CN103054863A - 一种奥美拉唑钠的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种奥美拉唑钠的药物组合物及其制备方法，其中，所述的奥美拉唑钠的药物组合物由如下原料组分组成：奥美拉唑钠40～60重量份、氯化钠5～10重量份、依地酸二钠0.4～0.6重量份、pH调节剂适量和注射用水2～3重量份；其中所述的奥美拉唑钠的量以奥美拉唑计。该奥美拉唑钠的药物组合物不会变色、不会产生浑浊沉淀、稳定性好，与注射液配伍后不溶性微粒也不会随着放置时间的延长而明显增加。且对提高产品的出产率、降低该产品的市场风险、更好地应用于临床治疗有着很大的帮助。

Description

一种奥美拉唑钠的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及到一种奥美拉唑钠的药物组合物及其制备方法。

背景技术

消化系统疾病是常见、多发病，同时也是一种极易复发的慢性病，迄今尚未有彻底根治的有效手段，这已成为药学领域研究的重点课题之一。统计分析表明：全球消化系统的发病率占人类的l0～12％，我国城镇消化系统疾病的发病率为l1.43％，与欧美许多发达国家基本相似。由于饮食结构的特点，南方城市和西南地区居民的患病率比较偏高，而中老年人消化性溃疡的发生率较多，已是消化系统药物的主要消费者。

质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，简称为PPIs)的问世开辟了抗消化性溃疡药物新的作用途径，它崛起于20世纪80年代。第一代产品奥美拉唑于1979年合成，1988年在瑞士上市。其抑酸作用并不在于阻断各种受体，而是进入胃壁细胞分泌小管的高酸环境中与H⁺结合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，与H⁺/K⁺-ATP酶的巯基脱水偶联，导致体内H⁺/K⁺-ATP酶活性永久被抑制。该药具有高度选择性，可抑制胃酸形成的最后步骤。所以无论是对基础胃酸分泌还是对各种形式的应激性胃酸分泌。都可有效地抑制。该药抑酸完全，作用强，持续时间长久。对消化性溃疡的疗效较高，疗程也较短，溃疡愈合的时间比H₂受体拮抗剂快。

奥美拉唑钠是首个上市的质子泵抑制剂，由瑞典阿斯特拉制药公司（阿斯利康制药前身）研发成功，于1988年在瑞士首先上市，商品名为“Antra”。1989年进入美国市场，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征，商品名为“洛赛克”。从此，洛赛克便风靡全球，成为美国处方量最大的药物之一，在1998～2000年间，连续3年排名全球畅销药物之首。2000年洛赛克全球销售额为62.60亿美元，堪称20世纪末“重磅炸弹”。

奥美拉唑钠，化学名：5-甲氧基-2-﹛[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基﹜-1H-苯并咪唑钠一水合物，英文名：Omeprazole Sodium for Injection，分子量：385.41，分子式：C₁₇H₁₈N₃NaO₃S·H₂O，结构式如下：

奥美拉唑钠可高度选择性地与胃壁细胞中H+/K+-ATP酶结合，使其失去活性，从而控制和阻断胃酸分泌的最后环节，使胃壁细胞内的H+不能转运到胃中，是一强力胃酸分泌抑制剂。对十二指肠溃疡、胃溃疡、返流性食管炎、卓-艾氏综合症等均有显著疗效。

目前上市的奥美拉唑制剂形式有多种，例如片剂、胶囊、微丸等口服剂型。由于奥美拉唑水溶性差，在将其制成注射制剂时需要使用奥美拉唑的盐作为活性成分。奥美拉唑与氢氧化钠在一定条件下可形成易溶于水的奥美拉唑钠，其为奥美拉唑冻干粉针的主要药用形式。目前上市的奥美拉唑钠冻干粉针剂多为静脉滴注，而且临床资料显示静脉滴注疗效稳定，作用比口服等其他给药途径更迅速。奥美拉唑钠冻干粉针剂主要用于作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合症。

