CN102600070B - 环磷腺苷葡胺组合物注射液及其制备方法 - Google Patents
环磷腺苷葡胺组合物注射液及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种化学药品的制备方法，具体地说是一种环磷腺苷葡胺组合物注射液及其制备。其重量份数为：环磷腺苷5-15份、葡甲胺3-10份、枸橼酸2.0-2.2份、氢氧化钠0.6-0.8份、氯化钠2-4份、注射用水2-5份；制备步骤如下：取枸橼酸，加注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至5.9～6.5形成缓冲溶液，再加入氯化钠和助溶剂搅拌溶解，加入注射用水，边搅拌边加入环磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后，加入活性炭搅拌，经过滤、回流制成无色的澄明液体。本发明注射液澄明度好，稳定性好，用药安全。
Description
技术领域
本发明涉及一种化学药品的制备方法，具体地说是一种环磷腺苷葡胺组合物注射液及其制备。
背景技术
由于环磷腺苷葡胺微溶于水，在环磷腺苷葡胺中加入葡甲胺能增加其溶解性，然而，在环磷腺苷葡胺溶液中，随着保存时间的延长，环磷腺苷葡胺会逐渐析出，使药液发生变质、浑浊。如其变化微小则不易察觉，若给予病人应用会使病人发生严重的不良反应，从而影响药品的疗效，同时影响用药的安全性。如其变化微小则不易察觉，若给予病人应用会使病人发生严重的不良反应，从而影响药品的疗效，同时影响用药的安全性，增加了该产品的内在质量。因此为了提高用药的安全性，减少药品不良反应的发生，许多生产企业都将环磷腺苷葡胺制成冻干制剂，以便于保存。如公开日为2005年2月16日、公开号为CN1579413A的发明专利申请公开了一种注射用环磷腺苷葡胺及其制备工艺就是采用此方法。但是冻干制剂的制备工艺非常复杂，复溶后有时也会有环磷腺苷葡胺会逐渐析出，使药液发生变质、浑浊。因此发明一种工艺简单、能有效防止环磷腺苷葡胺析出的注射液及其制备方法将非常有益。申请人于2009年1月申请过上述类似专利，该发明的技术方案虽然提高了溶解性，但是效果仍难存不是很好，储存时间长后仍然出现沉淀。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种环磷腺苷葡胺组合物注射液及其制备，该环磷腺苷葡胺组合物注射液澄明度好，稳定性好，用药安全。
本发明的技术方案是这样实现的：其重量份数为：环磷腺苷5-15份、葡甲胺3-10份、枸橼酸2.0-2.2份、氢氧化钠0.6-0.8份、氯化钠2-4份、注射用水2-5份。
本发明较好的技术方案是：它包括1-4份的助溶剂，所述的助溶剂为苯甲酸钠、甘油、水杨酸钠、对羟基苯甲酸钠按照重量份数比为1∶1∶1∶1的混合物。
本发明另一较好的技术方案是：所述的助溶剂为水杨酸钠与乳酸按照重量份数比为1∶1的混合物。
本发明的制备方法是：其重量份数为环磷腺苷5-15份、葡甲胺3-10份、枸橼酸2.0-2.2份、氢氧化钠0.6-0.8份、氯化钠2-4份、助溶剂1-4份、注射用水2-5份；制备步骤如下：取枸橼酸，加注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至5.9～6.5形成缓冲溶液，再加入氯化钠和助溶剂搅拌溶解，加入注射用水，边搅拌边加入环磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后，加入活性炭搅拌，经过滤、回流制成无色的澄明液体。所述的助溶剂为苯甲酸钠、甘油、水杨酸钠、对羟基苯甲酸钠按照重量份数比为1∶1∶1∶1的混合物；或水杨酸钠与乳酸按照重量份数比为1∶1的混合物。所述的活性炭的用量为注射液总重量的0.05％～0.1％。加入活性炭后，在温度55～65℃下搅拌20～30分钟，灭菌8～30min。
传统的环磷腺苷葡胺注射液是由环磷腺苷、葡甲胺、枸橼酸和氢氧化钠组成，该注射液在放置一段时间后会出现沉淀和结晶现象。
本发明中所用的枸橼酸与氢氧化钠溶液为一缓冲溶液，经试验后确定枸橼酸为2.1份最佳，枸橼酸用量大了容易产生结晶，用量少了放置一段时间会出现沉淀。本发明人研究后发现按一定比例加入一定量的氯化钠或助溶剂后结晶明显减少直至没有。在对环磷腺苷葡胺注射液结晶问题的研究中，本发明人在经过试验后找到了枸橼酸与氯化钠用量合适比例以及助溶剂的配比，不仅解决了沉淀与结晶的问题，溶液澄明度变好，而且质量更优。
本发明人经过大量的试验研究发现，当所述的环磷腺苷葡胺组合物注射液加入助溶剂时，所得的注射液的质量更佳，稳定性更好。
加入适量活性炭既能提高注射液的澄明度，又能吸附热源、色素，但同时活性炭对环磷腺苷葡胺也有吸附作用。本发明人采用分光光度法测定环磷腺苷葡胺的含量，考察了活性炭、温度、吸附时间对注射液中环磷腺苷葡胺含量的影响。结果并标明，活性炭用量在0.05％～0.1％、吸附时间20～30分钟、吸附温度55～65℃时，效果最佳。
本发明产品为环磷腺苷葡胺的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果，又不能破坏溶液，本发明人对灭菌条件进行了考察，结果表明，在115～121℃下灭菌8～30min效果较好。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明所提供的新的环磷腺苷葡胺组合物注射液彻底解决了环磷腺苷葡胺的结晶及稳定性的问题，更好地应用于临床治疗；本发明所提供的环磷腺苷葡胺组合物注射液的制备方法不仅简单易行，而且所制备的环磷腺苷葡胺组合物溶液不会产生结晶、澄明度好、稳定性好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
