CN101301278A - 一种克林霉素磷酸酯冻干粉针及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于提供一种克林霉素磷酸酯冻干粉针，由克林霉素磷酸酯溶液中加入NaOH后冻干而得，其中克林霉素磷酸酯∶NaOH的重量比为12～18∶1，优选16.5∶1。其配方简单，辅料很少，克服了因辅料加入过多而带来的副作用，患者使用更安全。

Description

一种克林霉素磷酸酯冻干粉针及其制备方法

技术领域

本发明涉及注射用克林霉素磷酸酯及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

克林霉素磷酸酯，英文名为Clindamycin phosphate，化学式为6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酰酰胺基)-1-1硫代-甲基-7-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氢磷酸酯，结构式为：

克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入机体迅速水解为克林霉素而显示其药理活性，故抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，但它的酯溶性及渗透性比克林霉素好，可口服也可肌肉注射和静脉滴注给药。与林可霉素相比其抗菌作用强4～8倍，吸收好，骨浓度高，且对厌氧菌感染具有良好的疗效。主要对革兰氏阳性球菌及厌氧菌有很强的抗菌活性，包括：革兰氏阳性球菌：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌(磷链球菌除外)、肺炎链球菌、微球菌属等、厌氧菌，梭状芽孢杆菌属、拟杆菌属、梭状杆菌属、丙酸杆菌属、真杆菌、厌氧球菌等。

克林霉素磷酸酯是个对热不稳定的药物，经研究表明本品60℃即可产生降解，80℃下30分钟有关物质(杂质)可达5％-6％，100℃30分钟可达8％-10％。传统克林霉素磷酸酯注射液生产工艺采用115℃，30分钟最终灭菌，有关物质(杂质)可超过10％，大大增加了不良反应的几率。

为了解决这个问题，已经有研究对此做了许多工作。申请号为CN200610134458的中国专利，提供了一种克林霉素磷酸酯注射液的制剂工艺，其特征在于：在空气洁净度为全室百级条件下，先将一定量的克林霉素磷酸酯原料溶于注射用水，克林霉素磷酸酯和适量的氢氧化钠交替投入，维持pH值在6.0～6.4之间，搅拌均匀，用注射用水定容至注射药液的浓度，将药液中加入0.05％的针用活性炭吸附10～20分钟，然后用0.45μm微孔滤膜或装有0.45μm滤芯的筒式滤器粗滤，再以0.22μm微孔滤膜或装有0.22μm滤芯的筒式滤器精滤除菌，在百级条件下灌装封口即得本成品注射液。但是该工艺为水针制剂，有关物质含量为2.7-3.0％，将其按照常规冻干工艺制成的冻干粉针，出现复溶性差、出现混浊等缺点。

申请号为CN01133218的中国专利，提供了一种克林霉素磷酸酯粉针剂及其制备方法，该粉针剂含有克林霉素磷酸酯77-97.3％，其特征在于它还含有能使克林霉素磷酸酯快速溶解的有效量的表面活性剂，表面活性剂为泊洛沙姆188或吐温80，但是表面活性剂对人体存在副作用，普遍存在溶血现象，用于静脉给药的毒性更大。如吐温类非离子型表面活性剂对心血管系统有明显的影响。动物实验表明：吐温-80能减慢心率，降低血压，浓度在0.1g/ml时能使冠脉血流量增加3倍，比同剂量的潘生丁(冠脉扩张药)和硝酸异山梨酯(消心痛)还强。其作用性质和罂粟碱相似，即直接作用于血管平滑肌。另外，不同浓度的吐温一80对红细胞膜稳定性有一定影响。当浓度在0.012％时，能使红细胞全部破裂溶解。还有关于吐温类有诱发过敏反应、促进癌细胞生长和扩散的报道。