奥美拉唑系质子泵抑制剂，具有磺酰基苯并咪唑化学结构，稳定性受溶液pH值、光线、金属离子、温度等多种因素的影响，特别是在酸性条件时，奥美拉唑化学结构易发生变化，出现聚合和变色现象，所以不宜制成注射液。因此，冻干粉针剂是奥美拉唑钠做成注射剂的首选剂型。研究显示，奥美拉唑水溶性差，而在碱性条件下成盐易溶于水。因此在将奥美拉唑钠制成注射制剂时必须加强碱度的控制，通常还需要添加其他辅料以期提高制剂的稳定性，但所得制剂的稳定性依然难以达到长期稳定储存的要求。

现有技术中有大量研究工作致力于奥美拉唑冻干粉针剂的研制，申请号200610042004.1的中国专利申请公开了一种注射用奥美拉唑钠冻干制剂的新处方及其制备工艺，处方中含有奥美拉唑钠，乙二胺四乙酸二钠，甘露醇，制成1000制剂单位的配方组成优选为：奥美拉唑钠（以奥美拉唑计）20-80g，乙二胺四乙酸二钠0.5-5g，甘露醇50-500g。该制剂使用了甘露醇作为赋形剂，以增加冻干粉的机械强度，以及保持良好的外形；使用乙二胺四乙酸二钠作为金属螯合剂，减少金属离子对活性药物自身氧化的催化作用。“注射用奥美拉唑钠（冻干粉针）处方设计与筛选”【金玉娟，高振洲.注射用奥美拉唑钠（冻干粉针）处方设计与筛选[J]，实用药物与临床，2007,10（2）：120-121】采用单因素辅料筛选和对比试验法，对注射用奥美拉唑钠的处方进行优化，经过筛选并经过中试生产及批量生产的实践验证，最终确定了注射用奥美拉唑钠（冻干粉针）的处方为：奥美拉唑钠（以奥美拉唑计）40mg，甘露醇150mg，乙二胺四乙酸二钠（EDTA）1.5mg，无菌注射用水加至2mL，共制备1瓶。然而由于甘露醇本身具有一定的吸水性，在处方中加入，增加了冻干粉针的水分，使得冻干粉不稳定。

CN101987099A公开了一种注射用奥美拉唑钠制剂及其制备方法。所述制剂由奥美拉唑钠、乙二胺四乙酸二钠和无菌注射用水配成，经冻干制成注射用奥美拉唑钠。其制备方法是将奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠用无菌注射用水溶解，加无菌注射用水至2000ml，调节pH值后，经活性炭脱色、精滤、冻干后制得。本发明所提供的注射用奥美拉唑钠具有水分含量低、稳定性好等特点。

CN102151264A公开了一种供注射用的奥美拉唑钠组合物，含有奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠，其中，奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠的重量比例为1：0.02～0.1，该组合物是通过下列方法制备而成：1）药液配制：取奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加注射用水，搅拌使溶解并混匀，用氢氧化钠调节pH值为11.0～12.0；2）胶塞处理；3）无菌过滤、分装；4）真空冷冻干燥即得。本发明供注射用的奥美拉唑钠组合物对奥美拉唑钠这一类极易与胶塞中渗出物反应的药物，可以同时有效保证产品可见异物和不溶性微粒符合注射剂要求。本发明显著提高了产品的质量水平，避免了因可见异物和不溶性微粒不合格给患者临床安全用药带来的隐患，具有更好的疗效和更低的临床副反应。

然而在长期的应用中发现，上述注射用奥美拉唑钠放置一段时间后容易变色，产生浑浊沉淀，与注射液配伍后不溶性微粒也会随着放置时间的延长而增加，从而导致其不符合规定，给患者增加安全隐患。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种奥美拉唑钠的药物组合物，该奥美拉唑钠的药物组合物不会变色、不会产生浑浊沉淀、稳定性好，且对提高产品的出产率、降低该产品的市场风险、更好地应用于临床治疗有着很大的帮助。

