CN103025383B - 用于治疗艰难梭菌相关疾病的化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了式（I）的化合物或其药学可接受的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、复合物、生物电子等排体、代谢产物或前药，它们在艰难梭菌（Clostridium？difficile）感染和由艰难梭菌所引起的疾病的治疗中有用。<CNIPR:IMG <CNIPR:IMG file="DDA00002786770500011.GIF" wi="64" he="32" img-format="tif"

Description

用于治疗艰难梭菌相关疾病的化合物
技术领域
本发明涉及在治疗艰难梭菌（Clostridium difficile）感染和由艰难梭菌所引起的疾病中使用的化合物，涉及含有这些化合物的组合物以及涉及使用所述化合物治疗艰难梭菌相关疾病（CDAD）的方法。
背景技术
抗菌药物和艰难梭菌
抗菌药物的发展是20世纪最重要的医学进步之一。现在可以容易地控制先前不可治疗的疾病，并且认为可以使用这些新型特效药消除多种疾病。尽管在治疗中有这些显著发展，传染病仍是美国第三大致死因素（Clin.Infect.Dis.,2004,38,1279-1286）并且仍是全球最重要的医疗问题之一。所有主要病原菌的耐药率急剧上升并且院内感染数目和严重性的提高是特别受关注的（Infectious Disease Society of America,2004,Bad Bugs,NoDrugs）。抗多种药物的病原体的出现使得多种当前的一线药物在控制多种疾病方面完全无效。
特别受关注的细菌性病原体亚类是划分为产孢细菌的那些。细菌胞子（内孢子）是通过细菌对环境胁迫响应所形成的休眠的、非生殖性结构。一旦环境条件有利，则孢子萌发并且细菌增殖。就病原菌来说，在人宿主中的萌发可以导致疾病。
细菌胞子对多种试剂和环境条件是极其耐受的，包括辐射、干燥、温度、饥饿和化学试剂。对化学试剂的这种天然耐受性使得孢子能够在标准清洁剂、杀菌剂和灭菌方法不能消除所述细菌的重要环境（如医院、其它医疗中心和食品生产机构）中持续数月。就食品产生而言，孢子的存在可以具有从简单的食物腐败到通过食物传染的病原体的传播和食物中毒的严重后果。最近，已经开始关注与作为炭疽病原体的炭疽芽孢杆菌（Bacillusanthracis）的孢子有关的风险。可以容易地将孢子制成可以通过多种方法传播并且可以用作生物恐怖试剂的干燥粉末。炭疽被认为是单一最令人担忧的生物恐怖试剂（CDC Emerg.Infect.Dis.,2004,5(4),552-555）。通过2001年美国邮寄炭疽袭击可以突显这一问题。确认感染22例，导致5人死亡，在袭击后用于清除和消毒的费用估计达10亿美元。
重要的产孢细菌是芽孢杆菌属（Bacillus）和梭状芽孢杆菌属（Clostridium）的格兰氏阳性产内孢细菌。与人健康有关的芽孢杆菌属（Bacillus）的实例包括（但不限于）炭疽芽胞杆菌（B.anthracis）和蜡状芽孢杆菌（B.cereus）。作为炭疽病原体，炭疽芽孢杆菌（Bacillus anthracis）受到特别关注。可以通过炭疽芽孢杆菌孢子的摄食、吸入或皮肤与之接触发生炭疽感染，其导致产生三种不同的临床形式。皮肤感染占所有感染的约95%并且一般通过使用适合的抗生素能够得到良好的控制。约20%未治疗的恶性脓疱病例将导致死亡。肠感染的特征在于肠道急性炎症，其导致产生恶心、食欲不振、呕吐、发烧、腹痛、吐血和严重腹泻。肠炭疽导致25%至60%的病例中的死亡。最严重的疾病类型是肺炭疽，它通常是致死的，即使进行了强效并且及时的抗生素给予。炭疽孢子通过空气并且相对于较宽区域易于分散以引起肺炭疽的能力使得炭疽成为首要生物恐怖试剂。
梭状芽孢杆菌属（Clostridium）的成员是格兰氏阳性产胞专性厌氧微生物。导致人疾病的种的实例包括（但不限于）产气荚膜梭菌（C.perfringens）、破伤风梭菌（C.tetani）、肉毒梭菌（C.botulinium）、索氏梭菌（C.sordellii）和艰难梭菌（C.difficile）。梭状芽胞杆菌种与多种人疾病（包括破伤风、气性坏疽、肉毒中毒和假膜性结肠炎）有关并且可以是食物中毒中的病原体。
由艰难梭菌（Clostridium difficile）所引起的疾病是特别关心的。艰难梭菌导致艰难梭菌相关疾病（CDAD）并且在最近10年里病例数成十倍增加，现在高毒性和抗药性菌株成为地方性疾病。近期HPA图显示2006年英国65岁及以上患者中有55681例艰难梭菌（C.difficile）感染（比前一年上升8%）。或许，最令人担心的是现在报道的无潜在抗生素使用的CDAD病例。
艰难梭菌是共生肠细菌，其水平受到正常肠道菌群的限制。然而，细菌是艰难梭菌相关疾病（CDAD）的病原体并且已将其鉴别为最严重的CDAD表现——假膜性结肠炎的根本原因。CDAD与从轻度腹泻直至假膜性结肠炎、中毒性巨结肠和死亡的多种症状有关。CDAD发展的主要风险因素是抗生素的使用破坏了正常肠细菌群落，从而导致艰难梭菌的过度生长。尽管克林霉素是与CDAD有关的主要抗生素，但是该疾病现已与几乎所有抗生素有关，其包括氟喹诺酮、头孢菌素、大环内酯、β-内酰胺以及多种其它种类的成员。
CDAD主要在医院环境中受到关注并且在死亡率特别高的老年患者中受到特别的关注。近年来，报道的CDAD率显著提高，2006年英国报道了超过55000例（Health Protection Agency Surveillance of HealthcareAssociated Infections Report2007）。
美国的死亡率已从1999年的5.7个/百万人口上升至2004年的23.7个/百万人口。在一般人群中，艰难梭菌（C.difficile）的定殖率多至3%，尽管住院人群将定殖率显著提高到多至25%。新型地方性菌株的出现是特别关注的。特别相关的实例是高毒性BI/NAP1（也称为核糖核酸型（ribotype）027）株，其表现出毒素A和B的产生增加并且产生了额外的新型二元毒素。
与梭状芽胞杆菌种有关的重要因素是医院环境中存在的高细菌胞子率。最近已表明正在使用的多种标准医院清洁剂对消除导致无效疾病控制的环境的梭状芽胞杆菌孢子是无效的（Infect Cont.Hosp.Epidemiol.,2007,28,920-5）。如BI/NAP1的菌株的高孢子形成特征显著有助于该问题。
尽管与CDAD有关的主要风险因素是潜在的抗生素使用和年龄（CMAJ,2008,179(8),767-772；J.Antimicrob.Chem.,2003,51,1339-1350），但仍存在多个其它相关因素，其包括（例如）质子泵抑制剂的使用、H2受体拮抗剂的使用、利尿剂的使用、医院停留时间长度、饲管的使用、机械通风以及潜在的共发病（co-morbidity）。
胃酸度是针对摄食病原体的部分自然防护机制，并且任何胃酸度的降低可以导致通常无菌的上胃肠道的定殖，这可以导致正常肠微生物群落的紊乱。照此，胃酸抑制剂（如质子泵抑制剂（PPI）和组胺H2-受体拮抗剂（H2Ra））的使用与艰难梭菌定殖以及随后CDAD发展的高风险有关。先前已将PPI和H2Ra的使用与其它肠道感染（如旅行者腹泻、沙门氏菌病和霍乱）相关。Dial等人报道随着在社区（JAMA,2005,294(23),2989-2995）和医院环境（CMAJ,2004,171(1),33-38）中使用胃酸抑制剂，CDAD风险提高。
PPI包括（但不限于）奥美拉唑（Losec,Prilosec,Zegerid）、兰索拉唑（Prevacid,Zoton,Inhibitol）、埃索美拉唑（Nexium）、泮托拉唑（Protonix,Somac,Pantoloc,Pantozol,Zurcal,Pan）和雷贝拉唑（Rabecid,Aciphex,Pariet,Rabeloc）。
H2Ra包括（但不限于）西眯替丁（Tagamet）、雷尼替丁（Zinetac,Zantac）、法莫替丁（Pepcidine,Pepcid）、罗沙替丁（Roxit）和尼扎替丁（Tazac,Axid）。
使用PPI或H2Ra连同两种抗生素组合的三重疗法是用于消除幽门螺杆菌感染的公认治疗（Aliment.Pharmacol.Ther.,2001,15(5),613-624；Helicobacter.,2005,10(3),157-171）。然而，一些报道称这种三重疗法方案可以导致CDAD副作用（Am.J.Gastroenterol.,1998,93(7),1175-1176；J.Int.Med.,1998,243(3),251-253；Aliment.Pharm.Ther.,2001,15(9),1445-1452；Med.Sci.Monit.,2001,7(4),751-754）。用于治疗幽门螺杆菌（Helicobacterpylori）感染的典型抗菌剂是以下试剂的组合，其选自（但不限于）甲硝唑、阿莫西林、左氧氟沙星和克拉霉素，这些药物中的多种与CDAD的发展显著有关。当前的疗法是极其受限的；特别是考虑到几乎所有抗生素种类均与导致该疾病有关的事实。唯一FDA批准用于CDAD治疗的药物是万古霉素，尽管甲硝唑也广泛使用。由于对梭状芽孢杆菌（Clostridium）的抑菌作用、相对较高的成本以及对耐药性艰难梭菌菌株以及其它细菌（特别是肠球菌属（Enterococcus spp.））的可能选择，万古霉素对于CDAD治疗的广泛使用是受关注的。甲硝唑和万古霉素的关键问题在于高复发率，其中至少20%的患者经历了至少一次复发性事件。由于在治疗期间不能消除梭状芽胞杆菌孢子，从而导致随后长成至发病状态，因此提出会发生复发。对孢子形成的这种不能控制使得医院环境持续污染。照此，能够消除营养细胞并且控制内孢子的试剂将具有显著优势。
对于CDAD治疗的主要疗法选择是在任何当前抗微生物治疗停止后适当使用万古霉素或甲硝唑中的任一种。两种试剂通常口服给予，尽管甲硝唑也可以静脉内给予并且在严重的情况下，万古霉素也可以通过多种其它途径给予，其包括结肠内给予、通过鼻胃管或作为万古霉素-保留灌肠。已报道在CDAD治疗中使用的其它抗生素试剂包括羧链孢酸、利福霉素及其类似物、替考拉宁和杆菌肽，尽管它们均未显示出优于万古霉素或甲硝唑特别的效力。除了停止任何伤害性抗菌治疗以外，应避免抗蠕动剂、鸦片制剂或洛哌丁胺的使用，这是由于它们可以降低艰难梭菌毒素的清除并加剧毒素介导的结肠损伤。这些试剂还可以促使肠梗阻并导致结肠的有毒扩张（J.Med.Microbiol.,2005,54,101-111；JAMA,1993,269,71-5；Postgrad.Med.J.,1990,66(777),582）。
用作标准单独试剂或与抗菌剂结合的替代疗法的目的在于设法重建天然肠微生物种群、降低艰难梭菌毒素的水平或刺激免疫系统（有关综述，参见Antibiotic Treatment for Clostridium difficile-Associated Diarrhea inAdults,Cochrane Database of Systematic Reviews2007,Issue3.Art.No.:CD004610.；Clin.Inf.Dis.,2008,46(S1),S32-S42；Clin.Inf.Dis.,2007,45(S2),S122-S128；J.Med.Microbiol.,2005,54,101-111以及其中的参考文献）。因此，替代性CDAD疗法包括布拉氏酵母（Saccharomyces boulardii）或嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）的提供结合抗生素、粪便移植，并且在所有其它疗法选择失败的严重情况下结合手术。尽管结肠切除率低（多至3%的病例），但是它与高死亡率有关（多至60%）。
照此，急需治疗与孢子形成细菌有关的疾病，特别是由梭状芽胞杆菌属（Clostridium）和芽孢杆菌属（Bacillus）的成员所引起的那些疾病并且具体地与艰难梭菌感染有关的疾病的新型有效药剂。由于艰难梭菌对多种广谱抗生素（包括β-内酰胺和喹诺酮抗生素）的顽固性以及对于这些抗生素出现耐药性的频率，这种需求是特别急切的（Antimicrob.AgentsChemother.,1985,28(6):842-844）。
现有技术
WO2007056330、WO2003105846和WO2002060879公开了作为抗菌剂的多种2-氨基苯并咪唑。
WO2007148093公开了作为抗菌剂的多种2-氨基苯并噻唑。
WO2006076009、WO2004041209和Bowser等人（Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,5652-5655）公开了作为抗感染剂有用的，降低耐药性、毒性或微生物生长的多种取代的苯并咪唑化合物。据称这些化合物未显示出固有的体外抗微生物活性。
US5824698公开了作为广谱抗菌剂的多种二苯并咪唑，其公开了抗革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌（包括葡萄球菌属（Staphylococcus spp.）和肠球菌属（Enterococcus spp.））的活性。然而，该文档未公开抗厌氧产孢细菌的活性，并且具体地，未公开抗任何梭状芽胞杆菌（包括艰难梭菌）的活性。
US2007/0112048A1公开了作为广谱抗菌剂的多种二和三芳基咪唑啉以及二和三芳基脒，其公开了抗革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌（包括葡萄球菌属（Staphylococcus spp.）、肠球菌属（Enterococcus spp.）和梭状芽胞杆菌属（Clostridium spp.））的活性。然而，该文档未公开由如本文所述的通式（I）所表示的化合物。
