JPH11158158A

JPH11158158A - 新規ベンゾイミダゾール誘導体

Info

Publication number: JPH11158158A
Application number: JP9348514A
Authority: JP
Inventors: Shun Ishiguro; 駿石黒; Shinichi Shimada; 信一島田; Motohide Seya; 元秀瀬谷; Masayuki Okue; 雅之奥江; Yuzo Yagi; 勇三八木; Nobuo Okane; 信夫大金; Yasunari Saito; 康成斉藤
Original assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Current assignee: Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority date: 1997-12-03
Filing date: 1997-12-03
Publication date: 1999-06-15

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】神経系でのアポトーシス亢進で生ずる神経細
胞死に対して活性を有する新規なベンゾイミダゾール誘
導体ならびにその製造法の提供。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表されるベンゾイミダ
ゾール誘導体及びその薬学的に許容できる塩ならびにそ
の製造法。（式中、Arは置換されていてもよい芳香環または複素
環、ｎは０、１または２の整数、R¹は低級アルキルまた
はシクロアルキルを、R²は水素、ニトロまたはハロゲン
より選択される置換基を示す。低級アルキルは直鎖また
は分枝状の炭素数が２から６個のアルキルを、シクロア
ルキルは炭素数が３から７個のシクロアルキルを、ハロ
ゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なベンゾイミ
ダゾール誘導体及びその薬学的に許容できる塩に関す
る。本発明化合物は、神経系でのアポトーシス亢進で生
じる神経細胞死（アポトーシス型神経細胞死）の抑制活
性を有し、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチ
ントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患、
脳卒中等の脳虚血性障害、及び糖尿病等で観察される末
梢性神経障害等の予防及び治療剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】細胞死は形態学的変化から、細胞膜の変
性により細胞全体が膨化して死滅するネクローシスと、
核構造の変化・ＤＮＡのはしご状断片化を伴い、細胞全
体のサイズが縮小して死滅するアポトーシスとに分類さ
れる (Kerr and Harrnon, Apoptosis: The Molecular B
asis of Cell Death, Tomei and Cope (Eds), pp5-29(1
991), Cold Spring Harbor Laboratory Press) 。アポ
トーシスは、近年になり多くの疾患の発症病理に深く関
与していることが明らかとなり、アポトーシス異常の制
御による新しい治療の可能性が出てきている(Thompson,
Science, Vol.267, pp1456-1462(1995)) 。

【０００３】神経系においては、神経変性疾患（アルツ
ハイマー病・パーキンソン病・ハンチントン舞踏病・筋
萎縮性側索硬化症等）に認められる神経細胞死にアポト
ーシスの関与を示唆する報告がなされている(Su et a
l., NeuroReport, Vol.5, pp2529-2533(1994); Yoshiya
ma et al., Acta Neuropathologica, Vol.88, pp207-21
1(1994); Lassmann et al., Acta Neuropathologica, V
ol.89, pp35-41(1995);Smale et al., Experimental Ne
urology, Vol.133, pp225-230(1995); Dragunowet al.,
NeuroReport, Vol.6, pp1053-1057(1995); Portera-Ca
illiau et al.,Journal of Neuroscience, Vol.15, pp3
775-3787(1995); Cotman and Anderson, Molecular Neu
robiology, Vol.10, pp19-45(1995); Bredesen, Annals
of Neurology, Vol.38, pp839-851(1995))。さらに、
脳虚血に伴う神経細胞死も同様にアポトーシスであるこ
とが一過性脳虚血砂ネズミで証明されている(Nitatori
etal., Journal of Neuroscience, Vol.15, pp1001-101
1(1995)) 。神経系のアポトーシスを抑制するものとし
ては、蛋白質合成阻害剤やＲＮＡ合成阻害剤が挙げられ
るが、それらについてはいずれもその作用の特異性が問
題となる。また、Bcl-2 遺伝子産物やニューロトロフィ
ック因子等の蛋白性因子は生体内に安定的かつ効率的に
投与することに問題点が多く、まだ実用には至っていな
い。従って、現在までにこれらの神経細胞死を伴う疾患
の有効な治療法は確立されていない。また、これまでに
ベンゾイミダゾール環の５位または６位にスルフィド、
スルホキシドまたはスルホンを介して芳香環または複素
環が結合したベンゾイミダゾール誘導体は数多く知られ
ている。(N Viswanathan et al., Indian J. Chem.,Sec
t. B, 24B(7), 730-2(1985); S. Abusar et al., Arzne
im.-Forsch., 36(3),416-9(1986); Synthex(U.S.A.)In
c., USP 3993768; Synthex(U.S.A.)Inc., USP4002640;
Synthex(U.S.A.)Inc., USP 4005202)。しかしながら、
ベンゾイミダゾール環の２位に炭素数２以上の低級アル
キル側鎖または炭素数３以上のシクロアルキル側鎖を持
ち、かつ５位または６位にスルフィド、スルホキシドま
たはスルホンを介して芳香環または複素環が結合した化
合物は、まだ知られていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上述の
状況に鑑み、神経系でのアポトーシス亢進で生ずる神経
細胞死を抑制する薬理活性をもつ新規ベンゾイミダゾー
ル化合物について鋭意探索した。その結果、新規ベンゾ
イミダゾール誘導体が神経系でのアポトーシス亢進で生
じる神経細胞死の抑制に優れた効果を有することを見出
した。従って本発明は、神経系でのアポトーシス亢進で
生じる神経細胞死に対して抑制活性を有する、新規なベ
ンゾイミダゾール誘導体及びその製造法を提供すること
を課題とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、新規ベンゾイ
ミダゾール誘導体及びその薬学的に許容できる塩に関す
る。本発明の化合物は、神経系でのアポトーシス亢進で
生じる神経細胞死（アポトーシス型神経細胞死）の抑制
活性を有し、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハン
チントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾
患、脳卒中等の脳虚血性障害、及び糖尿病等で観察され
る末梢性神経障害等の予防及び治療剤として有用であ
る。また、本発明はこのような新規ベンゾイミダゾール
誘導体及びその薬学的に許容できる塩の製造法に関す
る。