本发明的第二目的在于提供所述的奥美拉唑钠的药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的奥美拉唑钠冻干粉针剂不会变色、不会产生浑浊沉淀、稳定性好、澄明度好、稳定性好。

为实现上述第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种奥美拉唑钠的药物组合物，其中，所述的奥美拉唑钠的药物组合物由如下原料组分组成：

其中所述的奥美拉唑钠的量以奥美拉唑计。

优选，所述的奥美拉唑钠的药物组合物由如下原料组分组成：

或者，所述的奥美拉唑钠的药物组合物由如下原料组分组成：

传统的注射用奥美拉唑钠是由奥美拉唑钠、依地酸二钠和氢氧化钠组成的，该注射用奥美拉唑钠在放置一段时候后会出现变色、产生浑浊沉淀现象，与注射液配伍后不溶性微粒也会随着放置时间的延长而增加，从而导致其不符合规定，给患者增加安全隐患。

本发明人进行了大量的研究后发现加入一定量的氯化钠后变色、浑浊沉淀现象会明显减少直至没有。在对注射用奥美拉唑钠变色、浑浊沉淀问题的研究中，本发明人在经过大量的试验后找到了氯化钠与奥美拉唑钠用量合适的比例，不仅解决了变色与浑浊沉淀的问题，溶液的澄明度好，而且产品质量稳定，与注射液配伍后不溶性微粒也不会随着放置时间的延长而明显增加。

本发明所述的奥美拉唑钠的药物组合物中，其中，所述的pH调节剂为氢氧化钠溶液，其用量为调节药液pH值至10.6～11.0。

所述氢氧化钠溶液的浓度为2%，这里的浓度为质量百分比浓度。

本发明通过稳定性试验，惊喜地发现在处方和工艺相同的情况下，采用本发明的处方所制备的奥美拉唑钠冻干粉针剂的稳定性优于现有技术的注射用奥美拉唑钠。

本发明所述的奥美拉唑钠的药物组合物可制备成奥美拉唑钠的冻干粉针剂。

本发明所提供的奥美拉唑钠的药物组合物成型性良好，冻干品复溶性好，冻前溶液外观澄清，冻干粉针剂的澄明度好，杂质含量低，稳定性好，质量可控。所述的奥美拉唑钠可用于治疗胃酸过多、胃食管反流病、糜烂性食道炎（作为短期治疗药）、活动性胃溃疡和活动性十二指肠溃疡（作为短期治疗药）等疾病，具有制剂起效快、副作用小，不良反应轻微，患者耐受良好。

为实现本发明的上述第二目的，本发明采用如下技术方案：

1）于配液罐中加入注射用水，加入氯化钠和依地酸二钠，搅拌使其完全溶解；

2）用pH调节剂调节溶液的pH值至10.6～11.0，再将奥美拉唑钠加入上述溶液中，继续搅拌至溶解，检测药液pH值应在10.6～11.0；补充10℃～20℃的注射用水至总量，混匀，得澄明溶液；

3）向澄明溶液中加入药用活性炭，搅拌吸附，过滤，灌装,半加塞；

4）冷冻干燥，全压塞，检测合格后出箱即得奥美拉唑钠的冻干粉针剂。

按照本发明方法制得的奥美拉唑钠冻干粉针剂经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定。经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

根据前述的制备方法，其中，步骤2）中加入奥美拉唑钠时配液罐中的溶液温度控制在10℃～20℃之间。

本发明针对奥美拉唑钠的稳定性不是很稳定的特点，在配制过程中先制造一个较稳定的近室温的溶液体系，再加入奥美拉唑钠，保证了奥美拉唑钠从配制到灌装整个过程中的稳定。

步骤3）中所述药用活性炭的用量为澄明溶液总体积的0.1%。

不同浓度的药用活性炭对主药均有一定的吸附，活性炭浓度越高吸附越多，本发明对0.05%（g/ml）、0.1%（g/ml）和0.2%（g/ml）三个浓度的药用活性炭进行了考察，发现0.2%（g/ml）药用活性炭吸附后的相对含量明显变小，而三个浓度的药用活性炭对溶液的pH值、溶液颜色、细菌内毒素等没有影响，均符合规定。考虑到主药的吸附性及对其他几个指标的影响，选择活性炭浓度为0.1%（g/ml）作为本药液的吸附浓度。

