CN102824340A - 布洛芬组合物注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及布洛芬组合物注射液及其制备方法。该布洛芬组合物制剂由布洛芬、精氨酸和注射用水制成；所述布洛芬与所述精氨酸的摩尔比为1:1～1.2。其溶解快、生物利用度高、起效迅速。本发明提供的制备方法操作简单，容易控制，利于工业化大生产。

Description

布洛芬组合物注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及布洛芬组合物注射液及其制备方法。

背景技术

布洛芬(ibuprofen)系2-芳基丙酸类非甾体抗炎药(NSAIDs)，具有较强的抗炎和解热镇痛作用和较小的副作用。1964年由美国Boots公司首先研制并于1969年在英国上市。布洛芬作为处方药以口服剂型首次批准是在1974年，1984年成为OTC药品。目前已在世界上广泛应用，成为全球最畅销的非处方药物之一，和阿司匹林、扑热息痛一起并列为解热镇痛药三大支柱产品。

布洛芬，其结构式如式Ⅰ所示，分子式为C₁₃H₁₈O₂，分子量为206.28，是一种疗效确切、安全的非甾体抗炎、解热、镇痛药物。

式Ⅰ

布洛芬临床上除用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的长期治疗，还广泛用于治疗各种中度疼痛及炎症、发热等疾病，其治疗效果明显，对消化道的副作用较阿司匹林、吲哚美辛小。布洛芬的生物半衰期短(1.8-2h)，需要频繁给药(每日3-4次)；口服长期用药可导致消化不良、恶心、腹痛、烧心等副作用，因此多以缓释制剂用于临床。国外Boots公司、Upjohn公司及Merck公司等相继开发了布洛芬缓释制剂；国内天津史克制药有限公司和西南药业股份有限公司等也上市了布洛芬缓释胶囊或缓释片剂，这些剂型的开发有效提高了布洛芬的临疗效果，减轻了胃肠道副作用。由于布洛芬兼有抗风湿和解热镇痛的疗效，而且毒性低，在疗效和副作用等方面均优于阿司匹林和扑热息痛，因而市场迅速扩大。

虽然布洛芬较其他止痛剂如阿司匹林和扑热息痛有许多优点，但和其他非甾体抗炎药一样，布洛芬存在溶解度小、吸收慢、生物利用度低、起效相对慢等缺点，因此，布洛芬的某些剂型特别是口服液或注射液很难开发。目前临床上布洛芬片剂、胶囊、分散片、口服混悬液等普通制剂，对老人和不能吞服固体制剂的患者带来不便。

目前，制备布洛芬注射液一般需要先将布洛芬配制成盐，然后在进行溶解，最后再缠身各剂型前必须分离和测试盐，操作繁琐且不易控制，不利于工业化生产。因此，本发明提供布洛芬组合物注射液及其制备方法具有现实意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种布洛芬组合物注射液及其制备方法。该布洛芬组合物制剂溶解快、生物利用度高、起效迅速。本发明提供的制备方法操作简单，容易控制，利于工业化大生产。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种布洛芬组合物制剂，由布洛芬、精氨酸和注射用水制成；布洛芬与精氨酸的摩尔比为1∶1～1.2。

在本发明的一些实施例中，布洛芬与精氨酸的摩尔比为1∶1.05～1.2。

作为优选，布洛芬的浓度为100mg/mL。

作为优选，精氨酸的浓度为84.5mg/mL。

本发明还提供了一种布洛芬组合物制剂的制备方法，包括如下步骤：

原料由布洛芬、精氨酸和注射用水组成；布洛芬与精氨酸的摩尔比为1:1～1.2；以g/mL计，布洛芬与注射用水的质量体积比为1:10；

步骤1：取布洛芬经第一纯化，获得布洛芬精品；

步骤2：取第一注射用水在通入氮气的条件下，加热至60～70℃，加入布洛芬精品、精氨酸混合得到混合液，调节混合液的pH值，经第二纯化后，加入第二注射用水，过滤、分装、灭菌，即得；

注射用水由第一注射用水和第二注射用水组成。

在本发明的一些实施例中，布洛芬与精氨酸的摩尔比为1∶1.05～1.2。

作为优选，混合液的pH值为7.5～9.0。

作为优选，混合液的pH值为7.7～8.5。

作为优选，第一注射用水与注射用水的体积比为75～85:100。

作为优选，步骤2中所述第二纯化具体为加入活性炭吸附、过滤除炭。

作为优选，灭菌具体为于121℃热压灭菌15分钟。

本发明还提供了上述制备方法制得的布洛芬组合物制剂。

本发明提供一种布洛芬组合物注射液及其制备方法。该布洛芬组合物制剂溶解快、生物利用度高、起效迅速。本发明提供的制备方法操作简单，容易控制，利于工业化大生产。

具体实施方式

本发明公开了一种布洛芬组合物注射液及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明提供了一种布洛芬组合物制剂，由布洛芬、精氨酸和注射用水制成；布洛芬与精氨酸的摩尔比为1∶1～1.2。

