CN106432276A - 一种采用新型智能化结晶技术制备的头孢唑林钠化合物及其制剂 - Google Patents

一种采用新型智能化结晶技术制备的头孢唑林钠化合物及其制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种采用新型智能化结晶技术制备的头孢唑林钠化合物及其制剂。“高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目”获得2015年国家科学技术进步二等奖，新型智能化结晶技术属于高端医药产品精制结晶技术中的一项。所述头孢唑林钠化合物采用X‑射线粉末衍射测定，其图谱中以衍射角2θ表示的主要特征峰为12.24±0.2°，16.23±0.2°，18.94±0.2°，19.26±0.2°，19.80±0.2°，20.61±0.2°，21.05±0.2°，23.57±0.2°。本发明采用超临界流体萃取技术与传统的结晶技术相结合的方式实现头孢唑林钠的重结晶。在整个结晶系统内，在特定的温度和压力条件下，在超临界流体、溶剂、萃取池、结晶池的共同作用下，完成萃取、吸附、结晶和干燥的过程，实现头孢唑林钠的重结晶。本方法分离效率高，杂质少，大大提高了制剂产品质量。

Description

一种采用新型智能化结晶技术制备的头孢唑林钠化合物及其 制剂
技术领域
本发明涉及一种采用新型智能化结晶技术制备的头孢唑林钠化合物及其制剂，属于医药技术领域。
背景技术
本发明人之一天津大学和西安利君制药有限责任公司等单位的高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目，获得2015年国家科学技术进步二等奖。
新型智能化结晶技术属于高端医药产品精制结晶技术中的一项，其旨在突破国内外对相关医药产品晶型及其结晶技术专利封锁，实现了高端医药产品研发与结晶技术水平跃升，达到了国际领先水平，推动了我国制药产业科技进步。
头孢唑林钠，别名先锋霉素Ⅴ、头孢菌素Ⅴ、先锋唑林、西孢唑林、唑林头孢菌素、先锋林、凯复卓、先锋5号；化学名称为(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫基]甲基]-7-[(1H-四氮唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，结构式为：
头孢唑林钠为半合成第一代头孢菌素，对革兰阳性菌如金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌及梭状芽胞杆菌等有较强的作用。对革兰阴性菌的作用也较强，特别对克雷白肺炎杆菌有效。对大肠杆菌、奇异变形杆菌及伤寒杆菌也有效。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系、胆囊炎、肝脓肿、心内膜炎、败血症及软组织及耳部感染等。
头孢唑林钠于1971年在日本首次上市后，30多年来在临床上得到了广泛的应用。其是国际国内临床医学界治疗革兰氏阳性菌感染的首选主导型抗生素，然而其结构中的含硫基团在剧烈条件下会有少量断裂，导致高聚物等相关杂质增加，同时含硫基团与胶塞促进剂成分类似，会与丁基胶塞起化学反应产生有害物质，肉眼看其药粉颜色变黄，溶于注射用水后溶液变浑浊，澄清度不合格，有害物质进入人体增多，最终引起副反应比例明显增加。临床医学界迫切需要寻找一种更稳定、更安全、副作用更小的头孢唑林钠。
发明内容
本发明的第一目的在于解决现有头孢唑林钠存在杂质多、颜色深的问题，旨在简化工艺、提高效率，提供一种可供工业化的新型智能化结晶技术制备的头孢唑林钠化合物，通过该技术精制的头孢唑林钠产品颜色符合质量要求，产品质量高、稳定性好，溶解速度快。同时，本发明还提供了含有该技术制得的头孢唑林钠的无菌粉针剂，规格为0.5～2.0g(以C14H14N8O4S3计)。
本发明的技术方案是根据超临界流体萃取技术与传统的结晶技术原理，首先在溶解池内将头孢唑林钠制备成头孢唑林钠溶液，利用超临界流体萃取头孢唑林钠溶液中的有机溶剂，同时溶于有机溶剂的杂质也一并萃取；通过调节压力和温度，在结晶池中对头孢唑林钠溶液进行结晶分离。
