CN112300197A - 一种苯唑西林钠及其注射用苯唑西林钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯唑西林钠及其注射用苯唑西林钠的制备方法，解决了现有苯唑西林钠粉体的流动性差，导致注射苯唑西林钠的分装成品率低的问题。本发明包括将结晶后干燥处理的苯唑西林钠中间粉加入到球磨罐中进行球磨得到苯唑西林钠干粉。本发明具有苯唑西林钠干粉的流动性好，获得的注射用苯唑西林钠成品率高等优点。

Description

一种苯唑西林钠及其注射用苯唑西林钠的制备方法
技术领域
本发明涉及苯唑西林钠制备技术领域，具体涉及一种苯唑西林钠及其注射用苯唑西林钠的制备方法。
背景技术
苯唑西林钠是光谱青霉素抗生素，是一种半合成的异唑类抗生素，自1972年推向市场。
苯唑西林钠用于耐青霉素葡萄球菌引起的各种感染，如败血症、呼吸道感染、脑膜炎、软组织感染等，以及由化脓链球菌或肺炎链球菌与耐青霉素球菌所致的混合感染。
苯唑西林钠原药为白色粉末或结晶性粉末；无色或无臭，味苦，可溶于水、乙醇，不溶于乙醚、丙酮，微溶于氯仿。
该药耐酶耐酸，可口服，也可注射，而目前使用最多的是注射苯唑西林钠，我们知道注射苯唑西林钠是通过将苯唑西林钠干粉分装到西林瓶中，在分装过程中，对每瓶的苯唑西林钠量有要求，一般来说，每瓶的偏差不能高于4％，对于0.5g/瓶的量不能超过0.48-0.52g的范围，如果超过这个范围，会被生产认定为不合格品，而在分装过程中，由于苯唑西林钠粉的流动性会严重影响到分装时的称量准确性。
现有的注射苯唑西林钠原药在制备时，多是采用粉碎整粒机破碎和整粒，但是由于这种破碎方式会使得粉体存在很多尖锐棱角，从而导致苯唑西林钠粉体的流动性差，从而影响到注射苯唑西林钠在分装过程中的成品率。
因此，有必要对注射苯唑西林钠所用的粉体原料进行改进，从而提高注射苯唑西林钠的成品率。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：现有苯唑西林钠粉体的流动性差，导致注射苯唑西林钠的分装成品率低。
本发明提供了解决上述问题的一种苯唑西林钠及其注射用苯唑西林钠的制备方法。
本发明通过下述技术方案实现：
一种苯唑西林钠的制备方法的制备方法，包括如下步骤：将结晶后干燥处理的苯唑西林钠中间粉加入到球磨罐中进行球磨得到苯唑西林钠干粉。
本发明为了改进苯唑西林钠干粉的流动性，对结晶后获得苯唑西林钠中间粉进行球磨，球磨在磨碎晶体的同时会受到球磨介质的修整，使得苯唑西林钠干粉的棱角变得圆润，从而改善其流动性。
进一步地，所述球磨工序包括快速球磨和慢速球磨两步，其中所述快速球磨的转速为100-200r/min，所述慢速球磨的转速为30-50r/min。
所述快速球磨利于将苯唑西林钠中间粉进行晶体破碎，而慢速球磨利于进行棱角修整，从而得到流动性更好的苯唑西林钠干粉。
本发明优选一种苯唑西林钠的制备方法，所述球磨罐材质为聚四氟乙烯，所述球磨介质为不锈钢球。
进一步地，所述不锈钢球为食品级304不锈钢。
本发明优选一种苯唑西林钠的制备方法，所述不锈钢球与苯唑西林钠中间粉的质量比为8:1-20:1。
本发明优选一种苯唑西林钠的制备方法，所述球磨罐和所述不锈钢球均采用大于200℃-250℃的温度灭菌至少2h。
聚四氟乙烯球磨罐耐高温，方便进行灭菌，而不锈钢球的硬度较大，且不易引入杂质，能对苯唑西林钠中间粉进行粒度的破碎和修整。
本发明优选一种苯唑西林钠的制备方法，所述结晶过程中加入苯唑西林钠晶种，引入晶种有利于保证晶核数量和均匀性，保证长大后的晶体的粒径均匀性。
本发明优选一种苯唑西林钠的制备方法，所述苯唑西林钠晶种的制备方法为：将浓度为10-12％的乙酸钠溶液缓慢滴加至提取液中，结晶温度控制在40-50℃，反应10-20min，洗晶，干燥，备用。
本发明通过慢速加入乙酸钠溶液，并合理控制温度和时间，得到粒径较小的苯唑西林钠晶种，便于结晶过程引入，提高晶体的均匀性。
