CN109134506A - 一种一水盐酸头孢替安化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一水盐酸头孢替安化合物及其制备方法。每摩尔盐酸头孢替安含1摩尔水,其X射线衍射图谱衍射角2θ在15.02±0.2°,30.12±0.2°,31.68±0.2°,35.21±0.2°,37.99±0.2°处有特征峰。以7氨基头孢烷酸(7ACA)为起始原料,先在C‑3位与1‑(2‑二甲基氨基乙基)‑5‑巯基四唑在有机溶剂碳酸二甲酯、三氟化硼等催化作用下缩合制得中间体;再在7位用氨噻唑乙酸盐酸盐与二氯甲烷和浓盐酸气体制得酰氯,在进一步合成制得一水头孢替安盐酸盐化合物。该操作简单环保,反应物易得,反应条件较温和,收率高。本发明的一水盐酸头孢替安化合物引湿性低,杂质含量低,流动性好,热力学稳定性好,具有更广泛地应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域,特别是涉及一种一水盐酸头孢替安化合物及其药物组合物。
背景技术
盐酸头孢替安,即头孢替安二盐酸盐,化学名为(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐,分子式:C18H23N9O4S3·2HCl,分子量:598.56,为临床上应用较广泛的头孢菌素。其结构式为:
头孢替安盐酸盐是由日本武田公司研发于1981年首次在日本上市的第二代半合成头孢菌素。对革兰阳性菌的作用与头孢唑林接近,对革兰阴性菌,如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优,对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。用于治疗敏感菌所致的感染,如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、尿路感染以及手术和外伤所致的感染和败血症等。
头孢替安盐酸盐的合成路线均以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,通过酸碱催化,其3位侧链乙酰氧基与1-(2-二甲氨基乙基)-1,2,3,4-四氮唑-5-硫醇(DMMT)的巯基反应硫醚化合成7-ACMT。中间体7-ACMT与2-氨基-4-噻唑乙酸(ATA)对接制得盐酸头孢替安。
申请号为200910015122.7的中国专利申请公开了一种头孢替安或其盐的纯化方法,通过对其进行酸碱调节,并进行温度控制,可以使其含有的高分子聚合物杂质从中析出,达到了纯化的目的,解决了现有技术中长期以来存在的纯度偏低、杂质含量高、产品色级高等问题。
中国专利CN101045700A中公开了一种盐酸头孢替安制备方法,将ATA加入溶剂后通入干燥氯化氢气体,然后加入氯化剂,得到ATA·HCl结晶;将7-ACMT加碱溶于含水溶剂中,加入ATA·HCl酰化反应,再加入盐酸,制得头孢替安盐酸盐。该方法中用到氯化氢气体,反应较难控制,不易操作,而且收率较低。
目前,盐酸头孢替安国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装,国内也有厂家生产本品,但收率和产品纯度都较低。
本发明工艺路线简单、环保,反应条件温和,制得的产品颜色和流动性较好,纯度高,原料价格较低,对于控制盐酸头孢替安生产成本十分有利,适合工业化生产。
发明内容
本发明公开了盐酸头孢替安的一种新的溶剂化物,更具体地为一水盐酸头孢替安化合物或盐酸头孢替安一水合物,即每摩尔盐酸头孢替安化合物含1摩尔水,分子式:C18H23N9O4S3·2HCl·H2O,分子量:616.56,结构式如(I)所示:
本发明所述的一水盐酸头孢替安化合物,以7氨基头孢烷酸(7ACA)为起始原料,先在C-3位与1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基四唑在有机溶剂碳酸二甲酯、三氟化硼等催化作用下缩合制得中间体;再在7位用氨噻唑乙酸盐酸盐与二氯甲烷和浓盐酸气体制得酰氯,在进一步合成制得头孢替安盐酸盐。
