CN101711769A - 一种稳定的注射用12种复合维生素组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的注射用12种复合维生素组合物及其制备方法，该组合物为包含有维生素A棕榈酸酯、维生素D3、消旋α-生育酚、维生素C、四水合辅羧酶、核黄素磷酸钠、维生素B6、维生素B12、叶酸、右泛醇、生物素、烟酰胺等12种维生素或它们的类似物和聚山梨酯类助溶剂及医学上可接受的辅料和载体经冷冻干燥工艺制备而成，与现有技术相比，本发明的组合物具有更好的稳定性，具有显著的进步。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的含有12种复合维生素的冻干制剂及其制备方法。
技术背景
胃肠外营养在疾病的治疗上发挥重要的支持作用。对于功能性胃肠疾病、癌症和那些胃肠道需要暂时“休息”的病人，胃肠外营养更是起到了维持生命的重要作用。胃肠外营养使病人获得代谢所需的各种营养素，从而避免了饥饿、营养不良及“营养相关并发症”的发生，缩短了住院时间。胃肠外营养广泛用于下述疾病患者的治疗，如先天性消化道畸形、中重度营养不良、消化道疾病(严重腹泻、坏死性小肠结肠炎、短肠综合征早期、肠梗阻、肠瘘、坏死性胰腺炎)、不能正常摄食的重危新生儿、放化疗所致严重胃肠道反应、应激消耗病儿(严重感染、较大的手术、创伤、烧伤等)。
维生素是维持人体生命活动必需的一类微量有机物质，也是保持人体健康的重要活性物质。维生素与其它营养素不同之处在于他既不供应能量也不构成机体组织；只需少量即可满足需要；一般不能在人体内经自身的同化作用合成；其中有的以辅酶或辅酶前体的形式参与酶系统的作用。正常人体同过食物即可获得人体所需的维生素。烧伤、手术、严重创伤、感染等可能引起超高代谢及医源性的饥饿或饥饿，这些将导致人体营养不良，包括维生素的缺乏，而营养状况对手术、烧伤、创伤的痊愈有着十分密切的关系，因此维生素营养支持在前述情况中的应用越来越广泛，对于严重的情况肠外营养支持必不可少。
按溶解性分，维生素可分为脂溶性维生素和水溶性维生素，脂溶性维生素主要为维生素A、维生素E、维生素K、维生素D及其它们的类似物，水溶性维生素主要为维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、叶酸、右泛醇、生物素、烟酰胺、维生素C及其它们的类似物。
维生素A具有生物活性的分子形式是视黄醛、视黄醇和视黄酸(即维生素A酸)，维生素A在许多生命活动中，如视觉产生、生长、发育、分化、代谢，以及形态形成等都起着重要的作用；维生素D是麦角固醇的衍生物，在人体内的生理作用主要是调节钙、磷代谢，促进钙、磷在肠内的吸收，也能促进肾小管对钙、磷的吸收，维持血钙、血磷在体内的平衡，促进钙化和骨骼的正常发育，对防治儿童佝偻病、老年骨质疏松有重要作用；消旋α-生育酚(维生素E)可保护多价不饱和脂肪酸免受氧化破坏，维持生物膜的正常结构，维生素E能阻滞不饱和脂肪酸过氧化反应，减少过氧化脂质的生成，当维生素E浓度过低时，上皮细胞基底膜、内质网膜等也受到影响。由于维生素E对线粒体、内胞浆、网状组织和浆膜的磷脂有特殊的亲和力，能预防和阻止诱发的脂质过氧化作用，维生素E还能调节线粒体的呼吸速度并影响线粒体内细胞色素的含量，维生素E还可抑制脂多糖导致GMCs分泌的-OH及其继发的MDA积聚，抑制系膜细胞-OH的分泌与MDA积聚，促进细胞凋亡，并能抑制系膜细胞的异常增生。
维生素B1又名硫胺素，是水溶性维生素，它在人体内参与糖的有氧氧化代谢过程中的三羧酸循环；维生素B2又名核黄素，是黄素腺嘌呤二核苷酸(FDA)和黄素单核苷酸(PMN)等黄素酶的辅酶，在生物氧化过程中参与氢的传递，它还参与人体细胞的正常生长，一些皮肤、黏膜等部位损伤后，细胞的再生需要维生素B2；维生素B6包括三种物质，即吡多辛、吡哆醛和吡哆胺，维生素B6是人体内许多代谢过程中重要酶类的辅酶，例如维生素B6是某些氨基酸的转氨酶，脱羧酶及消旋酶的辅酶，参与许多氨基酸的代谢过程，人体内色氨酸转变为酸亦需维生素B6参加，在不饱和脂肪酸合成中，维生素B6能协助氨基酸透过细胞膜；维生素B12又称氰钴胺，是一种含有钴的咕啉类有机化合物，它是人体组织代谢过程中必需的维生素，是人和其他哺乳动物维持生长和促进红细胞生长的重要因子，具有广泛的生理作用，参与体内甲基转换及叶酸代谢，促进神经髓鞘中脂蛋白的形成，保持中枢神经和外周髓鞘神经纤维的功能完整；维生素C是维持正常人体代谢和生理功能所必不可少的物质，维生素C在人体内合成脱氢维生素C，形成可逆的氧化还原系统，此系统在生物氧化还原作用中和细胞呼吸中起重要作用，维生素C参与氨基酸代谢、神经递质的合成、胶原蛋白和组织细胞间质的合成，可降低毛细血管的通透性，加速血液的凝固，刺激凝血功能，促进铁在肠内吸收，促使血脂下降，增加对感染的抵抗力，参与解毒功能，且有抗组胺的作用及阻止致癌物质(亚硝胺)生成的作用；右泛醇(泛酸)是水溶性维生素B族的一种，泛酸是辅酶A前体物质，进入体内转化为辅酶A而产生作用，是多种代谢环节(包括碳水化合物、蛋白质和脂类)必需的物质，可参与类固醇、卟啉、乙酰胆碱等物质的合成，并可维持正常的上皮功能；叶酸是具有蝶酰谷氨酸分子结构的一类化合物的总称，属于水溶性维生素B族，叶酸在体内参与一碳单位的转移和利用，它与体内许多重要的生物分子如丝氨酸，蛋氨酸以及某些嘌呤和嘧啶的合成有关，因此叶酸在DNA、RNA、核酸和蛋白质的生物合成中起重要作用，是细胞增殖和机体发育的物质基础；烟酰胺是辅酶I和辅酶II等的组成部分之一，参与机体多种氧化还原反应，医学上用于治疗糙皮病、口炎、舌炎、肝脏疾病及目光性皮炎，大剂量可降低胆固醇和甘油三酯，其生理作用与烟酸相仿，但水溶性较好，无明显扩张血管作用，烟酸有促进细胞新陈代谢，扩张血管，包括扩张脑脊髓血管和促使肾充血作用，也有缓解末梢血管痉挛的效果；生物素又称维生素H、辅酶R，它在结合状态下参与动物组织中的β-羧化作用及瓜氨酸的合成，同时它也是保持皮肤和骨髓健康不可缺少的因素。
临床上单成分维生素注射剂如维生素E注射液、维生素D2注射液利用其脂溶性而采有油为溶剂制备，而水溶性维生素如维生素B1注射液、维生素B2注射液、维生素C注射液等根据其不同理化性质等而调节不同pH范围及加入抗氧剂等而制备得到；目前国内上市的多种维生素注射制剂有注射用脂溶性维生素、脂溶性维生素注射液、注射用水溶性维生素和注射用12种复合维生素[又名：注射用多种维生素(12)，商品名：施尼维他]；国外上市的如美国Sabex Inc.的13种维生素注射液(Infuvite Adult)，日本化薬株式会社的注射用13种维生素(ネォラミン·マルチV注射用)。
已有技术显示，维生素类成分大多理化性质不稳定，多对光、热、氧、金属离子、酸度等敏感，其贮存条件多要求较严格，如叶酸对酸碱不稳定，维生素D要求避光、密封、充氮、冷处保存；维生素各成分之间也不稳定，如维生素B1、维生素B12相互作用会使含量降低，维生素B12可使维生素C含量降低；维生素与其类似物本身也理化性质存在不同，如消旋α-生育酚与其类似物维生素E，后者为前者的醋酸酯，其理化性质较消旋α-生育酚稳定，而目前上市的国内外多种维生素注射剂中，仅有注射用12种复合维生素处方中为消旋α-生育酚，其他如注射用脂溶性维生素、脂溶性维生素注射液、注射用13种维生素、13种维生素注射液均为更稳定的维生素E。
为制备得到稳定可靠的多种维生素注射剂，解决其稳定性及溶解性为主要手段，上市的脂溶性维生素注射液采用大豆油、卵磷脂为赋形剂制备成稳定的乳剂；Baxter公司进口的注射用12种复合维生素(施尼维他)采用大豆磷脂、甘氨胆酸为助溶剂和稳定剂；“Infuvite Adult”采用A、B瓶分装的形式；CN101433547公开了一种以甘氨酸为填充剂，以大豆磷脂、甘氨胆酸为助溶剂的12种维生素冻干粉针制剂；CN1989975公开了一种类似的技术方案，以磷脂(大豆磷脂、蛋黄磷脂)为增溶剂和以胆酸及其药用盐或脱氧胆酸及其药用盐或去氢胆酸及其药用盐和0.4％～1.2％醇类为溶剂；CN101491499公开了一种以大豆磷脂、甘氨胆酸为辅料的12种维生素脂质体冻干粉针制剂方案；CN1843327公开了一种以胆酸类物质和磷脂作为脂溶性维生素的增溶剂的多种维生素冻干制剂；CN1879648公开了一种含13种维生素的冻干粉针剂，但其说明书中未能充分说明制剂的稳定性，其关键稳定性指标胆骨化醇、消旋α-生育酚没有在稳定性试验中得到阐释和说明；CN1843362提供了一种以丙二醇为助溶剂的复方维生素注射剂；CN101073580提供了一种2个瓶子分开装的并含丙二醇为助溶剂的复方维生素注射剂；CN100361659公开了一种以依地酸二钠、右旋糖酐40为主要赋形剂的多种水溶性复合维生素；CN101181289公开了一种含13种维生素、抗氧剂、增溶剂、络合剂、溶剂及注射用水并以A、B瓶装的13种复合维生素注射剂；JP2006143599提供的是一种将13种维生素分别分装于3个容器并分别调节适宜的pH值的13种复合维生素注射液解决方案；JP4235925提供了一种以60％～90％(w/v)的多元醇为溶剂的13种复合维生素注射液方案；EP0247616提供了一种含微量元素摩尔量3～30倍量(或0.5％～5.0％溶液体积计)的稳定剂的多种维生素制剂，其稳定剂为马来酸、富马酸、马来酰胺酸、丙烯酸及其水溶性盐。
