CN102391326B - 一种盐酸克林霉素棕榈酸酯化合物及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了以下结构式的高纯度盐酸克林霉素棕榈酸酯化合物，还涉及一种盐酸克林霉素棕榈酸酯化合物的制法，包括以下步骤：1，将盐酸克林霉素棕榈酸酯溶于溶剂中，任选进行加热，然后降温，抽滤，舍弃固体杂质，获得含盐酸克林霉素棕榈酸酯的滤液；2，进行柱层析上样，用洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液中盐酸克林霉素棕榈酸酯部位；3，在不高于70℃的温度下，向含有盐酸克林霉素棕榈酸酯的洗脱液中加入稀盐酸水溶液，调节pH值，并梯度降低温度，进行重结晶，干燥后获得盐酸克林霉素棕榈酸酯。本发明的方法提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度的盐酸克林霉素棕榈酸酯化合物及其制法，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸克林霉素棕榈酸酯(Clindamycin Palmitate Hydrochloridum)，化学名称6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-7(S)-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷2-棕榈酸酯盐酸盐，分子式C34H63ClN2O6S.HCl，分子量699.87，结构式：
盐酸克林霉素棕榈酸酯是克林霉素的衍生物，在体外无抗菌活性，在体内经酯酶水解形成克林霉素而发挥抗菌活性，克林霉素的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成。
临床上盐酸克林霉素棕榈酸酯主要用于革兰氏阳性细菌引起的下列感染性疾病，扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等；急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等；皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等；泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等；其他：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。此外，也用于厌氧菌引起的各种感染性疾病，脓胸、肺脓肿、厌氧菌性肺炎；皮肤和软组织感染、败血症；腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿；女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管剂卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等。
国内外众多专利报道了盐酸克林霉素棕榈酸酯的合成方法和精制方法。
英国专利GB1205083公开了一种制备盐酸克林霉素棕榈酸酯的方法，该方法以茴香醚为保护剂和盐酸克林霉素一起回流水分制备得3，4-位羟基保护的盐酸克林霉素和棕榈酰氯反应、水解脱保护制备得盐酸克林霉素棕榈酸酯。该专利获得最终产品时采用了将反应残留物溶于丙酮，所得溶液倾入乙腈中得到沉淀，最后再以氮气保护下过滤，并在氮气流存在下干燥获得成品。
保加利亚专利BG61652采用和GB1205083类似的方法反应方式，在获得最终产品时，采用了将反应后的粗品溶解于水，然后采用类似喷雾干燥的方式除去水分而得到成品的方法。
中国专利CN1332967C公开了一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的制备方法，该方法将缩酮克林霉素、三乙胺溶液与溶解在氯仿中的棕榈酰氯在搅拌下于50-90℃的水浴中反应得到棕色稠状物；所得粘稠物全部溶解于冰醋酸、水，水解后干燥，加无水氯化氢饱和低级醇溶液，减压浓缩得淡黄色蜡状固体；用氯仿溶解后剧烈搅拌滴加乙腈，析出白色细粉疏松的固体物；减压过滤后真空干燥得到盐酸克林霉素棕榈酸酯。
这些方法能够有效制备盐酸克林霉素棕榈酸酯，但目标产物的纯度不高，颜色差，含量低，影响了其制剂的质量效果。
发明内容