Chaudhuri等人(J.Org.Chem.,2007，72，1912-1923)描述了作为DNA结合剂的多种双-2-(吡啶基)-1H-苯并咪唑(包括如本文所述的化学式I所表示的化合物)。该文档未提及有关可能抗菌活性的内容。
发明内容
因此，在本发明的第一方面中，提供了由通式(I)所表示的化合物：
R1选自可选取代的芳基、杂芳基、碳环基和杂环基，所述可选取代是通过一个或多个取代基进行的，其选自卤素、CN、NO2、R3、OR3、N(R3)2、COR3、CO2R3、C(=O)SR3、SR3、S(=O)R3、SO2R3、NR4C(=O)R3、NR4CO2R3、OC(=O)NR3R4、NR4SO2R3、C(=NR4)NR3R4、C(=S)NR3R4、NR4C(=NR4)NR3R4、NR4C(=S)NR3R4、NR4C(=O)NR3R4、CONR3R4和SO2NR3R4；
R2是可选取代的芳香族8-14元稠合双环或三环系统，其中一个或多个所述碳原子可以被N、O、S、SO或SO2替代，并且所述可选取代是通过一个或多个取代基进行的，其选自卤素、CN、NO2、R3、OR3、N(R3)2、COR3、CO2R3、C(=O)SR3、SR3、S(=O)R3、SO2R3、NR4C(=O)R3、NR4CO2R3、OC(=O)NR3R4、NR4SO2R3、C(=NR4)NR3R4、C(=S)NR3R4、NR4C(=NR4)NR3R4、NR4C(=S)NR3R4、NR4C(=O)NR3R4、CONR3R4和SO2NR3R4；
R3选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7碳环基、C4-C7杂环基和5-或6-元芳基或杂芳基，它们中的任何一个均可以可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、CN、NO2、R4、OR4、N(R4)2、COR4、CO2R4、C(=O)SR4、SR4、S(=O)R4、SO2R4、NR4C(=O)R4、NR4CO2R4、OC(=O)NR4)2、NR4SO2R4、C(=NR4)N(R4)2、C(=S)N(R4)2、NR4C(=NR4)N(R4)2、NR4C(=S)N(R4)2、NR4C(=O)N(R4)2、CON(R4)2和SO2N(R4)2；
R4选自氢、C1-C6烷基和C3-C7碳环基，其可选地被一个或多个卤素原子取代；
或其药学可接受的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、复合物、生物电子等排体、代谢产物或前药，用于艰难梭菌相关疾病（CDAD）的治疗。
由通式（I）所表示的某些化合物是新型的。因此，根据本发明，我们还提供了由通式（I）所表示的那些新型化合物，以及用于它们制备的方法，含有它们的组合物以及它们作为药物的应用。
因此，在另一个方面，提供了由通式（I）所表示的化合物：
R1选自可选取代的芳基、杂芳基、碳环基和杂环基，所述可选取代是通过一个或多个取代基进行的，其选自卤素、CN、NO2、R3、OR3、N(R3)2、COR3、CO2R3、C(=O)SR3、SR3、S(=O)R3、SO2R3、NR4C(=O)R3、NR4CO2R3、OC(=O)NR3R4、NR4SO2R3、C(=NR4)NR3R4、C(=S)NR3R4、NR4C(=NR4)NR3R4、NR4C(=S)NR3R4、NR4C(=O)NR3R4、CONR3R4和SO2NR3R4；
R2是可选取代的芳香族8-14元稠合双环或三环系统，其中一个或多个所述碳原子可以被N、O、S、SO或SO2替代，并且所述可选取代是通过一个或多个取代基进行的，其选自卤素、CN、NO2、R3、OR3、N(R3)2、COR3、CO2R3、C(=O)SR3、SR3、S(=O)R3、SO2R3、NR4C(=O)R3、NR4CO2R3、OC(=O)NR3R4、NR4SO2R3、C(=NR4)NR3R4、C(=S)NR3R4、NR4C(=NR4)NR3R4、NR4C(=S)NR3R4、NR4C(=O)NR3R4、CONR3R4和SO2NR3R4；
R3选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7碳环基、C4-C7杂环基和5-或6-元芳基或杂芳基，它们中的任何一个均可以可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、CN、NO2、R4、OR4、N(R4)2、COR4、CO2R4、C(=O)SR4、SR4、S(=O)R4、SO2R4、NR4C(=O)R4、NR4CO2R4、OC(=O)NR4)2、NR4SO2R4、C(=NR4)N(R4)2、C(=S)N(R4)2、NR4C(=NR4)N(R4)2、NR4C(=S)N(R4)2、NR4C(=O)N(R4)2、CON(R4)2和SO2N(R4)2；
R4选自氢、C1-C6烷基和C3-C7碳环基，其可选地被一个或多个卤素原子取代；
或其药学可接受的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、复合物、生物电子等排体、代谢产物或前药。
如上定义的化合物可以在治疗或预防中使用，例如，在细菌感染或疾病的治疗中（例如，CDAD的治疗中）使用。
在另一个方面，提供了在受试者中治疗细菌感染或细菌疾病（例如CDAD）的方法，其包括向所述受试者给予有效量的如上定义的化合物。
在另一个方面，提供了杀灭细菌或抑制、降低或防止其生长的方法，其包括用如上定义的化合物接触所述细菌。在这些实施方式中，所述细菌优选地为艰难梭菌。
还考虑了包含如上定义的本发明的化合物和如下定义的多种辅助剂（adjunctive agents）的组合（组合物，combination）。
在以下所述的权利要求中定义了本发明的其它方面。
具体实施方式
本文所提及的所有出版物、专利、专利申请及其它参考文献以它们的全部内容出于所有目的作为参考并入本文，就如同明确并且单独指明每一篇出版物、专利或专利申请作为参考并入并且完整描述了它们的内容。
定义和一般优选项
当在本文中使用并且除非另外具体指明时，以下术语旨在具有除该术语在本领域中可具有的任何更广泛（或更狭窄）的含义之外的以下含义：
除非上下文中需要，否则本文中单数的使用表示包括复数，反之亦然。相关于实体所使用的术语“一个”或“一种”表示一个或多个该实体。照此，术语“一个”、“一个或多个”或“至少一个”在本文中可交换地使用。
如本文所使用的，术语“包括”或其变化形式如“包含”或“含有”表示包括任何所列举的整体（例如，特征、元素、特性、性能、方法/工艺步骤或限制）或整体组（例如，特征、元素、特性、性能、方法/工艺步骤或限制），但是不排斥任何其它整体或整体组。因此，如本文所使用的，术语“包括”是包括两端在内的或开放式的（open-ended），并且不排斥其它未列举的整体或方法/工艺步骤。
在本文中使用短语“基本由……组成”来要求所指明的整体或步骤以及不实质上影响所主张发明的性质或功能的那些。
如本文所使用的，术语“由……组成”用来表示仅存在所列举的整体（例如，特征、元素、特性、性能、方法/工艺步骤或限制）或整体组（例如，特征、元素、特性、性能、方法/工艺步骤或限制）。
如本文所使用的，术语“疾病”用来定义损害生理机能并且与特定症状有关的任何异常情况。广泛地使用该术语来涵盖其中不管病原学性质（或该疾病的病原学基础是否确实确立）而生理机能受到损害的任何病症、疾病、异常、病理、病情、病况或综合征。因此，它涵盖了由创伤、损伤、手术、放射性消融（radiological ablation）、中毒或营养不良所引起的病况。
如本文所使用的，术语“细菌病”是指涉及存在于和/或在受试者体内和/或细胞内复制的细菌（例如，由所述细菌的存在所引起、加剧，与所述细菌的存在有关或以所述细菌的存在为特征）的任何疾病。因此，该术语包括由细菌毒素所引起或加剧的疾病（在本文中也可以称为“细菌中毒”）。将相应地解释更具体的术语“艰难梭菌疾病”。
如本文所使用的，术语艰难梭菌相关疾病（CDAD）用于定义涉及存在于和/或在受试者体内和/或细胞内复制的艰难梭菌（例如，由艰难梭菌的存在所引起、加剧，与艰难梭菌的存在有关或以艰难梭菌的存在为特征）的任何疾病。因此，该术语涵盖了其中艰难梭菌种细菌作为发病原因或其中涉及、检测到或包括一种或多种艰难梭菌菌株感染的任何疾病、病症、病理、症状、临床病况或综合征。因此，该术语包括结肠炎、假膜性结肠炎、腹泻和抗生素相关性疾病的多种形式。
如本文所使用的，在本文中使用术语“选择性艰难梭菌试剂”来定义对一种或多种艰难梭菌菌株表现出抑菌和/或杀菌活性但是对一种或多种代表性正常肠道菌群不显示出抑菌和/或杀菌活性的化合物，所述正常肠道菌群选自：（a）埃希氏菌属（Escherichia spp.）（例如，大肠杆菌（Escherichiacoli））；（b）拟杆菌属（Bacteroides spp.）（例如，脆弱杆菌（B.fragilis））；（c）梭杆菌属（Fusobacterium spp.）；（d）真杆菌属（Eubacterium spp.）；（e）瘤胃球菌属（Ruminococcus spp.）；（f）消化球菌属（Peptococcus spp.）；（g）消化链球菌属（Peptostreptococcus spp.）；（h）双歧杆菌属（Bifidobacterium spp.）；（i）乳酸杆菌属（Lactobacillus spp.）；（j）肠球菌属（Enterococcus spp.）（例如，屎肠球菌（E.faecium））；（k）除艰难梭菌（C.difficile）以外的梭状芽胞杆菌种（例如，产气荚膜梭菌（C.perfringens））；（l）肠杆菌属（Enterobacter spp.）；（m）沙雷氏菌属（Serratiaspp.）；（n）克氏杆菌属（Klebsiella spp.）；（o）变形菌属（Proteus spp.）；（p）假单胞菌属（Pseudomonas spp.）和（q）韦荣氏球菌属（Veillonella spp.）。
优选的选择性艰难梭菌试剂对一种或多种艰难梭菌菌株显示出抑菌和/或杀菌活性但对：（a）大肠杆菌（Escherichia coli）；或（b）脆弱杆菌（B.fragilis）不显示出抑菌和/或杀菌活性。
因此，本发明某些优选的选择性艰难梭菌试剂对一种或多种艰难梭菌菌株显示出抑菌和/或杀菌活性但对脆弱杆菌（B.fragilis）不显示出抑菌和/或杀菌活性。
如本文所使用的，术语“细菌感染”用来定义其中受试者被细菌感染的病况。所述感染可以是有症状的或无症状的。在后一种情况，可以根据包括（例如）生物化学试验、血清试验、微生物学培养和/或显微镜检查在内的多种试验将所述受试者鉴别为受感染。
术语抑菌和杀菌是分别用于定义防止细菌生长（或降低细菌生长率）和（直接或间接）介导细菌细胞的细胞破坏的能力的本领域术语。这些术语不是互斥的，并且多种试剂同时产生抑菌和杀菌效果（在一些情况下，以剂量特异或靶标特异的方式）。一般来说，杀菌剂获得更好的治疗结果并且是优选的。
如本文所使用的，术语“广谱抗生素”定义了对包括革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌在内的广泛的细菌具有杀菌和/或抑菌性的试剂。
如在本文中应用于细菌的术语“多药耐药性（MDR）”定义了耐受两种或更多种抗生素的细菌，所述抗生素包括（但不限于）选自青霉素、甲氧西林（二甲氧苯青霉素）、喹诺酮、大环内酯和/或万古霉素的抗生素。
如本文所使用的，术语“治疗”是指治愈、改善或减轻疾病症状或消除其病因（例如，致病细菌）（或减轻病因影响）的干预（例如，将药剂给予至受试者）。在这种情况下，该术语与术语“疗法”同义使用。因此，根据本发明的感染治疗可以以本发明所述化合物的（直接或间接的）抑菌和/或杀菌作用为特征。
另外，术语“治疗”是指防止或延缓疾病发病或发展或降低（或消除）其在治疗群体中的发病率的干预（例如，将药剂给予至受试者）。在这种情况下，所述术语治疗与术语“预防”同义使用。
术语“受试者”（在上下文允许的情况下，其表示包括“个体”、“动物”、“患者”或“哺乳动物”）定义需要治疗的任何受试者，特别是哺乳动物受试者。哺乳动物受试者包括（但不限于）人、灵长类、家畜、农畜、宠物和啮齿动物，如小鼠、大鼠、仓鼠和豚鼠。在优选的实施方式中，所述受试者是人。
术语革兰氏阳性细菌是定义根据某些细胞壁染色特性分组在一起的特定细菌类型的本领域术语。
术语低G+C含量革兰氏阳性细菌是根据DNA中碱基组成定义革兰氏阳性细菌内进化相关细菌的特定亚类的本领域术语。所述亚类包括链球菌属（Streptococcus spp.）、葡萄球菌属（Staphylococcus spp.）、利斯特氏菌属（Listeria spp.）、芽孢杆菌属（Bacillus spp.）、梭状芽胞杆菌属（Clostridiumspp.）、肠球菌属（Enterococcus spp.）和乳酸杆菌属（Lactobacillus spp.）。
术语“最小抑菌浓度”或“MIC”定义了抑制细菌分离株体外生长所需的测试化合物的最低浓度。用于确定抗生素MIC的常见方法是制备几管含有测试化合物的连续稀释液，然后将其与所关心的细菌分离株一起接种。在适合的气氛和温度下培育后，可以通过未表现出混浊的最低浓度的管来确定抗生素的MIC。
如本文所使用的，如应用于两种或更多种化合物和/或试剂（在本文中还称为组分）的术语“组合”旨在定义其中两种或更多种化合物/试剂相结合的材料。在本文中，相应地解释了术语“组合的（combined）”。