步骤3）中所述的吸附为吸附30min；

步骤3）所述的过滤为先用0.2μm微孔滤膜过滤脱炭，再用0.2μm除菌滤器过滤，中间体检测合格后，再将药液进行0.2μm二次终端除菌滤。

步骤4）中所述的冷冻干燥分为预冻、升华干燥和解吸干燥三个阶段。

具体地说，

所述的预冻为：制品进箱前，搁板先降温至10～25℃，然后将灌装好的制品放入冷冻干燥箱中，以0.68～0.79℃/min的速度将搁板温度降至-45±2℃，优选-45℃，制品温度达-35℃±5℃，继续保温2～3小时；

所述的升华干燥为：真空度降至10pa以下后，2～3小时内将搁板温度缓慢升至-3±1℃，优选-3℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温2～4小时；

所述的解吸干燥为：然后以每小时15℃升温至30℃±5℃，优选30℃，待制品温度达20～30℃后，再保温2～4小时。

本发明对冻干工艺进行了详细的参数研究，从试验数据得知，在药液预冻阶段，如果温度下降得太快，易导致有些晶种析不出来；如果温度下降的太慢，易使一部分原料形成晶型，温度的下降速率要控制好，以0.68～0.79℃/min的速度降温，冰晶能够迅速地生长，并能够迅速扩展至全部，溶质能均匀地分布在整个冻结后的制品中，并出现高精度的微小多孔结构，结构规则均一，能保证好冻干品的晶型。

本发明的冷冻干燥工艺采用先降温后升温再升温的程序，在冷冻干燥过程中先降温至-45±2℃时，停止降温，保温1小时，缓慢升温至-3±1℃，保温3小时，再升温至30±5℃，使得冻干品水分少、复溶性极佳、无不溶解颗粒和可见异物项好。

本发明采用分阶段升温升华干燥的工艺，使得冻结后的制品在升温的过程中保持外形饱满不萎缩、色泽均一，并且干燥后的成品复溶性好，而且在保证升华效果的同时缩短了时间，提高了升华效率。

本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，很容易实现工业化大生产，冻干时间短，废品率低，灯检剔废难度低，节约人力，较短的生产周期、较低的废品率和更低的人力成本，使生产成本大幅度降低，可以产生可观的经济和社会效益。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

（1）本发明所提供的奥美拉唑钠的药物组合物彻底解决了注射用奥美拉唑钠的变色及产生浑浊沉淀的问题，与注射液配伍后不溶性微粒也不会随着放置时间的延长而明显增加；

（2）本发明所提供的奥美拉唑钠的药物组合物对于提高该产品的出产率、降低该产品的市场风险，更好地应用于临床治疗有着很好的帮助；

（3）本发明所提供的经工业化生产及稳定性考察，证明产品质量稳定；

（4）本发明所提供的奥美拉唑钠的药物组合物的制备方法不仅简单易行，而且所制备的奥美拉唑钠的冻干粉针剂不会产生变色、不会产生浑浊沉淀、澄明度好、稳定性好。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步说明，但并不因此而限定本发明的内容。

【实施例1】冻干粉针剂的制备

处方1（规格40mg）

处方2(规格60mg)

制备工艺：

1）于配液罐中加入配液总量的80%的10℃～20℃的注射用水，加入处方量的氯化钠和依地酸二钠，搅拌使其完全溶解；

2）用2%的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至11.0；再将处方量的奥美拉唑钠加入上述溶液中，继续搅拌至完全溶解，检测药液pH值应在10.6～11.0范围内；补充10℃～20℃的注射用水至总量，混匀；

