CN102924482B - 一种低含水量头孢西酮钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种低含水量头孢西酮钠的制备方法,制备步骤如下:(1)成盐:将头孢西酮和甲醇钠置于无水甲醇中,进行成盐反应,待头孢西酮溶解完全,将反应液冷却至10~30℃;(2)脱色:将活性炭加入反应液中,搅拌脱色,然后过滤除活性炭,然后再超滤;(3)结晶;(4)干燥:过滤、洗涤滤饼,干燥,即得低含水量头孢西酮钠。本发明将头孢西酮与甲醇钠置于无水有机溶剂中进行成盐反应,得到低含水量的头孢西酮钠固体,同时,采用超滤及超声结晶技术,制得水分含量低、杂质少、颗粒均匀、流动性好、稳定性高的头孢西酮钠。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种低含水量头孢西酮钠的制备方法。
背景技术
头孢西酮钠是由E.Merck,Darmstadt实验室研究开发的第一代头孢菌素,1979年由E.默克公司率先在德国上市,其后在其周边及韩国、罗马尼亚、保加利亚、台湾等国家和地区上市,其英文名称为Cefazedone Sodium;化学名称为(6R,7R)-7-(2-(3,5-二氯-4-氧代-1(4H)-吡啶基)乙酰氨基)-3-(((5-甲基-1,3,4-硫二唑-2-基)硫)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠。
其化学结构式为:
以上头孢西酮钠结构与头孢唑啉(Cefazolin Sodium)相似,同为β-内酰胺类抗生素。
头孢西酮钠对金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、β-溶血链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、不产ESBL的大肠埃希菌和肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌等有抑制效果。用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科感染的治疗,具有药效相对较高,毒性相对较小,血药浓度维持时间长的优势;统计资料表明,该药物对门诊患者的有效率可达到79%以上;临床上可供选择的一代头孢品种相对较少,需要新品种,而头孢西酮钠的抗菌谱和抗菌活性与头孢唑林相似,药代特征与其它同类产品相比具有一定优势,具有开发的必要性。
现有的头孢西酮钠制备工艺通常是将头孢西酮和成盐剂置于含水溶剂中进行成盐反应,脱色精滤后滴加溶剂析出晶体,该方法得到的头孢西酮钠产品含水量普遍偏高。例如,CN 101584671A中,将头孢西酮钠固体溶于水中,经活性炭脱色、过滤后,滤液中加入丙酮析晶,结晶物经过滤、干燥后即得到头孢西酮钠晶体,该方法仅仅通过常规干燥的方法控制水分,存在干燥效率低、不同批次产品水分控制难以重现等问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足,提供一种低含水量头孢西酮钠的制备方法,本方法科学合理、操作简便,产品具有水分含量低、杂质少、颗粒均匀、流动性好、稳定性高等优点。
本发明实现目的的技术方案是:
一种低含水量头孢西酮钠的制备方法,制备步骤如下:
(1)成盐:将头孢西酮和甲醇钠置于无水甲醇中,进行成盐反应,待头孢西酮溶解完全,将反应液冷却至10~30℃;
所述头孢西酮与甲醇钠的摩尔比为1:1~1.5;
(2)脱色:将活性炭加入反应液中,搅拌脱色,然后过滤除活性炭,保持滤液温度为10~30℃,然后再超滤;
(3)结晶:超声、搅拌条件下向超滤后的滤液中加入异丙醇,超声波发生器引晶20~30分钟,同时,溶液以5~15℃/小时的降温速率降温至10℃,然后保持搅拌速度80~120转/分钟搅拌析晶、养晶2~6h;
(4)干燥:过滤、洗涤滤饼,干燥,即得低含水量头孢西酮钠。
而且,所述步骤(1)中无水甲醇的体积为头孢西酮的5~10倍。
