CN112094281B - 一种注射用盐酸头孢吡肟的制备方法 - Google Patents

一种注射用盐酸头孢吡肟的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了注射用盐酸头孢吡肟的制备方法，属于制药领域，包括以下步骤：a，将盐酸头孢吡肟和精氨酸分别加入到甲醇和纯化水中，控温，搅拌至溶清；b，过滤盐酸头孢吡肟溶解液至结晶器中，洗涤并合并滤液及洗液，过滤精氨酸溶解液，洗涤并合并滤液及洗涤液，备用；c，向结晶器中加入丙酮与乙醇混合液，控温；d，快速搅拌下加入精氨酸溶解液及洗涤液合并后料液，控温，养晶；e，养晶结束后二次加入丙酮与乙醇混合液，降温、养晶；f，养晶结束后，晶体经过滤、洗涤、干燥后得原料药；g，原料药经制剂分装得注射用盐酸头孢吡肟产品。本发明保证产品混合均一性较高水平的同时，有效提升注射用盐酸头孢吡肟产品质量，进一步保障用药安全性。

Description

一种注射用盐酸头孢吡肟的制备方法
技术领域
本发明涉及化学制药领域，尤其是一种注射用盐酸头孢吡肟的制备方法。
背景技术
注射用盐酸头孢吡肟为盐酸头孢吡肟与精氨酸混合制成的无菌粉末，盐酸头孢吡肟化学名为1-[[(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷鎓一盐酸盐一水合物，为白色至微黄色粉末或结晶性粉末，在水中或甲醇中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中不溶，其结构式如下所示：
Figure BDA0002627693800000011
精氨酸又称L-精氨酸，作为辅料与盐酸头孢吡肟混合后组成注射用盐酸头孢吡肟；可用于治疗成人和2月龄至16岁儿童上述敏感细菌引起的中至重度感染，包括下呼吸道感染单纯性下尿路感染和复杂性尿路感染等各种感染，结构式如下所示：
Figure BDA0002627693800000012
关于注射用盐酸头孢吡肟的制备介绍主要以盐酸头孢吡肟与精氨酸物理混粉为主，专利与文献中介绍的方法主要如下：
《一种注射用盐酸头孢吡肟组合物及其制备方法》(CN102824304B)、《一种盐酸头孢吡肟药物组合物、其粉针剂及其制备方法》(CN102743390B)主要介绍以盐酸头孢吡肟与精氨酸及其他辅料混合制备注射用盐酸头孢吡肟的方法，物理混合产品质量均一性存在差异；产品质量一致性不高，影响用药安全性。
马金菊等在《盐酸头孢吡肟与精氨酸共沉淀行为研究》文中采用溶析法和反溶析法得到注射用盐酸头孢吡肟产品，使用甲醇与异丙醇为溶剂及溶析剂虽然能得到目标产品，但产品质量稳定性较差，同时产品收率低，粉体细小，无益于后续洗涤干燥过程；产品残留溶剂偏高，无法应用于产业化生产中。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种注射用盐酸头孢吡肟的制备方法，以盐酸头孢吡肟粗品与精氨酸为原料，通过混合结晶技术得到注射用盐酸头孢吡肟产品，在保证产品混合均一性较高水平的同时，有效提升注射用盐酸头孢吡肟产品质量，进一步保障用药安全性。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种注射用盐酸头孢吡肟的制备方法，包括以下步骤：
a，将盐酸头孢吡肟加入到甲醇中，控温情况下搅拌至溶解澄清得到盐酸头孢吡肟溶解液；将精氨酸加入到纯化水中，控温情况下搅拌至溶解澄清得到精氨酸溶解液；
b，将盐酸头孢吡肟溶解液过滤至结晶器中得到滤液，对盛放盐酸头孢吡肟溶解液的器皿用甲醇进行洗涤并收集洗液，合并滤液及洗液至结晶器中备用；过滤精氨酸溶解液得到滤液，将盛放精氨酸溶解液的器皿用甲醇与纯化水混合液洗涤得到洗液，将滤液及洗液合并后备用；
c，向结晶器中加入丙酮与乙醇的混合液，对结晶器进行控温处理；
d，快速搅拌结晶器内的液体，同时加入步骤b中精氨酸溶解液过滤以及洗涤处理后得到的滤液及洗液，混合完成后控温处理，进行养晶；
e，养晶结束后，二次加入丙酮与乙醇的混合液，加入完成后进行降温和养晶；
f，养晶结束后，晶体经过滤、洗涤、干燥后得注射用盐酸头孢吡肟原料药；