3）向澄明溶液中加入0.10%(g/ml)的活性炭，搅拌吸附30min，经脱炭及第一次0.2μm除菌滤器过滤。中间体检测合格后，再将药液进行0.2μm二次终端除菌滤，灌装，半加塞；

4）冷冻干燥，全压塞，检测合格后出箱即得所述的冻干粉针剂，其中所述的冷冻干燥分为预冻、升华干燥和解吸干燥三个阶段，具体如下：

预冻为：样品进箱前，将搁板温度降温至20℃，然后将灌装好的制品放入冷冻干燥箱中，以0.68℃/min的速度将搁板温度降至-45℃，制品温度达-35℃，保温3小时；升华干燥为：降低后箱温度至-60℃，抽真空至10pa以下，通过搁板给制品加温，用2小时将搁板升至-3℃，保温待制品冰晶完全消失后，再保温3小时；

解吸干燥为：以每小时15℃升温至30℃，待制品温度升温至25℃时，保持制品温度不变，保温2小时。

保温完后，整个冻干过程结束，真空条件下全压塞，检测合格后出箱。

【实施例2】冻干粉针剂的制备

处方1（规格40mg）

处方2(规格60mg)

制备工艺：

1）于配液罐中加入配液总量的80%的10℃～20℃的注射用水，加入处方量的氯化钠和依地酸二钠，搅拌使其完全溶解；

2）用2%的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至11.2；再将处方量的奥美拉唑钠加入上述溶液中，继续搅拌至完全溶解，检测药液pH值应在10.6～11.0范围内；补充10℃～20℃的注射用水至总量，混匀；

3）向澄明溶液中加入0.10%(g/ml)的活性炭，搅拌吸附30min，经脱炭及第一次0.2μm除菌滤器过滤。中间体检测合格后，再将药液进行0.2μm二次终端除菌滤，灌装，半加塞；

4）冷冻干燥

预冻：样品进箱前，将搁板温度降温至25℃左右，然后将灌装好的制品放入冷冻干燥箱中，以0.79℃/min的速度将搁板温度降至-43℃，制品温度达-33℃，保温3小时；

升华干燥：降低后箱温度至-60℃，抽真空至10pa以下，通过搁板给制品加温，用3小时将搁板升至-2℃，保温待制品冰晶完全消失后，再保温2小时；

解吸干燥：然后以每小时15℃升温至33℃，待制品温度升温至26℃时，保持制品温度不变，保温4小时。

保温完后，整个冻干过程结束，真空条件下全压塞，检测合格后出箱。

【实施例3】

处方1（规格40mg）

处方2（规格60mg）

制备工艺：

1）于配液罐中加入配液总量的80%的10℃～20℃的注射用水，加入处方量的氯化钠、依地酸二钠，搅拌使其完全溶解；

2）用2%的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至10.7；再将处方量的奥美拉唑钠加入上述溶液中，继续搅拌至完全溶解，检测药液pH值应在10.6～11.0范围内；补充10℃～20℃的注射用水至总量，混匀；

3）向澄明溶液中加入0.10%(g/ml)的活性炭，搅拌吸附30min，经脱炭及第一次0.2μm除菌滤器过滤。中间体检测合格后，再将药液进行0.2μm二次终端除菌滤，灌装，半加塞；

4）冷冻干燥

预冻：样品进箱前，将搁板温度降温至18℃，然后将灌装好的制品放入冷冻干燥箱中，以0.70℃/min的速度将搁板温度降至-46℃，制品温度达-35℃，保温3小时；

升华干燥：降低后箱温度至-60℃，抽真空至10pa以下，通过搁板给制品加温，用3小时将搁板升至-3℃，保温待制品冰晶完全消失后，再保温2小时；

解吸干燥：然后以每小时15℃升温至32℃，待制品温度升温至27℃时，保持制品温度不变，保温3小时。

保温完后，整个冻干过程结束，真空条件下全压塞，检测合格后出箱。

【实施例4】冻干粉针剂的制备

处方1（规格40mg）

处方2（规格60mg）

制备工艺：

1）于配液罐中加入配液总量的80%的10℃～20℃的注射用水，加入处方量的氯化钠和依地酸二钠，搅拌使其完全溶解；

2）用2%的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至10.9；再将处方量的奥美拉唑钠加入上述溶液中，继续搅拌至完全溶解，检测药液pH值应在10.6～11.0范围内；补充10℃～20℃的注射用水至总量，混匀；

