CN103565755A - 克林霉素磷酸酯注射液组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提出了一种克林霉素磷酸酯注射液组合物及其制备方法，该组合物包括如下重量份的组分：克林霉素磷酸酯178-179份，氢氧化钠12-13份，注射用水1000份。制备包括：加入注射用水；在所述注射用水中加入氢氧化钠；在所述加入氢氧化钠的溶液中加入克林霉素磷酸酯，得到混合溶液；所述混合溶液的pH为6.0-7.0；在所述混合溶液中加入活性炭，使用注射用水定容，搅拌后过滤脱碳；除菌过滤上述脱碳后的混合溶液，分装，冻干，即得。本发明的组合物稳定性好，杂质少，制备简单，适合于工业化生产。

Description

克林霉素磷酸酯注射液组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及克林霉素磷酸酯技术领域，特别是指一种克林霉素磷酸酯注射液组合物及其制备方法。

背景技术

克林霉素磷酸酯，化学名：（2S-反式）-6-（1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷甲酰胺基）-1-硫代-7-氯-6、7、8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷-2-二氢磷酸酯。分子式：C₁₈H₃₄ClN₂O₈PS。分子量：504.97。结构式：

克林霉素磷酸酯为白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭，味苦；有引湿性。本品在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇、丙酮或氯仿中几乎不溶。但是其稳定性较差。克林可霉素的半合成衍生物，作用机制为抑制细菌蛋白质合成。对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌等革兰氏阳性菌以及消化球菌、消化链球菌、脆弱类杆菌、梭杆菌属、真杆菌、丙酸杆菌等厌氧菌有抗菌作用，肠球菌对本品耐药。克林霉素磷酸酯进入机体后在血液中碱性磷酸酯酶作用下很快水解为克林霉素。正常人的药代动力学表明：单次静脉滴注600mg克林霉素磷酸酯，血液中克林霉素立即达到高峰，浓度为11.09±2.02mg/L，8小时血浓度为1.69±0.35mg/L。单次肌注600mg，血液中克林霉素1～2小时达高峰，浓度为5.92±1.45mg/L，8小时血浓度为2.51±0.91mg/L，有效血浓度可维持8小时以上。克林霉素磷酸酯给药后，主要在肝内代谢并经胆汁和粪便排泄。每6小时静脉滴注600mg，胆汁中浓度可达48～55mg/L，部分经尿排泄。静脉滴注和肌内注射600mg，8小时排泄率分别为11.72±1.33%和10.51±2.68%。

目前克林霉素磷酸酯的注射剂型在市场上有水针剂、输液剂、无菌分装粉针剂、冻干粉针剂等剂型。克林霉素磷酸酯稳定性较差，而输液剂及水针剂在制备过程中需加热灭菌，造成药物分解破坏，而且长期贮存也会水解，产生一些分解产物、影响用药安全。相关资料显示，克林霉素磷酸酯注射液和注射用克林霉素磷酸酯经稳定性考察比较，认为克林霉素磷酸酯宜制成冻干粉针，避免水针在贮存过程中有关物质增加而造成过敏反应。

发明内容

针对现有的克林霉素磷酸酯注射液稳定性差的缺点，本发明提出一种克林霉素磷酸酯注射液组合物及其制备方法。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种克林霉素磷酸酯注射液组合物，包括如下重量份的组分：

