CN102512380A - 一种以奥美拉唑钠为活性成分的冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以奥美拉唑钠为活性成分的冻干粉针剂及其制备方法。该冻干粉针剂由奥美拉唑钠、依地酸二钠、pH调节剂和注射用水制备而成，其中，所述的奥美拉唑钠为一种新的奥美拉唑钠结晶化合物，其分子式为C₁₇H₁₈N₃NaO₃S·2H₂O。该冻干粉针剂中所述的奥美拉唑钠是一种新的奥美拉唑钠结晶化合物，采用该新的奥美拉唑钠结晶化合物所制得的冻干粉针剂其稳定性优良。

Description

一种以奥美拉唑钠为活性成分的冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及到一种以奥美拉唑钠为活性成分的冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

消化系统疾病是常见、多发病，同时也是一种极易复发的慢性病，迄今尚未有彻底根治的有效手段，这已成为药学领域研究的重点课题之一。统计分析表明：全球消化系统的发病率占人类的10～12％，我国城镇消化系统疾病的发病率为11.43％，与欧美许多发达国家基本相似。由于饮食结构的特点，南方城市和西南地区居民的患病率比较偏高，而中老年人消化性溃疡的发生率较多，已是消化系统药物的主要消费者。

质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，简称为PPIs)的问世开辟了抗消化性溃疡药物新的作用途径，它崛起于20世纪80年代。第一代产品奥美拉唑于1979年合成，1988年在瑞士上市。其抑酸作用并不在于阻断各种受体，而是进入胃壁细胞分泌小管的高酸环境中与H+结合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，与H⁺/K⁺-ATP酶的巯基脱水偶联，导致体内H⁺/K⁺-ATP酶活性永久被抑制。该药具有高度选择性，可抑制胃酸形成的最后步骤。所以无论是对基础胃酸分泌还是对各种形式的应激性胃酸分泌。都可有效地抑制。该药抑酸完全，作用强，持续时间长久。对消化性溃疡的疗效较高，疗程也较短，溃疡愈合的时间比H₂受体拮抗剂快。

奥美拉唑钠是首个上市的质子泵抑制剂，由瑞典阿斯特拉制药公司(阿斯利康制药前身)研发成功，于1988年在瑞士首先上市，商品名为“Antra”。1989年进入美国市场，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征，商品名为“洛赛克”。从此，洛赛克便风靡全球，成为美国处方量最大的药物之一，在1998～2000年间，连续3年排名全球畅销药物之首。2000年洛赛克全球销售额为62.60亿美元，堪称20世纪末“重磅炸弹”。

奥美拉唑钠，化学名：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠一水合物，英文名：Omeprazole Sodium for Injection，分子量：385.41，分子式：C₁₇H₁₈N₃NaO₃S·H₂O，结构式如下：

奥美拉唑钠可高度选择性地与胃壁细胞中H+/K+-ATP酶结合，使其失去活性，从而控制和阻断胃酸分泌的最后环节，使胃壁细胞内的H+不能转运到胃中，是一强力胃酸分泌抑制剂。对十二指肠溃疡、胃溃疡、返流性食管炎、卓-艾氏综合症等均有显著疗效。

目前上市的奥美拉唑制剂形式有多种，例如片剂、胶囊、微丸等口服剂型。由于奥美拉唑水溶性差，在将其制成注射制剂时需要使用奥美拉唑的盐作为活性成分。奥美拉唑与氢氧化钠在一定条件下可形成易溶于水的奥美拉唑钠，其为奥美拉唑冻干粉针的主要药用形式。目前上市的奥美拉唑钠冻干粉针剂多为静脉滴注，而且临床资料显示静脉滴注疗效稳定，作用比口服等其他给药途径更迅速。奥美拉唑钠冻干粉针剂主要用于作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合症。

奥美拉唑系质子泵抑制剂，具有磺酰基苯并咪唑化学结构，稳定性受溶液pH值、光线、金属离子、温度等多种因素的影响，特别是在酸性条件时，奥美拉唑化学结构易发生变化，出现聚合和变色现象，所以不宜制成注射液。因此，冻干粉针剂是奥美拉唑钠做成注射剂的首选剂型。研究显示，奥美拉唑水溶性差，而在碱性条件下成盐易溶于水。因此在将奥美拉唑钠制成注射制剂时必须加强碱度的控制，通常还需要添加其他辅料以期提高制剂的稳定性，但所得制剂的稳定性依然难以达到长期稳定储存的要求。