3）向澄明溶液中加入0.10%(g/ml)的活性炭，搅拌吸附30min，经脱炭及第一次0.2μm除菌滤器过滤。中间体检测合格后，再将药液进行0.2μm二次终端除菌滤，灌装，半加塞；

4）冷冻干燥

预冻：样品进箱前，将搁板温度降温至21℃左右，然后将灌装好的制品放入冷冻干燥箱中，以0.75℃/min的速度将搁板温度降至-47℃，制品温度达-35℃，保温3小时；

升华干燥：降低后箱温度至-60℃，抽真空至10pa以下，通过搁板给制品加温，用2小时将搁板升至-3℃，保温待制品冰晶完全消失后，再保温4小时；

解吸干燥：然后以每小时15℃升温至30℃，待制品温度升温至30℃时，保持制品温度不变，保温4小时。

保温完后，整个冻干过程结束，真空条件下全压塞，检测合格后出箱。

【实施例5】冻干粉针剂的制备

处方1（规格40mg）

处方2(规格60mg)

制备工艺：

1）于配液罐中加入配液总量的80%的10℃～20℃的注射用水，加入处方量的氯化钠和依地酸二钠，搅拌使其完全溶解；

2）用2%的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至11.0；再将处方量的奥美拉唑钠加入上述溶液中，继续搅拌至完全溶解，检测药液pH值应在10.6～11.0范围内；补充10℃～20℃的注射用水至总量，混匀；

3）向澄明溶液中加入0.10%(g/ml)的活性炭，搅拌吸附30min，经脱炭及第一次0.2μm除菌滤器过滤。中间体检测合格后，再将药液进行0.2μm二次终端除菌滤，灌装，半加塞；

4）冷冻干燥

预冻：样品进箱前，将搁板温度降温至20℃，然后将灌装好的制品放入冷冻干燥箱中，以0.72℃/min的速度将搁板温度降至-46℃，制品温度达-35℃，保温3小时；升华干燥：降低后箱温度至-60℃，抽真空至10pa以下，通过搁板给制品加温，用4小时将搁板升至-2℃，保温待制品冰晶完全消失后，保温3.5小时；注意：在此期间，观察后箱真空度不超过28Pa。

解吸干燥：然后以每小时15℃升温至30℃，待制品温度升温至24℃时，保持制品温度不变，保温4小时。

保温完后，整个冻干过程结束，真空条件下全压塞，检测合格后出箱。

【实施例6】冻干粉针剂的制备

处方：

制备工艺：同实施例5。

试验例1

该试验例用于考察奥美拉唑钠药物组合物中不同用量的氯化钠对所得到的溶液的澄明度、变色及浑浊沉淀的影响情况。

结果见表1及表2：

表1

表2

以上实验数据可以充分说明奥美拉唑钠变色与沉淀的问题与是否用氯化钠即氯化钠的用量有着密切的关系，从表1和表2可以看出氯化钠用量每瓶在5-10mg时可以得到质量好且稳定的奥美拉唑钠。

试验例2

该试验例用于考察在依地酸二钠和氯化钠的用量一定的情况下，奥美拉唑钠药物组合物中不同用量的奥美拉唑钠对所得到的溶液的澄明度、变色及浑浊沉淀的影响情况。

结果见表3：

表3

以上实验数据可以充分说明在依地酸二钠和氯化钠的用量一定的情况下，奥美拉唑钠用量的不同对是否产生变色与沉淀也有密切的关系，在依地酸二钠0.4mg、氯化钠5mg的情况下，奥美拉唑钠的用量为40-60mg时可以得到质量好、澄清、且稳定、不产生变色和沉淀的奥美拉唑钠冻干粉针剂。

