CN101439022B - 一种克林霉素磷酸酯粉针剂原料药的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种克林霉素磷酸酯粉针剂原料药的制备方法，它包括以下步骤：(a)将克林霉素磷酸酯粗品进行纯化；(b)将上述滤液放入结晶罐进行结晶、养晶；(c)结晶液离心分离，洗涤；(d)将克林霉素磷酸酯湿成品快速升温干燥。采用本发明方法制备的克林霉素磷酸酯粉针剂原料药具有水溶性好，晶形颗粒均匀、比容小、堆密度大、流动性好，溶媒残留低等优点。该方法还简化了工艺操作，显著提高了产品的产量。

Description

一种克林霉素磷酸酯粉针剂原料药的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化学合成药物的制备方法，具体地说是属于克林霉素磷酸酯原料药的制备方法。
背景技术
克林霉素磷酸酯是克林霉素的衍生物，其广泛用于治疗革兰氏阳性菌、厌氧菌引起的各种感染性疾病。目前临床上所用的克林霉素磷酸酯有口服制剂和注射剂。由于克林霉素磷酸酯注射液穿透力强、生物利用度高、且可广泛分布到组织和体液中，因此在临床更受青睐。但是克林霉素磷酸酯水溶液稳定性较差，注射液在制备过程中的加热灭菌，也造成了药物降解率高、杂质含量增多。在临床应用中也出现了较多的不良反应。因此，国家已明令禁止了该注射液的临床应用。为解决这些问题，科研人员研发了克林霉素磷酸酯的粉针剂原料药，用于直接分装制成注射用粉针剂。如在英国克林霉素磷酸酯的粉针剂原料药已收载在英国2002版药典之中。目前克林霉素磷酸酯粉针剂原料药的制备方法一般包括以下步骤：(1)按照已有技术合成克林霉素磷酸酯；(2)在克林霉素磷酸酯结晶前，对结晶罐预冷至-15～0℃；在20～40hz搅拌转速，进料；缓慢降温，直至料液温度至低于20℃，晶体析出，控制搅拌速度，在-5～5℃条件下，养晶10～12小时；(3)结晶液离心分离，并按粗品和无水乙醇的比例1∶1.0(重量比)洗涤；(4)将离心后的克林霉素磷酸酯湿成品进行干燥。具体干燥方法采用的是从低到高逐渐缓慢地边升温边干燥的十段式干燥法。即：控制真空表压≤-0.098MPa，冷抽1～3小时，开始先升温到40℃，干燥1小时；再升温至50℃，干燥1小时；升温60℃，干燥1小时；升温到70℃，干燥1时间；升温80℃，干燥2小时；升温到90℃，干燥2小时；升温到95℃，干燥3小时；升温到98℃，干燥3小时；升温到100℃，干燥5小时；最后升温到102℃，干燥2小时，后冷抽0.5～1小时后，获得克林霉素磷酸酯粉针剂原料药成品。该工艺存在的不足之处是成品水溶性差，晶体堆密度小、比容大、静电吸附严重、流动性差，溶媒残留量高，且工序繁琐，产量低。如何解决现有工艺所存在的问题，成为提高产品质量与产量的关键所在。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种制备克林霉素磷酸酯粉针剂原料药的新方法，其可有效提高克林霉素磷酸酯粉针剂原料药的质量与产量。
本发明的目的是这样实现的：
本发明方法包括以下步骤：
(a)将克林霉素磷酸酯粗品、无水乙醇、纯化水按重量比1∶4～7∶1.5～2.5的比例，投入到溶解罐，升温65～82℃，完全溶解后，活性炭脱色处理，无菌过滤，滤液备用；
(b)将上述滤液放入结晶罐进行结晶、养晶；
该步工序的具体方法及工艺参数与现有技术基本相同。
(c)结晶液离心分离，并按粗品和无水乙醇的重量比为1∶1.5～2.0洗涤；
(d)将离心后的克林霉素磷酸酯湿成品倒入干燥器，控制真空表压在≤-0.098MPa，冷抽1～3小时，升温到60～90℃，干燥1～3小时；再升温至90～95℃，干燥6～12小时；再升温到95～100℃，干燥3～9小时；最后升温到100～102℃，干燥1～6小时后，冷抽0.5～1小时，获得克林霉素磷酸酯粉针剂原料药成品。
本发明优选的工艺是(d)步工序所述的升温及干燥时间为升温到80～90℃，干燥2小时；再升温至90～95℃，干燥6小时；再升温到95～100℃，干燥4小时；最后升温到100～102℃，干燥5小时。
本发明方法增加了克林霉素磷酸酯粗品的结晶前的纯化工序，即将克林霉素磷酸酯粗品、无水乙醇、纯化水按重量比1∶4～7∶1.5～2.5，投入到溶解罐，升温65～82℃，完全溶解后，活性炭脱色处理，无菌过滤，滤液备用；改变了结晶液离心分离、洗涤时无水乙醇的用量比；同时将原有逐渐缓升的十段式干燥法改为快速升温的四段式干燥法。
采用本发明方法制备的克林霉素磷酸酯粉针剂原料药具有水溶性好，晶形颗粒均匀、比容小、晶体堆密度大、流动性好，溶媒残留量低等优点。该方法还简化了工艺操作，显著提高了产品的产量。
本发明的有益效果通过以下实验得到了证明。
1、产品特性之比较：(详见表1)
表1
  项目   现有技术所制产品   本发明所制产品
 水溶性(按照无菌粉水溶检验标准) 溶解性较差，有不溶白块   溶解性好，速度快，无不溶白块
