CN114904001A - 一种含有醋酸沃诺拉赞的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有醋酸沃诺拉赞的药物组合物及其制备方法。具体而言，本发明提供的药物组合物包含醋酸沃诺拉赞和稳定剂。本发明组合物稳定性好。同时，本发明还提供了制备上述醋酸沃诺拉赞组合物的方法，该方法简单经济，适合工业化大生产。

Description

一种含有醋酸沃诺拉赞的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有醋酸沃诺拉赞的药物组合物及其制备方法。
背景技术
沃诺拉赞为一种新型抑酸药物，其为钾竞争性的酸阻滞剂(P-CABs)，在酸性环境下，P-CABs立刻离子化，以离子化形式结合抑制H+-K+-ATP酶，不需要集中于胃壁细胞的微囊和微管及酸的激活，能迅速升高胃内pH值，离解后酶活性恢复，对于上消化道的粘膜损伤，具有强效的抑制作用，用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎等。
目前上市的富马酸沃诺拉赞剂型为片剂，片剂属于口服制剂，对于需快速起效的消化道出血、急性消化性溃疡，以及无法口服的患者顺应性较差，达不到快速起效的临床需求。注射剂相比片剂，具有生物利用度高、起效迅速等优点。
富马酸沃诺拉赞为微溶于水的物质，其水溶性差，难以满足注射剂对药物溶解度的需求。醋酸沃诺拉赞为沃诺拉赞与醋酸结合而形成的盐，化学名称为5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲氨醋酸盐，水溶性较富马酸沃诺拉赞有较大提高，适合开发成注射剂，其化学结构如下：
Figure BDA0002937643050000011
沃诺拉赞在制备和贮藏期间，由于光照、温度、pH等因素，产生相应的降解杂质。沃诺拉赞主要降解杂质为杂质C和杂质D，因此开发组合物过程中需要控制杂质相关的含量，其结构分别如下：
Figure BDA0002937643050000021
现有技术中国专利申请号CN201510089415.5公开了醋酸沃诺拉赞冻干粉针及其制备方法，由醋酸沃诺拉赞、冻干赋形剂和pH调节剂组成，其中冻干赋形剂为甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钠。辅料用量较大，无菌水平存在隐患，产品在高温条件下易不稳定。中国专利申请号CN201410712609.1公开了一种5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲氨冻干粉针及其制备方法，由其有机或无机酸盐、抗氧剂、冻干赋形剂、pH值调节剂组成，其中抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠，冻干赋形剂选自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钠。辅料用量大，种类多，工业化生产成本高。冻干工艺制备周期长，约2-4天一个制备周期。同时上述专利组合物中使用乳糖作为赋形剂，易引起乳糖不耐受等现象。
中国专利申请号201610051170.1公开了一种含有沃诺拉赞的液体制剂，包含：富马酸沃诺拉赞、pH调节剂、金属离子络合剂、无机盐，组方辅料用量大，种类多，尤其是金属离子络合剂依地酸二钠用量较大，注射后可与血液中钙离子结合成可溶的络合物，引起钙的减少，导致血钙下降；制备过程中采用活性炭吸附，大大增加了不溶性微粒的风险，产品质量无法保证。
以上现有技术专利文献多为冻干粉针剂，所用的辅料量较大，工业化成本高，稳定性难以保证，且未经过终端高温灭菌，使用过程中需多次穿刺配液，增加微生物污染风险，易存在安全隐患。因此需要开发一种产品稳定性高、制备工艺简单、保证产品质量、临床应用方便且安全有效的制剂。
发明内容
本发明目的在于提供一种注射用醋酸沃诺拉赞的组合物及其制备方法，以提高醋酸沃诺拉赞的产品质量，提高其稳定性和使用安全性。
为实现本发明的第一个目的，本发明采用以下的技术方案：