试验例3

该试验例考察了本发明的奥美拉唑钠冻干粉针剂与现有技术的奥美拉唑钠在2种输液中不溶性微粒的变化。

1、试验样品及试剂、实验条件

样品：①对照药：参照CN101987099A的实施例1制得的注射用奥美拉唑钠；

②试验药A：本发明实施例1制得的规格40mg的奥美拉唑钠冻干粉针剂；

③试验药B：本发明实施例2制得的规格60mg的奥美拉唑钠冻干粉针剂；

配伍注射液：①5%葡萄糖注射液；

②0.9%氯化钠注射液；

供试品溶液：取上述三种注射用奥美拉唑钠样品，用上述各种配伍注射液分别制成1g/250ml的溶液一瓶。

实验条件：在室温条件（20℃）日光下进行。

考察项目：与输液配伍后第0、1、2、3、4小时的不溶性微粒。

2、方法及结果

按照上述方法配制供试品溶液，按照《中国药典》2010版附录IX C对放置0～4h后的各溶液进行不溶性微粒测定，结果见表4。

表4、注射用奥美拉唑钠样品与5%葡萄糖注射液配伍后不溶性微粒测定结果

表5、注射用奥美拉唑钠样品与0.9%氯化钠注射液配伍后不溶性微粒测定结果

从上述结果可以看出，对照药与上述两种注射液配伍后不溶性微粒变化比较大，不溶性微粒不符合《中国药典》2010版规定，而本发明的试验药A和试验药B与上述两种注射液配伍后放置4h后不溶性微粒均能完全符合《中国药典》2010版的规定。

试验例4

1、药用活性炭用量的确定

通过以下不同浓度药用活性炭进行吸附试验，考察药用活性炭对奥美拉唑钠的吸附情况。

试验方法：按上述药液配制方法配制奥美拉唑钠溶液80ml，分成4等份，取3份分别加入0.05%、0.1%、0.2%(g/ml)药用活性炭，均室温下搅拌吸附30min，过滤除炭，取续滤液和另一份未吸附溶液进行检测分析，考察奥美拉唑钠溶液经脱炭处理后对主药含量、pH值、溶液颜色、细菌内毒素的变化情况；见下表6。

表6、药用活性炭用量的考察

以上试验结果表明，不同浓度的药用活性炭对主药均有一定的吸附，活性炭浓度越高吸附越多；0.2%（g/ml）药用炭吸附后的相对含量明显变小，而三个浓度的活性炭对溶液的pH值、溶液颜色、细菌内毒素等没有影响，均符合规定。考虑到主药的吸附性及对其他几个指标的影响，选择活性炭浓度为0.1%（g/ml）作为本药液的吸附浓度。

2、药用活性炭吸附时间的考察

根据以上试验结果，用浓度为0.1%药用活性炭，经不同的吸附时间，考察药用活性炭对奥美拉唑钠的吸附情况。

试验方法：按上述药液配制方法配制奥美拉唑钠溶液60ml溶液，分成3等份，各加入0.1%(g/ml)的药用活性炭，分别于20min、30min、40min对三份溶液过滤除炭后进行分析检测，考察奥美拉唑钠溶液经相同浓度药用活性炭在不同搅拌时间内的脱炭处理后的主药含量、溶液澄清度及颜色、pH值和细菌内毒素的变化情况；见下表7。

表7、药用活性炭吸附时间的考察

试验分析结果表明：在相同药用活性炭浓度0.1%（g/ml），吸附时间20min～40min，活性炭对主药均未有明显吸附，吸附后的各药液细菌内毒素符合规定，溶液澄清度及颜色、pH值均没有明显变化，因此，本发明确定药液药用活性炭吸附可选用室温下搅拌吸附30min。