g，注射用盐酸头孢吡肟原料药经制剂分装得注射用盐酸头孢吡肟产品。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤a)中所述的甲醇体积用量为盐酸头孢吡肟粗品重量(L/Kg)的3.5～4.0倍。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤a)中所述的精氨酸用量与盐酸头孢吡肟粗品投料重量比例为1:0.58～1:0.60。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤a)中所述的溶解盐酸头孢吡肟控温温度为15℃～20℃，溶解精氨酸控温温度为45℃～50℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤c)中所述的丙酮、乙醇体积用量与盐酸头孢吡肟粗品投料重量比例(L/Kg)为6.0～7.0:1.5～2.0:1，控温温度为10℃～15℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤d)中快速搅拌转数为400rpm～500rpm/min，控温温度为10～15℃，养晶时间为60～120min。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤e)中二次丙酮、乙醇体积用量与盐酸头孢吡肟粗品投料重量比例(L/Kg)为12.0～15.0:3.0～5.0:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤e)中降温至0℃～5℃，养晶时间60～180min。
本发明技术方案的进一步改进在于：其中步骤f)中洗涤步骤使用丙酮和乙醇混合液，体积比例为乙醇：丙酮＝1:4，混合液的体积用量与盐酸头孢吡肟投料重量比例(L/Kg)为6:1～8:1。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明方法制备注射用盐酸头孢吡肟工艺节能环保，所用溶剂可回收利用，共同结晶工艺操作简单，制备出的注射用盐酸头孢吡肟质量好、杂质含量低、产品含量高的优点。样品均一性和稳定性较好。避免了物理混粉过程，盐酸头孢吡肟与精氨酸通过共同结晶过程不存在混合不均匀的问题，分装后各样品间一致性高，对产品的稳定性和安全性及均一性、一致性均有一定提升。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
一种注射用盐酸头孢吡肟的制备方法，包括以下步骤：
a，将盐酸头孢吡肟加入到甲醇中，控温15℃～20℃的情况下搅拌至溶解澄清得到盐酸头孢吡肟溶解液；将精氨酸加入到纯化水中，控温45℃～50℃的情况下搅拌至溶解澄清得到精氨酸溶解液。
其中甲醇体积用量为盐酸头孢吡肟粗品重量(L/Kg)的3.5～4.0倍，精氨酸用量与盐酸头孢吡肟粗品投料重量比例为1:0.58～1:0.60。
b，将盐酸头孢吡肟溶解液过滤至结晶器中得到滤液，对盛放盐酸头孢吡肟溶解液的器皿用甲醇进行洗涤并收集洗液，合并滤液及洗液至结晶器中备用；过滤精氨酸溶解液得到滤液，将盛放精氨酸溶解液的器皿用甲醇与纯化水混合液洗涤得到洗液，将滤液及洗液合并后备用。
c，向结晶器中加入丙酮与乙醇的混合液，丙酮、乙醇体积用量与盐酸头孢吡肟粗品投料重量比例(L/Kg)为6.0～7.0:1.5～2.0:1，对结晶器进行控温处理，控温温度为10℃～15℃。
d，快速搅拌结晶器内的液体，搅拌转数为400rpm～500rpm/min，搅拌的同时加入步骤b中精氨酸溶解液过滤以及洗涤处理后得到的滤液及洗液，混合完成后控温处理，控温温度为10～15℃，进行养晶，养晶时间为60～120min。
e，养晶结束后，二次加入丙酮与乙醇的混合液，加入完成后进行降温至0℃～5℃，之后进行养晶，养晶时间60～180min；其中二次丙酮、乙醇体积用量与盐酸头孢吡肟粗品投料重量比例(L/Kg)为12.0～15.0:3.0～5.0:1。
f，养晶结束后，晶体经过滤、洗涤、干燥后得注射用盐酸头孢吡肟原料药；洗涤步骤使用丙酮和乙醇混合液，体积比例为乙醇：丙酮＝1:4，混合液的体积用量与盐酸头孢吡肟投料重量比例(L/Kg)为6:1～8:1。
g，注射用盐酸头孢吡肟原料药经制剂分装得注射用盐酸头孢吡肟产品。
实施例1
取30g盐酸头孢吡肟粗品加入溶解器1中，加入120ml甲醇，控温15℃，搅拌至溶清；取17.4g精氨酸粗品加入溶解器2中，加入纯化水30ml，控温45～50℃，搅拌至溶清；