本发明优选一种苯唑西林钠的制备方法，所述结晶过程的操作步骤为：将提取液加入到结晶罐中，并加入晶种，再加入乙酸钠溶液，结晶反应。
一种注射用苯唑西林钠的制备方法，包括将苯唑西林钠干粉分装入西林瓶。具体工序包括：准备工序、洗瓶工序、分装工序、轧盖工序和包装工序。
本发明具有如下的优点和有益效果：
1、本发明通过将粉碎整粒机换成球磨，且通过控制球磨的速度，实现苯唑西林钠中间粉的破碎和棱角修整，提高了苯唑西林钠干粉的流动性。
2、本发明通过在结晶过程引入晶种，实现苯唑西林钠晶体的均匀性。
3、本发明通过将获得苯唑西林钠干粉分装如西林瓶，获得了99％-101％的成品率。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
图1为本发明注射用苯唑西林钠的分装工序流程图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
本发明采用缩合、酸化提取、脱色过滤、结晶、洗晶、干燥、破碎整粒和包装的流程进行。
原料：6-APA，酰氯，磷酸氢二钠，氯化铵，NaOH，活性炭、高纯水、H2SO4、NaCl、正丁醇、乙酸丁酯。
环境要求：球磨和包装均在100级洁净条件下完成。
设备设施要求：球磨罐、磨球、装料器具均需要通过高温灭菌才能使用。
实施例1
1、缩合：
先配制缓冲液：将840L高纯水加入到结晶罐中，控制水的温度为26-27℃，开启搅拌，然后加入3.5kg磷酸二氢钠和0.33kg氯化铵溶解，在搅拌条件下加入18kg6-APA，搅拌至完全溶解得到澄清透明溶液，再加入20kg酰氯，并用NaOH溶液调节PH＝6.8-7.0，反应2小时。
2、酸化提取：
缩合反应完成后加入活性炭、搅拌过滤，滤液加入240L乙酸丁酯，搅拌下滴加H2SO4，调节PH＝2.0左右，搅拌，静置分层，收集上层滤液，上层滤液再加入80L乙酸丁酯，再次用H2SO4调节PH＝2.0左右，并搅拌，二次静置分层，收集上层滤液，并将两次上层滤液合并作为提取液。
将提取液采用NaCl和高纯水清洗，静置，收集上层提取液备用。
3、脱色过滤：
在上述上层提取液中加入1.8kg的活性炭进行脱水，得到澄清的提取液。
4、结晶：
称取乙酸钠溶液溶于甲醇中，配置浓度为20％的乙酸钠溶液，在结晶罐中加入上述提取液，并逐渐加入乙酸钠溶液，控制结晶罐内物料的温度为40-50℃，反应完全后，进行洗晶，洗晶采用正丁醇，得到苯唑西林钠晶体。
5、干燥
对上述苯唑西林钠晶体进行干燥，得到苯唑西林钠中间粉。
6、破碎整粒
本发明采用滚动球磨对苯唑西林钠晶体中间粉进行破碎整粒，其中球磨罐为聚四氟乙烯罐，球磨介质为食品级304不锈钢磨球，磨球与苯唑西林钠晶体中间粉的质量比为10:1，磨球的直径为5-6mm，球磨转速为50r/min，球磨2-4小时得到苯唑西林钠干粉。
7、包装
在洁净环境下，将苯唑西林钠干粉装入铝桶中。
注射用苯唑西林钠的制备
图1为注射用苯唑西林钠的生产工艺流程图，将上述获得的苯唑西林钠通过分装工序装入到西林瓶中，具体工序包括：准备工序、洗瓶工序、分装工序、轧盖工序和包装工序。
在具体分装时，装瓶规格为0.5g/瓶。
实施例2
1、缩合：
先配制缓冲液：将840L高纯水加入到结晶罐中，控制水的温度为26-27℃，开启搅拌，然后加入3.5kg磷酸二氢钠和0.33kg氯化铵溶解，在搅拌条件下加入18kg6-APA，搅拌至完全溶解得到澄清透明溶液，再加入20kg酰氯，并用NaOH溶液调节PH＝6.8-7.0，反应2小时。
2、酸化提取：
缩合反应完成后加入活性炭、搅拌过滤，滤液加入240L乙酸丁酯，搅拌下滴加H2SO4，调节PH＝2.0左右，搅拌，静置分层，收集上层滤液，上层滤液再加入80L乙酸丁酯，再次用H2SO4调节PH＝2.0左右，并搅拌，二次静置分层，收集上层滤液，并将两次上层滤液合并作为提取液。
将提取液采用NaCl和高纯水清洗，静置，收集上层提取液备用。