上述技术手段主要分两类，一类为采用A、B瓶(2瓶)及A、B、C瓶(3瓶)分别分装的形式，另一类为加入磷脂类、胆酸类助溶剂和稳定剂的形式。由于多种维生素注射制剂的不稳定性，其制剂贮存条件一般要求也很严格，一般要求避光、药品隔绝氧气和低温贮存，如“Infuvite Adult”贮存条件为“遮光，密闭，在冷处保存”；“ネォラミン·マルチV注射用”贮存条件为“遮光，10℃以下贮存”；Baxter公司进口的注射用12种复合维生素(施尼维他)贮存条件为“在25℃以下避光贮存(连同外包装)”。在实践过程中，避光贮存可采用棕色玻璃瓶包装及用不透明外包装盒得以解决；隔绝氧气一般可以在生产工艺过程解决，如冷冻干燥后样品在真空条件下压胶塞或冷冻干燥后样品箱内回充惰性气体(如氮气)得以解决，从某些意义上说，在制剂样品的有效期内(一般为2～3年)，避光贮存和隔绝氧气是可一劳永逸地实现的，而低温贮存由于样品运输、意外停电、南北方地域及四季气温的差异，会出现不可完全避免的风险，如在夏季及中国南方地区，由于气温较高而出现因贮运不慎而造成的不同程度的产品质量问题，将严重威胁临床用药的安全性。
本发明的目的在于克服上述缺陷，提供一种稳定的注射用12种复合维生素组合物，本发明同时提供了该组合物的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种稳定的注射用12种复合维生素组合物及其制备方法，其制造成本低，可常温贮存，稳定性优于目前上市进口产品[注射用12种复合维生素(施尼维他)]，本发明的12种复合维生素注射剂含维生素A棕榈酸酯、维生素D3、消旋α-生育酚、维生素C、四水合辅羧酶、核黄素磷酸钠、维生素B6、维生素B12、叶酸、右泛醇、生物素、烟酰胺等12种维生素或它们的类似物。
其中维生素A棕榈酸酯及其类似物包括但不仅限于维生素A棕榈酸酯、维生素A醋酸酯等维生素A的酯，维生素A醇等。
其中维生素D3及其类似物包括但不仅限于维生素D2、维生素D3及阿法骨化醇等。
其中消旋α-生育酚及其类似物包括但不仅限于维生素E醋酸酯、维生素E棕榈酸酯、消旋α-生育酚、聚乙二醇生育酚以及生育酚药学上可接受的类似物。
其中四水合辅羧酶及其类似物包括但不仅限于硫胺素、盐酸硫胺素、硝酸硫胺素、磷酸硫胺素、四水合辅羧酶等。
其中核黄素磷酸钠及其类似物包括但不仅限于核黄素、核黄素磷酸钠、核黄素5‘-(二氢磷酸酯)单钠盐二水合物。
其中烟酰胺及其类似物包括但不仅限于烟酰胺、烟酸。
其中维生素B6及其类似物包括但不仅限于盐酸吡多辛、吡多辛、比多醛、比多胺。
其中右泛醇及其类似物包括但不仅限于泛酸、泛酸钠、泛酸钙、泛醇、右泛醇。
其中维生素B12及其类似物包括但不仅限于钴胺素、氰钴胺素、羟钴胺素、甲钴胺素和5‘-脱氧腺苷钴胺素。
其中维生素C及其类似物包括但不仅限于抗坏血酸及其相应的盐或酯。
本发明的注射用12种复合维生素各成分处方理论量可以为：
维生素A棕榈酸酯 350万单位
维生素D3 22万单位
消旋α-生育酚 10.2g
维生素C 125g
四水合辅羧酶 5.8g
核黄素磷酸钠 5.67g
维生素B6 5.5g
维生素B12 0.006g
叶酸 0.414g
右泛醇 16.15g
生物素 0.069g
烟酰胺 46g
辅料 适量
共制成 1000瓶
所述各成分剂量为上述具体成分的规格剂量，各成分其类似物具体量可分别将其折算成上述成分计算得到。
本发明的注射用12种复合维生素各成分处方剂量可以不同于上述处方，即：本发明所述的处方各成分在剂量上的变化也同样适用，剂量范围根据国际上推荐的各维生素补充的安全有效剂量为准，如美国医学科学院、中国营养学会推荐剂量。
本发明是这样实现的：
一种稳定的注射用12种复合维生素组合物，包含维生素A棕榈酸酯、维生素D3、消旋α-生育酚、维生素C、四水合辅羧酶、核黄素磷酸钠、维生素B6、维生素B12、叶酸、右泛醇、生物素、烟酰胺等12种维生素或它们的类似物和聚山梨酯类助溶剂及医学上可接受的辅料和载体组成。
聚山梨酯类助溶剂可以为聚山梨酯80、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60之一种或多种，如可以为聚山梨酯80，或聚山梨酯20，或聚山梨酯80和聚山梨酯20一定比例的混合物。
聚山梨酯类助溶剂含量可以为1.8％～10.5％(w/v)，聚山梨酯类助溶剂含量一般为3.0％～7.2％(w/v)；可优选为聚山梨酯类助溶剂含量3.5％～6.0％(w/v)；进一步优选聚山梨酯类助溶剂含量为3.8％～5.0％(w/v)。
聚山梨酯类助溶剂含量均以聚山梨酯类助溶剂重量/配制溶液总体积即w/v计算，根据配制总体积的不同，聚山梨酯类助溶剂含量也会有所不同。聚山梨酯类助溶剂含量可根据注射用12种复合维生素组合物的各成分及其类似物具体成分的不同而不同，消旋α-生育酚及其类似物的变化对聚山梨酯类助溶剂含量影响较大，试验发现，无论注射用12种复合维生素组合物的其他成分及其类似物是否变化，当注射用12种复合维生素组合物成分之一的消旋α-生育酚及其类似物为维生素E时，聚山梨酯类助溶剂含量可以为1.6％(w/v)以上就能达到良好的制剂溶解状态，并能制备得到质量符合要求的稳定的注射用12种复合维生素制剂；而当注射用12种复合维生素组合物成分之一的消旋α-生育酚及其类似物为消旋α-生育酚时，其聚山梨酯类助溶剂含量为1.8％(w/v)、甚至2.8％(w/v)时均不能达到良好的溶解状态，溶液为浑浊液，均不能满足注射剂要求，试验进一步表明，此时聚山梨酯类助溶剂含量需要3.5％(w/v)以上才可满足要求和制备得到质量符合要求的稳定的注射用12种复合维生素制剂。
本发明的稳定的注射用12种复合维生素组合物，其医学上可接受的辅料和载体含pH值调节剂，pH值调节剂可以为盐酸、柠檬酸、氢氧化钠、柠檬酸钠之一种或多种；pH值调节剂为将其溶液调节至适宜的pH值，如将pH值调节为5.5～6.5，为避免调解过于剧烈，pH值调节剂实际应用多为如所述盐酸、柠檬酸、氢氧化钠、柠檬酸钠之一种或多种配制的一定浓度水溶液，并缓慢加入，如0.1mol/L氢氧化钠溶液，饱和氢氧化钠溶液，0.1mol/盐酸溶液等。为提高配制效率，也可以取适量pH值调节剂将部分原料先行溶解，如取适量0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解生物素、叶酸等，然后与其他成分溶液混合。
本发明的稳定的注射用12种复合维生素组合物，其医学上可接受的辅料和载体可含稳定剂，稳定剂为依地酸二钠、依地酸钙钠、龙胆酸乙醇胺之一种或多种，如0.01％(w/v)的依地酸钙钠，0.02％(w/v)的依地酸二钠，2％(w/v)的龙胆酸乙醇胺，或者上述2种或3种溶液的混合物。
本发明的稳定的注射用12种复合维生素组合物，其医学上可接受的辅料和载体含赋形剂，赋形剂为甘露醇、右旋糖酐40、右旋糖酐20、右旋糖酐70、葡萄糖、甘氨酸之一种或多种；如甘露醇，右旋糖酐40，葡萄糖，甘氨酸单独成分作为赋形剂，或如甘露醇、甘氨酸联合使用作为赋形剂；赋形剂用量可以为3％～15％(w/v)，如4％(w/v)右旋糖酐40，9％(w/v)甘露醇，11％(w/v)甘氨酸等。
本发明的稳定的注射用12种复合维生素组合物的制备方法，可以为：取维生素A棕榈酸酯、维生素D3、消旋α-生育酚或它们的类似物和聚山梨酯类助溶剂使溶解，加入注射用水适量，得脂溶性维生素溶液；取其余各维生素或它们的类似物、稳定剂、赋形剂与注射用水溶解，用pH值调节剂调节pH值5.5～6.5，并与脂溶性维生素溶液混合，加入适量活性炭，搅拌，过滤，加注射用水至全量，精滤，灌装，冷冻干燥，即得。
本发明的稳定的注射用12种复合维生素组合物的制备方法，可以为：取维生素A棕榈酸酯、维生素D3、消旋α-生育酚或它们的类似物和聚山梨酯类助溶剂使溶解，加入注射用水适量，得脂溶性维生素溶液，备用；取叶酸、生物素或它们的类似物，加适量氢氧化钠溶液溶解，备用；取其余各维生素或它们的类似物、稳定剂、赋形剂等与注射用水溶解，用pH值调节剂调节pH值5.5～6.5，并与上述维生素备用液混合，加入适量活性炭，搅拌，过滤，加注射用水至全量，精滤，灌装，冷冻干燥，即得。
由于维生素理化性质的不稳定性，制备过程优选在避光条件下进行，并尽可能在配制过程中充惰性气体以避免氧的影响，如充氮气；各维生素原料在配制过程中，为提高效率，可以根据其不同理化性质单独配制或部分性质类似的合在一起配制，如维生素D3及其类似物用适量乙醇溶解后加入至维生素A棕榈酸酯、消旋α-生育酚或它们的类似物和聚山梨酯类助溶剂的溶解液中；如叶酸、生物素先用适量pH值调节剂(如氢氧化钠溶液)溶解备用；维生素B12最后加入至其他各种维生素、赋形剂均配制混合好的溶液中以提高稳定性。
