CN101172108A - 普卢利沙星活性体注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化学名为：(±)－6－氟－1－甲基－7－(1－哌嗪基)－4－氧代－4H－[1，3]噻嗪[3，2－a]喹啉－3－羧酸的普卢利沙星活性体尤利沙星(Ulifloxacin，代号NM394)的注射剂及其制备方法。目的是提供一种直接用于静脉注射的尤利沙星注射剂，使活性药物尤利沙星直接进入血液，迅速发挥治疗作用。

Description

普卢利沙星活性体注射剂

技术领域

本发明涉及抗菌药普卢利沙星活性体尤利沙星(Ulifloxacin)的注射剂及其制备方法，特别是它的静脉注射剂及其制备方法。

背景技术

尤利沙星化学名为(±)6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸，结构式如下：

JP63107990于1988年5月12日公开了该类喹诺酮化合物，JP3218383于1991年9月25日公开了尤利沙星的光学纯化合物的制备。但在文献中未见尤利沙星注射剂的相关报道。

尤利沙星体外对革兰氏阳性菌和阴性菌均具有很强的抗菌活性，特别是对绿脓杆菌的活性显著高于已上市的同类产品，是一种新的高效、广谱的氟喹诺酮类抗菌药。但其被认为体内抗菌活性不够理想，并因此开发了它的前体药物普卢利沙星(Prulifloxacin)(Masakuni Ozakia等Chemotherapy 1998，44(1)：21-30)。普卢利沙星具有如下所示结构，2002年10月8日在日本最先获得批准，同年12月6日上市，剂型为片剂。

尤利沙星与4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(简称DMDO-Br)缩合后形成普卢利沙星，脂溶性增加，提高了口服吸收的生物利用度。普卢利沙星口服经肠道吸收后，通过双氧化酶作用，迅速且大量转化为具有活性的代谢产物尤利沙星，从而发挥其抗菌作用。

与尤利沙星相比普卢利沙星存在稳定性差、成本高等缺陷，而本发明的尤利沙星注射剂在克服了普卢利沙星存在的缺陷的同时更具有优于普卢利沙星的疗效。

发明内容

本发明的目的在于提供尤利沙星的注射剂。

本发明的另一个目的在于提供尤利沙星注射剂的制备方法。

本发明的再一个目的在于提供尤利沙星注射剂在临床上治疗各种细菌性感染，如感染性肠炎、化脓性感染、胆道感染以及各种妇科感染等的用途。

本发明所述的尤利沙星注射剂，其中含有0.1％～3％克/毫升的尤利沙星，优选含有0.5％～2％克/毫升的尤利沙星。尤利沙星注射剂的pH调节范围为4.5～6.5，优选5～6。

本发明用于调节pH值的酸可以是无机酸或有机酸或其混合酸，其中无机酸包括盐酸、硫酸和磷酸等，优选盐酸；有机酸包括多羟基羧酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、戊二酸、琥珀酸、抗坏血酸、甲磺酸、乙磺酸以及各种酸性氨基酸等，优选乳酸、马来酸和甲磺酸；其中，多羟基羧酸可为葡糖酸、半乳糖醛酸、葡糖醛酸和乳糖酸；酸性氨基酸可以是天冬氨酸和谷氨酸。

本发明所述的尤利沙星注射剂还可含有一种或多种渗透压调节剂，所述的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖和甘露醇，其中葡萄糖和甘露醇浓度为5％～10％克/毫升；氯化钠浓度为0.85％～0.9％克/毫升。渗透压调节剂优选氯化钠和葡萄糖。

本发明尤利沙星注射剂的制备方法如下：

取1～30g尤利沙星，加入700～900ml注射用水中，在搅拌状态下，逐渐加入酸调节pH值，至尤利沙星完全溶解，如需要可加入渗透压调节剂，加入注射用水至1000ml，加热升温，保温搅拌，过滤脱炭，精滤、灌装、灭菌。

其中，尤利沙星的量优选5～20g；pH调节范围为4.5～6.5，优选5～6；渗透压调节剂为50～100g的葡萄糖或甘露醇或8.5～9克的氯化钠，优选8.5～9克的氯化钠或50～100g葡萄糖；加热温度为70～90℃，保温时间为10～50分钟。

尤利沙星在水中的溶解度极差，在本发明中在尤利沙星水溶液中加入适当的酸，实验表明当pH调节到4.5～6.5，优选5～6时，尤利沙星的溶解度极大地增加。稳定性的实验结果表明采用该方法配制成的尤利沙星注射液完全能达到药用的标准。

由于普卢利沙星在体内实际发挥药效的成分为尤利沙星，而通过注射给药增加了尤利沙星的生物利用度。与已有的普卢利沙星的口服剂型相比尤利沙星注射剂的生物利用度更高，它的有效剂量为每次50～150mg的尤利沙星，每日两次，优选每次75～90mg，每日两次。

与目前已知的普卢利沙星的口服制剂相比，本发明的注射剂有以下优点：

(1)与尤利沙星相比，普卢利沙星的稳定性差，在酸、碱条件下很容易被破坏，遇水出现明显降解，必須密封保存，贮藏条件苛刻。而尤利沙星在酸、碱以及高温、高湿条件都保持良好的稳定性。

