CN101530392A - 一种奥美拉唑钠冻干脂质体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种奥美拉唑钠的冻干脂质体制剂及其制备方法。本发明的奥美拉唑钠冻干脂质体制剂，其特征在于各组分及重量份为：奥美拉唑钠10－20份，磷脂10－40份，胆固醇0－10份，抗氧剂0－10份，冻干支持剂5－20份。

Description

一种奥美拉唑钠冻干脂质体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种脂质体制剂，尤其是涉及奥美拉唑钠的冻干脂质体制剂及其制备方法。

背景技术

奥美拉唑(Omeprazole)是瑞典Hassle公司于1979年首次合成的苯并咪唑衍生物，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合症。能特异性地作用于胃黏膜壁细胞，降低壁细胞中的H⁺，K⁺-ATP酶的活性而抑制胃酸的分泌。

奥美拉唑钠稳定性差，对光、热、氧、水等都很敏感，尤其在酸性条件下，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，根本不适于制成注射液。注射用奥美拉唑钠国内已有上市，规格为40mg(以奥美拉唑计)，并配有专用溶剂，其存在临床使用不方便及易变色易交叉污染的问题。

CN1385214A公开了一种奥美拉唑钠粉针剂的制备方法，将奥美拉唑钠溶剂于由无机盐或有机盐、乙二胺四乙酸二钠、注射用水配制的专门溶剂后冻干而获得。制剂中的乙二胺四乙酸二钠静脉注射进入人体后，有与血液中钙离子络合导致骨钙流失的潜在副作用。

CN 101352423A公开了一种注射用奥美拉唑钠冻干制剂，由下述重量份数的原料制成：奥美拉唑钠20-40份、葡聚糖20-200份、稳定剂5-60份、亚硫酸钠5-40份、聚甲基丙烯酸甲酯40-400份、冻干冻干支持剂10-500份。其采用了聚甲基丙烯酸甲酯等大量聚合物，注射之后容易导致吸收不完全。

CN100998593A公开了用甘露醇做冻干支持剂，用乙二胺四乙酸二钠金属离子络合剂的制备工艺，其稳定性很差，短时间内有变色现象，复溶性不好，pH值变化很大，而且乙二胺四乙酸二钠静脉注射进入人体后，有与血液中钙离子络合导致骨钙流失的潜在副作用。

脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层泡囊，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种类似生物膜结构的双分子小囊成为脂质体。脂质体研究是当前一个十分活跃的领域，脂质体最早是指天然脂类化合物悬浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊，现在也可以由人工合成的磷脂化合物来制备。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。

CN 1520808A公开一种莫司汀的前体脂质体粉针制剂及其制备方法，其组分和含量为：卡莫司汀3-12％、磷脂19-25％、固醇3.5-6.5％、支持剂54-73％。将卡莫司汀、磷脂类、固醇类配制成溶液，将该溶液分次加入到支持剂晶体性粉末中混合，真空干燥后行成卡莫司汀粉针剂。CN101129361A，公开了一种西罗莫司脂质体冻干粉针及其制备工艺，选用脂质体成分、缓冲液、有机溶剂、抗氧化剂和冻干保护剂，采用薄膜分散法，经高压乳匀或超声波分散法处理制成均匀的包裹西罗莫司的脂质体混悬液。上述制备方法中将活性成分、磷脂类、固醇类一起加入乙醇，导致脂质体包封不完全，容易渗漏，降低了其生物利用度，而且乙醇/氯仿在冻干过程中清除不完全，获得的注射液中含有大量有机溶剂残留，特别是氯仿残留严重影响患者的健康。

CN1839811A公开了一种洛莫司汀脂质体冻干粉针，由洛莫司汀、磷脂、胆固醇、维生素E制成，其中还使用了大量的防腐剂、pH值调节剂，这些物质的存在，导致冻干粉针复溶后，脂质体粒增大，容易产生溶融，活性物质发生渗漏，疗效降低。

CN101229133A公开了一种奥美拉唑钠冻干粉针剂，包括以下步骤：(1)将处方量的原料与注射用水搅拌至奥美拉唑钠完全溶解，得到奥美拉唑纳溶液；在步骤(1)中所得的溶液中加入柠檬酸钠溶液，调节溶液的pH值至10.0-11.0；在步骤(2)所得产物中加入注射用水至处方量，再加入针用活性炭，搅拌之后，进行过滤脱炭，得到滤液；将步骤(3)所得的滤液用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，将精滤后所得的滤液装入瓶中，半加塞，然后进行冷冻干燥，得到所述的冻干粉针剂。制备过程加入大量缓冲体系以及活性碳，不利于注射，并且其冻干过程复杂。

