CN104069061A

CN104069061A - 一种含普乐沙福的注射用组合物及其制备方法和应用

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Publication number: CN104069061A
Application number: CN201310099067.0A
Authority: CN
Inventors: 赵俊; 刘留成; 李晓昕; 朱磊
Original assignee: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-03-26
Filing date: 2013-03-26
Publication date: 2014-10-01
Anticipated expiration: 2033-03-26
Also published as: CN104069061B

Abstract

本发明属于医药技术领域，特别是化学制药领域，涉及一种含普乐沙福的注射用组合物及其制备方法与用途。本发明所公开的含普乐沙福的注射用组合物在pH6到8之间以稳定的水溶性普乐沙福的灭菌水溶液形式。大大提高配液时普乐沙福在水溶液中的溶解度，减少配液时间，提高了最终产品的稳定性，避免临床用药中由于产品中澄清度的问题给患者带来的安全隐患。

Description

一种含普乐沙福的注射用组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是化学制药领域，涉及一种含普乐沙福的注射用组合物及其制备方法与用途。

背景技术

普乐沙福（plerixafor）的化学名为1,1’-[1,4-亚苯基二（亚甲基）]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；普乐沙福为类白色结晶固体；具有吸湿性；无水物熔点131.5℃；普乐沙福为强碱，大环上的8个N都能迅速的结合质子；两个大环可以螯合二价的金属离子尤其是锌，铜，镍，钴以及铑，具有生物活性的是其锌络合物；普乐沙福在正辛醇与PH=7缓冲液中的分配系数小于0.1。其结构式为：

美国FDA于2008年12月15日批准其制剂产品（商品名Mozobil^TM）上市，该品种是由美国Genzyme公司研发，可对趋化因子受体4(CXCR4) 专一性拮抗。临床研究表明，本品能大幅度提高患者的白细胞数量并促进造血干细胞从骨髓向血液流动，与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)有协同作用；已用于多发性骨髓瘤与霍杰金淋巴瘤患者干细胞移植的临床实验。

普乐沙福是一种造血干（祖）细胞激活剂，同时可刺激造血干（祖）细胞增殖、分化进入血液循环的功能。多项试验研究证明普乐沙福在粒细胞刺激因子（G-CSF）或粒单核细胞刺激因子（GM-CSF）联合作用下，可使造血干（祖）细胞增殖，释放入外周血中的数量明显增多，使末梢血CD34+细胞群和造血祖细胞集落增加，可使自体造血干细胞移植的成功率明显增加。

由于非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM）大部分缓解病例和进展病例需进行末梢血自体造血干细胞移植，而Mozobil联合G-CSF又能明显提高患者外周血中CD34+细胞的数量，大约可使60%病人的外周血CD34+细胞增加，保证了NHL和MM患者自体造血干细胞移植的成功，因此具有较好的市场开发前景。

普乐沙福为含有氮原子的多环分子，其在水溶液中微溶，水溶液中的pH值大于11。研发人员发现虽然普乐沙福游离碱形式较为难溶，但是当普乐沙福和酸结合形成结合盐后，溶解度可以大大增加。因此为开发制备普乐沙福的注射液制剂，增大普乐沙福有效基团的溶解度，目前都将研究的重点放在增大药物溶解度，提高其在水溶液中的稳定性。传统的工艺是将普乐沙福直接加入水中，再加酸调节，从而形成盐增加其在水中的溶解度和存在稳定性。但是我们在实际操作中发现这样的工艺流程容易产生药物结块的问题，导致药物溶解时间过长，药物不能完全溶解，容易析出微小结晶，造成澄明度和不溶性微粒不合格，增加氧化降解杂质，在临床上具有很大的危险性。

发明内容

本发明的目的是提供一种含普乐沙福的注射用组合物及其制备方法和相应的用途。从而提高普乐沙福在注射液制剂中的溶解度，避免了因为澄明度或不溶性微粒不合格给患者在临床用药中带来的隐患。

本发明提供了一种含普乐沙福的注射用组合物，所述组合物包括普乐沙福、和氯化钠水溶液；所述普乐沙福的浓度为15~25mg/mL；所述注射用组合物为pH6~8的等渗溶液；所述含普乐沙福的注射用组合物的制备方法如下：