在本发明的一些实施例中，布洛芬与精氨酸的摩尔比为1∶1.05～1.2。

在本发明的另一些实施例中，布洛芬的浓度为100mg/mL。

在本发明的另一些实施例中，精氨酸的浓度为84.5mg/mL。

本发明还提供了一种布洛芬组合物制剂的制备方法，包括如下步骤：

原料由布洛芬、精氨酸和注射用水组成；布洛芬与精氨酸的摩尔比为1:1～1.2；以g/mL计，布洛芬与注射用水的质量体积比为1:10；

步骤1：取布洛芬粗品经第一纯化，获得布洛芬精品；

步骤2：取第一注射用水在通入氮气的条件下，加热至60～70℃，加入布洛芬精品、精氨酸混合得到混合液，调节混合液的pH值，经第二纯化后，加入第二注射用水，过滤、分装、灭菌，即得；

注射用水由第一注射用水和第二注射用水组成。

在本发明的一些实施例中，布洛芬与精氨酸的摩尔比为1∶1.05～1.2。

作为优选，混合液的pH值为7.5～9.0。

作为优选，混合液的pH值为7.7～8.5。

作为优选，第一注射用水与注射用水的体积比为75～85:100。

作为优选，步骤1中取布洛芬经第一纯化具体为，取布洛芬加入丙酮，加热回流至溶解，保温0.5h后，于2h内降至15～35℃，待晶体析出后，于1h内降温至-5℃，静置5h，过滤收集滤饼，用丙酮水溶液洗涤，干燥，即得。

优选地，布洛芬与丙酮的质量比为10:4.73。

优选地，丙酮水溶液的浓度为30%。

优选地，步骤1中第一纯化的次数至少为3次。

作为优选，步骤2中第二纯化具体为加入活性炭吸附、过滤除炭。

作为优选，以g/mL计，活性炭与布洛芬组合物注射液的质量体积比为0.05～0.1:100。

作为优选，步骤2中过滤可以为普通过滤也可以为0.22μm滤膜精滤。

作为优选，步骤2中灭菌具体为于121℃热压灭菌15分钟。

本发明还提供了上述制备方法制得的布洛芬组合物制剂。

本发明提供一种布洛芬组合物注射液及其制备方法。该布洛芬组合物制剂溶解快、生物利用度高、起效迅速。本发明提供的制备方法操作简单，容易控制，利于工业化大生产。

本发明提供的一种布洛芬组合物注射液及其制备方法中所用药物及试剂均可由市场购得。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1

筛选试验：选择精氨酸为助溶剂和pH调节剂，注射用水为溶剂，进行试验。

布洛芬溶解性试验：取布洛芬10g，加水85ml，搅拌分散开，保持搅拌状态，逐渐加入精氨酸，考察不同的精氨酸用量对布洛芬溶解性及药液pH值的影响，试验结果如表1。

表1布洛芬溶解性试验结果

在试验中由于药液体积会略有变化，精氨酸的实际浓度会略有偏差。上表中，精氨酸用量是指按规格浓度配液时，精氨酸的理论用量。搅拌时间指的是加入精氨酸后的搅拌时间。

药液滴加数滴1mol/L的盐酸，析出沉淀，搅拌可缓慢溶解。

药液经0.45μm的微孔滤膜过滤后为澄清无色溶液。

试验表明：当精氨酸与布洛芬的摩尔比大于0.9236时，可以使布洛芬全部溶解。作为优选，精氨酸与布洛芬的摩尔比为1.0～1.2时，可使布洛芬全部溶解，溶解时间为2min，pH值为7.5～9.0。

以精氨酸为助溶剂，注射用水为溶剂，另外考察抗氧剂的加入及通氮气处理（见表2）对药物稳定性的影响。

表2不同处理

试验编号	试验组	对照组
			布洛芬	12.0g	12.0g
精氨酸	10.2g	10.2g

硫代硫酸钠	-	0.12g
			注射用水加至	120ml	120ml
共制备	30支	30支

表2中精氨酸用量均为85mg/ml。

试验组制备：取24.0g布洛芬和20.4g精氨酸加入到200ml注射用水中，搅拌溶解，加注射用水定容到240ml，分出120ml药液进行BF0813-2的操作，剩余药液120ml过0.45μm的微孔滤膜，然后灌封于5ml无色玻璃安瓿，4.3ml/支，部分不充氮气，其他均于灌装前后充氮气，121℃热压灭菌15分钟。

