CN106432273A - 一种利用流体力学原理制备的头孢哌酮钠化合物及其制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利用流体力学原理制备的头孢哌酮钠化合物。“高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目”获得2015年国家科学技术进步二等奖，流体力学原理结晶技术属于高端医药产品精制结晶技术中的一项。所述头孢哌酮钠化合物采用X‑射线粉末衍射测定，其图谱中以衍射角2θ表示的主要特征峰为10.25±0.2°，14.40±0.2°，18.51±0.2°，23.14±0.2°，29.10±0.2°，33.25±0.2°，38.45±0.2°。将头孢哌酮酸与成盐剂反应，经二次结晶，制得头孢哌酮钠化合物。该操作简单，反应物易得，反应条件较温和，收率高。该化合物纯度高、杂质含量低、流动性好、稳定性好。同时，本发明还公开了一种采用上述头孢哌酮钠制备的制剂即注射用头孢哌酮钠。该制剂制备过程简单，不需任何赋形剂，具有更好的稳定性且副作用小。

Description

一种利用流体力学原理制备的头孢哌酮钠化合物及其制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利用流体力学原理制备的头孢哌酮钠化合物及其制剂。
背景技术
本发明人之一天津大学和西安利君制药有限责任公司等单位的高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目，获得2015年国家科学技术进步二等奖。
流体力学原理结晶技术属于高端医药产品精制结晶技术中的一项，其旨在突破国内外对相关医药产品晶型及其结晶技术专利封锁，实现了高端医药产品研发与结晶技术水平跃升，达到了国际领先水平，推动了我国制药产业科技进步。
头孢哌酮钠(Cefoperazone Sodium)化学名称为(6R,7R)-3-[[(l-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子量为667.66，结构式如下：
头孢哌酮钠是第三代头孢菌素类药的代表。1981年由日本富山公司开发，1982年Pfizer公司首次在美国上市。头孢哌酮钠主要通过作用于细胞壁上的青霉素结合蛋白，从而抑制细菌细胞壁的合成。与其它第三代头孢菌素相比具有抗菌谱广、抗菌作用强、毒性低、疗效好、过敏反应少等优点，因此上市以来，在临床上得到广泛的应用。
头孢哌酮钠为弱酸强碱盐，化学结构中母核含有不稳定的β-内酰胺环，易水解降效；在存放过程中，也因为对热不稳定，而常常发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，杂质升高。目前国内上市产品仍普遍存在以上问题，使患者用药存在一定安全隐患。
为解决上述问题，临床医学界迫切需要寻找一种更稳定、更安全、副作用更小的头孢哌酮钠化合物。
本发明将上述高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目中涉及的流体力学原理创造性地引入到头孢哌酮钠的制备过程中，用于解决头孢哌酮钠杂质偏高、含量偏低、稳定性较差等问题，通过充分考察制备过程中温度、溶剂、外力、添加剂等因素，得到了一种纯度高、杂质含量低、流动性好，更安全稳定的头孢哌酮钠化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。利用本发明中所述的化合物制备成的制剂，制备过程简单，不需任何赋形剂，具有更好的稳定性且副作用小。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种头孢哌酮钠化合物，该化合物利用流体力学原理制备，具有纯度高、杂质含量低、流动性好，稳定性好的特点。
本发明中使用的流体力学原理装置是基于流体力学原理设计制备而成，最早见于工业废气的处理，将此装置应用于结晶过程，可使结晶颗粒的生长和分离在不同的温度和混合强度条件下进行，有利于不同晶型的制备，并能很好的控制晶型的粒径和粒形。因为它的驻波反应器与溶剂循环槽是基本隔离的，前者可提供需要的反应温度、反应物料的高度湍动与混合，以及足够多的气液接触机会，以满足结晶反应的需要。而在循环槽内则完全可以较低的环境温度和相对稳定与平静的晶体生长环境，其生成的晶粒可在溶剂循环前加以分离，母液浓度则可以通过溶剂的不断循环来补充，以维持相对恒定。从这一角度讲，它是一种新型的理想结晶反应器。因此本发明人将此装置应用于头孢哌酮钠化合物的制备过程。
本发明所述的头孢哌酮钠化合物制备包括下列步骤：
将乙酸乙酯和水加至流体力学原理装置的驻波反应器中，水浴控制温度，再向反应器中加入头孢哌酮酸，搅拌状态下，缓慢加入成盐剂，调节pH值；待pH值稳定后，加活性炭脱色，过滤；用丙酮、水依次洗涤炭饼；将溶剂循环槽和驻波反应器控制在适当温度范围，向滤液中滴加丙酮、静置析晶；降低溶剂循环槽内温度，继续滴加丙酮，静置析晶；抽滤，滤饼用丙酮洗涤，减压干燥，得白色结晶性粉末。