(1) 将氯化钠溶解于水中，加入盐酸，搅拌得辅料溶液；

(2) 向辅料溶液中加入普乐沙福，搅拌、溶解；

(3) 调节步骤(2)所得溶液pH至6~8；

(4) 向步骤(3)所得溶液中加入活性炭，搅拌，过滤得第一滤液；

(5) 向第一滤液中加水至配液总体积，微孔滤膜过滤，得第二滤液；

(6) 将第二滤液灭菌，得到含普乐沙福的注射用组合物。

同时，本发明还公开了一种含有普乐沙福的注射用组合物的制备方法，如下：

(1) 将氯化钠溶解于水中，加入盐酸，搅拌得辅料溶液；

(2) 向辅料溶液中加入普乐沙福，搅拌、溶解；

(3) 调节步骤(2)所得溶液pH至6~8；

(6) 将第二滤液灭菌，得到含普乐沙福的注射用组合物。

进一步地，本发明公开了以下优选条件，这些条件可以根据需要单独地、不排斥地选择其中的一个或者多个，优选条件如下：

步骤(1)中将氯化钠溶解于配液总体积50%~90%的水中；

和/或

辅料溶液中盐酸浓度为0.1-0.3mol/L；

和/或

步骤(3)中通过盐酸和/或氢氧化钠调节溶液pH；

和/或

步骤(4)中活性炭的加入量为每1000mL溶液中加入0.1~1g的活性炭；

和/或

步骤(5)中所述微孔滤膜为0.22微米微孔滤膜；

和/或

步骤(6)中采用热压灭菌法。

作为上述优选条件的进一步优选，本发明还进一步公开了以下优选条件，当然同样可以根据需要单独地、不排斥地选择其中的一个或者多个优选条件，其具体如下：

步骤(1)中将氯化钠溶解于配液总体积50%~85%的水中；

和/或

辅料溶液中盐酸浓度为0.15~0.20mol/L；

和/或

步骤(3)中通过盐酸和/或氢氧化钠水溶液调节溶液pH，；

和/或

步骤(4)中所述活性炭的量为每1000mL步骤(3)所得溶液中加入0.1~0.5g活性炭；

和/或

步骤(6)中采用热压灭菌法，灭菌温度为121℃，灭菌时间为15分钟。

作为上述优选条件的进一步优选，步骤(6)中所得含普乐沙福的注射用组合物中普乐沙福的浓度为20mg/mL。

在本发明中，还公开了另一种优选方式，所述用于pH调节的盐酸浓度为0.5~5mol/L。本发明所公开的制备过程中，有两处使用了盐酸作为pH调节溶液，一处是在步骤（1）中，另外一处是在步骤（3）中，这两处互不排斥的可以选用最佳浓度范围的盐酸。

同时，本发明还公开了步骤(2)、（3）以及步骤（4）中活性炭的加入、搅拌过程是在氮气保护下进行的优选制备方法。

在本发明中，还公开了另一种优选方式，步骤(6)中所述灭菌为第二滤液分装于药用容器中进行灭菌；每一药用容器中含有普乐沙福24mg。

最后，本发明还公开了所述含普乐沙福的注射用组合物在制备用于治疗癌症或者肿瘤医药组合物中的用途。特别是在制备用于治疗与血细胞相关的癌症或肿瘤药物中的用途。

本发明中的等渗溶液是指与血浆渗透压相等的溶液；如0.9%的氯化钠溶液，5%的葡萄糖溶液即为等渗溶液。常见的渗透压调整的方法有冰点降低法和氯化钠当量法。冰点降低法、氯化钠当量法对本领域普通技术人员而言是公知技术。关于等渗溶液的内容在《药剂学》(第6版，崔福德主编，人民卫生出版社，2008年)第70~73页已有描述；现将该部分内容作为本说明书的一部分纳入本说明书中。

本发明中所述药用容器优选为带有弹性塞和卷边铝制盖的琥珀色或无色的玻璃药瓶或任何适用于即时使用系统的琥珀色或无色容器。本发明中所述药用容器包括但不限于安瓿或西林瓶，优选地为安瓿。