活性炭用量一般为0.01％～0.1％(w/v)；冷冻干燥工艺为一般的工艺，为本领域技术人员公知技术，可根据不同的生产设备、不同的赋形剂等作相应调整。
如冷冻干燥工艺可以为：
方法1：制品温度降至-40℃时维持1～3小时，开启真空泵、罗茨泵及搁板加热，使真空度不高于30pa，一次干燥30小时；然后将搁板温度升至30℃，二次干燥4小时，即得。
方法2：
(1)待品温拉至-40℃，保温2小时；
(2)冷凝器制冷至-50℃以下，开启真空泵，干燥箱抽真空达13pa以下；
(3)加热板层，按程序使品温升高：
将板温2小时升至-15℃
将板温2小时升至-10℃
将板温6小时升至-5℃
将板温4小时升至0℃
将板温12小时升至5℃
将板温3小时升至10℃
将板温1小时升至15℃
将板温1小时升至25℃
将板温1小时升至35℃
将板温在35℃保温5小时。
(4)箱内真空压塞，进气出箱，以铝塑组合盖轧口。
本发明的稳定的注射用12种复合维生素组合物制剂质量控制方法可以为：
(1)性状本品为橙黄色冻干块状物或粉末。
(2)检查
酸度取本品1瓶，加水7.5ml溶解后，依法测定(中国药典2005年版二部附录VIH)，pH值应为5.5～6.5。
溶液的澄清度与颜色取本品1瓶，加水2.5ml使溶解，溶液应澄清并显橙黄色。
干燥失重取本品1瓶的内容物，精密称定，以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥4小时，减失重量不得过1.0％(中国药典2005年版二部附录VIII L)。
细菌内毒素取本品，依法检查(中国药典2005年版二部附录XI E)，每瓶中含内毒素的量应小于300EU。
无菌取本品，依法检查(中国药典2005年版二部附录XI H第一法)，应符合规定。
其它应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版二部附录I B)。
(3)含量测定维生素A棕榈酸酯、维生素D3与消旋α-生育酚照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。(避光操作)
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6×150mm)，柱温25℃，以甲醇-乙醇(15∶25)为流动相A，以乙腈-水(60∶5)为流动相B，按下列程序进行梯度洗脱：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.01 38 62
20.00 38 62
30.00 100 0
40.00 100 0
40.10 38 62
45.00 STOP
总流速为1.0ml/min，检测波长为265nm，理论塔板数按维生素A棕榈酸酯峰计算，应不低于4000，维生素D3峰与消旋α-生育酚峰以及维生素A棕榈酸酯峰与消旋α-生育酚峰之间的分离度均应符合要求。维生素D3峰、维生素A棕榈酸酯峰与消旋α-生育酚峰的相对保留时间分别约为0.8，1.6。
对照品溶液的制备取维生素D3对照品约5.5mg，精密称定，置100ml量瓶中，加正己烷适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置10ml量瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀，作为维生素D3对照品储备液；取维生素A棕榈酸酯对照品约21.0mg，精密称定，置25ml量瓶中，加正己烷适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为维生素A棕榈酸酯对照品储备液；精密量取维生素D3对照品储备液1ml与维生素A棕榈酸酯对照品储备液5ml，置50ml量瓶中，另取消旋α-生育酚对照品约20.4mg，精密称定，置上述同一量瓶中，加正己烷适量振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
样品溶液的制备取本品装量差异项下的内容物，研细，取细粉约一瓶的量，精密称定，用65％的乙醇50ml分次转移至250ml分液漏斗中，精密加正己烷25ml，振摇，提取，放置至上层澄清，取上层澄清液作为样品溶液。
测定法精密量取对照品溶液与样品溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，即得。
四水合辅羧酶、核黄素磷酸钠、维生素B6、维生素C、烟酰胺、叶酸、右泛醇照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。(避光操作)
色谱条件与系统适用性试验用Inertsil 5μODS2 4.6×150mm色谱柱，柱温40℃，以0.005mol/L戊烷磺酸钠的0.1％磷酸溶液为流动相A，以0.005mol/L戊烷磺酸钠的0.1％磷酸溶液-乙腈(20∶80)为流动相B，按下列程序进行梯度洗脱：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.01 94.5 5.5
6.00 94.5 5.5
34.00 70.0 30.0
39.00 20.0 80.0
39.10 94.5 5.5
45.00 STOP
总流速为1.0ml/min，检测波长为210nm，理论塔板数按核黄素磷酸钠峰计算应不低于15000，核黄素磷酸钠峰与叶酸峰之间的分离度应大于4.0。四水合辅羧酶峰、维生素C峰、烟酰胺峰、维生素B6峰、右泛醇峰、叶酸峰与核黄素磷酸钠峰的相对保留时间分别约为0.11，0.13，0.18，0.36，0.42，1.10。
对照品溶液的制备取四水合辅羧酶对照品约11.6mg、核黄素磷酸钠对照品约11.34mg、维生素B6对照品约11.0mg，精密称定，置10ml量瓶中，加水适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液A；取叶酸对照品约8.28mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水适量及氢氧化钠试液少许，振摇使溶解并用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液B；取右泛醇对照品约16.16mg，精密称定，置10ml量瓶中，加水适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液C；精密量取对照品储备液A、B各1ml与对照品储备液C 2ml，置50ml量瓶中，另取维生素C对照品约25.0mg与烟酰胺对照品约9.2mg，精密称定，置上述同一量瓶中，加水适量振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
样品溶液的制备取本品装量差异项下的内容物，研细，取细粉约一瓶的量，精密称定，至50ml容量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取溶液5ml，置25ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为样品溶液。
测定法精密量取对照品溶液与样品溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，即得。
维生素B12与生物素照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用Inertsil 5μODS2 4.6×150mm色谱柱，柱温40℃，以0.0015mol/L己烷磺酸钠-甲醇(83∶17)(用磷酸溶液(1→10)调节pH至2.65±0.05)为流动相(根据色谱柱情况可适当调整比例)，检测波长为210nm。理论塔板数按维生素B12峰计算应不低于1800，生物素峰与维生素B12峰之间的分离度应符合要求，生物素峰与维生素B12峰的相对保留时间约为0.87。
对照品溶液的制备取维生素B12对照品约18mg，精密称定，置500ml量瓶中，加水适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为维生素B12对照品储备液；取生物素对照品约20.7mg，精密称定，置50ml量瓶中，加水适量及氢氧化钠试液少许，振摇使溶解并用水稀释至刻度，摇匀，作为生物素对照品储备液；精密量取上述两种储备液各1ml于100ml量瓶中，加水适量稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
样品溶液的制备取本品装量差异项下的内容物，研细，取细粉约一瓶的量，精密称定，精密加水5ml，振摇溶解，精密量取3ml，置10ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为样品溶液。