对照组制备：将BF0813-1试验中分出的120ml药液加入硫代硫酸钠0.12g搅拌溶解，药液过0.45μm的微孔滤膜，然后灌封于5ml无色玻璃安瓿，4.3ml/支，部分不充氮气，其他均于灌装前后充氮气，121℃热压灭菌15分钟。

对药液灭菌前后的有关物质、性状、pH值等进行考察，结果见表3。

表3筛选试验结果

试验表明，试验组和对照组灭菌前后并无显著性差异，初步说明布洛芬在精氨酸助溶下形成的溶液对热压灭菌具有较好的稳定性。

将试验组和对照组充氮气灭菌后的样品于60℃考察12天，结果见表4。

表4高温考察有关物质检查

组别	试验组(充氮气、灭菌后)	对照组(充氮气、灭菌后)
			最大杂质	0.018%	0.006%
总杂质	0.030%	0.011%

结果表明，有关物质略有增加。

实施例2

对精氨酸的用量进行选择，考察不同pH值（不同精氨酸用量）对药物稳定性的影响。

通过精氨酸的用量控制药液pH值，精氨酸用量选择参考布洛芬溶解性试验数据而确定。

表5精氨酸用量选择试验处方

样品制备：注射用水通入氮气30分钟后作为配液用水；布洛芬加配液量80%的注射用水混悬后，加入精氨酸搅拌溶解；定容；药液过0.45μm的微孔滤膜；灌封，前后充氮气；121℃热压灭菌15分钟。

各样品放置于60℃（避光）条件下放置十天，考察样品在高温条件下的稳定性。

表6精氨酸用量选择试验结果

试验表明，药液在各个精氨酸用量和pH值条件下稳定性均较好。

实施例3

对处方的稳定性进行验证，另外考察用盐酸调节pH后对药液稳定性的影响。

试验组：

制备：注射用水加热煮沸30分钟，通入氮气冷却后备用；取水150ml加入布洛芬和精氨酸搅拌溶解；用1mol/L的盐酸溶液调pH值为7.83；定容，pH值7.82；药液过0.45μm的微孔滤膜；灌封，前后充氮气；121℃热压灭菌15分钟。

布洛芬注射液药物浓度较大，在手工灌封时会有碳化的情况出现。因在初试及之前的试验均是通过手工灌装，难以完全避免碳化现象的出现（包括肉眼可见的明显碳化及肉眼不易分辨的轻微碳化），该现象有可能对研究工作带来影响，因此对碳化及无碳化现象的样品分别进行检查。

表7试验组试验结果

试验表明，灭菌前后有关物质、性状、pH值不存在显著性变化，说明药品对热压灭菌的稳定性良好。安瓿封口时的碳化对有关物质无显著影响，不会干扰对研究结果的判断。

对照组：

制备：注射用水加热煮沸30分钟，通入氮气冷却后备用；取水150ml加入布洛芬和精氨酸搅拌溶解；加入处方量的硫代硫酸钠溶解；定容，pH值7.97；药液过0.45μm的微孔滤膜；灌封，其中20支不充氮气，剩余的灌装前后充氮气；灭菌条件：121℃热压灭菌12分钟或者121℃热压灭菌18分钟。

表8对照组试验结果

将试验组（充氮气，无抗氧剂，121℃灭菌15分钟）于60℃放置19天后取出，药液的性状、pH值无显著变化。

将试验组（充氮气和未充氮均有，含抗氧剂，121℃灭菌12分钟）于60℃放置19天后取出，充氮气的样品药液的有关物质、性状、pH值无显著变化，未充氮气的样品，有关物质有明显增加，颜色变黄，说明抗氧剂被氧化变色。

灭菌试验表明抗氧剂的加入和充氮气对灭菌前后药物的有关物质、PH值、性状没有显著影响。高温60℃考察试验表明，布洛芬注射液对热压灭菌稳定性良好，无需加入抗氧剂。

实施例4

为了进一步考察pH值对药物稳定性的影响，按下面的处方工艺制备不同pH值的样品，并将样品放置于60℃（避光）、4500Lx条件下放置十天，考察样品在高温和光照条件下的稳定性。

