CN109796470B - 一种高纯度头孢哌酮钠微粉的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢哌酮钠微粉的制备方法，属于医药技术领域，包括以头孢哌酮酸为原料，先制备头孢哌酮钠溶液，再进行脱色处理，将脱色后的头孢哌酮钠溶液加入到通入超临界流体的反应釜中，析晶得到头孢哌酮钠微粉。本发明的制备方法过程稳定、绿色环保，可避免产品的氧化；制得的头孢哌酮钠微粉具有纯度高、杂质少的优点，产品粒子流动性好、粒度可控。

Description

一种高纯度头孢哌酮钠微粉的制备方法
技术领域
本发明涉及头孢菌素，尤其是一种头孢哌酮钠，属于医药技术领域。
背景技术
头孢哌酮钠化学名为(6R,7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，为白色至微黄色粉末或结晶性粉末，在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中极微溶解，在丙酮或乙酸乙酯中不溶；用于敏感产酶菌引起的各种感染的治疗，如呼吸系统、生殖泌尿系统、胆道、胃肠道、胸腹腔、皮肤软组织感染的治疗，及对流感杆菌、脑膜炎球菌引起的脑内感染也有较好的疗效。其结构式如下：
Figure 1
头孢哌酮钠制备方法主要有两种方法，一种是溶媒析晶法，一种是冻干析晶法。冻干析晶法得到的是无定型物，杂质包裹于产品中导致产品纯度低、稳定性差。所以国内外大部分文献报道及企业实际生产中用的都是溶媒结晶法制备头孢哌酮钠。又因为头孢哌酮钠溶液粘度大、头孢哌酮钠容易降解，所以导致头孢哌酮钠的析晶工艺不稳定，很容易出现各种问题，如析出胶状物、富集团聚等问题。
近年来研究人员积极开发头孢哌酮钠新工艺，包括凝胶柱层析法、超声结晶法等，但这些制备技术普遍存在一些缺陷，如文献CN200810139624中报道了用凝胶柱层析制备高纯度的头孢哌酮钠/舒巴坦钠冻干制剂，虽然产品纯度高，溶剂残留低，但是由于追求高纯度产品而损失了很大的收率，生产成本很高，不利于产业化；且冻干产品由于为无定型，稳定性差，不利于储存和运输。文献CN201010218989中报道了采用超声波结晶方法，得到均一性良好的头孢哌酮钠产品，但未提及降低丙酮残留问题。专利CN106432273A公开了一种利用流体力学原理制备的头孢哌酮钠化合物及其制剂的方法，使用滴加丙酮析晶，同样存在无法有效解决产品中溶剂残留的问题。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种高纯度头孢哌酮钠微粉的制备方法，避免头孢哌酮钠的氧化，提高头孢哌酮钠微粉的纯度、流动性及粒度均匀性，并降低杂质及溶剂等的残留。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种高纯度头孢哌酮钠微粉的制备方法，包括以头孢哌酮酸为原料，先制备头孢哌酮钠溶液，再进行脱色处理，将脱色后的头孢哌酮钠溶液加入到通入超临界流体的反应釜中，析晶得到头孢哌酮钠微粉。
本发明技术方案的进一步改进在于包括如下步骤：
A.将头孢哌酮酸加入有机溶剂中，加入碱性含钠试剂调节pH，得到头孢哌酮钠溶液；
B.向头孢哌酮钠溶液中加入脱色剂进行脱色，过滤后得到滤液和滤饼，然后洗涤滤饼，将洗出液与滤液合并后得到脱色后头孢哌酮钠溶液；
C.将超临界流体通入反应釜；
D.将脱色后头孢哌酮钠溶液全部通入反应釜，反应20～50min后反应釜降温、排气降压；
E.步骤D降温降压15～30min后反应釜升温、并通过将超临界流体持续通入反应釜一段时间使反应釜升压；
F.步骤E升温升压后30～60min后反应釜卸压，收集头孢哌酮钠微粉。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A中有机溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇中的任一种。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤A中碱性含钠试剂为碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠中任一种的水溶液，调节pH值至6.5～7.0。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为头孢哌酮钠溶液质量的1～10％，脱色时间为30～60min。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B脱色后头孢哌酮钠溶液中头孢哌酮钠的浓度为10～30mg/mL。