为了克服上述现有纯化技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的盐酸克林霉素棕榈酸酯纯度低的缺陷，本发明人通过大量筛选实验，发现上述文献以及一般的纯化分离方法难于获得高纯度高产率的盐酸克林霉素棕榈酸酯。本发明人经过研究，意外发现了一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的精制纯化方法，令人惊奇地获得了高产率高纯度的产品，同时能够减少毒副作用，提高制剂产品质量，并适合于工业化生产。
本发明提供的精制方法所针对的盐酸克林霉素棕榈酸酯是目前已知的合成方法所制得的盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品或者市售的盐酸克林霉素棕榈酸酯原料药，以下统称为本发明所采用的原料盐酸克林霉素棕榈酸酯。
本发明提供包括如下处理步骤的精制方法能够大幅度提高原料盐酸克林霉素棕榈酸酯的纯度：
步骤1，将盐酸克林霉素棕榈酸酯溶于水、氯仿和/或甲醇中，任选进行加热，然后降温，抽滤，舍弃固体杂质，获得含盐酸克林霉素棕榈酸酯的滤液；
步骤2，进行柱层析上样，用氯仿和甲醇组成的混合溶剂作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液中盐酸克林霉素棕榈酸酯部位；
步骤3，在不高于70℃的温度下，向含有盐酸克林霉素棕榈酸酯的洗脱液中加入0.001～0.1M的稀盐酸水溶液，调节pH值介于2～6之间，并梯度降低温度，进行重结晶，干燥后获得盐酸克林霉素棕榈酸酯。
以下具体描述本发明。
一般情况下，原料盐酸克林霉素棕榈酸酯中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物，由于引湿性而带入的水分，细菌内毒素，以及各种无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在，影响盐酸克林霉素棕榈酸酯的纯度。
根据本发明，在步骤1中，将盐酸克林霉素棕榈酸酯溶于水、氯仿和甲醇中的一种或多种溶剂中，盐酸克林霉素棕榈酸酯重量与溶剂体积之比一般为5～30(g/ml)，优选8～20(g/ml)，更优选10～15(g/ml)。
该处理任选在加热下进行，优选温度为30-60℃，更优选为40-50℃。温度过高，容易导致有机物质不必要的分解或聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。该处理的时间一般为数分钟至数小时，优选为为0.5小时至2小时，更优选为1小时。经上述处理后，会有少量沉淀析出，随着温度降低，析出的沉淀量有所增加，通过抽滤将之除去，获得含盐酸克林霉素棕榈酸酯的滤液。
根据本发明，在步骤2中，对所获得的滤液进行柱层析。本发明人在分离纯化过程中，筛选了硅胶、氧化铝或大孔树脂等各种填料色谱柱，例如分别采用了粒径为45-250μm、孔径为
的硅胶；粒径为20-300μm的氧化铝或中性氧化铝，型号为Amberlite XAD-6、Amberlite XAD-7、AmberliteXAD-8、Diaion HP2MG、GDX-501、HPD400、HPD450、HPD750、AmberliteXAD-9、Amberlite XAD-10、GDX-401、GDX-601等大孔树脂。
研究发现，应用大孔树脂对产品的纯度并没有明显改善，硅胶也不理想，而中性氧化铝不仅可以充分吸附上柱物中的成分杂质及其它色素，还对本品纯化有着独到的效果，而且操作较简易。本发明所用的色谱柱是制备型色谱柱。
因此，在本发明的精制方法中，柱层析的固定相采用中性氧化铝，优选粒径为20-300μm，孔径为约6nm的细孔中性氧化铝。
在本发明精制方法中，采用流动相为体积比为1∶2～4，优选体积比1∶3的氯仿和甲醇的混合溶液。所述柱层析的压力为0.05-0.3MPa，优选为0.08-0.2MPa。柱温保持在35-60℃，优选为40-50℃。
在本发明精制方法中，作为优选，每次纯化药物的质量与色谱柱填料的质量之比为1∶10-150，优选质量比为1∶20-80。流动相的用量只要满足将药物基本上完全洗脱即可，洗脱后的流分分段收集，不同段的流分中药物的含量不同，为了获得高纯度的药物(例如纯度可大于99.8％)，需将药物含量大于90％的流分合并。
在本发明方法中达到的纯度在某种程度上依赖于杂质的量和色谱柱的操作环境。在流动相中有机溶剂的选择和用量必须是可控的，使得不会过早地把杂质洗脱出来。一般而言，本发明所用色谱柱的色谱柱包括直径为约0.1至约300cm，优选为至少1-110cm。色谱柱长度范围优选为约10厘米至约150厘米，更优选长度范围为约30厘米至约40厘米。
在本发明精制方法中，优选地色谱柱纯化条件为：固定相填料采用细孔中性氧化铝，所述的流动相是体积比为1∶3的氯仿和甲醇的混合溶液，所述的柱层析的柱温保持40-50℃，柱层析的压力为0.05-0.3MPa。
