CN104926835A - 一种盐酸头孢替安化合物、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种盐酸头孢替安化合物、其制备方法及其药物组合物。所述的盐酸头孢替安化合物为盐酸头孢替安三水合物，其结构式如下：

Description

一种盐酸头孢替安化合物、其制备方法及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种盐酸头孢替安化合物、其制备方法及其药物组合物。

背景技术

盐酸头孢替安，即头孢替安二盐酸盐，化学名为(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，为临床上应用较广泛的头孢菌素，其结构式为：

由于盐酸头孢替安在储存过程中，特别是在高温(>50℃)的条件下，往往发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过有效期的盐酸头孢替安，由于存放时间过长，也常常使药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量特别高，而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。

申请号为200910015122.7的中国专利申请公开了一种头孢替安或其盐的纯化方法，通过对其进行酸碱调节，并进行温度控制，可以使其含有的高分子聚合物杂质从中析出，达到了纯化的目的，解决了现有技术中长期以来存在的纯度偏低、杂质含量高、产品色级高等问题。

CN102241692A公开了一种溶媒结晶法制备头孢替安酯盐酸盐的方法，在通过头孢替安酸与1-碘乙基环己基碳酸二酯在反应介质中的反应所获得的含头孢替安酯的反应物或反应液中加入萃取剂与饱和食盐水进行分层和提取，在所分离的有机相中再加入含盐酸的结晶用有机溶剂进行结晶，从而可以规模化地制备头孢替安酯盐酸盐。

CN102190667A公开了一种纯化盐酸头孢替安的新制法，包括：1)原料盐酸头孢替安溶于水中，用酸性盐类物质进行处理，然后降温，将析出的沉淀过滤掉，获得含水滤液；2)向上述水溶液中加入与水不互溶的溶剂进行萃取，然后分离掉含有杂质的有机相，获得含有盐酸头孢替安的水溶液；3)向该水溶液中加入盐酸头孢替安的不良溶剂，并控制温度进行重结晶，将析出的晶体离心洗涤，干燥，获得提纯的盐酸头孢替安。该方法所得到的盐酸头孢替安精制品的头孢替安含量不低于86％，高分子杂质含量小于0.3％，由其所制得的注射剂中不溶性微粒含量极低。

上述纯化方法虽然在一定程度上解决了其纯度问题，但经进一步的研究发现，由于盐酸头孢替安在存放过程中，特别是在高温(＞50℃)的条件下，往往发生降解和聚合反应，随着存放时间的延长，其高聚物含量增加，使人体产生过敏性反应的风险增大。

为此，CN102659818A公开了一种盐酸头孢替安晶体化合物及含有该晶体化合物的药物组合物。该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.9°、7.9°、9.3°、13.0°、13.6°、15.7°、16.8°、20.4°、25.7°、27.0°、30.9°和32.9°处显示出特征衍射峰。该晶体化合物纯度高，并具有较好的热稳定性，并且基本不吸湿。同时本发明还提供该晶体化合物的制备方法及含该化合物的药物组合物，该方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。其药物组合物稳定性很好，从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。

CN103232477A也公开了一种盐酸头孢替安的新晶型化合物、其制备方法及含有化合物的药物组合物。所述的盐酸头孢替安药物的剂型为无菌粉针剂和冻干粉针剂。本发明提供的盐酸头孢替安化合物及其药物组合与现有技术相比，具有更好的储存稳定性，极大地提高了患者的用药安全。

由于盐酸头孢替安的结构中含有不稳定的β-内酰胺环，易发生水解和重排反应，导致结构的破坏而失去抗菌活性，有些降解产物可能会产生过敏反应，因此这类抗生素在输液中的稳定性应引起广泛注意。