因此，本制剂活性炭用量的选择浓度为0.1%（g/ml），室温下吸附时间30min。3、冻

干工艺参数的确定

采用上述确定的处方及配液方法，配制奥美拉唑钠溶液，按下表8中设计的各个工艺参数进行真空冷冻干燥，分别分析所制得的制品，结果见下表9。确定适合本制剂的冻干工艺参数。

表8、冻干工艺参数（规格：40mg）

表9、制品分析结果

由以上试验结果可知，三个冻干工艺的结果均较好，但冻干工艺1的时间较长，冻干工艺3制备的样品有少部分样品出现爆瓶现象，且制品表面略有塌陷；综合考虑，确定用冻干工艺2。

通过以上试验分析结果可知，本制剂基本的冻干工艺参数为：预冻：制品进箱前，搁板先降温至10～20℃，然后将灌装好的制品放入冷冻干燥箱中，用超过90分钟将搁板温度降至-45±2℃，制品温度达-35℃左右，继续保温2～3小时；升华干燥为：真空度降至10pa以下后，2～3小时内将搁板温度缓慢升至-3±1℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温2～4小时；解吸干燥为：然后以每小时15℃升温至30℃左右，待制品温度达25℃后，再保温2～4小时。

本制剂另一规格为60mg，本发明选择在处方组成中：主药和辅料与规格为60mg的处方组成为倍数关系，药液配制浓度相同，故使用能生产规格为40mg的冻干工艺参数亦能生产出规格为60mg质量合格的产品。

试验例5

该试验例对本发明实施例所制备的冻干粉针剂进行了检测，其结果如下：

表10、实施例检测结果

Claims (10)

1.一种奥美拉唑钠的药物组合物，其特征在于，所述的奥美拉唑钠的药物组合物由如下原料组分组成：

其中所述的奥美拉唑钠的量以奥美拉唑计。

2.根据权利要求1所述的奥美拉唑钠的药物组合物，其特征在于，所述的奥美拉唑钠的药物组合物由如下原料组分组成：

3.根据权利要求1所述的奥美拉唑钠的药物组合物，其特征在于，所述的奥美拉唑钠的药物组合物由如下原料组分组成：

4.根据权利要求1-3任意一项所述的奥美拉唑钠的药物组合物，其特征在于，所述的pH调节剂为氢氧化钠溶液，其用量为调节药液pH值至10.6～11.0。

5.一种权利要求1-4任意一项所述的奥美拉唑钠的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1）于配液罐中加入注射用水，加入氯化钠和依地酸二钠，搅拌使其完全溶解；

2）用pH调节剂调节溶液的pH值至10.6～11.0，再将奥美拉唑钠加入上述溶液中，继续搅拌至溶解，检测药液pH值应在10.6～11.0；补充10℃～20℃的注射用水至总量，混匀，得澄明溶液；

3）向澄明溶液中加入药用活性炭，搅拌吸附，过滤，灌装,半加塞；

4）冷冻干燥，全压塞，检测合格后出箱即得奥美拉唑钠的冻干粉针剂。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中加入奥美拉唑钠时配液罐中的溶液温度控制在10℃～20℃之间。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中所述药用活性炭的用量为澄明溶液总体积的0.1%；所述的吸附为吸附30min。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤3）所述的过滤为先用0.2μm微孔滤膜过滤脱炭，再用0.2μm除菌滤器过滤，中间体检测合格后，再将药液进行0.2μm二次终端除菌滤。

9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤4）中所述的冷冻干燥分为预冻、升华干燥和解吸干燥三个阶段。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的预冻为：制品进箱前，搁板先降温至10～25℃，然后将灌装好的制品放入冷冻干燥箱中，以0.68～0.79℃/min的速度将搁板温度降至-45±2℃，优选-45℃，制品温度达-35℃±5℃，继续保温2～3小时；

所述的升华干燥为：真空度降至10pa以下后，2～3小时内将搁板温度缓慢升至-3±1℃，优选-3℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温2～4小时；

所述的解吸干燥为：然后以每小时15℃升温至30℃±5℃，优选30℃，待制品温度达20～30℃后，再保温2～4小时。