测定法精密量取对照品溶液与样品溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，即得。
本发明的注射用12种复合维生素组合物各成分含量标准为：维生素A棕榈酸酯、维生素D3、维生素B12、生物素、叶酸或其类似物含量为其标示量的±20％；消旋α-生育酚、维生素C、四水合辅羧酶、核黄素磷酸钠、维生素B6、右泛醇、烟酰胺或其类似物含量为其标示量的±10％。
本发明的稳定的注射用12种复合维生素组合物具体实施例及稳定性试验等质量控制方法以上述方法检测和结果，本发明的注射用12种复合维生素组合物制剂质量控制方法并不局限于上述方法，可以根据本发明的注射用12种复合维生素组合物各维生素成分及其类似物具体情况选择目前文献公开的或其他可行的方法。
安全性评价试验
1、溶血试验
1.1实验材料
(1)动物：取健康成年家兔，体重3.0kg，供抽血用。
(2)试验药物：实施例1～16样品，临用前分别加5ml灭菌注射用水作为供试品溶液。
1.2实验方法
制备2％兔红细胞生理盐水混悬液：取家兔血15ml去除纤维蛋白原，移入刻度离心管内，加生理盐水，摇匀，离心，去除上清液，反复洗几次直至上清液呈无色透明为止，然后按红细胞的容积用生理盐水稀释成2％的混悬液。
溶血试验：各样品分别取试管7支，按表1加入各种液体。第7支不加入供试品溶液，并用蒸馏水代替生理盐水，将各管轻轻摇匀，在37℃水浴中保温4h，定时观察并记录结果。
判断标准：试管内溶液出现透亮的红色，判为溶血阳性。红细胞全部下沉，如振摇后未能打散，判为真凝聚，否则为假凝聚。
检查结果，见表1。
由表1可见本品0.1、0.2、0.3、0.4、0.5ml管，在37℃保温4h，均未出现溶血和凝聚反应，第7管(阳性对照管)在15分钟内即可出现溶血现象。
表1实施例1～16样品溶血性试验结果
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| 供试品(ml) | 0.1 | 0.2 | 0.3 | 0.4 | 0.5 | ||
| 生理盐水(ml) | 2.4 | 2.3 | 2.2 | 2.1 | 2.0 | 2.5 | 蒸馏水 |
| 2％细胞悬液(ml) | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 15分钟 | - | - | - | - | - | - | + |
| 30分钟 | - | - | - | - | - | - | + |
| 45分钟 | - | - | - | - | - | - | + |
| 1小时结果 | - | - | - | - | - | - | + |
| 2小时结果 | - | - | - | - | - | - | + |
| 3小时结果 | - | - | - | - | - | - | + |
| 4小时结果 | - | - | - | - | - | - | + |
注：结果中“+”表示溶血；“-”表示不溶血
1.3结论
实施例1～16样品均无溶血及凝聚作用，符合静脉注射用安全性检查的要求。
2、血管刺激性试验
2.1实验材料
(1)动物：家兔，雌雄兼用，2.7-2.9kg。
(2)试验药物：实施例1～16样品。临用前分别加5ml灭菌注射用水作为供试品溶液。
2.2试验方法
每实施例样品分别取健康家兔3只，于一侧耳缘静脉以无菌操作缓慢推注供试品1ml/Kg，另一侧推注等体积0.9％氯化钠注射液，5分钟注射完。每次注射于同一注射部位，连续给药7天(7次)。于第7次给药后48h，先用肉眼观察注射部位的血管及周围组织的变化，然后用2％普鲁卡因注射液2ml局部麻醉后，离注射部位1cm处剪下兔耳(含血管)约3～4cm，放入10％甲醛溶液中固定，送病理切片检查。
试验结果
家兔耳缘静脉推注供试品1ml/Kg，给药7次，外观检查注射局部未见异常，组织学检查均未见有内皮损伤和组织变性。
2.3结论
静脉多次推注试验样品溶液对家兔血管无明显刺激反应，表明实施例1～16样品均无血管刺激性作用，符合静脉注射用安全性检查的要求。
3、过敏试验
3.1实验材料
(1)实验动物：豚鼠，雌雄兼用，体重250～350g。
(2)试验药物：实施例1～16样品。临用前分别加5ml灭菌注射用水作为供试品溶液。
(3)阴性对照药：0.9％氯化钠注射液。
(4)阳性药：牛血清，临用前用0.9％氯化钠注射液稀释为5％供使用。
3.2实验方法与结果
取健康无伤豚鼠108只，随机分为18组，每组6只。按无菌操作，药物组隔日每只分别腹腔注射样品溶液0.5ml，共3次，阳性组同法注射5％马血清0.5ml/只，于首次注射后的第14天，每组均取3只，分别由静脉注射药物样品溶液或5％马血清1ml/只进行攻击；分别另取3只于首次注射后的第21日同法进行攻击。观察注射15分钟内动物有无啰音、竖毛、呼吸困难、痉挛、干呕或咳嗽3声、休克甚至死亡等过敏症状。结果见表2。
表2实施例1～16样品过敏试验结果
| 组别 | 时间 | 动物数(只) | 阳性率(％) |
| 给药组 | 14日 | 3 | 0 |
| 阳性组 | 14日 | 3 | 100 |
| 阴性组 | 14日 | 3 | 0 |
| 给药组 | 21日 | 3 | 0 |
| 阳性组 | 21日 | 3 | 100 |
| 阴性组 | 21日 | 3 | 0 |
可见所有药物组于第一次注射后的14日与21日攻击，均无明显反应。未发生咳嗽、竖毛、呼吸困难、抽搐、虚脱等过敏反应症状。阳性组给予5％马血清攻击后6只动物全部死亡，阳性率100％。
3.3结论
本发明的注射用12种复合维生素制剂，致敏攻击后，阳性率为0，表明该药过敏试验符合规定。
稳定性试验
1、影响因素试验
取实施例1～16制备的样品、样品均经检验并均符合质量规定，进口样品施尼维他(批号：0601503)，分别在高温60℃的条件下放置10天，并于第5天、第10天取样，按上述质量控制方法考察其外观、溶液澄明度与颜色、酸度、各主药成分含量等质量控制指标，并与0天的检测结果比较，各主药含量以0天的含量为参比，记为100％。结果表明：本发明的样品与施尼维他在外观、溶液澄明度与颜色、酸度等质量控制指标上均符合规定，5天、10天稳定性样品无明显变化；而在各成分含量控制指标，本发明的样品在高温(60℃)的条件下放置5天、10天后质量相对更稳定，而进口样品施尼维他则部分成分含量明显降低，本发明的样品热稳定性显著优于进口产品施尼维他。如表3、表4为实施例1、实施例3、实施例4与施尼维他影响因素试验含量结果。
表3实施例1、施尼维他影响因素试验含量结果
表4实施例3、实施例4影响因素试验结果
2、配伍稳定性试验
取实施例1～16制备的样品各1支分别用5ml注射用水溶解，将上述溶解后的溶液加入到0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液100ml中，分别室温放置24小时，于0小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时取样，分别检测pH值、溶液的澄清度与颜色、含量的变化。各主药含量以0时的含量为参比，记为100％，计算各配伍溶液相应的相对含量。考察结果表明，实施例1～16制备的样品用0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液稀释放置24小时，溶液的pH值、澄清度与颜色、含量均无明显变化(生物素、维生素B12的含量因其浓度过低而无法准确检测)，溶液性质稳定。如表5为实施例3与5％葡萄糖注射液配伍试验结果。
表5实施例3样品与5％葡萄糖注射液配伍稳定性试验结果
| 试验项目 | 0h | 1h | 2h | 4h | 8h | 12h | 24h |
| 外观性状 | 黄色澄清液体 | 黄色澄清液体 | 黄色澄清液体 | 黄色澄清液体 | 黄色澄清液体 | 黄色澄清液体 | 黄色澄清液体 |
| pH值 | 5.73 | 5.72 | 5.71 | 5.72 | 5.69 | 5.74 | 5.78 |
| 维生素D3 | 100.0％ | 101.0％ | 99.9％ | 99.2％ | 100.1％ | 100.9％ | 99.1％ |
| 试验项目 | 0h | 1h | 2h | 4h | 8h | 12h | 24h |
| 消旋α-生育酚 | 100.0％ | 100.3％ | 101.2％ | 100.6％ | 100.5％ | 101.2％ | 101.1％ |
| 维生素A棕榈酸酯 | 100.0％ | 99.9％ | 99.7％ | 100.5％ | 100.8％ | 101.3％ | 100.7％ |
| 维生素C | 100.0％ | 100.6％ | 100.0％ | 98.2％ | 97.7％ | 97.9％ | 92.8％ |