本发明所述的一水盐酸头孢替安化合物,制备包括以下步骤:
(1)向反应器1中加入二氯甲烷,降温至-10℃后,加入氨噻唑乙酸盐酸盐和三氯化磷反应,然后过滤,二氯甲烷洗涤得白色湿品备用;
(2)在反应器2中加入碳酸二甲酯,冷却至15℃,搅拌下缓慢通入BF3气体,制得三氟化硼二甲酯溶液备用;
(3)在反应器3中加入7-ACA、1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基四唑、碳酸二甲酯,搅拌反应,降温至10℃,加入上述制备的三氟化硼碳酸二甲酯溶液,升温至50℃反应,反应毕,反应液降温至25℃,加入正丁醇、EDTA-2Na和NaHSO3,滴加碱溶液搅拌降温至15℃反应,结晶,抽滤,丙酮洗涤滤饼,得乳白色湿品固体Ⅰ;
(4)在反应器4中加入去离子水和固体Ⅰ搅拌降温至-5℃,加入三乙胺反应至固体全部溶解,向溶液中加入氨噻唑乙酰氯,反应完全后,加入溶析剂和浓盐酸气体,搅拌数分钟,静置分层。加入溶剂,析出晶体,抽滤,滤饼用溶剂洗涤,真空干燥,得一水盐酸头孢替安白色固体。
上述所述的制备方法,步骤(1)中反应温度控制在-20~10℃,优选-10~0℃。
上述所述的制备方法,步骤(2)中反应温度控制在5~30℃,通入BF3气体的时间为0.5~3h,优选温度为10~20℃,反应时间为1~1.5h。
上述所述的制备方法,步骤(3)中7-ACA、1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基四唑、碳酸二甲酯,反应时间为5~30min,温度为5~30℃;优选反应时间为10~20min,温度为10~20℃。
上述所述的制备方法,步骤(3)中加入三氟化硼碳酸二甲酯溶液后温度控制在30~70℃,反应时间为0.5~2h;优选温度为40~55℃,反应时间为1~1.5h。
上述所述的制备方法,步骤(3)所述的碱溶液为NaOH、浓氨水、三乙胺中的一种;优选浓氨水。
上述所述的制备方法,步骤(4)中降温反应温度为-20~20℃;优选-10~0℃。
上述所述的制备方法,步骤(4)所述的溶析剂为卤代烃二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷中的一种;优选二氯甲烷。
上述所述的制备方法,步骤(4)所述的析晶溶剂和洗涤溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或丙酮中的一种;优选丙酮。
卡尔费休法是各种测定物质水分方法中最为专一、准确的方法之一,已被列为许多物质中水分测定的标准方法,尤其对有机化合物,结果准确可靠。本发明公开的一水盐酸头孢替安化合物用卡尔费休法测定水分重量含量在2.85~2.98%之间。理论水含量为2.92%,可确定本发明每个盐酸头孢替安化合物含有1摩尔水。
本发明所述的一水盐酸头孢替安化合物,其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为15.02±0.2°,30.12±0.2°,31.68±0.2°,35.21±0.2°,37.99±0.2°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为31.24,76.95,100,45.95,58.50。如附图1所示。X射线粉末衍射测试条件:荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪,CuKα辐射,光管电压40kV,灯丝电流300mA,连续扫描,步长0.02°,扫描速度8°/min,扫描范围为2~50°。
文献多有报道相同物质的不同晶型、相同物质的不同溶剂化物有相同的粉末X射线衍射谱图或者有部分相同的粉末X射线衍射谱图,所以有必要根据《多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则》,给出其他的鉴别方法证明本专利报道的是新的水合物。
