PT2575968E - Compostos para o tratamento de doença associada com clostridium difficile - Google Patents

Compostos para o tratamento de doença associada com clostridium difficile Download PDF

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Richard Dorgan Colin
David Johnson Peter
Xavier Wilson Francis
Vickers Richard
Jayne Sudlow Lauren
Paul Wren Stephen
Van Well Renate
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Summit Therapeutics Plc
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇA ASSOCIADA COM CLOSTRIDIUM DIFFICILE
Campo de invenção A presente invenção refere-se a compostos que são de uso no tratamento de infeção com, e doenças causadas por, Clostridium difficile, a composições contendo estes compostos e a métodos de tratamento de doenças associadas com Clostridium difficile (CDAD), utilizando os compostos.
Antecedentes da Invenção Fármacos antibacterianos e Clostridium difficile 0 desenvolvimento de fármacos antibacterianos representa um dos mais importantes avanços da medicina do século XX. Anteriormente doenças incuráveis poderiam, agora, ser facilmente controladas e sentiu-se que muitas doenças seriam erradicadas com estes novos fármacos maravilhosos. Apesar destes avanços significativos no tratamento, as doenças infeciosas são a terceira maior causa de mortalidade nos EUA (Clin. Infectar. Dis., 2004, 38, 1279-1286) e mantêm-se como um dos problemas de saúde globais mais importantes. As taxas de resistência em todas as principais bactérias patogénicas estão a crescer dramaticamente e, de particular preocupação, é o aumento do número e da gravidade das infeções hospitalares (Infectious Disease Society of America, 2004, Bad Bugs, No Drugs). O aparecimento de patogénicos resistentes a múltiplos fármacos tornou muitos dos atuais fármacos de primeira linha completamente ineficazes no controlo de muitas doenças.
Um subconjunto particular de bactérias patogénicas de preocupação é as classificadas como bactérias formadoras de esporos. Os esporos bacterianos (endósporos) são estruturas passivas, não reprodutivas, formados por bactérias, em resposta ao stress ambiental. Uma vez que as condições ambientais se tornam favoráveis, os esporos germinam e as bactérias proliferam. No caso de bactérias patogénicas, a germinação num hospedeiro humano pode resultar em doença.
Os esporos bacterianos são extremamente tolerantes a muitos agentes e condições ambientais, incluindo a radiação, a dessecação, temperatura, fome e agentes quimicos. Esta tolerância natural a agentes quimicos permite esporos persistir por muitos meses em ambientes-chave, tais como hospitais, outros centros de saúde e unidades de produção de alimentos, onde os agentes de limpeza padrão, germicidas e processos de esterilização não erradicam as bactérias. No caso da produção de alimentos, a presença de esporos pode ter consequências significativas que vão desde simples deterioração dos alimentos por meio da disseminação de patogénicos de origem alimentar e intoxicação alimentar. Mais recentemente, a atenção tem sido atraida para os riscos associados com os esporos de Bacillus anthracis, o agente causador do antraz. Os esporos podem ser facilmente preparados como um pó seco que pode ser disseminado através de numerosos métodos e usado como um agente de bioterrorismo. 0 antraz é considerado o único agente de bioterrorismo mars preocupante (CDC Emerg. Infectar. Dis., 2004, 5 (4), 552-555). Isto pode ser destacada pelos ataques postais com antraz nos Estados Unidos em 2001. Houve 22 casos confirmados, resultando em 5 mortes, com o custo de limpeza e descontaminação, após os ataques, estimados em US $ 1 bilhão.
Importantes bactérias formadoras de esporos são as bactérias formadoras de endósporos Gram-positivas do género Bacillus e Clostridium. Exemplos do género Bacillus, de preocupação de saúde para os seres humanos incluem, mas não estão limitados a, B. anthracis e B. cereus. Bacillus anthracis é particularmente preocupante como o agente causador do antraz. A infeção por antraz pode ocorrer através da ingestão, inalação ou contacto cutâneo com esporos de Bacillus anthracis, resultando em três formas clinicas distintas. A infeção cutânea é responsável por cerca de 95% de todas as infeções e é geralmente bem controlada com a utilização de antibióticos apropriados. Cerca de 20% dos casos não tratados de antraz cutâneo pode resultar em morte. A infeção intestinal é caracterizada por uma inflamação aguda do trato intestinal, resultando em náuseas, perda de apetite, vómitos, febre, dor abdominal, vómitos de sangue e diarreia grave. O antraz intestinal resulta em morte em 25% a 60% dos casos. A forma mais grave da doença é o antraz pulmonar, que é muitas vezes fatal, até mesmo com administração, agressiva e atempada, de antibióticos. A capacidade dos esporos de antraz de se dispersarem facilmente pelo ar e por uma vasta área para induzir o antraz pulmonar, faz do antraz o agente de bioterrorismo primário.
Membros do género Clostridium são bactérias Gram-positivas, formadoras de esporos, anaeróbias obrigatórias. Exemplo de espécies que causam a doença humana incluem, mas não estão limitados a, C. perfringens, C. tetani, C. hotulínica, C. sordellii e C. difficile. Espécies clostridiais são associadas com diversas doenças humanas incluindo o tétano, gangrena gasosa, botulismo e colite pseudomembranosa e podem ser um agente causador de intoxicação alimentar.
De particular preocupação é a doença causada por Clostridium difficile. Clostridium difficile provoca doenças associadas com Clostridium difficile (CDAD) e tem havido um aumento de dez vezes no número de casos nos últimos 10 anos, com estirpes hiper-virulentas e resistentes aos medicamentos, que se tornaram endémicas. Números recentes HPA mostram que houve 55,681 casos de infeção por C. difficile em pacientes com 65 anos e mais, na Inglaterra em 2006 (um aumento de 8% em relação ao ano anterior). Talvez o mais preocupante são os casos de CDAD, sem o uso de antibióticos subjacentes, agora a serem relatados.
Clostridium difficile é uma bactéria entérica comensal, os niveis dos quais são mantidas sob controlo pela flora intestinal normal. No entanto, a bactéria é o agente causador da doença associada com C. Difficile (CDAD) e foi identificada como a causa primária das manifestações mais graves de CDAD, colite pseudomembranosa. CDAD está associada com uma vasta gama de sintomas, variando de diarreia ligeira através de colite pseudomembranosa, megacólon tóxico e morte. O principal facto de risco para o desenvolvimento da CDAD é a utilização de antibióticos que perturbam a flora bacteriana entérica normal causando um crescimento excessivo de Clostridium difficile. Embora a clindamicina seja o principal antibiótico associado com CDAD, a doença está agora associada com quase todos os antibióticos, incluindo membros da fluoroquinolona, cefalosporina, macrolideos, β-lactâmicos e muitas outras classes. CDAD é principalmente preocupação no ambiente hospitalar e é de especial preocupação entre os idosos, onde as taxas de mortalidade são particularmente elevadas. As taxas relatadas de CDAD têm aumentado dramaticamente nos últimos anos, com mais de 55000 casos relatados no Reino Unido em 2006 (Health Protection Agency Surveillance of Health Care Associated Infections Report 2007).
As taxas de mortalidade nos EUA subiram de 5,7 por milhão de habitantes em 1999 para 23,7 por milhão em 2004. As taxas de colonização de C .Difficile na população em geral são de até 3%, embora a hospitalização aumente, drasticamente, as taxas de colonização até 25%. Particularmente preocupante é o aparecimento de novas estirpes endémicas. Um exemplo particularmente pertinente é a estirpe hiper-virulenta BI/NAP1 (também conhecido como ribotipo 027) que mostra o aumento da produção de toxinas A e B, bem como a produção de novas toxinas binárias adicionais.
Um fator critico associado às espécies clostridiais são as altas taxas de esporos bacterianos presentes em ambientes hospitalares. Foi recentemente mostrado que muitos dos agentes de limpeza padrão em uso hospitalar são ineficazes na erradicação de esporos de clostridiais no ambiente, resultando no controlo ineficaz da doença (Infect. Cont. Hosp. Epidemiol., 2007, 28, 920-5). As caracteristicas de hiper-esporulação de estirpes, tais como, BI/NAP1 contribui, significativamente, para o problema.
Embora os principais fatores de risco associados com CDAD são o uso subjacente de antibióticos e a idade (CMAJ, 2008, 179 (8), 767-772; J. Antimicrob. Chem., 2003, 51, 1339-1350), existem inúmeros outros fatores associados, incluindo, por exemplo, o uso de inibidores da bomba de protões, o uso de antagonistas dos recetores H2, o uso de diuréticos, o tempo de internamento, uso de tubos de alimentação, ventilação mecânica e co-morbidade subjacente. A acidez gástrica faz parte do mecanismo de defesa natural contra os patogénicos ingeridos e qualquer redução na acidez do estômago pode resultar em colonização do trato gastrointestinal superior, normalmente estéril, a qual pode resultar numa perturbação da microflora entérica normal. Como tal, a utilização de agentes supressores do ácido gástrico, tais como os inibidores da bomba de protões (PPIs) e antagonistas do recetor de histamina H2 (H2Ras) está associada com um risco aumentado de colonização por C . Difficile e o desenvolvimento subsequente de CDAD. A utilização de PPIs e H2Ras foi, previamente, associado a outras infeções entéricas, tais como diarreia do viajante, salmonelose e cólera. Dial et ai. relataram que o risco de CDAD aumenta com a utilização de agentes supressores de ácido gástrico, tanto na comunidade (JAMA, 2005, 294 (23), 2989- 2995) como nos ambientes hospitalares (CMAJ, 2004, 171 (1), 33-38). PPIs incluem, mas não estão limitados a, omeprazole (Losec, Prilosec, Zegerid), lansoprazole (Prevacid, Zoton, Inhibitol), esomeprazole (Nexium), pantoprazole (Protonix, Somac, Pantoloc, Pantozol, Zurcal, Pan) e rabeprazole (Rabecid, Aciphex, Pariet, Rabeloc). H2Ras incluem, mas não estão limitados a, cimetidina (Tagamet), ranitidina (Zinetac, Zantac), famotidina (Pepcidine, Pepcid), roxatidina (Roxit) e nizatidina (Tazac, Axid). A terapia tripla com PPIs ou H2Ras juntamente com uma combinação de dois antibióticos é um tratamento reconhecido para a erradicação das infeções por Helicobacter pylori (Aliment. Pharmacol. Ther., 2001, 15 (5), 613- 624; Helicobacter., 2005, 10 (3), 157-171). No entanto, existem alguns relatos de que este regime de terapia tripla pode levar a efeitos colaterais de CDAD (Am. J.
Gastroenterol., 1998, 93 (7), 1175-1176; J. Int. Med., 1998, 243 (3), 251-253; Aliment. Pharm. Ther., 2001, 15 (9), 1445-1452; Med. Sei. Monit., 2001, 7 (4), 751-
754). Antibacterianos tipicos usados para o tratamento de infeções por Helicobacter pylori são uma combinação de agentes selecionados a partir de, mas não se limitando ao metronidazole, amoxicilina, levofloxacina e claritromicina muitos dos quais estão fortemente associados com o desenvolvimento da CDAD. As terapias atuais são extremamente limitadas; particularmente, em vista do facto de, quase todas as classes de antibióticos estarem associadas com a doença. O único medicamento aprovado pela FDA para o tratamento de CDAD é a vancomicina, embora o metronidazole também seja usado extensivamente. 0 uso generalizado de vancomicina para o tratamento de CDAD é motivo de preocupação devido à sua ação bacteriostática contra clostridios, custo relativamente elevado e a possivel seleção de estirpes de C. Difficile resistentes, bem como, outras bactérias (particularmente, Enterococcus spp.). Uma questão fundamental, tanto com o metronidazole como com a vancomicina, é a alta taxa de recidivas, com pelo menos 20% dos doentes que tiveram, pelo menos, um episódio recorrente. A recidiva é proposto que ocorra devido à incapacidade de erradicar os esporos Clostridium durante a terapêutica resultando em crescimento subsequente para um estado patogénico. Esta incapacidade para controlar a formação de esporos permite a continuação da contaminação do ambiente hospitalar. Como tal, os agentes capazes de erradicar as células vegetativas e controlar os endósporos seriam de vantagem significativa. A opção terapêutica primária para o tratamento da CDAD é a interrupção de qualquer tratamento antimicrobiano atual, seguido pelo uso apropriado de vancomicina ou metronidazole. Ambos os agentes são geralmente administrados por via oral, embora o metronidazole também pode ser administrado por via intravenosa e, em casos graves, a vancomicina também podem ser administrada por meio de inúmeras outras vias, incluindo intracolónica, através de tubo gástrico nasal ou como um enema de retenção de vancomicina. Agentes antibióticos adicionais que têm sido relatados para serem utilizados no tratamento da CDAD incluem o ácido fusidico, rifamicina e seus análogos, teicoplanina e bacitracina, embora nenhum mostre eficácia particular sobre a vancomicina ou o metronidazole. Além de interromper qualquer tratamento antibacteriano infrator, o uso de antiperistálticos, opiáceos, ou loperamida deve ser evitado, uma vez que podem reduzir a depuração das toxinas de C. difficile e exacerbar a lesão colónica mediada por toxina. Tais agentes podem também precipitar o ileo e causar a dilatação tóxica do cólon (J. Med. Microbiol., 2005, 54, 101-111; JAMA, 1993, 269, 71-5; Postgrad. Med. J., 1990, 66 (777), 582).
As terapias alternativas, utilizadas como agentes padrão isolados ou em conjunto com agentes antibacterianos, visam quer tentar restabelecer a população de microrganismos do intestino nativo, reduzindo os niveis de toxinas de C. Difficile ou estimular o sistema imunológico (para revisões ver, Antibiotic Treatment for Clostridium difficile-Associated Diarrhea in Adults, Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD004610 .; Clin. Inf. Dis., 2008, 46 (SI), S32-S42; Clin. Inf. Dis., 2007, 45(S2), S122-S128; J. Med. Microbiol., 2005, 54, 101-111, e suas referências). Assim, as terapias alternativas de CDAD incluem o fornecimento de Saccharomyces boulardii ou Lactobacillus acidophilus em conjunto com antibióticos, transplante fecal e, em casos graves, onde todas as outras opções de tratamento falharam, cirurgia. Embora as taxas de colectomia sejam baixas (até 3% dos casos) estão associadas a taxas de mortalidade elevadas (até 60%).
Como tal, existe uma necessidade urgente de agentes novos e eficazes para o tratamento de doenças associadas com a formação de esporos de bactérias, particularmente as causadas por membros do género Clostridium e Bacillus e, em especial, a doença associada com a infeção por Clostridium difficile . Esta necessidade é particularmente grave à luz da natureza refratária do Clostridium difficile a muitos antibióticos de largo espectro (incluindo β-lactâmicos e quinolonas) e da frequência com que a resistência emerge (Antimicrob. Agents Chemother., 1985, 28 (6): 842-844).
Estado da técnica
As W02007056330, W02003105846 e W02002060879 descrevem várias benzimidazolees 2-amino como agentes antibacterianos. A W02007148093 revela várias benzotiazoles 2-amino como agentes antibacterianos.
As W02006076009, W02004041209 e Bowser et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 5.652-5655) descrevem vários compostos de benzimidazolee substituídos úteis como anti-infeciosos que diminuem a resistência, a virulência, ou o crescimento de micróbios. Os compostos são referidos não exibirem atividade antimicrobiana intrínseca in vitro. A US 5824698 revela vários dibenzimidazolees como antibióticos de largo espectro, revelando atividade contra ambas as bactérias Gram-negativas e Gram-positivas, incluindo Staphylococcus spp. e Enterococcus spp. No entanto, este documento não revela atividade contra bactérias formadoras de esporos anaeróbios e, em particular, não descreve qualquer atividade contra Clostridium spp. (incluindo C. difficile) . A US 2007/0112048 Al revela vários bi- e triarilimidazoleidinas e bi- e triarilamidinas como antibióticos de largo espectro, revelando atividade contra ambas as bactérias Gram-negativas e Gram-positivas, incluindo Staphylococcus spp., Enterococcus spp. e Clostrid ium spp. No entanto, este documento não descreve compostos de fórmula geral (I) tal como aqui descrito.