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C中超临界流体为超临界二氧化碳，超临界流体通入的体积流量为3～6L/min，反应釜压力达到10～20MPa时停止通入；反应釜内的温度为40～50℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中脱色后头孢哌酮钠溶液通入的体积流量为0.5～2.0mL/min；反应釜降温至25～30℃，反应釜排气降压至5～ 8MPa。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤E中反应釜升温至40～50℃、升压至10～20MPa。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤E中超临界流体为超临界二氧化碳。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明的制备方法过程稳定、绿色环保，可避免产品的氧化；制得的头孢哌酮钠微粉具有纯度高、杂质少的优点，产品粒子流动性好、粒度可控。
本发明将脱色后的头孢哌酮钠溶液通入含有超临界流体的反应釜中，通过调整反应釜内的温度及压力，并配合适宜的脱色后头孢哌酮钠溶液通入流量范围，提高了头孢哌酮钠的溶解速率，改善了药物的利用度，并且实现了对头孢哌酮钠颗粒进行定形定径的控制，产品粒子流动性好、粒度可控；还避免了传统结晶过程中容易出现析出油状物、不析晶或者析晶过程不稳定等问题；并且还具有有机溶剂残留量少的优点。
本发明头孢哌酮钠结晶过程中，使用的超临界流体为超临界CO2，CO2在使用过程中稳定、无毒、不燃烧、安全、不污染环境，且可避免产品的氧化； CO2的萃取物中不含硝酸盐和有害的重金量，并且无有害溶剂的残留；在超临界CO2萃取时，头孢哌酮钠通过降低压力，或升高温度即可析出，不必经过反复萃取操作。
本发明工艺简单，反应过程容易操作，产品收率及纯度高，副产物较少，适合工业化生产。
具体实施方式
一种高纯度头孢哌酮钠微粉的制备方法，包括以头孢哌酮酸为原料，先制备头孢哌酮钠溶液，再进行脱色处理，将脱色后的头孢哌酮钠溶液加入到通入超临界流体的反应釜中，析晶得到头孢哌酮钠微粉。
具体制备方法包括如下步骤：
A.将头孢哌酮酸加入有机溶剂中，加入碱性含钠试剂调节pH至6.5～7.0，得到头孢哌酮钠溶液；其中有机溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇中的任一种，碱性含钠试剂为碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠中任一种的水溶液。
B.向头孢哌酮钠溶液中加入脱色剂进行脱色，过滤后得到滤液和滤饼，然后洗涤滤饼，将洗出液与滤液合并后得到脱色后头孢哌酮钠溶液；其中脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为头孢哌酮钠溶液质量的1～10％，脱色时间为30～60min；脱色后头孢哌酮钠溶液中头孢哌酮钠的浓度为10～30mg/mL。
C.将超临界流体通入反应釜，调节釜内的温度为40～50℃、压力为10～ 20MPa；其中超临界流体为超临界二氧化碳，超临界流体通入的体积流量为3～6L/min，当反应釜压力达到10～20MPa时停止通入超临界流体。
D.将脱色后头孢哌酮钠溶液全部通入反应釜，维持反应釜内温度和压力与步骤C中相同；反应20～50min后反应釜降温至25～30℃、排气降压至5～8MPa；其中脱色后头孢哌酮钠溶液通入的体积流量为0.5～2.0mL/min。
E.步骤D降温降压15～30min后反应釜升温至40～50℃、通过将超临界流体持续通入反应釜使反应釜升压至10～20MPa。其中超临界流体为超临界二氧化碳，超临界流体通入的体积流量为3～6L/min。
F.步骤E升温升压30～60min后反应釜卸压，收集头孢哌酮钠微粉。
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
实施例1
一种高纯度头孢哌酮钠微粉的制备方法，包括以头孢哌酮酸为原料，先制备头孢哌酮钠溶液，再进行脱色处理，将脱色后的头孢哌酮钠溶液加入到通入超临界流体的反应釜中，析晶得到头孢哌酮钠微粉。
具体制备方法包括如下步骤：
A.将10g头孢哌酮酸加入100L丙酮中，碳酸氢钠水溶液调节pH至6.5，得到头孢哌酮钠溶液；
B.向头孢哌酮钠溶液中占头孢哌酮钠溶液质量10％的活性炭进行脱色，脱色时间为30～60min，过滤后得到滤液和滤饼，然后洗涤滤饼，将洗出液与滤液合并后得到脱色后头孢哌酮钠溶液，脱色后头孢哌酮钠溶液中头孢哌酮钠的浓度为10mg/mL；