克林霉素磷酸酯        178-179份

氢氧化钠              12-13份

注射用水              1000份。

作为优选的技术方案，所述的克林霉素磷酸酯注射液组合物包括如下重量份的组分：

克林霉素磷酸酯        178.68份

氢氧化钠              12.51份

注射用水              1000份。

作为优选的技术方案，将上述的克林霉素磷酸酯注射液组合物制成冻干粉剂，以解决制剂稳定性问题。

各成分在处方中的作用

克林霉素磷酸酯：主药

氢氧化钠：pH值调节剂

注射用水：溶剂

药用活性炭：吸附剂

一种克林霉素磷酸酯注射液组合物的制备方法，包括：

加入注射用水；

在所述注射用水中加入氢氧化钠；

在所述加入氢氧化钠的溶液中加入克林霉素磷酸酯，得到混合溶液；所述混合溶液的pH为6.0-7.0；

在所述混合溶液中加入活性炭，使用注射用水定容，搅拌后过滤脱碳；

除菌过滤上述脱碳后的混合溶液，分装，冻干，即得；

所述活性炭的用量为所述混合溶液的0.1%（w/w）。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明一种冻干曲线；1-搁板温度，2-制品温度，3-冷阱温度。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

克林霉素磷酸酯注射液组合物1，包括如下组分：

克林霉素磷酸酯、氢氧化钠和注射用水。

克林霉素磷酸酯        300g

氢氧化钠              21g

注射用水加至          2000g

制成1000瓶。

克林霉素磷酸酯注射液组合物的制备如下：

(1)配液

在配液罐中加入注射用水，加入处方量氢氧化钠，配制成2%的浓度，搅拌溶解；加入处方量的克林霉素磷酸酯，完全溶解后测定溶液pH值，pH值为6.0～7.0；加入0.1%（w/w）的药用活性炭，用注射用水定容至配制总量，搅拌30分钟后过滤脱炭。用0.22微米微孔滤膜除菌过滤，分别按每瓶2g、4g灌装于7ml西林瓶中，半加胶塞，装盘置冻干机中，照预定的冻干曲线进行冻干，压塞、轧盖、目检、贴签、包装即得。

（2）冻干

组合物1（规格0.3g）：开启冻干机，启动压缩机，给板层制冷，设置导热油进油温度为-40℃，并保持2±1小时，开启箱阱阀，给冷阱制冷。预冻结束，待冷阱温度达-45℃以下，开启真空系统，待箱体真空度降至30Pa以下时，开始升温升华干燥，第一阶段升华进油温度设为0℃，保持时间为9.5±2小时，至制品温度与导热油温度逐渐接近并保持一段时间，开始第二阶段保温干燥，使导热油进油温度升至30~40℃，保温3小时以上，至关闭箱阱阀120秒后，箱内真空上升不超过10Pa后，关机结束冻干，压塞，出箱。

制备方法中的活性炭用量筛选

除热原方法通常采用活性炭吸附法，活性炭为一种吸附能力较强的物质，它除了对热原有较强的吸附能力外，还具有脱色、助滤等作用。针用活性炭的常用量为0.05%～0.4%，本品分别试验了0.05%、0.1%和0.2%的活性炭用量，考察指标为含量、有关物质、pH值和细菌内毒素，结果见表1。

表1活性炭用量筛选结果

结论：为保证产品质量，综合考虑除热原效果和活性炭对主药的吸附作用，本品选用活性炭用量为0.1%。

中间体稳定性考察

未考察本品中间体稳定性，按拟定处方工艺配制药液后，将药液于常温下放置，并于0h、4h和8h取样检验，考察指标为：药液外观、pH值、含量、有关物质和最大杂质，结果见表2。

表2中间体稳定性考察结果

时间	0h	4h	8h
				药液外观	无色澄清	无色澄清	无色澄清
pH值	6.37	6.40	6.39
				含量（mg/ml）	191.02	192.37	192.29
有关物质（%）	1.81	1.81	1.85
				最大杂质（%）	0.73	0.73	0.77

结论：由上述试验结果可知，本品中间体放置8h，外观、pH值、含量、有关物质和最大杂质均没有显著变化，本品中间体在8h内稳定，符合生产要求。冻干工艺研究

（a）共晶点的确定

将制品送入冻干箱，放入温度探头，关闭箱门，开启冻干机，启动压缩机，给板层制冷，观察温度探头，制品温度在-12℃有一个拐点，制品在冻结过程中由于固化发热，温度会发生短暂的升高，可认为发生拐点的温度即为制品的共晶点，故该制品的共晶点即为-12℃。