然而，文献“注射用盐酸头孢替安与三种大输液配伍稳定性研究”【罗晓茹，魏立平，等.注射用盐酸头孢替安与三种大输液配伍稳定性研究，解放军药学学报[J]，2013，29(4)：354-356】在对注射用盐酸头孢替安与0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液和5％葡萄糖氯化钠注射液配伍的稳定性进行考察后，其结果表明室温条件下，注射用盐酸头孢替安在上述3种溶液中均不稳定。而现有技术的新晶型化合物均未解决所述问题。

而且，盐酸头孢替安的流动性也较差，使得在制备注射用盐酸头孢替安时与辅料的混合均匀度较差。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种盐酸头孢替安化合物，本发明的盐酸头孢替安化合物为盐酸头孢替安三水合物，该三水合物不仅具有较好的流动性，而且采用本发明的盐酸头孢替安三水合物晶体制得的注射用盐酸头孢替安与0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、5％葡萄糖氯化钠注射液配伍后室温放置4h后溶液的稳定性良好。

本发明的第二目的在于提供所述的盐酸头孢替安化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有所述的盐酸头孢替安化合物的药物组合物。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种盐酸头孢替安化合物，其中，所述的盐酸头孢替安化合物为盐酸头孢替安三水合物，其结构式如下：

进一步的，所述的盐酸头孢替安化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

图1中以2θ角表示在4.2°、9.7°、11.2°、16.4°、17.9°、22.4°、25.8°、28.8°、30.9°、32.9°、35.8°、36.7°和37.9°处有特征峰，误差为±0.2°。

现有技术公开了盐酸头孢替安的多种晶型，如CN102659818A和CN103232477A公开的晶型。需要说明的是，在X射线粉末衍射图谱中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。在X射线粉末衍射图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置。经与现有技术的晶型进行比较后发现，本发明所提供的盐酸头孢替安三水合物的X-射线粉末衍射图谱与现有技术具有明显不同的峰的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。

本发明进一步通过流动性试验，惊喜地发现本发明所提供的盐酸头孢替安具有较好的流动性，易于分装，可显著提高混合均匀性。

为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

一种本发明所述的盐酸头孢替安化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)将盐酸头孢替安粗品溶于水中，得到盐酸头孢替安水溶液；

2)向步骤1)的盐酸头孢替安水溶液中加入活性炭，搅拌，抽滤，取滤液；

3)在搅拌下向步骤2)的滤液中流加有机溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为乙醇和二氧六环以体积比2～3：1组成的混合溶剂；

4)调整搅拌速度后向步骤3)的浑浊溶液中流加有机溶剂B，加毕，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为丙酮和二甲基甲酰胺以体积比3～8：1组成的混合溶剂；

5)静置养晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到所述的盐酸头孢替安。

作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤1)中所述的盐酸头孢替安水溶液的浓度为1.2～2.2kg/L。

作为另一种优选方案，上述制备方法中，所述的有机溶剂A、有机溶剂B和水的体积比为5～10：10～30：1。

作为本发明制备方法的最优选方案，上述制备方法中，步骤3)所述搅拌的速度为50～60r/min；步骤4)中所述的搅拌速度为15～25r/min；步骤3)中所述有机溶剂A的流加速度为13～20L/min；步骤4)中所述有机溶剂B的流加速度为6～12L/min。

为实现本发明的第三目的，本发明采用如下技术方案：

一种药物组合物，其中，所述的药物组合物含有本发明所述的盐酸头孢替安三水合物。

进一步的，所述的药物组合物还含有无水碳酸钠。

更进一步的，所述的药物组合物中盐酸头孢替安三水合物与无水碳酸钠的质量比为2.07～4.13:1，其中盐酸头孢替安三水合物的量以头孢替安计。

本发明所述的药物组合物为盐酸头孢替安三水合物与无水碳酸钠按所述质量比混合后经无菌分装后制成无菌粉末。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)本发明所提供的盐酸头孢替安三水合物晶体的流动性较好；

2)本发明的盐酸头孢替安三水合物晶体制得的注射用盐酸头孢替安与0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、5％葡萄糖氯化钠注射液配伍后室温放置4h后溶液的稳定性良好。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的盐酸头孢替安化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱；