现有技术中有大量研究工作致力于奥美拉唑冻干粉针剂的研制，申请号为200610042004.1的中国专利申请公开了一种注射用奥美拉唑钠冻干制剂的新处方及其制备工艺，处方中含有奥美拉唑钠，乙二胺四乙酸二钠，甘露醇，制成1000制剂单位的配方组成优选为：奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)20-80g，乙二胺四乙酸二钠0.5-5g，甘露醇50-500g。该制剂使用了甘露醇作为赋形剂，以增加冻干粉的机械强度，以及保持良好的外形；使用乙二胺四乙酸二钠作为金属螯合剂，减少金属离子对活性药物自身氧化的催化作用。甘露醇本身具有一定的吸水性，在处方中加入，增加了冻干粉针的水分，使得冻干粉不稳定。

申请号为200910056113.2的中国专利申请涉及一种注射用奥美拉唑钠制剂及其制备方法。所述制剂由奥美拉唑钠、乙二胺四乙酸二钠和无菌注射用水配成，经冻干制成注射用奥美拉唑钠。其制备方法是将奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠用无菌注射用水溶解，加无菌注射用水至2000ml，调节pH值后，经活性炭脱色、精滤、冻干后制得。本发明所提供的注射用奥美拉唑钠具有水分含量低、稳定性好等特点。

申请号为201110119352.5的中国专利申请提供了一种供注射用的奥美拉唑钠组合物，含有奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠，其中，奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠的重量比例为1：0.02～0.1，该组合物是通过下列方法制备而成：1)药液配制：取奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加注射用水，搅拌使溶解并混匀，用氢氧化钠调节pH值为11.0～12.0；2)胶塞处理；3)无菌过滤、分装；4)真空冷冻干燥即得。本发明供注射用的奥美拉唑钠组合物对奥美拉唑钠这一类极易与胶塞中渗出物反应的药物，可以同时有效保证产品可见异物和不溶性微粒符合注射剂要求。本发明显著提高了产品的质量水平，避免了因可见异物和不溶性微粒不合格给患者临床安全用药带来的隐患，具有更好的疗效和更低的临床副反应。

为了得到稳定的奥美拉唑钠注射制剂，本发明人从原料药奥美拉唑钠入手，经过大量的试验研究，制得了一种新的奥美拉唑钠结晶化合物，惊喜地发现采用该结晶化合物所制得的冻干粉针剂，其稳定性更加优良。

发明内容

本发明的第一目的就在于提供一种以奥美拉唑钠为活性成分的冻干粉针剂，该冻干粉针剂中所述的奥美拉唑钠是一种新的奥美拉唑钠结晶化合物，采用该新的奥美拉唑钠结晶化合物所制得的冻干粉针剂其稳定性优良。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种以奥美拉唑钠为活性成分的冻干粉针剂，由奥美拉唑钠、依地酸二钠、pH调节剂和注射用水制备而成，其特征在于，所述的奥美拉唑钠为一种新的奥美拉唑钠结晶化合物，其分子式为C₁₇H₁₈N₃NaO₃S·2H₂O。

所述的奥美拉唑钠结晶化合物用X射线粉末衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.9°、6.8°、11.4°、12.6°、14.6°、15.8°、17.9°、19.4°、20.2°、21.8°、24.0°、27.4°、30.5°和33.4°处显示出特征衍射峰。

采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，热重分析实验表明(见图2)：本发明制备的奥美拉唑钠结晶化合物中含8.983％的水份，这与含2个结晶水(理论值为8.924％)的结果在误差范围之内，在104～159℃时失去2个H₂O分子，在201℃开始分解。

CN1261362A提供了一种热力学稳定的B型奥美拉唑钠盐，该B型奥美拉唑钠盐是真正的一水合物晶型。

本发明经过大量的试验，制得了奥美拉唑钠结晶化合物，通过X射线粉末衍射测定和热重分析表明本发明所制得的奥美拉唑钠结晶化合物是一种新的晶型，与B型奥美拉唑钠盐不同。

所述的奥美拉唑钠结晶化合物采用如下方法制备：

将奥美拉唑钠溶于水中，控制溶液的pH值7.2～7.8、温度18～30℃，超声场下向溶液中加入异丙醇和四氢呋喃的混合溶液至结晶析出，静置，抽滤，用乙醇洗涤，干燥，得到所述的奥美拉唑钠结晶化合物。

所述超声场的频率为10～15KW。

所述异丙醇和四氢呋喃的混合溶液中异丙醇和四氢呋喃的体积比为1∶5～1∶8。

所述静置为静置5～8小时。

本发明所述的冻干粉针剂中，所述的奥美拉唑钠与依地酸二钠的质量比为80∶1～120∶1，优选100∶1，其中奥美拉唑钠的质量以奥美拉唑计。

本发明所述的冻干粉针剂的规格以奥美拉唑计为40mg或60mg，药液浓度规格亦约为40mg/2ml或60mg/3ml。

所述的pH调节剂为氢氧化钠溶液，其用量为调节药液pH值至10.6～11.0。

所述氢氧化钠溶液的浓度为2％，这里的浓度为质量百分比浓度。

本发明通过稳定性试验，惊喜地发现在处方和工艺相同的情况下，采用本发明的奥美拉唑钠结晶化合物所制备的奥美拉唑钠冻干粉针剂的稳定性优于用现有技术的奥美拉唑钠制备的奥美拉唑钠冻干粉针剂。