| 烟酰胺 | 100.0％ | 100.3％ | 100.4％ | 100.6％ | 100.9％ | 101.3％ | 99.5％ |
| 维生素B6 | 100.0％ | 100.0％ | 99.8％ | 101.9％ | 100.3％ | 101.5％ | 100.4％ |
| 右泛醇 | 100.0％ | 98.8％ | 99.9％ | 98.4％ | 99.6％ | 99.1％ | 98.6％ |
| 维生素B1 | 100.0％ | 101.1％ | 101.3％ | 99.9％ | 100.4％ | 100.3％ | 101.4％ |
| 核黄素磷酸钠 | 100.0％ | 101.1％ | 100.6％ | 101.3％ | 101.9％ | 101.8％ | 101.2％ |
| 叶酸 | 100.0％ | 100.0％ | 101.7％ | 103.5％ | 101.1％ | 100.6％ | 99.0％ |
3、加速稳定性试验
3.1样品：实施例1～16制备的样品，进口样品施尼维他(批号：0601503)。
3.2考察项目及方法
考察项目：性状、酸度、溶液澄清度与颜色、含量等。
3.3试验内容
加速试验：取样品，置于温度30℃±2℃的条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，考察各项指标。
长期留样试验：取样品，置于温度25℃±2℃条件下保存，分别于第3、6、9、12、18、24月取样，考察各项指标。
3.4实验结果
样品按试验内容方案取样，按上述质量控制方法考察其外观、溶液澄明度与颜色、酸度、各主药成分含量等质量控制指标，并与0天的检测结果比较，各主药含量以0天的含量为参比，记为100％。
结果表明：本发明样品与进口产品施尼维他加速稳定性试验和长期留样试验样品的性状、酸度、溶液澄清度与颜色等质量指标均无明显变化，并符合规定；本发明样品在加速试验6个月内各项指标均符合规定，而进口产品施尼维他部分成分含量下降幅度更大，表明本发明样品质量稳定，稳定性优于进口产品。
长期留样试验目前进行了24个月，本发明样品与进口产品各项质量指标均符合规定，无明显差异。
本发明实施例1、3、4及施尼维他加速稳定性含量结果见表6～表9，本发明实施例1、3、4长期留样稳定性含量结果见表10～表12。
表6实施例1样品加速稳定性试验结果(％)
| 时间(月) | 1 | 2 | 3 | 6 |
| 维生素D3 | 99.3 | 99.5 | 100.2 | 99.7 |
| 消旋α-生育酚 | 99.4 | 98.1 | 99.5 | 98.4 |
| 维生素A棕榈酸酯 | 100.6 | 99.0 | 98.9 | 99.5 |
| 维生素C | 99.2 | 98.4 | 97.7 | 93.5 |
| 烟酰胺 | 100.1 | 101.2 | 99.7 | 99.4 |
| 维生素B6 | 99.2 | 99.8 | 98.3 | 98.6 |
| 右泛醇 | 99.6 | 100.8 | 101.0 | 99.7 |
| 维生素B1 | 98.4 | 99.3 | 99.7 | 98.6 |
| 核黄素磷酸钠 | 99.1 | 99.5 | 98.8 | 98.3 |
| 叶酸 | 100.4 | 98.7 | 99.2 | 98.5 |
| 生物素 | 99.1 | 98.3 | 97.7 | 98.6 |
| 维生素B12 | 99.5 | 98.2 | 95.2 | 89.7 |
表7实施例2样品加速稳定性试验结果(％)
| 时间(月) | 1 | 2 | 3 | 6 |
| 维生素D3 | 99.4 | 99.7 | 99.2 | 98.6 |
| 消旋α-生育酚 | 98.5 | 99.0 | 98.9 | 98.7 |
| 维生素A棕榈酸酯 | 99.9 | 100.9 | 100.2 | 99.7 |
| 维生素C | 99.4 | 98.5 | 97.0 | 96.1 |
| 时间(月) | 1 | 2 | 3 | 6 |
| 烟酰胺 | 100.6 | 99.8 | 99.8 | 99.2 |
| 维生素B6 | 98.8 | 99.1 | 99.3 | 98.1 |
| 右泛醇 | 99.5 | 99.4 | 101.3 | 101.7 |
| 维生素B1 | 99.3 | 98.9 | 99.3 | 99.8 |
| 核黄素磷酸钠 | 99.4 | 98.7 | 97..2 | 96.4 |
| 叶酸 | 99.7 | 98.2 | 99.6 | 98.0 |
| 生物素 | 98.9 | 101.3 | 99.1 | 99.7 |
| 维生素B12 | 97.5 | 95.6 | 92.5 | 87.7 |
表8实施例4样品加速稳定性试验结果(％)
| 时间(月) | 1 | 2 | 3 | 6 |
| 维生素D3 | 99.7 | 98.4 | 98.5 | 97.1 |
| 消旋α-生育酚 | 98.3 | 99.7 | 99.4 | 98.8 |
| 维生素A棕榈酸酯 | 99.8 | 100.9 | 100.3 | 100.2 |
| 维生素C | 100.3 | 98.7 | 97.5 | 96.5 |
| 烟酰胺 | 99.9 | 100.2 | 100.7 | 98.6 |
| 维生素B6 | 99.4 | 99.7 | 99.6 | 99.1 |
| 右泛醇 | 98.2 | 99.3 | 99.7 | 98.2 |
| 维生素B1 | 99.8 | 99.3 | 99.1 | 99.6 |
| 核黄素磷酸钠 | 98.2 | 97.5 | 96.7 | 97.0 |
| 叶酸 | 100.1 | 99.2 | 98.6 | 99.5 |
| 生物素 | 102.8 | 99.2 | 98.0 | 99.1 |
| 时间(月) | 1 | 2 | 3 | 6 |
| 维生素B12 | 97.7 | 95.6 | 94.0 | 90.8 |
表9施尼维他加速稳定性试验结果(％)
| 时间(月) | 1 | 2 | 3 | 6 |
| 维生素D3 | 95.1 | 92.8 | 90.5 | 82.1 |
| 消旋α-生育酚 | 98.7 | 97.4 | 96.2 | 94.1 |
| 维生素A棕榈酸酯 | 100.2 | 100.1 | 99.8 | 99.4 |
| 维生素C | 98.2 | 97.6 | 96.3 | 89.6 |
| 烟酰胺 | 99.6 | 99.1 | 99.3 | 98.4 |
| 维生素B6 | 99.1 | 98.5 | 97.2 | 94.6 |
| 右泛醇 | 99.5 | 98.0 | 98.1 | 97.8 |
| 维生素B1 | 99.1 | 98.2 | 96.4 | 94.3 |
| 核黄素磷酸钠 | 97.8 | 97.2 | 94.4 | 91.2 |
| 叶酸 | 96.3 | 95.2 | 92.6 | 89.0 |
| 生物素 | 99.8 | 98.7 | 98.2 | 96.5 |
| 维生素B12 | 96.9 | 93.1 | 88.7 | 80.2 |
表10实施例1样品长期留样稳定性试验结果(％)
| 时间(月) | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 |
| 维生素D3 | 99.2 | 98.3 | 99.6 | 99.0 | 98.1 | 98.7 |
| 消旋α-生育酚 | 99.3 | 100.7 | 99.6 | 99.5 | 98.7 | 98.2 |
| 维生素A棕榈酸酯 | 100.8 | 100.4 | 99.7 | 99.3 | 99.1 | 99.7 |
| 时间(月) | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 |
| 维生素C | 99.6 | 99.8 | 99.3 | 100.4 | 99.1 | 98.3 |
| 烟酰胺 | 99.2 | 100.7 | 101.9 | 99.6 | 99.2 | 99.5 |
| 维生素B6 | 99.7 | 99.3 | 99.6 | 99.2 | 99.5 | 99.1 |
| 右泛醇 | 99.1 | 98.2 | 99.8 | 99.9 | 99.0 | 100.4 |
| 维生素B1 | 99.1 | 99.5 | 99.8 | 99.3 | 99.8 | 99.2 |
| 核黄素磷酸钠 | 99.2 | 101.2 | 98.4 | 98.6 | 98.1 | 98.0 |
| 叶酸 | 99.9 | 99.3 | 99.2 | 99.4 | 99.5 | 98.7 |
| 生物素 | 101.3 | 100.7 | 100.7 | 99.8 | 101.2 | 101.8 |
| 维生素B12 | 99.6 | 98.7 | 98.1 | 97.8 | 96.2 | 92.8 |