本发明提供的含普乐沙福的药物组合物可以在25℃±3℃下至少保持36个月稳定，其优选使用方法为皮下注射。

本发明提供的制备普乐沙福注射液的方法能够大大提高配液时普乐沙福在水溶液中的溶解度，减少配液时间，提高了最终产品的稳定性，避免临床用药中由于产品中澄清度的问题给患者带来的安全隐患。

本发明提供的制备普乐沙福注射液的方法在不使用氮气保护时，产品的质量与氮气保护下普通方法获得的普乐沙福注射液相当；通过减少配液的时间及取消氮气保护过程，更加有利于工业生产上的应用。本发明提供的制备普乐沙福注射液的方法在使用氮气保护时可以达到更好的产品质量，降低患者用药隐患。

同时，通过本发明所公开的制备方法制得的含有普乐沙福的注射用组合物可以和其他抗肿瘤或者抗癌症的药物合用，特别是可以与治疗血细胞相关的癌症及肿瘤药物合用。

具体实施方式

在以下的实施例中，未详细描述的各种过程与方法是本领域中公知的常规方法。应该正确理解的是：本发明的实施例是为了说明本发明而说出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改造也属于本发明的保护范围。

实施例1：

处方：

普乐沙福	24g
		氯化钠	5.9g
盐酸	适量
		注射用水	加至1200ml
共制成	1000瓶

取80%量注射用水置不锈钢桶中，加入处方量氯化钠，溶解后加入3mol/L盐酸约50ml，称取处方量的普乐沙福加入注射用水中，搅拌溶解，测定pH值，再根据pH值加入1mol/L的盐酸与1mol/L氢氧化钠溶液调节调节pH值至6到8。加入0.02%针用活性炭，搅拌30分钟，趁热过滤脱碳，得第一滤液。将滤液放冷至室温，测定溶液含量和pH；依测定结果补注射用水至全量，过0.22微米滤膜得制剂散装溶液即第二滤液；中间体测定合格后，将滤液分装于西林瓶，加塞，轧口。进行121℃热压灭菌15分钟，得最终产品。

实施例2：

处方：

普乐沙福	24g
		氯化钠	4.1g
盐酸	适量
		注射用水	加至1000ml
共制成	1000瓶

取50%量注射用水置不锈钢桶中，加入处方量氯化钠，加入5mol/L盐酸约30ml，称取处方量的普乐沙福加入注射用水中，搅拌溶解，测定pH值，再根据pH值加入0.5mol/L的盐酸与1mol/L氢氧化钠溶液调节调节pH值至6到8。加入0.02%针用活性炭，搅拌30分钟，趁热过滤脱碳，得第一滤液。将滤液放冷至室温，测定溶液含量和pH；依测定结果补注射用水至全量，过0.22微米滤膜得制剂散装溶液即第二滤液；中间体测定合格后，将滤液分装于玻璃安瓿瓶，熔封。进行121℃热压灭菌15分钟，得最终产品。

实施例3

处方：

普乐沙福	24g
		氯化钠	6.3g
盐酸	适量
		注射用水	加至1500ml
共制成	1000瓶

取70%量注射用水置不锈钢桶中，加入处方量氯化钠，加入2mol/L盐酸约90ml，搅拌溶解，称取处方量的普乐沙福加入注射用水中，搅拌溶解，测定pH值，再根据pH值加入1mol/L的盐酸与1mol/L氢氧化钠溶液调节调节pH值至6到8。加入0.02%针用活性炭，搅拌30分钟，趁热过滤脱碳得第一滤液，将滤液放冷至室温，测定溶液含量和pH；依测定结果补注射用水至全量，过0.22微米滤膜得制剂散装溶液即第二滤液；中间体测定合格后，将滤液分装于玻璃安瓿瓶，熔封。进行121℃热压灭菌15分钟，得最终产品。