本发明的特征在于利用超临界流体萃取多元混合系中的有机溶剂与溶质，改变物质成分在有机溶剂与超临界流体中的溶解特性，使溶质结晶析出。从而实现有效物质的一次性结晶，获得高纯度产品。
本发明的技术集萃取、吸附、结晶、干燥于一体，具有分离效率高、无溶剂残留毒性、活性成分不易被分解破坏等优点。
本发明的技术方案所述的萃取压力10～30Mpa，萃取温度45～55℃，萃取时间10～20分钟，结晶压力0.5～6Mpa，结晶温度10～20℃，结晶时间30～60分钟。
附图1所示为本方法的工艺原理图。
图1中所示，所述的设备主要包括工作介质气瓶、压缩机、热交换器、萃取池、结晶池等。
图1中所示，工作介质经处理增压后形成超临界流体。工作介质可以是CO2、烷烃、烯烃等，优选CO2。
溶解头孢唑林钠使用的溶剂是由醇类、醛类、酯类、酮类、醚类及水等单组份或多组分构成。
所使用的溶剂应选择其在超临界CO2流体中的分配系数大于头孢唑林钠的分配系数的溶剂。优选乙醇水溶液，更优选为浓度40％～70％的乙醇水溶液。
萃取池用于通过加压形成溶剂、工作介质及头孢唑林钠的多元混合体系。萃取池表面涂覆活性炭或大孔吸附树脂等材料，增强对溶液中杂质的吸附性和选择性。
结晶池用于通过减压分离溶剂、工作介质以及萃取出的头孢唑林钠。
萃取池和结晶池之间设有可以自由开闭的快速接口，快速接口内部设有能够除菌过滤的装置。
当系统工作时，萃取池和结晶池均处于各自的温度和压力条件下，超临界流体和头孢唑林钠溶液在萃取池内完成萃取、吸附；在结晶池内多元体系实现结晶分离和蒸馏。待系统降温、平衡压力后，自结晶池中收集高纯度头孢唑林钠。
本技术中结晶分离所使用的溶剂为超临界流体，将超临界流体的萃取技术与传统的结晶分离技术统一起来，集萃取、吸附、结晶、干燥于一体。在超临界流体、溶剂、萃取池、结晶池的共同作用下，使头孢唑林钠实现进一步结晶提纯，所得产品纯度高、收率高，大大简化了物质的富集、结晶工艺。
本发明的新型智能化结晶技术与传统的溶析重结晶法相比有点明显。相同温度条件下，本发明方法的结晶时间较短，结晶效率高。本发明一次结晶沉析所得到的目标产品的纯度较高。本法工艺简单，无需上柱色谱等复杂耗能、耗时工艺。同时，其收率也较传统工艺高，原料粗品经一次结晶，头孢唑林钠的纯度超过99％，结晶效率大于80％，适合大规模生产。
头孢唑林钠的结晶效率(％)＝[结晶产物的重量(g)*含量(％)]/[投料量(g)*含量(％)]*100％
本发明所述的头孢唑林钠化合物的粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ为12.24±0.2°，16.23±0.2°，18.94±0.2°，19.26±0.2°，19.80±0.2°，20.61±0.2°，21.05±0.2°，23.57±0.2°处有特征衍射峰，如附图2所示。
本发明所述的头孢唑林钠化合物，其傅里叶变换红外光谱在波数为1747.63±2cm-1，1656.41±2cm-1，1602.44±2cm-1，1538.52±2cm-1，1491.06±2cm-1，1415.74±2cm-1，1399.01±2cm-1，1351.36±2cm-1，1032.42±2cm-1处有特征吸收峰，如附图3所示。
本发明所述的头孢唑林钠化合物，其DTA分析结果显示，其在150.5±1℃有熔融吸热峰，在259.7±1℃有分解吸热峰，如附图4所示。
本发明的新型智能化结晶技术所精制的头孢唑林钠，解决了现有头孢唑林钠杂质多、颜色深、稳定性差的问题，所得头孢唑林钠满足注射剂的要求，可用于制备成注射用无菌粉末。
本发明的第二目的在于提供一种包含本发明所述头孢唑林钠化合物的制剂，该制剂制备过程操作简单，较以往产品具有更好的稳定性。
该制剂的制备主要是对上述所制备的头孢唑林钠进行无菌分装，制备步骤如下：
(1)备料：根据原料药含量及水分折算后，按处方量称取头孢唑林钠化合物；
(2)分装：将头孢唑林钠化合物分装于洗净并干燥灭菌的西林瓶中，压塞；
(3)轧盖；
(4)检验、包装。
说明书附图
图1所示为本方法的装置示意图。其中，(1)是温控加热器，(2)是萃取池，(3)表示结晶池，(4)是搅拌器，(5)是传感器，(6)是数字监控器，(7)是快速接口，(8)是冷却系统，(9)是高压液体泵，(10)是钢瓶，(11)是气体收集器，(12)是聚苯乙烯绝缘器；