申请号为CN200410057318的中国专利，提供了一种克林霉素磷酸酯粉针剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：(1)取处方量的克林霉素磷酸酯，加入5-8倍量浓度为70-90％的乙醇溶液，搅拌至溶解；(2)按克林霉素磷酸酯乙醇溶液的0.01-0.08％g/v的量加入活性炭脱色，20-50分钟后，用硅藻土过滤器或钛过滤器粗滤，得粗滤液；(3)将上述粗滤液在无菌环境下，用0.15-0.45μm的过滤膜精滤，得精滤液；(4)将上述精滤液放置析晶，用滤布过滤去掉上清夜，得克林霉素磷酸酯结晶体；(5)再按第(1)至(4)步骤的方法，对第(4)步骤得到的克林霉素磷酸酯结晶体再进行第二次转溶、重结晶一次，用滤布过滤去掉上清夜得重结晶的克林霉素磷酸酯结晶体；(6)将第二次克林霉素磷酸酯结晶体在60-80℃条件下烘干，粉碎，在无菌环境(局部100级)下分装，成148.5-1426mg/支，轧盖，包装即得。但是该工艺实际上为灭菌溶剂结晶粉针，步骤十分繁琐，而且步骤(6)中需要在60-80℃条件下烘干，而前面已经提到克林霉素磷酸酯60℃即可产生降解，这样必然导致有关物质(杂质)增多。

因此，有必要提供一种配方简单、副作用少、复溶性好、稳定性高的克林霉素磷酸酯冻干粉针。

发明内容

本发明的目的在于提供一种克林霉素磷酸酯冻干粉针，其配方简单，辅料很少，克服了因辅料加入过多而带来的副作用，患者使用更安全。

本发明的另一目的在于提供上述克林霉素磷酸酯冻干粉针的制备方法，制得的制剂外观饱满，复溶性好，具有更好的稳定性。

简单的说，本发明提供的一种克林霉素磷酸酯冻干粉针，为由克林霉素磷酸酯溶液中加入NaOH后冻干而得，其中克林霉素磷酸酯∶NaOH的重量比为12～18∶1，优选16.5∶1。

其中，所述克林霉素磷酸酯的用量为150～200mg/mL注射用水，优选185mg/mL注射用水。

所述NaOH用量为10～15mg/mL注射用水，优选11.2mg/mL注射用水。

优选所述NaOH的浓度为2mol/L。

优选所述的克林霉素磷酸酯冻干粉针的规格为300mg/瓶或600mg/瓶，以克林霉素计。

本发明还提供了上述克林霉素磷酸酯冻干粉针的制备方法，包括：在空气洁净度为100000级、局部100级的条件下，将克林霉素磷酸酯加入60％配液量的注射用水，注射用水必须事先已冷却至20℃以下，边搅拌边缓慢加入处方量2mol/l氢氧化钠溶液，使其完全溶解，使溶液的pH在6.10～6.30之间，加入0.03％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；

其中所述的低温冷冻干燥过程为：

(1)冻结期

将装有滤液的注射剂瓶放入物料盘中及时放入冻干箱内的隔板上，预冻：温度为-45℃，时间为4小时；

(2)升华期

药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45℃以下，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，温度缓慢在8～12小时内升温至-2～5℃，保温8小时；

(3)干燥期

控制温度和真空度，将温度升至25℃，保温7小时，即得克林霉素磷酸酯冻干粉针。

其中，优选所述的冻结期过程为将药液从室温先冷却至共融点为-10℃，停止降温过程，使药液内温度自动平衡，消除其内的温度梯度；然后将药液放入已降温至-45℃的冻干箱中，冷冻4小时。

还优选在升华期适当地掺入气体，使真空值在10-20Pa内波动。

以下是本发明的详细描述。

首先从处方的筛选来看，在辅料的选择上，本发明人遵循在能制备出质量稳定可控、满足临床需要的产品的基础上，辅料的种类、用量越少越好的原则；这是由于辅料种类越少，意味着生产工艺时可大大简化配料步骤；同时可避免各种辅料带来的难以预料的副作用。因此，本发明最终决定除了用NaOH调pH以增大克林霉素磷酸酯的溶解度外，不用任何辅料，以尽可能的减少副作用。