优选地，上述制备方法中，所述反应搅拌速度为100～500r/min；更优选地，搅拌速度为200～300r/min。
优选地，上述制备方法中，所述乙酸乙酯和水的体积比为(3～8):1；更优选地，体积比为(5～6)：1。
优选地，上述制备方法中，所述水浴温度为10～50℃；更优选地，温度为20～40℃。
优选地，上述制备方法中，所述成盐剂为碳酸钠、氢氧化钠、醋酸钠或碳酸氢钠中的一种或者它们的混合物；更优选地，成盐剂为碳酸氢钠。
优选地，上述制备方法中，所述成盐剂加入后调节pH值为3～8；更优选地，pH值为5～6。
优选地，上述制备方法中，所述首次析晶溶剂循环槽内控制温度为10～30℃；更优选地，温度为15～20℃。
优选地，上述制备方法中，所述二次析晶溶剂循环槽内控制温度为0～15℃。更优选地，温度为5～10℃。
本发明所述的头孢哌酮钠的粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ为10.25±0.2°，14.40±0.2°，18.51±0.2°，23.14±0.2°，29.10±0.2°，33.25±0.2°，38.45±0.2°处有特征衍射峰，如附图1所示。X-射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。
文献多有报道相同物质的不同晶型、相同物质的不同溶剂化物有相同的粉末X-射线衍射谱图或者有部分相同的粉末X-射线衍射谱图，所以有必要根据《多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则》，给出其他的鉴别方法证明本专利报道的是新的化合物。
本发明所述的头孢哌酮钠化合物，其傅里叶变换红外光谱在波数为3279.5±2cm-1，1884.2±2cm-1，1781.4±2cm-1，1701.2±2cm-1，1632.2±2cm-1，1582.5±2cm-1，1551.7±2cm-1，1452.3±2cm-1，1402.5±2cm-1，1379.8±2cm-1，1304.3±2cm-1，1248.5±2cm-1处有特征吸收峰，如附图2所示。傅里叶变换红外光谱测试条件：Nicolet，Nexus470，溴化钾压片。
本发明所述的头孢哌酮钠化合物，其DSC分析结果显示，在247.5±1℃有分解放热峰，如附图3所示。DSC数据由差示扫描量热仪(DSC1/500，瑞士Mettler Toledo公司)分析得到，分析条件为：样品5～10mg样品置于40μL铝坩埚内，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为50ml/min和20ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～300℃。
本发明的第二目的在于提供一种包含本发明所述头孢哌酮钠化合物的制剂，该制剂制备过程操作简单，较以往产品具有更好的稳定性。
该制剂的制备主要是对上述所制备的头孢哌酮钠进行无菌分装，制备步骤如下：
(1)备料：根据原料药含量及水分折算后，按处方量称取头孢哌酮钠；
(2)分装：在充氮的保护下将其分装于洗净并干燥灭菌的西林瓶中，压塞；
(3)轧盖；
(4)检验、包装。
附图说明
图1头孢哌酮钠化合物的X-射线粉末衍射谱图；
图2头孢哌酮钠化合物的傅里叶变换红外光谱(FT-IR)图；
图3头孢哌酮钠化合物的差热分析(DSC)图；
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1：头孢哌酮钠化合物的制备
制备过程：
量取乙酸乙酯500ml和水100ml加至流体力学原理装置的驻波反应器中，水浴温度为25℃，搅拌混匀，再向驻波反应器中加入头孢哌酮酸100.11g。搅拌状态下，缓慢加入碳酸钠25.01g。调节pH值至6.2，待pH值稳定后，加入活性炭0.21g，脱色30min，过滤。用丙酮50ml×2、水50ml×2依次洗涤炭饼。溶剂循环槽温度控制在18～20℃，驻波反应器温度控制在30～35℃，开启循环泵，向驻波反应器内滴加丙酮300ml，完毕后继续循环5min，关闭循环泵，静置析晶30min。将溶剂循环槽温度缓慢降温至8～10℃，开启循环泵，继续滴加丙酮50ml，关闭循环泵后，静置析晶2h。抽滤，滤饼用丙酮50ml×2洗涤。35℃减压干燥，得白色结晶性粉末102.61g。