处方：（4ml：0.4g）

操作：注射用水通入氮气30分钟；布洛芬加入到640ml注射用水中混悬，然后加入精氨酸搅拌溶解，补加注射用水到全量；药液分成4份，分别用1mol/L的盐酸或者氢氧化钠溶液调节pH值为7.5±0.05、8.0±0.05、8.5±0.05、9.0±0.05；药液分别用0.45μm的微孔滤膜过滤；安瓿充氮气后灌装，再充氮气后封口（规格：4ml：0.4g，用5ml无色玻璃安瓿灌装，装量4.3ml）；121℃热压灭菌15分钟。

表9pH值选择试验结果（0天检查结果）

表10pH值选择试验结果（10天检查结果）

试验表明，在pH值7.5～9.0范围内，随pH值升高药液的稳定性略有提升，但综合看来药液在不同的pH值条件下的稳定性均较好。

实施例5

布洛芬注射液主药浓度较大，带入热原的量会相对较多，虽然通过控制原辅料药质量和生产工艺、生产环境可以有效减少热原的带入，但为保证药品质量，我们将对药液进行活性炭吸附处理，以最大限度除去热原。

试验选择配液量0.05%和0.1%两种活性炭用量，常温吸附，考察活性炭吸附前后对药液pH，含量等的影响。

处方：

操作：注射用水通入氮气30分钟，备用；布洛芬加入到300ml注射用水中混悬，然后加入精氨酸搅拌溶解，补加注射用水到全量；分别取适量药液按0.05%和0.1%的活性炭用量加入活性炭搅拌吸附15分钟，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭。

活性炭吸附前、后药液分别检查含量、细菌内毒素等指标，结果见下表。

表11活性炭用量选择试验结果

试验表明，药液经0.05%和0.1%的活性炭吸附后pH值无显著变化，性状有所改善，药液经0.05%活性炭吸附后含量没有显著降低，药液经0.1%的活性炭吸附后含量有较明显的降低。两种活性炭用量均可使药液的细菌内毒素指标符合要求。

灭菌工艺选择：

在前期的试验中，采用了121℃热压灭菌12分钟、15分钟和18分钟三种工艺，不同工艺对药物性质没有表现出明显的差别。

为进一步考察不同灭菌工艺对药液的影响，选择以下灭菌进行试验：

试验组一：121℃热压灭菌10分钟

试验组二：121℃热压灭菌15分钟

试验组三：121℃热压灭菌20分钟

处方：

操作：注射用水通入氮气30分钟，备用；布洛芬加入到800ml注射用水中混悬，然后加入精氨酸搅拌溶解，补加注射用水到全量；药液用0.45μm的微孔滤膜过滤；安瓿充氮气后灌装，再充氮气后封口（分别灌装两个规格，8ml：0.8g规格用10ml无色玻璃安瓿灌装，装量8.5ml，灌装55支；4ml：0.4g规格用5ml无色玻璃安瓿灌装，装量4.3ml，灌装111支）；两个规格的样品各取适量分别按上述三个灭菌工艺进行灭菌。

表12灭菌工艺选择试验（4ml：0.4g）

以上试验结果表明，4ml：0.4g规格的布洛芬注射液经三种不同的灭菌工艺灭菌后pH值、性状、有关物质、含量均无显著性变化，无菌合格。

表13灭菌工艺选择试验（8ml：0.8g）

组别	试验组一	试验组二	试验组三
				pH值	7.87	7.88	7.85
性状	无色澄明溶液	无色澄明溶液	无色澄明溶液
				无菌	合格	合格	合格

以上试验结果表明，8ml：0.8g规格的布洛芬注射液经三种不同的灭菌工艺灭菌后pH值、性状均无显著性变化，无菌合格。

三种灭菌条件均可使两个规格的布洛芬注射液无菌合格，而且对主药其他指标无显著影响。参考欧盟溶液型产品灭菌方法选择决策树，综合考虑，初步选择试验组二，即121℃热压灭菌15分钟，作为布洛芬注射液的灭菌工艺。

实施例6

考察温度对配液及活性炭吸附效果的影响。

采用以下处方，按不同工艺进行制备样品，考察其差异。

处方：（4ml：0.4g）

试验组一：常温配液。注射用水通氮气30分钟备用；将布洛芬加入注射用水中混悬，再加入精氨酸搅拌1小时溶解；定容后测定pH；加入药液量0.05%的活性炭，室温搅拌吸附20分钟；药液过0.45μm的微孔滤膜；灌封，前后充氮气；121℃热压灭菌15分钟。