为了得到品质优异的冻干粉针，冻干前需要将克林霉素磷酸酯以合适的浓度溶解在注射用水中，克林霉素磷酸酯的用量为150～200mg/mL注射用水，优选185mg/mL注射用水。然后再用NaOH调pH，NaOH用量为10～15mg/mL注射用水，优选11.2mg/mL注射用水，NaOH的浓度最好为2mol/L。这样克林霉素磷酸酯与NaOH的重量比为12～18∶1，优选16.5∶1。得到的克林霉素磷酸酯冻干粉针的规格最好为300mg/瓶或600mg/瓶，以克林霉素计。

由于本产品所用辅料简单；必然要对工艺从配料到冻干进行种种改进，才能生产出合格产品。对此，发明人付出了种种努力，终于得到以下工艺：

在空气洁净度为100000级、局部100级的条件下，将克林霉素磷酸酯加入60％配液量的注射用水，注射用水必须事先已冷却至20℃以下，边搅拌边缓慢加入处方量2mol/l氢氧化钠溶液，使其完全溶解，使溶液的pH在6.10～6.30之间，这是因为在此pH范围内，最终产品的相关物质(即杂质)含量最低，结果可参见实验例1。

然后加入0.03％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，在此，活性碳浓度的选择至关重要，活性碳的作用在于吸附原辅料中的热原、杂质等，提高产品的纯度和成品率，但用量过大，会吸附主药使主药含量降低，用量过少，最终产品中杂质含量过高，最终产品的澄清度不合格。活性碳的筛选实验见实验例2，最终选择浓度为0.03％的活性碳。

经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，以彻底除去粉针中的热原得滤液；滤液经管道送入至贮罐中备用，质检人员抽取溶液，进行澄明度、含量、pH值、细菌内毒素测定，将检测合格的溶液接入，按检测中间含量调整装量和半加塞质量，分别灌装于低硼硅玻璃管制注射剂瓶中。然后低温冷冻干燥，得到成品。冷冻干燥是冻干粉针成败的关键，直接影响了产品的各种性能；本发明正是对冷冻干燥技术做了重大改进，才使得辅料如此简单的克林霉素磷酸酯冻干粉针剂得以成功。

简而言之，本发明冷冻干燥过程也分为三个过程：预冻、升华和干燥，下面是详细工艺过程：

(1)、预冻即冻结期

将装有滤液的注射剂瓶放入物料盘中及时放入冻干箱内的隔板上，预冻：温度为-45℃，时间为4小时；

预冻的目的是为了固定产品，以便在真空下进行升华。如果没有冻实，则抽真空时产品会冒出瓶外来，造成喷瓶，没有一定的形状；如果温度过低，则浪费了能源和时间，此外，预冻过程还在很大程度上决定了干燥过程的快慢和冻干产品的质量。

由于本品的设计冷冻温度为-45℃，而之所以要将冻干箱预先降温至-45℃，是为了加大药品与冻干机中隔板的温差。在实际操作中，装瓶的药品主要是与冻干机中隔板完成热量交换的。隔板温度低，药品与冻干机中隔板的温差大，降温速率越快，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶的粒度则愈小，成核速度越快，会轻易形成颗粒较多尺寸较小的细冰晶。这些细冰晶升华后，物料内形成的孔隙尺寸较小，虽然之后的干燥速率低，但干后复溶性好。否则，不预先降温的话，降温速率慢，形成大颗粒的冰晶，冰晶升华后形成的水气逸出通道尺寸较大，虽然有利于提高干燥速率，但干后复溶性差。