C.将超临界流体CO2通入反应釜，通入体积流量为3L/min，调节反应釜内的温度至40℃、压力至10MPa。
D.将脱色后头孢哌酮钠溶液通入反应釜，通入体积流量为0.5mL/min，维持反应釜内温度和压力与步骤C相同；反应20min后反应釜降温至30℃、排气降压至8MPa。
E.步骤D降温降压30min后反应釜升温至40℃、通过将超临界CO2持续通入反应釜使反应釜升压至10MPa，超临界CO2通入的体积流量为3L/min。
F.步骤E升温升压30min后反应釜卸压，收集头孢哌酮钠超细微粒。
实施例2
一种高纯度头孢哌酮钠微粉的制备方法，包括以头孢哌酮酸为原料，先制备头孢哌酮钠溶液，再进行脱色处理，将脱色后的头孢哌酮钠溶液加入到通入超临界流体的反应釜中，析晶得到头孢哌酮钠微粉。
具体制备方法包括如下步骤：
A.将30g头孢哌酮酸加入100L乙醇中，碳酸钠水溶液调节pH至7.0，得到头孢哌酮钠溶液；
B.向头孢哌酮钠溶液中占头孢哌酮钠溶液质量1％的活性炭进行脱色，脱色时间为30～60min，过滤后得到滤液和滤饼，然后洗涤滤饼，将洗出液与滤液合并后得到脱色后头孢哌酮钠溶液，脱色后头孢哌酮钠溶液中头孢哌酮钠的浓度为30mg/mL；
C.将超临界流体CO2通入反应釜，通入体积流量为6L/min，调节反应釜内的温度至50℃，调节反应釜内的压力至20MPa。
D.将脱色后头孢哌酮钠溶液通入反应釜，通入体积流量为2.0mL/min，维持反应釜内温度和压力与步骤C相同；反应50min后反应釜降温至25℃、排气降压至5MPa。
E.步骤D降温降压15min后反应釜升温至50℃、通过将超临界流体CO2通入反应釜升压至20MPa，超临界CO2通入的体积流量为6L/min。
F.步骤E升温升压60min后反应釜卸压，收集头孢哌酮钠超细微粒。
实施例3
一种高纯度头孢哌酮钠微粉的制备方法，包括以头孢哌酮酸为原料，先制备头孢哌酮钠溶液，再进行脱色处理，将脱色后的头孢哌酮钠溶液加入到通入超临界流体的反应釜中，析晶得到头孢哌酮钠微粉。
具体制备方法包括如下步骤：
A.将20g头孢哌酮酸加入异丙醇100L中氢氧化钠水溶液调节pH至6.0，得到头孢哌酮钠溶液；
B.向头孢哌酮钠溶液中占头孢哌酮钠溶液质量5％的白土进行脱色脱色时间为30～60min，过滤后得到滤液和滤饼，然后洗涤滤饼，将洗出液与滤液合并后得到脱色后头孢哌酮钠溶液，脱色后头孢哌酮钠溶液中头孢哌酮钠的浓度为20mg/mL；
C.将超临界流体CO2通入反应釜，通入体积流量为4L/min，调节反应釜内的温度至45℃、压力为15MPa。
D.将脱色后头孢哌酮钠溶液通入反应釜，通入体积流量为1.5mL/min，维持反应釜内温度和压力与步骤C相同；反应35min后反应釜降温至28℃、排气降压至6MPa。
E.步骤D降温降压23min后反应釜升温至45℃、通过将超临界流体CO2通入反应釜升压至15MPa，超临界CO2通入的体积流量为4L/min。
F.步骤E升温升压40min后反应釜卸压，收集头孢哌酮钠超细微粒。
对比例1-2
对比例1-2中头孢哌酮酸是依照专利文献CN201310625115.5中记载的制备方法进行制备的，头孢哌酮钠的制备方法是依照专利文献CN106432273A中的制备方法进行的，具体如下：
对比例1
量取乙酸乙酯500ml和水100ml加至流体力学原理装置的驻波反应器中，水浴温度为25℃，搅拌混匀，再向驻波反应器中加入头孢哌酮酸100.11g。搅拌状态下，缓慢加入碳酸钠25.01g。调节pH值至6.2，待pH值稳定后，加入活性炭0.21g，脱色30min，过滤。用丙酮50ml×2、水50ml×2依次洗涤炭饼。溶剂循环槽温度控制在18～20℃，驻波反应器温度控制在30～35℃，开启循环泵，向驻波反应器内滴加丙酮300ml，完毕后继续循环5min，关闭循环泵，静置析晶 30min。将溶剂循环槽温度缓慢降温至8～10℃，开启循环泵，继续滴加丙酮50ml，关闭循环泵后，静置析晶2h。抽滤，滤饼用丙酮50ml×2洗涤。35℃减压干燥，得白色结晶性粉末102.61g。
对比例2
量取乙酸乙酯600ml和水100ml加至流体力学原理装置的驻波反应器中，水浴温度为40℃，搅拌混匀，再向驻波反应器中加入头孢哌酮酸100.04g。搅拌状态下，缓慢加入碳酸钠25.02g。调节pH值至5.1，待pH值稳定后，加入活性炭0.20g，脱色30min，过滤。用丙酮50ml×2、水50ml×2依次洗涤炭饼。溶剂循环槽温度控制在15～18℃，驻波反应器温度控制在30～35℃，开启循环泵，向驻波反应器内滴加丙酮300ml，完毕后继续循环5min，关闭循环泵，静置析晶30min。将溶剂循环槽温度缓慢降温至5～8℃，开启循环泵，继续滴加丙酮50ml，关闭循环泵后，静置析晶2h。抽滤，滤饼用丙酮50ml×2洗涤。35℃减压干燥，得白色结晶性粉末101.73g。