试验组二：高温配液。注射用水煮沸半小时，趁热配液；将布洛芬加入到刚沸过的注射用水中，搅拌中加入精氨酸，布洛芬在1分钟内全部溶解；定容，取样；加入药液量0.05%的活性炭，80℃（吸附开始时温度）～52℃（吸附结束时温度）搅拌吸附20分钟；药液过0.45μm的微孔滤膜；灌封，前后充氮气；灌封后的样品于80℃放置3小时（因大生产中药液量大，在配液罐中降温较慢，药液会保持较长时间的高温，为模拟此过程，故将灌封后的样品于80℃放置3小时）；121℃热压灭菌15分钟。

布洛芬原料中有部分结块，常温配液时这些团块较难溶解，而高温配液时药物可以迅速溶解。

表14工艺优化实验结果

试验表明，采用试验组一和试验组二所制备的样品，各项检查均无显著性差异。配液温度提高有利于提高药物的溶解速度，对药物的稳定性无不良影响，考虑到生产中新制备的注射用水水温较高，选择以90℃以下的注射用水配液，优选60℃～70℃。温度对活性炭吸附的影响不明显，室温和高温吸附20分钟均可使药液的内毒素合格，吸附过程无需控制温度。

实施例7

经试验，初步确定了布洛芬注射液的处方及工艺。在此基础上，适当放大制备规模，初步验证处方工艺的稳定性，并通过影响因素试验初步考察布洛芬注射液的稳定性。

初试处方：

制备工艺：

取适量注射用水通入氮气30min，密封备用；取配液量80%的上述注射用水，加入布洛芬搅拌，再加入处方量的精氨酸，搅拌溶解，补水到全量；加入配液量0.05%（0.1g/100ml）的针剂用活性炭，室温下搅拌吸附20min，0.45μm的微孔滤膜过滤脱炭；药液经0.45μm的微孔滤膜二次过滤，通入氮气保护；灌封：安瓿通入氮气后灌入药液，装量4.3ml或8.5ml（分别用5ml、10ml无色玻璃安瓿），通氮气，封口；121℃热压灭菌15分钟。

初试样品检验：

表15初试样品检验及与对照药品的对比研究结果

组别	含量	最大杂质	总杂质	pH值	外观
						试验组一	100.05%	0.000%	0.000%	7.88	无色澄明
试验组二	100.04%	0.000%	0.000%	7.90	无色澄明
						对照组	/	0.060%	0.180%	/	无色澄明

说明：对照组为上市对照样品，美国坎伯兰医药品股份有限公司生产，有效期到2014年7月。

初试表明，选定的处方工艺在实验室条件下，重现性良好，可操作性强，具备向工业化生产过渡的条件。

中试生产：

在处方工艺研究及初试基础上，进一步放大规模，在工业化生产条件下进行试生产，以验证处方和工艺的可行性，并完善生产工艺参数，也为质量研究和药品稳定性研究提供样品。

中试生产处方：

中试生产工艺：

配液：向配液罐中加入处方量80％的注射用水，通入氮气，水温控制在60～70℃，在搅拌状态下依次加入处方量的布洛芬、精氨酸，搅拌至完全溶解，测定药液的pH值，必要时可以用0.5～2mol/L盐酸或氢氧化钠对pH值进行调节，控制药液pH7.7～8.5之间，加入处方量0.05%的活性炭，搅拌吸附20分钟后，经钛棒过滤器过滤脱炭，补加注射用水至全量，循环过滤20分钟取样检测。

中间品检测：测定药液性状、pH值及布洛芬的含量，中间品检测合格后，经0.22um的滤芯精滤到灌装间。

灌封：灌装前对以清洗的安瓿瓶进行通氮气，然后灌入药液，装量4.3ml（规格为4ml：0.4g，5ml安瓿）或8.5ml（规格为8ml：0.8g，10ml安瓿），通氮气，封口。

灭菌：121℃热压灭菌15分钟灭菌、检漏。

灯检。

全检、包装、入库。

在中试生产过程中对制备工艺和各项工艺参数进行验证和研究。

表16中试生产工艺研究方案

表17中试样品生产工艺参数控制

表18中试样品生产中间体控制

中试生产结果：

表19中试样品生产情况汇总

表20中试样品质量检验结果

实施例8

准确称取布洛芬10mol（2063g），称取精氨酸12mol（2090g），加入注射用水20630mL（以g/mL计，布洛芬与注射用水的质量体积比为1:10）；

取布洛芬加入丙酮4.73mol，加热回流至溶解，保温0.5h后，于2h内降至35℃，待晶体析出后，于1h内降温至-5℃，静置5h，过滤收集滤饼，用浓度为30%丙酮水溶液洗涤，干燥。重复上述纯化步骤三次，获得布洛芬精品；