在时间的选择上，由于预冻温度较低，因此预冻时间较短，为4小时，冷冻时间的筛选可参见实验例3表3-1。

冻干箱预先降温所得到的产品复溶性好，产品外观也基本合格，但有少数瓶子的产品略有萎缩，这是由于本发明是采用瓶冻的冻干方法，受热不能做到完全均匀。在降温时，瓶中的药液上下两部分会产生温度梯度差，冰界面由下向上推进的过程中，溶液中溶质向上迁移，导致上表层的溶质往往较多，密度较高，而下底层密度较小，结构疏松。虽然由于设计冷冻温度较低，在很大程度上缩短了结晶时间，同样缩短了溶质迁移时间，大大改善了由于密度差异造成的萎缩情况，但为了达到更好的效果，本发明优选采用三步法预冻，即将药液从室温先冷却至共融点为-10℃左右，停止降温过程，使药液内温度自动平衡，消除其内的温度梯度；然后将药液放入已降温至-45℃的冻干箱中，冷冻4小时，这样可减少瓶中的药液上下两部分会产生温度梯度差，并容易使得药液形成过冷，当能量积累足够时，瞬间全部结晶，所制得的产品复溶性极佳，而且外观饱满、颜色均匀、孔隙致密，比采用直接预冻法产品的外观、澄清度和稳定性更好。可参见实验例3表3-2。

(2)升华期

药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45℃以下，对整个系统抽真空，温度缓慢升温至0℃，保温20小时，

升华期可除去90％左右的水分。

升华温度的选择关系到升华的速度，之所以选择0℃，而不是更高的温度，是由于升华时，上层物料将率先干燥，如果其温度上升的过快，有可能达到坍塌温度(或称之为崩解温度)，多孔性骨架刚度降低，干燥层内的颗粒出现脱落，会封闭已干燥部分的微孔通道，阻止升华的进行，使升华速率减慢，甚至使下层部分略微萎缩，影响制品残留水分的含量，导致复溶性、稳定性和澄清度同时变差。

此外，保温时间不宜过长，这是由于本发明药液快速冻结产生的小晶体具有很高的表面能，在加热时有可能会发生再结晶，小冰晶之间相互结合形成大冰晶，使其表面积与体积之比达到最小，而大冰晶使冻干品外观不好，复溶性差。

因此，过高温度或过长时间地升华或保温，对本发明均有不利影响，经过大量实验筛选，可参见实验例4，得到升华温度为0℃，保温时间为20小时。

升华期间的压强最好为10Pa，而不是更低，这是因为压强低虽然有利于产品内冰的升华，但是由于压强太低时对传热不利，产品不易获得热量，升华速率反而降低。但是，当压强太高时，产品内冰的升华速率减慢，产品吸热量降减少。于是产品自身的温度上升，当高于共熔点温度时，产品将发生熔化，造成冻干失败。因此，将压强设定为10Pa，既利于热量的传递又利于升华的进行。

此外，还可以在升华阶段适当地掺入气体，使真空值在10-20Pa内波动，可缩短升华期时间2-3h，这是因为这种办法使热传递方式不再是靠热传导来主打，还增强了热对流的方式，加快了水分解析的速度。

(3)干燥期

一旦产品内冰升华完毕，即可进入干燥阶段。在该阶段虽然产品内不存在冻结冰，但产品内还存在10％左右的水份，为了使产品达到合格的残余水份含量，必须对产品进一步的干燥。

控制温度和真空度，将温度升至25℃，保温8小时，即得克林霉素磷酸酯冻干粉针。

本发明克林霉素冻干粉针，配方简单、副作用少，而且采取了先进的冷冻干燥工艺，制得的产品外观饱满，复溶性好，品质优良。

具体实施方式

实施例1

在空气洁净度为100000级、局部100级的条件下，将370.25克林霉素磷酸酯(相当于300g克林霉素)加入1200ml的注射用水，注射用水必须事先已冷却至20℃以下，边搅拌边缓慢加入2mol/l氢氧化钠溶液280ml，使其完全溶解，使溶液的pH在6.10～6.30之间，加入0.03％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至2000mL，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；将滤液装入到1000瓶注射剂瓶中，将装有滤液的注射剂瓶放入物料盘中及时放入冻干箱内的隔板上，预冻：温度为-45℃，时间为4小时；药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45℃以下，对整个系统抽真空，温度缓慢升温至0℃，保温20小时，控制温度和真空度，将温度升至25℃，保温8小时，即得克林霉素磷酸酯冻干粉针。

