CN111793076B - 一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法 - Google Patents

一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法，涉及医药技术领域，包括以下步骤：将硫酸头孢匹罗粗品加入到水中，加入缓冲液溶液，调节pH，溶解至清澈；向所得溶液中加入有机溶剂，降低温度至0～5℃；在所得溶液中加入活性炭进行脱色并过滤；将所得滤液中加入氯化钠，加入有机溶剂，搅拌至完全溶解；将所得溶液控温至10～15℃，用硫酸溶液调节pH，加入硫酸头孢匹罗晶种，养晶，大量出晶后，加入有机溶剂，继续养晶，过滤，洗涤，干燥；将所得硫酸头孢匹罗粉体与无菌碳酸钠混合均匀并分装。本发明有效提高产品混合均一性，提升产品质量稳定性，制备出高纯度注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂产品。

Description

一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法。
背景技术
头孢匹罗为第四代头孢菌素，具有广谱抗菌活性，对葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌及肠球菌均有效，对很多耐抗生素的病原菌均有良好疗效，是已知第三代和第四代头孢菌素中对革兰氏阳性细菌抗菌活性最强的抗生素。头孢匹罗的硫酸盐能很好地在肠胃中被吸收，所以头孢匹罗通常被制成硫酸盐的形式。由于硫酸头孢匹罗本身微溶于水，且呈酸性，因此临床上作为注射剂使用一般与碳酸钠形成混粉后使用。其化学名为：1-[[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亚胺基)乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-3-基]甲基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并吡啶硫酸盐。结构式如下：
Figure BDA0002527186720000011
关于硫酸头孢匹罗合成制备及产品纯化的工艺数量较多，但关于注射用硫酸头孢匹罗无菌结晶制备工艺介绍的不多，专利与文献中介绍的方法主要如下：
专利《一种硫酸头孢匹罗药物制剂及其制备方法》(CN103877095A)提供了一种硫酸头孢匹罗、无水碳酸钠和碱性氨基酸通过物理混合制备注射用硫酸头孢匹罗的方法，混粉后产品pH值存在一定差异，影响产品质量稳定性。
专利《硫酸头孢匹罗无菌粉的制备方法》(CN101880291B)利提出了一种滴加冰醋酸溶解硫酸头孢匹罗粗品的方法,最终制备出无菌硫酸头孢匹罗粉未,但是产物晶体的稳定性无法得到保证，且该工艺制备硫酸头孢匹罗与碳酸钠产品粒度存在一定差异，混粉效果不好。
专利《硫酸头孢匹罗制备工艺》(CN101362770B)提供了一种硫酸头孢匹罗制备方法，但是过程中无机盐无法完全去除，影响产品含量。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种，可有效提高产品混合均一性，提升产品质量稳定性，制备高纯度注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂产品。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法，包括以下步骤：
(a)将硫酸头孢匹罗粗品加入到水中，用缓冲液溶液调节pH＝3.8～4.0，溶解至清澈；
(b)向步骤(a)所得溶液中加入有机溶剂，降低温度至0～5℃；
(c)在步骤(b)所得溶液中加入活性炭进行脱色，脱色后过滤；
(d)将步骤(c)所得滤液中加入氯化钠；搅拌至完全溶解；
(e)将步骤(d)所得溶液控温至10～15℃，用硫酸溶液调节pH＝1.8～2.0，然后加入硫酸头孢匹罗晶种，养晶，大量出晶后，加入有机溶剂，继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得硫酸头孢匹罗粉体；
(f)将步骤(e)所得硫酸头孢匹罗粉体与无菌碳酸钠混合均匀，分装即得注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤(a)中，所述水的用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的10～12倍。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤(a)中，所用缓冲液为醋酸－醋酸铵缓冲液或醋酸－醋酸钠缓冲液。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤(b)中，所述有机溶剂为乙腈、丙酮两种溶剂，乙腈、丙酮两种溶剂与水用量的体积比为0.1～0.2:1～1.2:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤(c)中所用的活性炭用量为硫酸头孢匹罗粗品重量的5％～10％，脱色时间为30min～120min。