配方：1000ml分装为500支2ml::30mg
所述的助溶剂为苯甲酸钠、甘油、水杨酸钠、对羟基苯甲酸钠按照重量份数比为1∶1∶1∶1的混合物。
制备方法：取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至6.2形成缓冲溶液，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入环磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.05％(w/v)活性炭在温度55℃下搅拌20分钟，经过滤、回流、灌装、熔封、在高温121℃灭菌8min、降温后灯检、包装和检验，即得环磷腺苷葡胺组合物注射液。
实施例2
配方：1000ml分装为500支2ml:60mg
制备方法：取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至6.3形成缓冲溶液，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入环磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.05％(w/v)活性炭在温度55℃下搅拌20分钟，经过滤、回流、灌装、熔封、在高温115℃灭菌30min、降温后灯检、包装和检验，即得环磷腺苷葡胺组合物注射液。
实施例3
配方：1000ml分装为200支5ml:60mg
制备方法：取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至6.4形成缓冲溶液，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入环磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.1％(w/v)活性炭在温度65℃下搅拌30分钟，经过滤、回流、灌装、熔封、在高温121℃灭菌15min、降温后灯检、包装和检验，即得环磷腺苷葡胺组合物注射液。
实施例4
配方：1000ml分装为100支10ml:150mg
制备方法：取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至6.4，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入环磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.1％(w/v)活性炭在温度65℃下搅拌30分钟，经过滤、回流、灌装、熔封、在高温121℃灭菌15min、降温后灯检、包装和检验，即得环磷腺苷葡胺组合物注射液。
实施例5
配方：1000ml分装为500支2ml:60mg
所述的助溶剂为水杨酸钠与乳酸按照重量份数比为1∶1的混合物。
制备方法：取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至6.3形成缓冲溶液，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入环磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.05％(w/v)活性炭在温度55℃下搅拌20分钟，经过滤、回流、灌装、熔封、在高温115℃灭菌30min、降温后灯检、包装和检验，即得环磷腺苷葡胺组合物注射液。
试验例1
该试验例用于考察环磷腺苷葡胺溶液中不同用量的枸橼酸与氯化钠对所得的溶液的澄明度、结晶及沉淀的影响情况。
结果见表1：
表1
试验例2
该试验例用于考察本方面所提供的环磷腺苷葡胺组合物注射液的稳定性。
一、环磷腺苷葡胺注射液的长期试验
1、试验目的
在接近药物的实际贮存条件下，通过长期观察药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为制定药物的有效期提供依据。
2、试验方法
按照本发明实施例1的方法制备三批环磷腺苷葡胺注射液(生产批号分别为s1107、s1108、s1109)照市售包装，将样品置于纸盒中，存放于产品贮藏条件下，于不同时间定期取样进行分析。
3、考察项目
重点考察：性状、pH值、澄明度、含量
4、试验数据见下表：
表2，本品(s1107)长期试验结果
样品名称：环磷腺苷葡胺注射液
规格：2ml:30mg
批号：s1107
包装：无色安剖瓶加包装盒
温度：常温留样，10-30℃
| 时间(月) | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量(％) |
| 0 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.12 | 98.6 |
| 3 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.08 | 98.2 |
| 6 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.03 | 98.1 |
| 9 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.10 | 98.8 |
| 12 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.12 | 99.1 |
