CN110123742B - 一种高品质普乐沙福注射液的制备方法 - Google Patents
一种高品质普乐沙福注射液的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110123742B CN110123742B CN201910247063.XA CN201910247063A CN110123742B CN 110123742 B CN110123742 B CN 110123742B CN 201910247063 A CN201910247063 A CN 201910247063A CN 110123742 B CN110123742 B CN 110123742B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- plerixafor
- injection
- preparation
- value
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229940092853 plerixafor injection Drugs 0.000 title claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 147
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 88
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 claims abstract description 87
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 33
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 26
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims abstract description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229940090044 injection Drugs 0.000 claims description 25
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 25
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 25
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 22
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 17
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 10
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 claims description 8
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 claims description 8
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000006573 Chemokine CXCL12 Human genes 0.000 description 1
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710088580 Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002576 chemokine receptor CXCR4 antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940074923 mozobil Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种高品质普乐沙福注射液的制备方法，属于医药技术领域。本发明的普乐沙福注射液的制备方法，包括以下步骤：配制辅料溶液，得溶液A；配制普乐沙福溶液，得溶液B；调节溶液B的pH值和普乐沙福浓度，得溶液C；对溶液C进行除菌过滤、灌装密封和灭菌，得普乐沙福注射液。本发明的普乐沙福注射液制备方法，通过调节普乐沙福溶解过程中溶液的pH值，既能缩短普乐沙福的溶解时间、保证普乐沙福具有较高的溶解度，又能避免普乐沙福长时间在低pH值溶液中发生化学反应、产生杂质，提高了最终普乐沙福的品质。
Description
技术领域
本发明涉及一种高品质普乐沙福注射液的制备方法，属于医药技术领域，特别是化学制药技术领域。
背景技术