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤(d)中加入氯化钠量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.2～0.3倍。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤(d)中，加入晶种量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.1％～0.2％。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤(d)中，所述有机溶剂为丙酮、乙醇中的一种或两种的混合物，有机溶剂体积用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的20～30倍。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
将硫酸头孢匹罗粗品加入到水中，加入缓冲液溶液，调节pH＝3.8～4.0，此处使用缓冲液调节，使得产品在此pH范围条件下更稳定，增强了后续脱色工序杂质去除能力。
向步骤(a)所得溶液中加入有机溶剂，这有效降低体系浓度，提高体系分散性，进而提升料液稳定性。步骤(b)中降低温度至0～5℃，使得料液处在低温条件下，有效提升料液稳定性；
在步骤(b)所得溶液中加入活性炭进行脱色，脱色后过滤，在低温条件下脱色，有效改善产品色级质量指标，增强杂质去除能力；
将步骤(c)所得滤液中加入氯化钠，向结晶体系内引入氯化钠可有效提升产品流动性，改善产品与碳酸钠混粉均一性。
将步骤(d)所得溶液控温至10～15℃，此温度条件下结晶可有效保障产品粒度及流动性；便于后续与碳酸钠混合均匀。步骤(e)中用硫酸溶液调节pH＝1.8～2.0，然后加入硫酸头孢匹罗晶种，养晶，大量出晶后，加入有机溶剂，继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得硫酸头孢匹罗粉体，在此结晶条件下结晶可有效保障产品粒度及流动性；便于后续与碳酸钠混合均匀；
将步骤(e)所得硫酸头孢匹罗粉体与无菌碳酸钠混合均匀，分装即得注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂，使得混合均匀度高，使得产品pH质量指标稳定。
步骤(a)中，所述水的用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的10～12倍，在此体系浓度条件下，料液稳定性得到有效的提升。
步骤(a)中，所用缓冲液为醋酸－醋酸铵缓冲液或醋酸－醋酸钠缓冲液，使用缓冲液调节产品在此pH范围条件下更稳定，增强了后续脱色工序杂质去除能力。
步骤(b)中，所述有机溶剂为乙腈、丙酮两种溶剂，乙腈、丙酮两种溶剂与水用量的体积比为0.1～0.2:1～1.2:1，在此比例体系浓度条件下，料液的体系分散性好，料液稳定性高。
步骤(c)中所用的活性炭用量为硫酸头孢匹罗粗品重量的5％～10％，此活性炭用量可有效去除体系的杂质。步骤(c)中脱色时间为30min～120min，此脱色时间可保障杂质有效去除。
步骤(d)中加入氯化钠量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.2～0.3倍，结晶体系引入氯化钠可有效提升产品流动性，改善产品与碳酸钠混粉均一性。
步骤(e)中，加入晶种量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.1％～0.2％，此结晶条件下结晶可有效保障产品粒度及流动性；便于后续与碳酸钠混合均匀。
步骤(d)中，所述有机溶剂为丙酮、乙醇中的一种或两种的混合物，使用该溶剂结晶可保障产品流动性及粒度，进而保证混粉均一性。步骤(d)中，有机溶剂体积用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的20～30倍，此有机体系溶剂用量可有效保证产品质量收率及混粉均一性。
本发明有效提高了产品混合均一性，提升产品质量稳定性，脱色工序杂质去除能力强，制备出高纯度注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂产品。本发明所用的方法制备硫酸头孢匹罗的工艺节能环保，所用有机溶剂均可回收利用，有效提升产品质量稳定性；通过加入氯化钠结晶改善产品流动性，更易于与碳酸钠混合均匀；过程操作简单，制备出的硫酸头孢匹罗具有稳定性好、色级指标低、含量高的优点，提高了硫酸头孢匹罗碳酸钠混粉均一性、产品色级以及含量稳定性，降低了杂质含量。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法，包括以下步骤：