3、脱色过滤：
在上述上层提取液中加入1.8kg的活性炭进行脱水，得到澄清的提取液。
4、结晶：
称取乙酸钠溶液溶于甲醇中，配置浓度为20％的乙酸钠溶液，在结晶罐中加入上述提取液，并逐渐加入乙酸钠溶液，控制结晶罐内物料的温度为40-50℃，反应完全后，进行洗晶，洗晶采用正丁醇，得到苯唑西林钠晶体。
5、干燥
对上述苯唑西林钠晶体进行干燥，得到苯唑西林钠中间粉。
6、破碎整粒：
本发明采用滚动球磨对苯唑西林钠晶体中间粉进行破碎整粒，其中球磨罐为聚四氟乙烯罐，球磨介质为食品级304不锈钢磨球，磨球与苯唑西林钠晶体中间粉的质量比为10:1，磨球的直径为5-6mm，球磨工序包括快速球磨和慢速球磨两步，其中所述快速球磨的转速为100r/min，球磨时间为2h，所述慢速球磨的转速为30r/min，球磨时间为2h。
7、包装
在洁净环境下，将苯唑西林钠干粉装入铝桶中。
本实施例制备出的苯唑西林钠干粉制备出注射用苯唑西林钠，方法通实施例1。
实施例3
本实施例与实施例2的区别在于，所述结晶过程中加入苯唑西林钠晶种，引入晶种有利于保证晶核数量和均匀性，保证长大后的晶体的粒径均匀性，具体地，将提取液加入到结晶罐中，并加入晶种，再加入乙酸钠溶液，结晶反应。
所述苯唑西林钠晶种的制备方法为：将浓度为10-12％的乙酸钠溶液缓慢滴加至提取液中，滴加的速度为2L/min，滴速为结晶温度控制在40-50℃，反应8-10min，洗晶，干燥。
所述晶种的加入量为以苯唑西林钠为基准的2％。
成品率检测：在小型分装机上进行，西林瓶的数量为2000个，苯唑西林钠的投料为1kg，分装规格为0.5g/瓶，瓶体中装入量大于0.52g和小于0.48g认定为不合格。
成品率的定义为：
样品实际产量÷理论产量×100％
通过对三个实施例以及市售的苯唑西林钠进行测试，得到的成品率如下表1。
表1实施例1-3和市售苯唑西林钠干粉的成品率结果。
样品 样品实际产量(瓶) 理论产量(瓶) 成品率
实施例1 1982 2000 99.10％
实施例2 2002 2000 100.10％
实施例3 1991 2000 99.55％
市售苯唑西林钠干粉 1978 2000 98.90％
由此可见，本发明的方法制备出的注射用苯唑西林钠的成品率达到了99％-101％之间，成品率较高，损失较小。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种苯唑西林钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将结晶后干燥处理的苯唑西林钠中间粉加入到球磨罐中进行球磨得到苯唑西林钠干粉。
2.根据权利要求1所述的一种苯唑西林钠的制备方法，其特征在于，所述球磨罐材质为聚四氟乙烯，所述球磨介质为不锈钢球。
3.根据权利要求1或2所述的一种苯唑西林钠的制备方法，其特征在于，所述不锈钢球与苯唑西林钠中间粉的质量比为8:1-20:1。
4.根据权利要求1或2所述的一种苯唑西林钠的制备方法，其特征在于，所述球磨罐和所述不锈钢球均采用大于200℃-250℃的温度灭菌至少2h。
5.根据权利要求1或2所述的一种苯唑西林钠的制备方法，其特征在于，所述结晶过程中加入苯唑西林钠晶种。
6.根据权利要求1或2所述的一种苯唑西林钠的制备方法，其特征在于，所述苯唑西林钠晶种的制备方法为：将浓度为10-12％的乙酸钠溶液缓慢滴加至提取液中，结晶温度控制在40-50℃，反应8-10min，洗晶，干燥，备用。
7.根据权利要求1或2所述的一种苯唑西林钠的制备方法，其特征在于，所述结晶过程的操作步骤为：将提取液加入到结晶罐中，并加入晶种，再加入乙酸钠溶液，结晶反应。
8.一种注射用苯唑西林钠的制备方法，其特征在于，包括将权利要求1-7任一项所述的苯唑西林钠干粉分装入西林瓶。
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