本发明所述的一水盐酸头孢替安水合物,其傅里叶变换红外光谱在波数为3349.2±2cm-1,2966.9±2cm-1,2695.4±2cm-1,1771.6±2cm-1,1626.7±2cm-1,1545.1±2cm-1,1450.8±2cm-1,1240.7±2cm-1,1169.8±2cm-1,1100.4±2cm-1,702.6±2cm-1处有特征吸收峰,如附图2所示。红外光谱测试条件为:安捷伦Cary 630,溴化钾压片。
本发明所述的一水盐酸头孢替安化合物,其TG分析结果显示,失重百分率经计算可知约为2.94%,盐酸头孢替安分子中水的理论百分含量是2.92%,参照费休氏法测得盐酸头孢替安水分含量为2.85~2.98%,而实验测得TG失重为2.94%,与理论水含量基本相符。因此可推断盐酸头孢替安TG失重是脱除水所致,且每摩尔盐酸头孢替安含1摩尔水。如附图3所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到。分析条件为:样品2~10mg,氧化铝坩埚,高纯氮气做反应气和保护气,流量分别为40ml/min和30ml/min,升温速率10K/min,温度测试范围为25~400℃。样品分解温度为197.2℃。
本发明所述的一水盐酸头孢替安化合物,其DSC分析结果显示,在约78.6℃有吸热峰,在约173.8℃和218.6℃有放热峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到,分析条件为:样品2~10mg,氧化铝坩埚,高纯氮气做反应气和保护气,流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min,温度范围25~400℃。
本发明的进一步的目的,提供了一种含一水盐酸头孢替安化合物的药物组合物。优选地,所述药物组合物包含一水盐酸头孢替安化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地,药物组合物选自药学上可接受的剂型。
本发明的进一步的目的,提供了一种一水盐酸头孢替安化合物及其药物组合物在制备抗菌药物中的应用。
附图说明
图1一水盐酸头孢替安化合物的X射线粉末衍射谱(XRD)图;
图2一水盐酸头孢替安化合物的傅里叶变换红外光谱(FT-IR)图;
图3一水盐酸头孢替安化合物的热重分析(TG)图;
图4一水盐酸头孢替安化合物的差热分析(DSC)图。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中,本领域的技术人员应理解,对本发明内容所做的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1一水盐酸头孢替安化合物的制备
制备过程
(1)向反应器三口瓶中加入二氯甲烷200ml,降温至-10℃后,加入氨噻唑乙酸盐酸盐,然后加入三氯化磷38g反应2h,过滤,二氯甲烷洗涤得白色湿品备用;
(2)在另一反应器三口瓶中加入250ml碳酸二甲酯,冷却至10℃,搅拌下缓慢通入BF3气体110g(约1.0h),制得三氟化硼二甲酯溶液备用;
(3)另取干燥的三口瓶向其中加入7-ACA 80g、1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基四唑40g、碳酸二甲酯250ml,搅拌反应10min,降温至10℃,加入上述制备的三氟化硼碳酸二甲酯溶液,升温至50℃反应1.0h,反应毕,反应液降温至20℃,加入90ml正丁醇、EDTA-2Na 2g和NaHSO3 4g,20min内滴加氨水溶液120g,搅拌降温至15℃反应35min,结晶,继续搅拌3h,抽滤,滤饼用丙酮200ml洗涤3次,得乳白色湿品固体205g;