过滤盐酸头孢吡肟溶解液至结晶1中，用5ml甲醇洗涤溶解器1，合并滤液及洗液至结晶器中，过滤精氨酸溶解液，用5ml甲醇与2ml纯化水混合液洗涤溶解器2，合并滤液及洗液至溶解器3，备用。
向结晶器中加入丙酮180ml、乙醇60ml；结晶器控温10～15℃，400rpm/min搅拌状态下加入过滤后精氨酸溶解液，加入完毕控温10～15℃，养晶120min；养晶完毕后，滴加丙酮360ml与乙醇90ml混合液；加入完毕，控温0～5℃养晶60min；
养晶结束后过滤，用4:1丙酮乙醇混合液180mL洗涤，抽干；40℃干燥，压力-0.098Mpa条件下干燥2小时，得白色固体注射用盐酸头孢吡肟原料药，收率94.5％；注射用盐酸头孢吡肟原料药经制剂分装得注射用盐酸头孢吡肟产品；
实施例2
取30g盐酸头孢吡肟粗品加入溶解器1中，加入105ml甲醇，控温20℃，搅拌至溶清；取18.0g精氨酸粗品加入溶解器2中，加入纯化水30ml，控温45～50℃，搅拌至溶清；
过滤盐酸头孢吡肟溶解液至结晶1中，用5ml甲醇洗涤溶解器1，合并滤液及洗液至结晶器中，过滤精氨酸溶解液，用5ml甲醇与2ml纯化水混合液洗涤溶解器2，合并滤液及洗液至溶解器3，备用。
向结晶器中加入丙酮200ml、乙醇45ml；结晶器控温10～15℃，500rpm/min搅拌状态下加入过滤后精氨酸溶解液，加入完毕控温10～15℃，养晶60min；养晶完毕后，滴加丙酮450ml与乙醇150ml混合液；加入完毕，控温0～5℃养晶180min；
养晶结束后过滤，用4:1丙酮乙醇混合液200mL洗涤，抽干；40℃干燥，压力-0.098Mpa条件下干燥2小时，得白色固体注射用盐酸头孢吡肟原料药，收率94.8％；注射用盐酸头孢吡肟原料药经制剂分装得注射用盐酸头孢吡肟产品；
实施例3
取30kg盐酸头孢吡肟粗品加入溶解器1中，加入120L甲醇，控温20℃，搅拌至溶清；取17.7kg精氨酸粗品加入溶解器2中，加入纯化水30L，控温45～50℃，搅拌至溶清；
过滤盐酸头孢吡肟溶解液至结晶1中，用5L甲醇洗涤溶解器1，合并滤液及洗液至结晶器中，过滤精氨酸溶解液，用5L甲醇与2L纯化水混合液洗涤溶解器2，合并滤液及洗液至溶解器3，备用。
向结晶器中加入丙酮200L、乙醇45L；结晶器控温10～15℃，450rpm/min搅拌状态下加入过滤后精氨酸溶解液，加入完毕控温10～15℃，养晶120min；养晶完毕后，滴加丙酮400L与乙醇100L混合液；加入完毕，控温0～5℃养晶90min；
养晶结束后过滤，用4:1丙酮乙醇混合液200L洗涤，抽干；40℃干燥，压力-0.098Mpa条件下干燥2小时，得白色固体，收率94.9％。
对比例1～3
对比例1～3的制备方法与实施例1类似，区别仅在于：对比例1中步骤a加入精氨酸与盐酸头孢吡肟投料重量比例为1:0.50；对比例2加入精氨酸与盐酸头孢吡肟投料重量比例为1:0.65；对比例3中步骤d中养晶温度为20℃，其他条件一致；
对比例4为按照文献《盐酸头孢吡肟与精氨酸共沉淀行为研究》中记载的盐酸头孢吡肟精氨酸的制备方法进行。
表1：对3批实施例样品市售样品及对比例样品进行质量检测，数据如下：
样品来源 酸碱度 溶液颜色 吡肟含量 单杂 杂质总和 N-甲基吡咯烷
内控标准 4.0～6.0 ≤10号 82.5～91.1％ ≤0.5％ ≤2.0％ ≤1.0％
实施例1 4.4 ＜2Y 89.5 0.06 0.12 0.01
实施例2 4.4 ＜2Y 89.5 0.06 0.15 0.01
实施例3 4.5 ＜2Y 89.6 0.05 0.13 0.01
市售1 4.7 ＜2Y 87.5 0.09 0.17 0.08
市售2 4.5 ＜4Y 86.6 0.08 0.16 0.07
对比例1 5.4 ＜3Y 90.6 0.21 0.33 0.11
对比例2 4.2 ＜3Y 84.4 0.10 0.14 0.07
对比例3 4.3 ＜3Y 87.5 0.19 0.27 0.06
对比例4 5.7 ＜4Y 84.8 0.26 0.43 0.15
根据表1数据可确定，工艺在权利要求范围内，产品质量稳定，杂质含量低，所得目标产品盐酸头孢吡肟含量高，能够有效制备出高纯度盐酸头孢吡肟；工艺可再现性好。
表2：对实施例3样品进行6个月加速稳定性研究，数据如下：