实施例4

处方：

取90%量注射用水置不锈钢配液罐中，罐顶部持续喷人氮气使罐内处于氮气保护环境，加入处方量氯化钠，加入3mol/L盐酸约60ml，搅拌溶解，称取处方量的普乐沙福加入注射用水中，搅拌溶解，测定pH值，再根据pH值加入1mol/L的盐酸与1mol/L氢氧化钠溶液调节调节pH值至6到8。加入0.02%针用活性炭，搅拌30分钟，趁热过滤脱碳得第一滤液，将滤液放冷至室温，测定溶液含量和pH；依测定结果补注射用水至全量，过0.22微米滤膜得制剂散装溶液即第二滤液；中间体测定合格后，将滤液罐装于玻璃安瓿瓶，瓶上空充氮气后熔封。进行121℃热压灭菌15分钟，得最终产品。

对比例1

处方：

取80%量注射用水置不锈钢桶中，按处方量称取普乐沙福加入注射用水中，搅拌溶解，加入3mol/L的盐酸与1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6到8。加入氯化钠5.9g，加入0.02%针用活性炭，搅拌30分钟，趁热过滤脱碳，滤液放冷至室温，测定溶液含量和pH；依测定结果补注射用水至全量，过0.22微米滤膜得制剂散装溶液；中间体测定合格后，将滤液分装于容器中，所述容器玻璃安瓿瓶，加塞，轧口。进行121℃热压灭菌15分钟，得最终产品。

对比例2

处方：

取80%量注射用水置不锈钢配液罐中，罐顶部持续通入氮气，按处方量称取普乐沙福加入注射用水中，搅拌溶解，加入3mol/L的盐酸与1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6到8。加入氯化钠5.9g，加入0.02%针用活性炭，搅拌30分钟，趁热过滤脱碳，滤液放冷至室温，测定溶液含量和pH；依测定结果补注射用水至全量，过0.22微米滤膜得制剂散装溶液；中间体测定合格后，将滤液分装于容器中，所述容器玻璃安瓿瓶，充氮气后加塞，轧口。进行121℃热压灭菌15分钟，得最终产品。

实施例5

按实施例1至4，对比例1至2中公开的具体操作方式，各分别制备普乐沙福注射液，记录配制溶液时间，使用残氧仪测定灌装后封装前安瓿瓶上空残氧量，使用溶解氧测定仪测定灌装前溶液中溶解氧含量，测定灌装前溶液的pH值、可见异物、含量、渗透压。并将制剂放样稳定性考察，按2010中国药典附录检测法，分别检查其pH值、不溶性微粒、可见异物、含量和有关物质，其结果见表1-4。

表1 普乐沙福注射液中间体检查结果

	配制时间	性状	溶解氧mg/L	残氧量%	可见异物	pH值	含量%	渗透压osmol/L
									实施例1	＜1h	澄清无色	1.65	20.9	符合规定	6.8	100.2	0.287
实施例2	＜1h	澄清无色	1.45	20.9	符合规定	6.8	99.8	0.275
									实施例3	＜1h	澄清无色	1.37	20.9	符合规定	6.6	99.7	0.282
实施例4	＜1.5h	澄清无色	0.65	＜0.1	符合规定	6.7	100.3	0.289
									对比例1	＞6h	澄清无色	8.42	20.9	符合规定	7.1	99.9	0.288
对比例2	＞8h	澄清无色	1.28	＜0.1	符合规定	6.9	100.4	0.283