图2为本发明实施例1制得的盐酸头孢替安尔化合物的热重分析图。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

实施例1、盐酸头孢替安化合物的制备

【实施例1】盐酸头孢替安化合物的制备

1)将12kg盐酸头孢替安粗品溶于10L水中，得到1.2kg/L的盐酸头孢替安水溶液；

2)向步骤1)的盐酸头孢替安水溶液中加入活性炭(活性炭的用量为盐酸头孢替安水溶液体积的0.3％g/ml)，搅拌，抽滤，取滤液；

3)在搅拌速度为50r/min的条件下向步骤2)的滤液中流加50L有机溶剂A(有机溶剂A的流加速度为13L/min)，形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为乙醇和二氧六环以体积比2：1组成的混合溶剂；

4)调整搅拌速度为15r/min后向步骤3)的浑浊溶液中流加300L有机溶剂B(有机溶剂B的流加速度为12L/min)，加毕，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为丙酮和二甲基甲酰胺以体积比3：1组成的混合溶剂；

5)在温度22℃静置养晶20min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到盐酸头孢替安化合物。

所得的盐酸头孢替安化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值：C(33.13)、H(4.75)、N(19.33)、S(14.72)、O(17.18)、Cl(10.89)，元素分析(％)测定值为：C(33.15)、H(4.73)、N(19.32)、S(14.73)、O(17.19)、Cl(10.88)；

将所得的盐酸头孢替安化合物进行卡式水分测定，结果为8.29％。

所得的盐酸头孢替安化合物使用Cu-Kα射线测量，得到如图1所示的X射线粉末衍射图谱，X射线粉末衍射图谱中以2θ角表示在4.2°、9.7°、11.2°、16.4°、17.9°、22.4°、25.8°、28.8°、30.9°、32.9°、35.8°、36.7°和37.9°处有特征峰，误差为±0.2°。

所得的盐酸头孢替安化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪得到的热重分析图如图2所示，热重分析实验表明：该实施例制备的盐酸头孢替安化合物含8.286％的水份，这与含3个结晶水(理论值为8.282％)的结果在误差范围之内。

【实施例2】盐酸头孢替安化合物的制备

1)将22kg盐酸头孢替安粗品溶于10L水中，得到2.2kg/L的盐酸头孢替安水溶液；

2)向步骤1)的盐酸头孢替安水溶液中加入活性炭(活性炭的用量为盐酸头孢替安水溶液体积的0.3％g/ml)，搅拌，抽滤，取滤液；

3)在搅拌速度为60r/min的条件下向步骤2)的滤液中流加100L有机溶剂A(有机溶剂A的流加速度为20L/min)，形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为乙醇和二氧六环以体积比3：1组成的混合溶剂；

4)调整搅拌速度为25r/min后向步骤3)的浑浊溶液中流加200L有机溶剂B(有机溶剂B的流加速度为6L/min)，加毕，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为丙酮和二甲基甲酰胺以体积比8：1组成的混合溶剂；

5)在温度22℃静置养晶20min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到盐酸头孢替安化合物。

所得的盐酸头孢替安化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值：C(33.13)、H(4.75)、N(19.33)、S(14.72)、O(17.18)、Cl(10.89)，元素分析(％)测定值为：C(33.14)、H(4.74)、N(19.35)、S(14.70)、O(17.16)、Cl(10.91)；

将所得的盐酸头孢替安化合物进行卡式水分测定，结果为8.27％。

将所得的盐酸头孢替安化合物使用Cu-Kα射线测量和采用美国Perkin-Elmer公司PEPyris Diamond TG热分析仪得到的X射线粉末衍射图谱和热重分析图均与实施例1相似。