| 18 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.08 | 98.8 |
| 24 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.05 | 98.5 |
表3，本品(s1108)长期试验记过
样品名称：环磷腺苷葡胺注射液
规格：2ml:30mg
批号：s1108
包装：无色安剖瓶加外包装
温度：常温留样，10-30℃
| 时间(月) | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量(％) |
| 0 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.15 | 99.2 |
| 3 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.12 | 99.2 |
| 6 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.13 | 98.5 |
| 9 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.05 | 98.3 |
| 12 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.03 | 98.8 |
| 18 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.09 | 99.1 |
| 24 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.05 | 98.2 |
表4，本品(s1109)长期试验记过
样品名称：环磷腺苷葡胺注射液
规格：2ml:30mg
批号：s1109
包装：无色安剖瓶加外包装
温度：常温留样，10-30℃
| 时间(月) | 性状 | 澄明度 | pH值 | 含量(％) |
| 0 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.19 | 99.6 |
| 3 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.17 | 100.1 |
| 6 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.10 | 99.8 |
| 9 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.03 | 99.5 |
| 12 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.05 | 98.7 |
| 18 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.11 | 98.3 |
| 24 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 6.15 | 98.8 |
从以上三表中可以看出：本品在室温条件下(25℃±2℃)放置24个月各项检测指标与0月相比无明显差异，稳定性良好。
对本发明其他实施例的产品也进行了相同的试验，其获得了相似的结果。
二、加速试验
按照本发明实施例4的方法制备三批环磷腺苷葡胺注射液，规格10ml:150mg(批号分别为：s1107、s1108、s1109)，模拟市售包装，在40℃±2℃，RH75％±5％的条件下放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检查，并与0天数据对比：
表6、s1107批样品加速试验结果
表7、s1108批样品加速试验结果
表8、s1109批样品加速试验结果
比较例1
按照本发明实施例1的方法制备一批环磷腺苷葡胺注射液按照市售保障，将样品装于纸盒中，于10-30℃常温留样。结果见表5：
表5、本发明环磷腺苷葡胺注射液与市售的环磷腺苷葡胺注射液的长期试验比较结果。
从上表可以看出，市售的环磷腺苷葡胺注射液在放置18个月后，有少许结晶出现，其pH值变换较大，不稳定，含量也有变化；而按照本发明实施例1的方法制备的环磷腺苷葡胺注射液在放置24个月后依然澄清，无沉淀和结晶出现，pH值和含量均无明显的变化，其稳定性良好。
对本发明其他实施例5的产品也进行了上述比较，获得了相似的结果。
Claims (1)
1.一种环磷腺苷葡胺组合物注射液的制备方法，其配方：1000ml分装为500支2ml：60mg
所述的助溶剂为水杨酸钠与乳酸按照重量份数比为1:1的混合物；
制备方法：取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至6.3形成缓冲溶液，再加入氯化钠和助溶剂搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入环磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.05%（w/v）活性炭在温度55℃下搅拌20分钟，经过滤、回流、灌装、熔封、在高温115℃灭菌30min、降温后灯检、包装和检验，即得环磷腺苷葡胺组合物注射液。
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