CN104961749A - 一种头孢呋辛钠的新型工业结晶技术 - Google Patents

一种头孢呋辛钠的新型工业结晶技术 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种头孢呋辛钠的新型工业结晶技术，采用超临界流体萃取技术与传统的结晶技术相结合的方式实现头孢呋辛钠的重结晶。在整个结晶系统内，在特定的温度和压力条件下，在超临界流体、溶剂、萃取池、结晶池的共同作用下，完成萃取、吸附、结晶和干燥的过程，实现头孢呋辛钠的重结晶。本方法分离效率高，杂质少，大大提高了制剂产品质量。

Description

一种头孢呋辛钠的新型工业结晶技术
技术领域
本发明涉及一种头孢呋辛钠的新型工业结晶技术，属于医药技术领域。
背景技术
头孢呋辛钠，英文名称Cefuroxime Sodium，又称头孢呋肟，头孢呋新，中文别称：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠。分子量：446.36。分子式：C16H15N4NaO8S，化学结构式：
头孢呋辛钠为白色、类白色或微黄色粉末或结晶性粉末；无臭，味苦；有引湿性。本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇或氯仿中不溶，在每1ml中含10mg的溶液中，比旋度为+55°至+65°；采用照分光光度法测定，在274nm的波长处测定吸收度，吸收系数(E1cm1％)为390～425。
头孢呋辛钠是具备第一代与第三代头孢菌素优点的最优秀的二代头孢菌素，不但对革兰氏阳性球菌有较强的抗菌活性，而且对某些革兰氏阴性细菌也有很好的抗菌活性，尤其在革兰氏阳性与革兰氏阴性细菌混合感染的治疗中，更是优先选用的药物。头孢呋辛钠由于抗菌谱广、体内分布广、组织浓度高、毒性低，适用于呼吸道感染、泌尿系统感染、耳鼻喉感染、皮肤和软组织感染、妇产科感染、淋病、败血症、脑膜炎和内外手术感染等。头孢呋辛钠不仅用于手术中的抗感染治疗，而且在术后抗感染治疗和手术预防感染中疗效非常明显。头孢呋辛钠在体内不被肝脏代谢，故对肝脏无毒性；以原形经肾脏从尿液中排泄，故对肾脏几乎无毒副作用，所以其用药非常安全，对新生儿有良好的药动学和安全性。该药的上述优点使其成为革兰氏阴性菌或革兰氏阴阳性菌混合感染的首选用药。
头孢呋辛钠最初的制备路线由英国的Glax公司提出，由7-氨基头孢烷酸经过8步反应制备，主要是由于在中间步骤引入了氨基和羧基的保护基团，但需要最终脱去保护基， 收率较低，杂质多。随后出现了许多其它制备方法，如由7-ACA先与SMIF-C1反应生成7-[(z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-乙酰氧甲基-3-头孢烷7-FCA)，再用氢氧化钠水解生成7-FHCA，而后与三氯乙酰异氰酸酯反应生成头孢呋辛酸，最后经过成盐过程转化为头孢呋辛钠。此方法水解收率较高，但是酰氯反应活性太高，易发生较多的副反应，产物色泽较深。此外，头孢呋辛钠稳定性较差，需在2～8℃条件下密封冷藏，储存或运输不当容易出现固体颜色加深，按照药典标准检验时，经常出现溶液的颜色不合格的问题。
由于原料合成工艺合药物本身性质的影响，目前临床上使用的头孢呋辛钠产品，存在着质量不稳定、产品色级差等严重问题。从而影响产品质量，造成制剂产品不澄清，浊度不合格，并且降低了制剂的稳定性。
头孢呋辛钠的重结晶工艺众多文献都有报道，如：英国专利GB2012270、中国专利CN101054386、中国专利CN101967156，但这些方法都采用传统的溶析结晶方法，操作复杂，后期处理繁琐，易引入新的杂质，在大生产中受到很大的限制。
因此，迫切需要寻求更佳的方案来解决现有技术中存在的问题。
发明内容
本发明的目的在于解决现有头孢呋辛钠存在杂质多、颜色深的问题，旨在简化工艺、提高效率，提供一种可供工业化的头孢呋辛钠结晶方法与设备，通过该技术与设备精制的头孢呋辛钠产品颜色符合质量要求，产品质量高、稳定性好，溶解速度快。同时，本发明还提供了该技术与设备制得的头孢呋辛钠，含有该头孢呋辛钠的无菌粉针剂。