(a)将硫酸头孢匹罗粗品加入到水中，用缓冲液溶液调节pH＝3.8～4.0，溶解至清澈，所述水的用量为硫酸头孢匹罗质量的10～12倍，所用缓冲液为醋酸－醋酸铵缓冲液或醋酸－醋酸钠缓冲液；其中，醋酸－醋酸钠缓冲液(pH6.0)取醋酸钠54.6g，加1mol/L醋酸溶液20ml溶解后，加水稀释至500ml，即得。醋酸－醋酸铵缓冲液(pH6.0)取醋酸铵100g，加水300ml使溶解，加冰醋酸7ml,摇匀，即得。
(b)向步骤(a)所得溶液中加入有机溶剂，降低温度至0～5℃，所述有机溶剂为乙腈、丙酮两种溶剂，乙腈、丙酮两种溶剂与水用量的体积比为0.1～0.2:1～1.2:1；
(c)在步骤(b)所得溶液中加入活性炭进行脱色，脱色后过滤，所用的活性炭用量为硫酸头孢匹罗粗品重量的5％～10％，脱色时间为30min～120min；
(d)将步骤(c)所得滤液中加入氯化钠，加入氯化钠量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.2～0.3倍；搅拌至完全溶解，所述有机溶剂为丙酮、乙醇中的一种或两种的混合物，有机溶剂体积用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的20～30倍；
(e)将步骤(d)所得溶液控温至10～15℃，用硫酸溶液调节pH＝1.8～2.0，然后加入硫酸头孢匹罗晶种，养晶，大量出晶后，加入有机溶剂，继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得硫酸头孢匹罗粉体，加入晶种量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.1％～0.2％；
(f)将步骤(e)所得硫酸头孢匹罗粉体与无菌碳酸钠混合均匀，分装即得注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂。
实施例1
一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法，包括以下步骤：
(a)将硫酸头孢匹罗粗品加入到水中，用缓冲液溶液调节pH＝3.8，溶解至清澈，所述水的用量为硫酸头孢匹罗质量的10倍，所用缓冲液为醋酸－醋酸铵缓冲液或醋酸－醋酸钠缓冲液；
(b)向步骤(a)所得溶液中加入有机溶剂，降低温度至5℃，所述有机溶剂为乙腈、丙酮两种溶剂，乙腈、丙酮两种溶剂与水用量的体积比为0.1:1:1；
(c)在步骤(b)所得溶液中加入活性炭进行脱色，脱色后过滤，所用的活性炭用量为硫酸头孢匹罗粗品重量的5％，脱色时间为65min；
(d)将步骤(c)所得滤液中加入氯化钠，加入氯化钠量为硫酸头孢匹罗质量的0.2倍；搅拌至完全溶解，所述有机溶剂为丙酮、乙醇中的一种或两种的混合物，有机溶剂体积用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的20倍；
(e)将步骤(d)所得溶液控温至15℃，用硫酸溶液调节pH＝1.9，然后加入硫酸头孢匹罗晶种，养晶，大量出晶后，加入有机溶剂，继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得硫酸头孢匹罗粉体，加入晶种量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.15％；
(f)将步骤(e)所得硫酸头孢匹罗粉体与无菌碳酸钠混合均匀，分装即得注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂。
实施例2
一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法，包括以下步骤：
(a)将硫酸头孢匹罗粗品加入到水中，用缓冲液溶液调节pH＝3.8，溶解至清澈，所述水的用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的11倍，所用缓冲液为醋酸－醋酸铵缓冲液或醋酸－醋酸钠缓冲液；
(b)向步骤(a)所得溶液中加入有机溶剂，降低温度至4℃，所述有机溶剂为乙腈、丙酮两种溶剂，乙腈、丙酮两种溶剂与水用量的体积比为0.2:1:1；
(c)在步骤(b)所得溶液中加入活性炭进行脱色，脱色后过滤，所用的活性炭用量为硫酸头孢匹罗粗品重量的6％，脱色时间为55min；
(d)将步骤(c)所得滤液中加入氯化钠，加入氯化钠量为硫酸头孢匹罗质量的0.2倍；搅拌至完全溶解，所述有机溶剂为丙酮、乙醇中的一种或两种的混合物，有机溶剂体积用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的25倍；
(e)将步骤(d)所得溶液控温至14℃，用硫酸溶液调节pH＝1.9，然后加入硫酸头孢匹罗晶种，养晶，大量出晶后，加入有机溶剂，继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得硫酸头孢匹罗粉体，加入晶种量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.15％；