Chaudhuri et al. (J. Org. Chem., 2007, 72, 1912-1923) descrevem várias bis-2-(piridil)-lH-benzimidazolees como agentes de ligação ao ADN. Este documento é omisso quanto a potencial atividade antibacteriana. Vários 1H, 1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazolees, mas não a sua utilização em medicina, são descritos em: US5089592; JUN YIN ET AL: "Efficient Synthesis and Characterization of Novel Bibenzimidazolee Oligomers and Polymers as Potential Conjugated Chelating Ligands", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 70, no. 23, 1 November 2005; and NIUME, K. ET AL: "Polybenzimidazolees containing anthracene photodimer", JOURNAL OF POLYMER SCIENCE, POLYMER CHEMISTRY EDITION, [Online] 1982, XP009152500. A WO 2004/001058 descreve a utilização de determinados derivados de benzimidazolee como agentes antibacterianos contra Clostridium difficile. UILES J ET AL: "New agents for Clostridium difficile-associated disease", EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS, ASHLEY PUBLICATIONS LTD., LONDON, GB, vol. 17, no. 11, 1 January 2008, pages 1671-1683 and LEFFLER D A ET AL: "Treatment of Clostridium difficile-Associated Disease", GASTROENTEROLOGY, ELSEVIER, PHILADELPHIA, PA, vol. 136, no. 6, 1 May 2009, pages 1899-1912, descrevem vários agentes para o tratamento de Clostridium difficile, mas não a presentemente reivindicada 1H, 1'H-5,5'-bibenzo[d] imidazolees de fórmula geral (I). A W02010/063996 descreve certos 1H, 1Ή-5,5'-bibenzo [d] imidazolees e o seu uso, isoladamente ou em combinação com um agente ativo adicional, no tratamento de CDAD, tais como, colite, colite pseudomembranosa, diarreia, ou doença associada a antibióticos.
Sumário da invenção
Portanto, num primeiro aspeto da presente invenção, é proporcionar um composto de fórmula geral (I) ou um N-óxido farmaceuticamente aceitável, sal, hidrato ou solvato, para utilização como definido nas reivindicações anexas.
Outros aspetos da invenção são definidos nas reivindicações a seguir enunciadas.
Descrição Detalhada da Invenção Definições e preferências gerais
Onde aqui utilizado e a menos que especificamente indicado de outra forma, os termos seguintes destinam-se a ter os seguintes significados, além de quaisquer significados mais amplos (ou mais reduzidos) dos termos que se podem apreciar na técnica: A menos que de outra forma requerido pelo contexto, o uso aqui do singular é para ser lido como incluindo o plural e vice-versa. 0 termo "um" ou "uma" usado em relação a uma entidade é para ser lido como se referindo a uma ou mais de essa entidade. Como tal, os termos "um" (ou "uma"), "uma ou mais" e "pelo menos uma" são aqui utilizados indiferentemente.
Tal como aqui utilizado, o termo "compreender", ou as suas variações tais como "compreende" ou "compreendendo", devem ser lidos como indicando a inclusão de um qual quer número inteiro referido (por exemplo, uma caracteristica, elemento, caracteristica, propriedade, método/passos do processo ou limitações) ou grupo de números inteiros (por exemplo, recursos, elementos, caracteristicas, propriedades, método/ passos do processo ou limitações), mas não a exclusão de qualquer outro inteiro ou grupo de inteiros. Assim, tal como aqui utilizado, o termo "compreendendo" é inclusivo ou aberto e não exclui, números inteiros adicionais ou métodos/passos do processo não referidos. A frase "consistindo essencialmente em" é aqui utilizada para exigir o número inteiro especificado ou passos, bem como, aqueles que não afetam substancialmente o carácter ou a função da invenção reivindicada.
Tal como aqui utilizado, o termo "consistindo" é usado para indicar a presença de um número inteiro referido (por exemplo, uma particularidade, elemento, característica, propriedade, método/passo do processo ou limitação) ou grupo de inteiros (por exemplo, particularidades, elementos, características, propriedades, métodos/passos do processo ou limitações) isoladamente.
Tal como aqui utilizado, o termo "doença" é usado para definir qualquer condição anormal que prejudica a função fisiológica e está associada com sintomas específicos. 0 termo é usado num sentido lato para abranger qualquer desordem, doença, anormalidade, patologia, enfermidade, condição ou síndrome no qual a função fisiológica é prejudicada, independentemente da natureza da etiologia (ou mesmo se a base etiológica da doença é estabelecida). Portanto, abrange as condições decorrentes de trauma, lesão, cirurgia, ablação radiológica, envenenamento ou deficiências nutricionais.
Tal como aqui utilizado, o termo "doença bacteriana" refere-se a qualquer doença que envolve (por exemplo, é causada, exacerbada, associada com, ou caracterizada pela presença de) uma bactéria que reside e/ou replica no organismo e/ou células de um indivíduo. Portanto, o termo inclui doenças causadas ou exacerbadas por toxinas bacterianas (que também pode ser aqui referido como "intoxicação bacteriana"). 0 termo mais específico "doença Clostridium difficile" é para ser interpretado em conformidade.
Tal como aqui utilizado, o termo doença associada com Clostridium difficile (CDAD) é utilizado para definir qualquer doença que envolve (por exemplo, é causada, exacerbada, associada com ou caracterizadas pela presença de) Clostridium difficile residente e/ou replicando no organismo de um sujeito. Assim, o termo abrange qualquer doença, distúrbio, patologia, sintomas, condição clínica ou síndrome em que as bactérias da espécie Clostridium difficile atuam como agentes etiológicos, ou, em que, a infeção com uma ou mais estirpes de Clostridium difficile está implicada, detetada ou envolvida. Portanto, o termo inclui as diversas formas de colite, colite pseudomembranosa, diarreia e doença associada a antibióticos.
Tal como aqui utilizado, o termo "agente seletivo de Clostridium difficile" é aqui utilizado para definir um composto que exibe atividade bacteriostática e/ou bactericida contra uma ou mais estirpes de C. Difficile, mas que não exibe atividade bacteriostática e/ou bactericida contra um ou mais representativos da flora intestinal normal selecionados a partir de: (a) Escherichia spp. (por exemplo, Escherichia coli); (b) Bacteroides spp. (por exemplo, B. fragilis); (c) Fusohacterium spp.; (d) Eubacterium spp. (e)
Ruminococcus spp.; (f) Peptococcus spp.;(g) Peptostreptococ cus spp.; (h) Bifidobacterium spp.; (i) Lactobacillus spp.; (j) Enterococcus spp. (por exemplo, E. faecium); (k) espécies clostridiais diferentes de C. difficile (por exemplo, C. perfringens) ; (I) Enterobacterspp.; (m) Serratia spp.; (n)
Klebsiella spp.; (o)Proteus spp.; (p) Pseudomonas spp. e (q) Veillonella spp.
Agentes seletivos preferidos de Clostridium difficile que exibem atividade bacteriostática e/ou bactericida contra uma, ou mais, estirpes de C. Difficile, mas não exibem atividade bacteriostática e/ou bactericida contra: (a) Escherichia coli; ou (b) B. fragilis.
Assim, certos agentes seletivos de Clostridium difficile preferidos da invenção exibem atividade bacteriostática e/ou bactericida contra uma, ou mais, estirpes de C. Difficile, mas não exibem atividade bacteriostática e/ou bactericida contra B. Fragilis.
Tal como aqui utilizado, o termo "infeção bacteriana" é utilizado para definir um estado em que um sujeito está infetado com uma bactéria. A infeção pode ser sintomática ou assintomática. Neste último caso, o sujeito pode ser identificado como infetado com base em vários ensaios, incluindo, por exemplo, testes bioquímicos, testes serológicos, cultura microbiológica e/ou microscopia.
Os termos bacteriostáticos e bactericidas são termos da técnica utilizados para definir a capacidade de evitar (ou reduzir a taxa de) o crescimento bacteriano e para mediar (direta ou indiretamente) a destruição celular de células bacterianas, respetivamente. Os termos não são mutuamente exclusivos, e muitos agentes exercem ambos os efeitos bacteriostáticos e bactericidas (em alguns casos, de um modo especifico de dose ou especifico para o alvo). Em geral, os agentes bactericidas produzem melhores resultados terapêuticos e são preferidos.
Tal como aqui utilizado, o termo "antibiótico de largo espectro" define um agente que é bactericida e/ou bacteriostático para uma variedade de bactérias, incluindo bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. 0 termo "multirresistente a fármacos" (MDR), tal como aqui aplicado a uma bactéria, define uma bactéria que é resistente a duas, ou mais, classes de antibióticos, incluindo, mas não limitado a, antibióticos selecionados a partir de penicilina, meticilina, quinolona, macrólido e/ou vancomicina.
Tal como aqui utilizado, o termo "tratamento" ou "tratar" refere-se a uma intervenção (por exemplo, a administração de um agente a um sujeito) que cura, melhora ou diminui os sintomas de uma doença ou remove (ou diminui o impacto da) a sua causa (por exemplo, a bactéria causadora). Neste caso, o termo é usado como sinónimo do termo "terapia". Assim, o tratamento de infeção de acordo com a invenção pode ser caracterizado pela ação (direta ou indireta) bacteriostática e/ou bactericida dos compostos da invenção.
Além disso, os termos "tratamento" ou "tratar" referem-se a uma intervenção (por exemplo, a administração de um agente a um sujeito), que previne ou atrasa o início ou a progressão de uma doença ou reduz (ou erradica) a sua incidência dentro de uma população tratada. Neste caso, o termo tratamento é usado como sinónimo do termo "profilaxia". 0 termo "indivíduo" (que é para ser lido para incluir, "animal" "indivíduo", "paciente" ou "mamífero", onde o contexto o permite) define qualquer sujeito, particularmente um sujeito mamífero, para o qual é indicado o tratamento. Os indivíduos mamíferos incluem, mas não estão limitados a, seres humanos, primatas, animais domésticos, animais de quinta, animais de estimação e roedores, tais como ratinhos, ratos, hamsters e porquinhos-da-índia. Em formas de realização preferidas, o sujeito é um ser humano. 0 termo bacterium Gram-positiva é um termo da técnica que define uma classe particular de bactérias que são agrupadas em conjunto com base em certas características de coloração da parede celular. 0 termo bacterium Gram-positiva de baixo G + C é um termo da técnica que define uma subclasse particular de bactérias evolutivamente relacionadas dentro das Gram-positivos, na base da composição de bases no ADN. A subclasse inclui Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Listeria spp., Bacillus spp., Clostridium spp., Enterococcus spp. E Lactobacillus spp. 0 termo "concentração inibidora minima" ou "MIC" define a concentração mais baixa de um composto de teste que é necessária para inibir o crescimento dum isolado bacteriano in vitro. Um método comum para a determinação da MIC dum antibiótico é o de preparar vários tubos contendo diluições em série do composto de teste que são, em seguida, inoculados com o isolado bacteriano de interesse. Após incubação à atmosfera e temperatura apropriada, a MIC de um antibiótico pode ser determinada a partir do tubo com a concentração mais baixa que mostra não turbidez.
Tal como aqui utilizado, o termo "combinação", tal como é aplicado a dois, ou mais, compostos e/ou agentes (também aqui referidos como componentes), destina-se a definir o material no qual os dois, ou mais, compostos/agentes estão associados. Os termos "combinado" e "combinando", neste contexto devem ser interpretados em conformidade. A associação dos dois, ou mais, compostos/agentes numa combinação pode ser fisica ou não-fisica. Exemplos de compostos/ gentes combinados fisicamente associados incluem: composições (por exemplo, formulações unitárias) compreendendo os dois, ou mais, compostos/agentes na mistura (por exemplo, dentro da mesma dose unitária); - composições compreendendo material em que os dois, ou mais, compostos/agentes são quimicamente/fisico-quimicamente ligados (por exemplo, por reticulação, aglomeração molecular ou ligação a uma porção de veículo comum); composições compreendendo material em que os dois, ou mais, compostos/agentes são quimicamente/físico-quimicamente co-empacotados (por exemplo, dispostos sobre ou no interior de vesículas lipídicas, partículas (por exemplo, micro- ou nanopartícuias) ou gotículas de emulsão); - kits farmacêuticos, embalagens farmacêuticas ou pacotes de paciente, em que os dois, ou mais, compostos/agentes são co-empacotados ou coapresentados (por exemplo, como parte de uma série de doses unitárias);
Exemplos de compostos/agentes combinados não-fisicamente associados incluem: material (por exemplo, uma formulação não-unitária) compreendendo pelo menos um dos dois, ou mais, compostos/agentes em conjunto com instruções para a associação extemporânea de, pelo menos, um composto/agente para formar uma associação física dos dois, ou mais, compostos/agentes; material (por exemplo, uma formulação não-unitária) compreendendo pelo menos um dos dois, ou mais, compostos/agentes em conjunto com instruções para a terapia de combinação com os dois, ou mais, compostos/agentes; - material que compreende pelo menos um dos dois, ou mais, compostos/agentes em conjunto com instruções para a administração a uma população de pacientes em que outros dos dois, ou mais, compostos/agentes foram (ou estão a ser) administrados; - material que compreende pelo menos um dos dois, ou mais, compostos/agentes numa quantidade, ou numa forma, que é adaptada especificamente para ser utilizada em combinação com outros dos dois, ou mais, compostos/agentes.
Tal como aqui utilizado, o termo "terapia de combinação" destina-se a definir as terapias que compreendem o uso de uma combinação de dois ou mais compostos/agentes (como definido acima). Assim, referências a "terapia de combinação", "combinações" e a utilização de compostos/agentes "em combinação", neste pedido, pode referir-se a compostos/agentes que são administrados como parte do mesmo regime de tratamento global. Como tal, a posologia de cada um dos dois ou mais compostos/agentes pode ser diferente: cada um pode ser administrado ao mesmo tempo ou em momentos diferentes. Será portanto apreciado que os compostos/agentes de combinação podem ser administrados sequencialmente (por exemplo, antes ou depois) ou simultaneamente, quer na mesma formulação farmacêutica (isto é, em conjunto), ou em diferentes formulações farmacêuticas (ou seja, separadamente). Simultaneamente na mesma formulação é como uma formulação unitária, enquanto simultaneamente, em diferentes formulações farmacêuticas é não-unitária. As posologias de cada um dos dois, ou mais, compostos/agentes numa terapêutica de combinação também podem ser diferentes no que diz respeito à via de administração.
Tal como aqui utilizado, o termo "kit farmacêutico" define uma matriz de uma ou mais doses unitárias de uma composição farmacêutica em conjunto com meios de dosagem (por exemplo, dispositivo de medição) e ou meios/de entrega (por exemplo, inalador ou seringa), opcionalmente, todos contidos dentro duma embalagem exterior comum. Em kits farmacêuticos que compreendem uma combinação de dois, ou mais, compostos/agentes, os compostos/agentes individuais podem ser formulações unitárias ou não unitárias. A unidade de dose pode estar contida dentro de uma embalagem de blister. 0 kit farmacêutico pode, opcionalmente, compreender ainda instruções para utilização.
Tal como aqui utilizado, o termo "embalagem farmacêutica" define uma matriz de uma, ou mais, doses unitárias de uma composição farmacêutica, opcionalmente contidas numa embalagem exterior comum. Nas embalagens farmacêuticas que compreendem uma combinação de dois, ou mais, compostos/agentes, os compostos/agentes individuais podem ser formulações unitárias ou não unitárias. A unidade de dose unidade pode estar contida dentro de uma embalagem de blister. A embalagem farmacêutica pode, opcionalmente, compreender ainda instruções para utilização.
Tal como aqui utilizado, o termo "embalagem para o paciente", define uma embalagem, prescrita para um paciente, que contém as composições farmacêuticas para todo o curso do tratamento. As embalagens do paciente, geralmente, contêm um, ou mais, blocos de blister. As embalagens do paciente têm uma vantagem sobre as prescrições tradicionais, onde um farmacêutico divide o fornecimento de um farmacêutico de um paciente de um fornecimento a granel, em que o paciente tem sempre acesso ao folheto da embalagem contida na embalagem para o paciente, que, normalmente, falta nas prescrições para o paciente. A inclusão de um folheto informativo foi mostrado melhorar a adesão do paciente às instruções do médico.