本发明所提供的以奥美拉唑钠为活性成分的冻干粉针剂成型性良好，冻干品复溶性好，冻前溶液外观澄清，冻干粉针剂的澄明度好，杂质含量低，稳定性好，质量可控。所述的注射用奥美拉唑钠冻干粉针剂可用于治疗胃酸过多、胃食管反流病、糜烂性食道炎(作为短期治疗药)、活动性胃溃疡和活动性十二指肠溃疡(作为短期治疗药)等疾病，具有制剂起效快、副作用小，不良反应轻微，患者耐受良好。

同时，本发明还提供所述冻干粉针剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)于配液罐中加入注射用水，加入依地酸二钠，搅拌使其完全溶解；

2)用pH调节剂调节溶液的pH值至10.6～11.0，再将奥美拉唑钠加入上述溶液中，继续搅拌至溶解，检测药液pH值应在10.6～11.0；补充10℃～20℃的注射用水至总量，混匀，得澄明溶液；

3)向澄明溶液中加入药用活性炭，搅拌吸附，过滤，灌装，半加塞；

4)冷冻干燥，全压塞，检测合格后出箱即得所述的冻干粉针剂。

根据前述的制备方法，其中，步骤2)中加入奥美拉唑钠时配液罐中的溶液温度控制在10℃～20℃之间。

本发明针对奥美拉唑钠的稳定性不是很稳定的特点，在配制过程中先制造一个较稳定的近室温的溶液体系，再加入奥美拉唑钠，保证了奥美拉唑钠从配制到灌装整个过程中的稳定。

步骤3)中所述药用活性炭的用量为澄明溶液总体积的0.1％。

不同浓度的药用活性炭对主药均有一定的吸附，活性炭浓度越高吸附越多，本发明对0.05％(g/ml)、0.1％(g/ml)和0.2％(g/ml)三个浓度的药用活性炭进行了考察，发现0.2％(g/ml)药用活性炭吸附后的相对含量明显变小，而三个浓度的药用活性炭对溶液的pH值、溶液颜色、细菌内毒素等没有影响，均符合规定。考虑到主药的吸附性及对其他几个指标的影响，选择活性炭浓度为0.1％(g/ml)作为本药液的吸附浓度。

步骤3)中的吸附为吸附30min，所述过滤为先用0.2μm微孔滤膜过滤脱炭，再用0.2μm除菌滤器过滤，中间体检测合格后，再将药液进行0.2μm二次终端除菌滤。

步骤4)中所述的冷冻干燥分为预冻、升华干燥和解吸干燥三个阶段，其中

预冻为：制品进箱前，搁板先降温至10～20℃，然后将灌装好的制品放入冷冻干燥箱中，用超过90分钟将搁板温度降至-45±2℃，优选-45℃，制品温度达-35℃±5℃，继续保温2～3小时；

升华干燥为：真空度降至10pa以下后，2～3小时内将搁板温度缓慢升至-3±1℃，优选-3℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温2～4小时；

解吸干燥为：然后以每小时15℃升温至30℃±5℃，优选30℃，待制品温度达25℃后，再保温2～4小时。

本发明对冻干工艺进行了详细的参数研究，从试验数据得知，在药液预冻阶段，如果温度下降得太快，易导致有些晶种析不出来；如果温度下降的太慢，易使一部分原料形成晶型，温度的下降速率要控制好，0.68～0.79℃/min的速度降温，冰晶能够迅速地生长，并能够迅速扩展至全部，溶质能均匀地分布在整个冻结后的制品中，并出现高精度的微小多孔结构，结构规则均一，能保证好冻干品的晶型。

本发明的冷冻干燥工艺采用先降温后升温再升温的程序，在冷冻干燥过程中先降温至-45±2℃时，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-3±1℃，保温3小时，再升温至30±5℃，使得冻干品水分少、复溶性极佳、无不溶解颗粒和可见异物项好。

本发明采用分阶段升温升华干燥的工艺，使得冻结后的制品在升温的过程中保持外形饱满不萎缩、色泽均一，并且干燥后的成品复溶性好，而且在保证升华效果的同时缩短了时间，提高了升华效率。

本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，很容易实现工业化大生产，冻干时间短，废品率低，灯检剔废难度低，节约人力，较短的生产周期、较低的废品率和更低的人力成本，使生产成本大幅度降低，可以产生可观的经济和社会效益。

附图说明

图1为奥美拉唑钠结晶化合物的X射线粉末衍射图谱(XRD)；

图2为奥美拉唑钠结晶化合物的热重分析(TGA)图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步说明，但并不因此而限定本发明的内容。