组合中两种或更多种化合物/试剂的结合可以是物理的或非物理的。物理结合的组合化合物/试剂的实例包括：
●在混合物（例如，在相同单位剂量）中包含两种或更多种化合物/试剂的组合物（例如，单一制剂）；
●包含其中两种或更多种化合物/试剂化学/物理化学连接（例如，通过交联、分子凝聚或结合至常见载体（媒剂，vehicle）部分）的材料的组合物；
●包含其中两种或更多种化合物/试剂化学/物理化学共包装（例如，布置在脂质囊泡、颗粒（例如，微米颗粒或纳米颗粒）或乳状液滴之上或之内）的材料的组合物；
●其中两种或更多种化合物/试剂共包装或共存（例如，作为一组单位剂量的部分）的药物试剂盒、药物包或患者包；
非物理结合的组合化合物/试剂的实例包括：
●包含两种或更多种化合物/试剂中至少一种以及用于所述至少一种化合物/试剂的临时结合以形成所述两种或更多种化合物/试剂的物理结合的说明书（instruction）的材料（例如，非单一制剂）；
●包含两种或更多种化合物/试剂中至少一种以及用于所述两种或更多种化合物/试剂的组合疗法的说明书的材料（例如，非单一制剂）；
●包含两种或更多种化合物/试剂中至少一种以及用于向其中所述两种或更多种化合物/试剂中的其它化合物/试剂已经（或正在）给予的患者群体给予的说明书的材料；
●包含处于特别适合于与所述两种或更多种化合物/试剂中的其它化合物/试剂组合使用的量或形式的所述两种或更多种化合物/试剂中至少一种的材料。
如本文所使用的，术语“组合疗法”旨在定义包括两种或更多种化合物/试剂（如上定义）的组合的使用的疗法。因此，在本发明申请中对“组合疗法”、“组合”以及化合物/试剂的“组合”使用的提及可以表示作为相同整体治疗方案的一部分给予的化合物/试剂。照此，所述两种或更多种化合物/试剂中每一种的剂量学可以是不同的；每一种可以同时或以不同的时间给予。因此，将理解所述组合的化合物/试剂可以顺序给予（例如，之前或之后）或在相同药物制剂中（即一起）或在不同药物制剂中（即单独）同时给予。在相同制剂中同时是作为单一制剂，而在不同药物制剂中同时是非单一制剂。组合疗法中所述两种或更多种化合物/试剂中每一种的剂量学还可以相对于给予途径是不同的。
如本文所使用的，术语“药物试剂盒”定义了药物组合物的一个或多个单位剂量组以及剂量分配装置（例如，测量装置）和/或递送装置（例如，吸入器或注射器），可选地全部包含在常规外包装内。在包含两种或更多种化合物/试剂的组合的药物试剂盒中，所述单个化合物/试剂可以是单一或非单一制剂。所述单位剂量可以包含在泡罩包装（blister pack）内。所述药物试剂盒还可以可选地包含使用说明书。
如本文所使用的，术语“药物包”定义了药物组合物的一个或多个单位剂量组，其可选地包含在常规外包装内。在包含两种或更多种化合物/试剂的组合的药物包中，所述单个化合物/试剂可以是单一或非单一制剂。所述单位剂量可以包含在泡罩包装内。所述药物包还可以可选地包含使用说明书。
如本文所使用的，术语“患者包（patient pack）”定义了开给患者的包装，其包含用于整个疗程的药物组合物。患者包通常含有一个或多个泡罩包装。患者包具有优于常规处方的优势，其中药剂师从整体供给中划分了患者的药物供给，其中患者总是能够获得包含在所述患者包中的包装说明书，该说明书通常在患者处方中是没有的。包含包装说明书已显示出患者对医师指导服从性的改善。
相对于单独给予时单个化合物/试剂的治疗效果，本发明所述的组合可以产生治疗有效的效果。
如本文所使用的，化合物的有效量或治疗有效量定义了可以给予于受试者而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症并且与适当的效益/风险比相称但又足以提供所需效果（例如，通过受试者病况的永久或暂时改善所显示的治疗或预防）的量。根据个体的年龄和一般条件、给予模式及其它因素，所述量在不同受试者之间也将是不同的。因此，尽管不可能指出确切的有效量，但是本领域那些技术人员将能够使用常规实验方法和背景常识在任何个体病例中确定适合的“有效”量。在本文中，治疗结果包括症状的消除或减轻、减轻的疼痛或不适、延长的存活时间、改善的活动能力以及临床改善的其它标志。治疗结果不必需是完全治愈。
如本文所使用的，“预防有效量”是指以所需剂量和时间段对于实现所需预防结果有效的量。通常，由于在受试者中预防剂量在疾病之前或在疾病早期使用，因此预防有效量将小于治疗有效量。
术语“有效的”包括有利效果，如叠加性、协同作用、降低的副作用、降低的毒性或改善的性能或活性。有利地，有效的效果可以使得能够将每一种或任一种组分更低的剂量给予于患者，借此降低了毒性并同时产生和/或维持相同的治疗效果。在本文中，协同作用是指通过所述组合所产生的治疗效果，其大于单独存在时所述组合中组分的治疗效果的总和。在本文中，叠加作用（additive effect）是指通过所述组合所产生的治疗效果，其大于单独存在时所述组合中任何组分的治疗效果。
如本文所使用的术语“辅助化合物（ancillary compound）”（或“助剂”）旨在定义当与本发明化合物组合时产生有效组合（如本文所定义的）的任何化合物。因此，所述辅助化合物可以作为本发明所述化合物的辅助物，或可以有助于所述组合的效力（例如，通过产生协同或叠加效应或通过增强本发明所述化合物的活性）。
如应用于本发明所述化合物和组合在治疗或预防中使用的术语“辅助”定义了其中将所述材料连同一种或多种其它药物、干预、方案或治疗（如手术和/或辐射）一起给予的应用。这些辅助疗法可以包括本发明所述材料与其它治疗同时、单独或顺序的给予/应用。因此，在一些实施方式中，本发明所述材料的辅助使用反映在本发明所述药物组合物的制剂中。例如，辅助使用可以反映在具体单位剂量中，或反映在其中本发明所述化合物与其它药物作为混合物存在的制剂中，其中所述化合物将辅助使用（或与所述其它药物在单个单位剂量内物理结合）。在其它实施方式中，本发明所述的化合物或组合物的辅助使用可以反映在本发明所述的药物试剂盒的组成中，其中本发明所述的化合物与其它药物共同包装（例如，作为一组单位剂量的一部分），其中所述化合物辅助使用。在其它实施方式中，本发明所述化合物的辅助使用可以反映在与和制剂和/或剂量学有关的化合物共同包装的信息和/或说明书的内容中。
如应用于本发明所述化合物的术语药学可接受的衍生物定义了通过本发明所述的母体化合物的化学衍生化所获得的（或可获得的）化合物。因此，所述药学可接受的衍生物适合于向哺乳动物组织给予或与哺乳动物组织接触使用而无过度的毒性、刺激或过敏反应（即，与适当的效益/风险比相称）。优选的衍生物是通过本发明所述的母体化合物的烷基化、酯化或酰化作用所获得（或可获得）的那些。所述衍生物本身可以是有活性的，或可以直至体内处理后才有活性。在后一种情况，本发明所述的衍生物作为前药起作用。特别优选的前药是在一个或多个自由羟基处酯化并通过体内水解活化的酯衍生物。其它优选的前药是共价键合化合物，其在体内共价键断裂后释放根据通式（I）的活性母体药物。
本发明所述的药学可接受的衍生物保留了所述母体化合物的一些或全部活性。在一些情况下，通过衍生化作用提高了活性。衍生化作用还可以增强所述化合物的其它生物活性，例如，生物利用率。
如应用于本发明所述化合物的术语药学可接受的盐定义了游离碱性化合物的任何无毒有机酸或无机酸加成盐，其适合于与哺乳动物组织接触使用而无过度的毒性、刺激、过敏反应并且与适当的效益/风险比相称。适合的药学可接受的盐在本领域中是熟知的。实例是无机酸（例如，盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸）盐，有机羧酸（例如，醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、草酰乙酸、二羟马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸和扁桃酸）盐和有机磺酸（例如，甲磺酸和p-甲苯磺酸）盐。还可以通过与碱金属卤化物（例如，氯化钠、碘化钠或碘化锂）的反应将本发明所述的化合物转化为盐。优选地，通过在存在溶剂（如丙酮）的情况下与化学计量量的氯化钠反应将本发明所述的化合物转化为它们的盐。
这些盐与所述游离碱性化合物可以处于水合物或基本无水的形式。还考虑了本发明所述化合物的结晶形状，并且一般来说本发明所述化合物的酸加成盐是可溶于水和多种亲水有机溶剂的结晶材料，并且与它们游离碱形式相比所述结晶材料表现出更高的熔点和提高的溶解度。
如应用于本发明所述化合物的术语药学可接受的溶剂化物定义了所指明的化合物的任何药学可接受的溶剂化物形式，其保留了该化合物的生物有效性。溶剂化物的实例包括本发明化合物与水（水合物）、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或丙酮的结合。还包括溶剂化物混合物（如本发明的化合物与丙酮和乙醇混合物的结合）的可混溶制剂。在优选的实施方式中，所述溶剂化物包括本发明的化合物与约20%乙醇和约80%丙酮的结合。因此，所述结构式包括具有所指明结构的化合物，其包括水合物和非水合物形式。
如应用于本发明所述化合物的术语药学可接受的前药定义了可以在生理条件下或通过溶剂分解转化为所指明化合物、转化为该化合物的药学可接受的盐或转化为具有所指明化合物的至少一些抗菌活性的化合物（例如，表现出抗艰难梭菌活性）的任何药学可接受的化合物。
如应用于本发明所述化合物的术语药学可接受的代谢产物定义了通过所指明化合物或其盐在体内的代谢所产生的药理学活性产物。
可以使用本领域中已知的常规技术鉴别本发明所述化合物的前药和活性代谢产物（参见，例如，Bertolini等人,J.Med.Chem.,1997,40,2011-2016）。
如应用于本发明所述化合物的术语药学可接受的复合物定义了其中本发明所述化合物形成组成部分的化合物或组合物。因此，本发明所述的复合物包括其中本发明所述的化合物（例如，通过共价键或非共价键）与其它一个或多个部分物理结合的衍生物。因此，该术语包括本发明所述化合物的多聚体形式。可以通过将本发明的化合物的多个拷贝彼此邻近地连接或放置（例如，通过支架或载体部分）来产生该类多聚体。
术语生物电子等排体（或简称电子等排体）是用于定义其中一个或多个原子（或原子团）已被具有与它们所置换的那些原子具有相似空间和/或电子特征的置换原子（或原子团）所取代的药物类似物的本领域术语。用氟原子取代氢原子或羟基是常用的生物电子等排置换。硅杂取代（C/Si-交换）是最近用于产生电子等排体的技术。该方法包括用硅置换化合物中的一个或多个特定碳原子（有关综述，请参见Tacke and Zilch(1986)Endeavour,New Series10:191-197）。硅杂取代的电子等排体（硅电子等排体）可以表现出改善的药理学性能，并且可以具有（例如）更好的耐受性，具有更长的半衰期或表现出提高的效力（参见，例如，Englebienne(2005)Med.Chem.,1(3):215-226）。类似地，用其同位素之一置换原子（例如用氘置换氢）还可以导致改善的药理学性能，例如，导致更长的半衰期（参见，例如，Kushner等人,(1999)Can J Physiol Pharmacol.77(2):79-88）。在其最广泛的方面，本发明考虑了本发明所述化合物的所有生物电子等排体（并且具体地，所有硅生物电子等排体）。
在其最广泛的方面，本发明考虑了本文所述的化合物的所有光学异构体、消旋体形式和非对映异构体。本领域那些技术人员将理解由于在本发明所述化合物中存在不对称取代的碳原子，因此可以产生光学活性和消旋形式的化合物。如果在本发明的化合物中存在手性中心或另一种形式的异构中心，则这类异构体（包括对映异构体和非对映异构体）的所有形式均旨在涵盖在本文中。含有手性中心（或多个手性中心）的本发明的化合物可以用作外消旋混合物、富含对映异构体的混合物，或可以使用熟知的技术分离所述外消旋混合物并且可以单独使用单个对映异构体。因此，对本发明所述化合物的提及涵盖了作为非对映异构体的混合物、作为单个非对映异构体、作为对映异构体的混合物以及处于单个对映异构体形式的产物。
因此，本发明考虑了本发明所述化合物的所有光学异构体及其消旋形式，并且除非另外指明（例如，通过使用划线-楔形（dash-wedge）结构式），否则本文所示的化合物旨在涵盖所显示的化合物的所有可能的光学异构体。在所述化合物的立体化学形式对药物应用是重要的情况下，本发明考虑了分离的优性异构体（eutomer）的使用。
在本说明书中，术语“烷基”定义了直链或支链饱和烃链。术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃链。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正己基。术语“C1-C9烷基”是指具有1至9个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语“C1-C15烷基”是指具有1至15个碳原子的直链或支链饱和烃链。本发明所述的烷基可以可选地被一个或多个卤素原子取代。
除含有1至4个碳原子外，“C1-C4烷基”具有相似的含义。
“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。实例包括乙烯基、2-丙烯基和3-己烯基。
术语“C1-C6卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的如上所定义的C1-6烷基。
在本说明书中，术语“烯基”定义了含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“C1-C6烯基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链不饱和烃链。术语“C1-C9烯基”是指具有1至9个碳原子的直链或支链不饱和烃链。术语“C1-C15烯基”是指具有1至15个碳原子的直链或支链不饱和烃链。优选C1-C6烯基。实例包括乙烯基、2-丙烯基和3-己烯基。本发明所述的烯基可以可选地被一个或多个卤素原子取代。