实施例2

在空气洁净度为100000级、局部100级的条件下，将740.5克林霉素磷酸酯(相当于600g克林霉素)加入2400ml的注射用水，注射用水必须事先已冷却至20℃以下，边搅拌边缓慢加入2mol/l氢氧化钠溶液560ml，使其完全溶解，使溶液的pH在6.10～6.30之间，加入0.03％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至4000mL，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；将滤液装入到注射剂瓶中，将装有滤液的注射剂瓶放入物料盘中及时放入冻干箱内的隔板上，预冻：温度为-45℃，时间为4小时；药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45℃以下，对整个系统抽真空，温度缓慢升温至0℃，保温20小时，控制温度和真空度，将温度升至25℃，保温8小时，即得克林霉素磷酸酯冻干粉针。

实施例3

在空气洁净度为100000级、局部100级的条件下，将300克林霉素磷酸酯加入1200ml的注射用水，注射用水必须事先已冷却至20℃以下，边搅拌边缓慢加入2mol/l氢氧化钠溶液250ml，使其完全溶解，使溶液的pH在6.10～6.30之间，加入0.03％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至2000mL，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；将滤液装入到1000瓶注射剂瓶中，将装有滤液的注射剂瓶放入物料盘中及时放入冻干箱内的隔板上，预冻：温度为-45℃，时间为4小时；药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45℃以下，对整个系统抽真空，温度缓慢升温至0℃，保温20小时，控制温度和真空度，将温度升至25℃，保温8小时，即得克林霉素磷酸酯冻干粉针。

实施例4

在空气洁净度为100000级、局部100级的条件下，将400克林霉素磷酸酯加入1200ml的注射用水，注射用水必须事先已冷却至20℃以下，边搅拌边缓慢加入2mol/l氢氧化钠溶液375ml，使其完全溶解，使溶液的pH在6.10～6.30之间，加入0.03％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至2000mL，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；将滤液装入到1000瓶注射剂瓶中，将装有滤液的注射剂瓶放入物料盘中及时放入冻干箱内的隔板上，预冻：温度为-45℃，时间为4小时；药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45℃以下，对整个系统抽真空，温度缓慢升温至0℃，保温20小时，控制温度和真空度，将温度升至25℃，保温8小时，即得克林霉素磷酸酯冻干粉针。

实施例5

其它过程同实施例1。

冻结期过程为将药液从室温先冷却至共融点为-3℃左右，停止降温过程，使药液内温度自动平衡，消除其内的温度梯度；然后将药液放入已降温至-45℃的冻干箱中，冷冻4小时。

实施例6

其它过程同实施例2。

冻结期过程为将药液从室温先冷却至共融点为-3℃左右，停止降温过程，使药液内温度自动平衡，消除其内的温度梯度；然后将药液放入已降温至-45℃的冻干箱中，冷冻4小时。

升华期适当地掺入气体，使真空值在10-20Pa内波动，可缩短干燥时间3h。

实验例1

此实验例为冻干粉针制备过程中pH的筛选实验例，其它组分工艺参数均同实施例1，在制备过程中用NaOH溶液调节pH分别到9.0、9.5、10、11、11.5，pH的测定方法见中国药典2000年版二部。

表1  pH值范围试验

可见，pH在6.1-6.3时有关物质含量最低。

实验例2

本实验例为活性碳浓度的筛选实验。其它组分工艺参数均同实施例1，分别选用不同浓度的注射用活性炭进行吸附，以克林霉素磷酸酯含量、澄清度为考察指标，筛选活性炭的用量。澄清度的检查采用中国药典2000年版二部澄清度检查法，结果见表3：

