CN101569589B - 注射用克林霉素磷酸酯及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，本发明同时提供了一种质量安全、稳定性好的注射用克林霉素磷酸酯。本发明主要提供了一种冻干粉针预冻溶液及其配制方法，解决了克林霉素磷酸酯预热不稳定的不足。

Description

注射用克林霉素磷酸酯及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，本发明同时提供了一种质量安全、稳定性好的注射用克林霉素磷酸酯。
背景技术
克林霉素于1966年由Magerlein等以氯取代林可霉素分子中第7位的羟基首次合成，与林可霉素相比，克林霉素的抗菌活性增强4～8倍，不良反应低。该药在国内外已被广泛应用。
克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入机体后迅速水解为克林霉素而显示其药理活性。故抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，但它的脂溶性及渗透性比克林霉素好，可肌内注射和静脉滴注给药。与林可霉素相比本品的抗菌作用强4～8倍，吸收好、骨浓度高、且对厌氧菌感染具有良好的疗效。
克林霉素磷酸酯水溶液不太稳定，特别是在受热的情况下，产品容易分解，严重影响该产品的质量。即使本品制备成冻干制剂，但仍需要把克林霉素磷酸酯先行溶解入水中，制备成预冻溶液，放入冷冻干燥机内进行冷冻干燥。现有技术中未发现有对本产品制备预冻溶液过程进行特殊控制的文献，因此，本产品在制备成冻干制剂过程中，依然存在质量安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于避免上述现有技术不足，通过对制备克林霉素磷酸酯冻干制剂中预冻溶液配制阶段进行控制，提供了一种质量可靠的注射用克林霉素磷酸酯的制备方法，本发明同时提供了一种质量稳定、安全性高的注射用克林霉素磷酸酯。
本发明通过以下步骤实现：
一种注射用克林霉素磷酸酯制备工艺，其特征在于包含预冻溶液配制、预冻阶段，预冻恒温阶段，冷冻升华干燥阶段和升温再干燥阶段。
上述所述的注射用克林霉素磷酸酯制备工艺，其特征在于预冻溶液配制阶段包括以下步骤：
a、将克林霉素磷酸酯加入注射用水中，搅拌，使主药分散于水中，得混合液①；
b、调节混合液①pH值至6.3～6.6，得混合液②；
c、将混合液②加热至75℃-80℃，搅拌，使克林霉素磷酸酯溶解，得溶液③；
d、将溶液③冷却至40℃以下，加入活性碳，搅拌均匀，过滤，得预冻溶液。
本发明注射用克林霉素磷酸酯制备工艺，在预冻溶液配制阶段步骤a中，可以加入焦磷酸钠、磷酸氢二钠等中的一种或多种。
本发明注射用克林霉素磷酸酯制备工艺，预冻溶液配制阶段步骤b中，混合液①最佳pH值为6.5。
本发明通过调节含有克林霉素磷酸酯的水溶液pH值，主药溶解温度，解决了克林霉素磷酸酯在水溶液中稳定性差的问题，避免了药物的分解。
为了更好描述本发明的技术先进效果，进行如下试验，但本发明决不仅限于下述试验结果。
按照实施例1方法制备本发明样品I。
其他步骤同实施例1，仅把预冻溶液配制阶段步骤b中，调节混合液①pH值改为5，得试验样品II。
其他步骤同实施例1，仅把预冻溶液配制阶段步骤c中，将混合液②加热至90℃，搅拌，使克林霉素溶解，制得试验样品III。
其他步骤同实施例1，仅把预冻溶液配制阶段步骤c中，调节调节混合液①pH值改为7，得试验样品IV。
取本发明产品I，试验样品II和试验样品III，按照新药转正标准中本品的质量标准，检测含量和有关物质，结果如下：
含量和有关物质测定结果
  产品   I   II   III   IV
  含量测定结果   100.8％   90.7％   94.6％   97.3％