【０００６】本発明の新規ベンゾイミダゾール誘導体及
びその薬理学的に許容できる塩は、下記の一般式(I) で
表される。

【０００７】

【化４】（式中、Arは置換されていてもよい芳香環または複素
環、ｎは０、１または２の整数、R¹は低級アルキルまた
はシクロアルキルを、R²は水素、ニトロまたはハロゲン
より選択される置換基を示す。低級アルキルは、直鎖ま
たは分岐状の炭素数が２から６個のアルキルを、シクロ
アルキルは炭素数３から７のシクロアルキルを意味す
る。またハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を
意味する（以下、同じ) 。）

【０００８】本発明の前記ベンゾイミダゾール誘導体の
なかで好ましい誘導体は、Arが下記に示す置換されてい
てもよい芳香環である。

【０００９】

【化５】（式中、R³-R⁷は水素、ニトロ、アミノ、低級アルキル
アミド、シクロアルキルアミド及びイミダゾールよりな
る群から選択される同一または異なる置換基を示す。）

【００１０】また、本発明の前記ベンゾイミダゾール誘
導体のなかで好ましい誘導体は、Arが下記に示す置換さ
れていてもよいベンゾイミダゾールまたは置換されてい
ないキノキサリルで表される化合物である。

【００１１】

【化６】（式中、R¹は低級アルキルまたはシクロアルキルを、R²
は水素、ニトロまたはハロゲンより選択される置換基を
示す。）

【００１２】式(I) で示される本発明のベンゾイミダゾ
ール誘導体の具体例として、以下の化合物を挙げること
ができる。 (1) 6-クロロ-2- エチル-5-[(4- ニトロフェニル) ス
ルファニル] ベンゾイミダゾール (2) 6-クロロ-2- エチル-5-[(4- ニトロフェニル) ス
ルホニル] ベンゾイミダゾール (3) 4-[(6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾール-5-
イル) スルホニル] アニリン (4) 4-[(6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾール-5-
イル) スルホニル]-1-(シクロヘキシルカルボキサミド)
ベンゼン (5) 5-[(6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾール-5-
イル) スルファニル]-2-ニトロアニリン (6) 5-[(6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾール-5-
イル) スルホニル]-2-ニトロアニリン (7) 4-[(6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾール-5-
イル) スルホニル]-1,2-ベンゼンジアミン (8) 6-[(6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾール-5-
イル) スルホニル] キノキサリン (9) 6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾール-5- イル
4-イミダゾリル-2- ニトロフェニルスルフィド（10）6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾール-5- イル
4-イミダゾリル-2- ニトロフェニルスルホン（11）ビス(2- エチルベンゾイミダゾール-5- イル)
スルホン（12）ビス(2- エチル-6- ニトロベンゾイミダゾール-5
- イル) スルホン（13）ビス(2- シクロヘキシルベンゾイミダゾール-5-
イル) スルホン