在本说明书中，术语“炔基”定义了含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃链。术语“C1-C6炔基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链不饱和烃链。术语“C1-C9炔基”是指具有1至9个碳原子的直链或支链不饱和烃链。术语“C1-C15炔基”是指具有1至15个碳原子的直链或支链不饱和烃链。优选C1-C6炔基。实例包括乙炔基、2-丙炔基和3-己炔基。本发明所述的炔基可以可选地被一个或多个卤素原子取代。
术语“杂环基”定义了与环烷基类似但其中至少一个碳原子已被N、O、S、SO或SO2替代的饱和或部分饱和的3至14元环系统（除指明环原子的替代性数目以外）。实例包括哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃和吡咯烷。
如本文所使用的，术语“碳环基”表示含有3个以上（例如，3-14，3-10或3-8）碳原子的单环或多环残基。本发明所述的碳环基残基可以可选地被一个或多个卤素原子取代。单环和双环碳环基残基是优选的。所述碳环基残基可以是饱和或部分饱和的并且包括稠合双环或三环系统。这类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基以及桥连系统，如降冰片基和金刚烷基。
饱和碳环基残基是优选的并且在本文中称为“环烷基”，并且在本文中使用术语“环烷基”定义包括稠合双环或三环系统在内的饱和3至14元碳环。这类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及桥连系统，如降冰片基和金刚烷基。本发明所述的环烷基残基可以可选地被一个或多个卤素原子取代。
在本说明书中，术语“芳基”定义了5-14（例如，5-10）元芳香族单、双或三环基团，其中所述基团的至少一个环是芳香族的。因此，双环芳基基团可以仅含有一个芳香环。芳香族部分的实例是苯、萘、咪唑和吡啶。该术语还包括其中所述环中的一个或多个具有芳香性的双环或三环系统。二氢化茚（茚满）是这类系统的实例。
如本文所使用的，术语“杂芳基”是含有杂原子（例如氮、硫和/或氧）的如上定义的芳基部分。该术语还包括其中具有芳香性的环稠合至饱和或部分饱和的环中的系统。实例包括吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃，苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、喹唑啉、噻唑、苯并噻唑、苯并噁唑、吲唑和咪唑环系统。除非另外说明，否则术语“芳基”将被理解为包括如上定义的杂芳基基团。
本发明所述的芳基和杂芳基可以可选地被一个或多个卤素原子取代。
在本说明书中，“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。
在本发明的通式中（并且具体地，在如下所述的通式（I）中），当多种可能的杂原子表示具体要求时，所指明环的键序（键级，bond order）可以是不同的以满足芳香性、防止反芳香性并且稳定由于定位化的互变异构形式。在此情况下，在本文中考虑了在本发明所述的结构式中环结构的适当键序。
如应用于式（I）的化合物的术语“对称的”可以定义其中取代基R1和R2相同的化合物。
如应用于式（I）的化合物的术语“非对称的”可以定义其中取代基R1和R2不同的化合物。
（2）根据本发明的化合物
（2）结构考虑
在（以下）表1中列出了特别优选的由通式（I）所表示的化合物：
表1
在每种情况下，本发明考虑了每种所列化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物、复合物、生物电子等排体、代谢产物或前药。
本文中所提到的具体的化合物编号表示表1中的编号。
由通式（I）所表示的某些化合物是新型的。因此，根据本发明，本发明考虑了由通式（I）所表示的那些作为化合物本身是新型的化合物，以及用于制备它们的方法，含有它们的组合物以及它们作为药物的应用。
因此，本发明考虑了选自以下的化合物：
2-(2’-(吡啶-4-基)-1H,1’H-5,5’-二苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶
2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2’-(吡啶-4-基)-1H,1’H-5,5’-二苯并[d]咪唑
2-(苯并呋喃-5-基)-2’-(吡啶-4-基)-1H,1’H-5,5’-二苯并[d]咪唑
6-(2’-(吡啶-4-基)-1H,3’H-5,5’-二苯并[d]咪唑-2-基)苯并[d]咪唑
2-(苯并[b]噻吩-5-基)-2’-(吡啶-4-基)-1H,3’H-5,5’-二苯并[d]咪唑
2-(1H-吲哚-5-基)-2’-(吡啶-4-基)-1H,3’H-5,5’-二苯并[d]咪唑
2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2’-(吡啶-4-基)-1H,3’H-5,5’-二苯并[d]咪唑
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2'-(吡啶-4-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑
2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2'-(吡啶-4-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑
2-(苯并呋喃-2-基)-2'-(吡啶-4-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑
2-(2'-(吡啶-4-基)-1H,1'H-[5,5'-二苯并[d]咪唑]-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2'-(吡啶-3-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑
2-(2'-(吡啶-3-基)-1H,1'H-[5,5'-二苯并[d]咪唑]-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶
或其药学可接受的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、复合物、生物电子等排体、代谢产物或前药，以及包含所述化合物的组合物（例如药物组合物）。
（b）功能考虑
（i）对艰难梭菌菌株的作用和选择性
本发明优选的化合物可以是选择性艰难梭菌试剂，如以上所定义的。
特别优选的选择性艰难梭菌试剂对一种或多种艰难梭菌菌株显示出抑菌和/或杀菌活性但对脆弱杆菌ATCC25285（B.fragilis ATCC25285）不显示出抑菌和/或杀菌活性（MIC>64μg/mL）。
更特别优选的选择性艰难梭菌试剂对一种或多种艰难梭菌菌株显示出抑菌和/或杀菌活性但对脆弱杆菌ATCC25285（B.fragilis ATCC25285）和大肠杆菌ATCC25922(Escherichia coli ATCC25922)均不显示出抑菌和/或杀菌活性(MIC>64μg/mL)。
因此，作为选择性艰难梭菌试剂的本发明所述的优选化合物可以用于治疗CDAD而不会以临床显著程度干扰已有肠道菌群。因此，该类化合物可以用作抗微生物剂而不会导致(如本文所定义的)抗生素相关性疾病和/或肠病原体抗生素耐受株的传播。
可以通过确定所述化合物对艰难梭菌和作为正常肠道菌群代表的一种或多种指示生物的相对抗菌活性来鉴别用作选择性艰难梭菌试剂的本发明的化合物。出于此目的，适合的指示生物包括：(a)埃希氏菌属(Escherichia spp.)(例如，大肠杆菌(Escherichia coli))；(b)拟杆菌属(Bacteroides spp.)(例如，脆弱杆菌(B.fragilis))；(c)梭杆菌属(Fusobacterium spp.)；(d)真杆菌属(Eubacterium spp.)；(e)瘤胃球菌属(Ruminococcus spp.)；(f)消化球菌属(Peptococcus spp.)；(g)消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)；(h)双歧杆菌属(Bifidobacteriumspp.)；(i)乳酸杆菌属(Lactobacillus spp.)；(j)肠球菌属(Enterococcusspp.)(例如，屎肠球菌(E.faecium))；(k)除艰难梭菌(C.difficile)以外的梭状芽胞杆菌种(例如，产气荚膜梭菌(C.perfringens))；(1)肠杆菌属(Enterobacter spp.)；(m)沙雷氏菌属(Serratia spp.)；(n)克氏杆菌属(Klebsiella spp.)；(o)变形菌属(Proteus spp.)；(p)假单胞菌属(Pseudomonas spp.)和(q)韦荣氏球菌属(Veillonella spp.)。
作为另外一种选择或另外，可以通过进行得自给予试验化合物的受试者的连续大便样品的定量大便培养来鉴别用作选择性艰难梭菌试剂的本发明的化合物。该方法的体外改变形式是基于确定用稀释并过滤的粪便样品体外培养时所述试验化合物是否产生主要菌群改变。在这种情况下，可以通过确定所述试验化合物对以下列属中的两种或更多种为代表的细菌相对数目的影响来检测菌群改变：(a)埃希氏菌属(Escherichia spp.)(例如，大肠杆菌(Escherichia coli))；(b)拟杆菌属(Bacteroides spp.)(例如，脆弱杆菌(B.fragilis))；(c)梭杆菌属(Fusobacterium spp.)；(d)真杆菌属(Eubacterium spp.)；(e)瘤胃球菌属(Ruminococcus spp.)；(f)消化球菌属(Peptococcus spp.)；(g)消化链球菌属(Peptostreptococcusspp.)；(h)双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.)；(i)乳酸杆菌属(Lactobacillus spp.)；(j)肠球菌属(Enterococcus spp.)(例如，屎肠球菌(E.faecium))；(k)除艰难梭菌(C.diffcile)以外的梭状芽胞杆菌种(例如，产气荚膜梭菌(C.perfringens))；(1)肠杆菌属(Enterobacter spp.)；（m）沙雷氏菌属（Serratia spp.）；（n）克氏杆菌属（Klebsiella spp.）；（o）变形菌属（Proteus spp.）；（p）假单胞菌属（Pseudomonas spp.）和（q）韦荣氏球菌属（Veillonella spp.）。
因此，本发明考虑了选自以下的选择性艰难梭菌试剂：
2-(2’-(吡啶-4-基)-1H,1’H-5,5’-二苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶
2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2’-(吡啶-4-基)-1H,1’H-5,5’-二苯并[d]咪唑
2-(苯并呋喃-5-基)-2’-(吡啶-4-基)-1H,1’H-5,5’-二苯并[d]咪唑
6-(2’-(吡啶-4-基)-1H,3’H-5,5’-二苯并[d]咪唑-2-基)苯并[d]咪唑
2-(苯并[b]噻吩-5-基)-2’-(吡啶-4-基)-1H,3’H-5,5’-二苯并[d]咪唑
2-(1H-吲哚-5-基)-2’-(吡啶-4-基)-1H,3’H-5,5’-二苯并[d]咪唑
2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2’-(吡啶-4-基)-1H,3’H-5,5’-二苯并[d]咪唑
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2'-(吡啶-4-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑
2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2'-(吡啶-4-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑
2-(苯并呋喃-2-基)-2'-(吡啶-4-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑
2-(2'-(吡啶-4-基)-1H,1'H-[5,5'-二苯并[d]咪唑]-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2'-(吡啶-3-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑
2-(2'-(吡啶-3-基)-1H,1'H-[5,5'-二苯并[d]咪唑]-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶
或其药学可接受的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、复合物、生物电子等排体、代谢产物或前药。
(ii）对孢子萌发的影响
本发明所述的化合物可以抑制或防止孢子萌发。
可以通过对内孢子折光性、耐热性和染色变化（萌发的内孢子变为暗相、对热敏感并且用某些染料可染色）的体外检测来鉴别抑制孢子萌发的化合物。
（iii）对孢子长出(outgrowth）的影响
本发明所述的化合物可以抑制或防止孢子长出。
可以通过体外暴露于萌发剂（germinant）的孢子的显微镜观察来鉴别抑制孢子长出的化合物。
（iv）杀菌和/或抑菌作用
本发明所述的化合物可以是杀菌的和/或抑菌的。
如以上所定义的杀菌化合物是优选的。这些杀菌化合物还可以是抑菌的（例如，取决于靶标细菌和浓度）。
III.医学应用
（a）艰难梭菌（C.difficile）感染的治疗
本发明所述化合物在艰难梭菌感染或疾病的治疗中获得应用。
特别优选的是艰难梭菌相关疾病（CDAD）的治疗定义了一组与艰难梭菌（C.difficile）感染和/或中毒有关的症状和疾病。CDAD包括腹泻、气胀、流感状症状、发烧、食欲不振、腹痛、恶心、脱水和肠炎症（结肠炎）。CDAD最严重的表现是伪膜性结肠炎（PMC），其组织学表现为具有膜菌斑（mucosal plaque）的结肠炎，并且临床表现为严重腹泻、腹部绞痛和全身性中毒。
本发明所述的化合物在全部形式的CDAD治疗中获得应用，其包括腹泻、气胀、流感状症状、发烧、食欲不振、腹痛、恶心、脱水、结肠炎和伪膜性结肠炎。
本发明还在梭状芽胞杆菌外毒素中毒的治疗中获得应用，所述梭状芽胞杆菌外毒素包括艰难梭菌毒素A（TcdA）、毒素B（TcdB）和/或二元毒素CDT。因此，本发明所述化合物在由存在艰难梭菌毒素A（TcdA）、B（TcdB）和/或二元毒素CDT所导致（或加剧）的疾病治疗中获得应用。
（b）抗生素相关性疾病的治疗
抗生素相关性疾病定义了由于通过抗生素给予（部分）消除菌群所引起的构成正常肠道菌群的微生物的相对量变化所导致的病况。当抗生素（特别是广谱抗生素）的给予允许致病生物生长（通过通常受正常肠道菌群约束的内源种群的过度生长或通过抗生素使机会致病菌定殖位点不含正常肠道菌群）时，出现这些疾病。
抗生素相关性疾病通常表现为腹泻（和相关的脱水）、腹部绞痛、里急后重（tenesmus）和发烧。它还可以导致多种形式的结肠炎，包括伪膜性结肠炎（PMC)。因此，抗生素相关性疾病包括抗生素相关性腹泻（AAD）和抗生素相关性结肠炎（AAC）。
抗生素相关性疾病通常是由产生毒素的艰难梭菌、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）（包括耐甲氧西林（耐二甲氧苯青霉素）的金黄色葡萄球菌）和产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）株所引起的。艰难梭菌是医院内AAD最常见的原因并且导致大部分的AAC病例。细菌在给予了广谱抗生素或癌化学疗法的患者结肠中增殖。
因此，本发明所述的化合物在抗生素相关性疾病（包括AAD和AAC）的治疗中获得应用。对于在这些应用中的使用来说，（如以上所定义的）选择性的本发明的化合物是特别优选的，这是因为这些化合物基本不伤害正常肠道菌群。
本发明所述的化合物在抗生素相关性疾病（包括AAD和AAC）的预防中具有特别的应用。在这些应用中，本发明所述的化合物可以与可以引起构成正常肠道菌群的微生物的相对量变化的其它抗生素或治疗共给予。
因此，本发明所述的化合物可以用于治疗用广谱抗生素治疗（或正在进行广谱抗生素治疗）的受试者。
（c）结肠炎、伪膜性结肠炎和腹泻的治疗
如上所述，选自艰难梭菌、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）的细菌与结肠炎、伪膜性结肠炎（PMC）和腹泻有关。
因此，本发明所述的化合物在结肠炎、伪膜性结肠炎（PMC）或腹泻的治疗中获得应用。
伪膜性结肠炎的治疗是特别优选的。
IV.发明所述的组合中使用的辅助剂
（a）概述
除本发明所述的化合物之外，本发明还考虑了以下辅助剂中的一种或多种作为本发明其它组分的使用。
因此，本发明提供了包含本发明所述化合物与选自如下所述那些的一种或多种辅助剂相结合的组合物。
（b）抗病毒辅助剂
所述组合还优选地包含一种或多种辅助抗病毒剂。这些辅助抗病毒剂可以选自以下中的一种或多种：（a）病毒酶抑制剂（例如，选自（i）蛋白酶抑制剂、（ii）螺旋酶抑制剂和（iii）聚合酶抑制剂）；（b）核苷/核苷酸反转录酶抑制剂；（c）非核苷反转录酶抑制剂；（d）整合酶抑制剂；（e）成熟抑制剂；（f）细胞因子或细胞因子刺激因子；（g）病毒进入抑制剂，例如，其选自：（i）吸附抑制剂（attachment inhibitor）；（ii）辅助受体（共受体，co-receptor）结合抑制剂；和（iii）膜融合抑制剂。
（c）抗菌辅助剂
本发明所述的化合物可以与多种抗菌剂结合使用，其包括（但不限于）选自下列的一种或多种抗生素：
●氨基糖苷类（例如，阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素和巴龙霉素）。
●安沙霉素类（例如，格尔德霉素和除莠霉素）。
●碳头孢烯类（例如，氯碳头孢）。
●碳青霉烯类（例如，厄他培南、多尼培南、亚胺培南/西拉司丁和美罗培南）
●头孢菌素（第一代），其包括（例如）头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩（cefalotin）/头孢类新（cefalothin）和头孢氨苄。
●头孢菌素（第二代），其包括（例如）头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯和头孢呋辛。
●头孢菌素（第三代），其包括（例如）头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松和头孢地尼。
●头孢菌素（第四代），其包括（例如）头孢吡肟。
●糖肽类（例如，万古霉素和替考拉宁）。
●大环内酯类（例如，阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素和大观霉素）。
●单环β-内酰胺类（例如，氨曲南）。
●青霉素类（例如，阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、萘夫西林、青霉素、哌拉西林和替卡西林）。
●多肽类（例如，杆菌肽、多粘菌素B和多粘菌素E）。
●喹诺酮类（例如，环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星和曲伐沙星）。
●磺酰胺类（例如，磺胺米隆、偶氮磺胺、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺二甲异噁唑、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄啶、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（复方磺胺甲基异噁唑，TMP-SMX））。
●四环素类（例如，地美环素、多西环素、米诺环素、土霉素和四环素）。
●氨基香豆素类（例如，新生霉素、阿巴霉素、库马霉素和氯新生霉素）。
●噁唑烷酮类（例如，利奈唑胺和AZD2563）。
●脂肽类（例如，达托霉素）。
●链阳性菌素类（例如，奎奴普汀/达福普汀）。
●甘氨酰环素类（例如，替加环素）。
●羊毛硫抗生素类（例如，A型羊毛硫抗生素（如乳链菌肽、枯草菌素、表皮素、变链素II、变链素I&III）和B型羊毛硫抗生素（如mersacidin、阿肽加定和肉桂霉素）。
其它适合用作辅助剂的抗生素包括选自下列的一种或多种抗生素：胂凡纳明、氯霉素、克林霉素、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、羧链孢酸、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹罗星、呋喃妥因、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普汀/达福普汀、利福平（rifampin）/利福平（rifampicin）和替硝唑。
因此，本发明所述的化合物可以与选自下列的一种或多种抗生素组合使用：青霉素、氯唑西林、双氯西林、甲氧西林（二甲氧苯青霉素）、萘夫西林、苯唑西林、氨苄西林、阿莫西林、巴氨西林、卷曲霉素、环丝氨酸、阿洛西林、羧苄西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林、阿奇霉素、克拉霉素、克林霉素、红霉素、林可霉素、地美环素、多西环素、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、米诺环素、土霉素、四环素、喹诺酮、西诺沙星、萘啶酸、氟喹诺酮（例如，左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星、环丙沙星、依诺沙星、格帕沙星）、卡那霉素、左氧氟沙星、洛美沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、对氨水杨酸、司帕沙星、曲伐沙星、杆菌肽、多粘菌素E、多粘菌素B、磺酰胺、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、复方阿莫克拉（co-amoxyclav）、头孢噻吩、头孢呋辛、头孢曲松、万古霉素、庆大霉素、阿米卡星、甲硝唑、氯霉素、链霉素、呋喃妥因、复方磺胺甲基异噁唑、利福霉素和其衍生物（例如，利福平、利福布汀和利福喷汀）、异烟肼、吡嗪酰胺、黄色霉素、硫链丝菌肽、微球菌素、羧链孢酸、硫乳霉素和膦胺霉素。
其它适合的抗菌辅助剂可以选自下表中所列的那些：
（d）抗真菌辅助剂
本发明所述的化合物可以与多种抗真菌剂（抗霉物质）组合使用。
（e）抗原生动物辅助剂
本发明所述的化合物可以与多种抗原生动物试剂组合使用，其包括（但不限于）氯喹、多西环素、甲氟喹、甲硝唑、依普鸟氨酸（eplornithine）、呋喃唑酮、羟氯喹、双碘喹啉、喷他脒、甲苯达唑、哌嗪、卤泛群、伯氨喹、乙胺嘧啶磺胺多辛、多西环素、克林霉素、硫酸奎宁、葡糖酸奎尼定、二盐酸奎宁、羟氯喹硫酸盐、氯胍、奎宁、克林霉素、阿托伐醌、阿奇霉素、苏拉明、美拉胂醇、依氟鸟氨酸、硝呋替莫、两性霉素B、葡萄糖酸锑钠、喷他脒羟乙基磺酸盐、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、乙胺嘧啶和磺胺嘧啶。
（f）其它辅助剂
本发明所述的化合物可以与治疗或防止由抗感染治疗引起的和/或作为感染后遗症存在的副作用的多种其它辅助治疗剂共给予。这种类型的辅助剂可以具有或可以不具有抗感染活性并且包括（例如）PPI和H2RA（如上所述）。
因此，本发明所述的化合物可以与PPI辅助使用，所述PPI包括（但不限于）奥美拉唑（Losec,Prilosec,Zegerid）、兰索拉唑（Prevacid,Zoton,Inhibitol）、埃索美拉唑（Nexium）、泮托拉唑（Protonix,Somac,Pantoloc,Pantozol,Zurcal,Pan）和雷贝拉唑（Rabecid,Aciphex,Pariet,Rabeloc）。
本发明所述的化合物还可以与H2RA辅助使用，所述H2RA包括（但不限于）西眯替丁（Tagamet）、雷尼替丁（Zinetac,Zantac）、法莫替丁（Pepcidine,Pepcid）、罗沙替丁（Roxit）和尼扎替丁（Tazac,Axid）。
本发明所述的化合物可以与PPI或H2RA连同两种抗生素组合（所述抗生素包括（但不限于）选自甲硝唑、阿莫西林、左氧氟沙星和克拉霉素的抗生素）的三重疗法辅助使用。
可以将多种益生菌用作辅助剂，其包括（例如）布拉氏酵母（Saccharomyces boulardii）或嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）细胞。益生菌是计划帮助重建已被引起CDAD的伤害性抗微生物剂或甚至用于治疗CDAD的药剂破坏的患者天然肠微生物群落的活微生物的单一或混合培养物。另外，这些微生物可以起作用以刺激患者的免疫系统并且引起产生使艰难梭菌相关毒素降解的酶。所关心的具体微生物是（但不限于）酵母菌属（Saccharomyces spp.）（例如，布拉氏酵母（Saccharomycesboulardii）和酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae））和乳酸杆菌属（Lactobacillus spp.）（例如，鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）、干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）、嗜酸乳杆菌（Lactobaccillus acidophilus）、保加利亚乳杆菌（Lactobacillus bulgaris）和植物乳杆菌（Lactobacillusplantarum）。还可以考虑作为人肠道正常成员的任何其它常见益生菌组合物或微生物。
还可以将益生元（旨在刺激肠内菌群生长的试剂）用作辅助剂。例如，低聚果糖的使用已显示出提高了双歧杆菌属（Bifidobacterium spp.）的水平并且降低了患者的后续复发率。照此，当与旨在重建正常肠微生物种群的疗法结合给予时，具有针对梭状芽胞杆菌种（Clostridium species）的窄活性谱的任何抗菌剂将具有显著益处。