普乐沙福又称Plerixafor，是一种小分子趋化因子受体CXCR4阻断剂，并能阻断其同源配体基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α)的结合；常用于与G-CSF联合治疗自体干细胞移植后的非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤。美国FDA于2008年12月15日批准普乐沙福注射用液体制剂产品上市(商品名MozobilTM)。临床研究表明，普乐沙福制剂产品能大幅度提高患者的白细胞数量并促进造血干细胞从骨髓向血液流动，与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)有协同作用；已用于多发性骨髓瘤与霍杰金淋巴瘤患者干细胞移植的临床实验。
普乐沙福为一种含有氮原子的多环分子，其在水溶液中微溶，普乐沙福的水溶液中呈强碱性。当普乐沙福和酸结合形成结合盐后，普乐沙福在水溶液中的溶解度可以大大增加。因此，在普乐沙福溶解过程中，常常通过向溶剂中加酸来提高普乐沙福的溶解度，进而制备普乐沙福的液体制剂。
传统的工艺是将普乐沙福直接加入水中，再加酸调节，从而形成盐增加其在水中的溶解度和存在稳定性。但是，这种工艺容易产生药物结块的问题，导致药物溶解时间过长，药物不能完全溶解，容易析出微小结晶，造成澄明度和不溶性微粒不合格，进而增加氧化降解杂质，使药品在临床上具有很大的危险性。
公开号为CN104069061B的中国发明专利申请公开了一种含普乐沙福的注射用组合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将氯化钠溶解于水中，加入盐酸，搅拌得辅料溶液；(2)向辅料溶液中加入普乐沙福，搅拌、溶解；(3)调节步骤(2)所得溶液pH至6-8；(4)向步骤(3)所得溶液中加入活性炭，搅拌，过滤得第一滤液；(5)向第一滤液中加水至配液总体积，微孔滤膜过滤，得第二滤液；(6)将第二滤液灭菌，得到含普乐沙福的注射用组合物。上述制备方法解决了传统工艺中药物结块导致药物溶解时间过长、药物不能完全溶解等问题；但，其最终得到的产品中，杂质却很高，且最终的得到的产品稳定性差，保存时间不长，严重降低了普乐沙福注射液的品质。同时，上述工艺制备过程中，采用活性炭除菌，向溶液中引入金属杂质，增加了注射液中的金属元素杂质含量，降低了注射液的品质。
发明内容
本发明的发明目的在于克服现有技术中的普乐沙福制备方法得到产品杂质含量高的、保存不稳定的上述不足，提供一种高品质普乐沙福注射液的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明的高品质普乐沙福注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)配制辅料溶液，得溶液A；
(2)配制普乐沙福溶液：向溶液A中缓慢加入适量的普乐沙福和pH调节剂，溶解普乐沙福并保持溶液A的pH＝5.0-11.5，直至加完处方量的普乐沙福，得溶液B；
(3)调节溶液B的pH值和普乐沙福浓度：调节溶液B的pH至6-8；并向溶液B中加注射用水至目标量，得溶液C；
(4)对溶液C进行除菌过滤、灌装密封和灭菌，得普乐沙福注射液。
上述制备方法，步骤(1)、(3)和(4)的操作流程可参照普乐沙福现有制备工艺进行操作。步骤(1)中的辅料溶液可以是氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、PEG、丙二醇等渗透压调节剂的溶液，优选为氯化钠溶液。步骤(2)中pH调节剂可以是盐酸、乳酸、醋酸、枸橼酸、酒石酸或其他生理学可接受的酸性物质，优选所述pH调节剂为盐酸。步骤(2)中，通过调节普乐沙福溶解过程中的溶液pH值为5.0-11.5，既能避免溶液酸度过高，与普乐沙福发生化学反应，增加注射液杂质含量；又能提高普乐沙福的溶解度，缩短普乐沙福溶解时间。步骤(3)中，将溶液B的pH值调节至6-8，不仅可以提高普乐沙福注射液的稳定性，还能使降低人体注射部位的刺激和疼痛。本发明的普乐沙福注射液制备方法，既能缩短普乐沙福的溶解时间、保证普乐沙福具有较高的溶解度，又能避免普乐沙福长时间在低pH值溶液中发生化学反应，产生杂质，提高了最终普乐沙福的品质。
优选的，步骤(2)中，溶解普乐沙福过程中，调节溶液A的pH值为pH＝7.0-11.5。溶解过程中，调节pH＝7.0-11.5，不仅能缩短普乐沙福溶解时间、减少普乐沙福溶解过程中结块的风险；还能减小酸性条件下，不锈钢等金属容器中的金属杂质引入注射液中的风险。更优选的，普乐沙福溶解过程中，调节溶液A的pH值为pH＝7.0-9.0。调节pH＝7.0-9.0可以进一步提高普乐沙福的溶解度，缩短普乐沙福的溶解时间。
优选的，步骤(3)中，调节溶液B的pH至6.5-6.9。调节溶液B的pH至6.5-6.9，可以进一步延长普乐沙福注射液的保存时间，且制备出得到普乐沙福注射液使用时更温和。
优选的，步骤(4)中，所述除菌过滤具体包括以下步骤：将溶液C通过两道滤芯，进行过滤。通过两道滤芯过滤，不仅能对溶解液进行双重过滤，还能减小过滤滤芯损坏导致注射液配制不合格的风险。
优选的，所述两道滤芯为0.45um+0.22um的PVDF材质滤芯。两道滤芯分级过滤，能够降低中间体药液的微生物负荷。