(f)将步骤(e)所得硫酸头孢匹罗粉体与无菌碳酸钠混合均匀，分装即得注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂。
实施例3
一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法，包括以下步骤：
(a)将硫酸头孢匹罗粗品加入到水中，用缓冲液溶液调节pH＝3.9，溶解至清澈，所述水的用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的12倍，所用缓冲液为醋酸－醋酸铵缓冲液或醋酸－醋酸钠缓冲液；
(b)向步骤(a)所得溶液中加入有机溶剂，降低温度至3℃，所述有机溶剂为乙腈、丙酮两种溶剂，乙腈、丙酮两种溶剂与水用量的体积比为0.1:1.2:1；
(c)在步骤(b)所得溶液中加入活性炭进行脱色，脱色后过滤，所用的活性炭用量为硫酸头孢匹罗粗品重量的7％，脱色时间为120min；
(d)将步骤(c)所得滤液中加入氯化钠，加入氯化钠量为硫酸头孢匹罗质量的0.2倍；搅拌至完全溶解，所述有机溶剂为丙酮、乙醇中的一种或两种的混合物，有机溶剂体积用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的30倍；
(e)将步骤(d)所得溶液控温至13℃，用硫酸溶液调节pH＝1.8，然后加入硫酸头孢匹罗晶种，养晶，大量出晶后，加入有机溶剂，继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得硫酸头孢匹罗粉体，加入晶种量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.15％；
(f)将步骤(e)所得硫酸头孢匹罗粉体与无菌碳酸钠混合均匀，分装即得注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂。
实施例4
一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法，包括以下步骤：
(a)将硫酸头孢匹罗粗品加入到水中，用缓冲液溶液调节pH＝3.9，溶解至清澈，所述水的用量为硫酸头孢匹罗质量的10倍，所用缓冲液为醋酸－醋酸铵缓冲液或醋酸－醋酸钠缓冲液；
(b)向步骤(a)所得溶液中加入有机溶剂，降低温度至2℃，所述有机溶剂为乙腈、丙酮两种溶剂，乙腈、丙酮两种溶剂与水用量的体积比为0.2:1.2:1；
(c)在步骤(b)所得溶液中加入活性炭进行脱色，脱色后过滤，所用的活性炭用量为硫酸头孢匹罗粗品重量的8％，脱色时间为110min；
(d)将步骤(c)所得滤液中加入氯化钠，加入氯化钠量为硫酸头孢匹罗质量的0.2倍；搅拌至完全溶解，所述有机溶剂为丙酮、乙醇中的一种或两种的混合物，有机溶剂体积用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的22倍；
(e)将步骤(d)所得溶液控温至12℃，用硫酸溶液调节pH＝1.8，然后加入硫酸头孢匹罗晶种，养晶，大量出晶后，加入有机溶剂，继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得硫酸头孢匹罗粉体，加入晶种量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.15％；
(f)将步骤(e)所得硫酸头孢匹罗粉体与无菌碳酸钠混合均匀，分装即得注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂。
实施例5
一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法，包括以下步骤：
(a)将硫酸头孢匹罗粗品加入到水中，用缓冲液溶液调节pH＝4.0，溶解至清澈，所述水的用量为硫酸头孢匹罗质量的11倍，所用缓冲液为醋酸－醋酸铵缓冲液或醋酸－醋酸钠缓冲液；
(b)向步骤(a)所得溶液中加入有机溶剂，降低温度至1℃，所述有机溶剂为乙腈、丙酮两种溶剂，乙腈、丙酮两种溶剂与水用量的体积比为0.15:1:1；
(c)在步骤(b)所得溶液中加入活性炭进行脱色，脱色后过滤，所用的活性炭用量为硫酸头孢匹罗粗品重量的9％，脱色时间为100min；
(d)将步骤(c)所得滤液中加入氯化钠，加入氯化钠量为硫酸头孢匹罗质量的0.25倍；搅拌至完全溶解，所述有机溶剂为丙酮、乙醇中的一种或两种的混合物，有机溶剂体积用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的27倍；
(e)将步骤(d)所得溶液控温至11℃，用硫酸溶液调节pH＝2.0，然后加入硫酸头孢匹罗晶种，养晶，大量出晶后，加入有机溶剂，继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得硫酸头孢匹罗粉体，加入晶种量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.2％；
