CN103536528B - 一种核黄素磷酸钠注射液及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种核黄素磷酸钠注射液及其制备工艺，制得的核黄素磷酸钠含量更稳定，各批次之间的色差差别较小。本发明选用蔗糖、依地酸钙钠、硫脲、蛋氨酸作为辅料，经配比后可提高核黄素磷酸钠注射液的稳定性，注射液中杂质减少且核黄素磷酸钠含量更稳定，提高了临床用药的安全性；我们知道，由于原料批次的不同，核黄素磷酸钠注射液在采用不同批次的原料时也会产生一定的色差，我们发现，在添加上述辅料后，核黄素磷酸钠注射液各批次之间的色差变得更加明显，采用本发明的特有工艺，对辅料的添加顺序进行调整后，核黄素磷酸钠注射液的色差问题得到了明显改善，各批次之间的色差差别较小，趋于一致。

Description

一种核黄素磷酸钠注射液及其制备工艺

技术领域

本发明涉及一种注射液及其制备工艺，尤其涉及一种核黄素磷酸钠注射液及其制备工艺。

背景技术

核黄素即维生素B2，是机体必需微量营养素之一，具有广泛的生理功能，世界卫生组织(WHO)将其列为评价人体生民发育和营养状况的六人指标之一。核黄素早年主要用于防治核黄素缺乏病，如舌炎、口角炎、阴囊炎等;近年来的研究表明，核黄素还有利尿、防癌、降血脂和改善心功能等作用，它的重要性已引起广一泛的关注。核黄素虽为水溶性维生素，但在水中却微溶，，但将其制成钠盐——核黄素磷酸钠后，其在水中的溶解度大大增加，可制成注射液供临床使用。

申请号为200910304162.3的中国专利公开了一种核黄素磷酸钠组合物注射液，采用枸橼酸和氯化钠进行合理配比，解决了沉淀与结晶的问题，但并没有提到不同批次间核黄素磷酸钠注射液的色差问题的解决方案，且其注射液的稳定性也有待于进一步提高。

发明内容

本发明在于提供一种核黄素磷酸钠注射液及其制备工艺，本发明制得的核黄素磷酸钠含量更稳定，各批次之间的色差差别较小。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种核黄素磷酸钠注射液及其制备工艺，包括下述重量配比的原辅料：

核黄素磷酸钠100g、蔗糖3.8-5.3g、依地酸钙钠1.1-2.9g、硫脲0.1-0.4g、蛋氨酸0.6-1.8g、注射用水50000ml；

本发明的制备工艺如下：

1）取核黄素磷酸钠用全量70%的注射液用水溶解，加入氢氧化钠或盐酸调节pH值，使其pH值在5.5-6.5的范围内，再加入硫脲，搅拌均匀后得到溶液A；

2）另取全量20%的注射液用水，依次加入蔗糖、依地酸钙钠和蛋氨酸，搅拌均匀后得到溶液B；

3）将溶液A和溶液B混合后置于超声溶解仪中，使药物充分溶解，搅拌均匀，并补充注射用水至全量，药液经0.22μm微孔后活性碳醋酸纤维素超滤复合膜减压过滤，取样送检，测定外观、色泽、澄明度，合格后，药液经0.2μm微孔双层聚丙烯腈超滤膜过滤，灌装，充氮，熔封，121℃隧道式热风循环微波灭菌8分钟，降温后灯检，包装、检验，即得成品。

本发明选用蔗糖、依地酸钙钠、硫脲、蛋氨酸作为辅料，经配比后可提高核黄素磷酸钠注射液的稳定性，注射液中杂质减少且核黄素磷酸钠含量更稳定，提高了临床用药的安全性；我们知道，由于原料批次的不同，核黄素磷酸钠注射液在采用不同批次的原料时也会产生一定的色差，我们发现，在添加上述辅料后，核黄素磷酸钠注射液各批次之间的色差变得更加明显，采用本发明的特有工艺，对辅料的添加顺序进行调整后，核黄素磷酸钠注射液的色差问题得到了明显改善，各批次之间的色差差别较小，趋于一致。

本发明制得的核黄素磷酸钠注射液稳定性好，经加速试验证明核黄素磷酸钠含量更稳定，各批次之间的色差差别较小，更有利用销售。

具体实施例

实施例1：一种核黄素磷酸钠注射液，包括下述重量配比的原辅料：核黄素磷酸钠100g、蔗糖4.4g、依地酸钙钠2.1g、硫脲0.2g、蛋氨酸1.2g、注射用水50000ml；

本发明的制备工艺如下：

1）1）取核黄素磷酸钠用全量70%的注射液用水溶解，加入氢氧化钠或盐酸调节pH值，使其pH值在6.0的范围内，再加入硫脲，搅拌均匀后得到溶液A；

2）另取全量20%的注射液用水，依次加入蔗糖、依地酸钙钠和蛋氨酸，搅拌均匀后得到溶液B；

3）将溶液A和溶液B混合后置于超声溶解仪中，使药物充分溶解，搅拌均匀，并补充注射用水至全量，药液经0.22μm微孔后活性碳醋酸纤维素超滤复合膜减压过滤，取样送检，测定外观、色泽、澄明度，合格后，药液经0.2μm微孔双层聚丙烯腈超滤膜过滤，灌装，充氮，熔封，121℃隧道式热风循环微波灭菌8分钟，降温后灯检，包装、检验，即得成品。