图2头孢唑林钠化合物的X-射线粉末衍射谱图；
图3头孢唑林钠化合物的傅里叶变换红外光谱(FT-IR)图；
图4头孢唑林钠化合物的差热分析(DTA)图。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
头孢唑林钠纯度的检测方法：
用高效液相色谱仪检测头孢唑林钠样品的纯度，色谱条件为：
填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶
流动相：磷酸氢二钠、枸橼酸溶液(取无水磷酸氢二钠1.33g与枸橼酸1.12g，加水溶解并稀释成1000mL)-乙腈(88：12)；
检测波长：254nm；
进样量：10μl。
实施例1头孢唑啉钠化合物的制备
使用附图1的设备制备头孢唑林钠化合物。
(1)称取纯度为87.6％的头孢唑林钠粗品5.06kg置于萃取池中，加入40％乙醇水的混合溶剂50kg，控制温度45℃，搅拌使其溶解；
(2)用高压液体泵泵入CO2流体至10Mpa，搅拌，并保持该压力和温度10分钟，关闭高压泵；
(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至30cm，开启两池体的快速接口，使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
(4)调节结晶池内的压力为0.5Mpa，温度10℃，保持此温度和压力30分钟；
(5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢唑林钠结晶品4.11kg，经无菌分装，得头孢唑林钠无菌粉。
(6)经HPLC法测定，头孢唑林钠的纯度为99.3％，结晶率92.5％。
实施例2头孢唑林钠化合物的制备
使用附图1的设备制备头孢唑林钠化合物。
(1)称取纯度为87.6％的头孢唑林钠粗品6.22kg置于萃取池中，加入70％乙醇水的混合溶剂60kg，控制温度55℃，搅拌使其溶解；
(2)用高压液体泵泵入CO2流体至30Mpa，搅拌，并保持该压力和温度20分钟，关闭高压泵；
(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至30cm，开启两池体的快速接口，使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
(4)调节结晶池内的压力为0.5Mpa，温度20℃，保持此温度和压力60分钟；
(5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢唑林钠结晶品4.89kg，经无菌分装，得头孢唑林钠无菌粉。
(6)经HPLC法测定，头孢唑林钠的纯度为99.2％，结晶率89.4％。
实施例3头孢唑林钠化合物的制备
使用附图1的设备制备头孢唑林钠化合物。
(1)称取纯度为87.6％头孢唑林钠粗品6.09kg置于萃取池中，加入60％乙醇水的混合溶剂70kg，控制温度50℃，搅拌使其溶解；
(2)用高压液体泵泵入CO2流体至20Mpa，搅拌，并保持该压力和温度15分钟，关闭高压泵；
(3)向结晶池中放置晶种，提升萃取池的高度至30cm，开启两池体的快速接口，使萃取池中的液体进入结晶池，关闭快速接口；
(4)调节结晶池内的压力为6Mpa，温度15℃，保持此温度和压力40分钟；
(5)待系统降温，卸压后，通过减压干燥，得高纯度的头孢唑林钠结晶品4.97kg，经无菌分装，得头孢唑林钠无菌粉。
(6)经HPLC法测定，头孢唑林钠的纯度为99.5％，结晶率92.8％。
实施例4注射用头孢唑林钠的制备
按照实施例1的步骤制备头孢唑林钠化合物，采用此原料制备注射用头孢唑林钠，规格1.0g(以C14H14N8O4S3计)。
处方：
制备过程：
(1)备料：根据原料药含量及水分折算后，按处方量称取头孢唑林钠；
(2)分装：将头孢唑林钠分装于洗净并干燥灭菌的西林瓶中，压塞；
(3)轧盖；
对比例1注射用头孢唑林钠的制备
采用市售的头孢唑林钠粗品制备注射用头孢唑林钠，规格1.0g(以C14H14N8O4S3计)。
