CN101863907A

CN101863907A - 一种头孢哌酮钠的结晶方法

Info

Publication number: CN101863907A
Application number: CN 201010218989
Authority: CN
Inventors: 陈德福
Original assignee: FUJIAN FUKANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: FUJIAN FUKANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2010-07-07
Filing date: 2010-07-07
Publication date: 2010-10-20
Anticipated expiration: 2030-07-07
Also published as: CN101863907B

Abstract

本发明的目的在于提供一种头孢哌酮钠的结晶方法。该方法将头孢哌酮酸溶解在溶媒中，加入成盐剂调节pH为6.2~6.8，至固体完全溶解，过滤，滤液在超声波条件下加入溶媒析出结晶，过滤、洗涤、抽滤，真空干燥得到头孢哌酮钠。本发明针对头孢哌酮钠工业结晶中存在问题，利用超声波的声波辐照具有强烈的定向效应，有补充和加强形成临界晶核所需的波动作用，能加速起晶过程，促发了其成核，可快速生成晶核，达到不加入晶种引晶就能迅速起晶的效果；同时超声波在液体介质中可使介质中的质点获得很大的加速度，会产生空化作用，可防止晶体生长时存在聚结的情况，晶体粒径分布均匀。

Description

一种头孢哌酮钠的结晶方法

技术领域

本发明涉及一种头孢哌酮钠的结晶方法，属于药物领域。

背景技术

头孢哌酮钠的化学名称为7-[D(-)-X-(4-乙基-2、3-二氧代-1-哌酸酰胺基)－X-(4-羟基苯基)乙酰胺基]-3-[(1—甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠。俗名又称为先锋必素、先锋哌酮等，英文名称还有Cefobine，Cefobis，分子结构如图（1）所示。

Figure 2010102189895100002DEST_PATH_IMAGE001

图（1）

头孢哌酮钠作为注射用药，其澄清度是考察质量好坏的一个至关重要的指标，澄清度的问题是头孢类药物所面临的普遍问题，也是难点。

从头孢哌酮酸的结构式中图（2）

图（2）

可以看出，其分子中含有一个β－内酰胺环，在碱性条件下不很稳定，所以在选择成盐剂时，应该注意其碱性的强弱。

目前国内主要用溶析结晶法来生产，但在生产过程中存在晶体聚结的情况，造成最终的产品粒度很小，过滤时难度大，产品中夹杂大量的结晶母液，影响成品质量。采取加入晶种的方式可有效改善晶体聚结的情况，但对晶种的粒度及加入时间充分晶体的粒度分布有一定影响，造成成品质量波动。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢哌酮钠的结晶方法，可防止晶体生长时存在聚结的情况，有效提高成品的质量。

技术方案如下：

将头孢哌酮酸溶解在溶媒中，加入成盐剂调节pH为6.2~6.8，至固体完全溶解，过滤，滤液在超声波条件下加入溶媒析出结晶，过滤、洗涤、抽滤，真空干燥得到头孢哌酮钠。

具体步骤如下：

1.5~2.5体积份的溶媒，加入1重量份的头孢哌酮酸，降温至8~20℃，用成盐剂调节pH=6.2~6.8，并保持此pH至固体溶解完全，过滤，滤液放置于超声波发生槽中，控制温度为10~25℃，搅拌下加入2-4体积份的溶媒，然后开启超声波发生器引晶30~40分钟后再搅拌20~40分钟，继续加入18~28体积份的溶媒，控制温度10~20℃搅拌养晶1~2小时后，过滤，用溶媒洗涤滤饼后抽干，真空干燥得到头孢哌酮钠。

优选方案如下：

往250ml三颈瓶加入2体积数份的丙酮，搅拌下加入1重量份数的头孢哌酮酸，降温8~12℃左右，滴加NaHCO₃饱和溶液调节pH=6.2~6.8，并保持此pH至固体溶解完全，过滤，滤液移至1000ml三颈瓶并置于超声波发生槽中，控制15℃左右，搅拌下往三颈瓶中滴加加入2-4体积份数的丙酮，滴完开启超声波发生器引晶30~40分钟，搅拌30分钟后，继续往三颈瓶中滴加20~25体积份数丙酮，控制温度15℃左右搅拌养晶70~90分钟后，过滤，用3体积份左右的丙酮洗涤滤饼后抽干，40℃真空干燥。

上述成盐剂可用碳酸氢钠，碳酸钠，醋酸钠或异锌酸钠等，但最合适的是碳酸氢钠；溶媒可用丙酮、异丙醇或乙醇等，或这几种溶媒的混合，最合适的是丙酮；操作温度0~30℃；获得的头孢哌酮钠产品为针状晶体，晶体颗粒均匀，成品杂质少，稳定性好，溶解迅速，有效提高成品的质量。

本发明针对头孢哌酮钠工业结晶中存在问题，在头孢哌酮钠的丙酮－水溶液的体系中由于其粘度较大，使其自发成核较为困难，利用超声波的声波辐照具有强烈的定向效应，有补充和加强形成临界晶核所需的波动作用，能加速起晶过程，促发了其成核，可快速生成晶核，达到不加入晶种引晶就能迅速起晶的效果；同时超声波在液体介质中可使介质中的质点获得很大的加速度，会产生空化作用，可防止晶体生长时存在聚结的情况，晶体粒径分布均匀。

