CN102964350A - 一种7-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基喹诺酮羧酸衍生物及其在治疗幽门螺杆菌感染应用 - Google Patents
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Abstract
如下的式(I)结构式是一种7-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基喹诺酮羧酸衍生物的全新的结构式，这对幽门螺杆菌有抗菌抑制活性。具有如下结构式(I)的化合物，还包括其外消旋体、非对映混合体或者对映体纯、非对映体纯化合物形式，及其可药用的水合物和/或盐：
Description
技术领域
本发明涉及一种7-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基喹诺酮羧酸衍生物及其盐，在治疗幽门螺杆菌感染中应用。
技术背景
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，简称Hp)是澳大利亚的由巴里·马歇尔(Barry J.Marshall)和罗宾·沃伦(J.Robin Warren)二人在1983年发现。门螺杆菌是一种单极、多鞭毛、末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌。长2.5～4.0μm，宽0.5～1.0μm。在胃粘膜上皮细胞表面常呈典型的螺旋状或弧形。幽门螺杆菌是微需氧菌，环境氧要求5～8％，在大气或绝对厌氧环境下不能生长。幽门螺杆菌感染是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织(mucosaassociated lymphoid tissue，简称MALT)淋巴瘤和胃癌的主要致病因素。1994年世界卫生组织/国际癌症研究机构(WHO/IARC)将幽门螺杆菌定为I类致癌原(Oncogene)。
按照各种流行病学调查分析，不同国家的人群被幽门螺杆菌感染的概率是30％到70％，而且幽门螺杆菌的传染力很强，可通过手、不洁食物、不洁餐具、粪便等途径传染。
幽门螺杆菌进入胃部后，借助菌体一侧的鞭毛提供动力穿过黏液层。研究表明，幽门螺杆菌在粘稠的环境下具有极强的运动能力，强动力性是幽门螺杆菌致病的重要因素。幽门螺杆菌到达上皮表面后，通过粘附素，牢牢地与上皮细胞连接在一起，避免随食物一起被胃排空。并分泌过氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶，以保护其不受中性粒细胞的杀伤作用。幽门螺杆菌富含尿素酶，通过尿素酶水解尿素产生氨，在菌体周围形成“氨云”保护层，以抵抗胃酸的杀灭作用。
上世纪70年代发明组胺H2受体拮抗剂和随后发明质子泵抑制剂都是用来抑制胃酸产生，但是临床结果证明这些抗胃酸的药物并不能杀灭幽门螺杆菌，更加不能阻止幽门螺杆菌的复发。因此目前临床治疗幽门螺杆菌的建议方案是首先杀灭幽门螺杆菌(参考中华医学会消化病学分会在2007年江西庐由召开的“第三届全国Hp感染处理共识意见”会议，提出的全国Hp共识意见)，推荐的一线用药方案是甲硝唑或者克拉霉素或者阿莫西林为主的三/四联组方。然而随着用药次数增加，出现了大量的耐药幽门螺杆菌的病例，按照不完全的调查统计，甲硝唑为主的用药组方在我国的耐药比例已经超过70％，克拉霉素为主用药组方的耐药概率也升到20％以上。
因此对于耐药之后的幽门螺杆菌需要新的替代药物治疗。
具有抗菌活性的喹诺酮类衍生物如CN1245428A、JP8048629等都描述有杀灭幽门螺杆菌的活性。本发明发现7-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基喹诺酮羧酸衍生物具有非常优异杀灭幽门螺杆菌的特性。
发明内容
具有如下结构式(I)的化合物，或者其药用盐：
R1代表任选被卤元素单或者二取代的具有1～4个C原子烷基、或者任选1或2个氟原子取代苯基，或者任选0或者1或者2个氟原子取代的环丙基
R2代表氧原子，任选被羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的1～4个C原子的烷基。
A代表N原子或者C-R4，其中R4代表氢、卤素、甲氧基、二氟甲氧基、氰基，或者与R1形成-*O-CH2-CH-CH3或-*O-CH2-N-CH3桥环，其中用上坐标*标示的O原子与A上的C原子相连。
R3代表氢、氨基、卤素或者甲基。
还包括其外消旋体、非对映混合体或者对映体纯、非对映体纯化合物形式，及其可药用的水合物和/或盐，如酸加成的盐，羧酸的碱金属、土碱金属，银或者胍盐。除专利CN201110323981.X包含混旋7-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸外。