(f)将步骤(e)所得硫酸头孢匹罗粉体与无菌碳酸钠混合均匀，分装即得注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂。
实施例6
一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法，包括以下步骤：
(a)将硫酸头孢匹罗粗品加入到水中，用缓冲液溶液调节pH＝4.0，溶解至清澈，所述水的用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的12倍，所用缓冲液为醋酸－醋酸铵缓冲液或醋酸－醋酸钠缓冲液；
(b)向步骤(a)所得溶液中加入有机溶剂，降低温度至0℃，所述有机溶剂为乙腈、丙酮两种溶剂，乙腈、丙酮两种溶剂与水用量的体积比为0.15:1.2:1；
(c)在步骤(b)所得溶液中加入活性炭进行脱色，脱色后过滤，所用的活性炭用量为硫酸头孢匹罗粗品重量的10％，脱色时间为90min；
(d)将步骤(c)所得滤液中加入氯化钠，加入氯化钠量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.25倍；搅拌至完全溶解，所述有机溶剂为丙酮、乙醇中的一种或两种的混合物，有机溶剂体积用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的28倍；
(e)将步骤(d)所得溶液控温至10℃，用硫酸溶液调节pH＝2.0，然后加入硫酸头孢匹罗晶种，养晶，大量出晶后，加入有机溶剂，继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得硫酸头孢匹罗粉体，加入晶种量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.2％；
(f)将步骤(e)所得硫酸头孢匹罗粉体与无菌碳酸钠混合均匀，分装即得注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂。
实施例7
一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法，包括以下步骤：
(a)将硫酸头孢匹罗粗品加入到水中，用缓冲液溶液调节pH＝3.8，溶解至清澈，所述水的用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的10倍，所用缓冲液为醋酸－醋酸铵缓冲液或醋酸－醋酸钠缓冲液；
(b)向步骤(a)所得溶液中加入有机溶剂，降低温度至5℃，所述有机溶剂为乙腈、丙酮两种溶剂，乙腈、丙酮两种溶剂与水用量的体积比为0.5:1.1:1；
(c)在步骤(b)所得溶液中加入活性炭进行脱色，脱色后过滤，所用的活性炭用量为硫酸头孢匹罗粗品重量的5％，脱色时间为80min；
(d)将步骤(c)所得滤液中加入氯化钠，加入氯化钠量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.25倍；搅拌至完全溶解，所述有机溶剂为丙酮、乙醇中的一种或两种的混合物，有机溶剂体积用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的20倍；
(e)将步骤(d)所得溶液控温至15℃，用硫酸溶液调节pH＝1.9，然后加入硫酸头孢匹罗晶种，养晶，大量出晶后，加入有机溶剂，继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得硫酸头孢匹罗粉体，加入晶种量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.2％；
(f)将步骤(e)所得硫酸头孢匹罗粉体与无菌碳酸钠混合均匀，分装即得注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂。
实施例8
一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法，包括以下步骤：
(a)将硫酸头孢匹罗粗品加入到水中，用缓冲液溶液调节pH＝3.8，溶解至清澈，所述水的用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的11倍，所用缓冲液为醋酸－醋酸铵缓冲液或醋酸－醋酸钠缓冲液；
(b)向步骤(a)所得溶液中加入有机溶剂，降低温度至4℃，所述有机溶剂为乙腈、丙酮两种溶剂，乙腈、丙酮两种溶剂与水用量的体积比为0.1:1:1；
(c)在步骤(b)所得溶液中加入活性炭进行脱色，脱色后过滤，所用的活性炭用量为硫酸头孢匹罗粗品重量的6％，脱色时间为70min；