针对重建正常肠道菌群的其它方法包括从含有正常肠微生物的健康个体的大便制备的粪便生物疗法和粪便灌肠法。因此，粪便细菌疗法也可以辅助地与本发明所述的化合物使用。
为了分离（捕获，sequester）艰难梭菌（C.difficile）所产生的毒素，可以将结合并分离多种不同类型的细菌毒素的吸收剂用作辅助剂。离子交换树脂（如胆汁酸多价螯合剂考来烯胺或考来替泊）结合艰难梭菌细胞毒素并因此旨在降低对肠的有毒攻击程度。然而，已知离子交换树脂结合如万古霉素的试剂，并因此可以导致感染位点处次优的抗菌剂水平。可以与本发明所述的化合物辅助使用的其它吸收剂包括如Synsorb90和托来伐姆（Tolevamer）的聚合物。
尽管益生菌疗法表明改善了CDAD患者中的免疫系统应答，但是例如静脉内免疫球蛋白（J.Antimicrob.Chem.,2004,53,882-884）也可以用于治疗CDAD患者，特别是其中任何其它抗微生物治疗将进一步加剧肠道菌群扰动的复发性病例。因此，本发明所述的化合物可以与多种免疫球蛋白辅助使用。
尽管通常在CDAD患者中避免旨在减少腹泻的试剂的使用，但是在某些情况下，当设法提高感染位点处抗微生物剂水平和/或当设法提高抗菌剂与肠病原体接触的时间时，可以预计这些试剂与抗菌剂一起使用可以是有益的。这些试剂可以包括（但不限于）洛哌丁胺（Lopex,Imodium,Dimor,Pepto）、地芬诺酯（Lomotil、Co-phenotrope）、地芬诺辛（Motofen）和消旋卡多曲。因此，本发明所述的化合物可以与多种抗腹泻试剂辅助使用，其包括任何以上所列的那些。
治疗或防止任何下列副作用的辅助治疗剂（共治疗剂，co-therapeuticagent）可以用作如本发明所述的化合物的相同治疗方案的一部分：（a）脂肪代谢障碍和消瘦；（b）面部脂肪萎缩；（c）高脂血症；（d）疲劳；（e）贫血症；（f）周围神经病；（g）恶心；（h）腹泻；（i）肝脏毒性；（j）骨质减少；（k）脱水和（L）骨质疏松症。
所述治疗或预防可以包括如本文所定义的化合物作为对下列治疗或干预中的一种或多种的辅助的给予：
（a）癌疗法；
（b）AIDS疗法；
（c）免疫抑制干预；
（d）移植后移植物/植入物管理；
（e）甲真菌性指甲手术或清创术；
（f）局部抗霉菌疗法（例如，使用抗霉菌剂，其选自氮杂茂环（azoles）、烯丙胺（例如，特比萘芬）或吗啉（例如，阿莫罗芬）；
（g）全身性抗霉菌疗法；
（h）抗菌疗法（抗细菌疗法）；
（i）抗病毒疗法；
（j）抗炎疗法（例如，使用类固醇）；
（k）止痛给予；
（l）止痒给予；
（m）益生菌给予；
（n）粪便细菌疗法；或
（o）皮肤移植。
因此，本发明可以包括其中所述治疗或干预（a）至（o）中的一种或多种正在（或已经）进行的患者群体的治疗或预防。
（g）辅助治疗
所述治疗或预防可以包括如本文所定义的化合物作为对下列治疗或干预中的一种或多种的辅助的给予：
1.癌疗法；
2.免疫抑制干预；
3.免疫刺激干预；
4.移植后移植物/植入物管理；
5.甲真菌性指甲手术或清创术；
6.抗炎疗法（例如使用类固醇）；
7.止痛给予；
8.止痒给予；
9.手术；
10.细胞或组织消融；
11.放射疗法；
12.冷冻疗法；
13.粪便移植疗法（粪便细菌疗法）；
14.益生菌疗法；或
15.皮肤移植。
因此，本发明可以包括其中所述治疗或干预（1）至（15）中的一种或多种正在（或已经）进行的患者群体的治疗或预防。
（V）剂量学
本发明所述的化合物可以通过口服或肠胃外途径给予，其包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、透皮、气道（气溶胶）、直肠、阴道和局部（包括口腔和舌下）给予。
根据所使用的具体剂量单位、治疗周期、治疗患者的年龄和性别、治疗病症的性质和程度以及所选择的具体化合物，所给予的化合物的量可以广泛改变。
一般来说，所给予的化合物的有效量通常将在每天约0.01mg/kg至10000mg/kg的范围内。单位剂量可以含有0.05至500mg的化合物，并且每天可以摄取一次或多次。如下所述，可以使用常规剂量单位形式，将所述化合物与药物载体一起口服、肠胃外或局部给予。
优选的给予途径是口服给予。一般来说，适合的剂量将在0.01至500mg/千克受体体重/天的范围内，优选地在0.1至1000mg/千克体重/天的范围内，并且最优选地在1至5mg/千克体重/天的范围内。
所需剂量优选地以用于每天给予的单一剂量存在。然而，也可以使用在一天内以适当的间隔给予2、3、4、5或6或更多次亚剂量。可以将这些亚剂量以单位剂型给予，例如，每单位剂型含有0.001至100mg，优选地0.01至10mg，并且最优选地0.5至1.0mg活性成分。
在确定有效量或剂量时，主治医师考虑了多种因素，其包括（但不限于）所使用的化合物的效力和作用持续时间，要治疗的疾病的性质和严重性以及要治疗的患者的性别、年龄、体重、一般健康情况和个体反应以及其它相关情况。本领域那些技术人员将理解还可以根据“古德曼与吉尔曼的治疗学药理基础（Goodman & Goldman's The Pharmacological Basis ofTherapeutics）”，第九版（1996），附录II，第1707-1711页的指导确定剂量。
根据要治疗的受试者以及具体的给予形式，可以与载体材料合并以产生单个剂型的所述化合物的量是不同的。例如，设计用于人口服给予的制剂可以含有可选地与适合并且适当量（可以在总组合物的约5至约95%之间改变）的载体材料混合的约0.5mg至约7g活性剂。本发明所述的化合物的剂量单位形式通常含有约1mg至约500mg活性成分，例如，5mg、10mg、20mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
可以通过监测给定剂量对疾病发展或对其预防的效果来确定本发明所述化合物特定剂量的有效性。
（VI）制剂（剂型，formulation）
本发明所述的化合物可以采取任何形式。它可以是使用本领域中所述技术从天然来源合成，纯化或分离的。
说明性药学可接受的盐是从甲酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸（双羟萘酸）、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟乙基磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸、b-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸制备的。
适合的药学可接受的碱加成盐包括金属离子盐和有机离子盐。金属离子盐包括（但不限于）适合的碱金属（Ia族）盐、碱土金属（IIa族）盐及其它生理学可用的金属离子。这些盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌离子制成。有机盐可以从叔胺和季铵盐制备，其部分包括三甲胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲葡糖胺）和普鲁卡因。本领域那些技术人员可以通过常规方法从相应化合物制备所有上述的盐。
药物组合物可以包括稳定剂、抗氧化剂、着色剂和稀释剂。选择药学可接受的载体和添加剂从而使所述药物化合物的副作用最小并且所述化合物的性能不会受损害到使治疗失效的程度。
所述药物组合物可以肠内和/或肠胃外给予。口服（胃内）是典型的给予途径。药学可接受的载体可以是固体剂型，其包括片剂、胶囊、丸剂和粒剂，其可以与包衣和壳体一起制备，如肠溶衣以及本领域中熟知的其它材料。用于口服的液体剂型包括药学可接受的的乳液、溶液、悬液、糖浆和酏剂。
肠胃外给予包括皮下、肌内、皮内、静脉内和本领域已知的其它途径。肠内给予包括溶液、片剂、缓释胶囊、包有肠溶衣的胶囊和糖浆。
当给予时，所述药物组合物可以处于体温或接近体温。
可以根据本领域中已知用于药物组合物生产的任何方法制备设计用于口服使用的组合物，并且这些组合物可以含有选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试剂以提供药物学上精美并且适口的制备品。片剂含有与无毒的药学可接受的赋形剂混合的活性成分，所述赋形剂适合于片剂的生产。这些赋形剂可以是（例如）惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未涂覆的或它们可以是通过已知技术涂覆的（例如）以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并借此提供在更长的时间内的持续作用。例如，可以使用时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服使用的制剂还可以作为硬明胶胶囊呈递，其中所述活性成分与惰性固体稀释剂（例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土）混合，或作为软明胶胶囊呈递，其中所述活性成分照此存在或与水或油介质（例如花生油、液体石蜡或橄榄油）混合。
可以产生含有与适合于水悬液生产的赋形剂混合的活性物质的水悬液。这些赋形剂包括助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯单油酸脱水山梨糖醇酯。
水悬液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，或一种或多种着色剂、一种或多种调味剂或一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油悬液可以通过将活性成分悬浮于ω-3脂肪酸、植物油（例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油）或矿物油（如液体石蜡）中来配制。所述油悬液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。
可以加入甜味剂（如以上所说明的那些）和调味剂以提供适口的口服制剂。可以通过加入抗氧化剂（如抗坏血酸）来保存这些组合物。
适合于通过加入水来制备水悬液的可分散性粉剂和颗粒提供了与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂相混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂已在上文举例说明过。还可存在其它的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
含有本发明所述化合物的糖浆和酏剂可以用甜味剂（例如甘油、山梨糖醇或蔗糖）来配制。这些制剂还可以含有镇痛剂、防腐剂和调味剂以及着色剂。
本发明所述的化合物可以肠胃外给予，例如皮下、静脉内或肌内给予，或通过输注技术，以无菌可注射水或油悬液的形式给予。可以根据已知技术，使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂（如上所述那些）或其它可用试剂来配制这些悬液。无菌可注射制剂可以是处于无毒肠胃外可用的稀释剂或溶剂（例如1,3-丁二醇溶液）中的无菌可注射溶液或悬液。在可以使用的可用载体和溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常将无菌固定油剂用作溶剂或悬浮媒介。为此目的，可以使用任何温和的固定油剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，ω-3多不饱和脂肪酸可以在可注射剂的制备中获得使用。
给予还可以是以用于喷雾器的气溶胶或溶液的形式通过吸入给予，或以通过将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体并因此将在直肠中融化以释放药物的适合的无刺激性赋形剂混合所制备的栓剂的形式直肠给予。这些材料是可可脂和聚乙二醇。
本发明还涵盖了口腔和舌下给予，其包括以包含本文所述的化合物的糖锭、锭剂或可咀嚼胶的形式给予。所述化合物可以沉积在调味基质，通常为蔗糖，和阿拉伯胶或黄芪胶中。
用于给予本发明所述化合物的其它方法包括将药剂直接释放到受试者皮肤中和/或通过受试者皮肤的皮肤贴。
本发明还涵盖了局部递送系统，并且其包括软膏剂、粉剂、喷雾剂、乳膏剂、凝胶剂、洗眼剂、溶液或悬液。
本发明的组合物可以可选地补充其它试剂，如（例如）增粘剂、防腐剂、表面活性剂和渗透增强剂。粘度上升剂（viscosity-building agent）包括（例如）聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或本领域技术人员所知的其它试剂。这些试剂通常以药物组合物按重量计约0.01%至约2%的水平使用。
可选地使用防腐剂以防止使用前或使用期间微生物生长。适合的防腐剂包括聚季铵盐-1、苯扎氯铵、硫柳汞、氯代丁醇、羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸或本领域技术人员所知的其它试剂。通常，这些防腐剂以药物组合物按重量计约0.001%至约1.0%的水平使用。
可以通过所述组合物中的表面活性剂或其它适合的助溶剂来提高本发明组合物的组分的溶解度。这些助溶剂包括聚山梨醇酯20、60和80，聚氧化乙烯/聚氧化丙烯表面活性剂（例如，普卢兰尼克（Pluronic）F-68、F-84和P-103）、环糊精或本领域技术人员所知的其它试剂。通常，这些助溶剂以药物组合物按重量计约0.01%至约2%的水平使用。