【００１３】上記化合物のうち好ましい化合物として化
合物(3) 、(6) 、(7) 、 (8)あるいは(10)が挙げられ
る。これらの化合物は、後記工程図および

【実施例】に記載した合成経路とによって合成すること
ができる。

【００１４】本発明化合物(I) は酸または塩基と塩を形
成する。酸との塩としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸や、ぎ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、フマル
酸、マレイン酸、乳酸、りんご酸、クエン酸、酒石酸、
炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、グルタミン酸等
の有機酸との塩を挙げることができる。塩基との塩とし
てはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウ
ム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチル
アミン、エタノールアミン等の有機塩基またはリジン、
アルギニン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やア
ンモニウム塩が挙げられる。さらに、本発明化合物(I)
は水和物、エタノール等との溶媒和物や結晶多形を形成
する場合もある。

【００１５】本発明に係わる化合物は、例えば以下の反
応式で示される２つの方法により製造することができ
る。

【００１６】本発明のベンゾイミダゾール誘導体におい
て、置換基Arが次の式で表されるときは反応式Ｉに従っ
て、製造される。 (1) 方法１

【００１７】

【化７】（式中、n は0,1 又は2 、R¹〜R⁷は前述の通り。)

【００１８】

【化８】 (式中、Ar,R¹,R²は前述の通り。X はハロゲンを表す。)

【００１９】工程(a) の反応は、水、アルコール等の極
性溶媒中、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリ
ウム、チオシアン酸アンモニウム等のチオシアン酸塩存
在下、０℃〜室温で臭素を溶解した水またはアルコール
を滴下して行われる。好ましくは、化合物（II）および
チオシアン酸アンモニウムをアルコールに溶解し、臭化
ナトリウム等の臭化物で飽和されたアルコールに臭素を
溶解した溶液を滴下して行われる。

【００２０】工程(b) の反応は、酸性、中性または塩基
性条件で行うことができる。酸性条件下では、亜鉛、
鉄、スズまたは塩化スズ（II）等を用いることができ、
中性および塩基性条件下では、亜鉛を用いることができ
る。また、硫化ナトリウム、ナトリウムヒドロスルフィ
ド、亜二チオン酸ナトリウム、硫化アンモニウム等の硫
化物や、白金、ラネーニッケル、白金黒、パラジウム−
炭素、ロジウム−アルミナおよび硫化白金炭素等の触媒
を用いた接触還元や、水素化リチウムアルミニウム等
の、金属水素化物を用いることもできる。好ましくは、
酸性条件下塩化スズ（II）等の金属塩を用いて行われ、
酸としては、塩酸を用いて、−５０℃〜室温で行う。

【００２１】工程(c) の反応は、無溶媒または塩化メチ
レン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ピリジン等
の不活性溶媒中、カルボン酸誘導体((V)または(VI)) を
加えて、０℃〜溶媒の沸点で、好ましくは塩基の存在下
で行われる。好適な塩基の例としては、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。

【００２２】工程(d) の反応は、メタノール、エタノー
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、０℃
〜溶媒の沸点で、還元剤の存在下行われる。還元剤とし
ては、水素化ほう素ナトリウム、水素化リチウムアルミ
ニウム等が挙げられ、好ましくは、ジメチルホルムアミ
ド中、０℃〜室温で、水素化ナトリウムを用いて行われ
る。次いで還元終了後、処理することなく化合物(VIII)
を加え、好ましくは、反応を促進するために、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の塩基を添
加して行われる。また、過剰の還元剤に対して敏感な化
合物でこの工程を行う場合には、還元、縮合を１工程ず
つに分けて２工程として行なうこともできる。