【实施例1】奥美拉唑钠结晶化合物的制备

将奥美拉唑钠100g溶于220ml的水中，控制溶液的pH值7.6、温度20℃，超声场下向溶液中加入240ml的异丙醇和四氢呋喃的混合溶液，异丙醇和四氢呋喃的体积比为1∶5，有结晶析出，异丙醇和四氢呋喃的体积比为1∶7，静置5.5小时，抽滤，用乙醇洗涤1次，干燥，得到所述的奥美拉唑钠结晶化合物。

所制得的奥美拉唑钠结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱(见图1)在4.9°、6.8°、11.4°、12.6°、14.6°、15.8°、17.9°、19.4°、20.2°、21.8°、24.0°、27.4°、30.5°和33.4°处显示出特征衍射峰。

采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，热重分析实验表明(见图2)：该实施例制备的奥美拉唑钠结晶化合物中含8.983％的水份，这与含2个结晶水(理论值为8.924％)的结果在误差范围之内，在104～159℃时失去2个H₂O分子，在201℃开始分解。

【实施例2】奥美拉唑钠结晶化合物的制备

将奥美拉唑钠100g溶于210ml的水中，控制溶液的pH值7.2、温度18℃，在频率为10KW的超声场下向溶液中加入250ml的异丙醇和四氢呋喃的混合溶液，异丙醇和四氢呋喃的体积比为1∶6，有结晶析出，异丙醇和四氢呋喃的体积比为1∶5，静置5小时，抽滤，用乙醇洗涤2次，干燥，得到所述的奥美拉唑钠结晶化合物。

所制得的奥美拉唑钠结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，所得的X射线粉末衍射图谱与实施例1相似，采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪分析得到的热重分析图与实施例1相似。

【实施例3】奥美拉唑钠结晶化合物的制备

将奥美拉唑钠100g溶于215ml的水中，控制溶液的pH值7.8、温度30℃，在频率为12KW的超声场下向溶液中加入300ml的异丙醇和四氢呋喃的混合溶液，异丙醇和四氢呋喃的体积比为1∶7.5，有结晶析出，静置7小时，抽滤，用适量乙醇洗涤2次，干燥，得到所述的奥美拉唑钠结晶化合物。

所制得的奥美拉唑钠结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，所得的X射线粉末衍射图谱与实施例1相似，采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪分析得到的热重分析图与实施例1相似。

【实施例4】奥美拉唑钠结晶化合物的制备

将奥美拉唑钠100g溶于260ml的水中，控制溶液的pH值7.5、温度20℃，在频率为15KW的超声场下向溶液中加入330ml的异丙醇和四氢呋喃的混合溶液，异丙醇和四氢呋喃的体积比为1∶8，有结晶析出，静置8小时，抽滤，用乙醇洗涤，干燥，得到所述的奥美拉唑钠结晶化合物。

所制得的奥美拉唑钠结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，所得的X射线粉末衍射图谱与实施例1相似，采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪分析得到的热重分析图与实施例1相似。

【实施例5】奥美拉唑钠结晶化合物的制备

将奥美拉唑钠100g溶于240ml的水中，控制溶液的pH值7.4、温度25℃，在频率为13KW的超声场下向溶液中加入310ml的异丙醇和四氢呋喃的混合溶液，异丙醇和四氢呋喃的体积比为1∶6.8，有结晶析出，静置6小时，抽滤，用乙醇洗涤，干燥，得到所述的奥美拉唑钠结晶化合物。

所制得的奥美拉唑钠结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，所得的X射线粉末衍射图谱与实施例1相似，采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪分析得到的热重分析图与实施例1相似。

【制剂实施例1】冻干粉针剂的制备

处方1(规格40mg)

处方2(规格60mg)

制备工艺：

1)于配液罐中加入配液总量的80％的10℃～20℃的注射用水，加入处方量的依地酸二钠，搅拌使其完全溶解；

2)用2％的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至11.0；再将处方量的实施例1制得的奥美拉唑钠加入上述溶液中，继续搅拌至完全溶解，检测药液pH值应10.6～11.0；补充10℃～20℃的注射用水至总量，混匀；

3)向澄明溶液中加入0.10％(g/ml)的活性炭，搅拌吸附30min，经脱炭及第一次0.2μm除菌滤器过滤。中间体检测合格后，再将药液进行0.2μm二次终端除菌滤，灌装，半加塞；

4)冷冻干燥，全压塞，检测合格后出箱即得所述的冻干粉针剂，其中所述的冷冻干燥分为预冻、升华干燥和解吸干燥三个阶段，具体如下：

预冻为：样品进箱前，将搁板温度降温至20℃，然后将灌装好的制品放入冷冻干燥箱中，用100分钟将搁板温度降至-45℃，制品温度达-35℃，保温3小时；设置搁板为-2℃。