(4)再取三口瓶其中加入去离子水350ml和上步得到的湿品搅拌15min降温至0℃,加入三乙胺80ml,反应至固体全部溶解,向溶液中加入120g氨噻唑乙酰氯,反应2h后,反应罐中加入溶析剂二氯甲烷280ml和浓盐酸气体50g,搅拌15分钟,静置分层。溶液中加入500ml丙酮溶剂,析出晶体,继续滴加丙酮1500ml,养晶2小时,抽滤,滤饼用丙酮溶剂400ml洗涤,40℃真空干燥25min,得一水盐酸头孢替安白色固体165.8g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为15.02°,30.12°,31.68°,35.21°,37.99°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为31.24,76.95,100,45.95,58.50;
傅里叶变换红外光谱在波数为3349.2cm-1,2966.9cm-1,2695.4cm-1,1771.6cm-1,1626.7cm-1,1545.1cm-1,1450.8cm-1,1240.7cm-1,1169.8cm-1,1100.4cm-1,702.6cm-1处有特征峰。
HPLC法检测纯度为99.33%;卡尔费休法测定水分为2.90%,热重分析失重为2.94%,这样与含有的1个水的结果(理论值2.92%)基本一致;元素分析理论值为:C:35.07%,H:4.41%,N:20.45%,O:12.97%,S:15.60%,Cl:11.50%;实测值为:C:35.04%,H:4.42%,N:20.44%,O:12.98%,S:15.61%,Cl:11.51%。
实施例2一水盐酸头孢替安化合物的制备
制备过程
(1)向反应器三口瓶中加入二氯甲烷400ml,降温至-5℃后,加入氨噻唑乙酸盐酸盐,然后加入三氯化磷75g反应3.0h,过滤,二氯甲烷洗涤得白色湿品备用;
(2)在另一反应器三口瓶中加入500ml碳酸二甲酯,冷却至15℃,搅拌下缓慢通入BF3气体220g(约1.5h),制得三氟化硼二甲酯溶液备用;
(3)另取干燥的三口瓶向其中加入7-ACA 160g、1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基四唑80g、碳酸二甲酯500ml,搅拌反应20min,降温至20℃,加入上述制备的三氟化硼碳酸二甲酯溶液,升温至45℃反应1.5h,反应毕,反应液降温至25℃,加入180ml正丁醇、EDTA-2Na4g和NaHSO3 8g,30min内滴加氨水溶液180g,搅拌降温至15℃反应45min,结晶,继续搅拌3h,抽滤,滤饼用丙酮400ml洗涤3次,得乳白色湿品固体400g;
(4)再取三口瓶其中加入去离子水700ml和上步得到的湿品搅拌20min降温至-5℃,加入三乙胺170ml,反应至固体全部溶解,向溶液中加入240g氨噻唑乙酰氯,反应2.5h后,反应罐中加入溶析剂二氯甲烷550ml和浓盐酸气体100g,搅拌20分钟,静置分层。溶液中加入1000ml丙酮溶剂,析出晶体,继续滴加丙酮3000ml,养晶3小时,抽滤,滤饼用丙酮溶剂800ml洗涤,40℃真空干燥25min,得一水盐酸头孢替安白色固体332.7g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为15.08°,30.10°,31.65°,35.23°,37.95°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为32.25,76.13,100,46.68,55.25;
傅里叶变换红外光谱在波数为3349.8cm-1,2966.3cm-1,2695.2cm-1,1771.5cm-1,1626.4cm-1,1545.3cm-1,1450.5cm-1,1240.9cm-1,1169.4cm-1,1100.2cm-1,702.8cm-1处有特征峰。
HPLC法检测纯度为99.37%;卡尔费休法测定水分为2.85%,热重分析失重为2.91%,这样与含有的1个水的结果(理论值2.92%)基本一致;元素分析理论值为:C:35.07%,H:4.41%,N:20.45%,O:12.97%,S:15.60%,Cl:11.50%;实测值为:C:35.07%,H:4.40%,N:20.43%,O:12.96%,S:15.62%,Cl:11.52%。
实施例3一水盐酸头孢替安化合物的制备
