CN110327371B - 碳酸氢钠林格注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及碳酸氢钠林格注射液及其制备方法，碳酸氢钠林格注射液有效成分为每1000ml含有5.84g氯化钠、0.30g氯化钾、0.22g二水氯化钙、0.20g六水氯化镁、2.35g碳酸氢钠，还含有枸橼酸和L—苹果酸。本发明得到的碳酸氢钠林格注射液稳定性好，不易产生沉淀，不溶性微粒数量低且稳定，大大提高了用药的安全性。

Description

碳酸氢钠林格注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及碳酸氢钠林格注射液及其制备方法。
背景技术
1882年，西德尼·林格(Sydney Ringer)在研究青蛙心脏试验中发现，自来水灌注的心脏功能要好于蒸馏水，他认为水中的电解质起到了重要作用。基于这一发现，林格发明了含有钠、钾、氯、钙等电解质的复方氯化钠注射液，并命名为“林格氏液”或“林格液”。20世纪30年代早期，AlexisHartmann在林格液里加入乳酸治疗酸中毒，乳酸林格液问世，又称“Hartmann氏液”；20世纪60年代，伴随乳酸林格液纠正霍乱引起的严重脱水、酸中毒的成功且溶液稳定性良好，乳酸林格液和5％葡萄糖乳酸林格液迅速普及。因为葡萄糖在无氧代谢下形成乳酸会加重细胞的酸中毒，为避免乳酸蓄积不良反应，1979年美国百特公司推出醋酸林格液，这是一种不含钙的复方电解质溶液。乳酸钠林格液和醋酸钠林格液，都是以制剂中的乳酸钠或醋酸钠在体内代谢成碳酸氢钠为前提发挥作用的。因此，在代谢功能异常患者、休克等代谢功能低下的患者、或需大量给药急救的情况下，乳酸或醋酸的代谢延迟，就无法发挥出补充细胞外液的作用。
临床迫切需要开发出与碳酸氢钠配合使用、更加符合生理性的林格氏液产品。碳酸氢钠具有很好的纠正酸中毒，维持体内酸碱平衡的作用，本应是缓冲组织酸中毒的最佳选择，但是因为碳酸氢钠的加入容易使林格氏液出现沉淀，因此想要得到开发出与碳酸氢钠配合使用就必须解决碳酸氢钠会导致林格氏液出现沉淀这一问题。
为了解决该问题，现有技术尝试了很多方法，但是这些方法工艺均较为复杂，产品质量难以控制，特别是因为沉淀问题产生的不溶性微粒增加很快，增加了用药的安全风险，例如：中国申请CN201510064578.8工艺中要求多次通入二氧化钠气体，并且二氧化碳通入速度需要严格控制，同时过程中使用活性炭除热原和杂质，通常情况下活性炭在酸性条件下(pH3～5)吸附作用较强，在碱性溶液中将出现脱吸附作用反使得溶液中杂质增加而影响制剂质量；中国申请CN201510881456.8也需要在工艺最后通入二氧化碳调节pH值，虽然二氧化碳添加工艺较简单，进一步研究发现该工艺生产的产品稳定性较差，不溶性微粒增加很快；中国申请CN201711005695.2也需要在工艺最后通入二氧化碳，进一步研究发现该工艺生产的产品稳定性较差，不溶性微粒增加很快；中国申请CN201710052371.8也需要在工艺最后通入二氧化碳，进一步研究发现该工艺生产的产品稳定性较差，不溶性微粒增加很快。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的问题，提供一种稳定性有显著提高的碳酸氢钠林格注射液，不易产生沉淀，不溶性微粒数量低且稳定，能够大大提高用药的安全性。
本发明提供的技术方案是：
碳酸氢钠林格注射液，每100L注射液中除了含有584g氯化钠、30g氯化钾、22g二水氯化钙、20g六水氯化镁、235g碳酸氢钠，还含有枸橼酸和L—苹果酸。
优选地，每100L注射液中枸橼酸的用量为25g，L—苹果酸的用量为10g。
优选地，碳酸氢钠林格注射液的规格为500ml或1000ml。
优选地，上述碳酸氢钠林格注射液由如下方法制备得到：
(1)每配置100L所述注射液，向配制罐中加入65L的注射用水，按处方量依次加入枸橼酸、氯化钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁搅拌溶解；
(2)调整步骤(1)配制罐溶液温度至38℃～40℃，加入处方量的L—苹果酸搅拌溶解，然后加入处方量的碳酸氢钠搅拌溶解，加注射用水至100L；
(3)测定步骤(2)配制罐溶液pH值、含量，0.22μm滤膜过滤，按规格灌装，灌装后在121℃灭菌15分钟，即得到碳酸氢钠林格注射液。
本发明还提供一种碳酸氢钠林格注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)每配制100L所述注射液，向配制罐中加入65L的注射用水，按处方量依次加入枸橼酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙二水合物、氯化镁六水合物搅拌溶解；
(2)调整步骤(1)配制罐溶液温度至38℃～40℃，加入处方量的L—苹果酸搅拌溶解，然后加入处方量的碳酸氢钠搅拌溶解，加注射用水至100L；
(3)测定步骤(2)配制罐溶液pH值、含量，0.22μm滤膜过滤，按规格灌装，灌装后在121℃灭菌15分钟，即得到碳酸氢钠林格注射液。
优选地，所述处方量为：
每100L所述注射液中含有：
氯化钠：584g、
氯化钾：30g、
二水氯化钙：22g、
六水氯化镁：20g、
碳酸氢钠：235g、
枸橼酸：25g、
L—苹果酸：10g。
本发明采用枸橼酸、L-苹果酸作为碳酸氢钠林格注射液的辅料，该2个辅料的使用有利于增加碳酸氢钠林格注射液稳定性使其不易产生沉淀，保持较低的不溶性微粒数，起到了意想不到的效果，尤其是每1000ml中添加0.25g的枸橼酸和0.10g的L—苹果酸这一特定配比的效果最佳。
具体实施方式
为使本发明更加容易理解，下面将进一步阐述本发明的具体实施例。
实施例1
采用以下步骤制备碳酸氢钠林格注射液：
1、向配制罐中加入65L的注射用水，按处方量依次加入枸橼酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙二水合物、氯化镁六水合物搅拌溶解；
2、调整步骤1配制罐溶液温度至38℃，加入处方量的L—苹果酸搅拌溶解，然后加入处方量的碳酸氢钠搅拌溶解，加注射用水至100L；
3、测定步骤2配制罐溶液pH值、含量，0.22μm滤膜过滤，按500ml规格灌装，灌装后在121℃灭菌15分钟，即得到碳酸氢钠林格注射液。
其中：所述碳酸氢钠林格注射液具体处方为：
氯化钠：584g、
氯化钾：30g、
二水氯化钙：22g、
六水氯化镁：20g、
碳酸氢钠：235g，
枸橼酸和L—苹果酸按照以下处方量添加：
表1不同处方
Figure BDA0002130532180000041
将以上7种处方样品进行影响因素试验，分别在60℃、强光(4500lx±500lx)条件下放置10天，分别于第10天取样检定，结果与0天比较，考察样品的稳定性，结果见表2-表3：
表2 60℃稳定性测试结果
Figure BDA0002130532180000042
表3强光(4500lx±500lx)稳定性测试结果
Figure BDA0002130532180000043
由表2-表3试验结果可以看出枸橼酸、L-苹果酸作为碳酸氢钠林格注射液的辅料，有利于增加碳酸氢钠林格注射液稳定性，使其不易产生沉淀，保持较低的不溶性微粒数，尤其是每1000ml中添加0.25g的枸橼酸和0.10g的L—苹果酸这一特定配比的效果最佳。
实施例2
采用以下步骤制备碳酸氢钠林格注射液：
1、向配制罐中加入65L的注射用水，按处方量依次加入枸橼酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙二水合物、氯化镁六水合物搅拌溶解；
2、调整步骤1配制罐溶液温度至38℃，加入处方量的L—苹果酸搅拌溶解，然后加入处方量的碳酸氢钠搅拌溶解，加注射用水至100L；
3、测定步骤2配制罐溶液pH值、含量，0.22μm滤膜过滤，按500ml规格灌装制成200瓶，灌装后在121℃灭菌15分钟，即得到碳酸氢钠林格注射液。
其中：所述碳酸氢钠林格注射液具体处方为：
氯化钠：584g、
氯化钾：30g、
二水氯化钙：22g、
六水氯化镁：20g、
碳酸氢钠：235g、
枸橼酸：25g、
L—苹果酸：10g。
实施例3～4
制备方法与实施例2相同，不同之处在于，步骤2中调整配制罐溶液温度分别为39℃、40℃。
实施例5～7
制备方法分别于实施例2、3、4相同，不同之处在于，步骤3中调整为按1000ml规格灌装成100瓶。
本发明提供以下试验及对比结果：
1、样品1(本发明实施例2制备的碳酸氢钠林格注射液)；
2、样品2(本发明实施例5制备的碳酸氢钠林格注射液)；