升华干燥为：降低后箱温度至-60℃，抽真空至10pa以下，通过搁板给制品加温，用2小时将搁板升至-3℃，保温待制品冰晶完全消失后，再保温3小时。

解吸干燥为：以每小时15℃升温至30℃，待制品温度升温至25℃时，保持制品温度不变，保温2小时。

【制剂实施例2】冻干粉针剂的制备

处方1(规格40mg)

处方2(规格60mg)

制备工艺：

1)于配液罐中加入配液总量的80％的10℃～20℃的注射用水，加入处方量的依地酸二钠，搅拌使其完全溶解；

2)用2％的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至11.2；再将处方量的实施例2制得的奥美拉唑钠加入上述溶液中，继续搅拌至完全溶解，检测药液pH值应10.6～11.0；补充10℃～20℃的注射用水至总量，混匀；

3)向澄明溶液中加入0.10％(g/ml)的活性炭，搅拌吸附30min，经脱炭及第一次0.2μm除菌滤器过滤。中间体检测合格后，再将药液进行0.2μm二次终端除菌滤，灌装，半加塞；

4)冷冻干燥

预冻：样品进箱前，将搁板温度降温至22℃左右，然后将灌装好的制品放入冷冻干燥箱中，120分钟将搁板温度降至-43℃，制品温度达-33℃，保温3小时；

设置搁板为-2℃。

升华干燥：降低后箱温度至-60℃，抽真空至10pa以下，通过搁板给制品加温，用3小时将搁板升至-2℃，保温待制品冰晶完全消失后，再保温2小时；解吸干燥：然后以每小时15℃升温至33℃，待制品温度升温至26℃时，保持制品温度不变，保温4小时。保温完后，冻干结束，真空条件下全压塞，出箱。

整个冻干过程结束，全压塞，检测合格后出箱。

【制剂实施例3】

处方1(规格40mg)

处方2(规格60mg)

制备工艺：

1)于配液罐中加入配液总量的80％的10℃～20℃的注射用水，加入处方量的依地酸二钠，搅拌使其完全溶解；

2)用2％的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至10.7；再将处方量的实施例3制得的奥美拉唑钠加入上述溶液中，继续搅拌至完全溶解，检测药液pH值应10.6～11.0；补充10℃～20℃的注射用水至总量，混匀；

3)向澄明溶液中加入0.10％(g/ml)的活性炭，搅拌吸附30min，经脱炭及第一次0.2μm除菌滤器过滤。中间体检测合格后，再将药液进行0.2μm二次终端除菌滤，灌装，半加塞；

4)冷冻干燥

预冻：样品进箱前，将搁板温度降温至18℃，然后将灌装好的制品放入冷冻干燥箱中，用100分钟将搁板温度降至-46℃，制品温度达-35℃，保温3小时，设置搁板为-2℃；

升华干燥：降低后箱温度至-60℃，抽真空至10pa以下，通过搁板给制品加温，用3小时将搁板升至-3℃，保温待制品冰晶完全消失后，再保温2小时；解吸干燥：然后以每小时15℃升温至32℃，待制品温度升温至27℃时，保持制品温度不变，保温3小时。保温完后，冻干结束，真空条件下全压塞，出箱。

整个冻干过程结束，全压塞，检测合格后出箱。

【制剂实施例4】冻干粉针剂的制备

处方1(规格40mg)

处方2(规格60mg)

制备工艺：

1)于配液罐中加入配液总量的80％的10℃～20℃的注射用水，加入处方量的依地酸二钠，搅拌使其完全溶解；

2)用2％的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至10.9；再将处方量的实施例4制得的奥美拉唑钠加入上述溶液中，继续搅拌至完全溶解，检测药液pH值应10.6～11.0；补充10℃～20℃的注射用水至总量，混匀；

3)向澄明溶液中加入0.10％(g/ml)的活性炭，搅拌吸附30min，经脱炭及第一次0.2μm除菌滤器过滤。中间体检测合格后，再将药液进行0.2μm二次终端除菌滤，灌装，半加塞；

4)冷冻干燥

预冻：样品进箱前，将搁板温度降温至21℃左右，然后将灌装好的制品放入冷冻干燥箱中，110分钟将搁板温度降至-47℃，制品温度达-35℃，保温3小时，设置搁板为-2℃；

升华干燥：降低后箱温度至-60℃，抽真空至10pa以下，通过搁板给制品加温，用2小时将搁板升至-3℃，保温待制品冰晶完全消失后，再保温4小时；

解吸干燥：然后以每小时15℃升温至30℃，待制品温度升温至26℃时，保持制品温度不变，保温4小时。保温完后，冻干结束，真空条件下全压塞，出箱。

整个冻干过程结束，全压塞，检测合格后出箱。

【制剂实施例5】冻干粉针剂的制备

处方1(规格40mg)