制备过程
(1)向反应器三口瓶中加入二氯甲烷300ml,降温至0℃后,加入氨噻唑乙酸盐酸盐,然后加入三氯化磷58g反应2.5h,过滤,二氯甲烷洗涤得白色湿品备用;
(2)在另一反应器三口瓶中加入520ml碳酸二甲酯,冷却至20℃,搅拌下缓慢通入BF3气体170g(约1.0h),制得三氟化硼二甲酯溶液备用;
(3)另取干燥的三口瓶向其中加入7-ACA 120g、1-(2-二甲基氨基乙基)-5-巯基四唑60g、碳酸二甲酯375ml,搅拌反应15min,降温至15℃,加入上述制备的三氟化硼碳酸二甲酯溶液,升温至40℃反应1.5h,反应毕,反应液降温至25℃,加入120ml正丁醇、EDTA-2Na3g和NaHSO3 6g,25min内滴加氨水溶液180g,搅拌降温至15℃反应45min,结晶,继续搅拌3h,抽滤,滤饼用丙酮300ml洗涤3次,得乳白色湿品固体308g;
(4)再取三口瓶其中加入去离子水520ml和上步得到的湿品搅拌15min降温至-10℃,加入三乙胺125ml,反应至固体全部溶解,向溶液中加入180g氨噻唑乙酰氯,反应2h后,反应罐中加入溶析剂二氯甲烷420ml和浓盐酸气体75g,搅拌15分钟,静置分层。溶液中加入720ml丙酮溶剂,析出晶体,继续滴加丙酮2250ml,养晶2.5小时,抽滤,滤饼用丙酮溶剂600ml洗涤,40℃真空干燥25min,得一水盐酸头孢替安白色固体245.9g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为15.01°,30.10°,31.67°,35.25°,37.94°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为30.12,75.43,100,46.11,59.70;
傅里叶变换红外光谱在波数为3349.5cm-1,2967.1cm-1,2695.8cm-1,1772.2cm-1,1626.3cm-1,1545.4cm-1,1451.5cm-1,1240.4cm-1,1169.5cm-1,1100.2cm-1,702.4cm-1处有特征峰。
HPLC法检测纯度为99.30%;卡尔费休法测定水分为2.98%,热重分析失重为2.97%,这样与含有的1个水的结果(理论值2.92%)基本一致;元素分析理论值为:C:35.07%,H:4.41%,N:20.45%,O:12.97%,S:15.60%,Cl:11.50%;实测值为:C:35.06%,H:4.40%,N:20.47%,O:12.96%,S:15.62%,Cl:11.49%。
实施例4一水盐酸头孢替安药物组合物的制备(0.25g规格)
处方:
一水盐酸头孢替安化合物 | 250g |
无水碳酸钠 | 20.3g |
L-精氨酸 | 127g |
制成 | 1000瓶 |
将处方量一水盐酸头孢替安化合物和无水碳酸钠、L-精氨酸置于混合机中混合30~60分钟,至混合均匀,灌装,压塞,扎盖。
实施例5一水盐酸头孢替安药物组合物的制备(1.0g规格)
处方:
一水盐酸头孢替安化合物 | 1000g |
L-精氨酸 | 712.7g |
制成 | 1000瓶 |
将处方量一水盐酸头孢替安化合物和L-精氨酸置于混合机中混合30~60分钟,至混合均匀,灌装,压塞,扎盖。
实施例6一水盐酸头孢替安药物组合物的制备(0.25g规格)
处方:
一水盐酸头孢替安化合物 | 250g |
无水碳酸钠 | 60.5g |
制成 | 1000瓶 |
将处方量一水盐酸头孢替安化合物和无水碳酸钠置于混合机中混合30~60分钟,至混合均匀,灌装,压塞,扎盖。
对比例1:盐酸头孢替安化合物的制备
按照中国专利CN 102190667B中描述制备方法,制备盐酸头孢替安。
制备过程:
1、取盐酸头孢替安粗品搅拌溶解于2000ml纯化水中,加入1mol/l硫酸氢钠水溶液200ml进行处理,控制温度为30℃,处理时间为2小时,然后降温至室温,有沉淀析出,过滤后获得含水滤液。
2、向上述水溶液中加入乙酸乙酯萃取2次,每次所用溶剂体积占所述水溶液体积的40%,充分搅拌后,静置,然后分离掉有机相,获得含有盐酸头孢替安的水相。