(d)将步骤(c)所得滤液中加入氯化钠，加入氯化钠量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.25倍；搅拌至完全溶解，所述有机溶剂为丙酮、乙醇中的一种或两种的混合物，有机溶剂体积用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的25倍；
(e)将步骤(d)所得溶液控温至14℃，用硫酸溶液调节pH＝1.9，然后加入硫酸头孢匹罗晶种，养晶，大量出晶后，加入有机溶剂，继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得硫酸头孢匹罗粉体，加入晶种量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.2％；
(f)将步骤(e)所得硫酸头孢匹罗粉体与无菌碳酸钠混合均匀，分装即得注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂。
实施例9
一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法，包括以下步骤：
(a)将硫酸头孢匹罗粗品加入到水中，用缓冲液溶液调节pH＝3.9，溶解至清澈，所述水的用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的12倍，所用缓冲液为醋酸－醋酸铵缓冲液或醋酸－醋酸钠缓冲液；
(b)向步骤(a)所得溶液中加入有机溶剂，降低温度至3℃，所述有机溶剂为乙腈、丙酮两种溶剂，乙腈、丙酮两种溶剂与水用量的体积比为0.1:1.1:1；
(c)在步骤(b)所得溶液中加入活性炭进行脱色，脱色后过滤，所用的活性炭用量为硫酸头孢匹罗粗品重量的7％，脱色时间为60min；
(d)将步骤(c)所得滤液中加入氯化钠，加入氯化钠量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.3倍；搅拌至完全溶解，所述有机溶剂为丙酮、乙醇中的一种或两种的混合物，有机溶剂体积用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的30倍；
(e)将步骤(d)所得溶液控温至13℃，用硫酸溶液调节pH＝1.9，然后加入硫酸头孢匹罗晶种，养晶，大量出晶后，加入有机溶剂，继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得硫酸头孢匹罗粉体，加入晶种量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.1％；
(f)将步骤(e)所得硫酸头孢匹罗粉体与无菌碳酸钠混合均匀，分装即得注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂。
实施例10
一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法，包括以下步骤：
(a)将硫酸头孢匹罗粗品加入到水中，用缓冲液溶液调节pH＝3.9，溶解至清澈，所述水的用量为硫酸头孢匹罗质量的10倍，所用缓冲液为醋酸－醋酸铵缓冲液或醋酸－醋酸钠缓冲液；
(b)向步骤(a)所得溶液中加入有机溶剂，降低温度至2℃，所述有机溶剂为乙腈、丙酮两种溶剂，乙腈、丙酮两种溶剂与水用量的体积比为0.1:1.2:1；
(c)在步骤(b)所得溶液中加入活性炭进行脱色，脱色后过滤，所用的活性炭用量为硫酸头孢匹罗粗品重量的8％，脱色时间为50min；
(d)将步骤(c)所得滤液中加入氯化钠，加入氯化钠量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.3倍；搅拌至完全溶解，所述有机溶剂为丙酮、乙醇中的一种或两种的混合物，有机溶剂体积用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的22倍；
(e)将步骤(d)所得溶液控温至12℃，用硫酸溶液调节pH＝1.8，然后加入硫酸头孢匹罗晶种，养晶，大量出晶后，加入有机溶剂，继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得硫酸头孢匹罗粉体，加入晶种量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.1％；
(f)将步骤(e)所得硫酸头孢匹罗粉体与无菌碳酸钠混合均匀，分装即得注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂。
实施例11
一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法，包括以下步骤：
(a)将硫酸头孢匹罗粗品加入到水中，用缓冲液溶液调节pH＝4.0，溶解至清澈，所述水的用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的11倍，所用缓冲液为醋酸－醋酸铵缓冲液或醋酸－醋酸钠缓冲液；