本发明提供一种醋酸沃诺拉赞药物组合物，包含醋酸沃诺拉赞和稳定剂；其中所述稳定剂选自依地酸盐(依地酸二钠、依地酸钙钠)。依地酸二钠，别名乙二胺四乙酸二钠，即EDTA-2Na。所述稳定剂螯合能催化自氧化反应的金属离子，起到抗氧、稳定作用。
在一些实施例中所述稳定剂为依地酸二钠。
在一些实施例中所述稳定剂为依地酸钙钠。
本发明提供的组合物包括醋酸沃诺拉赞和稳定剂，其中所述稳定剂为依地酸盐，所述药物组合物为注射用水针剂，组成物pH值为2.0～4.0，所述醋酸沃诺拉赞(以沃诺拉赞计)与依地酸盐的重量比为10:1到50:1。
在一些实施例中，所述醋酸沃诺拉赞(以沃诺拉赞计)与依地酸盐的重量比为50:1到50:3，优选为50:3。
在一些实施例中，所述组合物pH值为2.5～3.5。
本发明提供的药物组合物，包括醋酸沃诺拉赞和稳定剂；所述稳定剂为依地酸盐，所述药物组合物为注射用水针剂，组成物pH值为2.0～4.0，每1ml组合物含有醋酸沃诺拉赞(以沃诺拉赞计)5.0mg，稳定剂0.1～0.5mg。在一些实施例中稳定剂每1ml组合物含有醋酸沃诺拉赞(以沃诺拉赞计)5.0mg，稳定剂0.1～0.3mg。
本发明提供的组合物包括醋酸沃诺拉赞和稳定剂，其中所述稳定剂为依地酸盐，还包括至少一种pH调节剂，所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、磷酸中的一种或多种，pH值为2.0～4.0，所述醋酸沃诺拉赞(以沃诺拉赞计)与依地酸盐的重量比为10:1到50:1。在一些实施例中，所述pH调节剂为盐酸。
本发明提供的组合物包括醋酸沃诺拉赞和稳定剂，其中所述稳定剂为依地酸二钠或依地酸钙钠，还包括至少一种pH调节剂，所述pH调节剂为盐酸，pH值为2.0～4.0，所述醋酸沃诺拉赞(以沃诺拉赞计)与依地酸盐的重量比为10:1到50:1。在一些实施例中，稳定剂为依地酸钙钠。
为实现本发明的第二个目的，本发明采用以下的技术方案：
提供一种前述的含醋酸沃诺拉赞组合物的制备方法，该方法简单易操作，可采用终端灭菌法如湿热灭菌，稳定性好，安全性高，适用于工业大生产。
所述制备方法，包括如下步骤：
1)醋酸沃诺拉赞和依地酸盐加入一定体积的注射用水中，搅拌溶解；
2)用pH调节剂调pH至2.0～4.0；
3)加入注射用水定容；
4)充入氮气；
5)将4)中的溶液进行灭菌，灭菌条件为121℃，15min。在一些实施例中，所述制备方法包括如下步骤：取处方量80％的注射用水，分别加入醋酸沃诺拉赞和依地酸盐，搅拌使之溶解；用1mol/L盐酸调节pH至2.5～3.5范围内，补加注射用水至全量；过滤，充入氮气，灌装封口，121℃湿热灭菌15分钟。
在一些实施例中，醋酸沃诺拉赞(以沃诺拉赞计)与依地酸盐的重量比为10:1到50:1。醋酸沃诺拉赞(以沃诺拉赞计)与依地酸盐的重量比为50:1到50:3。在一些实施例中醋酸沃诺拉赞(以沃诺拉赞计)与依地酸盐的重量比为50:3。所述依地酸盐选自依地酸二钠或依地酸钙钠中的一种，优选为依地酸钙钠。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明组合物中依地酸盐用量较少，通过控制依地酸盐用量，以及优选使用依地酸钙钠作为稳定剂，临床安全性更高。
(2)相对于现有技术，本发明发现醋酸沃诺拉赞中通过加入一定量的依地酸盐(依地酸二钠或依地酸钙钠)和控制pH值，可以保证组合物稳定性，有效控制杂质含量，其降解杂质C和D，以及最大未知单杂和总杂含量得到有效控制，且组合物在影响因素实验、加速实验和长期实验中均稳定，与5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液配伍稳定性好，因此本发明组合物具有好的溶解性和溶液稳定性。
(3)通过本发明制备出注射用水针，工艺简单，解决了沃诺拉赞冻干粉针剂在生产过程冻干时间长，未经过终端高温灭菌易存在安全隐患，生产效率低下、能耗高的技术缺陷，提高了生产效率，降低了生产能耗，适合工业化大生产，同时减少了辅料的使用，临床安全性更高。
具体实施方式
下述实施例用于对本发明内容做进一步说明，但不因此而限于本发明的内容，应用本发明的构思对本发明进行的简单改进都在本发明要求保护的范围内。