表11实施例3样品长期留样稳定性试验结果(％)
| 时间(月) | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 |
| 维生素D3 | 99.8 | 99.0 | 98.3 | 98.5 | 98.2 | 99.3 |
| 消旋α-生育酚 | 99.3 | 99.5 | 99.7 | 99.6 | 99.0 | 98.1 |
| 维生素A棕榈酸酯 | 98.6 | 99.6 | 100.6 | 98.3 | 99.2 | 99.8 |
| 维生素C | 99.2 | 99.4 | 99.5 | 99.6 | 99.1 | 98.4 |
| 烟酰胺 | 101.3 | 100.4 | 99.9 | 98.0 | 99.7 | 99.2 |
| 维生素B6 | 99.0 | 99.4 | 99.3 | 99.7 | 99.2 | 98.6 |
| 右泛醇 | 99.7 | 98.5 | 100.8 | 100.3 | 100.3 | 101.3 |
| 维生素B1 | 99.3 | 99.8 | 98.5 | 98.7 | 99.7 | 99.4 |
| 时间(月) | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 |
| 核黄素磷酸钠 | 99.0 | 101.3 | 100.7 | 100.4 | 98.2 | 99.5 |
| 叶酸 | 99.2 | 98.4 | 99.6 | 99.7 | 99.6 | 99.0 |
| 生物素 | 98.2 | 100.8 | 100.3 | 99.5 | 98.3 | 99.7 |
| 维生素B12 | 99.2 | 98.3 | 97.5 | 95.8 | 94.3 | 93.4 |
表12实施例4样品长期留样稳定性试验结果(％)
| 时间(月) | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 |
| 维生素D3 | 99.2 | 99.4 | 99.6 | 99.5 | 99.3 | 99.2 |
| 消旋α-生育酚 | 98.3 | 99.7 | 99.0 | 99.6 | 98.2 | 98.7 |
| 维生素A棕榈酸酯 | 99.2 | 99.4 | 99.1 | 99.8 | 101.2 | 98.6 |
| 维生素C | 99.4 | 100.5 | 98.8 | 99.1 | 99.5 | 99.9 |
| 烟酰胺 | 99.4 | 99.8 | 98.1 | 99.7 | 100.2 | 98.3 |
| 维生素B6 | 99.6 | 99.2 | 98.6 | 99.5 | 99.4 | 99.2 |
| 右泛醇 | 99.2 | 99.6 | 99.7 | 99.2 | 99.5 | 99.5 |
| 维生素B1 | 98.3 | 99.4 | 99.6 | 99.5 | 99.8 | 99.2 |
| 核黄素磷酸钠 | 99.2 | 98.4 | 97.2 | 97.5 | 98.2 | 97.3 |
| 叶酸 | 100.8 | 99.8 | 100.4 | 98.4 | 98.6 | 98.1 |
| 生物素 | 98.8 | 99.9 | 101.1 | 99.2 | 99.4 | 98.6 |
| 维生素B12 | 99.2 | 99.7 | 98.5 | 98.4 | 98.2 | 97.1 |
具体实施方式
以下实施例只是更具体地说明本发明，本发明并不仅限于以下实施例的内容。
实施例1
处方：
原辅料 处方
维生素A棕榈酸酯 3500000IU
维生素D3 220000IU
消旋α-生育酚 10.2g
维生素C 125g
四水合辅羧酶 5.8g
核黄素磷酸钠 5.67g
维生素B6 5.5g
维生素B12 0.006g
叶酸 0.414g
右泛醇 16.15g
生物素 0.069g
烟酰胺 46g
聚山梨酯80 200g
甘氨酸 550g
氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 5000ml
制成 1000瓶
制备工艺：
(1)在避光的操作间内，称取维生素A棕榈酸酯、消旋α-生育酚、维生素D3，加入聚山梨酯80中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。
(2)取叶酸、生物素，加入适量氢氧化钠溶液溶解，备用。
(3)取维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素B6、右泛醇、核黄素磷酸钠、维生素B12、甘氨酸，加入注射用水搅拌溶解，用10％氢氧化钠调pH至5.5～6.5，备用。
(4)将上述(1)、(2)、(3)混合均匀，加入0.05％活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注射用水至全量，测定中间体含量、pH值，精滤，灌装。
(5)样品冷冻干燥，即得。
实施例2
处方：
原辅料 处方
维生素A棕榈酸酯 3500000IU
维生素D3 220000IU
维生素E 11.2g
维生素C 125g
四水合辅羧酶 5.8g
核黄素磷酸钠 5.67g
维生素B6 5.5g
维生素B12 0.006g
叶酸 0.414g
右泛醇 16.15g
生物素 0.069g
烟酰胺 46g
聚山梨酯80 90g
甘露醇 460g
氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 5000ml
制成 1000瓶
制备工艺：除将维生素E替换消旋α-生育酚及甘露醇替换甘氨酸外，其他如实施例1工艺制备，即得。
实施例3
处方：
原辅料 处方
维生素A棕榈酸酯 3500000IU
维生素D3 220000IU
消旋α-生育酚 10.2g
维生素C 125g
四水合辅羧酶 5.8g
核黄素磷酸钠 5.67g
维生素B6 5.5g
维生素B12 0.006g
叶酸 0.414g
右泛醇 16.15g
生物素 0.069g
烟酰胺 46g
聚山梨酯80 200g
甘露醇 480g
氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 5000ml
制成 1000瓶
制备工艺：除将甘露醇替换甘氨酸外，其他如实施例1工艺制备，即得。
实施例4
处方：
原辅料 处方
维生素A棕榈酸酯 3500000IU
维生素D3 220000IU
消旋α-生育酚 10.2g
维生素C 125g
四水合辅羧酶 5.8g
核黄素磷酸钠 5.67g
维生素B6 5.5g
维生素B12 0.006g
叶酸 0.414g
右泛醇 16.15g
生物素 0.069g
烟酰胺 46g
聚山梨酯80 226g
右旋糖酐40 300g
氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 6000ml
制成 1000瓶
制备工艺：
(1)在避光的操作间内，称取维生素A棕榈酸酯、消旋α-生育酚、维生素D3，加入聚山梨酯80中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。
(2)取叶酸、生物素，加入适量氢氧化钠溶液溶解，备用。
(3)取右旋糖酐40，加入80℃的水搅拌使溶解，冷却，加入取维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素B6、右泛醇、核黄素磷酸钠、维生素B12，加入注射用水搅拌溶解，用10％氢氧化钠调pH至5.5～6.5，备用。
(4)将上述(1)、(2)、(3)混合均匀，加入0.05％活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注射用水至全量，测定中间体含量、pH值，精滤，灌装。
(5)样品冷冻干燥，即得。
实施例5
处方：
原辅料 处方
维生素A棕榈酸酯 3500000IU
维生素D3 220000IU
消旋α-生育酚 10.2g
维生素C 125g
四水合辅羧酶 5.8g
核黄素磷酸钠 5.67g
维生素B6 5.5g
维生素B12 0.006g
叶酸 0.414g
右泛醇 16.15g
生物素 0.069g
烟酰胺 46g
聚山梨酯80 196g
聚山梨酯20 1.6g
甘露醇 500g
氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 5000ml
制成 1000瓶
制备工艺：除将聚山梨酯20与聚山梨酯80先混合及甘露醇替换甘氨酸外，其他如实施例1工艺制备，即得。
实施例6
处方：
原辅料 处方
维生素A棕榈酸酯 3500000IU
维生素D3 220000IU
消旋α-生育酚 10.2g
维生素C 125g
四水合辅羧酶 5.8g
核黄素磷酸钠 5.67g