【００２３】工程(e) の反応は、希塩酸中で加熱して行
われる。工程(f) の反応は、本発明化合物(1)(n=0)を酸
化剤を用いて(1)(n=1,2)とすることができる。酸化剤と
しては、過酸化水素または有機酸化物、マンガン化合
物、クロム酸、有機過酸、ペルオキソ硫酸、オキソン−
過硫酸化合物等が挙げられ、好ましくは、硫酸中でオキ
ソン−過硫酸化合物を用いて行う。更に、工程(e) の反
応または工程(f) の反応により合成された化合物(1) に
対し還元反応、アミド化反応、縮合反応や置換反応等を
行うことにより、多くの新規ベンゾイミダゾール誘導体
である本発明化合物(1) を合成することができる。

【００２４】(2) 方法２本発明のベンゾイミダゾール誘導体において、置換基Ａ
r が次の式で表されるときは反応式IIに従って製造され
る。

【化９】（式中、n=0,1 または2 、R¹,R²は前述の通り。)

【００２５】

【化１０】（式中、R¹、n は前述の通り。)

【００２６】工程(g) の反応は、希塩酸中、文献上公知
化合物である(X) をカルボン酸(XI)と加熱して行われ
る。工程(h) の反応は、硫酸、無水酢酸または酢酸中、
硝酸またはその塩を加え、０℃〜100 ℃で行われる。ま
た、スルホラン等の有機溶媒中、ニトロニウムテトラフ
ルオロボーレートと共に加熱して行うこともできる。

【００２７】このようにして得られた本発明化合物は、
遊離のまま、あるいはその塩として単離・精製される。
単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結
晶、各種クロマトグラフィー処理等の通常の化学操作を
適用して行われる。本発明化合物またはその塩の１種ま
たは２種以上を有効成分として含有する製剤は、通常製
剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用い
て調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体ま
たは液体いずれでもよく、例えば乳糖、ステアリン酸マ
グネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペク
チン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバタ
ー、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げら
れる。

【００２８】このようにして得られる製剤は、錠剤、丸
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤の剤型として経口
投与するかあるいは注射剤の剤型として静注、筋注、座
剤、経皮剤等として非経口投与するかのいずれの形態で
投与してもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別
等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通
常成人１人当たり、１日につき１〜1000mg、好ましくは
10〜200mg の範囲で１日１回から数回に分け経口投与さ
れるかまたは成人１人当たり、１日につき１〜500mg の
範囲で１日１回から数回に分け静脈内投与されるか、ま
たは、１日１時間〜24時間の範囲で静脈内持続投与され
る。もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変
動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合
もある。

【００２９】また、本発明は、このような最終化合物を
合成するための中間体に関する。このような中間体とし
ては、実施例に記載される新規な化合物を挙げることが
できる。例えば、N 1-〔4-クロロ-2-(エチルカルボキサ
ミド) -5- チオシアネートフェニル〕プロパンアミド、
N 1-｛4-クロロ-2-(エチルカルボキサミド)-5-〔(4-ニ
トロフェニル) スルファニル〕フェニル｝プロパンアミ
ド、N 1-｛4-クロロ-2-(エチルカルボキサミド)-5-〔(4
- イミダゾリル-2- ニトロフェニル) スルファニル〕フ
ェニル｝プロパンアミド等を挙げることができる。

【００３０】

【実施例】次に実施例により本発明をより具体的に説明
するが、これらは単に例示するのみであり、これらによ
って本発明は何ら限定されるものではない。

【実施例１】（工程(a）） 5-クロロ-2- ニトロ-4- チ
オシアネートアニリンの合成 5-クロロ-2- ニトロアニリン6.61g 、チオシアン酸アン
モニウム7.00g をメタノール100ml に懸濁し、4 ℃に冷
却した。この懸濁液に、臭素6.74g を臭化ナトリウム飽
和のメタノール8ml に溶解した溶液を20分かけて滴下
し、更に1 時間攪拌した。反応液を室温に戻し、臭素4.
00g を臭化ナトリウム飽和のメタノール4ml に溶解した
溶液を10分かけて加えて1 時間攪拌し、再び臭素4.00g
を臭化ナトリウム飽和のメタノール4ml に溶解した溶液
を10分かけて加え、1 時間攪拌した。反応終了後、反応
液を氷水で希釈し、析出した結晶を濾取して水で洗い、
減圧乾燥して5-クロロ-2- ニトロ-4- チオシアネートア
ニリン8.27g(94.0%)を得た。核磁気共鳴スペクトル(DMS
O-d6) δ:8.40(1H,s),7.92(2H,s),7.29(1H,s). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm-1:3490,3370,2150,
1630,1540,1495,1465,1415,1360,1315,1255,1135.