As combinações da invenção podem produzir um efeito terapeuticamente eficaz em relação ao efeito terapêutico dos compostos/agentes individuais, quando administrados separadamente.
Tal como aqui utilizado, uma quantidade eficaz, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz, de um composto define uma quantidade que pode ser administrada a um sujeito, sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma proporção benefício/risco razoável, mas que é suficiente para proporcionar o efeito desejado, por exemplo o tratamento, ou a profilaxia, manifesta-se por uma melhoria permanente ou temporária na condição do sujeito. A quantidade variará de sujeito para sujeito, dependendo da idade e condição geral do indivíduo, modo de administração e outros fatores. Assim, ao mesmo tempo que não é possível especificar uma quantidade eficaz exata, os peritos na técnica serão capazes de determinar uma quantidade "eficaz" apropriada em qualquer caso individual, utilizando experimentação de rotina e conhecimentos gerais. Um resultado terapêutico, neste contexto, inclui erradicação ou diminuição dos sintomas, redução da dor ou desconforto, sobrevivência prolongada, melhoria da mobilidade e outros marcadores de melhoria clínica. Um resultado terapêutico não precisa de ser uma cura completa.
Tal como aqui utilizado, uma "quantidade profilaticamente eficaz" refere-se a uma quantidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessários, para alcançar o resultado profilático desejado. Tipicamente, uma vez que uma dose profilática é utilizada em sujeitos antes ou numa fase precoce da doença, a quantidade profilaticamente eficaz será inferior à quantidade terapeuticamente eficaz. 0 termo "eficaz" inclui efeitos vantajosos tais como aditividade, sinergismo, efeitos secundários reduzidos, toxicidade reduzida ou um melhor desempenho ou atividade. De um modo vantajoso, um efeito eficaz pode permitir doses mais baixas de cada um ou de qualquer um dos componentes a serem administrados a um paciente, diminuindo assim a toxicidade, ao passo que produzem e/ou mantêm o mesmo efeito terapêutico. Um efeito sinérgico, no presente contexto, refere-se a um efeito terapêutico produzido pela combinação que é maior do que a soma dos efeitos terapêuticos dos componentes da combinação quando apresentados individualmente. Um efeito aditivo, no presente contexto refere-se a um efeito terapêutico produzido pela combinação que é maior do que o efeito terapêutico de qualquer um dos componentes da combinação quando apresentados individualmente. 0 termo "composto auxilia" (ou "agente auxiliar") como aqui utilizado destina-se a definir qualquer composto que produz uma combinação eficaz (como aqui definido) quando combinado com um composto da invenção. 0 composto auxiliar pode, portanto, atuar como um adjuvante para o composto da invenção, ou de outro modo contribuir para a eficácia da combinação (por exemplo, através da produção de um efeito sinérgico ou aditivo ou potenciar a atividade do composto da invenção). 0 termo "adjuvante", tal como aplicado para o uso dos compostos e combinações da invenção na terapia ou profilaxia define usos em que os materiais são administrados em conjunto com um ou mais de outros fármacos, intervenções, regimes ou tratamentos (tais como a cirurgia e/ou irradiação). Tais terapias farmacológicas podem compreender a administração/aplicação concorrente, separada ou sequencial dos materiais da invenção e os outros tratamentos. Assim, em algumas formas de realização, o uso combinado dos materiais da invenção é refletida na formulação das composições farmacêuticas da invenção. Por exemplo, a utilização adjuvante pode ser refletida numa unidade de dosagem especifica, ou em formulações nas quais o composto da presente invenção está presente em mistura com os outros medicamentos, com os quais é para ser utilizado em conjunto (ou então fisicamente associado com o outro fármaco dentro de uma unidade de dose unitária) . Em outras formas de realização, o uso combinado dos compostos ou composições da invenção pode ser refletido na composição dos kits farmacêuticos da invenção, em que o composto da invenção é co-empacotado (por exemplo, como parte de uma série de doses unitárias) com o outro fármaco com o qual é para ser utilizada em conjunto. Em, ainda, outras formas de realização, a utilização adjuvante dos compostos da invenção pode ser refletida no conteúdo da informação e/ou instruções co-empacotadas com o composto, relativo à formulação e/ou à posologia. 0 termo derivado farmaceuticamente aceitável, tal como aplicado aos compostos da presente invenção, define compostos que são obtidos (ou que podem ser obtidos) por derivatização quimica dos compostos parentais da invenção. Os derivados farmaceuticamente aceitáveis são, portanto, adequados para administração a ou utilizar em contacto com tecidos de mamíferos, sem as indevidas toxicidade, irritação ou resposta alérgica (isto é, compatíveis com uma relação razoável de beneficio/risco) . Os derivados preferidos são os obtidos (ou obteníveis) por alquilação, esterificação ou acilação dos compostos parentais da invenção. Os derivados podem ser ativos per se, ou podem ser inativos até serem transformados in vivo. Neste último caso, os derivados da invenção atuam como pró-fármacos. Pró-fármacos particularmente preferidos são derivados de ésteres que são esterifiçados num, ou mais, dos grupos hidroxilo livres e são ativados por meio de hidrólise in vivo. Outros pró-fármacos preferenciais são compostos covalentemente ligados que libertam o fármaco inicial ativo de acordo com a fórmula geral (I), após a clivagem da ligação covalente in vivo.
Os derivados farmaceuticamente aceitáveis da invenção retêm algumas ou toda a atividade do composto-mãe. Em alguns casos, a atividade é aumentada por derivatização. A derivatização pode também aumentar outras atividades biológicas do composto, por exemplo, a biodisponibilidade. 0 termo sal farmaceuticamente aceitável, tal como aplicado aos compostos da presente invenção, define qualquer sal de adição de ácido orgânico ou inorgânico, não-tóxico, do composto de base livre, que é adequado para utilização em contacto com tecidos de mamíferos sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e que são compatíveis com uma proporção benefício/risco razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos na técnica. Exemplos são os sais com ácidos inorgânicos (por exemplo ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico), ácidos carboxílicos orgânicos (por exemplo ácido acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, sucínico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, di-hidroximaleico, benzoico, fenilacético, 4-aminobenzóico, 4-hidroxibenzóico, antranílico, cinâmico, salicílico, 2-fenoxibenzóico, 2-acetoxibenzóico e ácido mandélico) e ácidos sulfónicos orgânicos (por exemplo ácido metanossulfónico e ácido p-toluenossulfónico). Os compostos da invenção também podem ser convertidos em sais por reação com um halogeneto de metal alcalino, por exemplo, cloreto de sódio, iodeto de sódio ou iodeto de lítio. De um modo preferido, os compostos da presente invenção são convertidos nos seus sais por reação com uma quantidade estequiométrica de cloreto de sódio, na presença de um solvente, tal como, acetona.
Estes sais e os compostos de base livres podem existir, quer numa forma hidratada ou numa forma substancialmente anidra. As formas cristalinas dos compostos da invenção são também contempladas e, em geral, os sais de adição de ácido dos compostos da presente invenção são materiais cristalinos que são solúveis em água e em vários solventes hidrofilicos orgânicos e que, em comparação com as suas formas de base livre, demonstram pontos de fusão mais elevados e uma solubilidade aumentada. 0 termo solvato farmaceuticamente aceitável, tal como aplicado aos compostos da presente invenção, define qualquer forma de solvato farmaceuticamente aceitável de um composto especificado que retém a eficácia biológica de tal composto. Exemplos de solvatos incluem compostos da invenção em combinação com água (hidratos), isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, ácido acético, etanolamina ou acetona. Também estão incluídas formulações de misturas misciveis de solvatos, tais como um composto da invenção em combinação com uma mistura de acetona e etanol. Numa forma de realização preferida, o solvato inclui um composto da invenção em combinação com cerca de 20% de etanol e cerca de 80% de acetona. Assim, as fórmulas estruturais incluem compostos possuindo a estrutura indicada, incluindo formas hidratadas, bem como, não-hidratadas. O termo pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, tal como aplicado aos compostos da presente invenção define qualquer composto farmaceuticamente aceitável que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise no composto especificado, num seu sal farmaceuticamente aceitável de tal composto ou a um composto que compartilha, pelo menos, alguma da atividade antibacteriana do composto especificado (por exemplo, atividade contra Clostridium difficile) . 0 termo metabolito farmaceuticamente aceitável, tal como aplicado aos compostos da presente invenção, define um produto farmacologicamente ativo produzido através do metabolismo no corpo do composto especificado ou do seu sal.
Os pró-fármacos e metabolitos ativos dos compostos da invenção podem ser identificados utilizando técnicas de rotina conhecidas na técnica (ver, por exemplo, Bertolini et ai., J. Med. Chem., 1997, 40, 2011-2016). O termo complexo farmaceuticamente aceitável, tal como aplicado aos compostos da presente invenção, define compostos ou composições em que o composto da invenção forma uma parte do componente. Assim, os complexos da invenção incluem derivados em que o composto da invenção é fisicamente associado (por exemplo, por ligação covalente ou não covalente) a uma outra porção ou porções. Portanto, o termo inclui formas multiméricas dos compostos da invenção. Tais multimeros podem ser gerados, ligando ou colocando várias cópias de um composto da invenção em estreita proximidade uns dos outros (por exemplo, através de uma estrutura ou dum veiculo). O termo bioisoestérico (ou simplesmente isóstero) é um termo da técnica utilizado para definir análogos do fármaco, em que um, ou mais, átomos (ou grupo de átomos) foram substituídos com átomos de substituição (ou grupos de átomos) tendo caracteristicas estéricas e/ou eletrónicas semelhante às dos átomos que substituem. A substituição de um átomo de hidrogénio, ou um grupo hidroxilo, com um átomo de flúor é um substituto bioisoestérico vulgarmente empregue. A substituição sila- (permuta C/Si) é uma técnica relativamente recente para a produção de isósteros. Esta abordagem envolve a substituição de um ou mais átomos de carbono específicos num composto com silicio (para uma revisão, ver Tacke e Zilch (1986) Endeavour, New Series 10: 191-197). Os isósteros substituídos sila (isósteros de silício) podem apresentar propriedades farmacológicas melhoradas, e podem, por exemplo, ser melhor tolerados, ter uma meia-vida mais longa ou exibir uma potência aumentada (ver, por exemplo, Englebienne (2005) Med. Chem., 1 (3) : 215-226). Da mesma forma, a substituição de um átomo por um dos seus isótopos, por exemplo hidrogénio por deutério, pode também conduzir a melhores propriedades farmacológicas, por exemplo levando a uma meia-vida mais longa (ver, por exemplo, Kushner et ai (1999) Can J Physiol Pharmacol. 77 (2) : 79-88) . No seu aspeto mais amplo, a presente invenção contempla todos os bioisoestéricos (e, especificamente, todos os bioisoestéricos de silício) dos compostos da invenção.
No seu aspeto mais amplo, a presente invenção contempla todos os isómeros óticos e diastereoisómeros, as formas dos compostos racémicos agui descritos. Os peritos na técnica apreciarão gue, devido aos átomos de carbono assimetricamente substituídos presentes nos compostos da invenção, os compostos podem ser produzidos em formas opticamente ativas e racémicas. Se um centro guiral, ou outra forma de centro isomérico, estiver presente num composto da presente invenção, todas as formas de tal isómero, ou isómeros, incluindo enantiómeros e diastereoisómeros, destinam-se a ser agui abrangidos. Os compostos da invenção contendo um centro guiral (ou múltiplos centros guirais) podem ser utilizados como uma mistura racémica, uma mistura enantiomericamente enriguecida, ou a mistura racémica pode ser separada utilizando técnicas bem conhecidas e um enantiómero individual pode ser utilizado isoladamente. Assim, as referências aos compostos da presente invenção englobam os produtos como uma mistura de diastereoisómeros, como diastereoisómeros individuais, como uma mistura de enantiómeros, assim como na forma de enantiómeros individuais.
Por conseguinte, a presente invenção contempla todos os isómeros óticos e suas formas racémicas dos compostos da invenção, e a menos que indicado de outro modo (por exemplo, por utilização de fórmulas estruturais de traço de cunha), os compostos aqui mostrados pretendem abranger todos os possíveis isómeros óticos dos compostos assim descritos. Nos casos em que a forma estereoquimica do composto é importante para a utilidade farmacêutica, a invenção contempla a utilização de um eutómero isolado.
Na presente memória descritiva o termo "alquilo" define uma cadeia de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado. 0 termo "C1-C6 alquilo" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado, possuindo de um a seis átomos de carbono. Exemplos incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, n-hexilo. 0 termo "Ci-C9 alquilo" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado, possuindo de um a nove átomos de carbono. 0 termo "C1-C15 alquilo" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado, possuindo de um a quinze átomos de carbono. Os grupos alquilo da invenção podem ser opcionalmente substituídos por um, ou mais, átomos de halogéneo. "C1-C4 alquilo" tem um significado análogo, exceto que contém de um a quatro átomos de carbono. "C2-C6 alcenilo" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, tendo de dois a seis átomos de carbono e contendo, pelo menos, ligação dupla carbono-carbono. Os exemplos incluem etenilo, 2-propenilo e 3-hexenilo. 0 termo "C1-C6 haloalquilo" refere-se a um grupo C1-6 alquilo, como definido acima, substituído por um, ou mais, átomos de halogéneo.
Na presente especificação, o termo "alcenilo" define uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, com ligação dupla, contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. 0 termo "C1-C6 alcenilo" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto insaturada linear ou ramificada, tendo de um a seis átomos de carbono. 0 termo "C1-C9 alcenilo" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto insaturada linear ou ramificada, tendo de um a nove átomos de carbono. 0 termo "C1-C15 alcenilo" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto insaturada linear ou ramificada, tendo de um a guinze átomos de carbono. É preferido o C1-C6 alcenilo. Os exemplos incluem etenilo, 2-propenilo e 3-hexenilo. Os grupos alcenilo da invenção podem ser opcionalmente substituídos por um, ou mais, átomos de halogéneo.
Na presente especificação, o termo "alcinilo" define uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada tendo, pelo menos, uma ligação tripla carbono-carbono. 0 termo "Ci-C 6 alcinilo" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto insaturada linear ou ramificada, tendo de um a seis átomos de carbono. 0 termo "C1-C9 alcinilo" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto insaturada linear ou ramificada, tendo de um a nove átomos de carbono. 0 termo "C1-C15 alcinilo" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto insaturada linear ou ramificada, tendo de um a guinze átomos de carbono. É preferido o C1-C6 alcinilo. Exemplos incluem etinilo, 2-propinilo, e 3-hexinilo. Os grupos alcinilo da invenção podem ser opcionalmente substituídos por um, ou mais, átomos de halogéneo. 0 termo "heterociclilo" define um sistema de anel de 3 a 14 membros, saturado ou parcialmente saturado (exceto quando os números alternativos de átomos do anel são especificados) semelhante ao cicloalquilo, mas em que, pelo menos, um dos átomos de carbono foi substituído por N, 0, S, SO ou S02. Exemplos incluem piperidina, piperazina, morfolina, tetra-hidrofurano e pirrolidina.
Tal como aqui utilizado, o termo "carbociclilo" significa um resíduo mono- ou policíclico contendo 3 ou mais (por exemplo, 3-14, 3-10 ou 3-8) átomos de carbono. Os resíduos carbociclilo da invenção podem ser opcionalmente substituídos por um, ou mais, átomos de halogéneo. Carbociclilos mono- e bicíclicos são os preferidos. Os resíduos carbociclilos podem ser saturados, ou parcialmente insaturados, e incluem sistemas bicíclicos ou tricíclicos fundidos. Exemplos desses grupos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo e, também, sistemas em ponte, tais como norbornilo e adamantilo.