对比例3-4
对比例3-4为实施例1的对比试验，区别点在于对比例3制备方法中步骤 C、D和E中反应釜温度维持在40℃、压力为10MPa，无降温降压及升温升压过程；对比例4制备方法中步骤E中无升温升压过程，维持与步骤D降温降压后的条件不变，其余步骤及参数与实施例1相同。
对比例5-6
对比例5-6为实施例3的对比试验，区别点在于对比例5步骤D中脱色后头孢哌酮钠溶液通入体积流量为0.3mL/min，对比例6步骤D中脱色后头孢哌酮钠溶液通入体积流量为2.5mL/min，其余与实施例3步骤及参数相同。
将实施例1-3及对比例1-6制备得到的头孢哌酮钠进行指标检测，检测结果如下：
质量检测如表1所示
表1
Figure BDA0001954993120000091
Figure BDA0001954993120000101
根据表1中的检测结果可以看出，本发明的制备工艺能明显提高产品质量，各项指标均符合药典标准优于市售产品和对比例1～6。各实施例1～3中水分、含量及杂质水平相当，工艺可再现性好。
表2为粉末流动性考察
粉体的流动性无法用单一的特性值来表达，常用休止角(angle of repose) 表示。通常是指粉体堆积层的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为θ≤30度时流动性好，θ≤40度时可以满足生产过程中的流动性需求。粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异及正常操作影响较大。
表2
样品 市售 例1 例2 例3 对比例1
休止角(θ°) 34 24 25 26 34
样品 对比例2 对比例3 对比例4 对比例5 对比例6
休止角(θ°) 35 30 36 32 33
根据表2中的检测结果可以看出，本发明的制备工艺能流动性好，优于市售产品和对比例1～6。

Claims (6)

1.一种高纯度头孢哌酮钠微粉的制备方法，包括以头孢哌酮酸为原料，先制备头孢哌酮钠溶液，再进行脱色处理，其特征在于：将脱色后的头孢哌酮钠溶液加入到通入超临界流体的反应釜中，析晶得到头孢哌酮钠微粉包括如下步骤：
A．将头孢哌酮酸加入有机溶剂中，加入碱性含钠试剂调节pH，得到头孢哌酮钠溶液；
B．向头孢哌酮钠溶液中加入脱色剂进行脱色，过滤后得到滤液和滤饼，然后洗涤滤饼，将洗出液与滤液合并后得到脱色后头孢哌酮钠溶液；
C．将超临界流体通入反应釜，超临界流体为超临界二氧化碳，超临界流体通入的体积流量为3～6L/min，反应釜压力达到10～20MPa时停止通入；反应釜内的温度为40～50℃；
D．将脱色后头孢哌酮钠溶液全部通入反应釜，反应20～50min后反应釜降温、排气降压，脱色后头孢哌酮钠溶液通入的体积流量为0.5～2.0mL/min；反应釜降温至25～30℃，反应釜排气降压至5～8MPa；
E．步骤D降温降压15～30min后反应釜升温、并通过将超临界流体持续通入反应釜一段时间使反应釜升压，反应釜升温至40～50℃、升压至10～20MPa；
F．步骤E升温升压30～60min后反应釜卸压，收集头孢哌酮钠微粉。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度头孢哌酮钠微粉的制备方法，其特征在于：步骤A中有机溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇中的任一种。
3.根据权利要求1所述的一种高纯度头孢哌酮钠微粉的制备方法，其特征在于：步骤A中碱性含钠试剂为碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠中任一种的水溶液，调节pH值至6.5～7.0。
4.根据权利要求1所述的一种高纯度头孢哌酮钠微粉的制备方法，其特征在于：步骤B中脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为头孢哌酮钠溶液质量的1～10％，脱色时间为30～60min。
5.根据权利要求1所述的一种高纯度头孢哌酮钠微粉的制备方法，其特征在于：步骤B脱色后头孢哌酮钠溶液中头孢哌酮钠的浓度为10～30mg/mL。
6.根据权利要求1所述的一种高纯度头孢哌酮钠微粉的制备方法，其特征在于：步骤E中超临界流体为超临界二氧化碳。
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