表2 普乐沙福注射液检查结果

pH值

不溶性微粒

可见异物

含量（%）

有关物质（%）

性状

实施例1

6.8

符合规定

99.8

0.45

澄清无色

实施例2

6.8

符合规定

100.1

0.36

澄清无色

实施例3

6.6

符合规定

100.7

0.42

澄清无色

实施例4

6.7

符合规定

99.5

0.18

澄清无色

对比例1

7.1

符合规定

97.4

1.13

澄清无色

对比例2

6.9

符合规定

99.3

0.41

澄清无色

表3普乐沙福注射液40℃±2℃，RH75%±5%加速放样6个月检查结果

pH值

不溶性微粒

可见异物

含量（%）

有关物质（%）

性状

实施例1

6.7

符合规定

99.7

0.82

澄清无色

实施例2

6.6

符合规定

100.5

0.72

澄清无色

实施例3

6.6

符合规定

100.1

0.75

澄清无色

实施例4

6.8

符合规定

99.5

0.41

澄清无色

对比例1

7.4

不合格

符合规定

96.3

2.15

澄清无色

对比例2

6.9

符合规定

99.5

0.78

澄清无色

表4 普乐沙福注射液25℃±2℃，RH60%±10%长期放样24个月检查结果

pH值

不溶性微粒

可见异物

含量（%）

有关物质（%）

性状

实施例1

6.8

符合规定

100.2

0.79

澄清无色

实施例2

6.7

符合规定

99.8

0.70

澄清无色

实施例3

6.9

符合规定

100.0

0.75

澄清无色

实施例4

6.5

符合规定

100.3

0.45

澄清无色

对比例1

7.6

不合格

符合规定

95.4

1.98

澄清无色

对比例2

6.8

符合规定

100.1

0.68

澄清无色

Claims

1.一种含普乐沙福的注射用组合物，其特征在于：所述组合物包括普乐沙福、和氯化钠水溶液；所述普乐沙福的浓度为15~25mg/mL；所述注射用组合物为pH6~8的等渗溶液；所述含普乐沙福的注射用组合物的制备方法如下：

(1) 将氯化钠溶解于水中，加入盐酸，搅拌得辅料溶液；

(2) 向辅料溶液中加入普乐沙福，搅拌、溶解；

(3) 调节步骤(2)所得溶液pH至6~8；

(6) 将第二滤液灭菌，得到含普乐沙福的注射用组合物。

2.一种制备权利要求1中所述的含普乐沙福的注射用组合物的方法，其特征是具体步骤如下：

(1) 将氯化钠溶解于水中，加入盐酸，搅拌得辅料溶液；

(2) 向辅料溶液中加入普乐沙福，搅拌、溶解；

(3) 调节步骤(2)所得溶液pH至6~8；

(6) 将第二滤液灭菌，得到含普乐沙福的注射用组合物。

3.根据权利要求2所述的含普乐沙福的注射用组合物的制备方法，其特征是：

步骤(1)中将氯化钠溶解于配液总体积50%~90%的水中；

和/或

辅料溶液中盐酸浓度为0.1-0.3mol/L；

和/或

步骤(3)中通过盐酸和/或氢氧化钠调节溶液pH；

和/或

步骤(5)中所述微孔滤膜为0.22微米微孔滤膜；

和/或

步骤(6)中采用热压灭菌法。

4.根据权利要求2所述的含普乐沙福的注射用组合物的制备方法，其特征是：

步骤(1)中将氯化钠溶解于配液总体积50%~85%的水中；

和/或

辅料溶液中盐酸浓度为0.15~0.20mol/L；

和/或

步骤(3)中通过盐酸和/或氢氧化钠水溶液调节溶液pH；

和/或

5.根据权利要求2至4中任意一项所述的含普乐沙福的注射用组合物的制备方法，其特征是：步骤（1）和/或步骤(3)中所述用于pH调节的盐酸浓度为0.5~5mol/L。

6.根据权利要求2至4中任意一项所述的含普乐沙福的注射用组合物的制备方法，其特征是：步骤(6)中所得含普乐沙福的注射用组合物中普乐沙福的浓度为20mg/mL。

7.根据权利要求2至4中任意一项所述的含普乐沙福的注射用组合物的制备方法，其特征是：步骤(2)、（3）以及步骤（4）中活性炭的加入、搅拌过程是在氮气保护下进行的。

8.根据权利要求2至4中任意一项所述的含普乐沙福的注射用组合物的制备方法，其特征是：步骤(6)中所述灭菌为第二滤液分装于药用容器中进行灭菌；每一药用容器中含有普乐沙福24mg；所述药用容器选自安瓿或西林瓶。

9.权利要求1中所述的含普乐沙福的注射用组合物在制备用于治疗癌症或者肿瘤医药组合物中的应用。

10.根据权利要求9所述的含普乐沙福的注射用组合物的应用，其特征是特别是在制备用于治疗与血细胞相关的癌症或肿瘤药物中的用途。