取注射用水总体积的75％，在通入氮气的条件下，加热至70℃，加入布洛芬精品、精氨酸混合得到混合液，调节混合液的pH值为9.0，加入部落粉组合物注射液总重量的0.05%的活性炭吸附、过滤除炭后，加入余量的注射用水，0.22μm滤膜过滤、分装、于121℃热压灭菌15分钟，即得。

实施例9

准确称取布洛芬10mol（2063g），称取精氨酸10.5mol（1829g），加入注射用水20630mL（以g/mL计，布洛芬与注射用水的质量体积比为1:10）；

取布洛芬加入丙酮4.73mol，加热回流至溶解，保温0.5h后，于2h内降至15℃，待晶体析出后，于1h内降温至-5℃，静置5h，过滤收集滤饼，用浓度为30%丙酮水溶液洗涤，干燥。重复上述纯化步骤四次，获得布洛芬精品；

取注射用水总体积的85％，在通入氮气的条件下，加热至60℃，加入布洛芬精品、精氨酸混合得到混合液，调节混合液的pH值为7.5，加入部落粉组合物注射液总重量的0.1%的活性炭吸附、过滤除炭后，加入余量的注射用水，0.22μm滤膜过滤、分装、于121℃热压灭菌15分钟，即得。

实施例10

准确称取布洛芬10mol（2063g），称取精氨酸10mol（1742g），加入注射用水20630mL（以g/mL计，布洛芬与注射用水的质量体积比为1:10）；

取布洛芬加入丙酮4.73mol，加热回流至溶解，保温0.5h后，于2h内降至20℃，待晶体析出后，于1h内降温至-5℃，静置5h，过滤收集滤饼，用浓度为30%丙酮水溶液洗涤，干燥。重复上述纯化步骤五次，获得布洛芬精品；

取注射用水总体积的80%，在通入氮气的条件下，加热至65℃，加入布洛芬精品、精氨酸混合得到混合液，调节混合液的pH值为7.7，加入部落粉组合物注射液总重量的0.08%的活性炭吸附、过滤除炭后，加入余量的注射用水，0.22μm滤膜过滤、分装、于121℃热压灭菌15分钟，即得。

实施例11

准确称取布洛芬10mol（2063g），称取精氨酸11mol（1916g），加入注射用水20630mL（以g/mL计，布洛芬与注射用水的质量体积比为1:10）；

取布洛芬加入丙酮4.73mol，加热回流至溶解，保温0.5h后，于2h内降至25℃，待晶体析出后，于1h内降温至-5℃，静置5h，过滤收集滤饼，用浓度为30%丙酮水溶液洗涤，干燥。重复上述纯化步骤至少三次，获得布洛芬精品；

取注射用水总体积的78％，在通入氮气的条件下，加热至62℃，加入布洛芬精品、精氨酸混合得到混合液，调节混合液的pH值为8.5，加入部落粉组合物注射液总重量的0.1%的活性炭吸附、过滤除炭后，加入余量的注射用水，0.22μm滤膜过滤、分装、于121℃热压灭菌15分钟，即得。

实施例12

准确称取布洛芬10mol（2063g），称取精氨酸11.5mol（2003g），加入注射用水20630mL（以g/mL计，布洛芬与注射用水的质量体积比为1:10）；

取布洛芬加入丙酮4.73mol，加热回流至溶解，保温0.5h后，于2h内降至30℃，待晶体析出后，于1h内降温至-5℃，静置5h，过滤收集滤饼，用浓度为30%丙酮水溶液洗涤，干燥。重复上述纯化步骤三次，获得布洛芬精品；

取注射用水总体积的82％，在通入氮气的条件下，加热至68℃，加入布洛芬精品、精氨酸混合得到混合液，调节混合液的pH值为8.0，加入部落粉组合物注射液总重量的0.05%的活性炭吸附、过滤除炭后，加入余量的注射用水，0.22μm滤膜过滤、分装、于121℃热压灭菌15分钟，即得。

实施例13

准确称取布洛芬10mol（2063g），称取精氨酸10.8mol（1881g），加入注射用水20630mL（以g/mL计，布洛芬与注射用水的质量体积比为1:10）；

取布洛芬加入丙酮4.73mol，加热回流至溶解，保温0.5h后，于2h内降至22℃，待晶体析出后，于1h内降温至-5℃，静置5h，过滤收集滤饼，用浓度为30%丙酮水溶液洗涤，干燥。重复上述纯化步骤四次，获得布洛芬精品；