【００３１】（工程(b）） 4-クロロ-5- チオシアネー
ト-1,2- ベンゼンジアミンの合成 5-クロロ-2- ニトロ-4- チオシアネートアニリン1.00g
を濃塩酸3ml に溶解し、-40 ℃に冷却した。この溶液
に、塩化スズ(II)二水和物6.80g を濃塩酸3ml に溶解し
た溶液を5 分かけて滴下し、反応液を室温に戻し1.5 時
間攪拌した。更に、塩化スズ(II)二水和物3.40g を濃塩
酸1.5ml に溶解した溶液を加えて、30分攪拌した。析出
物を濾取し、6 規定塩酸6ml で洗い、残渣を水に懸濁し
て4 規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水で洗い、炭酸カリウムで乾
燥し、減圧濃縮して4-クロロ-5- チオシアネート-1,2-
ベンゼンジアミン0.79g(91.0%)を得た。融点:111〜112 ℃ 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6) δ:6.85(1H,s),6.68(1H,s),5.38(2H,s),4.99(2H,s). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm-1:3450,2150,1640,
1575,1495,1400,1300,1285.

【００３２】（工程(c) ） N1-[4-クロロ-2-(エチルカ
ルボキサミド)-5-チオシアネートフェニル] プロパンア
ミドの合成 4-クロロ-5- チオシアネート-1,2- ベンゼンジアミン42
0mg をピリジン4ml に溶解し、無水プロピオン酸2ml を
加えて一夜攪拌した。反応液を氷水で希釈し、析出した
結晶を濾取して酢酸エチルに溶解し、0.5 規定塩酸、飽
和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してN1-[4-クロロ-2-
(エチルカルボキサミド)-5-チオシアネートフェニル]
プロパンアミド660mg(定量的) を得た。融点:143〜149 ℃ 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6) δ:9.48(2H,bs),8.06(1H,s),8.01(1H,s),2.42-2.73(4H,
m),1.10-1.06(6H,m). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm-1:3280,2170,2160,
1710,1660,1600,1570,1530,1490,1460,1420,1370,1295,
1275,1210,1175,1110,1070.

【００３３】（工程(d）） N1-｛4-クロロ-2-(エチル
カルボキサミド)-5-[(4-ニトロフェニル) スルファニ
ル] フェニル｝プロパンアミドの合成 N1-[4-クロロ-2-(エチルカルボキサミド)-5-チオシアネ
ートフェニル] プロパンアミド100mg をジメチルホルム
アミド4ml に溶解し、水素化ほう素ナトリウム13mgを加
えて1.5 時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム88mg、1-
フルオロ-4- ニトロベンゼン45mgを加え、100 ℃で3 時
間加熱攪拌した。反応液を室温に戻して水を加え、酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮して N1-｛4-クロロ-2-(エチルカル
ボキサミド)-5-[(4-ニトロフェニル) スルファニル] フ
ェニル｝プロパンアミド112mg(85.8%)を得た。核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6) δ:9.46(1H,bs),8.16(2H,d),8.08(1H,s),7.94(1H,s),7.
26(2H,d),2.43-2.34(4H,m),1.11-1.05(6H,m). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm-1:3400,1700,1660,
1580,1515,1505,1465,1370,1335,1280,1180.

【００３４】（工程(e）） 6-クロロ-2- エチル-5-[(4
- ニトロフェニル) スルファニル] ベンゾイミダゾール
の合成 N1-｛4-クロロ-2-(エチルカルボキサミド)-5-[(4-ニト
ロフェニル) スルファニル] フェニル｝プロパンアミド
466mg を6 規定塩酸18mlに溶解し、一夜加熱還流した。
反応液を室温に戻して氷水で希釈し、4 規定水酸化ナト
リウム水溶液で中和した。析出物を濾取し、ジエチルエ
ーテル、酢酸エチルの順で洗い、減圧乾燥して6-クロロ
-2- エチル-5-[(4- ニトロフェニル) スルファニル] ベ
ンゾイミダゾール282mg(74.1%)を得た。融点:268〜270 ℃ 質量分析値(m/z):334(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6) δ:12.71(1H,bs),8.10(2H,d),7.92(1H,s),7.84(1H,s),
7.16(2H,d),2.89-2.85(2H,m),1.34-1.31(3H,m). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm-1:3440,2720,2620,
2530,1615,1595,15801560,1515,1455,1345,1205.