3、样品3(按中国申请201510064578.8实施例1制备的碳酸氢钠林格注射液)；
4、样品4(按中国申请201711005695.2实施例1制备的碳酸氢钠林格注射液)；
5、样品5(按中国申请201710052371.8实施例1制备的碳酸氢钠林格注射液)；
6、样品6(按中国申请201510881456.8实施例1制备的碳酸氢钠林格注射液)；
7、样品7(市售的碳酸氢钠林格注射液)。
将样品1～样品7进行影响因素试验，分别在60℃、强光(4500lx±500lx)放置10天，分别于第10天取样检定，结果与0天比较，考察样品的不溶性微粒稳定性结果见表4-表5：
表4 60℃稳定性测试结果
Figure BDA0002130532180000061
表5 4500LX稳定性测试结果
Figure BDA0002130532180000062
Figure BDA0002130532180000071
由表4-表5的结果可以看出，本发明制备的碳酸氢钠林格注射液不溶性微粒稳定性比现有技术有显著提高，本发明其他实施例制备的碳酸氢钠林格注射液也进行了相同的试验，得到了相似的结果。
将样品1、样品2进行加速稳定性考察(40℃±2℃，RH 75％±5％)6个月，结果见表6：
表6碳酸氢钠林格注射液加速试验结果
Figure BDA0002130532180000072
由表6的结果可以看出，本发明制备的碳酸氢钠林格注射液不但不溶性微粒显著降低，并且其他质量指标也保持极高的稳定性。上述试验中结果中的含量结果均以处方量为标示量计算。本发明其他实施例制备的碳酸氢钠林格注射液也进行了相同的试验，得到了相似的结果。
碳酸氢钠林格注射液配方中同时含有钾、钠、镁、钙、及碳酸氢根离子，由于碳酸氢根极易生产碳酸根，碳酸根同注射液中的钙离子结合生产碳酸钙沉淀，而碳酸氢根的分解受其他离子、离子浓度、pH值、温度等多种条件影响，本发明碳酸氢钠林格注射液的工艺充分综合了各种因素，工艺中原料的加入顺序、注射用水的加入量、注射用水的温度控制都对本发明所述碳酸氢钠林格注射液的质量有决定性影响，稍微改变工艺参数条件都会明显影响本发明所产生的技术效果，因此本发明所述的碳酸氢钠林格注射液工艺参数对本发明所产生的技术效果也起到了至关重要的作用，受制于篇幅的限制，本发明人不再单独列举试验说明。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (4)

1.碳酸氢钠林格注射液，其特征在于：每100L注射液中除了含有584g氯化钠、30g氯化钾、22g二水氯化钙、20g六水氯化镁、235g碳酸氢钠，还含有25g枸橼酸和10g L- 苹果酸。
2.如权利要求1所述的碳酸氢钠林格注射液，其特征在于：碳酸氢钠林格注射液的规格为500ml或1000ml。
3.如权利要求1～2任一项所述的碳酸氢钠林格注射液，其特征在于，由以下方法制备而成：
（1）每配制100L所述注射液，向配制罐中加入65L的注射用水，按处方量依次加入枸橼酸、氯化钠、氯化钾、二水氯化钙、六水氯化镁搅拌溶解；
（2）调整步骤（1）配制罐溶液温度至38℃～40℃，加入处方量的L- 苹果酸搅拌溶解，然后加入处方量的碳酸氢钠搅拌溶解，加注射用水至100L；
（3）测定步骤（2）配制罐溶液pH值、含量，0.22µm滤膜过滤，按规格灌装，灌装后在121℃灭菌15分钟，即得到碳酸氢钠林格注射液。
4.一种碳酸氢钠林格注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）每配制100L所述注射液，向配制罐中加入65L的注射用水，按处方量依次加入枸橼酸、氯化钠、氯化钾、氯化钙二水合物、氯化镁六水合物搅拌溶解；
（2）调整步骤（1）配制罐溶液温度至38℃～40℃，加入处方量的L- 苹果酸搅拌溶解，然后加入处方量的碳酸氢钠搅拌溶解，加注射用水至100L；
（3）测定步骤（2）配制罐溶液pH值、含量，0.22µm滤膜过滤，按规格灌装，灌装后在121℃灭菌15分钟，即得到碳酸氢钠林格注射液；每100L所述碳酸氢钠林格注射液中含有：氯化钠：584g、氯化钾：30g、二水氯化钙：22g、六水氯化镁：20g、碳酸氢钠：235g、枸橼酸：25g、L-苹果酸：10g。
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