Figure BDA0002627693800000071
Figure BDA0002627693800000081
根据表2的实验数据可以看出，经过加速实验产品酸碱度、含量、色级及杂质质量稳定，各项指标均符合中国药典2015版质量要求。
表3:样品pH及粉体特性检测结果
Figure BDA0002627693800000082
根据表3中的检测结果可以看出，与对比例1～4及市售产品相比，本发明制备出的注射用盐酸头孢吡肟粉针制剂pH稳定，各样品间pH相差较小，说明盐酸头孢吡肟和精氨酸混合得比较均匀，样品均一性和稳定性较好。而对比例中pH相差较大，说明盐酸头孢吡肟与精氨酸混合时存在混合不均匀的问题，分装后各样品间存在差异，对产品的稳定性和安全性有一定的影响；同时实施例样品产品比容及流动性更好，更易于产业化制剂分装。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (8)

1.一种注射用盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a，将盐酸头孢吡肟加入到甲醇中，控温情况下搅拌至溶解澄清得到盐酸头孢吡肟溶解液；将精氨酸加入到纯化水中，控温情况下搅拌至溶解澄清得到精氨酸溶解液；所述的精氨酸用量与盐酸头孢吡肟粗品投料重量比例为1:0.58～1:0.60；
b，将盐酸头孢吡肟溶解液过滤至结晶器中得到滤液，对盛放盐酸头孢吡肟溶解液的器皿用甲醇进行洗涤并收集洗液，合并滤液及洗液至结晶器中备用；过滤精氨酸溶解液得到滤液，将盛放精氨酸溶解液的器皿用甲醇与纯化水混合液洗涤得到洗液，将滤液及洗液合并后备用；
c，向结晶器中加入丙酮与乙醇的混合液，对结晶器进行控温处理；
d，快速搅拌结晶器内的液体，同时加入步骤b中精氨酸溶解液过滤以及洗涤处理后得到的滤液及洗液，混合完成后控温处理，控温温度为10～15℃，进行养晶；
e，养晶结束后，二次加入丙酮与乙醇的混合液，加入完成后进行降温和养晶；
f，养晶结束后，晶体经过滤、洗涤、干燥后得注射用盐酸头孢吡肟原料药；
g，注射用盐酸头孢吡肟原料药经制剂分装得注射用盐酸头孢吡肟产品。
2.根据权利要求1所述的一种注射用盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于：步骤a）中所述的甲醇体积用量为盐酸头孢吡肟粗品重量（L/Kg）的3.5～4.0倍。
3.根据权利要求1所述的一种注射用盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于：步骤a）中所述的溶解盐酸头孢吡肟控温温度为15℃～20℃，溶解精氨酸控温温度为45℃～50℃。
4.根据权利要求1所述的一种注射用盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于：步骤c）中所述的丙酮、乙醇体积用量与盐酸头孢吡肟粗品投料重量比例（L/Kg）为6.0～7.0:1.5～2.0:1，控温温度为10℃～15℃。
5.根据权利要求1所述的一种注射用盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于：步骤d）中快速搅拌转数为400rpm～500rpm/min，养晶时间为60～120min。
6.根据权利要求1所述的一种注射用盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于：步骤e）中二次丙酮、乙醇体积用量与盐酸头孢吡肟粗品投料重量比例（L/Kg）为12.0～15.0:3.0～5.0:1。
7.根据权利要求1所述的一种注射用盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于：步骤e）中降温至0℃～5℃，养晶时间60～180min。
8.根据权利要求1所述的一种注射用盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于：其中步骤f）中洗涤步骤使用丙酮和乙醇混合液，体积比例为乙醇：丙酮=1:4，混合液的体积用量与盐酸头孢吡肟投料重量比例（L/Kg）为6:1～8:1。
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