而且,所述步骤(1)中无水甲醇的体积为头孢西酮的8倍。
而且,所述步骤(1)中反应后温度冷却至15~25℃。
而且,所述步骤(2)中活性炭的用量为头孢西酮钠重量的0.03~0.05倍。
而且,所述步骤(2)中活性炭的用量为头孢西酮钠重量的0.035~0.04倍。
而且,所述步骤(2)过滤除活性炭中先钛棒过滤,钛棒过滤后再采用微孔滤膜的孔径为0.22μm过滤。
而且,所述步骤(2)超滤滤膜截留分子量为1000道尔顿。
而且,所述步骤(3)中异丙醇加入体积为头孢西酮的10-20倍。
而且,所述步骤(4)干燥条件为30-40℃减压干燥3-7小时。
本发明的优点和有益效果为:
1、本发明针对上述头孢西酮钠药物存在的问题,首次将头孢西酮与甲醇钠置于无水有机溶剂中进行成盐反应,得到低含水量的头孢西酮钠固体,同时,采用超滤及超声结晶技术,制得水分含量低、杂质少、颗粒均匀、流动性好、稳定性高的头孢西酮钠。
2、本发明通过将头孢西酮与甲醇钠在无水溶剂中进行成盐反应制备头孢西酮钠,与传统的在水溶液中制备头孢西酮钠相比,所得产品含水量显著降低,从而降低了产品中降解杂质的产生,提高了产品稳定性和安全性。
3、本发明利用超声波的声波辐照,通过其超声空化作用,促进结晶-溶解可逆反应向着结晶方向进行,具有强烈的定向效应,有补充和加强形成临界晶核所需的波动作用,加剧了溶质分子的有效碰撞,能加速起晶过程,促发了其成核,可快速生成晶核,达到不加入晶种引晶就能迅速起晶的效果;同时,超声空化作用可防止晶体生长时存在聚结的情况,晶体粒径分布均匀,使得成品颗粒均匀、流动性好,并可以通过超声引晶时间及强度等参数控制,确保不同批次间产品质量的重现一致性。这一点是传统的加入晶种结晶法所不能比拟的。
4、本发明在结晶过程中,采用较低的降温梯度降温结晶,原理为降温梯度小,结晶时间长,有利于形成较大晶型,方便后续的过滤和干燥,提高了产品流动性和产率,降温至10℃后保持该温度进行析晶养晶而并未进一步降温,确保生产既在降低温度而提高产品最终收率的前提下,又避免过低的温度会影响晶体的成长,导致产品粒度过小,影响后续的分离、干燥等问题。
5、本发明在结晶过程中,采用较低的搅拌速度,因为过高的搅拌速度会促使二次成核,导致产品的粒度不均匀,影响产品的流动性,而过低的搅拌速度会导致溶液混合不均匀,容易引起晶体的聚结,搅拌速度对晶体的生长速率没有过大的影响,因此,在满足析晶剂分布均匀的条件下,应尽可能降低搅拌速度。
6、本发明在脱色过程中,活性炭的加入量为头孢西酮钠重量的0.02-0.04倍,由于活性碳的加入量对头孢西酮钠的产率和纯度有影响,活性炭加入量太少,导致其脱色、除杂效果差,所得产品杂质多,纯度低,相反,活性炭的加入量太多,会吸附目标产物,导致头孢西酮钠产率减低,因此,在保证脱色除杂效果的前提下,优选本发明所述的用量范围。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步详述,以下实施例只是描述性的,不是限定性的,不能以此限定本发明的保护范围。
实施例1:
一种低含水量头孢西酮钠的制备方法,步骤如下:
(1)配液:将所用反应釜、过滤器、用具进行无菌处理,将2000g(3.65mol)头孢西酮、296g(5.48mol)甲醇钠和20.36L无水甲醇加入到50L反应釜中,搅拌使完全溶解,将反应液冷却至10-30℃;
(2)脱色:然后加入80g活性炭,搅拌吸附30分钟,钛棒过滤脱炭,滤液经0.22μm微孔滤膜进一步脱碳、除菌;并用无水甲醇洗涤反应液通过的地方,合并过滤液和洗涤液并保持温度为15-25℃,采用分子截留量为1000道尔顿的滤膜进行超滤;
(3)结晶:滤液转移至万级局部百洁净区内的50L结晶罐中,向其中加入异丙醇35L,边加边搅拌,同时开启超声波发生器,超声引晶30分钟,过程中溶液先以15℃/小时的降温速率降温至10℃,然后保持搅拌速度120转/分钟搅拌养晶4小时;
(4)干燥:过滤,丙酮洗涤滤饼,40℃减压干燥7小时,即得低含水量的头孢西酮钠结晶。
实施例2:
一种低含水量头孢西酮钠的制备方法,步骤如下:
(1)配液:将所用反应釜、过滤器、用具进行无菌处理,将2100g(3.83mol)头孢西酮、228g(4.21mol)甲醇钠和21.37L无水甲醇加入到50L反应釜中,搅拌使完全溶解,将反应液冷却至10-30℃;
(2)脱色:然后加入73.5g活性炭,搅拌吸附30分钟,钛棒过滤脱炭,滤液经0.22μm微孔滤膜进一步脱碳、除菌;并用无水甲醇洗涤反应液通过的地方,合并过滤液和洗涤液并保持温度为15-25℃,采用分子截留量为1000道尔顿的滤膜进行超滤;
(3)结晶:滤液转移至万级局部百洁净区内的50L结晶罐中,向其中加入异丙醇26.75L,边加边搅拌,同时开启超声波发生器,超声引晶30分钟,过程中溶液先以10℃/小时的降温速率降温至10℃,然后保持搅拌速度120转/分钟搅拌养晶4小时;
(4)干燥:过滤,丙酮洗涤滤饼,40℃减压干燥6小时,即得低含水量的头孢西酮钠结晶。
主要质量指标检测结果:
含水量:
采用DL38型卡氏水分滴定仪,照水分测定法(中国药典2010年版二部附录ⅧM第一法A)测定本发明产品及市售其它厂家产品的含水量。
样品 | 含水量 |
实施例2 | 1.15% |
实施例3 | 1.13% |
市售1 | 2.32% |
市售2 | 2.87% |
粉末流动性:相同方法同时测定本发明产品及市售其它厂家产品的休止角,
结果显示本品流动性相对较好。
样品 | 休止角 |
实施例2 | 42.5 |
实施例3 | 41.8 |
市售1 | 44.6 |
市售2 | 45.9 |
稳定性:
下表为在40℃,RH60%条件下,各样品加速稳定性结果的含量及有关物质变化情况,结果本发明产品稳定性优于市场对比产品。
Claims (2)
1.一种低含水量头孢西酮钠的制备方法,步骤如下:
⑴配液:将所用反应釜、过滤器、用具进行无菌处理,将2000g(3.65mol)头孢西酮、296g甲醇钠和20.36L无水甲醇加入到50L反应釜中,搅拌使完全溶解,将反应液冷却至10-30℃;
⑵脱色:然后加入80g活性炭,搅拌吸附30分钟,钛棒过滤脱炭,滤液经0.22μm微孔滤膜进一步脱碳、除菌;并用无水甲醇洗涤反应液通过的地方,合并过滤液和洗涤液并保持温度为15-25℃,采用分子截留量为1000道尔顿的滤膜进行超滤;
⑶结晶:滤液转移至万级局部百洁净区内的50L结晶罐中,向其中加入异丙醇35L,边加边搅拌,同时开启超声波发生器,超声引晶30分钟,过程中溶液先以15℃/小时的降温速率降温至10℃,然后保持搅拌速度120转/分钟搅拌养晶4小时;
⑷干燥:过滤,丙酮洗涤滤饼,40℃减压干燥7小时,即得低含水量的头孢西酮钠结晶。
2.一种低含水量头孢西酮钠的制备方法,步骤如下:
⑴配液:将所用反应釜、过滤器、用具进行无菌处理,将2100g(3.83mol)头孢西酮、228g甲醇钠和21.37L无水甲醇加入到50L反应釜中,搅拌使完全溶解,将反应液冷却至10-30℃;
⑵脱色:然后加入73.5g活性炭,搅拌吸附30分钟,钛棒过滤脱炭,滤液经0.22μm微孔滤膜进一步脱碳、除菌;并用无水甲醇洗涤反应液通过的地方,合并过滤液和洗涤液并保持温度为15-25℃,采用分子截留量为1000道尔顿的滤膜进行超滤;
⑶结晶:滤液转移至万级局部百洁净区内的50L结晶罐中,向其中加入异丙醇26.75L,边加边搅拌,同时开启超声波发生器,超声引晶30分钟,过程中溶液先以10℃/小时的降温速率降温至10℃,然后保持搅拌速度120转/分钟搅拌养晶4小时;
⑷干燥:过滤,丙酮洗涤滤饼,40℃减压干燥6小时,即得低含水量的头孢西酮钠结晶。
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- 2012-11-05 CN CN201210435757.4A patent/CN102924482B/zh active Active
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