【实施例3】盐酸头孢替安化合物的制备

1)将20kg盐酸头孢替安粗品溶于10L水中，得到2.0kg/L的盐酸头孢替安水溶液；

2)向步骤1)的盐酸头孢替安水溶液中加入活性炭(活性炭的用量为盐酸头孢替安水溶液体积的0.3％g/ml)，搅拌，抽滤，取滤液；

3)在搅拌速度为55r/min的条件下向步骤2)的滤液中流加80L有机溶剂A(有机溶剂A的流加速度为15L/min)，形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为乙醇和二氧六环以体积比2.5：1组成的混合溶剂；

4)调整搅拌速度为20r/min后向步骤3)的浑浊溶液中流加100L有机溶剂B(有机溶剂B的流加速度为8L/min)，加毕，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为丙酮和二甲基甲酰胺以体积比5：1组成的混合溶剂；

5)在温度22℃静置养晶20min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到盐酸头孢替安化合物。

所得的盐酸头孢替安化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值：C(33.13)、H(4.75)、N(19.33)、S(14.72)、O(17.18)、Cl(10.89)，元素分析(％)测定值为：C(33.16)、H(4.72)、N(19.34)、S(14.71)、O(17.20)、Cl(10.87)；

将所得的盐酸头孢替安化合物进行卡式水分测定，结果为8.29％。

将所得的盐酸头孢替安化合物使用Cu-Kα射线测量和采用美国Perkin-Elmer公司PEPyris Diamond TG热分析仪得到的X射线粉末衍射图谱和热重分析图均与实施例1相似。

【实施例4】盐酸头孢替安化合物的制备

1)将18kg盐酸头孢替安粗品溶于10L水中，得到1.8kg/L的盐酸头孢替安水溶液；

2)向步骤1)的盐酸头孢替安水溶液中加入活性炭(活性炭的用量为盐酸头孢替安水溶液体积的0.3％g/ml)，搅拌，抽滤，取滤液；

3)在搅拌速度为53r/min的条件下向步骤2)的滤液中流加95L有机溶剂A(有机溶剂A的流加速度为18L/min)，形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为乙醇和二氧六环以体积比2.2：1组成的混合溶剂；

4)调整搅拌速度为18r/min后向步骤3)的浑浊溶液中流加180L有机溶剂B(有机溶剂B的流加速度为10L/min)，加毕，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为丙酮和二甲基甲酰胺以体积比7：1组成的混合溶剂；

5)在温度22℃静置养晶20min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到盐酸头孢替安化合物。

所得的盐酸头孢替安化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值：C(33.13)、H(4.75)、N(19.33)、S(14.72)、O(17.18)、Cl(10.89)，元素分析(％)测定值为：C(33.11)、H(4.77)、N(19.31)、S(14.74)、O(17.19)、Cl(10.88)；

将所得的盐酸头孢替安化合物进行卡式水分测定，结果为8.28％。

将所得的盐酸头孢替安化合物使用Cu-Kα射线测量和采用美国Perkin-Elmer公司PEPyris Diamond TG热分析仪得到的X射线粉末衍射图谱和热重分析图均与实施例1相似。

【实施例5】盐酸头孢替安化合物的制备

1)将15kg盐酸头孢替安粗品溶于10L水中，得到1.5kg/L的盐酸头孢替安水溶液；

2)向步骤1)的盐酸头孢替安水溶液中加入活性炭(活性炭的用量为盐酸头孢替安水溶液体积的0.3％g/ml)，搅拌，抽滤，取滤液；

3)在搅拌速度为56r/min的条件下向步骤2)的滤液中流加68有机溶剂A(有机溶剂A的流加速度为14L/min)，形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为乙醇和二氧六环以体积比2.6：1组成的混合溶剂；

4)调整搅拌速度为21r/min后向步骤3)的浑浊溶液中流加260L有机溶剂B(有机溶剂B的流加速度为9L/min)，加毕，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为丙酮和二甲基甲酰胺以体积比6：1组成的混合溶剂；

5)在温度22℃静置养晶20min，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤3次，真空干燥得到盐酸头孢替安化合物。