本发明所述的精制头孢呋辛钠的技术实质是由头孢呋辛钠粗品制备高纯度头孢呋辛钠的方法，本方法经一次结晶，头孢呋辛钠的纯度可提高到99％以上。
本发明的技术方案是根据超临界流体萃取技术与传统的结晶技术原理，首先在溶解池内将头孢呋辛钠制备成头孢呋辛钠溶液，利用超临界流体萃取头孢呋辛钠溶液中的有机溶剂，同时溶于有机溶剂的杂质也一并萃取；通过调节压力和温度，在结晶池中对头孢呋辛钠溶液进行结晶分离。
本发明的特征在于利用超临界流体萃取多元混合系中的有机溶剂与溶质，改变物质成分在有机溶剂与超临界流体中的溶解特性，使溶质结晶析出。从而实现有效物质的一次性结晶，获得高纯度产品。
本发明的技术集萃取、吸附、结晶、干燥于一体，具有分离效率高、无溶剂残留毒性、活性成分不易被分解破坏等优点。
本发明的技术方案所述的萃取压力15～40Mpa，萃取温度40～60℃，萃取时间5～20分钟，结晶压力0.5～5Mpa、结晶温度20～30℃，结晶时间20～40分钟。
本发明的技术方案所述的设备主要包括工作介质气瓶、压缩机、热交换器、萃取池、结晶池等。
本发明工作介质经处理增压后形成超临界流体。工作介质可以是CO2、烷烃、烯烃等， 优选CO2。
溶解头孢呋辛钠所使用的溶剂是由醇类、醛类、酯类、酮类、醚类及水等单组份或多组分构成。
所使用的溶剂应选择其在超临界CO2流体中的分配系数大于头孢呋辛钠的分配系数的溶剂。优选乙醇水溶液，更优选为浓度50％～80％的乙醇水溶液。
萃取池用于通过加压形成溶剂、工作介质及头孢呋辛钠的多元混合体系。萃取池表面涂覆活性炭或大孔吸附树脂等材料，增强对溶液中杂质的吸附性和选择性。
结晶池用于通过减压分离溶剂、工作介质以及萃取出的头孢呋辛钠。
萃取池和结晶池之间设有可以自由开闭的快速接口，快速接口内部设有能够除菌过滤的装置。
当系统工作时，萃取池和结晶池均处于各自的温度和压力条件下，超临界流体和头孢呋辛钠溶液在萃取池内完成萃取、吸附；在结晶池内多元体系实现结晶分离和蒸馏。待系统降温、平衡压力后，自结晶池中收集高纯度头孢呋辛钠。
作为优选的实施方案，本发明提供了一种头孢呋辛钠结晶方法，其包括以下步骤：
(1)称取头孢呋辛钠粗品置于萃取池中，加入50～80％乙醇水的混合溶剂，控制温度40～60℃，搅拌使其溶解；
(2)用高压液体泵泵入CO2流体至15～40Mpa，搅拌，并保持该压力和温度5～20分钟，关闭高压泵；
(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至30cm，开启两池体的快速接口，使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
(4)调节结晶池内的压力为0.5～5Mpa，温度20～30℃，保持此温度和压力20～40分钟；
(5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢呋辛钠结晶品。
本技术中结晶分离所使用的溶剂为超临界流体，将超临界流体的萃取技术与传统的结晶分离技术统一起来，集萃取、吸附、结晶、干燥于一体。在超临界流体、溶剂、萃取池、结晶池的共同作用下，使头孢呋辛钠实现进一步结晶提纯，所得产品纯度高、收率高，大大简化了物质的富集、结晶工艺。
本发明的新型工业结晶析出的技术与传统的溶析重结晶法相比有点明显。相同温度条件下，本发明方法的结晶时间较短，结晶效率高。本发明一次结晶沉析所得到的目标产品的纯度较高。本法工艺简单，无需上柱色谱等复杂耗能、耗时工艺。同时，其收率也较传统工艺高，原料粗品经一次结晶，头孢呋辛钠的纯度超过99％，结晶效率大于80％，适合大规模生产。
头孢呋辛钠的结晶效率(％)＝[结晶产物的重量(g)*含量(％)]/[投料量(g)*含量(％)]*100％
本发明的新型工业结晶技术所精制的头孢呋辛钠，解决了现有头孢呋辛钠杂质多、颜 色深、稳定性差的问题，所得头孢呋辛钠满足注射剂的要求，可用于制备成注射用无菌粉末.