药学可接受的赋形剂和载体涵盖了上述全部以及诸如此类的。以上有关有效制剂和给予程序的考虑在本领域中是熟知的并且在标准教科书中有描述。参见，例如，“雷明登氏药学理论与实践（Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy）”，第20版（Lippincott,Williams and Wilkins），2000；lieberman等人编辑的“药物剂型（Pharmaceutical Dosage Forms）”,Marcel Decker,New York,N.Y.(1980)和Kibbe等人编辑的“药物赋形剂手册（Handbook of Pharmaceutical Excipients）”，第3版，AmericanPharmaceutical Association,Washington(1999)。
因此，在将本发明所述的化合物与药学可接受的的赋形剂一起配制的实施方式中，可以使用任何适合的赋形剂，其包括（例如）惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。适合的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙和乳糖，而玉米淀粉和海藻酸是适合的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶，而润滑剂（如果存在）一般将是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。药物组合物可以采取任何适合的形式，并且包括（例如）片剂、酏剂、胶囊、溶液、悬液、粉剂、颗粒剂、指甲胶、指甲油和指甲覆盖剂（nail veneer）、皮肤贴和气溶胶。
药物组合物可以采取成套试剂盒（a kit ofparts）的形式，其中试剂盒可以包括本发明所述的组合物以及使用说明和/或在单位剂型中的多种不同组分。
对于口服给予，可以将本发明所述的化合物配制成固体或液体制剂，如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、糖锭、熔体（melt）、粉剂、颗粒剂、溶液、悬液、分散体或乳液（其中溶液、悬液分散体或乳液可以是水或非水的）。所述固体单位剂型可以是胶囊，其可以是含有（例如）表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂（如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉）的常规硬壳或软壳明胶类型。用于口服使用的片剂可以包括单独或与药学可接受的赋形剂（如惰性稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂）一起的本发明所述的化合物。适合的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙和乳糖，而玉米淀粉和海藻酸是适合的崩解剂。粘结剂可以包括淀粉和明胶，而润滑剂（如果存在）一般将是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，可以用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料涂覆所述片剂以延缓在胃肠道中的吸收。用于口服使用的胶囊包括其中本发明所述的化合物与固体稀释剂混合的硬明胶胶囊，和其中所述活性成分与水或油（如花生油、液体石蜡或橄榄油）混合的软明胶胶囊。
用于直肠给予的制剂可以作为具有包含（例如）可可脂或水杨酸酯的适合基质的栓剂存在。适合于阴道给予的制剂可以作为含有除活性成分以外的如本领域中已知适合的这些载体的阴道栓剂、填塞物、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂存在。
对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内使用，本发明所述的化合物一般将以缓冲至适当pH和等渗性的无菌水溶液或悬液提供。
适合的水赋形剂（vehicle）包括林格氏溶液和等渗氯化钠。根据本发明的水悬液可以包含助悬剂，如纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和黄芪胶；和润湿剂，如卵磷脂。适合用于水悬液的防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯。
本发明所述的化合物还可以作为脂质体制剂存在。
在另一个实施方式中，本发明所述的化合物是用常规片剂基质（如乳糖、蔗糖和玉米淀粉）并结合粘结剂（如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶）、旨在辅助片剂在给予后破裂和溶解的崩解剂（如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜耳豆胶）、旨在改善片剂成粒作用并防止片剂材料在片剂冲模和冲孔的表面上粘附的润滑剂（例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌）、染料、着色剂和旨在提高药片的美观性质量并使它们更可被患者接受的调味剂而制成片剂的。
适合在口服液体剂型中使用的赋形剂包括稀释剂，如水和醇（例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇），其中加入或未加入药学可接受的的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。
本发明所述的化合物还可以肠胃外给予，即皮下、静脉内、肌内或腹膜间给予。在这些实施方式中，作为处于生理学可用的稀释剂以及药物载体（可以是无菌液体或液体混合物）中的可注射剂量提供了所述化合物。适合的液体包括水、盐水、葡萄糖水溶液以及相关化合物溶液、醇（如乙醇、异丙醇或十六醇）、二醇（如丙二醇或聚乙二醇）、甘油缩酮（如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇）、醚（如聚乙二醇400）、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯，或加入或未加入药学可接受的表面活性剂（如肥皂或清洁剂）的乙酰化脂肪酸甘油酯、助悬剂（如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素）或乳化剂及其它药物佐剂。可以在本发明的肠胃外制剂中使用的适合的油剂是石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄榄油、石蜡油和矿物油。
适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。适合的脂肪酸酯是（例如）油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯。适合的肥皂包括脂肪碱金属、铵和三乙醇胺盐，并且适合的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基吡啶鎓卤化物和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸盐、烷基、烯烃、醚和单酸甘油酯硫酸盐和磺基丁二酸盐；非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧化乙烯-聚丙烯共聚物；和两性洗涤剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季胺盐以及混合物。
本发明所述的肠胃外组合物通常将含有处于溶液中的按重量计约0.5至约25%的本发明所述的化合物。还可以使用防腐剂和缓冲剂。为了最大程度减小或消除注射位点处的刺激，这些组合物可以含有约12至约17的亲水亲油平衡（HLB）的非离子型表面活性剂。这些制剂中表面活性剂的量在按重量计约5至约15%的范围内。所述表面活性剂可以是具有上述HLB的单个组分，或可以是具有所需HLB的两个或更多个组分的混合物。在肠胃外制剂中使用的说明性表面活性剂是聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类，例如单油酸脱水山梨糖醇酯和环氧乙烷与通过环氧丙烷与丙二醇的缩合反应所形成的疏水性基质的高分子量的加合物。
本发明所述的化合物也可以局部给予，并且当局部给予时，所述载体可以适合地包含溶液、软膏剂或凝胶基质。所述基质（例如）可以包含下列中的一个或多个：石蜡油、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂（如水和醇）和乳化剂和稳定剂。局部制剂可以含有约0.1至约10%w/v（重量/单位体积）的所述化合物浓度。
当辅助使用时，可以配制本发明所述的化合物以用于和一种或多种其它药物一起使用。具体地，本发明所述的化合物可以与止痛剂、抗炎剂（例如类固醇）、免疫调节剂和抗痉挛剂组合使用。
因此，辅助使用可以反映在设计与另一种药物相容（或起增效作用）的具体单位剂量中，或反映在其中所述化合物与一种或多种抗炎剂、细胞因子或免疫抑制剂混合（或与另一种药物在单个单位剂量中物理结合）的制剂中。辅助使用还可以反映在本发明所述的药物试剂盒的组成中，其中本发明所述的化合物与抗微生物剂和/或抗炎剂共同包装（例如，作为一组单位剂量的一部分）。辅助使用还可以反映在与所述化合物与抗微生物剂和/或抗炎剂的共同给予有关的信息和/或说明中。
（7）例证
现在，将参考具体的实施例来说明本发明。这些仅是示例性的并且仅出于说明性的目的：它们不意欲以任何方式限制所述本发明独占地主张的范围。这些实施例构成了目前对实践本发明所考虑的最佳方式。
在Gilson321HPLC上实施HPLC-UV-MS，其中通过Gilson170DAD和以电喷雾电离模式运行的Finnigan AQA质谱仪进行检测。所使用的HPLC柱是Phenomenex Gemini C18 150×4.6mm或Phenomenex GeminiC18 50×4.6mm3μ。在Gilson321上进行制备HPLC，其中通过Gilson170DAD进行检测。使用Gilson215部分收集器（流分收集器）收集流分（fraction）。所使用的制备HPLC柱为phenomenex Gemini C18 150×10mm，并且流动相为乙腈/水。
在以300MHz运行的Bruker仪器上记录1H NMR光谱。使用氯仿（7.26ppm）作为对照准标、甲醇（3.35ppm）或DMSO-d6（2.50ppm），获得了CDCl3、CD3OD或DMSO-d6溶液（以ppm为单位报告）的NMR光谱。当报告峰多重性时，使用了下列缩写：s（单峰），d（双重峰），t（三重峰），m（多重峰），br（宽峰），dd（双重双峰），dt（双重三峰），td（三重双峰），obsc.（不明显），app.（明显）。当给出时，将耦合常数以赫兹（Hz）为单位报告。
通过快速色谱法（40-65μm硅胶）或使用自动纯化系统（得自的SP1TM纯化系统，或得自ISCO的CombiFlash Companion）实施柱色谱法。在Initiator8TM（Biotage）或在Explorer48（CEM）中实施微波中的反应。
所使用的缩写为DMSO（二甲亚砜）、DMF（二甲基甲酰胺）、IMS（工业用甲醇变性酒精）、IPA（异丙醇）、TLC（薄层色谱法）、Boc（叔丁氧羰基）、RT（保留时间）、DCM（二氯甲烷）、TFA（三氟乙酸）、LCMS（液相色谱-质谱法）、NMR（核磁共振）、DME（1,2-二甲氧基乙烷）。
根据“厌氧细菌抗微生物剂易感性试验方法；批准标准（Methods forAntimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria;ApprovedStandard）”-第七版[M11-A7,Vol.27,No2,Jan2007]和“有氧生长细菌稀释抗微生物剂易感性试验方法；批准标准（Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically;ApprovedStandard）”-第七版[M7-A7,Vol.26,No2,Jan2006]中所述的CLSI规程，通过肉汤微量稀释确定了MIC数据。
实施例1：由通式（I）所表示的化合物的制备
方法1
4-(2-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯-1,2-二胺（中间体A）
向3,3'-二氨基联苯胺（3.857g，18mmol）和4-吡啶甲醛（1.41mL，15mmol）在IPA（22.5mL）和H2O（7.5mL）中的搅拌溶液中加入焦亚硫酸钠（2.852g，15mmol）。将该悬浮液加热回流16h。将所得黄色悬液倒入水（200mL）中并通过过滤收集沉淀物。将黄色固体与热甲醇一起研磨并过滤以获得作为不溶性沉淀物的中间体A（1.672g，5.5mmol，37%）。
LCMS RT=1.05min,MH+302.1;1H NMR(d6-DMSO):13.17(1H,brs),8.76(2H,d,J6.0),8.09(2H,d,J6.0),7.64(2H,br s),7.42(1H,d,J8.4),6.91(1H,d,J1.9),6.77(1H,dd,J8.0和1.9),6.60(1H,d,J8.0)和4.58(4H,br s).