所得的盐酸头孢替安化合物采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)计算值：C(33.13)、H(4.75)、N(19.33)、S(14.72)、O(17.18)、Cl(10.89)，元素分析(％)测定值为：C(33.14)、H(4.76)、N(19.31)、S(14.73)、O(17.19)、Cl(10.87)；

将所得的盐酸头孢替安化合物进行卡式水分测定，结果为8.27％。

将所得的盐酸头孢替安化合物使用Cu-Kα射线测量和采用美国Perkin-Elmer公司PEPyris Diamond TG热分析仪得到的X射线粉末衍射图谱和热重分析图均与实施例1相似。

制剂实施例1、注射用盐酸头孢替安

处方：

规格：0.5g(按头孢替安C₁₈H₂₃N₉O₄S₃计)

制备方法：

1、内包材处理

抗生素玻璃瓶、胶塞、铝盖按常规工艺清洗、烘干、灭菌，备用。

2、具体步骤

①称取处方量的实施例1制得的盐酸头孢替安三水合物、无水碳酸钠，于无菌容器中混合均匀；

②中间品检验；

③按规格进行无菌分装；

④抽真空、压塞、轧盖；

⑤包装、全检、入库。

制剂实施例2、注射用盐酸头孢替安

处方：

规格：1.0g(按头孢替安C₁₈H₂₃N₉O₄S₃计)

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的盐酸头孢替安三水合物为本发明实施2制得的盐酸头孢替安三水合物。

制剂实施例3、注射用盐酸头孢替安

处方：

规格：2.0g(按头孢替安C₁₈H₂₃N₉O₄S₃计)

制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的盐酸头孢替安三水合物为本发明实施3制得的盐酸头孢替安三水合物。

试验例1、流动性试验

该试验例对本发明实施例1制得的盐酸头孢替安晶体的流动性进行了检测。

方法：按照本发明实施例1的方法连续制备6批盐酸头孢替安(批次：1、2、3、4、5和6)，分别从6批制得的盐酸头孢替安中取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸头孢替安晶体从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸头孢替安堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角θ)。结果见表1：

表1、盐酸头孢替安的流动性试验结果

批次	1	2	3	4	5	6	平均值
								θ(°)	35	37	36	34	33	32	34.5

从表1的实验结果分析，本发明的盐酸头孢替安水合物晶体的流动性很好，对本发明实施例2-5的盐酸头孢替安晶体也进行了上述试验，其结果与之相吻合。

试验例2、不同盐酸头孢替安对混合度的影响

混合度是混合过程中物料混合均匀程度的指标，影响混合度的因素首先是物料的粉体性质，如流动性等。该试验例考察了不同的盐酸头孢替安对混合度的影响。

按照制剂实施例1的用量称取不同的盐酸头孢替安和无水碳酸钠，在其他条件相同的情况下，分别采用(1)本发明实施例1制得的盐酸头孢替安三水合物；(2)按照CN102659818A实施例1的方法制得的盐酸头孢替安；(3)按照CN103232477A实施例1的方法制得的盐酸头孢替安三种不同的盐酸头孢替安与无水碳酸钠混合均匀，考察了三种不同的盐酸头孢替安与无水碳酸钠的混合度，结果见表2所示。

表2、不同的盐酸头孢替安对混合度的影响考察结果

盐酸头孢替安	混合度
		本发明实施例1	0.23
CN102659818A	0.81
		CN103232477A	0.73

从表2的结果可以看出，与现有技术的盐酸头孢替安晶体相比，采用本发明的盐酸头孢替安三水合物可以大大降低混合度，从而使盐酸头孢替安与无水碳酸钠的混合均匀度大大提高。该试验例也说明与现有技术的晶型相比，本发明的盐酸头孢替安具有较好的流动性。