3、将所获得的盐酸头孢替安水溶液升高至45℃进行浓缩,浓缩至溶液体积为1500ml,然后向该水溶液中加入与水体积比为3:7的乙醇,慢慢降温至15℃,进行重结晶,析出晶体,放置10小时直至不再有晶体析出,离心,过滤,滤饼用分析纯乙醇洗涤,空气中晾干,得白色盐酸头孢替安95g。
HPLC法检测纯度为98.16%;卡尔费休法测定水分为4.87%,热重分析失重为4.96%;元素分析理论值为:C:36.12%,H:4.21%,N:21.06%,O:10.69%,S:16.07%,Cl:11.85%;实测值为:C:36.09%,H:4.22%,N:21.08%,O:10.68%,S:16.06%,Cl:11.87%。
对比例2:盐酸头孢替安三水合物的制备
按照中国专利CN104926835A中描述制备方法,制备盐酸头孢替安三水合物。
制备过程:
(1)将1.2kg盐酸头孢替安粗品溶于1L水中,得到1.2kg/L的盐酸头孢替安水溶液;
(2)向步骤(1)的盐酸头孢替安水溶液中加入3g活性炭,搅拌,抽滤,取滤液;
(3)在搅拌速度为50r/min的条件下向步骤(2)的滤液中流加5L乙醇和二氧六环以体积比2:1组成的混合溶剂,形成浑浊溶液;
(4)调整搅拌速度为15r/min后向步骤(3)的浑浊溶液中流加30L丙酮和二甲基甲酰
胺以体积比3:1组成的混合溶剂,加毕,有晶体析出;
(5)在温度22℃静置养晶20min,过滤,滤饼用无水乙醇洗涤3次,30℃真空干燥50min,得到盐酸头孢替安三水合物0.92kg。
HPLC法检测纯度为98.30%;卡尔费休法测定水分为8.31%,热重分析失重为8.27%;元素分析理论值为:C:33.13%,H:4.75%,N:19.33%,O:17.18%,S:14.72%,Cl:10.89%;实测值为:C:33.15%,H:4.74%,N:19.34%,O:17.20%,S:14.71%,Cl:10.88%。
X射线粉末衍射图谱中以2θ角表示在4.2°、9.7°、11.2°、16.4°、17.9°、22.4°、25.8°、28.8°、30.9°、32.9°、35.8°、36.7°和37.9°处有特征峰,误差为±0.2°。
试验例1流动性考察
本发明人对本发明实施例1~3和对比例1~2所制备的盐酸头孢替安流动性进行了研究。休止角检测方法为将颗粒置于固定的漏斗中,使其自由落至水平面上,形成一底部半径为r的圆盘形堆积体,测定堆积体的高度为H,根据公式tanθ=H/r计算。
检测结果见下表:
结果:本发明制备的一水盐酸头孢替安化合物的流动性明显好于对比例1~2制备的盐酸头孢替安化合物,在制剂的制备过程中,可以满足多种制备方式的需要。
试验例2纯度检测
本发明人对本发明实施例1~3和对比例1~2所制备的盐酸头孢替安进行了纯度和有关物质检测。
检测结果见下表:
结果:本发明制备的一水盐酸头孢替安化合物纯度高于对比例1~2制备的盐酸头孢替安化合物,有关物质低于对比例1~2制备的盐酸头孢替安化合物,本发明产品质量较好。
试验例3引湿性考察
本发明人对本发明实施例1~3和对比例1~2所制备的盐酸头孢替安引湿性进行了研究。考察条件为相对湿度75%(RH)与相对湿度92.5%(RH),温度为40℃,考察指标为盐酸头孢替安中的含水量。
检测结果见下表:
结果:本发明制备的一水盐酸头孢替安化合物引湿性明显低于对比例1~2制备的盐酸头孢替安化合物。说明本发明的一水盐酸头孢替安化合物稳定性良好,适合药物制剂的制造及长期储存。
试验例4稳定性考察
本发明人对本发明实施例1~3和对比例1~2所制备的盐酸头孢替安进行了加速稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃,放置6个月,分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、水分、含量及有关物质。
考察结果见下表:
结论:由上述结果可知,通过6个月加速试验,本发明实施例1~3制备的样品各项检测指标明显优于对比例1~2的产品,充分说明了本发明制备的一水盐酸头孢替安化合物稳定性更好,质量优于同类产品,同时实施例1~3和对比例2的水分基本没有明显变化,推断其含有的水均为结晶水,而非吸附水;而对比例1水分明显降低,推断其含有的水为吸附水。
试验例5结晶水验证考察
为了充分验证本发明盐酸头孢替安化合物中的1水为结晶水,本发明人通过热重分析法、60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法,考察各实施例和对比例的水分结果,具体如下:
1、热重分析法
热重分析是样品在高温状态下分解前的失重,是验证结晶水或吸附水的重要方法,本发明人分别对各实施例和对比例制备的盐酸头孢替安化合物进行了热重分析,结果汇总如下:
实施例 | 热重法失重(%) |
实施例1 | 2.94 |
实施例2 | 2.91 |
实施例3 | 2.97 |
对比例1 | 4.96 |
对比例2 | 8.27 |
结果,实施例1~3制备的一水盐酸头孢替安化合物失重与含有的1个水的结果(理论值2.92%)基本一致;对比例1制备的盐酸头孢替安化合物失重较大;对比例2制备的盐酸头孢替安化合物失重与含有的3个水的结果(理论值8.28%)基本一致。推断本发明实施例1~3和对比例2制备的盐酸头孢替安化合物所含水为结晶水,对比例1制备的盐酸头孢替安化合物所含水为吸附水。
2、60℃热稳定性10天
将本发明实施例制备的一水盐酸头孢替安化合物和对比例1~2制备的盐酸头孢替安化合物分别置于60℃烘箱中10天,分别于0、10天用卡尔费休法检测水分,结果如下:
实施例 | 0天(%) | 10天(%) |
实施例1 | 2.90 | 2.87 |
实施例2 | 2.85 | 2.83 |
实施例3 | 2.98 | 2.95 |
对比例1 | 4.87 | 1.91 |
对比例2 | 8.31 | 8.22 |
结果,高温60℃放置10天,实施例1~3制备的一水盐酸头孢替安化合物水分基本没有明显变化,对比例1制备的盐酸头孢替安水分明显降低,对比例2制备的盐酸头孢替安水分没有明显变化。推断本发明实施例1~3和对比例2制备的盐酸头孢替安化合物所含水为结晶水,对比例1制备的盐酸头孢替安化合物所含水为吸附水。
3、冷冻真空干燥10小时
将本发明实施例制备的一水盐酸头孢替安化合物和对比例1~2制备的盐酸头孢替安化合物分别置于-45℃冷冻干燥机中抽真空10小时,分别于0、10小时用卡尔费休法检测水分,结果如下:
实施例 | 0小时(%) | 10小时(%) |
实施例1 | 2.90 | 2.86 |
实施例2 | 2.85 | 2.82 |
实施例3 | 2.98 | 2.94 |
对比例1 | 4.87 | 1.78 |
对比例2 | 8.31 | 8.21 |
结果,低温-45℃冷冻真空干燥10小时,实施例1~3制备的一水盐酸头孢替安化合物水分基本没有明显变化,对比例1制备的盐酸头孢替安水分明显降低,对比例2制备的盐酸头孢替安水分没有明显变化。推断本发明实施例1~3和对比例2制备的盐酸头孢替安化合物所含水为结晶水,对比例1制备的盐酸头孢替安化合物所含水为吸附水。
Claims (6)
1.一种一水盐酸头孢替安化合物,其特征在于,每摩尔盐酸头孢替安含1摩尔水,分子式:C18H23N9O4S3·2HCl·H2O,分子量:616.56,结构式如下:
2.一种药物组合物,其特征在于,含有一水盐酸头孢替安化合物,该每摩尔盐酸头孢替安化合物含1摩尔水,分子式:C18H23N9O4S3·2HCl·H2O,分子量:616.56,结构式如下:
3.一种药物组合物,其特征在于包含权利要求1所述的一水盐酸头孢替安化合物和药学上接受的赋形剂。
4.根据权利要求2或3任一项所述的药物组合物,其特征在于所述药物组合物选自药学上可接受的剂型。
5.根据权利要求1所述的一水盐酸头孢替安化合物在制备抗菌药物中的应用。
6.根据权利要求2-4任一项所述的含一水盐酸头孢替安化合物的药物组合物在制备抗菌药物中的应用。
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