根据本发明，在步骤3中，在不高于70℃的温度下，向所获得的盐酸克林霉素棕榈酸酯溶液中加入0.001～0.1M，优选0.005-0.1M，更优选0.01-0.08M，最优选0.02-0.05M的稀盐酸水溶液，调节pH值介于2～6，优选3～5.5，更优选4～5之间，并梯度降低温度，进行重结晶，离心洗涤，干燥，获得精制的盐酸克林霉素棕榈酸酯。
令人惊讶地，经过本发明步骤1和2处理之后，再向所获得的盐酸克林霉素棕榈酸酯洗脱液中加入弱酸性水溶液，经梯度降温和重结晶，能够获得纯度极高的晶体。其原因可能是本发明步骤1和2中已经去除了对重结晶有不利影响的杂质性物质。
根据本发明，在梯度降温过程中，在1小时内将温度降至45～50℃，然后在1至4小时内将温度降至20～25℃，最后在2至20小时内，优选2至10小时内，最优选2至6小时内将温度降至0～15℃，优选5～12℃，最优选8～10℃。在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全。
根据本发明，在该步骤中，最后对结晶在50-60℃条件下进行烘干。
在本发明的一个方面，上述所述的精制方法，其中所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯的纯度不低于99.7％。
鉴于盐酸克林霉素棕榈酸酯的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大，而纯度得到大幅提高的盐酸克林霉素棕榈酸酯在溶出速率、可配制性以及稳定性方面也相应明显改善。
因此，根据本发明精制的盐酸克林霉素棕榈酸酯完全适合配制成用于治疗革兰氏阳性细菌和厌氧菌引起的感染的抗菌药物组合物，所述的药物组合物包括根据本发明方法精制的盐酸克林霉素棕榈酸酯和药学上可接受的赋形剂。优选地，该药物组合物可以是颗粒剂、分散片和干混悬剂。
本发明从根本上改变了国内外盐酸克林霉素棕榈酸酯原料纯度较低的现状，解决了粗制盐酸克林霉素棕榈酸酯和盐酸克林霉素棕榈酸酯原料药面临的难题，改善了由于杂质较多引发的一系列临床不良反应，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用。此外，本发明方法收率高，得到纯度不低于99.7％的盐酸克林霉素棕榈酸酯。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
HPLC检测盐酸克林霉素棕榈酸酯的纯度
色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基键合硅胶为填充剂；以醋酸铵溶液(取醋酸铵3.85g，加5％醋酸溶液溶解并稀释至100ml)-0.21％丁二酸二辛酯磺酸钠甲醇溶液，(20∶480)为流动相；检测器为示差折光检测器。理论板数按克林霉素棕榈酸酯峰计算应不低于1000。
检测方法
取本发明样品适量，精密称定，加流动相制成每1ml中含20mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用流动相稀释制成每1ml中含1.4mg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高为记录仪满量程的20％～25％；再精密量取上述两种溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。供试品溶液如显杂质峰，与对照溶液主峰比较，任一杂质峰含量均不得大于2.0％；杂质总量不得大于7.0％。
实施例1
准确称取10g按照专利GB 1205083制得的纯度92.34％的盐酸克林霉素棕榈酸酯，溶于100ml水中。加热至50℃，搅拌使其完全溶解，经1小时后降温并进行抽滤，舍弃固体杂质，收集滤液。
将所获得的滤液加到填充柱上方，填充剂为粒径20-80μm，孔径6nm的细孔中性氧化铝，柱压0.08MPa，再泵入体积比为1∶3的氯仿和甲醇的混合溶剂进行柱层析，流速1.0ml/min，柱温保持40℃，开始计时、取样，跟踪监测，进行分段收集，收集洗脱液中盐酸克林霉素棕榈酸酯部位。
在65℃的温度下，向所获得的盐酸克林霉素棕榈酸酯溶液中加入0.005M的稀盐酸水溶液，调节pH值介于5～5.5，在1小时内将温度降至45～50℃，然后在2小时内将温度降至20～25℃，最后在10小时内内将温度降至8～12℃。在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全。离心洗涤，在55℃下干燥，得到精制的盐酸克林霉素棕榈酸酯8.8g，HPLC测得纯度为99.82％。
比较实施例1