(2)合成普卢利沙星时，最后尤利沙星与DMDO-Br的缩合反应不易控制，因DMDO-Br极不稳定，制备得到的普卢利沙星粗品纯度差，一般需经反复重结晶处理才能达到要求，工艺操作繁琐，生产成本高，而直接使用尤利沙星可以显著降低成本。

(3)采用静脉注射给药的形式，药物不经胃肠道，故不受消化系统及食物的影响。因此剂量准确，作用可靠。尤利沙星直接进入血循环，吸收快，作用迅速，相比于普卢利沙星其给药剂量更低，毒副作用更小。

(4)提供一种新的给药途径，可用于口服给药不便的患者或者是抢救危重病患之用。

本发明作为普卢利沙星的临床使用剂型的一个补充，丰富了本品给药方法的选择，扩大了应用人群范围，显著降低原料生产成本，减少了对环境的污染，故本发明具有重要的意义。此外，相比于普卢利沙星，尤利沙星只需要更低剂量即能达到治疗目的的事实也为尤利沙星的应用提供了更为广泛的前景。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1

取尤利沙星10g，加入20L配料桶中，加水8L，搅拌均匀，边搅拌边加入10％的盐酸约8mL，搅拌至溶清，测pH为6.0，加入葡萄糖800g，搅拌溶解，补加注射用水至10L，加热升温到80℃，保温搅拌30分钟，冷却至30℃，滤纸过滤脱炭，再经0.22μm的滤膜精滤，灌装，压盖，110℃灭菌30分钟。

实施例2

取尤利沙星50g，加入20L配料桶中，加水7L，搅拌均匀，边搅拌边加入10％的盐酸约25mL，搅拌至溶清，加入葡萄糖500g，搅拌溶解，用稀盐酸调pH至4.5，补加注射用水至10L，加热升温到70℃，保温搅拌50分钟，冷却至30℃，滤纸过滤脱炭，再经0.22μm的滤膜精滤，灌装，压盖，110℃灭菌30分钟。

实施例3

取尤利沙星100g，加入20L配料桶中，加水8L，搅拌均匀，边搅拌边加入10％的乳酸约20mL，搅拌至溶清，加入葡萄糖1000g，搅拌溶解，用10％乳酸调pH至5，补加注射用水至10L，加热升温到80℃，保温搅拌30分钟，冷却至30℃，滤纸过滤脱炭，再经0.22μm的滤膜精滤，灌装，压盖，110℃灭菌30分钟。

实施例4

取尤利沙星200g，加入20L配料桶中，加水8L，搅拌均匀，边搅拌边加入10％的甲磺酸约20mL，搅拌至溶清，加入氯化钠85g，搅拌溶解，测pH为5.5，补加注射用水至10L，加热升温到90℃，保温搅拌10分钟，冷却至30℃，滤纸过滤脱炭，再经0.22μm的滤膜精滤，，压盖，110℃灭菌30分钟。

实施例5

取尤利沙星300g，加入20L配料桶中，加水9L，搅拌均匀，边搅拌边加入10％的马来酸约20mL，搅拌至溶清，加入氯化钠90g，搅拌溶解，测pH为6.5，补加注射用水至10L，加热升温到80℃，保温搅拌30分钟，冷却至30℃，滤纸过滤脱炭，再经0.22μm的滤膜精滤，，压盖，110℃灭菌30分钟。

Claims (9)

1.一种尤利沙星注射剂。

2.权利要求1所述的尤利沙星注射剂，其特征在于：其中含有0.1％～3％克/毫升的尤利沙星。

3.权利要求2所述的尤利沙星注射剂，其特征在于：其中含有0.5％～2％克/毫升的尤利沙星。

4.权利要求1、2或3所述的尤利沙星注射剂，其特征在于：pH调节范围为4.5～6.5。

5.权利要求1、2或3所述的尤利沙星注射剂，其特征在于：pH调节范围为5～6。

6.权利要求4或5所述的尤利沙星注射剂，其特征在于：调节pH值的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、戊二酸、琥珀酸、抗坏血酸、甲磺酸、乙磺酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、葡糖醛酸、乳糖酸、天冬氨酸、谷氨酸中的一种或一种以上的混合酸。

7.权利要求1、2、3、4或5所述的尤利沙星注射剂，其特征在于：还可含有一种或多种渗透压调节剂。

8.一种尤利沙星注射剂的制备方法，其特征在于：取1～30g尤利沙星，加入700～900ml注射用水中，在搅拌状态下，逐渐加入酸调节pH值至4.5～6.5，加入注射用水至1000ml，加热升温，保温搅拌，过滤脱炭，精滤、灌装、灭菌。

9.权利要求8所述的尤利沙星注射剂的制备方法，其特征在于：取5～20g尤利沙星，加入700～900ml注射用水中，在搅拌状态下，逐渐加入酸调节pH值至5～6，加渗透压调节剂，加注射用水至1000ml，加热升温，保温搅拌，过滤脱炭，精滤、灌装、灭菌。