具体实施方式

以下为本发明的几个具体实例，进一步描述本发明，但是本发明不仅限于此。

实施例1：

往250ml三颈瓶加入丙酮65ml，搅拌下加入头孢哌酮酸32g，降温到8~10℃，滴加NaHCO₃饱和溶液调节pH=6.2~6.8，并保持此pH至固体溶解完全，过滤，滤液移至1000ml三颈瓶并置于超声波发生槽中，控制13~18℃，搅拌下往三颈瓶中滴加丙酮100ml，滴完开启超声波发生器引晶30~40分钟，再继续搅拌30分钟后，继续往三颈瓶中滴加丙酮700ml，温度控制15℃左右搅拌养晶70分钟后，过滤，用丙酮100ml洗涤滤饼后抽干，40℃真空干燥至水分合格，得30.5g头孢哌酮钠，重量收率95.3%，澄清度<0.5号、杂质总和：0.10%、头孢哌酮聚合物0.25%、头孢哌酮含量（折干）95.4%。

实施例2：

往250ml三颈瓶加入丙酮50ml、乙醇16ml，搅拌下加入头孢哌酮酸32g，降温到8~10℃，滴加NaHCO₃饱和溶液调节pH=6.2~6.8，并保持此pH至固体溶解完全，过滤，滤液移至1000ml三颈瓶并置于超声波发生槽中，控制13~18℃，搅拌下往三颈瓶中滴加丙酮90ml，滴完开启超声波发生器引晶30~40分钟，再继续搅拌30分钟后，继续往三颈瓶中滴加丙酮700ml，温度控制15℃左右搅拌养晶80分钟后，过滤，用丙酮100ml洗涤滤饼后抽干，40℃真空干燥至水分合格，得30.0g头孢哌酮钠，重量收率93.8%，杂质总和：0.12%、头孢哌酮聚合物0.21%、头孢哌酮含量（干计）94.9%、澄清度<0.5号。

实施例3：

往250ml三颈瓶加入丙酮50ml、异丙醇16ml，搅拌下加入头孢哌酮酸32g，降温到8~10℃，滴加NaHCO₃饱和溶液调节pH=6.2~6.8，并保持此pH至固体溶解完全，过滤，滤液移至1000ml三颈瓶并置于超声波发生槽中，控制13~18℃，，搅拌下往三颈瓶中滴加丙酮90ml，滴完开启超声波发生器引晶30~40分钟，再继续搅拌30分钟后，继续往三颈瓶中滴加丙酮700ml，温度控制15℃左右搅拌养晶80分钟后，过滤，用丙酮100ml洗涤滤饼后抽干，40℃真空干燥至水分合格，得29.6g头孢哌酮钠，重量收率92.5%，杂质总和：0.21%、头孢哌酮聚合物0.18%、头孢哌酮含量（干计）94.6%、澄清度<0.5号。

实施例4：

往250ml三颈瓶加入丙酮40ml、异丙醇15ml、乙醇15ml、，搅拌下加入头孢哌酮酸32g，降温到10~12℃，滴加NaHCO₃饱和溶液调节pH=6.2~6.8，并保持此pH至固体溶解完全，过滤，滤液移至1000ml三颈瓶并置于超声波发生槽中，控制13~18℃，搅拌下往三颈瓶中滴加丙酮100ml，滴完开启超声波发生器引晶30~40分钟，再继续搅拌30分钟后，继续往三颈瓶中滴加丙酮700ml，温度控制15℃左右搅拌养晶80分钟后，过滤，用丙酮100ml洗涤滤饼后抽干，40℃真空干燥至水分合格，得29.8g头孢哌酮钠，重量收率93.1%，杂质总和：0.30%、头孢哌酮聚合物0.3%、头孢哌酮含量（干计）94.1%、澄清度<0.5号。

实施例5：

往250ml三颈瓶加入丙酮65ml，搅拌下加入头孢哌酮酸32g，降温到10~12℃，滴加10%Na₂CO₃溶液调节pH=6.2~6.8，并保持此pH至固体溶解完全，过滤，滤液移至1000ml三颈瓶并置于超声波发生槽中，控制18~20℃，搅拌下往三颈瓶中滴加丙酮100ml，滴完开启超声波发生器引晶30~40分钟，再继续搅拌30分钟后，继续往三颈瓶中滴加丙酮800ml，温度控制25℃左右搅拌养晶90分钟后，过滤，用丙酮100ml洗涤滤饼后抽干，40℃真空干燥至水分合格，得31.1g头孢哌酮钠，重量收率97.2%，杂质总和：0.15%、头孢哌酮聚合物0.18%、头孢哌酮含量（干计）95.9%、澄清度<0.5号。

Claims

1.一种头孢哌酮钠的结晶方法，其特征在于：将头孢哌酮酸溶解在溶媒中，加入成盐剂调节pH为6.2~6.8，至固体完全溶解，过滤，滤液在超声波条件下加入溶媒析出结晶，过滤、洗涤、抽滤，真空干燥得到头孢哌酮钠。

2.根据权利要求1所述的头孢哌酮钠的结晶方法，其特征在于：所述结晶方法具体步骤如下：

3.根据权利要求1或2所述的头孢哌酮钠的结晶方法，其特征在于：所述成盐剂为碳酸氢钠，碳酸钠，醋酸钠或异锌酸钠；所述溶媒为丙酮、异丙醇和乙醇中的一种或几种的混合物。