4-(2-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯-1,2-二胺（中间体B）
向3,3'-二氨基联苯胺（5.00g，23.36mmol）和3-吡啶甲醛（1.98mL，21.02mmol）在IPA（16mL）和H2O（16mL）中的搅拌溶液中加入焦亚硫酸钠（4.44g，23.36mmol）。将该悬浮液在CEM微波中加热至160℃保持15分钟，然后冷却至室温。将所得黄色悬浮液倒入水（150mL）中并通过过滤收集沉淀物并干燥。通过二氧化硅柱色谱法用纯EtOAc至9：1（EtOAc-MeOH）洗脱来纯化所述固体从而提供了作为黄色固体的中间体B（3.92g，13.03mmol，62%）。
LCMS RT=1.44min,MH+302.3;1H NMR(d6-DMSO):13.05(1H,br s),9.37(1H,d,J2.0),8.69(1H,dd,J4.7和1.5),8.51(1H,dt,J8.1和1.9),7.70-7.58(3H,m),7.41(1H,dd,J8.5和1.5),6.93(1H,d,J2.0),6.79(1H,dd,J8.0和2.0),6.62(1H,d,J8.0)和4.58(4H,br s).
2-(2'-(吡啶-4-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶（化合物1）
将4-(2-(吡啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯-1,2-二胺（中间体A）（50mg，0.17mmol）、噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲醛（33mg，0.20mmol）和Na2S2O5（38mg，0.20mmol）在IPA-H2O（3：1，8mL）中的混合物在微波辐射下加热至170℃保持10分钟。将所述混合物吸附到二氧化硅上并通过柱色谱法用（95：5EtOAc-MeOH至85：15EtOAc-MeOH）洗脱进行纯化，从而提供了作为黄色固体的标题化合物（30mg，0.07mmol，40%）。
LCMS RT=1.38min,MH+445.1;1H NMR(MeOD):8.74(2H,dd,J4.7和1.6),8.58(1H,dd,J4.7和1.6),8.31(1H,dd,J8.1和1.6),8.10(2H,dd,J4.7和1.6),7.78(1H,s),7.90-7.62(6H,m)和7.48(1H,dd,J8.1和4.7).
使用相关中间体以类似的方式制备了下列化合物并且必要时通过结晶或柱色谱法纯化：
2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2'-(吡啶-4-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑（化合物2）
LCMS RT=1.51min,MH+444.2;1H NMR(MeOD):8.64(2H,m),8.01(2H,m),7.93(1H,m),7.79-7.89(3H,m),7.51-7.78(5H,m),7.34(2H,m).
2-(苯并呋喃-5-基)-2'-(吡啶-4-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑（化合物3）
LCMS RT=1.23min,MH+428.1;1H NMR(MeOD):8.76(2H,dd,J4.7和1.6),8.40(1H,d,J1.6),8.15-8.08(3H,m),8.00-7.60(8H,m)和7.02(1H,dd,J2.2和0.9).
6-(2'-(吡啶-4-基)-1H,3'H-5,5'-二苯并[d]咪唑-2-基)苯并[d]咪唑（化合物4）
LCMS RT=1.09min,MH+428.5;1H NMR(MeOD):8.75(2H,dd,J4.6和1.7),8.42(1H,bs),8.32(1H,s),8.12(2H,dd,J4.6和1.7),8.07-7.71(7H,m)和7.62(1H,dd,J8.4和1.7).
2-(苯并[b]噻吩-5-基)-2'-(吡啶-4-基)-1H,3'H-5,5'-二苯并[d]咪唑（化合物5）
LCMS RT=1.26min,MH+444.2;1H NMR(MeOD):8.65(2H,dd,J4.6和1.7),8.49(1H,t,J1.1),8.01-7.99(4H,m),7.78-7.51(7H,m)和7.43(1H,d,J5.5).
2-(1H-吲哚-5-基)-2'-(吡啶-4-基)-1H,3'H-5,5'-二苯并[d]咪唑（化合物6）
LCMS RT=1.16min,MH+427.3;1H NMR(MeOD):8.64(2H,dd,J4.6和1.7),8.25(1H,d,J1.1),8.01(2H,dd,J4.6和1.7),7.83-7.43(6H,m),7.50-7.43(2H,m)7.25(1H,d,J3.2)和6.51(1H,dd,J3.2和0.8).
2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2'-(吡啶-4-基)-1H,3'H-5,5'-二苯并[d]咪唑（化合物7）
LCMS:RT=1.21min,MH+430.1;1H NMR(d6-DMSO):8.76(2H,dd,J4.6和1.6),8.09(2H,dd,J4.6和1.6),8.03(1H,s),7.92(2H,dd,J8.2和1.8),7.84-7.52(5H,m),6.93(1H,d,J8.3),4.62(2H,t,J8.7)和3.28(2H,t,J8.8).
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2'-(吡啶-4-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑（化合物8）
LCMS:RT=1.11min,428.1MH+;1H NMR(MeOD):9.18(1H,s),8.76(2H,dd,J4.6和1.6),8.12(2H,dd,J4.6和1.6),8.04(1H,s),8.00(1H,dd,J9.4和1.7)和7.95-7.64(8H,m).
2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2'-(吡啶-4-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑（化合物9）
LCMS:RT=1.23min,MH+431.8;1H NMR(MeOD):8.76(2H,dd,J4.7和1.6),8.13(2H,dd,J4.6和1.6),7.93-7.61(8H,m),7.02(1H,d,J8.1)和6.09(2H,s).
2-(苯并呋喃-2-基)-2'-(吡啶-4-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑（化合物10）
LCMS:RT=1.48min,MH+428.5;1H NMR(MeOD):8.64(2H,dd,J4.6和1.7),8.00(2H,dd,J4.6和1.7)和7.79(2H,m),7.65-7.52(6H,m),7.49(1H,d,J0.9)7.33(1H,dt,J7.3和1.3),7.23(1H,dt,J7.5和1.0).
2-(2'-(吡啶-4-基)-1H,1'H-[5,5'-二苯并[d]咪唑]-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶（化合物11）
LCMS:RT=1.36min,MH+445.2;1H NMR(MeOD):9.14(1H,s),8.70(2H,d,J5.4),8.41(1H,d,J5.5),8.05(2H,d,J5.5),7.98(1H,s)和7.91-7.55(7H,m)
2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2'-(吡啶-3-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑（化合物12）
LCMS:RT=1.80min,MH+428.7;1H NMR(d6-DMSO):13.26(2H,brs),9.52(1H,s),9.45(1H,d,J2.0),8.76(1H,dd,J4.8和1.5),8.60(1H,dt,J8.0和1.8),8.20(1H,s),8.07(1H,dd,J9.4和1.7),7.95(2H,d,J7.0),7.85-7.73(4H,m)和7.70-7.63(3H,m)
2-(2'-(吡啶-3-基)-1H,1'H-[5,5'-二苯并[d]咪唑]-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶（化合物13）
LCMS:RT=2.33min,MH+446.1;1H NMR(d6-DMSO):13.33(2H,brs),9.39(1H,d,J2.2),8.70(1H,dd,J4.8和1.6),8.63(1H,dd,J4.6和3.0),8.54(1H,dt,J8.0和2.0),8.41(1H,dd,J8.0和1.6),8.17(1H,s),8.07-7.69(4H,m),7.69-7.58(3H,m)和7.52(1H,dd,J8.0和4.6)
实施例2：本发明所述化合物的活性
表2（以下）中总结了一系列由通式（I）所表示的优选化合物以及它们对艰难梭菌ATCC700057和一组肠道菌群指示细菌的最小抑菌浓度（MIC）。
表2
在上表中，用于表示MIC值的符号为：
MIC≤1μg/ml=++++
MIC≤4μg/ml=+++
MIC≤32μg/ml=++
MIC≥64μg/ml=+
所使用的菌株为：
脆弱拟杆菌ATCC25285（Bacteroides fragilis ATCC25285）
大肠杆菌ATCC25922（Escherichia coli ATCC25922）
类干酪乳杆菌Z183（Lactobacillus paracasei Z183）
齿双歧杆菌NCTC11816（Bifidobacterium dentium NCTC11816）
青春双歧杆菌MWR144（B.Adolescentis MWR144)
金黄色葡萄球菌ATCC29213（Staphylococcus aureus ATCC29213）
粪链球菌ATCC29212（Enterococcus faecalis ATCC29212）
所述指示菌株是正常肠道菌群的代表，并因此用作微生物肠道菌群的替代物。因此，这些数据显示本发明所述的化合物是选择性艰难梭菌试剂（如以上所定义的），其显示出对艰难梭菌的抑菌和/或杀菌活性但它们却不伤害正常肠道菌群。因此，本发明所述的化合物能够在CDAD的治疗中应用而不导致正常肠道菌群的病理性干扰。
（VIII）等同物
以上说明详细描述了本发明当前优选的实施方式。考虑到这些描述，对于本领域那些技术人员来说在本发明的实践中预期会发生多种改变和变化。那些改变和变化旨在涵盖在本发明所附的权利要求内。

Claims (6)

1.化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2'-(吡啶-4-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑或其药学可接受的盐在制备用于治疗艰难梭菌相关疾病(CDAD)的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述CDAD的治疗不伤害正常肠道菌群。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述CDAD选自：(a)结肠炎；(c)腹泻；和(d)抗生素相关性疾病。
4.根据权利要求1所述的应用，其中，所述CDAD选自：(b)假膜性结肠炎。
5.根据权利要求3所述的应用，其中，所述抗生素相关性疾病选自：(a)抗生素相关性腹泻；和(b)抗生素相关性结肠炎。
6.根据前述权利要求中任一项所述的应用，其中，所述CDAD的治疗是在选自以下的患者亚群中：(a)用质子泵抑制剂治疗过或正接受这种治疗的受试者；(b)用H2受体拮抗剂治疗过或正接受这种治疗的受试者；(c)用利尿剂治疗过或正接受这种治疗的受试者；(d)住院受试者；(e)具有留置饲管的受试者；(f)经历机械通风的受试者；(g)用益生菌治疗过或正接受这种治疗的受试者；和(g)用万古霉素和/或甲硝唑治疗过或正接受这种治疗的受试者。
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