Os resíduos carbociclilo saturados são preferidos e são aqui referidos como "cicloalquilo" e o termo "cicloalquilo" é aqui utilizado para definir um anel carbocíclico saturado de 3 a 14 membros, incluindo sistemas bicíclicos ou tricíclicos fundidos. Exemplos desses grupos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e, também, os sistemas em ponte tais como norbornilo e adamantilo. Os resíduos de cicloalquilo da presente invenção podem ser opcionalmente substituídos por um, ou mais, átomos de halogéneo.
Na presente especificação, o termo "arilo" define um grupo aromático mono-, bi- ou tricíclico de 5-14 membros (por exemplo, 5-10) sendo, pelo menos, um anel aromático. Assim, grupos arilo bicíclicos podem conter apenas um anel aromático. Exemplos de radicais aromáticos são benzeno, naftaleno, imidazolee e piridinaa. O termo também inclui sistemas bicíclicos ou tricíclicos nos quais um, ou mais, dos anéis possui um carácter aromático. Indano é um exemplo deste tipo de sistema.
Tal como aqui utilizado, o termo "heteroarilo" são radicais arilo, como definido acima, que contêm heteroátomos (por exemplo, azoto, enxofre e/ou oxigénio). 0 termo, também, inclui sistemas em que um anel com carácter aromático está fundido com um anel saturado ou parcialmente saturado. Exemplos incluem sistemas de anel de piridinaa, pirimidina, furano, tiofeno, indole, isoindole, indolina, benzofurano, benzimidazolee, benzimidazoleine, quinolina, isoquinolina, tetra-hidroisoquinolina, quinazolina, tiazole, benzotiazole, benzoxazole, indazole e imidazolee. A menos que indicado de outra forma, o termo "arilo" deve ser interpretado para incluir grupos heteroarilo, tal como definido acima.
Os grupos arilo e heteroarilo da presente invenção podem, opcionalmente, ser substituídos por um, ou mais, átomos de halogéneo.
Na presente especificação, "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
Nas fórmulas gerais da presente invenção (e, em particular, na fórmula geral (I), tal como descrito abaixo), os pedidos de ligação dos anéis especificados podem variar quando os vários heteroátomo possíveis implicam requisitos específicos, a fim de satisfazer a aromaticidade, prevenir anti-aromaticidade e estabilizar as formas tautoméricas devido à localização. Em tais casos, os pedidos de ligação apropriados das estruturas em anel, nas fórmulas estruturais da presente invenção, são aqui contemplados. 0 termo "simétrico" como aplicado aos compostos de fórmula (I) pode definir os compostos em que os substituintes R1 e R2 são os mesmos. 0 termo "assimétrico", como aplicado aos compostos de fórmula (1) , pode definir os compostos em que os substituintes R1 e R2 são diferentes. (2) Compostos de acordo com a invenção (2) Considerações estruturais
Os compostos particularmente preferidos de fórmula geral (I) estão listados na Tabela 1 (abaixo):
Tabela 1
Em cada caso, a invenção ontempla os seus sais, hidratos, solvatos, complexos, bioisoéstéricos, metabolitos ou pró-fármacos de cada um dos compostos farmaceuticamente aceitáveis listados.
As referências aos números dos compostos particulares aqui referem-se aos números na Tabela 1.
Alguns dos compostos de fórmula geral (I) são novos. Assim, de acordo com a invenção, a invenção contempla aqueles compostos de fórmula geral (I) que são novos, como compostos per se, em conjunto com processos para a sua preparação, composições que os contêm, bem como, a sua utilização como produtos farmacêuticos.
Assim, a invenção contempla um composto selecionado de entre: 2 - (2'- (piridina-4-il)-1H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazole-2-il) tieno[2,3-b]piridinaa 2 - (benzo[b]tiofeno-2-il)-2'-(piridina-4-il)-1H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazole 2 - (benzofurano-5-il)-2'-(piridina-4-il)-1H,1'H-5,5'-bibenzo [d]imidazole 6- (2 ' - (piridina-4-il)-1Η,3'Η-5,5'-bibenzo[d]imidazole-2-il) benzo[d]imidazole 2 - (benzo[b]tiofeno-5-il)-2'-(piridina-4-il)-1H,3'H-5,5'-bibenzo[d]imidazole 2-(lH-indol-5-il)-2'-(piridina-4-il)-lH,3'H-5,5'-bibenzo [d]imidazole 2-(2,3-di-hidrobenzofurano-5-il)-2(piridina-4-il)-1H,3' H-5,5'-bibenzo[d]imidazole 2-(imidazo[l,2-a]piridina-6-il)-2'-(piridina-4-il)-lH,l'H-5,5'-bibenzo[d]imidazole 2-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-2'-(piridina-4-il)-1H, 1'H-5,5' -bibenzo[d]imidazole 2 - (benzofurano-2-il)-2'-(piridina-4-il)-1H,1'H-5,5'-bibenzo [d]imidazole 2 - (2'- (piridina-4-il)-1H,1'H-[5,5'-bibenzo[d]imidazole]-2-il)tieno[2,3-c]piridina 2-(imidazo[l,2-a]piridina-6-il)-2'-(piridina-3-il)-lH,l'H-5,5' -bibenzo[d]imidazole 2-(2'-(piridina-3-il)-1H,1'H-[5,5'-bibenzo[d]imidazole]-2-il)tieno[2,3-b]piridina ou um N-óxido farmaceuticamente aceitável aceitáveis , sal, hidrato, solvato, complexo, bioisoestérico, metabolito ou pró-fármaco do mesmo, bem como composições (por exemplo, composições farmacêuticas) compreendendo os referidos compostos. (b) Considerações funcionais (i) Efeito e Seletividade contra estirpes de Clostridium difficile
Os compostos preferidos da invenção podem ser agentes seletivos de Clostridium difficile, como aqui definido anteriormente.
Agentes seletivos de Clostridium difficile particularmente preferidos exibem atividade bacteriostática e/ou bactericida contra uma, ou mais, estirpes de C. Difficile, mas não exibem atividade bacteriostática e/ou bactericida (MIC> 64 yg/mL) contra B. Fragilis ATCC25285.
Ainda, mais, agentes seletivos de Clostridium difficile particularmente preferidos exibem atividade bacteriostática e/ou bactericida contra uma ou mais estirpes de C. Difficile , mas não exibem atividade bacteriostática e/ou bactericida (MIC> 64 yg/ml) contra ambas Bacteroides fragilis ATCC25285 e Escherichia coli ATCC25922.
Os compostos preferidos da invenção que são agentes seletivos de Clostridium difficile podem, portanto, ser usados para tratar a CDAD, sem perturbar a flora intestinal existente de uma forma clinicamente significativa. Assim, tais compostos podem ser utilizados como agentes antimicrobianos, sem causar doença associada a antibióticos (como aqui definido) e/ou a propagação de estirpes resistentes a antibióticos de patogénios intestinais.
Os compostos da invenção que atuam como agentes seletivos de Clostridium difficile podem ser identificados através da determinação das atividades antibacterianas relativas do composto para Clostridium difficile e um ou mais indicador de organismo representante da flora intestinal normal. Organismos indicadores adequados para este fim incluem: (a) Escherichia spp. (por exemplo, Escherichia coli); (b) Bacteroides spp. (por exemplo, B. fragilis); (c) Fusohacterium spp.; (d) Eubacterium spp. (e) Ruminococcus spp.; (f) Peptococcus spp.; (g)Peptostreptococ cus spp.; (h) Bifidobacterium spp.; (i) Lactobacillus spp.; (j) Enterococcus spp. (por exemplo, E . faecium); (k) espécies clostridiais diferentes de C. difficile (por exemplo, C. perfringens); (1) Enterobacter spp.; (m) Serratia spp.; (n)
Klebsiella spp.; (o) Proteus spp.; (p) Pseudomonas spp. e (q) Veillonella spp.
Em alternativa, ou adicionalmente, os compostos da invenção que atuam como agentes seletivos de Clostridium difficile podem ser identificadas através da realização de culturas de fezes quantitativos em amostras de fezes de série obtidas de sujeitos doseados com o composto em teste. Uma variante in vitro desta abordagem baseia-se na determinação se o composto de ensaio produz grandes mudanças florais quando incubado com as amostras de fezes diluídas e filtradas in vitro. Neste caso, os desvios florais podem ser detetados através da determinação do efeito do composto de teste sobre o número relativo de bactérias representativas de dois, ou mais, dos seguintes géneros: (a)
Escherichia spp. (por exemplo, Escherichia colí); (b) Bacteroides spp. (por exemplo, B. fragilis); (c) Fusobacterium spp.; (d) Eubacteriumspp. (e)
Ruminococcus spp.; (f) Peptococcus spp.; (g) Peptostreptoco ecus spp.; (h) Bifidobacterium spp.; (i) Lactobacillus spp. (j)Enterococcus spp. (por exemplo, E. faecium); (k) espécies
clostridiais diferentes de C. difficile (por exemplo, C. perfringens); (I) Enterobacterspp.; (m) Serratia spp.; (η) K lebsiella spp.; (o) Proteus spp.; (p) Pseudomonas spp. e (q) Veillonella spp.
Assim, a invenção contempla um agente seletivo de Clostridium difficile selecionado de entre: 2 - (2'-(piridina-4-il)-1H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazole-2-il) tieno[2,3-b]piridina 2 - (benzo[b]tiofeno-2-il)-2'-(piridina-4-il)-1H, 1'H-5,5 ' -bibenzo[d]imidazole 2 - (benzofurano-5-il)-2'-(piridina-4-il)-1H,1'Η-5,5'-bibenzo [d]imidazole 6-(2'-(piridina-4-il)-1H, 3'H-5,5'-bibenzo[d]imidazole-2- il)benzo[d]imidazole 2 - (benzo[b]tiofeno-5-il)-2'-(piridina-4-il)-1H,3'H-5,5'-bibenzo[d]imidazole 2-(lH-indol-5-il)-2'-(piridina-4-il)-lH,3'H-5,5'-bibenzo[d] imidazole 2-(2,3-di-hidrobenzofurano-5-il)-2'-(piridina-4-il)-1H,3' H-5,5'-bibenzo[d]imidazole 2-(imidazo[1,2-a] piridina-6-il)-2'-(piridina-4-il) -1H, l'H-5,5'-bibenzo[d]imidazole 2 - (benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-2'-(piridina-4-il)-1H, 1'H-5,5' -bibenzo[d]imidazole 2 - (benzofurano-2-il)-2'-(piridina-4-il)-1H,1'H-5,5'-bibenzo [d]imidazole 2 - (2'- (piridina-4-il)-1H,1'H-[5,5'-bibenzo[d]imidazole]-2-il)tieno[2,3-c]piridina 2-(imidazo[l,2-a]piridina-6-il)-2'-(piridina-3-il)-lH, l'H-5,5' -bibenzo[d]imidazole 2-(2'-(piridina-3-il)-1H,1'H-[5,5'-bibenzo[d]imidazole]-2-il)tieno[2,3-b]piridina ou um N-óxido farmaceuticamente aceitável, sal, hidrato, solvato, complexo, bioisoestérico, metabolito ou pró-fármaco do mesmo. (ii) Efeito sobre a germinação de esporos
Os compostos da invenção podem inibir ou prevenir a germinação dos esporos.
Os compostos que inibem a germinação de esporos podem ser identificados por deteção in vitro e alterações na refratividade dos endósporos, resistência ao calor e coloração: a germinação de endósporos torna-se fase escura, sensivel ao calor e manchada com certos corantes. (iii) Efeito sobre o crescimento dos esporos
Os compostos da invenção podem inibir ou prevenir a excrescência de esporos.
Os compostos que inibem a excrescência de esporos podem ser identificados através de exame microscópico de esporos expostos a germinantes in vitro. (iv) Efeito bactericida e/ou bacteriostático
Os compostos da invenção podem ser bactericidas e/ou bacteriostáticos. São preferidos os compostos bactericidas tal como aqui anteriormente definido. Tais compostos bactericidas podem também ser bacteriostáticos (por exemplo, dependendo da bactéria alvo e da concentração). III. Aplicações médicas (a) Tratamento de infeção por C. difficile
Os compostos da invenção encontram aplicação no tratamento de infecção ou doença por Clostridium difficile .
Particularmente preferido é o tratamento de doença associada com Clostridium difficile (CDAD) que define um conjunto de sintomas e doenças associadas à infeção por C. difficile e/ou intoxicação. CDAD inclui diarreia, inchaço, sintomas de gripe, febre, perda de apetite, dor abdominal, náuseas, desidratação e inflamação do intestino (colite) . A manifestação mais grave de CDAD é a colite pseudomembranosa (PMC), que se manifesta histologicamente por colite com placas mucosas, e, clinicamente, por diarreia grave, cãibras abdominais e toxicidade sistémica.
Os compostos da invenção encontram aplicação no tratamento de todas as formas de CDAD, incluindo diarreia, flatulência, sintomas semelhantes aos da gripe, febre, perda de apetite, dor abdominal, náusea, desidratação, colite pseudomembranosa e colite. A invenção encontra também aplicação no tratamento da intoxicação com exotoxinas clostidriais, incluindo a toxina A de Clostridium difficile (TcdA), toxina B (TcdB) e/ou toxina binária CDT. Assim, os compostos da invenção encontram aplicação no tratamento de uma doença causada (ou exacerbada) pela presença de toxinas A de Clostridium difficile (TcdA), B (TcdB) e/ou uma toxina binária CDT. (b) Tratamento da doença associada a antibióticos A doença associada a antibióticos define as condições decorrentes de variações nas quantidades relativas dos microrganismos que constituem a flora intestinal normal causados pela eliminação (parcial) da flora por administração de antibióticos. Essas doenças surgem quando a administração de antibióticos (particularmente antibióticos de largo espectro) permite o crescimento de organismos patogénicos (seja por crescimento excessivo das populações endógenas, normalmente mantidas sob controle pela flora intestinal normal, ou pela colonização oportunista dos locais desprovidos de flora intestinal normal pelo antibiótico).
As doenças associadas a antibióticos são geralmente manifestadas por diarreia (e desidratação associada), cólicas abdominais, tenesmo e febre. Pode igualmente conduzir a várias formas de colite, incluindo colite pseudomembranosa (PMC). Assim, a doença associada a antibióticos inclui diarreia associada a antibióticos (DAA) e colite associada a antibióticos (AAC). A doença associada a antibióticos é frequentemente causada por estirpes produtoras de toxinas de Clostridium difficile, Staphylococcus aureus (incluindo S. Aureus resistente à meticilina) e Clostridium perfringens. Clostridium difficile é a causa mais comum de AAD nosocomial e provoca a maioria dos casos de AAC. A bactéria prolifera no cólon de pacientes que receberam antibióticos de largo espectro ou quimioterapia do cancro.
Os compostos da invenção, por conseguinte, encontram aplicação no tratamento de doença associada a antibióticos, incluindo AAD e AAC. Particularmente preferido para utilização em tais aplicações, são os compostos da invenção que são seletivos (como aqui definido anteriormente), uma vez que tais compostos poupam, substancialmente, a flora intestinal normal.
Os compostos da invenção encontram aplicação, em particular, na profilaxia de doença associada a antibióticos, incluindo AAD e AAC. Em tais aplicações, os compostos da invenção podem ser coadministrados com outros antibióticos ou tratamentos que podem induzir alterações nas quantidades relativas dos microrganismos que constituem a flora intestinal normal.
Assim, os compostos da invenção podem ser utilizados para tratar sujeitos tratados (ou em tratamento) com antibióticos de largo espectro. (c) Tratamento de colite, colite pseudomembranosa e diarreia
Como explicado acima, as bactérias selecionadas de entre Clostridium difficile, Staphylococcus aureus e Clostridium perfringens estão implicadas na colite, colite pseudomembranosa (PMC) e diarreia.
Por conseguinte, os compostos da invenção encontram aplicação no tratamento da colite, colite pseudomembranosa (PMC) ou diarreia.
Particularmente preferido é o tratamento da colite pseudomembranosa. IV. Agentes adjuvantes para utilização nas combinações da presente invenção (a) Geral
Além do composto da invenção, a invenção também contempla a utilização de um ou mais dos seguintes agentes adjuvantes como outros componentes da invenção.