实施例1稳定剂用量对组合物稳定性的影响
按表中处方量80％注射用水中，加入醋酸沃诺拉赞(表中以沃诺拉赞的量计算)、稳定剂搅拌至溶解，用pH调节剂调节pH值，加入注射用水定容至全量，搅拌均匀；121℃/15min灭菌，即得。考察不同用量的稳定剂对样品稳定性的影响。选取稳定剂为依地酸二钠和依地酸钙钠，在不同用量情况下进行影响因素试验，分别考察在光照(4500lx±5001x)、高温(60度)条件下杂质的含量变化。
表1中可见，在注射用水200ml中，分别加入依地酸二钠或依地酸钙钠0.01g、0.02g、0.06g、0.1g，即依地酸二钠或依地酸钙钠占注射用水溶液的重量体积比(w/v)为0.005％、0.01％、0.03％、0.05％。
表1
Figure BDA0002937643050000051
处方稳定性考察如下表2和表3所示
表2
Figure BDA0002937643050000052
Figure BDA0002937643050000061
表3
Figure BDA0002937643050000062
结果显示，不同依地酸二钠和依地酸钙钠用量的组合物中，0天有关物质无明显差异，高温10天以及光照10天比较结果显示，未加依地酸盐的处方有关物质含量增加最大，加入依地酸盐可提高组合物的稳定性。
实施例2pH值对组合物稳定性的影响
按表中处方量80％注射用水中，加入醋酸沃诺拉赞(表中以沃诺拉赞的量计算)、稳定剂搅拌至溶解，用pH调节剂调节pH值，加入注射用水定容至全量，搅拌均匀；121℃/15min灭菌，即得。将不同pH值的药液和未调节pH的组合物进行对比，考察不同pH值对组合物稳定性的影响，分别考察在光照(4500lx±5001x)、高温(60度)条件下杂质的含量变化。
本实验实施例中选用盐酸进行调节，可以选择氢氧化钠、柠檬酸、磷酸、富马酸、酒石酸、碳酸氢钠等进行pH调节。
表4
Figure BDA0002937643050000071
稳定性比较结果如下表5。
表5
Figure BDA0002937643050000072
0天不同pH值样品中pH为5.0和6.0的有关物质明显增加，pH2.0～4.0范围内无明显差异；影响因素光照10天样品有关物质均明显增加；高温60℃10天条件下，pH2.0～4.0范围内有关物质略有增加，pH5.0和6.0样品有关物质增长较大。综上所述，除去光照条件的影响，在pH2.0至4.0条件下，样品稳定性较好，pH值范围优选为2.0～4.0。综上所述，不同pH值对醋酸沃诺拉赞组合物稳定性的影响很大，随着pH值的升高，醋酸沃诺拉赞越不稳定。
实施例3：充氮气与否、加入稳定剂与否对样品稳定性的影响
注射液样品在封口前玻璃安瓿中会有部分空气残留，空气中氧气的存在可能会影响样品在长期放置中的稳定性，考察样品在灌装封口前充入氮气与否对样品稳定性的影响，同时考察处方中加入依地酸钙钠与否对样品稳定性的影响。
表6
醋酸沃诺拉赞(以沃诺拉赞的量计)(g) 1
依地酸钙钠(g) 0.06
1mol/L盐酸调pH值 3.5
注射用水加至(mL) 200
方案1-依地酸钙钠+未充N2：按表中处方量80％注射用水中，加入醋酸沃诺拉赞(表中以沃诺拉赞的量计算)、依地酸钙钠搅拌至溶解，用pH调节剂调节pH值，加入注射用水定容至全量，搅拌均匀；过滤，121℃/15min灭菌。
方案2-未加依地酸钙钠+充N2：按表中处方量80％注射用水中，加入醋酸沃诺拉赞(表中以沃诺拉赞的量计算)搅拌至溶解，用pH调节剂调节pH值，加入注射用水定容至全量，搅拌均匀；过滤，充氮熔封，121℃/15min灭菌。
方案3-未加依地酸钙钠+未充N2：按表中处方量80％注射用水中，加入醋酸沃诺拉赞(表中以沃诺拉赞的量计算)搅拌至溶解，用pH调节剂调节pH值，加入注射用水定容至全量，搅拌均匀；过滤熔封，121℃/15min灭菌。
方案4-依地酸钙钠+充N2：按表中处方量80％注射用水中，加入醋酸沃诺拉赞(表中以沃诺拉赞的量计算)、依地酸钙钠搅拌至溶解，用pH调节剂调节pH值，加入注射用水定容至全量，搅拌均匀；充氮熔封，121℃/15min灭菌。