CN 101283986A公开了一种奥美拉唑钠冻干粉针，以含有冻干支持剂、金属离子螯合剂、稳定剂、抗氧剂、提高活性成分的含量。为了防止金属离子对药物自身氧化的催化作用，加入一定量的金属离子鳌合剂，以降低金属离子的浓度，同时还必须加入pH调节剂，使得pH值在人体所适合的范围，由于制备过程中不同的鳌合剂和PH值调节剂的加入，使得奥美拉唑钠冻干粉针剂存在澄清度不好，主药含量低、且制备过程比较繁琐的问题。

CN 101249073A公开了一种泮托拉唑钠脂质体冻干制剂，是由含有抗氧剂的由大豆卵磷脂和胆固醇所形成的脂质体包封伴托拉唑钠形成的冻干制剂。其采用氯仿作为脂质体的溶媒体系，冻干容易发生严重的塌陷，而且残留的氯仿不利于人体健康。

CN 101249074A公开了一种氨曲南脂质体冻干制剂，将氨曲南用含有抗氧剂的由中性磷脂、负电荷磷脂和胆固醇形成的质脂体包封得到的冻干制剂。同样采用氯仿-甲醇的溶剂体系，未能很好解决冻干过程的塌陷以及复溶之后的渗漏问题。

CN 101283987A公开了一种氯喹脂质体冻干粉针，由1份氯喹脂或其与酸成盐的形式、2-100份磷脂、1-35份胆固醇、0.5-5.0份维生素E及冻干支持剂组成。，所得的水化之后的脂质体粒径明显增大，不利于静脉注射。

以上脂质体制剂最终为液体制剂，制剂的稳定性常常无法解决，表现以下多个方面：例如，脂质体属于热力学不稳定的分散系，脂质体混悬于水相时，常常会出现聚集、融合等现象，导致粒径变大，严重时可能出现分层，并且由于粒径的变化，还可能导致用于静脉给药的制剂无法使用。由于磷脂本身的特性，磷脂存在于水相时，很容易出现水解、氧化等现象，并且磷脂水解后会形成溶血磷脂，一方面增加制剂的毒性，另一方面也容易使脂质体解体，造成被包封药物的渗漏。药物的包封率发生变化，必定要影响制剂的疗效。

发明内容

针对目前的奥美拉唑钠溶液稳定性差，前述列举的已有脂质体粉针的各种问题。本发明的目的在于提供一种奥美拉唑钠冻干脂质体制剂，具有良好的制剂稳定性、冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复溶之后，脂质体同样保持良好的包封率。

本发明的目的还在于提供一种制备具有前述优点的奥美拉唑钠冻干脂质体制剂的方法，采用特定的溶剂系统、冻干过程，获得优于现有技术的产品。

本发明技术方案如下：

一种奥美拉唑钠冻干脂质体粉针剂，主要是由奥美拉唑钠、磷脂、胆固醇、抗氧化剂和冻干支持剂经冷冻干燥制成。

磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂和氢化大豆卵磷脂中的一种或多种。

抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸、硫脲、甲醛合亚硫酸氢钠、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚的一种或多种。

冻干支持剂选自甘露醇、海藻糖、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸的一种或多种，优选自甘露醇与乳糖重量比的1:2的混合物、更优选自山梨醇和海藻糖的重量比2:3的混合物。

本发明所述的奥美拉唑钠冻干脂质体制剂，包含的各组分及重量份为：奥美拉唑钠10-20份，磷脂10-40份，胆固醇0-10份，抗氧剂1-10份，冻干支持剂5-20份。

本发明所述的奥美拉唑钠冻干脂质体制剂，所述的组分还可包含缓冲溶液，缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种，优选自磷酸盐缓冲液。

本发明提供了一种制备奥美拉唑钠冻干脂质体制剂的方法，其步骤包括如下：

(1)将磷脂、胆固醇和抗氧剂溶于有机溶剂中，加入缓冲盐溶液，蒸除有机溶剂，转移至高速搅拌设备，搅拌10-30分钟，过滤，灭菌、超声；

(2)在无菌条件下，加入无菌的奥美拉唑钠和冻干支持剂并溶解，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，得冻干脂质体制剂。