优选的，步骤(4)中，所述灭菌步骤为，将灌装液至于水浴灭菌柜中，≥121℃条件下，灭菌15min以上。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1、本发明的高品质普乐沙福注射液的制备方法，通过控制普乐沙福溶解过程中的溶液pH值为5.0-11.5，既能缩短普乐沙福的溶解时间、保证普乐沙福具有较高的溶解度，又能避免普乐沙福长时间在低pH值溶液中发生化学反应，产生杂质，提高了最终普乐沙福的品质。
2、因为现在普乐沙福配制容器主要为不锈钢等金属材质，本发明通过调节配制pH＝7.0-11.5还能减少金属元素的引入，进一步提高普乐沙福注射液的品质。
3、本发明的制备工艺，通过减少活性炭除热源的步骤，能够进一步减少普乐沙福注射液中的杂质含量，提高普乐沙福注射液的品质。
附图说明：
图1是实施例1所得普乐沙福注射液60℃放置30天的HPLC杂质检测图谱。
图2是对比例2所得普乐沙福注射液60℃放置30天的HPLC杂质检测图谱
具体实施方式
下面结合实施例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明构思所实现的技术方案均属于本发明的范围。
本发明各实施例和对比例中，均采用不锈钢容器配制普乐沙福注射液。
实施例1
处方：
实施例1的高品质普乐沙福注射液的制备方法，包括如下步骤：
(1)配制辅料溶液：
取60％处方量的注射用水，称量处方量的NaCl，并将称量好的NaCl加入到注射用水中，以200-600rpm的转速搅至NaCl完全溶解，得溶液A；
(2)配制普乐沙福溶液：
向溶液A中缓慢加入适量的普乐沙福和1mol/L的盐酸，溶解普乐沙福并保持溶液A的pH＝7.0-9.0，直至加完处方量的普乐沙福，得溶液B；
(3)调节溶液B的pH值和普乐沙福浓度：
用1mol/L的盐酸和1mol/L的氢氧化钠调节溶液B的pH，至溶液B的pH＝6.5-6.9；并向溶液B中加注射用水至目标量(溶液总体积30ml)，得溶液C(此时，普乐沙福的浓度为20mg/ml)；
(4)对溶液C进行除菌过滤：
将溶液C通过0.45um+0.22um的两道PVDF滤芯，进行过滤，得到滤液；
(5)对滤液进行灌装、加塞、轧盖，装量为1.2ml/瓶
(6)对步骤(5)所得灌装液进行灭菌：
将步骤(5)所得的灌装液用水浴灭菌柜，121℃条件下，灭菌15min，得普乐沙福注射液。
实施例2
处方：
实施例2的高品质普乐沙福注射液的制备方法，包括如下步骤：
(1)配制辅料溶液：
取60％处方量的注射用水，称量处方量的NaCl，并将称量好的NaCl加入到注射用水中，以200-600rpm的转速搅至NaCl完全溶解，得溶液A；
(2)配制普乐沙福溶液：
向溶液A中缓慢加入适量的普乐沙福和1mol/L的盐酸，溶解普乐沙福并保持溶液A的pH＝5.0-11.5，直至加完处方量的普乐沙福，得溶液B；；
(3)调节溶液B的pH值和普乐沙福浓度：
用1mol/L的盐酸和1mol/L的氢氧化钠调节溶液B的pH，至溶液B的pH＝6.5-6.9；并向溶液B中加注射用水至目标量(溶液总体积30ml)，得溶液C(此时，普乐沙福的浓度为20mg/ml)；
(4)对溶液C进行除菌过滤：
将溶液C通过0.45um+0.22um的两道PVDF滤芯，进行过滤，得到滤液；
(5)对滤液进行灌装、加塞、轧盖，装量为1.2ml/瓶；
(6)对步骤(5)所得灌装液进行灭菌：
将步骤(5)所得的灌装液用水浴灭菌柜，121℃条件下，灭菌15min，得普乐沙福注射液。
对比例1
处方：
对比例1的普乐沙福注射液制备方法，包括如下步骤：
(1)配制辅料溶液：
取60％处方量的注射用水，称量处方量的NaCl，将称量好的NaCl加入到注射用水中，以200-600rpm的转速搅至NaCl完全溶解，得溶液A；
(2)配制普乐沙福溶液：
向溶液中加入处方量的普乐沙福，然后向溶液A中加入4.2g 1mol/L的盐酸，搅拌使普乐沙福完全溶解，得溶液B；
(3)调节溶液B的pH值和普乐沙福浓度：
用1mol/L的盐酸和1mol/L氢氧化钠调节溶液B的pH，至溶液B的pH＝6.5-6.9；并向溶液B中加注射用水至目标量，得溶液C；
(4)对溶液C进行除菌过滤：
将溶液C通过0.45um+0.22um的两道PVDF滤芯，进行过滤，得到滤液；
(5)对滤液进行灌装、加塞、轧盖；
(6)对步骤(5)所得灌装液进行灭菌：
将步骤(5)所得的灌装液用水浴灭菌柜，121℃条件下，灭菌15min，得普乐沙福注射液。
对比例2：
对比例2的普乐沙福注射液制备方法，包括如下步骤：
(1)配制辅料溶液：
取60％处方量的注射用水，称量处方量的NaCl，将称量好的NaCl加入到注射用水中，以200-600rpm的转速搅至NaCl完全溶解，得溶液A；
(2)配制普乐沙福溶液：
向溶液A中加入4.2g 1mol/L的盐酸，搅拌均匀，测定溶液pH≤1；然后向溶液中加入处方量的普乐沙福，搅拌使普乐沙福完全溶解；
(3)调节溶液B的pH值和普乐沙福浓度：
用1mol/L的盐酸和氢氧化钠调节溶液B的pH，至溶液B的pH＝6.5-6.9；然后向溶液B中加注射用水至目标量，得溶液C；