产品的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为10.25°，14.40°，18.51°，23.14°，29.10°，33.25°，38.45°处有特征峰。固体傅里叶变换红外光谱在波数为3279.5cm-1，1884.2cm-1，1781.4cm-1，1701.2cm-1，1632.2cm-1，1582.5cm-1，1551.7cm-1，1452.3cm-1，1402.5cm-1，1379.8cm-1，1304.3cm-1，1248.5cm-1处有特征峰。DSC分解温度为247.5℃。60℃高温下放置十天，仍为白色结晶性粉末。60℃热稳定性试验结果显示，10天的重量变化率1.5％，热稳定性好。
实施例2：头孢哌酮钠化合物的制备
量取乙酸乙酯600ml和水100ml加至流体力学原理装置的驻波反应器中，水浴温度为40℃，搅拌混匀，再向驻波反应器中加入头孢哌酮酸100.04g。搅拌状态下，缓慢加入碳酸钠25.02g。调节pH值至5.1，待pH值稳定后，加入活性炭0.20g，脱色30min，过滤。用丙酮50ml×2、水50ml×2依次洗涤炭饼。溶剂循环槽温度控制在15～18℃，驻波反应器温度控制在30～35℃，开启循环泵，向驻波反应器内滴加丙酮300ml，完毕后继续循环5min，关闭循环泵，静置析晶30min。将溶剂循环槽温度缓慢降温至5～8℃，开启循环泵，继续滴加丙酮50ml，关闭循环泵后，静置析晶2h。抽滤，滤饼用丙酮50ml×2洗涤。35℃减压干燥，得白色结晶性粉末101.73g。
产品的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为10.23°，14.41°，18.54°，23.15°，29.11°，33.26°，38.47°处有特征峰。固体傅里叶变换红外光谱在波数为3279.7cm-1，1884.4cm-1，1781.2cm-1，1701.0cm-1，1632.5cm-1，1582.3cm-1，1551.9cm-1，1452.2cm-1，1402.4cm-1，1379.9cm-1，1304.8cm-1，1248.9cm-1处有特征峰。DSC分解温度为247.2℃。60℃高温下放置十天，仍为白色结晶性粉末。60℃热稳定性试验结果显示，10天的重量变化率1.4％，热稳定性好。
实施例3：头孢哌酮钠化合物的制备
量取乙酸乙酯400ml和水100ml加至流体力学原理装置的驻波反应器中，水浴温度为30℃，搅拌混匀，再向驻波反应器中加入头孢哌酮酸100.01g。搅拌状态下，缓慢加入碳酸钠25.04g。调节pH值至6.5，待pH值稳定后，加入活性炭0.25g，脱色30min，过滤。用丙酮50ml×2、水50ml×2依次洗涤炭饼。溶剂循环槽温度控制在10～15℃，驻波反应器温度控制在30～35℃，开启循环泵，向驻波反应器内滴加丙酮300ml，完毕后继续循环5min，关闭循环泵，静置析晶30min。将溶剂循环槽温度缓慢降温至2～5℃，开启循环泵，继续滴加丙酮50ml，关闭循环泵后，静置析晶2h。抽滤，滤饼用丙酮50ml×2洗涤。35℃减压干燥，得白色结晶性粉末102.34g。
产品的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为10.26°，14.42°，18.52°，23.15°，29.11°，33.24°，38.44°处有特征峰。固体傅里叶变换红外光谱在波数为3279.1cm-1，1884.0cm-1，1781.8cm-1，1701.5cm-1，1632.4cm-1，1582.7cm-1，1551.9cm-1，1452.1cm-1，1402.4cm-1，1379.5cm-1，1304.2cm-1，1248.4cm-1处有特征峰。DSC分解温度为247.6℃。60℃高温下放置十天，仍为白色结晶性粉末。60℃热稳定性试验结果显示，10天的重量变化率1.4％，热稳定性好。
实施例4：注射用头孢哌酮钠的制备
按照实施例1的步骤制备头孢哌酮钠化合物，采用此原料制备注射用头孢哌酮钠，规格0.5g(以C16H17N5O7S2计)。
处方：
制备过程：
(1)备料：根据原料药含量及水分折算后，按处方量称取头孢哌酮钠；
(2)分装：在充氮的保护下将其分装于洗净并干燥灭菌的西林瓶中，压塞；
(3)轧盖；
(4)检验。
对比例1：头孢哌酮钠化合物的制备
按照中国专利CN10863907A中描述制备方法，制备头孢哌酮钠。
制备过程：
向反应器中加入丙酮50ml和乙醇16ml，搅拌下加入头孢哌酮酸32.04g，降温到9℃，滴加NaHCO3饱和溶液调节pH至6.4，并保持此pH至固体溶解完全，过滤，滤液移至1000ml三颈瓶并置于超声波发生槽中，控制15℃，搅拌下往反应器中滴加丙酮90ml，滴完开启超声波发生器引晶35min，再继续搅拌30min后，继续往反应器中滴加丙酮700ml，温度控制15℃左右搅拌养晶80min后，过滤，用丙酮100ml洗涤滤饼后抽干，40℃真空干燥，得29.15g头孢哌酮钠。
对比例2：注射用头孢哌酮钠的制备
按照对比例1的步骤制备头孢哌酮钠化合物，采用此原料制备注射用头孢哌酮钠，规格0.5g(以C16H17N5O7S2计)。
处方：
制备过程：