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1所示为本方法的装置示意图，其中1为温控加热器，2为萃取池，3为结晶池，4为搅拌器，5为传感器，6为数字监控器，7为快速接口，8为冷却系统，9为高压泵，10为钢瓶，11为气体收集器，12为聚苯乙烯绝缘器。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
头孢呋辛钠纯度的检测方法：
用高效液相色谱仪检测头孢呋辛钠样品的纯度，色谱条件为：
填充剂：辛烷基硅烷键合硅胶
流动相：pH3.4醋酸盐缓冲液(取醋酸钠0.68g，冰醋酸5.8g，加水稀释成1000ml，用冰醋酸调节pH值至3.4)-乙腈(85:15)；
检测波长：273nm；
进样量：20μl。
实施例1
(1)称取纯度为93.4％的头孢呋辛钠粗品5.43kg置于萃取池中，加入50％乙醇水的混合溶剂50kg，控制温度40℃，搅拌使其溶解；
(2)用高压液体泵泵入CO2流体至15Mpa，搅拌，并保持该压力和温度5分钟，关闭高压泵；
(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至30cm，开启两池体的快速接口，使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
(4)调节结晶池内的压力为0.5Mpa，温度20℃，保持此温度和压力20分钟；
(5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢呋辛钠结晶品4.52kg，经无菌分装，得头孢呋辛钠无菌粉。
(6)经HPLC法测定，头孢呋辛钠的纯度为99.5％，结晶率88.7％。
实施例2
(1)称取纯度为93.4％的头孢呋辛钠粗品5.66kg置于萃取池中，加入80％乙醇水的混合溶剂60kg，控制温度60℃，搅拌使其溶解；
(2)用高压液体泵泵入CO2流体至40Mpa，搅拌，并保持该压力和温度20分钟，关闭高压泵；
(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至30cm，开启两池体的快速接口，使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
(4)调节结晶池内的压力为5Mpa，温度30℃，保持此温度和压力40分钟；
(5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢呋辛钠结晶品4.66kg，经无菌分装，得头孢呋辛钠无菌粉。
(6)经HPLC法测定，头孢呋辛钠的纯度为99.6％，结晶率87.8％。
实施例3
(1)称取纯度为93.4％头孢呋辛钠粗品6.97kg置于萃取池中，加入70％乙醇水的混合溶剂70kg，控制温度50℃，搅拌使其溶解；
(2)用高压液体泵泵入CO2流体至30Mpa，搅拌，并保持该压力和温度10分钟，关闭高压泵；
(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至30cm，开启两池体的快速接口，使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
(4)调节结晶池内的压力为1Mpa，温度25℃，保持此温度和压力30分钟；
(5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢呋辛钠结晶品5.65kg，经无菌分装，得头孢呋辛钠无菌粉。
(6)经HPLC法测定，头孢呋辛钠的纯度为99.9％，结晶率86.7％。
实施例4
(1)称取纯度为93.4％的头孢呋辛钠粗品4.47kg置于萃取池中，加入75％乙醇水的混合溶剂50kg，控制温度55℃，搅拌使其溶解；
(2)用高压液体泵泵入CO2流体至20Mpa，搅拌，并保持该压力和温度15分钟，关闭高压泵；
(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至25cm，开启两池体的快速接口，使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