 晶体型状(电子显微镜下)   不规则   整齐六角型
 比容(g/ml)(30批次平均值) 1.7～2.5 1.0～1.6
 分装情况   粉子轻，有静电   流动性好，易于分装
 残留溶媒合格率(30批次) 35.29％ 100％
 平均月产量(30批次平均值) 852.9kg   2300kg
2、产品水溶性之比较：(详见表2)
表2：
  序号   检查指标   现有技术所制产品   本发明所制产品
  1   称样量   1.0g   1.0g
  2   加水量ml   16.7   13.5
  3   溶解过程   剧烈振摇   普通振摇
4   溶解时间(30批次平均值) 2分钟 20秒
5 溶解情况   溶液中有白块或白点或粉子粘壁 溶液澄清
具体实施方式：
以下实施例用于进一步说明本发明方法，但不以任何形式限制本发明。
实施例1
将克林霉素磷酸酯粗品和无水乙醇、纯化水按重量比1∶4∶1.5的比例投入溶解罐，升温65～70℃至完全溶解，活性炭脱色后，经无菌过滤后结晶。结晶前对结晶罐进行预冷-15～0℃，20～40hz搅拌转速进料，进料完毕后，缓慢降温，直至料液温度至低于20℃，让晶体从料液中缓慢析出，控制搅拌速度调为15～35hz，保持结晶温度-10～5℃，养晶10～12小时后离心，按粗品和无水乙醇的重量比为1∶1.5洗涤。将离心后的克林霉素磷酸酯湿成品倒入干燥器后，打开真空管道阀门，真空表压控制在≤-0.098MPa，冷抽1～3小时，升温到60～70℃干燥3小时，再升温至90～95℃干燥6小时，再升温到95～100℃，干燥时4小时，最后升温到100～102℃，干燥6小时，后冷抽0.5～1小时，过筛、分装，轧盖，包装即得。
实施例2
将克林霉素磷酸酯粗品和无水乙醇、纯化水按重量比1∶5∶2.1的比例投入溶解罐，升温75～82℃至完全溶解，活性炭脱色后，经无菌过滤后结晶。结晶前对结晶罐进行预冷-15～0℃，20～40hz搅拌转速进料，进料完毕后，缓慢降温，直至料液温度至低于20℃，让晶体从料液中缓慢析出，控制搅拌速度调为15～35hz，保持结晶温度-10～5℃，养晶10～12小时后离心，按粗品和无水乙醇比例1∶2.0洗涤。将离心后的克林霉素磷酸酯湿成品倒入干燥器后，打开真空管道阀门，真空表压控制在≤-0.098MPa，冷抽1～3小时，升温到80～90℃干燥2小时，再升温至90～95℃，干燥6小时，再升温到95～100℃，干燥时4小时，最后升温到100～102℃，干燥5小时，后冷抽0.5～1小时，过筛、分装，轧盖，包装即得。
实施例3
将克林霉素磷酸酯粗品和无水乙醇、纯化水按重量比1∶7∶2.5的比例投入溶解罐，升温82℃至完全溶解，活性炭脱色后，经无菌过滤后结晶。结晶前对结晶罐进行预冷-15～0℃，20～40hz搅拌转速进料，进料完毕后，缓慢降温，直至料液温度至低于20℃，让晶体从料液中缓慢析出，控制搅拌速度调为15～35hz，保持结晶温度-10～5℃，养晶10～12小时后离心，按粗品和无水乙醇比例1∶2.0洗涤。将离心后的克林霉素磷酸酯湿成品倒入干燥器后，打开真空管道阀门，真空表压控制在≤-0.098MPa，冷抽1～3小时，升温到90℃干燥1小时，再升温至90～95℃，干燥6～7小时，再升温到95～100℃，干燥时3小时，最后升温到100～102℃，干燥1小时，后冷抽0.5～1小时，过筛、分装，轧盖，包装即得。
以上实施例，均具有本发明实验所述的效果，在此不再赘述。
本发明方法制备的克林霉素磷酸酯粉针剂原料药其产品质量优于国家食品药品监督管理局(YBH16902006标准)所规定的质量标准。

Claims (2)

1.一种克林霉素磷酸酯粉针剂原料药的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：
(a)将克林霉素磷酸酯粗品、无水乙醇、纯化水按重量比1∶4～7∶1.5～2.5的比例投入到溶解罐，升温65～82℃，完全溶解后，活性炭脱色处理，无菌过滤，滤液备用；
(b)将上述滤液放入结晶罐进行结晶、养晶；
(c)结晶液离心分离，并按粗品和无水乙醇的重量比为1∶1.5～2.0洗涤；
(d)将离心后的克林霉素磷酸酯湿成品倒入干燥器，控制真空表压在≤-0.098MPa，冷抽1～3小时，升温到60～90℃，干燥1～3小时；再升温至90～95℃，干燥6～12小时；再升温到95～100℃，干燥3～9小时；最后升温到100～102℃，干燥1～6小时后，冷抽0.5～1小时，获得克林霉素磷酸酯粉针剂原料药成品。
2.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯粉针剂原料药的制备方法，其特征在于(d)步工序所述的升温及干燥时间为升温到80～90℃，干燥2小时；再升温至90～95℃，干燥6小时；再升温到95～100℃，干燥4小时；最后升温到100～102℃，干燥5小时。
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