（b）冻干曲线设计

当制品温度降至-35℃以下时，设置导热油-40℃对制品进行预冻，预冻时间设定2±1小时；同时开启冷凝器阀，给冷凝器制冷；预冻结束，当冷凝器温度达到-45℃以下时，开启真空系统，打开中隔阀，当前箱真空度降至30Pa以下时，开始升温升华干燥。

由于共晶点温度约为-12℃，第一阶段升华干燥设置导热油进油温度为0℃（0.3g规格）、-5℃（0.6g规格），在升华过程中，制品水线逐渐降低，当观察制品水线降至底部，同时制品温度与导热油温度接近，认为制品水分被大部分抽干。

设置导热油温度至30℃~40℃，进行第二阶段升温升华干燥，当制品温度达到30℃以上时，保持3小时以上，至关闭箱阱阀120秒后，箱内真空上升不超过10Pa后，关机结束冻干，压塞，出箱。冻干曲线见图1。

表3影响因素考察结果（组合物1）

表4影响因素考察结果（组合物2）

有表3、表4可知，本发明的组合物稳定性好，杂质少。

实施例2

克林霉素磷酸酯注射液组合物2，包括如下重量份的组分：

克林霉素磷酸酯        600g

氢氧化钠              42g

注射用水加至          4000g

制成1000瓶。

克林霉素磷酸酯注射液组合物的制备如下：

(1)配液

在配液罐中加入注射用水，加入处方量氢氧化钠，配制成2%的浓度，搅拌溶解；加入处方量的克林霉素磷酸酯，完全溶解后测定溶液pH值，pH值为6.0～7.0；加入0.1%（w/w）的药用活性炭，用注射用水定容至配制总量，搅拌30分钟后过滤脱炭。用0.22微米微孔滤膜除菌过滤，分别按每瓶2g、4g灌装于7ml西林瓶中，半加胶塞，装盘置冻干机中，照预定的冻干曲线进行冻干，压塞、轧盖、目检、贴签、包装即得。

（2）冻干

实施例2中组合物2（规格0.6g）：开启冻干机，启动压缩机，给板层制冷，设置导热油进油温度为-40℃，并保持2±1小时，开启箱阱阀，给冷阱制冷。预冻结束，待冷阱温度达-45℃以下，开启真空系统，待箱体真空度降至30Pa以下时，开始升温升华干燥，第一阶段升华进油温度设为-5℃，保持时间为20±2小时，至制品温度与导热油温度逐渐接近并保持一段时间，开始第二阶段保温干燥，使导热油进油温度升至30~40℃，保温3小时以上，至关闭箱阱阀120秒后，箱内真空上升不超过10Pa后，关机结束冻干，压塞，出箱。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种克林霉素磷酸酯注射液组合物，其特征在于，包括如下重量份的组分：

克林霉素磷酸酯        178-179份

氢氧化钠              12-13份

注射用水              1000份。

2.根据权利要求1所述的一种克林霉素磷酸酯注射液组合物，其特征在于，所述的克林霉素磷酸酯注射液组合物包括如下重量份的组分：

克林霉素磷酸酯        178.68份

氢氧化钠              12.51份

注射用水              1000份。

3.根据权利要求1或2所述的一种克林霉素磷酸酯注射液组合物，其特征在于，将所述的克林霉素磷酸酯注射液组合物制成冻干粉剂。

4.根据权利要求1-3任一权利要求所述的一种克林霉素磷酸酯注射液组合物的制备方法，包括：

加入注射用水；

在所述注射用水中加入氢氧化钠；

在所述加入氢氧化钠的溶液中加入克林霉素磷酸酯，得到混合溶液；所述混合溶液的pH为6.0-7.0；

在所述混合溶液中加入活性炭，使用注射用水定容，搅拌后过滤脱碳；

除菌过滤上述脱碳后的混合溶液，分装，冻干，即得；

所述活性炭的用量为所述混合溶液的0.1%（w/w）。

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