(4)对溶液C进行固体除杂：
将溶液C通过0.45um+0.22um的两道PVDF滤芯，进行过滤，得到滤液；
(5)对滤液进行灌装、加塞、轧盖；
(6)对步骤(5)所得灌装液进行灭菌：
将步骤(5)所得的灌装液用水浴灭菌柜，121℃条件下，灭菌15min，得普乐沙福注射液。
对比例3：
处方：
对比例3的普乐沙福注射液制备方法，包括如下步骤：
(1)配制辅料溶液：
取60％处方量的注射用水，称量处方量的NaCl，将称量好的NaCl加入到注射用水中，以200-600rpm的转速搅至NaCl完全溶解，得溶液A；
(2)配制普乐沙福溶液：
向溶液A中缓慢加入适量的普乐沙福和1mol/L的盐酸，溶解普乐沙福并保持溶液A的pH＝1.0-4.0，直至加完处方量的普乐沙福，得溶液B；
(3)调节溶液B的pH值和普乐沙福浓度：
用1mol/L的盐酸和氢氧化钠调节溶液B的pH，至溶液B的pH＝6.5-6.9；并向溶液B中加注射用水至目标量，得溶液C；
(4)对溶液C进行除菌过滤：
将溶液C通过0.45um+0.22um的两道PVDF滤芯，进行过滤，得到滤液；
(5)对滤液进行灌装、加塞、轧盖；
(6)对步骤(5)所得灌装液进行灭菌：
将步骤(5)所得的灌装液用水浴灭菌柜，121℃条件下，灭菌15min，得普乐沙福注射液。
对比例4：
处方：
对比例4的普乐沙福注射液制备方法，包括如下步骤：
(1)配制辅料溶液：
取60％处方量的注射用水，称量处方量的NaCl，将称量好的NaCl加入到注射用水中，以200-600rpm的转速搅至NaCl完全溶解，得溶液A；
(2)配制普乐沙福溶液：
向溶液A中缓慢加入适量的普乐沙福和1mol/L的盐酸，溶解普乐沙福并保持溶液A的pH＝7.0-9.0，直至加完处方量的普乐沙福，得溶液B；
(3)调节溶液B的pH值和普乐沙福浓度：
用1mol/L的盐酸和氢氧化钠调节溶液B的pH，至溶液B的pH＝6.5-6.9；并向溶液B中加注射用水至目标量，得溶液C；
(4)加活性炭除热源
加入0.2％(质量/体积比)活性炭，加热到60-80℃搅拌出热源，趁热过滤除活性炭，得到第一滤液；
(5)对溶液C进行除菌过滤：
将溶液C通过0.45um+0.22um的两道PVDF滤芯，进行过滤，得到第二滤液；
(6)对第二滤液进行灌装、加塞、轧盖；
(7)对步骤(6)所得灌装液进行灭菌：
将步骤(5)所得的灌装液用水浴灭菌柜，121℃条件下，灭菌15min，得普乐沙福注射液。
实验结果及说明：
其中：
普乐沙福注射液中间体是指：经配制完成，尚未进行除菌过滤处理的注射液溶液，即，各实施例和对比例中的溶液C。
普乐沙福注射液是指：经灌装、灭菌处理后的灌装注射液，即各实施例和对比例的最终获得产品。
表1普乐沙福注射液中间体检测结果
由表1的实验数据可以看出：
对比例1的普乐沙福的溶解时间明显高于实施例1和实施例2的普乐沙福溶解时间；且对比例1得到的普乐沙福注射液有可见异物，普乐沙福未能完全溶解。
对比例2和对比例3的制备方法中，在pH酸性条件下配制普乐沙福溶液，得到的普乐沙福注射液中间体中，杂质含量明显偏高。
对比例4中，由于制备过程应用了活性炭除热源工序，引入了新的杂质含量，对比例4得到的普乐沙福注射液中间体中，杂质含量也明显偏高。
表2普乐沙福注射液检测结果
由表2的实验数据可以看出：
各实施例和对比例的普乐沙福注射液性状、pH值、渗透压(mOsm/kg)、可见异物、普乐沙福含量(％)均无明显变化，能达到注射制剂的质量要求。杂质含量相比于普乐沙福注射液中间体略有升高，但要求限度范围内，为合格制剂药品。
表3普乐沙福注射液60℃放置30天的检测结果
由表3的实验数据可以看出：
各实施例和对比例的普乐沙福注射液性状、pH值、渗透压(mOsm/kg)、可见异物、普乐沙福含量(％)均无明显变化，能达到注射制剂要求。但对比例2和对比例3，因为前期普乐沙福受酸性物质的影响，放置一段时间后，注射液中的杂质含量明显升高，最终产品的保存时间明显缩短，注射液品质较低。
表4普乐沙福注射液按照ICH Q3D杂质要求的检测结果
由表4的实验数据可以看出：
由于活性炭杂质的引入，对比例4中的金属元素杂质含量明显高于其他各实施例和对比例的金属含量。
由于普乐沙福溶解过程中，溶液pH呈酸性时，金属容器中的部分活泼金属会溶解到注射液中。故而，实施例2中的注射液中，Zn、Mg、Fe等活泼金属杂质略高于实施例1。
而由于配制溶液的pH值偏低，对比例2和对比例3中的Fe、Zn、Mg等金属元素含量明显高于是实施例1和对比例1中的Fe、Zn、Mg等金属元素含量。
综上，本发明的高品质普乐沙福制备方法：
通过调节普乐沙福溶解过程中的溶液pH值为5.0-11.5，既减少了普乐沙福的溶解时间，提高了普乐沙福的溶解度；又减少了普乐沙福在配制过程中的酸化反应，能够大幅减少普乐沙福注射液中的杂质含量。
并且，由于现在普乐沙福配制容器主要为不锈钢等金属材质，通过调节配制pH＝5.0-11.5还能减少金属元素的引入，进一步提高普乐沙福注射液的品质。(参见表4中的实验数据对比)
通过减少活性炭除热源的步骤，能够进一步减少普乐沙福注射液中的杂质含量。(参见表1中实施例1和对比例4的杂质含量数据对比)