(1)备料：根据原料药含量及水分折算后，按处方量称取头孢哌酮钠；
(2)分装：在充氮的保护下将其分装于洗净并干燥灭菌的西林瓶中，压塞；
(3)轧盖；
(4)检验。
试验例1：
本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备头孢哌酮钠进行了纯度和有关物质检测。
检测结果见下表：
结果：本发明制备的头孢哌酮钠纯度高于对比例1制备的头孢哌酮钠，有关物质低于对比例1制备的头孢哌酮钠，本发明产品质量较好。
试验例2：
本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备头孢哌酮钠的流动性进行了研究。休止角检测方法为将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为r的圆盘形堆积体，测定堆积体的高度为H，根据公式tanθ＝H/r计算。
检测结果见下表：
结果：本发明制备的头孢哌酮钠的流动性明显好于现有技术的头孢哌酮钠，在制剂的制备过程中，可以满足多种制备方式的需要。
试验例3：
本发明人对本发明实施例4和对比例2所制备注射用头孢哌酮钠进行了加速稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％。放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、溶液的澄清度与颜色、不溶性微粒、含量及有关物质。
考察结果见下表：
结果：实施例与对比例产品在上述试验条件下放置，含量和有关物质及其他各项指标均符合规定，质量较稳定，加速试验数据显示实施例含量和有关物质均较对比例变化小，质量较好。
本发明的头孢哌酮钠化合物及其制剂经各项指标检验和加速稳定性试验考察表明稳定性好，远远优于现有技术的产品，本发明具有预料不到的技术效果，质量可靠。

Claims (10)

1.一种如下结构的头孢哌酮钠化合物，其特征在于，
以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在10.25±0.2°，14.40±0.2°，18.51±0.2°，23.14±0.2°，29.10±0.2°，33.25±0.2°，38.45±0.2°处显示特征衍射峰；其傅里叶变换红外光谱在波数为3279.5±2cm-1，1884.2±2cm-1，1781.4±2cm-1，1701.2±2cm-1，1632.2±2cm-1，1582.5±2cm-1，1551.7±2cm-1，1452.3±2cm-1，1402.5±2cm-1，1379.8±2cm-1，1304.3±2cm-1，1248.5±2cm-1处有特征吸收峰；其DSC在247.5±1℃有分解放热峰。
2.如权利要求1所述的头孢哌酮钠化合物，其特征在于，制备步骤包括：
将乙酸乙酯和水加至流体力学原理装置的驻波反应器中，水浴控制温度，再向反应器中加入头孢哌酮酸，搅拌状态下，缓慢加入成盐剂，调节pH值；待pH值稳定后，加活性炭脱色，过滤；用丙酮、水依次洗涤炭饼；将溶剂循环槽和驻波反应器控制在适当温度范围，向滤液中滴加丙酮、静置析晶；降低溶剂循环槽内温度，继续滴加丙酮，静置析晶；抽滤，滤饼用丙酮洗涤，减压干燥，得白色结晶性粉末。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，上述步骤中反应搅拌速度为100～500r/min。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，上述步骤中乙酸乙酯和水的体积比为(3～8):1。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，上述步骤中水浴温度为10～50℃。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，上述步骤中成盐剂为碳酸钠、氢氧化钠、醋酸钠或碳酸氢钠中的一种或者它们的混合物。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，上述步骤中成盐剂加入后调节pH值为3～8。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，上述步骤中首次析晶溶剂循环槽内控制温度为10～30℃。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，上述步骤中二次析晶溶剂循环槽内控制温度为0～15℃。
10.一种注射用头孢哌酮钠，其特征在于，其含有权利要求1所述的头孢哌酮钠化合物或由权利要求2～9任意一项所述制法制得的头孢哌酮钠化合物；以头孢哌酮(C25H27N9O8S2)计，规格为0.5～3.0g。
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