上述所述的奥美拉唑钠冻干脂质体制剂的制备方法，有机溶剂可以选自乙醇、丙酮、异丙醇，优选自异丙醇和乙醇的体积比5:1的混合物。

冷冻干燥过程对于冻干脂质体粉针的质量具有重要影响，现有技术中的很多冻干脂质体粉针由于不重视冻干过程，导致获得的脂质体注射液存在多种前述的技术问题。

本发明的冻干过程保证了冻干粉的外观饱满、不塌陷，而且水化复溶之后脂质体的粒径变化不大，包封率未降低，保证了药物的生物利用度。

所述冻干过程为：冻结过程，第一干燥过程，第二干燥过程。优选的冻干步骤是：先在-35℃至-45℃预冻2-4小时，然后在-45℃至-5℃条件下减压真空干燥20-28小时，最后在20-35℃高温干燥5-8小时，预冻过程是速冻的这样可以保证脂质体的完成，降低其渗漏，优选的温度降低为8-12℃/分钟。

本发明提供的奥美拉唑钠冻干脂质体制剂，进行稳定性试验考察，在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显变化。

本发明提供的奥美拉唑钠冻干脂质体制剂，进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检查，均符合规定，安全性得到证明。

本发明提供的奥美拉唑钠冻干脂质体制剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下：

(1)奥美拉唑钠被包裹于脂质体内，大大提高了稳定性，水化复溶之后，脂质体的包封率未曾降低，保证了产品质量；

(2)不带有专用溶剂，方便了临床应用；

(3)药物载体脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；

(4)采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。

实施例1 奥美拉唑钠冻干脂质体制剂的制备

处方(1000瓶)：奥美拉唑钠        40g

              大豆卵磷脂        75g

              胆固醇            20g

              维生素E           10g

              甘露醇            40g

制备工艺：

(1)称取75g大豆卵磷脂、20g胆固醇和10g维生素E溶于800ml乙醇中，加热熔融，加入pH值7.8磷酸盐缓冲溶液，加热蒸除乙醇，转移至组织捣碎机中，高速搅拌10分钟，过滤，灭菌，超声10分钟；

(2)在无菌室内，100级条件下，加入灭菌的奥美拉唑钠40g和甘露醇40g溶解，过滤，灌装于西林瓶中；

(3)先在-35℃下预冻3小时，然后在-45℃至-5℃条件下减压真空干燥25小时，最后在35℃高温干燥5小时，预冻过程中温度降低为8℃/分钟；

(4)最后，得奥美拉唑钠冻干脂质体粉针剂。

实施例2 奥美拉唑钠冻干脂质体制剂的制备

处方(1000瓶)：奥美拉唑钠       20g

              蛋黄卵磷脂       30g

              胆固醇           5g

              亚硫酸氢钠       7.5g

              甘露醇           15g

              乳糖             30g

制备工艺：

(1)称取20g蛋黄卵磷脂、5g胆固醇和亚硫酸氢钠7.5g溶于500ml异丙醇和乙醇的体积比5:1的混合物中，加热熔融，加入pH值7.8枸橼酸盐缓冲溶液，加热蒸除异丙醇和乙醇，转移至组织捣碎机中，高速搅拌30分钟，过滤，灭菌，超声20分钟；

(2)在无菌室内，100级条件下，加入灭菌的奥美拉唑钠20g、甘露醇15g和乳糖30g溶解，过滤，灌装于西林瓶中；

(3)先在-45℃预冻2小时，然后在-45℃至-5℃条件下减压真空干燥20小时，最后在30℃高温干燥6小时，预冻过程中温度降低为10℃/分钟；

(4)最后，得奥美拉唑钠冻干脂质体粉针剂。

实施例3 奥美拉唑钠冻干脂质体制剂的制备

处方(1000瓶)：奥美拉唑钠      20g

              氢化蛋黄卵磷脂  10g

              抗坏血酸棕榈酸酯15g

              山梨醇          10g

              海藻糖          15g

制备工艺：

(1)称取10g氢化蛋黄卵磷脂和15g抗坏血酸棕榈酸酯溶于500ml的异丙醇和乙醇的体积比5:1的混合物中，加热熔融，加入pH值7.8磷酸盐缓冲溶液，加热蒸除异丙醇和乙醇，转移至组织捣碎机中，高速搅拌20分钟，过滤，灭菌，超声10分钟；