实施例2：一种核黄素磷酸钠注射液，包括下述重量配比的原辅料：核黄素磷酸钠100g、蔗糖3.8g、依地酸钙钠1.1g、硫脲0.1g、蛋氨酸0.6g、注射用水50000ml；

本发明的制备工艺如下：

1）1）取核黄素磷酸钠用全量70%的注射液用水溶解，加入氢氧化钠或盐酸调节pH值，使其pH值在5.5的范围内，再加入硫脲，搅拌均匀后得到溶液A；

2）另取全量20%的注射液用水，依次加入蔗糖、依地酸钙钠和蛋氨酸，搅拌均匀后得到溶液B；

3）将溶液A和溶液B混合后置于超声溶解仪中，使药物充分溶解，搅拌均匀，并补充注射用水至全量，药液经0.22μm微孔后活性碳醋酸纤维素超滤复合膜减压过滤，取样送检，测定外观、色泽、澄明度，合格后，药液经0.2μm微孔双层聚丙烯腈超滤膜过滤，灌装，充氮，熔封，121℃隧道式热风循环微波灭菌8分钟，降温后灯检，包装、检验，即得成品。

实施例3：一种核黄素磷酸钠注射液，包括下述重量配比的原辅料：核黄素磷酸钠100g、蔗糖5.3g、依地酸钙钠2.9g、硫脲0.4g、蛋氨酸1.8g、注射用水50000ml；

本发明的制备工艺如下：

1）1）取核黄素磷酸钠用全量70%的注射液用水溶解，加入氢氧化钠或盐酸调节pH值，使其pH值在6.5的范围内，再加入硫脲，搅拌均匀后得到溶液A；

2）另取全量20%的注射液用水，依次加入蔗糖、依地酸钙钠和蛋氨酸，搅拌均匀后得到溶液B；

3）将溶液A和溶液B混合后置于超声溶解仪中，使药物充分溶解，搅拌均匀，并补充注射用水至全量，药液经0.22μm微孔后活性碳醋酸纤维素超滤复合膜减压过滤，取样送检，测定外观、色泽、澄明度，合格后，药液经0.2μm微孔双层聚丙烯腈超滤膜过滤，灌装，充氮，熔封，121℃隧道式热风循环微波灭菌8分钟，降温后灯检，包装、检验，即得成品。

实施例4：一种核黄素磷酸钠注射液，其制备工艺如下：

1）取核黄素磷酸钠用全量70%的注射液用水溶解，加入氢氧化钠或盐酸调节pH值，使其pH值在5.3的范围内，再加入硫脲，搅拌均匀后得到溶液A；

2）另取全量20%的注射液用水，依次加入蛋氨酸、蔗糖和依地酸钙钠，搅拌均匀后得到溶液B；

3）将溶液A和溶液B混合后置于超声溶解仪中，使药物充分溶解，搅拌均匀，并补充注射用水至全量，药液经0.22μm微孔后活性碳醋酸纤维素超滤复合膜减压过滤，取样送检，测定外观、色泽、澄明度，合格后，药液经0.2μm微孔双层聚丙烯腈超滤膜过滤，灌装，充氮，熔封，121℃隧道式热风循环微波灭菌8分钟，降温后灯检，包装、检验，即得成品。

其余同实施例1。

实施例5：一种核黄素磷酸钠注射液，包括下述重量配比的原辅料：核黄素磷酸钠100g、蔗糖3.6g、依地酸钙钠3.1g、硫脲0.5g、蛋氨酸0.4g、注射用水50000ml；

其余同实施例1。

实施例6：一种核黄素磷酸钠注射液，包括下述重量配比的原辅料：核黄素磷酸钠100g、蔗糖5.5、依地酸钙钠0.9g、硫脲0.6g、蛋氨酸2.0g、注射用水50000ml；

本发明的制备工艺如下：

1）取核黄素磷酸钠用全量70%的注射液用水溶解，加入氢氧化钠或盐酸调节pH值，使其pH值在6.6的范围内，再加入硫脲，搅拌均匀后得到溶液A；

2）另取全量20%的注射液用水，依次加入蛋氨酸、蔗糖和硫脲，搅拌均匀后得到溶液B；

3）将溶液A和溶液B混合后置于超声溶解仪中，使药物充分溶解，搅拌均匀，并补充注射用水至全量，药液经0.22μm微孔后活性碳醋酸纤维素超滤复合膜减压过滤，取样送检，测定外观、色泽、澄明度，合格后，药液经0.2μm微孔双层聚丙烯腈超滤膜过滤，灌装，充氮，熔封，121℃隧道式热风循环微波灭菌8分钟，降温后灯检，包装、检验，即得成品。

