CN104610282B - 一种头孢唑啉酸的提纯方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢唑啉酸的提纯方法，将含量在97％以下的头孢唑啉酸粗品先生成钠盐，然后经大孔树脂吸附除杂，最后再将钠盐还原为酸，最终得到的头孢唑啉酸的含量、单杂、色级均符合直接用于冻干法制备头孢唑林钠的要求，可直接使用，克服了现有提纯方法单次纯化无法满足使用要求的缺点。

Description

一种头孢唑啉酸的提纯方法
技术领域
本发明属于医药化工行业中头孢菌素类抗生素制备的技术领域，具体涉及一种头孢唑啉酸的提纯方法。
背景技术
头孢唑林钠，又称头孢菌素Ⅴ、先锋5号等，为半合成的第一代头孢菌素，对革兰氏阳性菌有较强的作用，对革兰氏阴性菌，特别是克雷白肺炎杆菌的作用也较强。头孢唑啉酸在第一代头孢菌素中有明显的优越性，具有耐酶、高效、低毒，临床适应症广泛，主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖系、胆囊炎、肝脓肿、心内膜炎、败血症、耳部及软组织感染等，治疗效果较好。
临床使用的头孢唑林钠为注射粉针剂，通常采用冻干法制备，由头孢唑啉酸与碳酸氢钠直接冻干成钠盐。此方法制备得到的头孢唑林钠成品直接为制剂形式，因此对头孢唑啉酸的质量要求较高，要求头孢唑啉酸的含量≥98％，单杂≤0.2，色级≤3#，而实际生产中合成得到的头孢唑啉酸的质量达不到这种要求，因此就需要将合成得到的头孢唑啉酸粗品进行纯化。目前常用的纯化方法为重结晶法，此方法需要使用大量的有机溶剂，对环境的污染压力很大，并且重结晶效果较差，往往一次重结晶达不到质量要求，需多次进行，导致产品收率降低，生产成本提高，生产企业的成本较高，最终导致头孢唑林钠药品的价格偏高，患者的用药成本居高不下。
中国专利CN102617607还公开了一种采用三氧化二铝柱进行脱色提纯头孢唑啉酸的方法，头孢唑啉酸中一些有机物杂质难以被吸附去除，纯化后头孢唑啉酸的杂质偏高，不能满足直接用于冻干法制备头孢唑林钠的要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢唑啉酸的提纯方法，使用该方法纯化得到的头孢唑啉酸含量在98.5％以上、单杂在0.2％以下、色级在2#以下，能够直接用于冻干法制备注射用头孢唑林钠。
为了实现本发明所述目的，发明人提供了以下技术方案。
一种头孢唑啉酸的提纯方法，操作步骤包括：
a.10-15℃条件下，将头孢唑啉酸粗品、碳酸氢钠加入到水中，搅拌，得到头孢唑林钠溶液，调节溶液的pH值为6-8；
b.向头孢唑林钠溶液中加入大孔树脂，搅拌，滤除大孔树脂，滤液中加盐酸溶液调节pH为2.5-3.0，有固体析出；
c.过滤析出的固体，洗涤、干燥即得到头孢唑啉酸。
上述头孢唑啉酸的提纯方法，步骤a所述头孢唑啉酸粗品中头孢唑啉酸的含量≤97％。
上述头孢唑啉酸的提纯方法，步骤a所述头孢唑啉酸粗品与碳酸氢钠的摩尔比为1：1。
步骤a所述搅拌的时间为20-30min，在确保固体充分溶解的前提下全部生成钠盐。
步骤b所述大孔树脂的型号为LX-18。树脂为苯乙烯-二乙烯苯的骨架结构，比表面积大，有利于吸附头孢唑啉钠溶液中的杂质。
步骤b所述大孔树脂的体积与头孢唑林钠溶液体积的比例为1:(1-3)。能够使头孢唑林钠溶液中的杂质被充分吸附。
步骤b所述搅拌的时间为20min。可以进一步确保杂质被充分吸附。
步骤b所述头孢唑林钠溶液过大孔树脂时的环境温度为10-15℃。提纯过程中溶解过程、吸附过程均选择在10-15℃条件下进行，能够最大限度的避免头孢唑啉酸和头孢唑林钠的降解。
步骤b所述盐酸溶液的浓度为10％。酸性适中，能够使头孢唑林钠全部转化为头孢唑林酸。
本发明所述提纯方法中，头孢唑林钠溶液的pH值通过碳酸氢钠用量的控制被控制在6-8之间，在此pH值范围内，可以避免头孢唑啉酸沉淀出来，防止由于pH值过高导致的头孢唑啉钠降解，并且确保头孢唑啉钠溶解在水中，杂质吸附在树脂上，从而去除其中的杂质，提高产品的纯度。
本发明所提供的头孢唑啉酸的提纯方法，通过将含量低于97％的头孢唑啉酸粗品制备成钠盐，经大孔树脂提纯后再还原为酸，析出的固体按照常规方法过滤、洗涤、干燥，最终得到的产品质量得到了大幅的提升，能够满足头孢唑林钠冻干粉制备的要求，可直接用于头孢唑林钠冻干粉的制备。该方法收率能达到86％以上，工艺周期短，生产成本低，适于大规模生产应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述内容作进一步详细的说明。
实施例1
控温10～15℃，将42g碳酸氢钠、22.0g头孢唑啉酸粗品(含量为97％)加入到500ml纯化水中，搅拌20分钟，固体全部溶解，溶液透明，检测pH值为6.7，加入少许碳酸氢钠固体，调节pH值为7.0，加入250ml LX-18型大孔树脂，搅拌吸附20分钟，过滤，除去树脂，滤液滴加10％盐酸调节pH值为2.8，有固体析出，抽滤，用200ml丙酮洗涤抽滤后，在60±5℃条件下干燥得到头孢唑啉酸20.2g，收率91.8％。
实施例2
控温10～15℃，将42g碳酸氢钠、22.0g头孢唑啉酸粗品(含量为97％)加入到400ml纯化水中，搅拌30分钟，固体全部溶解，溶液透明，检测pH值为6.8，加入少量碳酸氢钠调节pH值为7.5，加入400ml LX-18型大孔树脂，搅拌吸附20分钟，过滤，除去树脂，滤液滴加10％盐酸调节pH值为2.5，有固体析出，抽滤，用200ml丙酮洗涤抽滤后，在60±5℃，温度条件下干燥得到头孢唑啉酸20.0g，收率90.9％。
实施例3
控温10～15℃，将42g碳酸氢钠、22.0g头孢唑啉酸粗品(含量为97％)加入到600ml纯化水中，搅拌20分钟，固体全部溶解，溶液透明，检测pH值为6.6，加入少量碳酸氢钠调节pH值为8.0，加入200ml LX-18型大孔树脂，搅拌吸附20分钟，过滤，除去树脂，滤液滴加10％盐酸调节pH值为3.0，有固体析出，抽滤，用200ml丙酮洗涤抽滤后，在60±5℃温度条件下干燥得到头孢唑啉酸19.0g，收率86.3％。
实施例4
发明人对实施例1-3得到的头孢唑啉酸进行了检测，结果如表1所示。
表1
检测样品 含量(％) 单杂(％) 色级(#)
实施例1 98.6 0.15 2
实施例2 98.9 0.12 2
实施例3 99.1 0.07 2
实施例5
发明人对实施例1-3得到的头孢唑啉酸的稳定性进行了考察，具体如下。
温度30±1℃，湿度60±1％，加速48小时，取样检测，结果如表2所示。
表2
检测样品 含量(％) 单杂(％) 色级(#)
实施例1 98.4 0.18 3
实施例2 98.7 0.15 3
实施例3 99.0 0.09 3