取注射用水总体积的75％，在通入氮气的条件下，加热至60℃，加入布洛芬精品、精氨酸混合得到混合液，调节混合液的pH值为8.8，加入部落粉组合物注射液总重量的0.06%的活性炭吸附、过滤除炭后，加入余量的注射用水，0.22μm滤膜过滤、分装、于121℃热压灭菌15分钟，即得。

实施例14

准确称取布洛芬10mol（2063g），称取精氨酸11.3mol（1968g），加入注射用水20630mL（以g/mL计，布洛芬与注射用水的质量体积比为1:10）；

取布洛芬加入丙酮4.73mol，加热回流至溶解，保温0.5h后，于2h内降至28℃，待晶体析出后，于1h内降温至-5℃，静置5h，过滤收集滤饼，用浓度为30%丙酮水溶液洗涤，干燥。重复上述纯化步骤五次，获得布洛芬精品；

取注射用水总体积的85%，在通入氮气的条件下，加热至70℃，加入布洛芬精品、精氨酸混合得到混合液，调节混合液的pH值为8.3，加入部落粉组合物注射液总重量的0.08%的活性炭吸附、过滤除炭后，加入余量的注射用水，0.22μm滤膜过滤、分装、于121℃热压灭菌15分钟，即得。

实施例15

取本发明实施例8至14制得的布洛芬组合物注射液进行溶解试验，结果见表21。

表21布洛芬溶解性试验结果

为探讨药物的固有稳定性，了解影响药品稳定性的因素及可能降解途径与降解产物，为生产工艺、包装、贮藏条件与建立降解产物的分析方法提供科学的依据，进行影响因素试验。取本发明实施例8至14制得的布洛芬组合物注射液，进行试验。

高温试验：取本发明实施例8至14制得的布洛芬组合物注射液，于60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

低温试验：取本发明实施例8至14制得的布洛芬组合物注射液，于温度为4℃的条件下放置10天，分别于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。

光照试验：取本发明实施例8至14制得的布洛芬组合物注射液，置光照强度为4500lx的条件下放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。结果见表22、表23。

表22布洛芬注射液影响因素试验结果

表23布洛芬注射液影响因素试验结果

影响因素结果表明：本发明实施例8至14制得的布洛芬组合物注射液置低温条件下放置10天，各项指标均无明显变化；置高温条件下放置10天，有关物质略有增加，有关物质C含量略有增加，其他各项指标无明显变化；置光照条件下放置10天，有关物质略有增加，有关物质C含量略有增加，其他各项指标无明显变化。

冻融试验：

为考察本发明实施例8至14制得的布洛芬组合物注射液在运输或使用过程中的稳定性，对本发明实施例8至14制得的布洛芬组合物注射液进行冻融试验。取本发明实施例8至14制得的布洛芬组合物注射液，置于冰箱冷冻室（-10℃～-20℃）内冷冻2天，取出后于40℃加速条件下放置2天，继续冷冻，融化，如此反复冻融3次后，测定各项指标，并分别与冷冻前进行比较，试验结果见表24。

表24布洛芬注射液冻融试验结果

结果表明，本发明实施例8至14制得的布洛芬组合物注射液在冻融后各项指标与冻融前比较无明显变化，由此可知本发明实施例8至14制得的布洛芬组合物注射液在剧烈的条件下性质稳定。