其他步骤和操作如实施例1，除了以下两点不同：代替细孔中性氧化铝而采用型号为Amberlite XAD-6的大孔树脂进行柱层析；然后将盐酸克林霉素棕榈酸酯溶液升温至65℃，自然降温至室温，放置20小时。在此过程中有晶体析出，但包杂溶剂，而且不能结晶完全。离心洗涤，在55℃下干燥，获得盐酸克林霉素棕榈酸酯溶液7.3g，HPLC测得纯度为94.5％。
实施例2
准确称取10g盐酸克林霉素棕榈酸酯原料药(四川科瑞德制药有限公司，H20083170)(纯度94.87％)，溶于150ml甲醇中。加热至50℃，搅拌使其完全溶解，经1小时后降温并进行抽滤，舍弃固体杂质，收集滤液。
将所获得的滤液加到填充柱上方，填充剂为粒径100-220μm，孔径6nm的细孔中性氧化铝，柱压0.15MPa，再泵入体积比为1∶2.5的氯仿和甲醇的混合溶液溶解进行柱层析，流速2.5ml/min，柱温保持50℃，开始计时、取样，跟踪监测，进行分段收集，收集洗脱液中盐酸克林霉素棕榈酸酯部位。
在68℃的温度下，向所获得的盐酸克林霉素棕榈酸酯溶液中加入0.01M的稀盐酸水溶液，调节pH值介于4.5～5.5，在1小时内将温度降至48～50℃，然后在3小时内将温度降至22～25℃，最后在12小时内将温度降至10～12℃。在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全。在50℃下真空干燥，得到精制的盐酸克林霉素棕榈酸酯9.3g，HPLC测得纯度为99.81％。
实施例3
准确称取10g盐酸克林霉素棕榈酸酯原料药(重庆凯林制药有限公司，H20057714)(纯度93.66％)，溶于120ml体积比为1∶2的氯仿和甲醇的混合溶剂中。加热至45℃，搅拌使其完全溶解，经1小时后降温并进行抽滤，舍弃固体杂质，收集滤液。
加到填充柱上方，填充剂为粒径180-300μm，孔径6nm的细孔中性氧化铝，柱压0.6MPa，再泵入体积比为1∶2的氯仿和甲醇的混合溶液溶解进行柱层析，流速2ml/min，柱温保持45℃，开始计时、取样，跟踪监测，进行分段收集，收集洗脱液中盐酸克林霉素棕榈酸酯部位。
在66℃的温度下，向所获得的盐酸克林霉素棕榈酸酯溶液中加入0.05M的稀盐酸水溶液，调节pH值介于5～6，在1小时内将温度降至45～50℃，然后在4小时内将温度降至20～25℃，最后在15小时内将温度降至5～10℃。在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全。在60℃下真空干燥，得到精制的盐酸克林霉素棕榈酸酯9.1g，HPLC测得纯度为99.86％。
实施例4
准确称取10g过期的盐酸克林霉素棕榈酸酯原料药(重庆汉华制药有限公司，H20031363)(纯度78.92％)，用100ml体积比为1∶3的氯仿和甲醇的混合溶液溶解，加热至50℃，搅拌使其完全溶解，经1小时后降温并进行抽滤，舍弃固体杂质，收集滤液。
加到填充柱上方，填充剂为粒径80-200μm，孔径6nm的细孔中性氧化铝，柱压0.2MPa，再泵入体积比为1∶3的氯仿和甲醇的混合溶液溶解进行柱层析，流速1.5ml/min，柱温保持45℃，开始计时、取样，跟踪监测，进行分段收集，收集洗脱液中盐酸克林霉素棕榈酸酯部位。
在64℃的温度下，向所获得的盐酸克林霉素棕榈酸酯溶液中加入0.05M的稀盐酸水溶液，调节pH值介于2～3，在1小时内将温度降至45～48℃，然后在3小时内将温度降至22～25℃，最后在12小时内将温度降至8～10℃。在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全。在55℃下进行干燥，得到精制的盐酸克林霉素棕榈酸酯7.6g，HPLC测得纯度为99.81％。
根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (13)
1.一种高纯度盐酸克林霉素棕榈酸酯化合物的制法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1，将盐酸克林霉素棕榈酸酯溶于水、氯仿和/或甲醇中，任选进行加热，然后降温，抽滤，舍弃固体杂质，获得含盐酸克林霉素棕榈酸酯的滤液；
步骤2，进行柱层析上样，用氯仿和甲醇组成的混合溶剂作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱液中盐酸克林霉素棕榈酸酯部位；
步骤3，在不高于70℃的温度下，向含有盐酸克林霉素棕榈酸酯的洗脱液中加入0.001～0.1M的稀盐酸水溶液，调节pH值介于2～6之间，并梯度降低温度，进行重结晶，干燥后获得盐酸克林霉素棕榈酸酯，
其中，高纯度是指纯度不低于99.7%。
2.根据权利要求1所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯化合物的制法，其特征在于，步骤1中，盐酸克林霉素棕榈酸酯重量与溶剂体积之比为5~30 g/ml，加热时的温度为30－60℃。