Claims (8)

1.一种头孢唑啉酸的提纯方法，其特征在于，操作步骤包括：
a. 10-15℃条件下，将头孢唑啉酸粗品、碳酸氢钠加入到水中，搅拌，得到头孢唑林钠溶液，调节溶液的pH值为6-8；
b.向头孢唑林钠溶液中加入大孔树脂，搅拌，滤除大孔树脂，滤液中加盐酸溶液调节pH为2.5-3.0，有固体析出；
c.过滤析出的固体，洗涤、干燥即得到头孢唑啉酸；
步骤b所述大孔树脂的型号为LX-18。
2.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉酸的提纯方法，其特征在于，步骤a所述头孢唑啉酸粗品中头孢唑啉酸的含量≤97％。
3.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉酸的提纯方法，其特征在于，步骤a所述头孢唑啉酸粗品与碳酸氢钠的摩尔比1:1。
4.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉酸的提纯方法，其特征在于，步骤a所述搅拌的时间为20-30min。
5.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉酸的提纯方法，其特征在于，步骤b所述大孔树脂的体积与头孢唑林钠溶液体积的比例为1:(1-3)。
6.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉酸的提纯方法，其特征在于，步骤b所述搅拌的时间为20min。
7.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉酸的提纯方法，其特征在于，步骤b所述头孢唑林钠溶液过大孔树脂时的环境温度为10-15℃。
8.根据权利要求1所述的一种头孢唑啉酸的提纯方法，其特征在于，步骤b所述盐酸溶液的浓度为10％。
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