(b)向步骤(a)所得溶液中加入有机溶剂，降低温度至1℃，所述有机溶剂为乙腈、丙酮两种溶剂，乙腈、丙酮两种溶剂与水用量的体积比为0.15:1:1；
(c)在步骤(b)所得溶液中加入活性炭进行脱色，脱色后过滤，所用的活性炭用量为硫酸头孢匹罗粗品重量的9％，脱色时间为40min；
(d)将步骤(c)所得滤液中加入氯化钠，加入氯化钠量为硫酸头孢匹罗质量的0.3倍；搅拌至完全溶解，所述有机溶剂为丙酮、乙醇中的一种或两种的混合物，有机溶剂体积用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的27倍；
(e)将步骤(d)所得溶液控温至11℃，用硫酸溶液调节pH＝1.8，然后加入硫酸头孢匹罗晶种，养晶，大量出晶后，加入有机溶剂，继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得硫酸头孢匹罗粉体，加入晶种量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.1％；
(f)将步骤(e)所得硫酸头孢匹罗粉体与无菌碳酸钠混合均匀，分装即得注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂。
实施例12
一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法，包括以下步骤：
(a)将硫酸头孢匹罗粗品加入到水中，用缓冲液溶液调节pH＝4.0，溶解至清澈，所述水的用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的12倍，所用缓冲液为醋酸－醋酸铵缓冲液或醋酸－醋酸钠缓冲液；
(b)向步骤(a)所得溶液中加入有机溶剂，降低温度至0℃，所述有机溶剂为乙腈、丙酮两种溶剂，乙腈、丙酮两种溶剂与水用量的体积比为0.15:1.2:1；
(c)在步骤(b)所得溶液中加入活性炭进行脱色，脱色后过滤，所用的活性炭用量为硫酸头孢匹罗粗品重量10％，脱色时间为30min；
(d)将步骤(c)所得滤液中加入氯化钠，加入氯化钠量为硫酸头孢匹罗质量的0.3倍；搅拌至完全溶解，所述有机溶剂为丙酮、乙醇中的一种或两种的混合物，有机溶剂体积用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的23倍；
(e)将步骤(d)所得溶液控温至10℃，用硫酸溶液调节pH＝1.8，然后加入硫酸头孢匹罗晶种，养晶，大量出晶后，加入有机溶剂，继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得硫酸头孢匹罗粉体，加入晶种量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.1％；
(f)将步骤(e)所得硫酸头孢匹罗粉体与无菌碳酸钠混合均匀，分装即得注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂。
实施例13
向反应罐中加入纯化水240mL，在搅拌条件下加入硫酸头孢匹罗粗品20.0g，搅拌条件下加入醋酸－醋酸铵缓冲液调节体系pH＝4.0，控制体系温度5℃左右，搅拌至溶清后加入丙酮288mL、乙腈40ml，搅拌均匀。
向溶液中中加入活性炭2.0g搅拌120min后过滤，向滤液中加入氯化钠6.0g溶清后经无菌过滤进入结晶罐，用10mL纯化水与10mL丙酮混合液洗涤，合并至结晶罐。
控制结晶温度在10℃条件下，加入硫酸调节体系pH至2.0，加入无菌硫酸头孢匹罗晶种0.2g，养晶30min，大量出晶后，加入丙酮1200mL，加入用时控制60min。加入完毕养晶30min，过滤，200mL丙酮洗涤滤饼。40℃真空干燥至水分≤2.5％。出料得硫酸头孢匹罗无菌粉18.2g。硫酸头孢匹罗粉体与无菌碳酸钠混合均匀，分装即得注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂。
实施例14
向反应罐中加入纯化水200mL，搅拌条件下加入硫酸头孢匹罗粗品20.0g，搅拌条件下加入醋酸－醋酸钠缓冲液调节体系pH＝3.8，控制体系温度0℃左右，搅拌至溶清后加入丙酮200mL、乙腈20ml，搅拌均匀。
向溶液中中加入活性炭2.0g搅拌120min后过滤，向滤液中加入氯化钠4.0g溶清后经无菌过滤进入结晶罐，用10mL纯化水与10mL丙酮混合液洗涤，合并至结晶罐。
控制结晶温度在15℃条件下，加入硫酸调节体系pH至1.8，加入无菌硫酸头孢匹罗晶种0.4g，养晶30min，大量出晶后，加入丙酮1200mL，加入用时控制60min。加入完毕养晶30min，过滤，200mL丙酮洗涤滤饼。40℃真空干燥至水分≤2.5％。出料得硫酸头孢匹罗无菌粉18.4g。硫酸头孢匹罗粉体与无菌碳酸钠混合均匀，分装即得注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂。
实施例15