Assim, a invenção proporciona composições que compreendem o composto da invenção em combinação com um ou mais adjuvantes selecionados de agentes descritos abaixo. (b) Agentes adjuvantes antivirais
As combinações compreendem, preferencialmente, ainda um, ou mais, agentes antivirais auxiliares. Tais agentes antivirais auxiliares pode ser selecionados a partir de um, ou mais, dos seguintes: (a) inibidores da enzima virai (por exemplo, selecionados a partir de (i) inibidores da protease, (ii) inibidores da helicase e (iii) inibidores da polimerase); (b) nucleosídeos/nucleótidos inibidores da transcriptase reversa; (c) inibidores da transcriptase reversa não-nucleósidos; (d) inibidores da integrase; (e) inibidores de maturação; (f) citoquinas ou fatores estimuladores de citoquinas; (g) inibidores de entrada viral, por exemplo, selecionados a partir de: (i) inibidor de ligação; (11) coreceptor dum inibidor de ligação; e (iii) um inibidor de membrana de fusão. (c) Agentes adjuvantes antibacterianos
Os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com vários agentes antibacterianos, incluindo, mas não limitado a um, ou mais, antibióticos (s) selecionados a partir do seguinte:
Aminoglicósidos (por exemplo, amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina e paromomicina). - Ansamicinas (por exemplo, geldanamicina e herbimicina). -Carbacefemas (por exemplo, hidrato de loracarbef).
Carbapenemos (por exemplo, ertapenem, doripenem, imipenem/cilastatina e meropenem) - Cefalosporinas (primeira geração), incluindo, por exemplo, cefadroxil, cefazolina, cefalotina/cefalotina e cefalexina). - Cefalosporinas (segunda geração), incluindo, por exemplo, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil e cefuroxima. - Cefalosporinas (terceira geração), incluindo, por exemplo, cefixima, cefdinir, cefditoreno, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxime, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona e cefdinir. - Cefalosporinas (quarta geração), incluindo, por exemplo, cefepime. - Glicopéptidos (por exemplo, vancomicina e teicoplanina). - Macrolídeos (por exemplo, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina e espectinomicina). - Monobactamas (por exemplo aztreonam).
Penicilinas (por exemplo, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, nafcilina, penicilina, piperacilina e ticarcilina). - Polipeptídeos (por exemplo, bacitracina, polimixina B e colistina).
Quinolonas (por exemplo, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, a moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina e trovafloxacina).
Sulfonamidas (por exemplo, mafenida, prontosil, sulfacetamide, sulfametizol, Sulfanilamida, sulfassalazina, sulfisoxazole, trimetoprim, sulfametoxazol-trimetoprim (co-trimoxazole, TMP-SMX)). - Tetraciclinas (por exemplo demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina e tetraciclina).
Aminocumarinas (por exemplo, novobiocin, albamicina, coumermicina e clorobiocina). - Oxazolidinonas (por exemplo, linezolida e AZD2563). - Lipopeptídeos (por exemplo, daptomicina).
Estreptograminas (por exemplo, quinupristina/ dalfopristina). - Glicilciclinas (por exemplo, tigeciclina). - Lantibióticos (por exemplo Tipo lantibióticos A (tais como, nisina, subtilina, epidermina, mutacin II, mutacin I e III) e lantibióticos Tipo B (como, mersacidina, actagardina e cinamicina).
Outros antibióticos adequados úteis como agentes adjuvantes incluem um ou mais antibióticos seleccionados a partir do seguinte: arsfenamine, cloranfenicol, clindamicina, lincoamycin, etambutol, fosfomicina, ácido fusídico, furazolidona, isoniazida, linezolida, metronidazol, mupirocina, nitrofurantoína, platensimicina, pirazinamida, quinupristina/dalfopristina, rifampicina/rifampicina e tinidazol.
Assim, os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com um ou mais antibióticos escolhidos de entre: penicilina, cloxacilina, dicloxacilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, ampicilina, amoxicilina, bacampicilina, capreomicina, ciclosserina, azlocilina, carbenicilina, mezlocilina, piperacilina, ticarcilina, azitromicina, claritromicina, clindamicina, eritromicina, lincomicina, demeclociclina, doxiciclina, etambutol, etionamida, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, quinolonas, cinoxacina, ácido nalidíxico, fluoroquinolonas (por exemplo, levofloxacina, moxafloxacin e gatifloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, grepafloxacin), canamicina, levofloxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina, ácido p-aminossalicílico, esparfloxacina, trovafloxacina, bacitracina, colistina, polimixina B, sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol, co-amoxiclav, cefalotina, cefuroxima, ceftriaxona, vancomicina, gentamicina, amicacina, metronidazol, cloranfenicol, estreptomicina, nitrofurantoína, cotrimoxazol, rifamicina e seus derivados (por exemplo, rifampicina, rifabutina e rifapentina), isoniazida, pirazinamida, quirromicina, tiostreptona, micrococcina, ácido fusídico, tiolactomicina e fosmidomicina.
Outros agentes adjuvantes antibacterianos adequados podem ser selecionados de entre os listados na tabela abaixo:
(d) Agentes adjuvantes antifúngicos
Os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com vários agentes antifúngicos (antimicóticos). (e) Agentes adjuvantes anti-protozoários
Os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com vários agentes anti-protozoários, incluindo, mas não limitados a, cloroquina, doxiciclina, mefloquina, metronidazol, eplornitina, furazolidona, hidroxicloroquina, iodoquinol, pentamidina, mebendazol, piperazina, halofantrina, primaquina, sulfadoxina pirimetamina, doxiciclina, clindamicina, sulfato de quinina, gluconato de quinidina, quinino, dicloridrato, sulfato de hidroxicloroquina, proguanil, quinina, clindamicina, atovaquona, azitromicina, suramina, melarsoprol, eflornitina, nifurtimox, anfotericina B, estibogluconato de sódio, isetionato de pentamidina, trimetoprim sulfametoxazol, pirimetamina e sulfadiazina. (f) Outros agentes adjuvantes
Os compostos da invenção podem ser coadministrados com uma variedade de outros agentes co-terapêuticos que tratam ou previnem os efeitos secundários resultantes do tratamento anti-infecioso e/ou apresentando-se como sequelas da infeção. Os agentes adjuvantes deste tipo podem ou não podem ter atividade anti-infeciosa e incluem, por exemplo, PPIs e H2RAs (como anteriormente descrito).
Assim, os compostos da invenção podem ser utilizados em conjunto com os PPIs incluindo, mas não se limitando a, omeprazole (Losec, Prilosec, Zegerid) , lansoprazole (Prevacid, Zoton, Inhibitol), esomeprazole (Nexium), pantoprazole (Protonix, Somac, Pantoloc, Pantozol, Zurcal, Pan) e rabeprazole (Rabecid, Aciphex, Pariet, Rabeloc).
Os compostos da invenção, também, podem ser utilizados em conjunto com H2RAs incluindo, mas não se limitando a, cimetidina (Tagamet), ranitidina (Zinetac, Zantac), famotidina (Pepcidine, Pepcid), roxatidina (Roxit) e nizatidina (Tazac, Axid).
Os compostos da invenção podem ser utilizados em conjunto com a terapia tripla com PPIs ou H2RAs em conjunto com uma combinação de dois antibióticos (incluindo, mas não limitados a, antibióticos selecionados de entre metronidazole, amoxicilina, levofloxacina e claritromicina) . Vários probióticos podem ser utilizados como agentes adjuvantes, incluindo, por exemplo, células de Saccharomyces boulardii ou Lactobacillus acidophilus. Os probióticos são culturas mono ou mistas de microrganismos vivos que são propostas para ajudar a restabelecer a microflora intestinal natural do paciente, que foi interrompida pelo antimicrobiano agressor que induziu CDAD ou mesmo o agente utilizado para tratar a CDAD. Além disso, esses microrganismos podem atuar para estimular o sistema imunitário do paciente e para induzir a produção de enzimas que degradam as toxinas associadas a C. difficile. Microrganismos particulares de interesse incluem, mas não se limitando a, Saccharomyces spp. (por exemplo, Saccharomyces boulardii e Saccharomyces cerevisiae) e Lactobacillus spp. (por exemplo, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei, Lactobaccillus acidophilus, Lactobacillus bulgaris e Lactobacillus plantarum) . Qualquer outra composição probiótica comum ou um microrganismo que é um membro normal do trato intestinal humano pode também ser considerado.
Pré-bióticos, agentes destinados a estimular o crescimento da flora intestinal, também podem ser utilizados como agentes adjuvantes. Por exemplo, o uso de oligofrutose foi demonstrado aumentar os níveis de Bifidobacterium spp. e reduzir as taxas de recidiva subseguente nos pacientes. Como tal, qualquer agente antibacteriano, com um espectro estreito de atividade alvo em espécies de Clostridium teria benefício significativo, quando administrado em combinação com terapias destinadas a restabelecer a população entérica de microrganismos normal.
Outras abordagens destinadas a restabelecer a flora entérica normal incluem bioterapia fecal e enemas fecais preparados a partir das fezes de indivíduos saudáveis que contêm os microrganismos normais do intestino. A bacterioterapia fecal pode, por conseguinte, também, ser utilizada em conjunto com os compostos da invenção. A fim de sequestrar as toxinas produzidas por C. difficile, podem ser utilizados como agentes adjuvantes absorventes que se ligam e sequestram bacteriotoxinas de vários tipos diferentes. Resinas de permuta iónica, tais como sequestrantes dos ácidos da bílis, colsetiramina ou colestipol, ligam-se citotoxinas de C. difficile e, portanto, visam reduzir o grau de dificuldade tóxico para o intestino. No entanto, as resinas de permuta iónica são conhecidas por se ligarem a agentes, tais como a vancomicina e, por conseguinte, podem levar a níveis sub-ótimos de agentes antibacterianos no local da infeção. Outros absorventes que podem ser utilizados em conjunto com os compostos da invenção incluem polímeros, tais como, Synsorb 90 e Tolevamer.
Embora a terapia probiótica seja sugerida para melhorar a resposta do sistema imunológico em pacientes CDAD, a imunoglobulina intravenosa (J. Antimicrob. Chem., 2004, 53, 882-884), por exemplo, pode, também, ser utilizada para tratar pacientes CDAD, particularmente em casos recorrentes, onde qualquer outro tratamento antimicrobiano iria agravar, ainda mais, perturbação da flora intestinal. Assim, os compostos da invenção podem ser utilizados em conjunto com várias imunoglobulinas.
Embora o uso de agentes destinados a reduzir a diarreia sejam, geralmente, evitados em doentes CDAD, em certos casos pode prever-se que a utilização de tais agentes em conjunto com um agente antibacteriano pode ser benéfica, quando se tenta aumentar os niveis de um agente antimicrobiano no sitio da infeção e/ou quando se tenta aumentar a duração do tempo que um agente antibacteriano está em contacto com o agente patogénico entérico. Tais agentes podem incluir, mas não estão limitados a, loperamida (Lopex, Imodium, Dimor, Pepto) difenoxilato (Lomotil, Co-Phenotrope) difenoxina (Motofen), e racecadotril. Assim, os compostos da invenção podem ser utilizados em conjunto com vários agentes antidiarreicos, incluindo qualquer um dos listados acima.
Os agentes co-terapêutico que tratam ou prevenem qualquer um dos seguintes efeitos colaterais podem ser utilizados como parte do mesmo regime de tratamento que os compostos da invenção: (a) lipodistrofia e desperdício; (B) lipoatrofia facial; (C) hiperlipidemia; (D) fadiga; (E) anemia; (F) neuropatia periférica; (G) náuseas; (H) diarreia; (I) hepatotoxicidade; (J) osteopenia; (K) desidratação e (I) osteoporose. O tratamento ou profilaxia pode compreender a administração de um composto, tal como aqui definido, como um adjuvante para um, ou mais, dos seguintes tratamentos ou intervenções: (a) terapia do cancro; (b) terapia da SIDA; (c) intervenções imunossupressoras; (d) enxerto pós-transplante/gestão do implante; (e) cirurgia onicomicótica ou desbridamento; (f) tratamento antimicótico tópico (por exemplo, com um agente antimicótico selecionado de entre azoles, alilaminas (por exemplo terbinafina) ou morfolina (por exemplo, amorolfina); (g) terapia sistémica antimicótica; (h) terapia antibacteriana; (i) terapia antiviral; (j) terapia anti-inflamatória (por exemplo, com esteroides); (k) administração de analgésicos; (l) administração antipruridica; (m) administração de probiótico; (n) bacterioterapia fecal; ou (o) enxerto de pele.
Assim, a invenção pode compreender o tratamento ou profilaxia de uma população de pacientes, em que um, ou mais, tratamentos ou intervenções (a) a (o) estão a ser (ou foram) levados a cabo. (g) Tratamentos adjuvantes 0 tratamento ou profilaxia pode compreender a administração de um composto tal como aqui definido como um adjuvante para um, ou mais, dos seguintes tratamentos ou intervenções: 1. terapia do cancro; 2. intervenções imunossupressoras; 3. intervenções imunoestimulantes; 4. enxerto pós-transplante/gestão de implante; 5. cirurgia onicomicótica ou desbridamento; 6. terapia anti-inflamação (por exemplo, com esteroides); 7. administração de analgésicos; 8. administração antipruritica; 9. Cirurgia; 10. ablação de célula ou tecido; 11. Radioterapia; 12. crioterapia; 13. terapia de transplante fecal (bacterioterapia fecal); 14. terapia probiótica; ou 15. enxerto de pele.
Assim, a invenção pode compreender o tratamento ou profilaxia de uma população de pacientes em que um, ou mais, tratamentos ou intervenções (1) a (15) estão a ser (ou foram) realizadas. (V) Posologia
Os compostos da presente invenção podem ser administrados pela via oral ou parentérica, incluindo administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, transdérmica, vias aéreas (aerossol), rectal, vaginal e tópica (incluindo bucal e sublingual). A quantidade do composto administrado pode variar amplamente de acordo com a unidade de dosagem particular utilizada, o periodo de tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado, a natureza e a extensão da perturbação tratada, e do composto particular selecionado.
Em geral, a quantidade eficaz do composto administrado variará geralmente desde cerca de 0,01 mg/kg a 10000 mg/kg por dia. Uma dosagem unitária pode conter de 0,05 a 500 mg do composto, e pode ser tomada uma ou mais vezes por dia. O composto pode ser administrado com um veiculo farmacêutico utilizando formas unitárias de dosagem convencionais quer por via oral, parentérica ou tópica, tal como descrito abaixo. A via de administração preferida é a administração oral. Em geral, uma dose adequada estará na gama de 0,01 a 500 mg por quilograma de peso corporal do recetor, por dia, preferivelmente, na gama de 0,1 a 1000 mg por quilograma de peso corporal por dia e, mais preferencialmente, na gama de 1 a 5 mg por quilograma de peso corporal por dia. A dose desejada é, preferencialmente, apresentada como uma dose única para administração diária. No entanto, duas, três, quatro, cinco ou seis ou mais sub-doses administradas em intervalos apropriados ao longo do dia podem também ser empregues. Estas sub-doses podem ser administradas em formas de dosagem unitárias, por exemplo, contendo de 0,001 a 100 mg, de preferência 0,01 a 10 mg, e mais preferivelmente 0,5 a 1,0 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
Na determinação de uma quantidade eficaz ou dose, um número de fatores são considerados pelo médico assistente, incluindo, mas não limitado a, a potência e duração da ação dos compostos utilizados, a natureza e gravidade da doença a ser tratada, bem como do sexo, idade, peso, estado geral de saúde e capacidade de resposta individual do paciente a ser tratado, e outras circunstâncias relevantes. Os peritos na técnica apreciarão que as dosagens podem também ser determinados com a orientação a partir de Goodman & Goldman The Pharmacological Basis of Therapeutics, Nona Edição (1996), Apêndice II, pp. 1707-1711. A quantidade do composto que pode ser combinado com os materiais veiculares para produzir uma forma de dosagem única varia dependendo do indivíduo a ser tratado e do modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação destinada a administração oral a seres humanos pode conter cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g de agente ativo combinado opcionalmente com uma quantidade apropriada e conveniente de material veicular, que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95 por cento da composição total. As formas unitárias de dosagem para os compostos da invenção, geralmente, contêm cerca de 1 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo, por exemplo 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg ou 1000 mg. A eficácia de uma dosagem particular do composto da invenção pode ser determinada através da monitorização do efeito de uma dada dose na progressão da doença ou na sua prevenção. (VI) Formulação O composto da invenção pode assumir qualquer forma. Pode ser sintético, purificado ou isolado a partir de fontes naturais utilizando as técnicas descritas na técnica.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis ilustrativos são preparados a partir de ácido fórmico, acético, propiónico, sucinico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, citrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzoico, antranilico, mesilico, esteárico, salicilico, p-hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, embónico (pamóico), metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, pantoténico, toluenossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, sulfanilico, ciclo-hexilaminossulfónico, algénico, b-hidroxibutirico, galactárico e galacturónico.
Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de iões metálicos e sais de iões orgânicos. Os sais de iões metálicos incluem, mas não estão limitados a, sais de metal alcalino apropriado (grupo la), sais de metal alcalinoterroso (grupo lia) e outros iões metálicos fisiologicamente aceitáveis. Tais sais podem ser feitos a partir dos iões de aluminio, cálcio, litio, magnésio, potássio, sódio e zinco. Os sais orgânicos podem ser feitos a partir de aminas terciárias e sais de amónio quaternários, incluindo em parte, trimetilamina, dietilamina, N, N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaina. Todos os sais acima podem ser preparados pelos peritos na técnica, por meios convencionais a partir do composto correspondente.
As composições farmacêuticas podem incluir estabilizantes, antioxidantes, corantes e diluentes. Os transportadores e aditivos farmaceuticamente aceitáveis são escolhidos, de tal modo, que os efeitos secundários do composto farmacêutico sejam minimizados e o desempenho do composto não seja comprometido de uma forma tal que o tratamento seja ineficaz.
As composições farmacêuticas podem ser administradas por via entérica e/ou parentérica. Oral (intragástrica) é um percurso tipico de administração. Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis podem estar em formas de dosagem sólidas, incluindo comprimidos, cápsulas, pilulas e grânulos, que podem ser preparados com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros bem conhecidos na arte. As formas de dosagem liquidas para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes e elixires. A administração parenteral inclui administração subcutânea, intramuscular, intradérmica, intravenosa, e outras vias conhecidas na técnica. A administração entérica inclui soluções, comprimidos, cápsulas de libertação sustentada, cápsulas revestidas entéricas e xaropes.
Quando administrada, a composição farmacêutica pode estar na ou perto da temperatura corporal.
As composições destinadas a utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste em agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, a fim de proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, que sejam adequados para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio, agentes de granulação e de desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido alginico, agentes ligantes, por exemplo amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por técnicas conhecidas, por exemplo, para atrasar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, assim, proporcionar uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardamento, tal como, monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo pode ser empregue.
As formulações para utilização oral podem, também, ser apresentadas como cápsulas duras de gelatina, em que os ingredientes ativos são misturados com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole, em que os ingredientes ativos estão presentes como tal, ou misturados com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
As suspensões aquosas podem ser produzidas contendo os materiais ativos em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes dispersantes ou molhantes podem ser fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos, por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol, tal como, monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano.
As suspensões aquosas também podem conter um, ou mais, conservantes, por exemplo, etil ou n-propil p-hidroxibenzoato, um, ou mais, agentes corantes, um, ou mais, agentes aromatizantes ou um, ou mais, agentes edulcorantes, tais como, sacarose ou sacarina.
As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo os ingredientes ativos num ácido gordo omega-3, num óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral, tal como, parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico.
Os agentes edulcorantes, tais como aqueles indicados acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante, tal como, ácido ascórbico.
Os pós dispersáveis e grânulos adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou molhante, um agente de suspensão e um, ou mais, conservantes. Agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes e corantes, podem também estar presentes.
Os xaropes e elixires que contêm o composto da invenção podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem, também, conter um demulcente, um conservante e agentes aromatizantes e corantes. 0 composto da invenção pode ser administrado por via parentérica, por exemplo por via subcutânea, intravenosa ou intramuscular, ou por técnicas de infusão, sob a forma de suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis. Tais suspensões podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes dispersantes ou humectantes e agentes de suspensão adequados, tais como os mencionados acima, ou outros agentes aceitáveis. Uma preparação injetável estéril pode ser uma solução estéril injectável ou suspensão num diluente parentericamente aceitável não tóxico ou solvente, por exemplo, uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veiculos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregues como um meio solvente ou de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo brando pode ser empregue, incluindo mono ou diglicerideos sintéticos. Além disso, ácidos gordos polinsaturados omega-3 podem encontrar utilização na preparação de injetáveis. A administração pode ser feita, também, por inalação, sob a forma de aerossóis ou de soluções para nebulizadores, ou por via rectal, sob a forma de supositórios preparados por mistura do fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido à temperatura normal, mas liquido à temperatura rectal e irá, por conseguinte, derreter no reto para libertar o fármaco. Tais materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.
Também englobada pela presente invenção é a administração bucal e sublingual, incluindo a administração sob a forma de pastilhas, pastilhas para mastigar ou uma goma que compreende os compostos aqui estabelecidos. Os compostos podem ser depositados numa base aromatizada, geralmente sacarose, e acácia ou tragacanto.
Outros métodos para a administração dos compostos da invenção incluem emplastros dérmicos que libertam os medicamentos diretamente para dentro e/ou através da pele de um sujeito.
Sistemas de libertação tópica são também abrangidos pela presente invenção e incluem unguentos, pós, sprays, cremes, geleias, colirios, soluções ou suspensões.
As composições da presente invenção podem, opcionalmente, ser suplementadas com agentes adicionais, tais como, por exemplo, intensificadores da viscosidade, conservantes, tensioativos e melhoradores de penetração. Os agentes de aumento da viscosidade incluem, por exemplo, álcool polivinilico, polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose ou outros agentes conhecidos dos peritos na técnica. Tais agentes são, tipicamente, empregues a um nivel de cerca de 0,01% a cerca de 2%, em peso, de uma composição farmacêutica.
Os conservantes são facultativamente utilizados para evitar o crescimento microbiano antes ou durante a utilização. Os conservantes adequados incluem poliquatérnio-1, cloreto de benzalcónio, timerosal, clorobutanol, metilparabeno, propilparabeno, álcool feniletilico, edetato dissódico, ácido sórbico, ou outros agentes conhecidos dos peritos na técnica. Tipicamente, tais conservantes são utilizados a um nivel de cerca de 0,001% a cerca de 1,0%, em peso, de uma composição farmacêutica. A solubilidade dos componentes das presentes composições pode ser aumentada por um agente tensioativo ou outro co-solvente apropriado na composição. Tais co-solventes incluem polissorbatos 20,60 e 80, tensioativos polioxietileno/polioxipropileno (por exemplo, Pluronic F-68, F-84 e P-103), ciclodextrina, ou outros agentes conhecidos dos peritos na técnica. Tipicamente, tais co-solventes são utilizados a um nível de cerca de 0,01% a cerca de 2%, em peso, de uma composição farmacêutica.
Excipientes e veículos farmaceuticamente aceitáveis abrangem todos os anteriores e semelhantes. As considerações anteriores relativas formulações eficazes e processos de administração são bem conhecidos na técnica e são descritos em livros de texto padrão. Ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Lippincott, Williams and Wilkins), 2000; Lieberman et al. , ed. , Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y. (1980) and Kibbe et al., ed. , Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Edition), American Pharmaceutical Association, Washington (1999).
Assim, em formas de realização em que o composto da invenção é formulado em conjunto com um excipiente farmaceuticamente aceitável, pode ser utilizado qualquer excipiente adequado, incluindo, por exemplo, diluentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e conservantes. Os diluentes inertes adequados incluem carbonato de sódio e de cálcio, fosfato de sódio e de cálcio e lactose, enquanto, amido de milho e ácido algínico são agentes desintegrantes adequados. Os agentes ligantes podem incluir amido e gelatina, enquanto o agente lubrificante, se presente, será, geralmente, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. As composições farmacêuticas podem tomar qualquer forma adequada, e incluir, por exemplo, comprimidos, elixires, cápsulas, soluções, suspensões, pós, grânulos, esmaltes, vernizes e revestimentos, adesivos para a pele e aerossóis. A composição farmacêutica pode assumir a forma de um kit de partes, cujo kit pode compreender a composição da invenção em conjunto com instruções para o uso e/ou uma pluralidade de diferentes componentes em forma de dosagem unitária.
Para administração oral, o composto da invenção pode ser formulado em preparações sólidas ou liquidas, tais como, cápsulas, pilulas, comprimidos, trociscos, pastilhas, produtos fundidos, pós, grânulos, soluções, suspensões, dispersões ou emulsões (soluções, suspensões, dispersões ou emulsões podem ser aquosas ou não-aquosas). As formas de dosagem unitárias sólidas podem ser uma cápsula que pode ser do tipo de gelatina dura ou mole vulgar contendo, por exemplo, tensioativos, lubrificantes e cargas inertes, tais como, lactose, sacarose, fosfato de cálcio e amido de milho. Os comprimidos para uso oral podem incluir o composto da invenção, quer isoladamente ou em conjunto com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como diluentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e conservantes. Os diluentes inertes adequados incluem carbonato de sódio e de cálcio, fosfato de sódio e de cálcio, e lactose, enquanto, amido de milho e ácido alginico são agentes desintegrantes adequados. Os agentes ligantes podem incluir amido e gelatina, enquanto o agente lubrificante, se presente, será, geralmente, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material, tal como, monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, para retardar a absorção no trato gastrointestinal. As cápsulas para utilização oral incluem cápsulas de gelatina dura, nas quais o composto da invenção é misturado com um diluente sólido, e cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo, tal como óleo, de amendoim, parafina liquida ou azeite.
As formulações para administração rectal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato. As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações para pulverização contendo, para além do ingrediente ativo, tais veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutâneo e intravenoso, os compostos da invenção serão, geralmente, proporcionados em soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponadas a um pH e isotonicidade apropriados.
Os veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotónico. As suspensões aquosas de acordo com a invenção podem incluir agentes, tais como, derivados de celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e goma tragacanta, e um agente molhante, tal como, lecitina. Os conservantes adequados para suspensões aquosas incluem etil e n-propil p-hidroxibenzoato.
Os compostos da invenção também podem ser apresentadas como formulações de lipossomas.
Numa outra forma de realização, os compostos da invenção são formulados em comprimidos com bases para comprimidos convencionais tais como lactose, sacarose e amido de milho em combinação com ligantes, tais como acácia, amido de milho, ou gelatina, agentes desintegrantes destinados a auxiliar a desagregação e a dissolução do comprimido a seguir à administração, tais como, amido de batata, ácido algínico, amido de milho, e goma guar, lubrificantes destinados a melhorar o escoamento das granulações para compressão e a impedir a adesão do material dos comprimidos às superfícies de moldes do comprimido e punções, por exemplo, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, cálcio ou zinco, corantes, agentes corantes, e agentes aromatizantes destinados a melhorar as qualidades estéticas dos comprimidos e torná-los mais aceitáveis para o paciente.
Os excipientes adequados para utilização em formas de dosagem liquidas orais incluem diluentes, tais como, água e álcoois, por exemplo, etanol, álcool benzilico e os álcoois de polietileno, quer com ou sem a adição de um tensioativo farmaceuticamente aceitável, agente de suspensão ou um agente emulsionante.
Os compostos da invenção também podem ser administrados parentericamente, isto é, por via subcutânea, intravenosa, intramuscular, ou intraperitoneal. Em tais formas de realização, o composto é fornecido como doses injetáveis num diluente fisiologicamente aceitável juntamente com um veiculo farmacêutico (que pode ser um liquido estéril ou uma mistura de liquidos). Os liquidos adequados incluem água, solução salina, dextrose aquosa e soluções de compostos relacionados, álcool (tal como etanol, isopropanol ou álcool hexadecil), glicóis (como propileno glicol ou polietileno glicol), cetais de glicerol (como 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-metanol), éteres (tais como poli (etileno-glicol) 400), óleo, ácido gordo, éster de ácido gordo ou glicérido, ou glicérido de ácido gordo acetilado com ou sem a adição de um tensioativo farmaceuticamente aceitável (tal como um sabão ou um detergente), agente de suspensão (tal como pectina, carbómeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou carboximetilcelulose) ou agente emulsionante e outros adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Os óleos adequados que podem ser utilizados nas formulações parentéricas da presente invenção são os de origem petrolífera, animal, vegetal ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, azeite, vaselina, e óleo mineral.
Os ácidos gordos apropriados incluem ácido oleico, ácido esteárico e ácido isoesteárico. Ésteres de ácidos gordos adequados são, por exemplo, oleato de etilo e miristato de isopropilo. Os sabões adequados incluem metal alcalino gordo, amónio e sais de trietanolamina e os detergentes adequados incluem detergentes catiónicos, por exemplo, halogenetos de dimetil-dialquil-amónio, halogenetos de alquil-piridinio e acetatos de alquilaminas; detergentes aniónicos, por exemplo, alquilo, arilo e sulfonatos de olefina, alquilo, olefina, éter e sulfatos de monoglicéridos e sulfossuccinatos; detergentes não iónicos, por exemplo, óxidos de aminas gordas, alcanolamidas de ácidos gordos e copolimeros de polioxietilenopolipropileno; e detergentes anfotéricos, por exemplo, alquil-beta-aminopropionatos e sais de amónio quaternário de 2-alquilimidazoleina, bem como misturas .
As composições parentéricas da presente invenção conterão, tipicamente, desde cerca de 0,5 a cerca de 25% em peso do composto da invenção em solução. Também podem ser utilizados conservantes e tampões. A fim de minimizar ou eliminar a irritação no local da injeção, tais composições podem conter um agente tensioativo não iónico tendo um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de desde cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de tensioativo em tais formulações varia entre cerca de 5 a cerca de 15% em peso. O agente tensioativo pode ser um componente único tendo o HLB acima ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes tendo o HLB desejado. Ilustrativos de agentes tensioativos utilizados nas formulações parentéricas são a classe de ésteres de ácidos gordos de polietileno sorbitano, por exemplo, monooleato de sorbitano e os aductos de elevado peso molecular de óxido de etileno com uma base hidrofóbica, formada pela condensação de óxido de propileno com propileno glicol.
Os compostos da invenção também podem ser administrados topicamente, e quando assim é, o veículo pode, adequadamente, compreender uma base de solução, pomada ou gel. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dos seguintes: petrolato, lanolina, polietilenoglicóis, cera de abelha, óleo mineral, diluentes tais como água e álcool, e emulsionantes e estabilizantes. As formulações tópicas podem conter uma concentração do composto desde cerca de 0,1 a cerca de 10% p/v (peso por unidade de volume).
Quando utilizada em conjunto, os compostos da invenção podem ser formulados para utilização com uma, ou mais, outros fármacos. Em particular, os compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com analgésicos, anti-inflamatórios esteroides (por exemplo), agentes imunomoduladores e antiespasmódicos.