表7
Figure BDA0002937643050000091
总结：0天各批样品灭菌前后性状、有关物质无明显差异，灭菌前后有关物质无明显增加；高温影响因素条件下方案2与方案3对比，充入氮气样品有关物质增加较少、总杂较低，说明氮气对样品具有保护作用；高温影响因素条件下方案1与方案3对比，加入稳定剂依地酸钙钠的样品有关物质增加较少，总杂明显较低，说明稳定剂同样对样品具有明显的保护作用。总体而言，方案4加依地酸钙钠+充N2，有关物质增加无明显增加，起到协同稳定的作用。
实施例4：灭菌工艺对组合物稳定性的影响
表8
醋酸沃诺拉赞(以沃诺拉赞的量计)(g) 1
依地酸钙钠(g) 0.06
1mol/L盐酸调pH值 2.5～3.5
注射用水加至(mL) 200
按表中处方量80％注射用水中，加入醋酸沃诺拉赞(表中以沃诺拉赞的量计算)、依地酸钙钠搅拌至溶解，1mol/L盐酸调节pH至2.5～3.5范围内，补加注射用水至全量；过滤，灌装封口，灭菌。选择不同的湿热灭菌温度和时间，考察不同灭菌工艺对样品稳定性的影响。
表9
Figure BDA0002937643050000101
总结：不同工艺样品灭菌前后性状无变化，均为无色澄清药液，有关物质无明显增加；高温40℃、60℃影响因素条件下药液无明显变化，有关物质无明显增加；不同灭菌工艺样品在灭菌前后及影响因素条件下均无明显差异，为确保F0≥12，确定最终灭菌条件为温度121℃，时间为15min。
实施例5
按照上述结果，以依地酸钙钠为稳定剂，按处方量80％注射用水中，加入醋酸沃诺拉赞、依地酸钙钠搅拌至溶解，1mol/L盐酸调节pH至2.5～3.5范围内，补加注射用水至全量；充氮熔封，过滤，灌装封口，灭菌。制备三批样品进行加速和长期稳定性试验。
实验1--影响因素试验
考察产品在60度温度下，4500lx±500lx进行稳定性考察。结果见表10。
对比例1：醋酸沃诺拉赞10g，甘露醇50g，适量盐酸，注射用水2L。按照专利CN105982867A公开的制备方法，将甘露醇加入到90％注射用水中，降温至25度以下，加入醋酸沃诺拉赞搅拌使其溶解，调pH值至2.5～3.5，加入针用活性炭60度保温吸附30min，加注射用水定容，0.22μm滤膜过滤，灌装，每支2ml，冻干即得。结果见表11。
表10
Figure BDA0002937643050000102
Figure BDA0002937643050000111
表11对比例数据结果
Figure BDA0002937643050000112
可见本发明组合物在高温和光照条件下，稳定性优于对比文件专利中冻干粉针剂。
实验2—加速稳定性试验
考察产品在40度，相关湿度75％条件下，稳定性如表12。
表12
Figure BDA0002937643050000113
Figure BDA0002937643050000121
实验3—长期稳定性试验
考察产品在25度，湿度60％条件下，稳定性如表13。
表13
Figure BDA0002937643050000122
由上述结果可以看出，在稳定性实验中，单杂和总杂含量基本不变，在影响因素实验中，高温条件单杂含量基本不变，总杂仅有轻微增加。总体而言，本发明注射用醋酸沃诺拉赞组合物具有好的溶解性和溶液稳定性。
实施例6配伍实验
醋酸沃诺拉赞注射液主要适用于应激性溃疡高危人群并消化道出血时使用，静脉输液前应先进行稀释。使用的稀释剂为0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液。
表14--与5％葡萄糖配伍实验结果
Figure BDA0002937643050000123
Figure BDA0002937643050000131
表15--与0.9％氯化钠配伍实验结果
时间 0 3 6 9 12 24
性状 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明 无色澄明
pH值 4.2 4.2 4.2 4.2 4.2 4.2
H009-imp-4 0.013 0.014 0.014 0.014 0.013 0.013