向反应罐中加入纯化水200L，搅拌条件下加入硫酸头孢匹罗粗品20.0kg，搅拌条件下加入醋酸－醋酸铵缓冲液调节体系pH＝3.9，控制体系温度0℃左右，搅拌至溶清后加入丙酮200L、乙腈30L，搅拌均匀。
向溶液中中加入活性炭2.0kg搅拌120min后过滤，向滤液中加入氯化钠4.0kg溶清后经无菌过滤进入结晶罐，用10L纯化水与10L丙酮混合液洗涤，合并至结晶罐。
控制结晶温度在15℃条件下，加入硫酸调节体系pH至1.8，加入无菌硫酸头孢匹罗晶种0.2kg，养晶30min，大量出晶后，加入丙酮1200L，加入用时控制60min。加入完毕养晶30min，过滤，200L丙酮洗涤滤饼。40℃真空干燥至水分≤2.5％。出料得硫酸头孢匹罗无菌粉18.5kg。硫酸头孢匹罗粉体与无菌碳酸钠混合均匀，分装即得注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂。
对比例
对比例1～3的制备方法与实施例1类似，区别仅在于：对比例1中步骤中不加入缓冲液使用氢氧化钠调节pH＝3.7；对比例2中结晶体系不加入氯化钠；对比例3中加入氯化钠为硫酸头孢匹罗粗品重量的0.4倍。
表1：对3批实施例样品进行质量检测，数据如下：
Figure BDA0002527186720000161
Figure BDA0002527186720000171
根据表1数据可确定，工艺在权利要求范围内，产品质量稳定，LOD、含量、色级及杂质水平相当，工艺可再现性好。与对比例1～3相比产品在含量及色级质量指标上存在明显优势；因此氯化钠加入量及缓冲液的使用对产品质量有明显提升。
表2：对实施例3样品进行6个月加速稳定性研究，数据如下：
Figure BDA0002527186720000172
根据表2的实验数据可以看出，经过加速实验产品水分、含量、色级及杂质质量稳定，各项指标均符合JP17版药典质量要求。
为了更好地验证本发明制备的硫酸头孢匹罗与碳酸钠混合的效果，取实施例1～3及对比例1～3得到的注射用硫酸头孢匹罗以及市售的注射用硫酸头孢匹罗各样品各5支进行pH检测对比，结果如表3所示。
表3:样品pH检测结果
Figure BDA0002527186720000181
根据表3中的检测结果可以看出，与市售1～2及对比例1～3相比，本发明制备出的注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂pH稳定，分装后各样品间pH相差较小，说明硫酸头孢匹罗和碳酸钠混合得比较均匀，样品均一性和稳定性较好。而市售例中pH相差较大，说明硫酸头孢匹罗和碳酸钠混合不均匀的问题，分装后各样品间存在差异，对产品的稳定性和安全性有一定的影响。

Claims (5)

1.一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（a）将硫酸头孢匹罗粗品加入到水中，加入缓冲液溶液，调节pH=3.8～4.0，溶解至清澈；
（b）向步骤（a）所得溶液中加入有机溶剂，降低温度至0～5℃；
（c）在步骤（b）所得溶液中加入活性炭进行脱色，脱色后过滤；
（d）将步骤（c）所得滤液中加入氯化钠；加入有机溶剂，搅拌至完全溶解；
（e）将步骤（d）所得溶液控温至10～15℃，用硫酸溶液调节pH=1.8～2.0，然后加入硫酸头孢匹罗晶种，养晶，大量出晶后，加入有机溶剂，继续养晶，过滤，洗涤，干燥，即得硫酸头孢匹罗粉体；
（f）将步骤（e）所得硫酸头孢匹罗粉体与无菌碳酸钠混合均匀，分装即得注射用硫酸头孢匹罗粉针制剂；
步骤（a）中，所用缓冲液为醋酸－醋酸铵缓冲液或醋酸－醋酸钠缓冲液；步骤（b）中，所述有机溶剂为乙腈、丙酮两种溶剂，乙腈、丙酮两种溶剂与水用量的体积比为0.1～0.2:1～1.2:1；步骤（d）中，所述有机溶剂为丙酮、乙醇中的一种或两种的混合物；步骤（d）中加入氯化钠量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.2～0.3倍。
2.根据权利要求1所述的一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法，其特征在于：步骤（a）中，所述水的用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的10～12倍。
3.根据权利要求1所述的一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法，其特征在于：步骤（c）中所用的活性炭用量为硫酸头孢匹罗粗品重量的5%～10%，脱色时间为30min～120min。
4.根据权利要求1所述的一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法，其特征在于：步骤（e）中，加入晶种量为硫酸头孢匹罗粗品质量的0.1%～0.2%。
5.根据权利要求1所述的一种注射用硫酸头孢匹罗的制备方法，其特征在于：步骤（d）中有机溶剂体积用量为硫酸头孢匹罗粗品质量的20～30倍。
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