Assim, a utilização adjuvante pode ser refletida numa unidade de dosagem específica concebida para ser compatível (ou para sinergizar) com o outro medicamento, ou em formulações em que o composto é misturado com um ou mais anti-inf lamatórios, citoquinas ou agentes imunossupressores (ou, fisicamente associada com outro fármaco dentro de uma unidade de dose unitária). As utilizações adjuvantes também podem refletir-se na composição dos kits farmacêuticos da invenção, em que o composto da invenção é co-empacotado (por exemplo, como parte de uma série de doses unitárias) com os agentes antimicrobianos e/ou anti-inflamatórios. A utilização adjuvante pode também ser refletida na informação e/ou instruções respeitantes à coadministração do composto com agentes antimicrobianos e/ou anti-inflamatórios. (VII) Exemplificativo A invenção vai agora ser descrita com referência a exemplos específicos. Estes são meramente exemplificativos e apenas para fins ilustrativos: não se destinam a ser limitativos, de qualquer forma, do âmbito do monopólio reivindicado ou com a invenção descrita. Estes exemplos constituem o melhor modo atualmente contemplado para praticar a invenção. HPLC-UV-MS foi realizada num Gilson 321 HPLC com deteção efetuada por um DAD Gilson 170 e um espectrómetro de massa Finnigan AQA a funcionar no modo de ionização por electropulverização. A coluna de HPLC utilizada é uma 150x4.6mm Phenomenex Gemini® C18 ou um 50x4.6mm 3μ Phenomenex Gemini® C18. A HPLC preparativa foi realizada num Gilson 321 com deteção efetuada por um Gilson 170 DAD. As frações foram recolhidas utilizando um coletor de frações Gilson 215. A coluna de HPLC preparativa utilizada é uma 150xl0mm Phenomenex Gemini® C18 e a fase móvel é acetonitrilo/água.
Os espectros de XH RMN foram registados num instrumento Bruker operando a 300 MHz. Os espectros de RMN foram obtidos como soluções CDCIs, CD3OD ou DMSO-ch (referidos em ppm) , usando clorofórmio como o padrão de referência (7,26 ppm), metanol (3,35 ppm) ou DMSO-ch (2,50 ppm) . Quando as multiplicidades dos picos são relatados, as seguintes abreviaturas são utilizadas (singuleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto), br (alargado), dd (dupleto de dupletos), dt (dupleto de tripletos), td (tripleto de dupletos), OBSC. (não revelado), app. (aparente). As constantes de acoplamento, quando dadas, são reportadas em Hertz (Hz). A cromatografia em coluna foi realizada quer por cromatografia flash (gel de sílica 40-65pm) ou usando um sistema de purificação automatizada (SP1™ Sistema de Purificação de Biotage® ou CombiFlash Companion de ISCO). Reações em micro-ondas foram realizadas num iniciador 8™ (Biotage) ou num explorador 48 (CEM).
As abreviaturas utilizadas são DMSO (dimetilsulfóxido), DMF (dimetilformamida), IMS (álcool desnaturado industrial), IPA (álcool isopropilico), TLC (cromatografia de camada fina) , Boc (terc -butiloxicarbonilo) , RT (tempo de retenção), DCM (diclorometano), TFA (ácido trifluoroacético), LCMS
(espectrometria de massa-cromatografia liquida), NMR (ressonância nuclear magnética), DME (1,2-dimetoxietano).
Os dados de MIC foram determinadas por microdiluição do caldo de acordo com os protocolos CLSI descritos em Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard-Seventh Edition [M11-A7, Vol. 27, No2, Jan 2007] e Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Seventh Edition [M7-A7, Vol. 26, No2, Jan 2006].
Exemplo 1: Preparação de compostos de fórmula geral (I) Método 1 4-(2-(piridina-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazole-5-il)benzeno-1,2-diamina (Intermediário A) A uma solução agitada de 3,3'-diaminobenzidina (3,857 g, 18 mmol) e 4-piridinaacarboxaldeido (1,41 mL, 15 mmol) em IPA (22,5 mL) e H2O (7,5 mL) , foi adicionado metabissulfito de sódio (2,852 g, 15 mmol) . A suspensão foi aquecida até ao refluxo durante 16 h. A suspensão amarela resultante foi vertida em água (200 mL) e o precipitado foi recolhido por meio de filtração. O sólido amarelo foi triturado com metanol quente e filtrado dando um intermediário na forma de um precipitado insolúvel (1,672 g, 5,5 mmol, 37%). LCMS TR = 1, 05min, MH+ 302,1; 1H-NMR (de-DMSO) : 13,17 (1H, s largo), 8,76 (2H, d, J 6,0), 8,09 (2H, d, J 6,0), 7,64 (2H, s largo), 7,42 (1H, d, J 8,4), 6,91 (1H, d, J 1,9), 6,77 (1H, dd, J 8,0 e 1,9), 6,60 (1H, d, J 8,0) e 4,58 (4H, s largo). 4- (2-(piridina-3-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazole-5-il)benzeno-1,2-diamina (Intermediário B) A uma solução agitada de 3,3'-diaminobenzidina (5,00 g, 23,36 mmol) e 3-piridinaacarboxaldeido (1,98 mL, 21,02 mmol) em IPA (16 mL) e Η 2O (16 mL) , foi adicionado metabissulfito de sódio (4,44 g, 23,36 mmol). A suspensão foi aquecida a 160°C durante 15 minutos no micro-ondas CEM, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. A suspensão amarela resultante foi vertida em água (150 mL) e o precipitado foi recolhido através de filtração e secou-se. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna de silica eluindo com EtOAc puro a 9:1 (EtOAc-MeOH), dando origem intermédio B como um sólido amarelo (3,92 g, 13,03 mmol, 62%). LCMS TR = 1,44 min, MH+ 302,3; 1H-NMR (de-DMSO) : 13,05 (1H, s largo), 9,37 (1H, d, J 2,0), 8,69 (1H, dd, J 4,7 e 1,5), 8,51 (1H, dt, J 8,1 e 1, 9), 7,70-7,58 (3H, m) , 7,41 (1H, dd, J 8,5 e 1,5), 6,93 (1H, d, J 2,0), 6,79 (1H, dd, J 8,0 e 2,0), 6,62 (1H, d, J 8,0) e 4,58 (4H, s largo). 2-(2'-(piridina-4-il)-1H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazole-2-il) tieno[2,3-b]piridinaa (Composto 1)
Uma mistura de 4-(2- (piridina-4-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazole- 5- il)benzeno-1,2-diamina (intermediário A) (50 mg, 0,17 mmol), tieno[2, 3-b] piridina-2-carbaldeido (33 mg, 0,20 mmol) e Na2S20s (38 mg 0,20 mmol) em IPA-H2O (3:1, 8 mL) foi aquecida sob radiação de micro-ondas a 170°C durante 10 min. A mistura foi absorvida em silica e purificada por cromatografia em coluna eluindo com (95:5 EtOAc-MeOH a 85:15 de EtOAc-MeOH) proporcionou o composto em epigrafe como um sólido amarelo (30 mg, 0,07 mmol, 40%) LCMS TR = 1,38min, MH+ 445, 1; RMN (MeOD) : 8,74 (2H, dd, J 4,7 e 1,6), 8,58 (1H, dd, J 4,7 e 1,6), 8,31 (1H, dd, J 8,1 e 1,6), 8,10 (2H, dd, J 4,7 e 1,6), 7,78 (1H, s) , 7, 90-7, 62 (6H, m) e 7,48 (1H, dd, J8,l e 4,7).
Os seguintes compostos foram preparados de um modo semelhante utilizando o intermediário relevante e purificação por cristalização ou cromatografia em coluna, se necessário: 2-(Benzo[b]tiofeno-2-il)-2'-(piridina-4-il)-1H,1'H-5, 5' -bibenzo[d]imidazole (Composto 2) LCMS TR = 1,51 min, MH+ 444,2; Ή RMN (MeOD) : 8,64 (2H, m) , 8,01 (2H, m) , 7,93 (1H, m) , 7,79-7, 89 (3H, m) , 7.51- 7,78 (5H, m) , 7,34 (2H, m) . 2-(benzofurano-5-il)-2'-(piridina-4-il)-1H,1'H-5,5'-bibenzo [d] imidazole (Composto 3) LCMS TR = 1,23min, MH+ 428,1; 1 HRMN (MeOD) :8,76 (2H, dd, J 4,7 e 1,6), 8,40 (1H, d, J 1,6), 8,15-8,08 (3H, m) , 8, 00-7, 60 (8H, m) e 7,02 (1H, dd, J 2,2 e 0,9). 6-(2'-(piridina-4-il)-1H,3'H-5,5'-bibenzo[d]imidazole-2-il) benzo[d]imidazole (Composto 4) LCMS TR = 1, 0 9min, MH+ 428,5; *Η RMN (MeOD): 8,75 (2H, dd, J 4,6 e 1,7), 8,42 (1H, bs) , 8,32 (1H, s) , 8,12 (2H, dd, J 4,6 e 1,7), 8,07-7,71 (7H, m) e 7,62 (1H, dd, J 8,4 e 1,7) . 2-(benzo[b]tiofeno-5-il)-2'-(piridina-4-il)-1H, 3'H-5,5'- bibenzo[d]imidazole (Composto 5) LCMS TR = 1,2 6min, MH+ 444,2; *Η RMN (MeOD): 8,65 (2H, dd, J 4,6 e 1,7), 8,49 (1H, t, J 1,1), 8,01-7,99 (4H, m) , 7,78-7,51 (7H, m) e 7,43 (1H, d, J5,5). 2-(lH-indol-5-il)-2'-(piridina-4-il)-1H,3'H-5,5'-bibenzo [d]imidazolee (Composto 6) LCMS TR = 1, 16min, MH+ 427,3; *Η RMN (MeOD) : 8,64 (2H, dd, J 4,6 e 1,7), 8,25 (1H, d, J 1,1), 8,01 (2H, dd, J 4,6 e 1,7), 7,83-7,43 (6H, m) , 7,50-7,43 (2H, m) , 7,25 (1H, d, J 3,2) e 6,51 (1H, dd, J 3,2 e 0,8) . 2-(2,3-Di-hidrobenzofuran-5-il)-2'-(piridina-4-il)-1H,3'H-5,5'-bibenzo[d]imidazole (Composto 7) LCMS: RT = 1,21 min, MH+ 430,1; 1H-NMR (de-DMSO) : 8,76 (2H, dd, J 4,6 e 1,6), 8,09 (2H, dd, J 4,6 e 1,6), 8,03 (1 H, s) , 7,92 (2H, dd, J 8,2 e 1, 8), 7, 84-7,52 (5 H, m) , 6,93 (1H, d, J 8,3), 4,62 (2H, t, J 8,7) e 3,28 (2H, t, J 8,8). 2- (imidazo [1,2-a] piridina-6-il) -2 (piridina-4-il) -1H, 1Ή-5,5'-bibenzo [d] imidazole (Composto 8) LCMS: RT = 1,11 min, 428,1 MH + ; 1 H RMN (MeOD): 9,18 (1H, s) , 8,76 (2H, dd, J 4,6 e 1,6), 8,12 (2H, dd, J 4,6 e 1,6 ), 8,04 (1H, s), 8,00 (1H, dd, J 9,4 e 1,7) e 7, 95-7, 64 (8H, m) . 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2'-(piridina-4-il)-1H,1'H-5,5' -bibenzo[d]imidazole (Composto 9) LCMS: RT = 1,23 min, MH+ 431,8; Ή RMN (MeOD): 8,7 6 (2H, dd, J 4,7 e 1,6), 8,13 (2H, dd, J 4,6 e 1,6), 7,93-7,61 (8H, m) , 7,02 (1H, d, J 8,1) e 6,09 (2H, s) . 2-(benzofurano-2-il)-2'-(piridina-4-il)-1H,1'H-5,5'-bibenzo [d]imidazole (Composto 10) LCMS: RT = l,48min, MH+ 428,5; Ή RMN (MeOD): 8,64 (2H, dd, J 4,6 e 1,7), 8,00 (2H, dd, J 4,6 e 1,7) e 7,79 (2H, m) , 7, 65-7,52 (6H, m) , 7,49 (1H, d, J0,9), 7,33 (1H, dt, J7,3 e 1,3), 7,23 (1H, dt, J 7,5 e 1,0). 2-(2'-(piridina-4-il)-1H,1Ή-[5,51-bibenzo[d]imidazole]-2-il)tieno[2,3-c]piridina (Composto 11) LCMS: RT = 1,36 min, MH+ 445,2; Ή RMN (MeOD) : 9,14 (1H, s), 8,70 (2H, d, J 5,4), 8,41 (1H, d, J 5,5), 8,05 (2 H, d, J 5,5), 7,98 (1H, s) e 7,91-7,55 (7H, m) 2-(imidazo[1,2-a] piridina-6-il)-2'-(piridina-3-il)-1H, 1Ή-5,5'-bibenzo[d] imidazole (Composto 12) LCMS: RT = 1,80 min, MH+ 428,7; 1H-NMR (de-DMSO): 13,26 (2H, br s) , 9,52 (1H, s) , 9,45 (1H, d, J 2,0), 8,76 (1 H, dd, J 4,8 e 1,5), 8,60 (1H, dt, J8,0 e 1,8), 8,20 (1H, s) , 8,07 (1H, dd, J 9,4 e 1,7), 7,95 (2H, d, J 7, 0), 7,85-7,73 (4H, m) e 7,70-7,63 (3H, m) 2-(2'-(piridina-3-il)-1H,1Ή-[5,51-bibenzo[d]imidazole]-2-il) piridina tieno [2,3-b] (Composto 13) LCMS: RT = 2,33 min, MH+ 446, 1; 1H-NMR (de-DMSO): 13,33 (2H, br s) , 9,39 (1H, d, J 2,2), 8,70 (1H, dd, J 4,8 e 1,6), 8,63 (1H, dd, J 4,6 e 3,0), 8,54 (1H, dt, J 8,0 e 2,0), 8,41 (1H, dd, J 8,0 e 1,6), 8,17 (1H, s) , 8, 07 -7, 69 (4H, m) , 7,69- 7,58 (3H, m) e 7,52 (1H, dd, J 8,0 e 4,6)
Exemplo 2: Atividade dos compostos da invenção
Uma lista de compostos preferidos de fórmula geral (I) em conjunto com a sua concentração inibitória minima (MIC) contra Clostridium difficile ATCC700057 e um painel de bactérias indicadoras da flora intestinal é resumido na Tabela 2 (abaixo).
Tabela 2
Na tabela acima, os símbolos utilizados para indicar os valores de MIC são: MIC d 1 yg/ml = ++++ MIC < 4 yg/ml = +++ MIC < 32 yg/ml = ++ MIC > 64 yg / ml = +
As estirpes bacterianas utilizadas foram:
Bacteroides fragilis ATCC 25285 Escherichia coli ATCC25922 Lactobacillus paracasei Z1 83 Bifidobacterium dentium NCTC 11816 B. adolescentis MWR144 Staphylococcus aureus ATCC29213 Enterococcus faecalis ATCC29212
As estirpes indicadoras são representantes da flora intestinal normal e, portanto, atuam como substitutos para os micróbios da flora intestinal. Assim, os dados mostram que os compostos da invenção são agentes seletivos de Clostridium difficile (como aqui definido anteriormente) que exibem atividade bacteriostática e/ou bactericida contra C. difficile, mas que poupam a flora intestinal normal. Os compostos da presente invenção, portanto, encontram utilidade no tratamento da CDAD sem causar perturbação patológica da flora intestinal normal. (VIII) Equivalentes A descrição anterior pormenoriza formas de realização presentemente preferida da presente invenção. Numerosas modificações e variações na prática da mesma são esperadas ocorrer aos peritos na técnica após consideração destas descrições. Estas modificações e variações destinam-se a ser englobadas no âmbito das reivindicações anexas.