处方：
制备过程：
(1)备料：根据原料药含量及水分折算后，按处方量称取头孢唑林钠；
(2)分装：将头孢唑林钠分装于洗净并干燥灭菌的西林瓶中，压塞；
(3)轧盖；
试验例1流动性研究
将实施例1的头孢唑林钠化合物和市售的头孢唑林钠粗品采用漏斗法进行休止角测定，以考察其流动性
表1头孢唑林钠流动性试验结果
实施例 休止角θ
实施例1 26.1°
市售头孢唑林钠粗品 31.4°
结论：一般而言粉体或颗粒的休止角＜30°时，流动性较好，上述实施例1制备的头孢唑林钠休止角小于市售头孢唑林钠粗品，说明本发明制备的头孢唑林钠流动性好于市售品，适合于分装为无菌粉针剂。
试验例2稳定性研究
本发明人对本发明实施例4和对比例1所制备注射用头孢唑林钠进行了加速稳定性考察试验。考察条件为温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、澄清度、溶液颜色、水分、酸度、含量、头孢唑啉聚合物及有关物质。
结论：实施例4与对比例1产品在上述试验条件下放置6个月，实施例4含量和有关物质及其他各项指标均未出现明显变化，质量稳定；对比例1各项检测指标则出现了明显的变化。
小结：上述试验结果说明本发明的头孢唑啉化合物及其制剂经各项指标检验和加速试验考察表明稳定性好，质量可靠。
工业实用性
由上述实施例以及实验例的结果可知，本发明的新型智能化结晶技术所制备的头孢唑林钠结晶粉末收率高、纯度高，各项检查指标均符合规定，适合于制备成无菌粉针剂，具有良好的工业应用价值。
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均因落入本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.一种采用新型智能化结晶技术制备的头孢唑林钠化合物，结构式如下：
其特征在于，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在12.24±0.2°，16.23±0.2°，18.94±0.2°，19.26±0.2°，19.80±0.2°，20.61±0.2°，21.05±0.2°，23.57±0.2°处显示特征衍射峰；
其傅里叶变换红外光谱在波数为1747.63±2cm-1，1656.41±2cm-1，1602.44±2cm-1，1538.52±2cm-1，1491.06±2cm-1，1415.74±2cm-1，1399.01±2cm-1，1351.36±2cm-1，1032.42±2cm-1处有特征吸收峰；
其DTA在150.5±1℃有熔融吸热峰，在259.7±1℃有分解吸热峰。
2.根据权利要求1所述的新型智能化结晶技术，其特征在于采用超临界流体萃取技术与传统的结晶技术相结合的方式实现头孢唑林钠的重结晶，将头孢唑林钠用溶剂溶解，利用超临界流体萃取头孢唑林钠溶液中的有机溶剂与溶质，通过调节温度和压力，改变物质成分在有机溶剂与超临界流体中的溶解特性，使头孢唑林钠结晶析出。
3.根据权利要求2所述的新型智能化结晶技术，其特征在于采用超临界流体萃取对头孢唑林钠溶液进行结晶分离，萃取压力10～30Mpa，萃取温度45～55℃，萃取时间10～20分钟，结晶压力0.5～6Mpa，结晶温度10～20℃，结晶时间30～60分钟。
4.根据权利要求2～3所述的新型智能化结晶技术，其特征在于所述的溶解头孢唑林钠所用的溶剂是由醇类、醛类、酯类、酮类、醚类及水等单组份或多组分构成，优选乙醇水溶液，更优选为浓度40％～70％的乙醇水溶液。
5.根据权利要求2～4所述的新型智能化结晶技术，其特征在于形成超临界流体所用的工作介质可以是CO2、烷烃、烯烃等，优选CO2。
6.根据权利要求2～5所述的新型智能化结晶技术，其特征在于溶解池表面涂覆活性炭或大孔吸附树脂等材料，萃取池内设有搅拌装置，溶解池和结晶池之间设有可以自由开闭的快速接口，快速接口内部设有能够除菌过滤的装置。
7.一种注射用头孢唑林钠，其特征在于，其含有权利要求1-6任意一项所述的头孢唑林钠，规格为0.5～2.0g(以C14H14N8O4S3计)。
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