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种普乐沙福注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）配制辅料溶液，得溶液A；
（2）配制普乐沙福溶液：向溶液A中缓慢加入适量的普乐沙福和pH调节剂，溶解普乐沙福并保持溶液A的pH=5.0-11.5，直至加完处方量的普乐沙福，得溶液B；
（3）调节溶液B的pH值和普乐沙福浓度：调节溶液B的pH至6-8；并向溶液B中加注射用水至目标量，得溶液C；
（4）对溶液C进行除菌过滤、灌装密封和灭菌，得普乐沙福注射液；
步骤（1）中，所述辅料溶液为渗透压调节剂溶液；
步骤（4）中，所述除菌过滤具体包括以下步骤：将溶液C通过两道滤芯，进行过滤，收集滤液；所述两道滤芯为0.45um+0.22um的PVDF材质滤芯。
2.根据权利要求1所述普乐沙福注射液的制备方法，其特征在于：所述渗透压调节剂溶液为NaCl溶液。
3.根据权利要求1所述普乐沙福注射液的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，溶解普乐沙福过程中，调节溶液A的pH为pH=7.0-11.5。
4.根据权利要求3所述普乐沙福注射液的制备方法，其特征在于：普乐沙福溶解过程中，调节溶液A的pH为pH=7.0-9.0。
5.根据权利要求1所述普乐沙福注射液的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，调节溶液B的pH至6.5-6.9。
6.根据权利要求1所述普乐沙福注射液的制备方法，其特征在于：所述灭菌步骤为，将灌装液至于水浴灭菌柜中，≥121℃条件下，灭菌15min以上。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910247063.XA CN110123742B (zh) | 2019-03-29 | 2019-03-29 | 一种高品质普乐沙福注射液的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910247063.XA CN110123742B (zh) | 2019-03-29 | 2019-03-29 | 一种高品质普乐沙福注射液的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110123742A CN110123742A (zh) | 2019-08-16 |
| CN110123742B true CN110123742B (zh) | 2021-05-14 |
Family
ID=67568651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910247063.XA Active CN110123742B (zh) | 2019-03-29 | 2019-03-29 | 一种高品质普乐沙福注射液的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110123742B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110876718A (zh) * | 2019-12-10 | 2020-03-13 | 湖南洞庭药业股份有限公司 | 氨甲环酸注射液及其制备方法 |
| CN114965791B (zh) * | 2022-06-14 | 2024-01-26 | 江苏慧聚药业股份有限公司 | 一种顶空气相色谱法测定普乐沙福中残留的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104069061B (zh) * | 2013-03-26 | 2017-02-08 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种含普乐沙福的注射用组合物及其制备方法和应用 |
| WO2017127810A1 (en) * | 2016-01-22 | 2017-07-27 | Indiana University Research & Technology Corporation | Methods for repairing lung tissue |
| CN108785258A (zh) * | 2017-12-07 | 2018-11-13 | 武汉赛沃医药科技有限公司 | 一种普乐沙福制剂及其制备方法 |
| CN108403627A (zh) * | 2018-04-06 | 2018-08-17 | 合肥亿帆生物制药有限公司 | 一种普乐沙福注射液及其制备方法 |
-
2019