处方2(规格60mg)

制备工艺：

1)于配液罐中加入配液总量的80％的10℃～20℃的注射用水，加入依地酸二钠，搅拌使其完全溶解；

2)用2％的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至11.0；再将处方量的实施例5制得的奥美拉唑钠加入上述溶液中，继续搅拌至完全溶解，检测药液pH值应在应10.6～11.0；补充10℃～20℃的注射用水至总量，混匀；

3)向澄明溶液中加入0.10％(g/ml)的活性炭，搅拌吸附30min，经脱炭及第一次0.2μm除菌滤器过滤。中间体检测合格后，再将药液进行0.2μm二次终端除菌滤，灌装，半加塞；

4)冷冻干燥

预冻：样品进箱前，将搁板温度降温至20℃，然后将灌装好的制品放入冷冻干燥箱中，用100分钟将搁板温度降至-46℃，制品温度达-35℃，保温3小时；设置搁板为-2℃。

升华干燥：降低后箱温度至-60℃，抽真空至10pa以下，通过搁板给制品加温，用4小时将搁板升至-2℃，保温待制品冰晶完全消失后，保温3.5小时；注意：在此期间，观察后箱真空度不超过28Pa。

解吸干燥：然后以每小时15℃升温至30℃，待制品温度升温至24℃时，保持制品温度不变，保温4小时。保温完后，冻干结束，真空条件下全压塞，出箱。

整个冻干过程结束，全压塞，检测合格后出箱。

试验例1

1、药液浓度的确定

根据研究结果，阿斯利康集团生产的注射用奥美拉唑钠(规格：40mg、批号：0801504)灌装量约为40mg/2ml/瓶。并结合奥美拉唑钠水中易溶的物性，本发明确定本制剂两规格的药液浓度亦约为：40mg/2ml和60mg/3ml。

本制剂两规格40mg及60mg配制溶液浓度相同，主药及辅料均成倍数关系，因此以下研究，本发明只对其一规格(40mg)进行研究。

2、pH值的确定

注射用奥美拉唑钠国内药品标准(WS₁-(X-350)-2004Z)碱度值为：9.5～11.4(专用溶剂1)或8.4～9.2(专用溶剂2)，浓度为40mg/10ml(专用溶剂)。

日本上市的注射用奥美拉唑钠说明书中pH值为：9.5～11.0，浓度为20mg/20ml(水)。

阿斯利康集团生产的注射用奥美拉唑钠药品说明书，碱度值为：9.0～11.0。

海南灵康制药有限公司生产的注射用奥美拉唑钠的注册标准(标准号：YBH08942005)，碱度值为：10.1～11.1。

参照以上相关数据，并结合以下试验结果，确定本制剂在药液配制时pH值的质量控制范围。

实验方法：称取表1中各处方量的奥美拉唑钠和依地酸二钠，分别置于烧杯中，加入各处方量的注射用水，搅拌使完全溶解，分别用0.1mol/l盐酸或2％氢氧化钠溶液调节各药液pH值(如下表1)，过滤，各续滤液分装于注射剂瓶中，经真空冷冻干燥弃水，制得样品。检测各样品溶液的pH值。

表1、pH值的确定

类别/结果	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5
						奥美拉唑钠	0.4462g	0.4467g	0.4458g	0.4452g	0.4467g
依地酸二钠	0.0041g	0.0046g	0.0043g	0.0045g	0.0041g
						注射用水	20ml	20ml	20ml	20ml	20ml
药液pH值	9.54	10.03	10.51	11.04	11.53
						样品溶液pH值	9.19	9.85	10.27	10.79	11.16

由各样品溶液pH值检测结果可知，本制剂冻干后样品溶液pH值比原药液pH值均有所下降，因此，本发明确定药液pH值质量控制确定在10.6～11.0范围内。

3、处方验证

综合上述资料及数据，本发明采用处方1和处方2来制备用样品进行对比试验，考察两个处方样品的稳定性。

试验方法：

(1)精密称取两处方量的奥美拉唑钠和依地酸二钠，备用；

(2)分别先于烧杯中加入配液总量80％的注射用水(10℃～20℃)，加入依地酸二钠，搅拌均使完全溶解；

(3)分别用2％氢氧化钠溶液调节药液pH值为10.97(处方1)、10.94(处方2)，再分别加入已称量好的奥美拉唑钠，搅拌至完全溶解成澄明溶液；

(4)补充注射用水至全量，混匀，检测药液pH至为10.83(处方1)、10.88(处方2)；

(5)两药液进行预处理后，各分装至注射剂瓶中，经真空冷冻干燥制得样品；

(6)将样品进行分析检测和影响因素试验考察。

表2、样品分析结果

由上面两处方制备的样品0天对比的各项检测结果基本一致。两个处方样品经影响因素试验考察，高温60℃5天、10天的样品外观及溶液澄清度和颜色均没有明显变化，样品的有关物质均有所增大，含量均有所减小，但均符合规定；强光5天不带包装试验，样品外观都有由白色疏松块状物变成淡黄绿色疏松块状物，溶液颜色均由澄清无色变成黄绿色溶液，有关物质明显增大(超过质量标准的规定限度，限度为：总有关物质不得过1.5％)，含量明显减小，其他各项没有明显变化，强光5天、10天带包装试验，各项结果均没有明显变化，两处方均可行。根据试验结果并结合注射剂的基本要求，本发明的处方选择跟辅料用量更少的处方1一致。