配伍试验：

对本发明实施例8至14制得的布洛芬组合物注射液在0.9%氯化钠注射液，5%葡萄糖注射液及乳酸盐林格试液中的稳定性做如下考察：

1、配伍溶液的制备

（1）精密量取本发明实施例8至14制得的布洛芬组合物注射液2支，置200ml 0.9%氯化钠注射液中，摇匀，作为与0.9%氯化钠注射液配伍的试验溶液。

（2）精密量取本发明实施例8至14制得的布洛芬组合物注射液2支，置200ml5%葡萄糖注射液中，摇匀，作为与0.9%氯化钠注射液配伍的试验溶液。

（3）精密量取本发明实施例8至14制得的布洛芬组合物注射液2支，置200ml乳酸盐林格试液中，摇匀，作为与乳酸盐林格试液配伍的试验溶液。

取上述配伍溶液进行有关项目检查。

2、检查项目：性状、可见异物、不溶性微粒、渗透压摩尔浓度、pH值、有关物质、含量。

（1）性状：直接用目检测。

（2）pH值：用校正后的pH计按时取上述供试液适量测定。

（3）可见异物：照中国药典2010年版二部附录Ⅸ H可见异物检查法,按时取上述供试液检查。

（4）不溶性微粒：照中国药典2010年版二部附录Ⅸ C不溶性微粒检查法，按时取上述供试液检查。

（5）渗透压摩尔浓度：照中国药典2010年版二部附录Ⅺ G渗透压摩尔浓度测定法。

（6）含量：参照有关物质图谱，以0小时含量纯度为100%，分别计算各时间点的含量。

（7）有关物质：分别精密量取本发明实施例8至14制得的布洛芬组合物注射液2ml，置50ml量瓶中，分别用0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、乳酸盐林格试液稀释至刻度，摇匀，作为配伍溶液。精密量取配伍溶液5ml，置10ml量瓶中，加流动相A稀释至刻度，作为供试品溶液。照有关物质测定项下方法测定，用面积归一化法计算有关物质。另取0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、乳酸盐林格试液各5ml，分别置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为氯化钠空白溶液、葡萄糖空白溶液及乳酸盐林格空白溶液，同法测定。

（8）5-羟甲基糠醛：按时取本发明实施例8至14制得的布洛芬组合物注射液与5%葡萄糖注射液配伍供试液20μl注入液相色谱仪，照本发明实施例8至14制得的布洛芬组合物注射液有关物质测定项下色谱条件，进行洗脱，检测波长选择284nm，用5-羟甲基糠醛峰的峰面积表示其含量的变化情况。并在试验前用5-羟甲基糠醛对照品进行峰位确定。

取5-羟甲基糠醛对照品约6.25mg，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml约含6.25μg的溶液，作为对照品溶液；另取5%葡萄糖注射液5ml，置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为葡萄糖空白溶液，同法测定，记录色谱图中5-羟甲基糠醛色谱峰的峰面积。

以上试验结果见表25～表30。

表25与0.9%氯化钠注射液配伍试验结果

表26与0.9%氯化钠注射液配伍试验结果

表27与5%葡萄糖注射液配伍试验结果

表28与5%葡萄糖注射液配伍试验结果

表29与乳酸盐林格试液配伍试验结果

表30与乳酸盐林格试液配伍试验结果

由以上试验考察结果可知，本发明实施例8至14制得的布洛芬组合物注射液与0.9%氯化钠注射液，5%葡萄糖注射液及乳酸盐林格溶液，进行配伍时，24小时内各项检查指标均基本无变化，均在规定范围内。参考上市样品说明书，输注时间不得低于30分钟。

实施例16药效试验

120名体温为101°F及以上的住院患者（88名男性，32名女性）随机接受本发明实施例8至14提供的布洛芬组合物注射液400mg、200mg、100mg或安慰剂，每4小时用药一次，持续24小时。100mg、200mg和400mg这三个剂量，与安慰剂相比，使用4小时后均使体温降低(<101°F)的患者百分数增加(分别是65%、73%、77%和32%)。

60名患疟疾且体温>100.4°F的住院患者（48名男性，12名女性）随机接受本发明实施例8至14提供的布洛芬组合物注射液400mg或安慰剂，每6小时用药一次，治疗72小时。在治疗开始的24小时内，发烧明显减少，测量布洛芬注射液治疗患者，98.6°F对时间的曲线以上面积。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种布洛芬组合物制剂，其特征在于，由布洛芬、精氨酸和注射用水制成；所述布洛芬与所述精氨酸的摩尔比为1:1～1.2。

2.根据权利要求1所述的布洛芬组合物制剂，其特征在于，所述布洛芬与所述精氨酸的摩尔比为1:1.05～1.2。

3.根据权利要求1所述的布洛芬组合物制剂，其特征在于，所述布洛芬的浓度为100mg/mL。

4.根据权利要求1所述的布洛芬组合物制剂，其特征在于，所述精氨酸的浓度为84.5mg/mL。

5.一种布洛芬组合物制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

原料由布洛芬、精氨酸和注射用水组成；所述布洛芬与所述精氨酸的摩尔比为1:1～1.2；以g/mL计，所述布洛芬与所述注射用水的质量体积比为1:10；

步骤1：取布洛芬经第一纯化，获得布洛芬精品；

步骤2：取第一注射用水在通入氮气的条件下，加热至60～70℃，加入所述布洛芬精品、所述精氨酸混合得到混合液，调节所述混合液的pH值，经第二纯化后，加入第二注射用水，过滤、分装、灭菌，即得；

所述注射用水由所述第一注射用水和所述第二注射用水组成。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述布洛芬与所述精氨酸的摩尔比为1:1.05～1.2。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述混合液的pH值为7.5～9.0。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第一注射用水与所述注射用水的体积比为75～85:100。

9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述纯化具体为加入活性炭吸附、过滤除炭。

10.根据权利要求5至9任一项所述的制备方法制得的布洛芬组合物制剂。