  有关物质测定结果   0.32％   0.43％   5.93％   2.86％
上述试验结果表明本发明制备方法制备的注射用克林霉素磷酸酯能有效地控制产品中主料的溶解和有关物质的增加，保证产品质量。
为描述本发明产品质量安全，进行本发明注射用克林霉素磷酸酯的肌肉刺激性试验。
供试药物：本发明注射用克林霉素磷酸酯(实施例1方法配制)，使用时取1支，加0.9％氯化钠注射液稀释至5ml(60mg/ml)备用。
取体重2.5～3.0kg新西兰兔4只，雌雄兼用，分别在其左腿股四头肌注射供试品1ml，在其右腿股势头肌注射0.9％氯化钠注射液1ml，注射后48小时处死1/2动物，解剖取出股四头肌，纵向切开，观察注射局部刺激反应，按表1评价刺激反应程度，并将肌肉组织固定于10％福尔马林中，进行病理组织学检查。剩余动物继续观察14天，了解刺激反应的可逆程度，必要时进行再次的病理组织学检查。
表1肌肉刺激反应分级
  反应分级   局部反应
  0   无明显变化
  1   轻度充血，其范围在0.5×1.0厘米以下
  2   中度充血，其范围在0.5×1.0厘米以上
  3   重度充血，伴有肌肉变性
  4   出现坏死，有褐色变性
  5   出现广泛性坏死
试验结果：
本发明注射用克林霉素磷酸酯的肌肉刺激性试验结果
Figure G2009100161341D00031
试验结果表明，本发明注射用克林霉素磷酸酯注射无明显肌肉刺激作用。
具体实施方式
为了更好地了解和实施本发明，将本发明具体实施例表述一下，但本发明绝不仅限于实施例
实施例1
取克林霉素磷酸酯300g，焦磷酸钠2g，注射用水加至2000ml。
预冻溶液的配制：
a、将克林霉素磷酸酯加入800ml注射用水中，使主药分散于水中，得混合液①；
b、调节混合液①pH值至6.5，得混合液②；
c、将混合液②加热至80℃，搅拌，使克林霉素磷酸酯溶解，得溶液③；
d、将溶液③冷却至40℃以下，加入活性碳，搅拌均匀，过滤，得预冻溶液。
向预冻溶液中补加注射用水至2000ml，搅拌，0.22μm微孔滤膜过滤至澄明度符合中国药典2005版规定，得溶液④。将溶液④放入冷冻干燥机，按照常规工艺，进行预冻阶段，预冻恒温阶段，冷冻升华干燥阶段和梯度升温再干燥阶段，即得本发明产品注射用克林霉素磷酸酯。
实施例2
其他步骤同实施例1，仅预冻溶液的配制阶段步骤c中，将混合液②加热至75℃。
实施例3
其他步骤同实施例1，仅预冻溶液的配制阶段步骤c中，将混合液②加热至78℃。
实施例4
其他步骤同实施例1，仅预冻溶液的配制阶段步骤a中，将焦磷酸钠替换为加入磷酸氢二钠2g。
实施例5
其他步骤同实施例1，仅预冻溶液的配制阶段步骤b中，调节混合液①pH值至6.3。
实施例6
其他步骤同实施例1，仅预冻溶液的配制阶段步骤b中，调节混合液①pH值至6.6。

Claims (3)

1.注射用克林霉素磷酸酯制备工艺，其特征在于包含预冻溶液配制、预冻阶段，预冻恒温阶段，冷冻升华干燥阶段和升温再干燥阶段；
所述的预冻溶液配制阶段包括以下步骤：
a、将克林霉素磷酸酯加入注射用水中，加入焦磷酸钠、磷酸氢二钠中的一种或多种，搅拌，使主药分散于水中，得混合液①；
b、调节混合液①pH值至6.3-6.6，得混合液②；
c、将混合液②加热至75-80℃，搅拌，使克林霉素磷酸酯溶解，得溶液③；
d、将溶液③冷却至40℃以下，加入活性碳，搅拌均匀，过滤，得预冻溶液。
2.根据权利要求1所述的注射用克林霉素磷酸酯制备工艺，其特征在于预冻溶液配制阶段步骤b中，调节混合液①pH值至6.5。
3.一种注射用克林霉素磷酸酯，其特征在于按照权利要求2方法制备。
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