4、药用活性炭用量的确定

通过以下不同浓度药用活性炭进行吸附试验，考察药用活性炭对奥美拉唑钠的吸附情况。

试验方法：按上述药液配制方法配制奥美拉唑钠溶液80ml，分成4等份，取3份分别加入0.05％、0.1％、0.2％(g/ml)药用活性炭，均室温下搅拌吸附30min，过滤除炭，取续滤液和另一份未吸附溶液进行检测分析，考察奥美拉唑钠溶液经脱炭处理后对主药含量、pH值、溶液颜色、细菌内毒素的变化情况；见下表3。

表3、药用活性炭用量的考察

以上试验结果表明，不同浓度的药用活性炭对主药均有一定的吸附，活性炭浓度越高吸附越多；0.2％(g/ml)药用炭吸附后的相对含量明显变小，而三个浓度的活性炭对溶液的pH值、溶液颜色、细菌内毒素等没有影响，均符合规定。考虑到主药的吸附性及对其他几个指标的影响，选择活性炭浓度为0.1％(g/ml)作为本药液的吸附浓度。

5、药用活性炭吸附时间的考察

根据以上试验结果，用浓度为0.1％药用活性炭，经不同的吸附时间，考察药用活性炭对奥美拉唑钠的吸附情况。

试验方法：按上述药液配制方法配制奥美拉唑钠溶液60ml溶液，分成3等份，各加入0.1％(g/ml)的药用活性炭，分别于20min、30min、40min对三份溶液过滤除炭后进行分析检测，考察奥美拉唑钠溶液经相同浓度药用活性炭在不同搅拌时间内的脱炭处理后的主药含量、溶液澄清度及颜色、pH值和细菌内毒素的变化情况；见下表4。

表4、药用活性炭吸附时间的考察

试验分析结果表明：在相同药用活性炭浓度0.1％(g/ml)，吸附时间20min～40min，活性炭对主药均未有明显吸附，吸附后的各药液细菌内毒素符合规定，溶液澄清度及颜色、pH值均没有明显变化，因此，本发明确定药液药用活性炭吸附可选用室温下搅拌吸附30min。

因此，本制剂活性炭用量的选择浓度为0.1％(g/ml)，室温下吸附时间30min。6、冻干工艺参数的确定

采用上述确定的处方及配液方法，配制奥美拉唑钠溶液，按下表5中设计的各个工艺参数进行真空冷冻干燥，分别分析所制得的制品，结果见下表6。确定适合本制剂的冻干工艺参数。

表5、冻干工艺参数(规格：40mg)

表6、制品分析结果

由以上试验结果可知，三个冻干工艺的结果均较好，但冻干工艺1的时间较长，冻干工艺3制备的样品有少部分样品出现爆瓶现象，且制品表面略有塌陷；综合考虑，确定用冻干工艺2。

通过以上试验分析结果可知，本制剂基本的冻干工艺参数为：预冻：制品进箱前，搁板先降温至10～20℃，然后将灌装好的制品放入冷冻干燥箱中，用超过90分钟将搁板温度降至-45±2℃，制品温度达-35℃左右，继续保温2～3小时；升华干燥为：真空度降至10pa以下后，2～3小时内将搁板温度缓慢升至-3±1℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温2～4小时；解吸干燥为：然后以每小时15℃升温至30℃左右，待制品温度达25℃后，再保温2～4小时。

本制剂另一规格为60mg，我们选择在处方组成中：主药和辅料与规格为60mg的处方组成为倍数关系，药液配制浓度相同，故使用能生产规格为40mg的冻干工艺参数亦能生产出规格为60mg质量合格的产品。因此，初步确定本制剂两规格的冻干工艺如下：

预冻：样品进箱前，将搁板温度降温至20℃左右，然后将灌装好的制品放入冷冻干燥箱中，用超过90分钟将搁板温度降至-45±2℃，制品温度达-35℃左右，保温2～3小时；设置搁板为-2℃。

升华干燥：降低后箱温度至-60℃，抽真空至10pa以下，通过搁板给制品加温，用不少于2小时将搁板升至-3±1℃，保温待制品冰晶完全消失后，再保温2～4小时；注意：在此期间，观察后箱真空度不超过28Pa。