为了测定发明的(I)式所代表化合物在幽门螺杆菌上的抑菌活性，本发明采用幽门螺旋杆菌代表菌种(ATCC43504，甲硝唑耐药MIC是128微克/毫升)来测定，用血液琼脂培养基法来检测本发明结构式(I)的化合物的最低抑菌浓度(Minimum inhibitory concentration，简写为MIC)作为检验指标，MIC数值越小说明药物的抑菌活性能力越强。具体的测定过程是：第一步按照公式制备相应的抗菌药物贮存液，然后配制好的抗菌药物贮存液应贮存于-60℃以下环境，保存期不超过6个月；第二步制备培养基，用美国临床实验室标准化委员会(national committee for clinical laboratory standards，.NCCLS)推荐使用的普通琼脂培养基(agar medium)高压灭菌后，待冷至56℃左右时，加入5％～10％脱纤维的无菌的绵羊血液，混匀(注 意勿产生气泡)，分别倒入灭菌平皿中，即制成血琼脂平板。置4℃冰箱备用。接着用斜面培养基接种方法把幽门螺杆菌接种到血琼脂平板。将倍比稀释后不同浓度的抗菌药物溶液分别加到灭菌的96孔聚苯乙烯板中，第1至第11孔加药液，每孔10μl，第12孔不加药作为生长对照，冰冻干燥后密封，-20℃以下保存备用；第四步接种物制备将用生长法或直接菌悬液法制备的浓度相当于0.5麦氏比浊标准的菌悬液，经血琼脂培养基1∶1000稀释后，向每孔中加100μl，密封后置35℃普通空气孵箱中，孵育16～20h判断结果；第五步结果判断以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC。
通过上述试验活性实验方法，本发明的式(I)化合物的甲硝唑耐药的幽门螺杆菌最小抑菌浓度MIC在0.01到0.5微克/毫升的范围。
本发明的式(I)化合物与适当的药用辅料组成药物，用于预防或者治疗哺乳动物的幽门螺杆菌的引起的感染。哺乳动物特指是人类。适当的药物辅料是指本领域的普通技术人员参照(美)舍斯基、(英)韦勒编、郑俊民译的《药用辅料手册(原著第四版)》，化学工业出版社，2005年所列出的药用辅料或者辅料组合：包括载体、辅剂、赋型剂和稀释剂。给药方式，可以是口服方式(例如通过口服片剂、口服胶囊或者口服溶液通过肠道吸收进入血液，最终达到幽门螺杆菌感染部位)或者注射方式(比如静脉注射，肌肉注射方式进入血液或者体液系统从而达到幽门螺杆菌感染部位)。
本领域的普通技术人员参其他氟喹诺酮类药物或者现有临床的氟喹诺酮类似物通过哺乳动物或则人体临床试验所获得的药用组合配方都可以适用本发明的式(I)化合物的药用组合配方。
对于哺乳动物，特别是人的给药剂量应该是足以预防幽门螺杆菌引起的感染，延缓细菌引起感染发作，或者减缓(或者终止)幽门螺杆菌引起的感染的发作。本领域的普通技术人员都知道剂量依赖于多种因素，包括使用规定化合物的强度，以及哺乳动物年龄、物种、病情和体重。药用剂量的大小还取决于给药途径、时间和频率，以及特定化合物可能伴随的副作用、性质和程度，所需要生理效果。
通过本领域普通技术人员已知的常识用常规的方法或者常规的发现技术可以确定适当的剂量和剂量方案。通常开始时采用小于最佳药量的小剂量，其后用少量增加剂量方法不断增量，一直找到在该条件下的最佳效果为止。本发明的式(I)化合物的典型药用计量约在每公斤体重：0.01至100毫克的范围间。
制备本发明的式(I)化合物主要是流程是：喹啉羧酸乙酯母环(这些母环都是可以有商业化生产销售额或者公开的此类药物母环的合成工艺路线文献如陈磊等在2005年11月份的 《精细石油化工进展》所发表的“喹诺酮类药物母环的演变和合成研究”、德国拜耳的专利CN1245428A等，比如左氧氟沙星的母环(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯、加替沙星的母环1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、环丙沙星母环1-环丙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、妥舒沙星母环1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-氯-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯、西他沙星母环7，8-二氯-6-氟-1-((1R，2S)-2-氟环丙基)-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、洛美沙星母环1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯等)与混旋六氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪或者S-六氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪在二甲基亚砜溶液回流24小时，冷却后加入30％的液碱搅拌，水浴在90～95℃体系中水解1～3小时，反应体系冷却到60℃时往反应液中滴加盐酸水溶液直到体系PH值在7.0到7.2，冷却到室温静置24小时，之后旋转干燥，得到油层物，用热异丙醇重结晶，得到结构式(I)对应的精品。