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de fórmula (I):
    R1 é selecionado a partir de um grupo arilo, heteroarilo, carbociclilo e heterociclilo opcionalmente substituído, sendo a substituição opcional com um, ou mais, substituintes, selecionados de halo, CN, NO2, R3, OR3, N(R3)2, COR3, CO2R3, C (= 0) SR3, SR3, S (= 0)R3, SO2R3, NR4RC ( = O)3, NR4C02R3, OC (= 0) NR3R4, NR4S02, R3, C (= NR4) NR3R4, C ( = S) NR3R4, NR4C (= NR4) NR3R4, NR4C (= S)NR3R4, NR4C (= 0)NR3R4, CONR3R4 e S02NR3R4; R2 é um grupo aromático um sistema de anel bicíclico ou tricíclico fundido, opcionalmente substituído, com 8-14 membros, em que um, ou mais, dos átomos de carbono podem ser substituídos por N, 0, S, SO ou SO2 e a substituição opcional pode ser com um, ou mais, substituintes selecionados a partir de halo, CN, NO2, R3, OR3, N(R3)2, COR3, CO2R3, C (= 0) SR3, SR3, S (= 0) R3, SO2R3, NR4C (= 0)R3, NR4C02R3, OC (= 0) NR3R4, NR4S02, R3, C (= NR4) NR3R4, C ( = S) NR3R4, NR4C (= NR4) NR3R4, NR4C (= S)NR3R4, NR4C (= 0)NR3R4, CONR3R4 e S02NR3R4 ; R3 é selecionado de H, C1-C6 alquilo, C2-C6 alcenilo, C2-C 6 alcinilo, C3-C7 carbociclilo, C4-C7 heterociclilo e arilo ou heteroarilo de 5-6 membros, qualquer dos quais pode ser opcionalmente substituído com um, ou mais, substituintes selecionados de entre halo, CN, NO2, R4, OR4, N(R4)2, COR4, CO2R4, C (= O) SR4, SR4, S (= 0)R4, SO2R4, NR4RC (= O)4, NR4C02R4, OC (= 0)NR4)2, NR4S02R4, C (= NR4)N(R4)2, C (= S)N(R4)2, NR4C(= NR4)N(R4)2, NR4C(= S)N(R4)2, NR4C( = 0)N(R4)2, CON(R4)2 e S02N (R4) 2; R4 é selecionado a partir de hidrogénio, C1-C6 alquilo e C3-C7 carbociclilo, opcionalmente substituído com um, ou mais, átomos halo; ou um seu N-óxido farmaceuticamente aceitável, sal, hidrato ou solvato, para uso num método para o tratamento de doença associada com Clostridium difficile (CDAD).
  2. 2. Composto para uso de acordo com a reivindicação 1, em que R é: (a) um grupo piridilo; ou (b) um grupo tiazole.
  3. 3. Composto para uso de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2 em que R2 representa um sistema de anel aromático bicíclico fundido, opcionalmente substituído, com 8-10 membros, em que um, ou mais, dos átomos de carbono podem ser substituídos por N, 0, S, SO ou S02 e a substituição opcional pode ser com um, ou mais, substituintes, selecionados de halo, CN, NO2, R3, OR3, N (R3)2, COR3, CO2R3, C (= 0) SR3, SR3, S (= 0) R3, SO2R3, NR4RC (= 0)3, NR4C02R3, 0C (= 0) NR3R4, NR4S02, R3, C (=NR4) NR3R4, C (= S) NR3R4, NR4C(= NR4) NR3R4, NR4C (= S)NR3R4, NR4C (= 0) NR3R4, CONR3R4 e S02NR3R4.
  4. 4. Composto para uso de acordo com a reivindicação 3, em que r2 representa um sistema de anel bicíclico aromático, opcionalmente substituído, de 9 membros no qual um, ou mais, dos átomos de carbono podem ser substituídos por N, 0, S, S0 ou S02 e a substituição opcional pode ser com um ou mais substituintes selecionados de entre halo, CN, NO2, R3, 0R3, N(R3)2, COR3, CO2R3, C (= 0) SR3, SR3, S(=0)R3, SO2R3, NR4C(= 0) R3, NR4C02R3, OC (= 0)NR3R4, NR4S02, R3, C (= NR4) NR3R4, C (= S) NR3R4, NR4C (= NR4) NR3R4, NR4C (= S)NR3R4, NR4C ( = 0) NR3R4, C0NR3R4 e S02NR3R4.
  5. 5. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R2 representa um sistema de anel aromático bicíclico fundido, opcionalmente substituído, com 5 e 6 membros.
  6. 6. Composto para uso de acordo com a reivindicação 5, em que r2 representa: (a) um grupo tienopiridilo; ou (b) um grupo benzotiofeno; ou (c) um grupo benzofurano; ou (d) um grupo imidazole piridilo; ou (e) um grupo benzodioxol; ou (f) um grupo indole.
  7. 7. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 representa um sistema de anel aromático bicíclico fundido, opcionalmente substituído, de 6 e 6 membros.
  8. 8. Composto para uso de acordo com a reivindicação 7, em que R2 representa: (a) um grupo isoquinolona; ou (b) um grupo de quinoxalina; ou (c) um grupo isoquinolina; ou (d) um grupo quinolina; ou (e) um grupo naftiridina.
  9. 9. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R1 e R2 são os mesmos.
  10. 10. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R1 e R2 são diferentes.
  11. 11. Composto selecionado a partir de 2-(2'-(piridina-4-il)-1H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazole- 2-il) tieno [2,3-b]piridinaa 2 - (benzo[b]tiofeno-2-il)-2'-(piridina-4-il)-1H,1'H- 5,5'-bibenzo[d]imidazole 2- (benzofurano-5-il)-2'-(piridina-4-il)-1H, 1'H-5,5'- bibenzo [d]imidazole 6-(2'-(piridina-4-il)-1Η,3'Η-5,5'-bibenzo[d]imidazole- 2-il) benzo[d]imidazole 2 - (benzo[b]tiofeno-5-il)-2'-(piridina-4-il)-1H, 3'H- 5,5'-bibenzo[d]imidazole 2- (lH-indol-5-il)-2'-(piridina-4-il)-1H,3'H-5,5'- bibenzo [d]imidazole 2-(2,3-di-hidrobenzofurano-5-il)-2'-(piridina-4-il)-1H,3' H-5,5'-bibenzo[d]imidazole 2-(imidazo[l,2-a]piridina-6-il)-2'-(piridina-4-il)-1H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazole 2-(benzo[d][l,3]dioxol-5-il)-2'-(piridina-4-il)-1H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazole 2-(benzofurano-2-il)-2'-(piridina-4-il)-lH,l'H-5,5'- bibenzo [d]imidazole 2 - (2 ' - (piridina-4-il) -1H, 1 Ή- [5,5 ' - bibenzo[d]imidazole]-2-il)tieno[2,3-c]piridina 2-(imidazo[l,2-a]piridina-6-il)-2'-(piridina-3-il)- 1H,1'H-5,5'-bibenzo[d]imidazole 2 - (2 ' - (piridina-3-il) -1H, 1 Ή- [5,5 ' - bibenzo[d]imidazole]-2-il)tieno[2,3-b]piridina ou um N-óxido farmaceuticamente aceitável, sal, hidrato ou solvato, para utilização em terapia ou profilaxia.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 11 para utilização num método para o tratamento de uma infeção bacteriana ou doença.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 11 para utilização num método para o tratamento da CDAD.
  14. 14. Combinação compreendendo um composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores e um aqente adjuvante selecionado a partir de: (a) vancomicina; (b) metronidazol; (c) um probiótico; (d) um pré-biótico; (e) uma bacteriotoxin sequestrante (por exemplo, resina de permuta iónica); (f) imunoglobulina intravenosa; e (g) um agente antidiarreico.
  15. 15. Combinação para utilização de acordo com a reivindicação 14, que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores e um probiótico selecionado a partir de Saccharomyces spp. e/ou Lactobacillus spp.
  16. 16. Composto ou combinação de qualquer uma das reivindicações anteriores para utilização num método para o tratamento da CDAD, embora poupando a flora intestinal normal.
  17. 17. Composto ou combinação para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que a CDAD é selecionada a partir de: (a) colite; (b) colite pseudomembranosa; (c) diarreia; e (d) doença associada a antibióticos.
  18. 18. Composto ou combinação para utilização de acordo com a reivindicação 17 em que a doença associada ao antibiótico é selecionada a partir de: (a) diarreia associada a antibióticos; e (b) colite associada a antibióticos, para utilização no tratamento de um subgrupo de pacientes selecionado a partir de: (a) indivíduos tratados, ou em tratamento, com inibidores da bomba de protões; (b) indivíduos tratados, ou em tratamento, com antagonistas dos recetores H2; (c) indivíduos tratados, ou submetidos a tratamento, com diuréticos; (d) indivíduos hospitalizados; (e) indivíduos com tubos de alimentação residente; (f) indivíduos submetidos a ventilação mecânica; (g) indivíduos tratados, ou submetidos a tratamento, com probióticos; e (g) indivíduos tratados, ou em tratamento, com vancomicina e/ou metronidazole.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0821913D0 (en) 2008-12-02 2009-01-07 Price & Co Antibacterial compounds
BR112012030621B1 (pt) * 2010-06-01 2020-10-27 Summit (Oxford) Limited compostos para o tratamento de doença associada a clostridium difficile
EP2913330A1 (en) * 2014-02-27 2015-09-02 Laboratoire Biodim Condensed derivatives of imidazole useful as pharmaceuticals
US9717711B2 (en) 2014-06-16 2017-08-01 The Lauridsen Group Methods and compositions for treating Clostridium difficile associated disease
GB2540544B (en) * 2015-07-20 2020-04-15 Edwards Ltd Inlet assembly
CN107141310A (zh) * 2016-08-08 2017-09-08 重庆文理学院 一种新型抗菌锌配合物的制备方法及其应用
AU2020315188A1 (en) 2019-07-17 2022-02-10 Summit (Oxford) Limited Process for the preparation of ridinilazole and crystalline forms thereof
KR102296290B1 (ko) * 2020-12-31 2021-09-01 주식회사 바이오뱅크힐링 비피도박테리움 아돌레센티스 균주, 및 그의 유래의 소포체 및 그의 항염증 및 항균 용도
GB202100471D0 (en) 2021-01-14 2021-03-03 Summit Oxford Ltd Preparation of antibacterial compounds

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3661849A (en) 1965-10-06 1972-05-09 Ashland Oil Inc Heterocyclic polyimides prepared from heterocyclic diamines
US3503929A (en) 1965-10-21 1970-03-31 Minnesota Mining & Mfg Polyimidazoquinazolines and polyamidobenzimidazoles
DE1670684A1 (de) * 1966-04-01 1970-12-03 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Bis-benzimidazol-derivaten
US4087409A (en) 1966-11-07 1978-05-02 Monsanto Company Ordered heterocyclic copolymers
JPS50140445A (pt) 1974-04-30 1975-11-11
JPS50154250A (pt) 1974-05-31 1975-12-12
JPH03500661A (ja) * 1988-06-09 1991-02-14 ザ・ダウ・ケミカル・カンパニー ベンゾキサゾール，ベンゾチアゾールまたはベンズイミダゾールの少なくとも１つの結合によって架橋したビスシクロブタレンのモノマー，オリゴマー及びポリマー
US5089592A (en) * 1988-06-09 1992-02-18 The Dow Chemical Company Biscyclobutarene monomer comprising two cyclobutarene moieties bridged by a divalent radical comprising at least one benzothiazole or benzimidazole linkage
GB9108279D0 (en) 1991-04-18 1991-06-05 Ucb Sa A method of preparing 1h-benzimidazoles
US5317078A (en) 1991-10-30 1994-05-31 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Polybenzimidazole via aromatic nucleophilic displacement
JP3500661B2 (ja) 1992-09-30 2004-02-23 ソニー株式会社 カード印刷装置
EP0793654A1 (de) 1994-11-17 1997-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibakterielle dibenzimidazol-derivate
CN1164227A (zh) 1994-11-17 1997-11-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 联苯并咪唑衍生物
US5770617A (en) * 1996-03-20 1998-06-23 Rutgers, The State University Of New Jersey Terbenzimidazoles useful as antifungal agents
JPH11158158A (ja) 1997-12-03 1999-06-15 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規ベンゾイミダゾール誘導体
US6358930B1 (en) 1998-05-28 2002-03-19 Synsorb Biotech Inc. Treatment of C. difficile toxin B associated conditions
JP2000095767A (ja) 1998-09-28 2000-04-04 Takeda Chem Ind Ltd 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤
GB9908828D0 (en) 1999-04-16 1999-06-16 Univ Reading The Compounds
ES2232683T3 (es) 2000-11-27 2005-06-01 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Derivados de 2-(2-hiddroxifenil)-2h-benzotriazoles, sustituidos en posicion 5 por arilo y en posicion 5 por heteroarilo, como absorbentes uv.
DK1341769T3 (da) 2000-12-15 2008-01-28 Vertex Pharma Bakterielle gyrase-inhibitorer og anvendelser deraf
FR2819180B1 (fr) 2001-01-11 2003-02-21 Oreal Composition photoprotectrices a base de polymeres amphiphiles d'au moins un monomere a insaturation ethylique a groupement sulfonique et comportant une partie hydrophobe
WO2002060374A2 (en) 2001-01-29 2002-08-08 Insight Strategy And Marketing Ltd Benz-1,3-azole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
WO2004001058A2 (en) * 2001-05-04 2003-12-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
AU2002317377A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
IL161576A0 (en) 2001-10-26 2004-09-27 Aventis Pharma Inc Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
KR101052433B1 (ko) 2002-06-13 2011-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 자이라제 및/또는 토포이소머라제 ⅳ 억제제로서의 2-우레이도-6-헤테로아릴-3ｈ-벤조이미다졸-4-카복실산 유도체 및 이를 포함하는 세균 감염 치료용 약제학적 조성물
EP1547996A4 (en) 2002-08-30 2006-08-02 Bf Res Inst Inc DIAGNOSTIC PROBES AND REMEDIES FOR DISEASES HAVING PRION PROTEIN ACCUMULATION AND METHOD OF MARKING
CA2504448C (en) * 2002-11-01 2012-06-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
US20060160799A1 (en) 2004-04-23 2006-07-20 Alekshun Michael N Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
KR100629060B1 (ko) 2004-08-11 2006-09-26 주식회사 엘지화학 새로운 벤즈이미다졸계 화합물
DK1812440T3 (da) 2004-11-04 2011-01-31 Vertex Pharma Pyrazolo[1,5-a]pyrimidiner, der kan anvendes som inhibistorer af proteinkinaser
EP1844051A1 (en) 2005-01-19 2007-10-17 Biolipox AB Thienopyrroles useful in the treatment of inflammation
US8691859B2 (en) 2005-08-12 2014-04-08 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Broad spectrum antibacterial compounds
JP2009514894A (ja) 2005-11-07 2009-04-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ジャイレース阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体
KR100744827B1 (ko) 2006-04-05 2007-08-01 한국화학연구원 트리플루오로비닐옥시기를 포함하는 불소계 벤즈이미다졸 단량체 및 이의 제조방법
GB0612428D0 (en) 2006-06-22 2006-08-02 Prolysis Ltd Antibacterial agents
AU2007291190A1 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Cellzome Limited Triazole derivatives as kinase inhibitors
PE20080888A1 (es) 2006-10-18 2008-08-26 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE LA ACIL-TRANSFERASA DE ACIL-CoA-DIACIL-GLICEROL 1 (DGAT1)
WO2008073451A2 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzoimidazole derivatives as sirtuin (sir) modulating compounds
WO2008075196A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
EP2280705B1 (en) 2008-06-05 2014-10-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
US7906655B2 (en) 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR101022649B1 (ko) 2008-08-07 2011-03-22 삼성모바일디스플레이주식회사 헤테로고리 화합물 및 이를 이용한 유기 전계 발광 장치
GB0821913D0 (en) * 2008-12-02 2009-01-07 Price & Co Antibacterial compounds
SG10201400235PA (en) 2009-02-27 2014-07-30 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
KR101219487B1 (ko) * 2009-03-03 2013-01-15 덕산하이메탈(주) 비스벤조이미다졸 화합물 및 이를 이용한 유기전기소자, 그단말
NZ595674A (en) 2009-04-02 2012-12-21 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole derivatives
CN102459265A (zh) 2009-05-27 2012-05-16 雅培制药有限公司 激酶活性的嘧啶抑制剂
CA2763140A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
ES2632220T3 (es) 2009-06-15 2017-09-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de moléculas pequeñas de tirosina cinasa del bazo (SYK)
DK2488486T3 (da) 2009-10-13 2019-11-18 Ligand Pharm Inc Småmolekylære forbindelser der efterligner hæmapoetisk vækstfaktor og anvendelse deraf
BR112012030621B1 (pt) 2010-06-01 2020-10-27 Summit (Oxford) Limited compostos para o tratamento de doença associada a clostridium difficile

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JP2015214541A (ja) 2015-12-03
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