最大单杂 0.022 0.022 0.025 0.024 0.023 0.023
总杂 0.075 0.076 0.081 0.080 0.076 0.078
上述实验结果表明：本品与5％葡糖糖注射液、0.9％氯化钠注射液配伍后，性状、pH值、有关物质、吡啶磺酸、含量和不溶性微粒等各指标无明显变化，说明本品与5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液配伍后室温及室内照明下24小时内稳定性良好。
通过上述试验结果可知，采用本发明的处方和工艺制备得到的注射用醋酸沃诺拉赞组合物，处方简单，使用依地酸盐(依地酸二钠或依地酸钙钠)用量较小，安全性更好。所制备的产品质量稳定、配伍稳定性好。处方中使用盐酸，既能控制溶液pH值在规定的范围，同时有效避免醋酸沃诺拉赞在高温和光照条件下的降解。处方简单，工艺操作简单，在一定程度上降低了生产成本，更适用于工业化大生产。与现有技术相比，具有突出的实质性特点和显著的进步。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，包括醋酸沃诺拉赞和稳定剂，其中所述稳定剂为依地酸盐，所述药物组合物为注射用水针剂，组成物pH值为2.0～4.0，所述醋酸沃诺拉赞(以沃诺拉赞计)与依地酸盐的重量比为10:1到50:1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为所述醋酸沃诺拉赞(以沃诺拉赞计)与依地酸盐的重量比为50:1到50:3，优选为50:3。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包括以下组分：醋酸沃诺拉赞和稳定剂，所述稳定剂为依地酸盐，所述药物组合物为注射用水针剂，组成物pH值为2.0～4.0，每1ml组合物含有醋酸沃诺拉赞(以沃诺拉赞计)5.0mg，稳定剂0.1～0.5mg；其中稳定剂优选为0.1～0.3mg，更优选为0.3mg。
4.根据权利要求1-3之一所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括至少一种pH调节剂，所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、磷酸、富马酸、酒石酸、碳酸氢钠中的一种或多种，优选为盐酸。
5.根据权利要求1-3之一所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物pH值为2.5～3.5。
6.根据权利要求1-3之一所述的药物组合物，其特征在于，所述依地酸盐选自依地酸二钠或依地酸钙钠中的一种，优选为依地酸钙钠。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述依地酸盐选自依地酸二钠或依地酸钙钠中的一种，优选为依地酸钙钠。
8.一种权利要求1-7任一项所述的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
1)醋酸沃诺拉赞和依地酸盐加入一定体积的注射用水中，搅拌溶解；
2)用pH调节剂调pH至2.0～4.0；
3)加入注射用水定容；
4)充入氮气；
5)将4)中的溶液进行灭菌，灭菌条件为121℃，15min。
9.根据权利要求8所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取处方量80％的注射用水，加入醋酸沃诺拉赞和依地酸盐，搅拌使之溶解；用1mol/L盐酸调节pH至2.5～3.5范围内，补加注射用水至全量；过滤，充入氮气，灌装封口，121℃湿热灭菌15分钟。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述醋酸沃诺拉赞(以沃诺拉赞计)与依地酸盐的重量比为10:1到50:1，优选为50:1到50:3，更优选为50:3，所述依地酸盐选自依地酸二钠或依地酸钙钠中的一种，优选为依地酸钙钠。
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