(4)调节结晶池内的压力为4Mpa，温度25℃，保持此温度和压力35分钟；
(5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢呋辛钠结晶品3.85kg，经无菌分装，得头孢呋辛钠无菌粉。
(6)经HPLC法测定，头孢呋辛钠的纯度为99.7％，结晶率91.9％。
对比例1
(1)取纯度为93.4％的头孢呋辛钠粗品1.44kg，置于反应釜中，加入20kg水，控制温度60℃搅拌使其溶解；
(2)向上述溶液中加入丙酮，同时降低温度至室温，室温静置6小试；
(3)通过减压干燥得头孢呋辛钠结晶品0.67kg；
(4)经HPLC法测定，头孢呋辛钠的纯度为95.2％，结晶率47.4％。
试验例1
将实施例1制备的头孢呋辛钠精品采用漏斗法进行休止角测定，以考察其流动性
试验方法：将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为r的圆盘形堆积体，测定堆积体的高度为H，根据公式tanθ＝H/r计算。结果如下表：
表1头孢呋辛钠流动性试验结果
检测项 高度H 半径r 休止角θ
第一次 30mm 61.5mm 25.9°
第二次 30mm 61.2mm 26.1°
第三次 30mm 60.9mm 26.2°
平均值 30mm 61.3mm 26.1°
结论：一般而言，粉体或颗粒的休止角＜30°时，流动性较好，上述头孢呋辛钠结晶粉末休止角为θ＝26.1°，小于30°，说明流动性良好，适合于分装为无菌粉针剂。
试验例2
参照《中国药典2010版2部》头孢呋辛钠原料质量标准对实施例1～4和对比例1的头孢呋辛钠的结晶粉末进行质量研究，结果如下：
表2头孢呋辛钠质量研究结果
结论：实施例1～4的头孢呋辛钠结晶粉末各项检测指标均符合规定，而对比例1的头孢呋辛钠结晶粉末溶液的颜色、有关物质、头孢呋辛聚合物和含量不符合规定，因此应用本技术制备的头孢呋辛钠结晶粉末满足《中国药典2010版2部》对头孢呋辛钠的质量要求。
工业实用性
由上述实施例以及实验例的结果可知，本发明的头孢呋辛钠新型工业结晶技术及设备所制备的头孢呋辛钠结晶粉末收率高、纯度高，各项检查指标均符合规定，适合于制备成无菌粉针剂，具有良好的工业应用价值。
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.一种头孢呋辛钠的新型工业结晶技术，其特征在于采用超临界流体萃取技术与传统的结晶技术相结合的方式实现头孢呋辛钠的重结晶，将头孢呋辛钠用溶剂溶解，利用超临界流体萃取头孢呋辛钠溶液中的有机溶剂与溶质，通过调节温度和压力，改变物质成分在有机溶剂与超临界流体中的溶解特性，使头孢呋辛钠结晶析出。
2.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠新型工业结晶技术，其特征在于包括该技术与设备制得的头孢呋辛钠，含有该头孢呋辛钠的无菌粉针剂。
3.根据权利要求1～2所述的头孢呋辛钠新型工业结晶技术，其特征在于采用超临界流体萃取对头孢呋辛钠溶液进行结晶分离，萃取压力15～40Mpa，萃取温度40～60℃，萃取时间5～20分钟，结晶压力0.5～5Mpa、结晶温度20～30℃，结晶时间20～40分钟。
4.根据权利要求1～3所述的头孢呋辛钠新型工业结晶技术，其特征在于所述的溶解头孢呋辛钠所用的溶剂是由醇类、醛类、酯类、酮类、醚类及水等单组份或多组分构成，优选乙醇水溶液，更优选为浓度50％～80％的乙醇水溶液。
5.根据权利要求1～4所述的头孢呋辛钠新型工业结晶技术，其特征在于形成超临界流体所用的工作介质可以是CO2、烷烃、烯烃等，优选CO2。
6.根据权利要求1～5所述的头孢呋辛钠新型工业结晶技术，其特征在于所述的设备主要包括工作介质气瓶、压缩机、热交换器、溶解池、结晶池等。
7.根据权利要求6所述的头孢呋辛钠新型工业结晶技术，其特征在于溶解池表面涂覆活性炭或大孔吸附树脂等材料，萃取池内设有搅拌装置，溶解池和结晶池之间设有可以自由开闭的快速接口，快速接口内部设有能够除菌过滤的装置。
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