维生素B6 5.5g
维生素B12 0.006g
叶酸 0.414g
右泛醇 16.15g
生物素 0.069g
烟酰胺 46g
聚山梨酯80 240g
依地酸二钠 0.5g
甘露醇 490g
氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 5000ml
制成 1000瓶
制备工艺：
(1)在避光的操作间内，称取维生素A棕榈酸酯、消旋α-生育酚、维生素D3，加入聚山梨酯80中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。
(2)取叶酸、生物素，加入适量氢氧化钠溶液溶解，备用。
(3)取依地酸二钠、维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素B6、右泛醇、核黄素磷酸钠、维生素B12、甘露醇，加入注射用水搅拌溶解，用10％氢氧化钠调pH至5.5～6.5，备用。
(4)将上述(1)、(2)、(3)混合均匀，加入0.05％活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注射用水至全量，测定中间体含量、pH值，精滤，灌装。
(5)样品冷冻干燥，即得。
实施例7
处方：
原辅料 处方
维生素A棕榈酸酯 3500000IU
维生素D3 220000IU
消旋α-生育酚 10.2g
维生素C 125g
四水合辅羧酶 5.8g
核黄素磷酸钠 5.67g
维生素B6 5.5g
维生素B12 0.006g
叶酸 0.414g
右泛醇 16.15g
生物素 0.069g
烟酰胺 46g
聚山梨酯80 200g
依地酸钙钠 1.0g
甘露醇 550g
氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 5000ml
制成 1000瓶
制备工艺：除将依地酸二钠替换成依地酸钙钠外，同实施例6同法制备，即得。
实施例8
处方：
原辅料 处方
维生素A棕榈酸酯 3500000IU
维生素D3 220000IU
消旋α-生育酚 10.2g
维生素C 125g
四水合辅羧酶 5.8g
核黄素磷酸钠 5.67g
维生素B6 5.5g
维生素B12 0.006g
叶酸 0.414g
右泛醇 16.15g
生物素 0.069g
烟酰胺 46g
聚山梨酯80 200g
龙胆酸乙醇胺 100g
甘氨酸 600g
氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 5000ml
制成 1000瓶
制备工艺：
(1)在避光的操作间内，称取维生素A棕榈酸酯、消旋α-生育酚、维生素D3，加入聚山梨酯80中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。
(2)取叶酸、生物素，加入适量氢氧化钠溶液溶解，备用。
(3)取维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素B6、右泛醇、核黄素磷酸钠、维生素B12、甘氨酸、龙胆酸乙醇胺，加入注射用水搅拌溶解，用10％氢氧化钠调pH至5.5～6.5，备用。
(4)将上述(1)、(2)、(3)混合均匀，加入0.05％活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注射用水至全量，测定中间体含量、pH值，精滤，灌装。
(5)样品冷冻干燥，即得。
实施例9
处方：
原辅料 处方
维生素A醋酸酯 3500000IU
维生素D3 220000IU
消旋α-生育酚 10.2g
维生素C 125g
四水合辅羧酶 5.8g
核黄素磷酸钠 5.67g
维生素B6 5.5g
维生素B12 0.006g
叶酸 0.414g
右泛醇 16.15g
生物素 0.069g
烟酰胺 46g
聚山梨酯80 205g
甘氨酸 50g
甘露醇 400g
氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 5000ml
制成 1000瓶
制备工艺：
(1)在避光的操作间内，称取维生素A醋酸酯、消旋α-生育酚、维生素D3，加入聚山梨酯80中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。
(2)取叶酸、生物素，加入适量氢氧化钠溶液溶解，备用。
(3)取维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素B6、右泛醇、核黄素磷酸钠、维生素B12、甘氨酸、甘露醇，加入注射用水搅拌溶解，用10％氢氧化钠调pH至5.5～6.5，备用。
(4)将上述(1)、(2)、(3)混合均匀，加入0.05％活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注射用水至全量，测定中间体含量、pH值，精滤，灌装。
(5)样品冷冻干燥，即得。
实施例10
处方：
原辅料 处方
维生素A棕榈酸酯 3200000IU
维生素D3 220000IU
消旋α-生育酚 11.2g
维生素C 125g
四水合辅羧酶 5.8g
核黄素磷酸钠 5.67g
维生素B6 5.5g
维生素B12 0.006g
叶酸 0.414g
右泛醇 16.15g
生物素 0.069g
烟酰胺 46g
聚山梨酯80 185g
甘氨酸 650g
氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 6000ml
制成 1000瓶
制备工艺：同实施例1工艺制备，即得。
实施例11
处方：
原辅料 处方
维生素A棕榈酸酯 4100000IU
维生素D3 250000IU
消旋α-生育酚 10.2g
维生素C 125g
四水合辅羧酶 5.8g
核黄素磷酸钠 5.67g
维生素B6 5.5g
维生素B12 0.006g
叶酸 0.414g
右泛醇 16.15g
生物素 0.069g
烟酰胺 46g
聚山梨酯80 300g
聚山梨酯-20 20g
甘露醇 580g
氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 6000ml
制成 1000瓶
制备工艺：同实施例5方法制备，即得。
实施例12
处方：
原辅料 处方
维生素A棕榈酸酯 3500000IU
维生素D3 220000IU
消旋α-生育酚 10.2g
维生素C 125g
四水合辅羧酶 5.8g
核黄素磷酸钠 5.67g
维生素B6 5.5g
维生素B12 0.006g
叶酸 0.414g
右泛醇 16.15g
生物素 0.069g
烟酰胺 46g
聚山梨酯80 200g
右旋糖酐40 275g
依地酸钙钠 1.0g
氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 5000ml
制成 1000瓶
制备工艺：
(1)在避光的操作间内，称取维生素A棕榈酸酯、消旋α-生育酚、维生素D3，加入聚山梨酯80中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。
(2)取叶酸、生物素，加入适量氢氧化钠溶液溶解，备用。
(3)取右旋糖酐40，加入80℃的水搅拌使溶解，冷却，加入取维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素B6、右泛醇、核黄素磷酸钠、维生素B12、依地酸钙钠，加入注射用水搅拌溶解，用10％氢氧化钠调pH至5.5～6.5，备用。
(4)将上述(1)、(2)、(3)混合均匀，加入0.05％活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注射用水至全量，测定中间体含量、pH值，精滤，灌装。
(5)样品冷冻干燥，即得。
实施例13
处方：
原辅料 处方
维生素A棕榈酸酯 3500000IU
维生素D3 220000IU
消旋α-生育酚 10.2g
维生素C 125g
四水合辅羧酶 5.8g
核黄素磷酸钠 5.67g
维生素B6 5.5g
维生素B12 0.006g
叶酸 0.414g
右泛醇 16.15g
生物素 0.069g
烟酰胺 46g
聚山梨酯80 250g
葡萄糖 500g
氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 5000ml
制成 1000瓶
工艺：除将甘氨酸换成葡萄糖外，同实施例1方法制备，即得。
实施例14
处方：
原辅料 处方
维生素A醋酸酯 3500000IU
维生素D2 220000IU
消旋α-生育酚 10.2g
维生素C 125g
四水合辅羧酶 5.8g
核黄素磷酸钠 5.67g
维生素B6 5.5g
维生素B12 0.006g
叶酸 0.414g
右泛醇 16.15g
生物素 0.069g