表2活性炭用量筛选试验

由表中得出，0.03％的活性炭可以使冻干液的澄清度合格，对主药吸附较小，并且污染最小，故此选用浓度为0.03％(g/ml)的活性炭进行吸附。

实验例3

本实验例为预冻时间和预冻方式的筛选实验。

其它参数同实施例2。

表3-1

表3-2

实验例4

本实验例为升华温度和时间的筛选实验。

其它参数同实施例4

表4

实验例6：

本实验例是本发明产品的稳定性试验。

实施例1-6的克林霉素冻干粉针经温度在40℃±2℃，相对湿度75％±5％放置12个月，加速试验显示其性状、碱度、澄明度、有关物质及含量均未发生明显变化；克林霉素磷酸酯冻干粉针经25℃±2℃，相对湿度60％±10％放置12个月试验考察，结果显示其性状、碱度、澄明度、有关物质及含量均未发生明显变化，说明克林霉素磷酸酯钠冻干粉针性质稳定。

而分别按照中国专利申请号CN01133218和CN200410057318的各个实施例制得的克林霉素磷酸酯冻干粉针，按照上述处理6个月后，其外观虽然依然饱满，但是澄清度实验变浑浊，测有关物质含量上升，说明其稳定性还需改进。

Claims (8)

1、一种克林霉素磷酸酯冻干粉针，其特征在于，由克林霉素磷酸酯溶液中加入NaOH后冻干而得，其中克林霉素磷酸酯：NaOH的重量比为12～18∶1，优选16.5∶1。

2、根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯冻干粉针，其特征在于，所述克林霉素磷酸酯的用量为150～200mg/mL注射用水，优选185mg/mL注射用水。

3、根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯冻干粉针，其特征在于，所述NaOH用量为10～15mg/mL注射用水，优选11.2mg/mL注射用水。

4、根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯冻干粉针，其特征在于，所述NaOH的浓度为2mol/L。

5、根据权利要求1-4任意一项所述的克林霉素磷酸酯冻干粉针，其特征在于，所述的克林霉素磷酸酯冻干粉针的规格为300mg/瓶或600mg/瓶，以克林霉素计。

6、权利要求1-5所述克林霉素磷酸酯冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括：在空气洁净度为100000级、局部100级的条件下，将克林霉素磷酸酯加入60％配液量的注射用水，注射用水必须事先已冷却至20℃以下，边搅拌边缓慢加入处方量2mol/l氢氧化钠溶液，使其完全溶解，使溶液的pH在6.10～6.30之间，加入0.03％g/mL的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，经0.45μm微孔滤膜过滤除炭，滤液加注射用水至全量，充分搅拌20分钟使溶液混合均匀，配制好的溶液经0.22μm的微孔滤膜进行终端过滤除菌，得滤液；将滤液装入到注射剂瓶中，低温冷冻干燥，得到冻干粉针；

其中所述的低温冷冻干燥过程为：

(1)冻结期

将装有滤液的注射剂瓶放入物料盘中及时放入冻干箱内的隔板上，预冻：温度为-45℃，时间为4小时；

(2)升华期

药品冻结后，将冷凝器的温度控制在-45℃以下，对整个系统抽真空，真空度低于15pa，温度缓慢在8～12小时内升温至-2～5℃，保温8小时；

(3)干燥期

控制温度和真空度，将温度升至25℃，保温7小时，即得克林霉素磷酸酯冻干粉针。

7、根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的冻结期过程为将药液从室温先冷却至共融点为-10℃，停止降温过程，使药液内温度自动平衡，消除其内的温度梯度；然后将药液放入已降温至-45℃的冻干箱中，冷冻4小时。

8、根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在升华期适当地掺入气体，使真空值在10-20Pa内波动。