- 2019-03-29 CN CN201910247063.XA patent/CN110123742B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110123742A (zh) | 2019-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110123742B (zh) | 一种高品质普乐沙福注射液的制备方法 | |
| CN109432123B (zh) | 一种复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法 | |
| CN102525895A (zh) | 重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制剂工艺 | |
| CN113730348B (zh) | 一种地塞米松磷酸钠注射液及其制备方法 | |
| CN113332239B (zh) | 一种盐酸肾上腺素注射液及其制备方法 | |
| CN112618496A (zh) | 一种注射用阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法 | |
| CN103239684A (zh) | 一种莪术油注射剂及其制备方法 | |
| WO2022222630A1 (zh) | 一种复方电解质注射液及其制备方法 | |
| CN112294767A (zh) | 一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN114681397A (zh) | 一种乙酰半胱氨酸注射液的制备方法 | |
| CN104069061B (zh) | 一种含普乐沙福的注射用组合物及其制备方法和应用 | |
| CN117045598A (zh) | 一种质量稳定的地高辛注射液的制备方法 | |
| CN104856946B (zh) | 一种地塞米松磷酸钠注射液及其制备工艺 | |
| CN101417105B (zh) | 一种莪术油葡萄糖注射液及其制备方法 | |
| CN102525893A (zh) | 盐酸去氧肾上腺素注射液及其制剂工艺 | |
| CN116763727A (zh) | 一种依托泊苷注射液及其制备方法 | |
| CN110934823B (zh) | 一种盐酸缬更昔洛韦口服溶液及制备方法 | |
| CN110327371B (zh) | 碳酸氢钠林格注射液及其制备方法 | |
| CN114642663A (zh) | 一种稳定的他克莫司药物组合物及其制备方法和应用 | |
| CN115282116A (zh) | 一种阿米卡星注射液及其制备方法 | |
| CN108670950B (zh) | 一种不含有机溶剂的虎杖苷药物组合物及其制备方法 | |
| CN116407492B (zh) | 一种甲磺酸艾日布林注射液组合物及制备方法 | |
| CN101129374B (zh) | 长春氟宁药物组合物及其制备方法与应用 | |
| CN114652675A (zh) | 一种盐酸乌拉地尔注射液的制备方法 | |
| CN1524573A (zh) | 骨肽氯化钠注射液及其制备工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 641000 No. 333, Hanyang Road, economic and Technological Development Zone, Shizhong District, Neijiang City, Sichuan Province Applicant after: Sichuan Huiyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 641000, B block, west of route 5, Chengxi Industrial Park, Neijiang, Sichuan Applicant before: Sichuan Huiyu Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20211222 Address after: 610219 Tianfu international biological city, Chengdu, Sichuan (No. 18, Section 2, biological city middle road, Shuangliu District) Patentee after: Sichuan Huiyu Haiyue Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 641000 No.333 Hanyang Road, economic and Technological Development Zone, Shizhong District, Neijiang City, Sichuan Province Patentee before: Sichuan Huiyu Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |