CN115590814B - 一种甲磺酸酚妥拉明注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种甲磺酸酚妥拉明注射液及其制备方法，所述注射液包括甲磺酸酚妥拉明、抗氧化剂、渗透压调节剂、二氧化碳和注射用水，pH值为2.5‑5.0。本发明中通过二氧化碳将注射液pH范围控制在2.5‑5.0，代替了pH调节剂，降低了由辅料引入杂质的风险，在制备过程中全程通入二氧化碳，减少了药物氧化杂质的产生，制备的甲磺酸酚妥拉明注射液含量适宜、具有合适的pH值，能够注射给药，产品质量稳定，质量稳定、杂质含量小，解决了甲磺酸酚妥拉明注射液在制备及存放过程中的杂质增长问题，能大量生产和使用。
Description
技术领域
本发明属于注射液制剂生产领域，具体涉及一种甲磺酸酚妥拉明注射液及其制备方法，将甲磺酸酚妥拉明制备成含量适宜、具有合适的pH值，能够注射给药的制剂，无需通过加入pH调节剂以稳定药液质量，降低了由辅料引入的风险。
背景技术
甲磺酸酚妥拉明是一种具有竞争性的非选择性α1和α2受体阻滞药，其作用持续时间较短，通过阻断突触或α1和α2受体，因而引起血管扩张和血压降低，临床上用于控制嗜铬细胞瘤患者可能出现的高血压危象，例如在外科手术前的准备和手术中的控制。它亦能对去甲肾上腺素和肾上腺素引起的血管收缩反应产生拮抗作用，临床上用于预防在静脉或静脉外注射去甲肾上腺素后出现的皮肤坏死或腐烂。
甲磺酸酚妥拉明在高温和光照条件下不稳定，制成注射剂的过程中容易产生杂质，已知的杂质为杂质A、杂质B、杂质C以及phentolamide，杂质A为甲磺酸酚妥拉明的水解产物，杂质B与C为原料药合成的前体物质，phentolamide在氧化条件下生成，高温和光照条件下，这些杂质更容易降解产生，且在储存的过程中杂质会增长，这对甲磺酸酚妥拉明注射液的使用和推广造成了很大的影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甲磺酸酚妥拉明注射液及其制备方法，无需添加pH调节剂，将甲磺酸酚妥拉明制备成含量适宜、具有合适的pH值，能够注射给药的制剂，减少了药物氧化杂质的产生，质量稳定，在25℃加速3月以及冷藏(2-8℃)条件下，产品质量稳定，含量未发生明显变化、pH未发生明显变化、焦亚硫酸钠下降了约0.08mg/ml，未明显降解，杂质增长较小，且产品的质量不差于参比制剂的质量，解决了甲磺酸酚妥拉明注射液在制备及存放过程中的杂质增长问题，能大量生产和使用。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种甲磺酸酚妥拉明注射液，包括甲磺酸酚妥拉明1mg/ml～20mg/ml、抗氧化剂0.1mg/ml-1.0mg/ml、渗透压调节剂28.0mg/ml-45.5mg/ml、二氧化碳和注射用水，pH为2.5-5.0。
优选地，所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠，渗透压调节剂为葡萄糖或无水葡萄糖，所述二氧化碳以气体和/或溶解于水中的形式存在。
又，所述甲磺酸酚妥拉明的含量为10mg/ml。
进一步，所述无水葡萄糖含量为28mg/ml～45.5mg/ml，所述焦亚硫酸钠含量为0.5mg/ml～1.0mg/ml。
又，所述无水葡萄糖含量为35mg/ml，所述焦亚硫酸钠含量为0.5mg/ml。
优选地，所述甲磺酸酚妥拉明注射液的pH为3.8～4.3。
本发明提供所述甲磺酸酚妥拉明注射液的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：称取所用注射用水的70～90％，注射用水温度≤40℃，向称取的注射用水中持续通入二氧化碳，水溶液pH为4.1～4.3；
步骤二：称取处方量的渗透压调节剂、抗氧化剂和甲磺酸酚妥拉明，将三者依次溶解在步骤一称取的注射用水中，所加物质溶解完全后，用注射用水定量；此步骤全程向溶液中通入二氧化碳；
步骤三：将步骤二混合后获得的溶液进行除菌级滤芯过滤后灌封，灌封过程中充氮气保护，控制顶空气体残氧量标准≤2.0％。
优选地，步骤一中，注射用水温度≤30℃。
又，步骤二中，溶解方式为搅拌溶解。
优选地，步骤三中，灌封前、后分别进行充氮。
又，所述甲磺酸酚妥拉明注射液中，含有甲磺酸酚妥拉明1mg/ml～20mg/ml、焦亚硫酸钠0.1mg/ml～1.0mg/ml、无水葡萄糖28.0mg/ml～45.5mg/ml、二氧化碳，pH为2.5～5.0。
进一步，所述甲磺酸酚妥拉明注射液中，含有甲磺酸酚妥拉明10mg/ml、焦亚硫酸钠0.5mg/ml、无水葡萄糖35mg/ml、二氧化碳，所述二氧化碳以气体和/或溶解于水中的形式存在，pH为2.5～5.0，余量为注射用水。
本发明通过在配制过程中全程通入二氧化碳，一方面减少在配制工艺过程中药物氧化杂质的产生，另一方面通入二氧化碳可以将注射液pH范围控制在2.5～5.0，代替了pH调节剂，减少了辅料使用的种类，降低了由辅料引入的风险，辅料减少还能降低成本，优化生产工艺；配制工艺过程中甲磺酸酚妥拉明注射液始终处于较低的温度条件下，减少了高温对原料药的破坏；在灌封过程中充氮以减少药物氧化杂质的产生，进一步优化了注射液的质量。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明通过在配制过程中全程通入二氧化碳，一方面减少在配制工艺过程中药物氧化杂质的产生，另一方面通入二氧化碳可以将注射液pH范围控制在2.5～5.0，代替了pH调节剂，与添加pH调节剂的样品质量基本一致，减少了辅料使用的种类，降低了由辅料带来的风险，辅料减少还能降低成本，优化了生产工艺。
本发明在配制过程中，甲磺酸酚妥拉明注射液始终处于较低的温度条件下，减少了高温对原料药的破坏；在灌封过程中充氮以减少药物氧化杂质的产生，优化了注射液的质量。
本品参比制剂的贮藏条件为：遮光，密闭，2～8℃保存。根据本发明技术方案描述的处方和工艺制备的甲磺酸酚妥拉明注射液，质量稳定、杂质含量小，经过高温(40℃)条件下放置1月、光照条件下放置1月、加速(25℃)条件下放置3月以及冷藏(2～8℃)条件下放置6月，结果表明在高温和光照条件下，产品与参比制剂的质量均较差，pH值下降明显，焦亚硫酸钠降解明显，有关物质总杂增加，提示本品在保存过程中应避光和避免高温；在25℃加速条件下随着放置时间加长，总杂略有增长，焦亚硫酸钠含量少量下降，与参比制剂相当，在冷藏(2～8℃)条件下，产品质量稳定，含量未发生明显变化、pH未发生明显变化、焦亚硫酸钠几乎没有降解，杂质略有增长，且产品的质量与参比制剂相当，减少了辅料的添加，能大量生产和使用。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本发明实施例所使用试剂和原料均市售可得。
在未特别说明的情况下，本发明中的注射用水含量指重量百分比，性能检测中的含量指主成分的峰面积与主成分对照品峰面积的比值，总杂指各杂质峰面积的和与对照溶液的主峰面积的比值。
参比制剂22V00273购自荷兰ACE Pharmaceuticals BV公司，规格1ml：10mg，甲磺酸酚妥拉明10mg，焦亚硫酸钠0.5mg，无水葡萄糖用量未公开。
实施例1
两个处方组成见表1：
表1
| 处方 | 处方1 | 处方2 |
| 甲磺酸酚妥拉明 | 10.0g | 2.0g |
| 焦亚硫酸钠 | 0.5g | 0.1g |
| 无水葡萄糖 | 35.0g | 7.0g |
| 盐酸 | N/A | 适量 |
| 注射用水加至 | 1000ml | 200ml |
处方1制备方法：取配制量80％注射用水，加入烧杯中，配制过程中全程向水溶液中通入二氧化碳，待水温降至≤30℃，控制水溶液pH为4.1～4.3；加入处方量的无水葡萄糖，搅拌约5分钟直至完全溶解，再加入处方量的焦亚硫酸钠，搅拌约5分钟直至完全溶解，最后加入处方量的甲磺酸酚妥拉明，搅拌约5分钟直至完全溶解。用注射用水稀释至配制总量，搅拌约10分钟；将溶液进行除菌级滤芯过滤后，灌封时采用双充氮的方式灌封，控制顶空气体残氧量标准≤2.0％。
处方2制备方法：取约配制量80％注射用水，加入烧杯中，配制过程中全程向水溶液通入氮气，待水温降至≤30℃，加入处方量的无水葡萄糖，搅拌约5分钟直至完全溶解，再加入处方量的焦亚硫酸钠，搅拌约5分钟直至完全溶解，最后加入处方量的甲磺酸酚妥拉明，搅拌约5分钟直至完全溶解。药液pH值为5.3，不符合中国药典标准(pH值为2.5～5.0)，需使用0.1mol/L盐酸调节pH至4.2左右，用注射用水稀释至配制总量，搅拌约10分钟。将溶液进行除菌级滤芯过滤后，灌封时采用双充氮的方式灌封，控制顶空气体残氧量标准≤2.0％。
将两个处方的注射液放置高温(40℃)条件下放置1月、光照条件下放置1月、加速(25℃)条件下放置3月以及冷藏(2-8℃)条件下放置6月，分别取样检测性状、pH值、含量、有关物质、焦亚硫酸钠含量的变化，结果如表2所示：
表2 焦亚硫酸钠含量单位为mg/ml
表2中，焦亚硫酸钠含量单位为mg/ml，由表2可见，高温和光照对甲磺酸酚妥拉明注射液质量有较大影响，随着放置时间加长，总杂增多，焦亚硫酸钠含量显著下降，表明本品应避免高温和强光；25℃加速条件下随着放置时间加长，总杂略有增长，焦亚硫酸钠含量少量下降，但质量不差于参比制剂；冷藏条件下产品质量均稳定。在配制过程中通入二氧化碳的产品与配制过程中通入氮气并调节pH值的产品质量相当，且不差于参比制剂的质量，可见，本发明在配制过程中通入二氧化碳一方面减少在配制工艺过程中药物氧化杂质的产生，进而降低总杂水平，另一方面通入二氧化碳可以将注射液pH范围控制在2.5-5.0，代替了pH调节剂，减少了辅料使用的种类，降低了由辅料带来的风险，辅料减少还能降低成本，优化生产工艺。
实施例2
两个处方组成见表3：
表3
| 处方 | 处方3 | 处方4 |
| 甲磺酸酚妥拉明 | 4.0g | 2.0g |
| 焦亚硫酸钠 | 0.2g | 0.1g |
| 无水葡萄糖 | 14.0g | 7.0g |
| 注射用水加至 | 400ml | 200ml |
处方3制备方法：取配制量80％注射用水，加入烧杯中，配制过程中全程通入二氧化碳，待水温降至5℃，加入处方量的无水葡萄糖，搅拌约5分钟直至完全溶解。再加入处方量的焦亚硫酸钠，搅拌约5分钟直至完全溶解。最后加入处方量的甲磺酸酚妥拉明，搅拌约5分钟直至完全溶解。用注射用水稀释至配制总量，搅拌约10分钟。将溶液过滤后，灌封时采用双充氮的方式灌封，控制顶空气体残氧量标准≤2.0％。
处方4制备方法：取配制量80％注射用水，加入烧杯中，配制过程中全程通入二氧化碳，待水温降至40℃，加入处方量的无水葡萄糖，搅拌约5分钟直至完全溶解。再加入处方量的焦亚硫酸钠，搅拌约5分钟直至完全溶解。最后加入处方量的甲磺酸酚妥拉明，搅拌约5分钟直至完全溶解。用注射用水稀释至配制总量，搅拌约10分钟。将溶液过滤后，灌封时采用双充氮的方式灌封，控制顶空气体残氧量标准≤2.0％。
将两个处方的注射液分别取样检测性状、pH值、含量、有关物质、焦亚硫酸钠含量，结果如下：
表4
实验结果表明，配制温度5℃与40℃的样品均符合质量标准，采用较低的温度配制的注射液中有关物质比采用较高温度配制的注射液有关物质低，根据提升产品质量以及工厂设备性能来考虑，可以采用较低的温度(≤30℃)进行注射液配制，以提高注射液在贮存过程中的稳定性。
实施例3
处方组成见表5：
表5
| 处方 | 处方5 |
| 甲磺酸酚妥拉明 | 5.0g |
| 焦亚硫酸钠 | 0.25g |
| 无水葡萄糖 | 17.5g |
| 注射用水加至 | 500ml |
处方5配制工艺：取配制量90％注射用水，加入烧杯中，配制过程中全程通入二氧化碳，待水温降至≤30℃后加入处方量的无水葡萄糖，搅拌约5分钟直至完全溶解，再加入处方量的焦亚硫酸钠，搅拌约5分钟直至完全溶解，最后加入处方量的甲磺酸酚妥拉明，搅拌约5分钟直至完全溶解，用注射用水稀释至配制总量，搅拌约10分钟，保存约2小时，每30分钟检测一次pH值，之后进行过滤，将溶液过滤后，灌封时采用双充氮的方式灌封，控制顶空残氧量标准≤2.0％。
将处方5注射液取样检测性状、pH值、含量、有关物质、焦亚硫酸钠含量，结果见表6：
表6
通入二氧化碳不同时间的pH变化趋势如表7：
表7
实验结果表明，通入二氧化碳过程中，30分钟时二氧化碳已接近饱和，直至120分钟，中间体pH值没有变化，制备出的甲磺酸酚妥拉明注射液有关物质水平较低，质量符合质量标准。为确保产品质量稳定，本发明在配制过程中全程通入二氧化碳，一方面减少在配制工艺过程中药物氧化杂质的产生，另一方面通入二氧化碳可以将注射液pH范围控制在2.5-5.0，代替了pH调节剂，减少了辅料使用的种类，降低了由辅料带来的风险，辅料减少还能降低成本，优化生产工艺。
实施例4
处方组成见表8：
表8
| 处方 | 处方6 | 处方7 | 处方8 | 处方9 |
| 甲磺酸酚妥拉明 | 5.0g | 5.0g | 5.0g | 5.0g |
| 焦亚硫酸钠 | 0.25g | 0.25g | 0.25g | 0.25g |
| 无水葡萄糖 | 17.5g | 17.5g | 17.5g | 17.5g |
| 盐酸 | N/A | 适量 | 适量 | N/A |
| 氢氧化钠 | N/A | N/A | N/A | 适量 |
| 注射用水加至 | 500ml | 500ml | 500ml | 500ml |
处方6配制工艺：取配制量80％注射用水，加入烧杯中，配制过程中全程通入二氧化碳，待水温降至≤30℃后加入处方量的无水葡萄糖，搅拌约5分钟直至完全溶解，再加入处方量的焦亚硫酸钠，搅拌约5分钟直至完全溶解，最后加入处方量的甲磺酸酚妥拉明，搅拌约5分钟直至完全溶解，用注射用水稀释至配制总量，搅拌约10分钟，将溶液过滤后，灌封时采用双充氮的方式灌封，控制顶空气体残氧量标准≤2.0％。
处方7配制工艺：取约配制量80％注射用水，加入烧杯中，配制过程中全程通入二氧化碳，待水温降至≤30℃后加入处方量的无水葡萄糖，搅拌约5分钟直至完全溶解，再加入处方量的焦亚硫酸钠，搅拌约5分钟直至完全溶解，最后加入处方量的甲磺酸酚妥拉明，搅拌约5分钟直至完全溶解，使用0.1mol/L盐酸调节pH至3.0左右，用注射用水稀释至配制总量，搅拌约10分钟。将溶液过滤后，灌封时采用双充氮的方式灌封，控制顶空气体残氧量标准≤2.0％。
处方8配制工艺：取约配制量80％注射用水，加入烧杯中，配制过程中全程通入二氧化碳，待水温降至≤30℃后加入处方量的无水葡萄糖，搅拌约5分钟直至完全溶解，再加入处方量的焦亚硫酸钠，搅拌约5分钟直至完全溶解，最后加入处方量的甲磺酸酚妥拉明，搅拌约5分钟直至完全溶解，使用0.1mol/L盐酸调节pH至3.5左右，用注射用水稀释至配制总量，搅拌约10分钟，将溶液过滤后，灌封时采用双充氮的方式灌封，控制顶空气体残氧量标准≤2.0％。
处方9配制工艺：取约配制量80％注射用水，加入烧杯中，配制过程中全程通入二氧化碳，待水温降至≤30℃后加入处方量的无水葡萄糖，搅拌约5分钟直至完全溶解，再加入处方量的焦亚硫酸钠，搅拌约5分钟直至完全溶解，最后加入处方量的甲磺酸酚妥拉明，搅拌约5分钟直至完全溶解，使用0.1mol/L氢氧化钠调节pH至5.0左右，用注射用水稀释至配制总量，搅拌约10分钟，将溶液过滤后，灌封时采用双充氮的方式灌封，控制顶空气体残氧量标准≤2.0％。
将四个处方的注射液分别取样检测0天以及加速(25℃)3月性状、pH值、含量、有关物质、焦亚硫酸钠含量，结果见表9：
表9 焦亚硫酸钠含量单位为mg/ml
结果表明，在配制过程中通入二氧化碳后，不使用pH调节剂的样品质量优于使用pH调节剂的样品质量，考虑到减少了辅料使用的种类，能够降低了由辅料带来的风险，因此在配制过程中通入二氧化碳可以保证不使用pH调节剂也能保证产品的质量。
实施例5
处方组成见表10：
表10
处方10至14配制工艺：取约配制量70％注射用水，加入烧杯中，配制过程中全程通入二氧化碳，待水温降至≤30℃后加入处方量的无水葡萄糖，搅拌约5分钟直至完全溶解，再加入处方量的焦亚硫酸钠，搅拌约5分钟直至完全溶解，最后加入处方量的甲磺酸酚妥拉明，搅拌约5分钟直至完全溶解，用注射用水稀释至配制总量，搅拌约10分钟，将溶液过滤后，灌封时采用双充氮的方式灌封，控制顶空气体残氧量标准≤2.0％。
将五个处方的注射液分别取样检测0天以及加速(25℃)3月性状、pH值、含量、有关物质、焦亚硫酸钠含量，结果见表11：
表11 焦亚硫酸钠含量单位为mg/ml
结果表明，使用不同浓度辅料的产品质量基本一致，因此在配制过程选用焦亚硫酸钠0.5mg/ml-1.0mg/ml、无水葡萄糖28mg/ml-45.5mg/ml的处方均可以保证产品的质量。
对比例1
处方组成见表12：
表12
| 处方 | 处方15 |
| 甲磺酸酚妥拉明 | 10.0g |
| 焦亚硫酸钠 | 0.5g |
| 无水葡萄糖 | 35.0g |
| 注射用水加至 | 1000ml |
处方15配制工艺：取配制量80％注射用水，加入烧杯中，配制过程中全程通入二氧化碳，待水温降至≤30℃后加入处方量的无水葡萄糖，搅拌约5分钟直至完全溶解，再加入处方量的焦亚硫酸钠，搅拌约5分钟直至完全溶解，最后加入处方量的甲磺酸酚妥拉明，搅拌约5分钟直至完全溶解，用注射用水稀释至配制总量，搅拌约10分钟，将溶液过滤后，灌封时采用双充氮的方式灌封，控制顶空气体残氧量标准≤2.0％，采用121℃、15分钟的条件对样品进行湿热灭菌。
将处方15注射液取样检测性状、pH值、含量、有关物质、焦亚硫酸钠含量，结果见表13：
表13