对本发明其它实施例制得的盐酸头孢替安三水合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。

试验例3、配伍稳定性试验

该试验例考察了不同注射用盐酸头孢替安与三种大输液配伍的稳定性。

样品：

试验样品：本发明制剂实施例3制得的注射用盐酸头孢替安；

对照样品1：按照本发明制剂实施例3的处方和制备方法制备注射用盐酸头孢替安，所不同的是所用的盐酸头孢替安为按照CN102659818A实施例1的方法制得的盐酸头孢替安；

对照样品2：按照本发明制剂实施例3的处方和制备方法制备注射用盐酸头孢替安，所不同的是所用的盐酸头孢替安为按照CN103232477A实施例1的方法制得的盐酸头孢替安；

配伍稳定性试验方法：按照“注射用盐酸头孢替安与三种大输液配伍稳定性研究”【罗晓茹，魏立平，等.注射用盐酸头孢替安与三种大输液配伍稳定性研究，解放军药学学报[J]，2013，29(4)：354-356】的方法考察了试验样品、对照样品1和对照样品2与0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、5％葡萄糖氯化钠注射液配伍的稳定性，采用HPLC法，在室温条件下放置0、1、2、4h，测定各样品有关物质及含量的变化。结果见表3和表4所示。

表3、盐酸头孢替安在不同介质中含量测定结果

表4、盐酸头孢替安在不同介质中有关物质测定结果

从上述试验结果可以看出，对照样品1和对照样品2随着放置时间的延长，各样品的主成分含量均下降，总杂质及单个最大杂质均显著增加，杂质个数也明显增多，表明室温放置4h后溶液均不稳定；与对照样品1和对照样品2相比，本发明的注射用盐酸头孢替安随着放置时间的延长，其主成分含量几乎不变化，总杂质及单个最大杂质均无明显变化，杂质个数也无明显变化，表明在处方和制备方法相同的条件下，采用本发明的盐酸头孢替安三水合物晶体制得的注射用盐酸头孢替安与0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、5％葡萄糖氯化钠注射液配伍后室温放置4h后溶液的稳定性良好。

对本发明其他制剂实施例制得的注射用盐酸头孢替安也进行了上述试验，其获得的结果相似。

Claims (10)

1.一种盐酸头孢替安化合物，其特征在于，所述的盐酸头孢替安化合物为盐酸头孢替安三水合物，其结构式如下：

2.根据权利要求1所述的盐酸头孢替安化合物，其特征在于，所述的盐酸头孢替安化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图谱如图1所示。

3.一种权利要求1或2所述的盐酸头孢替安化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1)将盐酸头孢替安粗品溶于水中，得到盐酸头孢替安水溶液；

2)向步骤1)的盐酸头孢替安水溶液中加入活性炭，搅拌，抽滤，取滤液；

3)在搅拌下向步骤2)的滤液中流加有机溶剂A，形成浑浊溶液，其中所述的有机溶剂A为乙醇和二氧六环以体积比2～3：1组成的混合溶剂；

4)调整搅拌速度后向步骤3)的浑浊溶液中流加有机溶剂B，加毕，有晶体析出，其中所述的有机溶剂B为丙酮和二甲基甲酰胺以体积比3～8：1组成的混合溶剂；

5)静置养晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥得到所述的盐酸头孢替安。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的盐酸头孢替安水溶液的浓度为1.2～2.2kg/L。

5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的有机溶剂A、有机溶剂B和水的体积比为5～10：10～30：1。

6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，步骤3)所述搅拌的速度为50～60r/min；步骤4)中所述的搅拌速度为15～25r/min；步骤3)中所述有机溶剂A的流加速度为13～20L/min；步骤4)中所述有机溶剂B的流加速度为6～12L/min。

7.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求1或2所述的盐酸头孢替安三水合物。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还含有无水碳酸钠。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中盐酸头孢替安三水合物与无水碳酸钠的质量比为2.07～4.13:1，其中盐酸头孢替安三水合物的量以头孢替安计。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为盐酸头孢替安三水合物与无水碳酸钠按所述质量比混合后经无菌分装后制成无菌粉末。