烟酰胺 46g
聚山梨酯80 200g
甘露醇 500g
氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 5000ml
制成 1000瓶
制备工艺：
(1)在避光的操作间内，称取维生素A醋酸酯、消旋α-生育酚、维生素D2，加入聚山梨酯80中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。
(2)取叶酸、生物素，加入适量氢氧化钠溶液溶解，备用。
(3)取维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素B6、右泛醇、核黄素磷酸钠、维生素B12、甘露醇，加入注射用水搅拌溶解，用10％氢氧化钠调pH至5.5～6.5，备用。
(4)将上述(1)、(2)、(3)混合均匀，加入0.05％活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注射用水至全量，测定中间体含量、pH值，精滤，灌装。
(5)样品冷冻干燥，即得。
实施例15
处方：
原辅料 处方
维生素A棕榈酸酯 3500000IU
维生素D3 220000IU
消旋α-生育酚 10.2g
维生素C 125g
四水合辅羧酶 5.8g
核黄素磷酸钠 5.67g
维生素B6 5.5g
维生素B12 0.006g
叶酸 0.414g
右泛醇 16.15g
生物素 0.069g
烟酰胺 46g
聚山梨酯80 200g
聚山梨酯20 2g
甘露醇 400g
甘氨酸 150g
氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 5000ml
制成 1000瓶
制备工艺：
(1)在避光的操作间内，称取维生素A棕榈酸酯、消旋α-生育酚、维生素D3，加入聚山梨酯80、聚山梨酯20混合液中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。
(2)取叶酸、生物素，加入适量氢氧化钠溶液溶解，备用。
(3)取维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素B6、右泛醇、核黄素磷酸钠、维生素B12、甘露醇，加入注射用水搅拌溶解，用10％氢氧化钠调pH至5.5～6.5，备用。
(4)将上述(1)、(2)、(3)混合均匀，加入0.05％活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注射用水至全量，测定中间体含量、pH值，精滤，灌装。
(5)样品冷冻干燥，即得。
实施例16
处方：
原辅料 处方
维生素A棕榈酸酯 3500000IU
维生素D3 220000IU
消旋α-生育酚 10.2g
维生素C 125g
四水合辅羧酶 5.8g
核黄素磷酸钠 5.67g
维生素B6 5.5g
维生素B12 0.006g
叶酸 0.414g
右泛醇 16.15g
生物素 0.069g
烟酰胺 46g
聚山梨酯80 210g
依地酸钙钠 1g
甘露醇 500g
甘氨酸 50g
氢氧化钠溶液 适量
注射用水加至 5000ml
制成 1000瓶
制备工艺：
(1)在避光的操作间内，称取维生素A棕榈酸酯、消旋α-生育酚、维生素D3，加入聚山梨酯80中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。
(2)取叶酸、生物素，加入适量氢氧化钠溶液溶解，备用。
(3)取维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素B6、右泛醇、核黄素磷酸钠、维生素B12、依地酸钙钠、甘氨酸、甘露醇，加入注射用水搅拌溶解，用10％氢氧化钠调pH至5.5～6.5，备用。
(4)将上述(1)、(2)、(3)混合均匀，加入0.05％活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注射用水至全量，测定中间体含量、pH值，精滤，灌装。
(5)样品冷冻干燥，即得。
实施例17
处方同实施例1。
制备工艺：
(1)在避光的操作间内，称取维生素A棕榈酸酯、消旋α-生育酚、维生素D3，加入聚山梨酯80中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。
(2)取叶酸、生物素、维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素B6、右泛醇、核黄素磷酸钠、维生素B12、甘氨酸，加入注射用水搅拌，用10％氢氧化钠调pH至5.5～6.5，备用。
(3)将上述(1)、(2)混合均匀，加入0.05％活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注射用水至全量，测定中间体含量、pH值，精滤，灌装。
(4)样品冷冻干燥，即得。
实施例18
处方同实施例2。
制备工艺：
(1)在避光的操作间内，称取维生素A棕榈酸酯、维生素E、维生素D3，加入聚山梨酯80中，充入氮气，搅拌使溶解，加入注射用水搅拌，放置备用。
(2)取叶酸、生物素、维生素C、烟酰胺、四水合辅羧酶、维生素B6、右泛醇、核黄素磷酸钠、维生素B12、甘露醇，加入注射用水搅拌，用10％氢氧化钠调pH至5.5～6.5，备用。
(3)将上述(1)、(2)混合均匀，加入0.05％活性炭，搅拌30分钟，过滤，补注射用水至全量，测定中间体含量、pH值，精滤，灌装。
(4)样品冷冻干燥，即得。
实施例19
处方同实施例3。
制备工艺：除将甘露醇替换甘氨酸外，其他同实施例17制备，即得。
Claims (14)
1.一种稳定的注射用12种复合维生素组合物，其特征在于：包含维生素A棕榈酸酯、维生素D3、消旋α-生育酚、维生素C、四水合辅羧酶、核黄素磷酸钠、维生素B6、维生素B12、叶酸、右泛醇、生物素、烟酰胺等12种维生素或它们的类似物和聚山梨酯类助溶剂及医学上可接受的辅料和载体组成。
2.根据权利要求1所述的注射用12种复合维生素组合物，其特征在于：所述的聚山梨酯类助溶剂为聚山梨酯80、聚山梨酯20之一种或两种。
3.根据权利要求1～2所述的注射用12种复合维生素组合物，其特征在于：所述的聚山梨酯类助溶剂为聚山梨酯80。
4.根据权利要求1所述的注射用12种复合维生素组合物，其特征在于：所述的聚山梨酯类助溶剂含量为3.0％～10.5％(w/v)。
5.根据权利要求4所述的注射用12种复合维生素组合物，其特征在于：所述的聚山梨酯类助溶剂含量为3.5％～6.0％(w/v)。
6.根据权利要求4所述的注射用12种复合维生素组合物，其特征在于：所述的聚山梨酯类助溶剂含量为3.8％～5.0％(w/v)。
7.根据权利要求1所述的注射用12种复合维生素组合物，其特征在于：所述的医学上可接受的辅料和载体含pH值调节剂，pH值调节剂为盐酸、柠檬酸、氢氧化钠、柠檬酸钠之一种或多种。
8.根据权利要求1所述的注射用12种复合维生素组合物，其特征在于：所述的医学上可接受的辅料和载体可含稳定剂，稳定剂为依地酸二钠、依地酸钙钠、龙胆酸乙醇胺之一种或多种。
9.根据权利要求1所述的注射用12种复合维生素组合物，其特征在于：所述的医学上可接受的辅料和载体含赋形剂，赋形剂为甘露醇、右旋糖酐40、右旋糖酐20、右旋糖酐70、葡萄糖、甘氨酸之一种或多种。
10.根据权利要求9所述的注射用12种复合维生素组合物，其特征在于：所述的医学上可接受的赋形剂为右旋糖酐40。
11.根据权利要求9所述的注射用12种复合维生素组合物，其特征在于：所述的医学上可接受的赋形剂为甘露醇。
12.根据权利要求9所述的注射用12种复合维生素组合物，其特征在于：所述的医学上可接受的赋形剂为甘氨酸。
13.根据权利要求1所述的稳定的注射用多种维生素组合物的制备方法，其特征在于：取维生素A棕榈酸酯、维生素D3、消旋α-生育酚或它们的类似物和聚山梨酯类助溶剂使溶解，加入注射用水适量，得脂溶性维生素溶液；取其余各维生素或它们的类似物、稳定剂、赋形剂分别或合并与注射用水溶解，用pH值调节剂调节pH值5.5～6.5，并与脂溶性维生素溶液混合，加入适量活性炭，搅拌，过滤，加注射用水至全量，精滤，灌装，冷冻干燥，即得。
14.根据权利要求1所述的稳定的注射用多种维生素组合物的制备方法，其特征在于：取维生素A棕榈酸酯、维生素D3、消旋α-生育酚或它们的类似物和聚山梨酯类助溶剂使溶解，加入注射用水适量，得脂溶性维生素溶液，备用；取叶酸、生物素或它们的类似物，加适量氢氧化钠溶液溶解，备用；取其余各维生素或它们的类似物、稳定剂、赋形剂等与注射用水溶解，用pH值调节剂调节pH值5.5～6.5，并与上述维生素备用液混合，加入适量活性炭，搅拌，过滤，加注射用水至全量，精滤，灌装，冷冻干燥，即得。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100526 |