实验结果表明，在采用121℃、15分钟灭菌条件下，产品的性状发生变化、含量降低、有关物质明显增长、焦亚硫酸钠含量明显降低，表明对比例制得的甲磺酸酚妥拉明注射液质量不稳定。甲磺酸酚妥拉明注射液不能耐受过度杀灭方式。
对比例2
处方组成见表14：
表14
处方16配制工艺：取配制量80％注射用水，加入烧杯中，待水温降至≤30℃后加入处方量的无水葡萄糖，搅拌约5分钟直至完全溶解，再加入处方量的焦亚硫酸钠，搅拌约5分钟直至完全溶解，最后加入处方量的甲磺酸酚妥拉明，搅拌约5分钟直至完全溶解，用注射用水稀释至配制总量，搅拌约10分钟，将溶液过滤后，灌封时采用双充氮的方式灌封，控制顶空气体残氧量标准≤2.0％。
将处方16注射液取样检测性状、pH值、含量、有关物质、焦亚硫酸钠含量，结果见表15：
表15
实验结果表明，在配制过程中不通入保护气体的情况下且不调节pH值的情况下，产品的性状发生变化、pH值超过质量标准、含量降低、有关物质明显增长、焦亚硫酸钠含量降低，表明对比例2制得的甲磺酸酚妥拉明注射液质量不稳定。甲磺酸酚妥拉明注射液在配制过程中需通入保护气体以降低氧化杂质。
对比例3
处方组成见表16：
表16
处方17配制工艺：取配制量80％注射用水，加入烧杯中，待水温降至≤30℃后加入处方量的无水葡萄糖，搅拌约5分钟直至完全溶解，再加入处方量的焦亚硫酸钠，搅拌约5分钟直至完全溶解，最后加入处方量的甲磺酸酚妥拉明，搅拌约5分钟直至完全溶解，使用0.1mol/L盐酸调节pH至4.2左右，用注射用水稀释至配制总量，搅拌约10分钟，将溶液过滤后，灌封时采用双充氮的方式灌封，控制顶空气体残氧量标准≤2.0％。
将处方17注射液取样检测性状、pH值、含量、有关物质、焦亚硫酸钠含量，结果见表17：
表17
实验结果表明，在配制过程中不通入保护气体的情况下且使用盐酸调节pH值的情况下，产品的性状发生变化、含量降低、有关物质增长、焦亚硫酸钠含量降低，表明对比例3制得的甲磺酸酚妥拉明注射液质量不稳定。甲磺酸酚妥拉明注射液在配制过程中需通入保护气体以降低氧化杂质。
通过实施例1-5和对比例1-3的结果分析可知，本发明的甲磺酸酚妥拉明注射液的产品稳定性较高。
在本发明制备方法下制得的甲磺酸酚妥拉明注射的质量稳定，使得本产品能大量生产和使用。
Claims (5)
1.一种甲磺酸酚妥拉明注射液，包括甲磺酸酚妥拉明10mg/ml、无水葡萄糖35mg/ml、焦亚硫酸钠0.5mg/ml、二氧化碳和注射用水，pH为3.8~4.3；其中，所述二氧化碳以气体和/或溶解于水中的形式存在。
2.如权利要求1所述甲磺酸酚妥拉明注射液的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：称取所用注射用水的70~90%，注射用水温度≤40℃，向称取的注射用水中持续通入二氧化碳，水溶液pH为4.1~4.3；
步骤二：称取处方量的无水葡萄糖、焦亚硫酸钠和甲磺酸酚妥拉明，将三者依次溶解在步骤一称取的注射用水中，所加物质溶解完全后，用注射用水定量；此步骤全程向溶液中通入二氧化碳；
步骤三：将步骤二混合后获得的溶液进行除菌级滤芯过滤后灌封，灌封过程中充氮气保护，控制顶空气体残氧量标准≤2.0%。
3.根据权利要求2所述甲磺酸酚妥拉明注射液的制备方法，其特征在于，步骤一中，注射用水温度≤30℃。
4.根据权利要求2所述甲磺酸酚妥拉明注射液的制备方法，其特征在于，步骤二中，溶解方式为搅拌溶解。
5.根据权利要求2所述甲磺酸酚妥拉明注射液的制备方法，其特征在于，步骤三中，灌封前、后分别进行充氮。
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