具体实施例子
下列化合物进一步举例说明本发明，当然这些举例并不是为了限制本发明。
例子1：7-(S六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸制备与MIC值测定
用1.000克1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氧-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(3∶10毫摩尔)和0.468克S-六氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪溶解于20毫升二甲基亚砜，搅拌1小时之后加热回流24小时，自然冷却后，加入2毫升30％的液碱搅拌，并水浴在90℃体系中搅拌2小时，之后反应体系冷却到60℃时一边搅拌一边加入滴加盐酸溶液，直到反应体系的PH值稳定在7.0到7.2，之后反应液静置24小时，取油层物旋转蒸干，得到粗品溶解于8微升60℃的异丙醇，并在室温下静置不少于24小时，一直到产物从溶剂中结晶出来。用玻璃吸管小心地除去上层液体，得到固体用冷乙醇洗涤，之后真空干燥得到产物0.370克(收率29％)(结构式如下)。
1H-NMR(400M，d-CDC13)δ(ppm)∶0.88(4H,m)，1.80(4H,m)，2.87(2H,m)，2.95(2H,m)，3.10(3H,m)，3.48(2H)，3.76(3H，s)，3.85(1H,m)，7.87(1H，s)，8.65(1H,s)
MS(ESI)∶m/z＝402.4(M+H)
用幽门螺杆菌测定的MIC值小于0.1微克/毫升。
例子2：(S)-9-氟-10-(六氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪)-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯骈恶嗪-6-羧酸制备与MIC值测定
用1.000克(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯(3.23毫摩尔)和0.410克六氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪解于20毫升二甲基亚砜，搅拌1小时之后加热回流24小时，自然冷却后，加入2毫升30％的液碱搅拌，并水浴在90℃体系中搅拌2小时，之后反应体系冷却到60℃时一边搅拌一边加入滴加盐酸溶液，直到反应体系的PH值稳定在7.0到7.2，之后反应液静置24小时，取油层物旋转蒸干，得到粗品溶解于8微升60℃的异丙醇，并在室温下静置不少于24小时，一直到产物从溶剂中结晶出来。用玻璃吸管小心地除去上层液体，得到固体用冷乙醇洗涤，之后真空干燥得到产物0.440克(收率35％)(结构式如下)。
1H-NMR(400M,d-CDC13)δ(ppm)∶1.34(2H,m)，1.40(3H,s)，1.60(2H,m)，2.60(2H,m)，3.06(4H,m)，3.22(2H，s)，3.30(1H,m)，3.93(1H,m)，4.34(2H,m)，7.36(1H,m)，7.41(1H,m)，MS(ESI)∶m/z＝389.4(M+H)
用幽门螺杆菌测定的MIC值小于0.1微克/毫升。
例子3：7-(六氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸制备与MIC值测定
用1.000克1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-7-氯-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯(2.61毫摩尔)和0.330克六氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪溶解于20毫升二甲基亚砜，搅拌1小时之后加热回流24小时，自然冷却后，加入2毫升30％的液碱搅拌，并水浴在90℃体系中搅拌2小时.之后反应体系冷却到60℃时一边搅拌一边加入滴加1∶1盐酸和二氧六环混合溶液，直到反应体系的PH值稳定在7.0到7.2，之后反应液静置24小时，取油层物旋转蒸干，得到粗品溶解于8微升60℃的异丙醇，并在室温下静置不少于24小时，一直到产物从溶剂中结晶出来。用玻璃吸管小心地除去上层液体，得到固体用冷乙醇洗涤，之后真空干燥得到产物0.155克 (收率25％)(结构式如下)。