(2)在无菌室内，100级条件下，加入灭菌的奥美拉唑钠20g、山梨醇10g和海藻糖15g并溶解，过滤，灌装于西林瓶中；

(3)先在-40℃预冻3小时，然后在-45℃至-5℃条件下减压真空干燥22小时，最后在35℃高温干燥6小时，预冻过程中温度降低为12℃/分钟；

(4)最后，得奥美拉唑钠冻干脂质体粉针剂。

实施例4 奥美拉唑钠冻干脂质体制剂的制备

处方(1000瓶)：奥美拉唑钠       40g

              双硬脂酸卵磷脂   60g

              胆固醇           5g

              甲醛合亚硫酸氢钠  8g

       氯化钠        50g

制备工艺，采用与实施例3相同的制备工艺获得。

实施例5 质量研究

将以上各实施例制备的样品与上市的奥美拉唑钠冻干制剂(海南斯达制药有限公司生产，批号20081106)在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表1；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表3。

表1 影响因素结果

表2 加速试验结果

表3 长期试验结果

由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时上市的奥美拉唑钠冻干粉针澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明制备的样品外观性状没有明显变化，为白色块状物，复溶良好，澄明度、pH值、含量和有关物质也没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。

根据现有技术的常规验证试验，采用优选的有机溶剂和冻干支持剂的本发明的冻干脂质体粉针水化复溶之后，取得预料不到的好处，包封率几乎没有降低，远远优于现有产品。

实施例6 安全性试验

异常毒性检查依据2005年版药典附录XIC异常毒性检查法，将本发明制备的样品用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合试验要求的小鼠体内，结果小鼠在48小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规定。

热源检查依据2005版药典附录XID热源法进行检查，结果符合规定。

Claims (10)

1、一种奥美拉唑钠冻干脂质体制剂，其特征在于主要是由奥美拉唑钠、磷脂、胆固醇、抗氧剂和冻干支持剂经冻干制备而成。

2、根据权利要求1的奥美拉唑钠冻干脂质体制剂，其特征在于各组分及重量份为：奥美拉唑钠10-20份，磷脂10-40份，胆固醇0-10份，抗氧剂1-10份，冻干支持剂5-20份。

3、根据权利要求1-2任一项所述的奥美拉唑钠冻干脂质体制剂，其特征在于所述的磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双肉豆蔻酸卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂和氢化大豆卵磷脂中的一种或多种。

4、根据权利要求1-3任一项所述的奥美拉唑钠冻干脂质体制剂，其特征在于所述的抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸、硫脲、甲醛合亚硫酸氢钠、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚中的一种或多种。

5、根据权利要求1-4任一项所述的奥美拉唑钠冻干脂质体制剂，其特征在于所述的冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸的一种或多种。

6、根据权利要求1-4任一项所述的奥美拉唑钠冻干脂质体制剂，其特征在于所述的冻干支持剂选自甘露醇与乳糖重量比的1∶2的混合物，或者是山梨醇和海藻糖的重量比2∶3的混合物。

7、一种奥美拉唑钠冻干脂质体制剂的制备方法，制备步骤包括：

(1)将磷脂、胆固醇和抗氧剂溶于有机溶剂中，加入缓冲盐溶液，蒸除有机溶剂，转移至高速搅拌设备，搅拌10-30分钟，过滤，灭菌、超声；

(2)在无菌条件下，加入无菌的奥美拉唑钠和冻干支持剂并溶解，灌装于西林瓶中，冷冻干燥，得冻干脂质体粉针剂。

(3)先在-35℃至-45℃预冻2-4小时，然后在-45℃至-5℃条件下减压真空干燥20-28小时，最后在20-35℃高温干燥5-8小时，最后得冻干脂质体粉针剂。

8、根据权利要求7所述的制备奥美拉唑钠冻干脂质体制剂的方法，其特征在于所述的有机溶剂选自乙醇、丙酮、异丙醇。

9、根据权利要求7-8任一项所述的制备奥美拉唑钠冻干脂质体制剂的方法，其特征在于所述的有机溶剂选自异丙醇和乙醇的体积比5∶1的混合物。

10、根据权利要求1-9任一项所述的奥美拉唑钠冻干脂质体制剂在制备治疗胃肠药物中的用途。