实施例7：根据申请号为200910304162.3公开的一种核黄素磷酸钠组合物注射液，其配方和制备方法如下：

配方:1000m1分装为500支2m1 ：5mg

核黄素磷酸钠        2.5g

枸橼酸              2.1 g

氯化钠              2g

氢氧化钠            0.4g

注射用水加至        1000m1

制备方法:取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至6. 0，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入核黄素磷酸钠，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0. 08 % (w/v)活性炭在温度60℃下搅拌23分钟，经过滤、回流、灌装、充氮、熔封、在高温121℃灭菌l0min、降温后灯检、包装和检验，即得核黄素磷酸钠组合物注射液。

试验例1：加速稳定性试验

实施例1-7中制得的核黄素磷酸钠注射液样品，每个实施例各5批，每批取30支，比较各实施例制得的不同批次样品的色差，记录结果，然后在温度为40℃±2℃，相对湿度为75%±5%条件下于暗室中放置6个月，分别于1、2、3、6月取样考察样品的性状、pH值、细菌内毒素、核黄素磷酸钠含量。试验结果见表1-6。

《中国药典》2010版中核黄素磷酸钠注射液相关判断标准如下：

性状：黄色至橙黄色的澄明液体。

细菌内毒素：依法(附录XI E)检查，每1mg核黄素中含内毒素的量应小于2.5EU。

pH值：5.6-6.5。

核黄素磷酸钠含量：以核黄素含量计算，含核黄素应为标示量的90.0%-115.0%。

表1   加速稳定性试验（0月）

表2   加速稳定性试验（1月）

表3   加速稳定性试验（2月）

表4  加速稳定性试验（3月）

表5  加速稳定性试验（6月）

加速稳定性试验中，实施例1-4（其配方参数均在本发明的技术方案范围内）制得的样品在加速期内（6个月）性状、细菌内毒素、pH值和核黄素含量变化不大，处于比较稳定的状态，其中以实施例1和实施例4制得的样品的性质最为稳定；实施例5-7（未采用本发明的技术方案或者配方参数未在本发明的技术方案范围内）制得的样品大多在第3个月时细菌内毒素、pH值和核黄素含量均发生变化，在第6个月时变化尤为明显，其产品稳定性不如实施例1-4制得的样品。

实施例1-7中制得的不同批次的核黄素磷酸钠注射液样品，实施例1-3均为黄色或的澄明液体，实施例5为橙黄色的澄明液体，其各批次间无明显肉眼可见的色差，实施例7各批次产品中有肉眼可辨的色差，实施例4和实施例6各批次间色差明显，清晰可辨。

由此可知，本发明制得的核黄素磷酸钠注射液样品稳定性好，提高了临床用药的安全性，各批次间色差小，更有利于销售。

Claims (2)

1.一种核黄素磷酸钠注射液，其特征在于：由下述重量配比的原辅料组成：核黄素磷酸钠100g、蔗糖3.8-5.3g、依地酸钙钠1.1-2.9g、硫脲0.1-0.4g、蛋氨酸0.6-1.8g、注射用水50000ml；

其制备工艺如下：

1）取核黄素磷酸钠用全量70%的注射液用水溶解，加入氢氧化钠或盐酸调节pH值，使其pH值在5.5-6.5的范围内，再加入硫脲，搅拌均匀后得到溶液A；

2）另取全量20%的注射液用水，依次加入蔗糖、依地酸钙钠和蛋氨酸，搅拌均匀后得到溶液B；

3）将溶液A和溶液B混合后置于超声溶解仪中，使药物充分溶解，搅拌均匀，并补充注射用水至全量，药液经0.22μm微孔的活性炭醋酸纤维素超滤复合膜减压过滤，取样送检，测定外观、色泽、澄明度，合格后，药液经0.2μm微孔双层聚丙烯腈超滤膜过滤，灌装，充氮，熔封，121℃隧道式热风循环微波灭菌8分钟，降温后灯检，包装、检验，即得成品。

2.如权利要求1所述的一种核黄素磷酸钠注射液，其特征在于：由下述重量配比的原辅料组成：核黄素磷酸钠100g、蔗糖4.4g、依地酸钙钠2.1g、硫脲0.2g、蛋氨酸1.2g、注射用水50000ml；

其制备工艺如下：

1）取核黄素磷酸钠用全量70%的注射液用水溶解，加入氢氧化钠或盐酸调节pH值，使其pH值在6.0的范围内，再加入硫脲，搅拌均匀后得到溶液A；

2）另取全量20%的注射液用水，依次加入蔗糖、依地酸钙钠和蛋氨酸，搅拌均匀后得到溶液B；

3）将溶液A和溶液B混合后置于超声溶解仪中，使药物充分溶解，搅拌均匀，并补充注射用水至全量，药液经0.22μm微孔的活性炭醋酸纤维素超滤复合膜减压过滤，取样送检，测定外观、色泽、澄明度，合格后，药液经0.2μm微孔双层聚丙烯腈超滤膜过滤，灌装，充氮，熔封，121℃隧道式热风循环微波灭菌8分钟，降温后灯检，包装、检验，即得成品。