3.根据权利要求2所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯化合物的制法，其特征在于，盐酸克林霉素棕榈酸酯重量与溶剂体积之比为8~20 g/ml，加热时的温度为40－50℃，处理时间为0.5小时至2小时。
4.根据权利要求1所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯化合物的制法，其特征在于，步骤2中，柱层析的固定相是中性氧化铝，流动相为体积比为1：2~4的氯仿和甲醇的混合溶液。
5.根据权利要求4所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯化合物的制法，其特征在于，步骤2中，流动相为体积比1：3的氯仿和甲醇的混合溶液。
6.根据权利要求4所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯化合物的制法，其特征在于，柱层析的固定相是粒径为20-300μm，孔径为6nm的细孔中性氧化铝，流动相为体积比为1：3的氯仿和甲醇的混合溶液。
7.根据权利要求1所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯化合物的制法，其特征在于，步骤2中，流动相的流速为0.5-3ml/min，柱温保持在35-60℃。
8.根据权利要求6所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯化合物的制法，其特征在于，步骤2中，流动相的流速为1.0-2.5ml/min，柱温保持在40-50℃。
9.根据权利要求1所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯化合物的制法，其特征在于，步骤2中，将药物含量大于90％的流分合并。
10.根据权利要求1所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯化合物的制法，其特征在于，在步骤3中，向所获得的盐酸克林霉素棕榈酸酯溶液中加入0.02-0.05M的稀盐酸水溶液，调节pH值介于4～5之间。
11.根据权利要求1所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯化合物的制法，其特征在于，步骤3中，在梯度降温过程中，在1小时内将温度降至45~50℃，然后在1至4小时内将温度降至20~25℃，最后在2至20小时内将温度降至0~15℃。
12.根据权利要求11所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯化合物的制法，其特征在于，步骤3中，最后在2至6小时内将温度降至8~10℃。
13.根据权利要求1所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯化合物的制法，其特征在于，步骤3中，最后的干燥温度为50-60℃。
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|---|
| Ch. Bharathi et al..Identification, isolation and characterization of impurities of clindamycin palmitate hydrochloride.《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》.2008,第48卷摘要,第1211-1218页. * |
| Ch.Bharathietal..Identification isolation and characterization of impurities of clindamycin palmitate hydrochloride.《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》.2008 |
| 赵鹏 等.盐酸克林霉素棕榈酸酯的合成工艺研究.《应用化工》.2008,第37卷(第6期),651-653. * |
Also Published As
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|---|---|
| CN102391326A (zh) | 2012-03-28 |
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