1H-NMR(400M，d-CDC13)δ(ppm)∶1.32(2H,m)，1.60(2H,m)，2.60(2H,m)，3.06(2H,m)，3.27(2H，m)，3.31(1H,m)，3.55(2H,m)，6.67(2H,m)，7.25(1H,m)，7.72(1H，s)，7.95(1H,m)
MS(ESI)∶m/z＝448.4(M+H)
用幽门螺杆菌测定测定的MIC值小于0.2微克/毫升。
例子4：7-(六氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸制备与MIC值测定
用1.000克1-环丙基-6-氟7-氯-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸甲酯(3.21毫摩尔)和0.405克N-叔丁氧羰基-六氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪溶解于20毫升二甲基亚砜，搅拌1小时之后加热回流24小时，自然冷却后，加入2毫升30％的液碱搅拌，并水浴在90℃体系中搅拌2小时，之后反应体系冷却到60℃时一边搅拌一边加入滴加1∶1盐酸和二氧六环混合溶液，直到反应体系的PH值稳定在7.0到7.2，之后反应液静置24小时，取油层物旋转蒸干，得到粗品溶解于8微升60℃的异丙醇，并在室温下静置不少于24小时，一直到产物从溶剂中结晶出来。用玻璃吸管小心地除去上层液体，得到固体用冷乙醇洗涤，之后真空干燥得到产物0.443克(收率37％)(结构式如下)。
1H-NMR(400M，d-CDC13)δ(ppm)∶0.41(4H,m)，1.33(2H,m)，1.60(2H,m)，2.53(1H,m)，2.60(2H,m)，3.06(2H,s)，3.12(2H，s)，3.26(2H,m)，3.30(1H,m)，6.36(1H,m)，7.32(1H,m)，7.44(1H,s)
MS(ESI)∶m/z＝373.4(M+H)
用幽门螺杆菌测定测定的MIC值小于0.5微克/毫升。
Claims (5)
1.具有如下结构式(I)的化合物，或者其药用盐：
R1代表任选被卤元素单或者二取代的具有1～4个C原子烷基、或者任选1或2个氟原子取代苯基，或者任选0或者1或者2个氟原子取代的环丙基
R2代表氢原子，任选被羟基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基取代的1～4个C原子的烷基。
A代表N原子或者C-R4，其中R4代表氢、卤素、甲氧基、二氟甲氧基、氰基，或者与R1形成-*O-CH2-CH-CH3或-*O-CH2-N-CH3桥环，其中用上坐标*标示的O原子与A上的C原子相连。
R3代表氢、氨基、卤素或者甲基。
还包括其外消旋体、非对映混合体或者对映体纯、非对映体纯化合物形式，及其可药用的水合物和/或盐，如酸加成的盐，羧酸的碱金属、土碱金属，银或者胍盐。除专利CN201110323981：X包含混旋7-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸外。
2.按照权利要求1的化合物或者其药用盐用于哺乳动物的幽门螺杆菌治疗。
3.按照权利要求2的用途，其中哺乳动物为人。
4.一种含有按照权利要求1的化合物以及合适的药物辅料组成的药物制剂。
5.混旋7-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪基)-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸可以用来治疗人的幽门螺杆菌。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Yang Wen Document name: Notification of before Expiration of Request of Examination as to Substance |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Yang Wen Document name: Notification that Application Deemed to be Withdrawn |
|
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130313 |