解吸干燥：然后以每小时15℃升温至30℃左右，待制品温度升温至25℃时，保持制品温度不变，保温2～4小时。保温完后，冻干结束，真空条件下全压塞，出箱。

试验例2

该试验例对本发明实施例所制备的冻干粉针剂进行了检测，其结果如下：

表7、实施例检测结果

比较例1

本比较例用于考察本发明制备得到的奥美拉唑钠冻干粉针剂与现有技术中的奥美拉唑钠冻干粉针剂的稳定性。

供试品：按照本发明制剂实施例1制得的奥美拉唑钠冻干粉针剂，规格40mg。

对照品：按照本发明制剂实施例1的处方和工艺制备，所不同的是所用的奥美拉唑钠为按照CN1261362A实施例1制备的B型奥美拉唑钠，规格40mg。

根据中国药典2005年版二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则，对供试品进行稳定性考察，并与对照品比较，结果见表8和表9。

加速试验

取供试品和对照品，按市售包装于温度为40±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样一次，对性状、碱度、可见异物、不溶性微粒、有关物质及含量等项目进行测定，结果见表8。

表8、加速试验测定结果

长期试验

取供试品和对照品，按市售包装于温度为25℃±2℃、相对湿度为60％±10％的条件下放置，分别于0、3、6、9、12、18、24月末取样，对性状、碱度、可见异物、不溶性微粒、有关物质及含量等项目进行测定，结果见表9。

表9、长期试验测定结果

从上表可以看出，采用本发明的奥美拉唑钠结晶化合物所制得的奥美拉唑钠冻干粉针剂的稳定性优于对照品。

对本发明其它制剂实施例制得的奥美拉唑钠冻干粉针剂也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

Claims (10)

1.一种以奥美拉唑钠为活性成分的冻干粉针剂，由奥美拉唑钠、依地酸二钠、pH调节剂和注射用水制备而成，其特征在于，所述的奥美拉唑钠为一种新的奥美拉唑钠结晶化合物，其分子式为C₁₇H₁₈N₃NaO₃S·2H₂O。

2.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述的奥美拉唑钠结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在4.9°、6.8°、11.4°、12.6°、14.6°、15.8°、17.9°、19.4°、20.2°、21.8°、24.0°、27.4°、30.5°和33.4°处显示出特征衍射峰。

3.根据权利要求2所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述的奥美拉唑钠结晶化合物采用如下方法制备：

将奥美拉唑钠溶于水中，控制溶液的pH值7.2～7.8、温度18～30℃，超声场下向溶液中加入异丙醇和四氢呋喃的混合溶液至结晶析出，静置，抽滤，用乙醇洗涤，干燥，得到所述的奥美拉唑钠结晶化合物。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述的奥美拉唑钠与依地酸二钠的质量比为80∶1～120∶1，优选100∶1，其中奥美拉唑钠的质量以奥美拉唑计。

5.根据权利要求4所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述的冻干粉针剂的规格以奥美拉唑计为40mg或60mg。

6.根据权利要求5所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述的pH调节剂为氢氧化钠溶液，其用量为调节药液pH值至10.6～11.0。

7.一种权利要求1-6任意一项所述的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1)于配液罐中加入注射用水，加入依地酸二钠，搅拌使其完全溶解；

2)用pH调节剂调节溶液的pH值至10.6～11.0，再将奥美拉唑钠加入上述溶液中，继续搅拌至溶解，检测药液pH值应在10.6～11.0；补充10℃～20℃的注射用水至总量，混匀，得澄明溶液；

3)向澄明溶液中加入药用活性炭，搅拌吸附，过滤，灌装，半加塞；

4)冷冻干燥，全压塞，检测合格后出箱即得所述的冻干粉针剂。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中加入奥美拉唑钠时配液罐中的溶液温度控制在10℃～20℃之间。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述药用活性炭的用量为澄明溶液总体积的0.1％；所述的吸附为吸附30min，所述的过滤为先用0.2μm微孔滤膜过滤脱炭，再用0.2μm除菌滤器过滤，中间体检测合格后，再将药液进行0.2μm二次终端除菌滤。

10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述的冷冻干燥分为预冻、升华干燥和解吸干燥三个阶段，其中

预冻为：制品进箱前，搁板先降温至10～20℃，然后将灌装好的制品放入冷冻干燥箱中，用超过90分钟将搁板温度降至-45±2℃，优选-45℃，制品温度达-35℃±5℃，继续保温2～3小时；

升华干燥为：真空度降至10pa以下后，2～3小时内将搁板温度缓慢升至-3±1℃，优选-3℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温2～4小时；

解吸干燥为：然后以每小时15℃升温至30℃±5℃，优选30℃，待制品温度达25℃后，再保温2～4小时。

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