【００３５】

【実施例２】6-クロロ-2- エチル-5-[(4- ニトロフェニ
ル) スルホニル] ベンゾイミダゾールの合成 6-クロロ-2- エチル-5-[(4- ニトロフェニル) スルファ
ニル] ベンゾイミダゾール373mg を濃硫酸4ml に溶解
し、OXONE （登録商標）1.37g を室温で注意深く加え、
100 ℃で30分加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、氷水
で希釈し、50% 水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で中和した。析出した結晶を濾取
し、水で洗い、減圧乾燥して6-クロロ-2- エチル-5-[(4
- ニトロフェニル) スルホニル] ベンゾイミダゾール35
0mg(85.4%)を得た。融点:258〜267 ℃ 質量分析値(m/z):366(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6) δ:8.46(1H,s),8.37(2H,d),8.15(2H,d),7.75(1H,s),2.9
4-2.89(2H,m),1.35-1.32(3H,m). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm-1:3440,1645,1535,
1455,1420,1400,1355,1320,1305,1290,1185,1155.

【００３６】

【実施例３】4-[(6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾー
ル-5- イル) スルホニル] アニリンの合成 6-クロロ-2- エチル-5-[(4- ニトロフェニル) スルホニ
ル] ベンゾイミダゾール300mg を濃塩酸10mlに溶解し、
塩化スズ(II)二水和物925mg を加えて一夜攪拌した。反
応液を氷水で希釈し、50% 水酸化ナトリウム水溶液およ
び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮して、4-[(6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾール
-5- イル) スルホニル] アニリン220mg(79.9%)を得た。融点:207-211℃ 質量分析値(m/z):336(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6) δ:12.51(1H,bs),8.27(1H,bs),7.58-7.50(3H,m),6.63(2
H,d),5.86(2H,s),2.91-2.86(2H,m),1.35-1.32(3H,m). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm-1:3350,1640,1595,
1535,1505,1455,1400,1315,1280,1185,1130.

【００３７】

【実施例４】4-[(6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾー
ル-5- イル) スルホニル]-1-( シクロヘキシルカルボキ
サミド) ベンゼンの合成 4-[(6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾール-5- イル)
スルホニル] アニリン79mgをピリジン1ml に溶解し、シ
クロヘキシルカルボン酸クロリド38mgを加えて一夜攪拌
した。反応液を氷水で希釈し、析出した結晶を濾取し、
酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた残渣を
酢酸エチルで結晶化させて4-[(6-クロロ-2- エチルベン
ゾイミダゾール-5- イル) スルホニル]-1-( シクロヘキ
シルカルボキサミド) ベンゼン62mg(59.2%) を得た。融点:270℃以上質量分析値(m/z):446(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6) δ:12.85(1H,bs),10.22(1H,s),8.36(1H,s),7.81-7.76(4
H,m),7.66(1H,s),2.91-2.87(2H,m), 2.35-2.31(1H,m),
1.79-1.72(4H,m),1.63(1H,d),1.41-1.15(8H,m).赤外吸
収スペクトルνmax (KBr) cm-1:3400,2930,2860,1690,1
630,1595,1515,1455,1405,1315,1245,1155.

【００３８】

【実施例５】N1-[4-[(3-アミノ-4- ニトロフェニル) ス
ルファニル]-5-クロロ-2-(エチルカルボキサミド) フェ
ニル] プロパンアミドの合成実施例１の工程(c) で得られたN1-[4-クロロ-2-(エチル
カルボキサミド)-5-チオシアネートフェニル] プロパン
アミド600mg をジメチルホルムアミド20mlに溶解し、水
素化ほう素ナトリウム75mgを加えて1 時間攪拌した。反
応液に炭酸カリウム532mg 、5-クロロ-2- ニトロアニリ
ン332mg を加え、100 ℃で1 時間加熱攪拌した。反応液
を室温に戻して水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
て N1-[4-[(3- アミノ-4- ニトロフェニル) スルファニ
ル]-5-クロロ-2-(エチルカルボキサミド) フェニル] プ
ロパンアミド730mg(90.0%)を得た。核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6) δ:9.43(2H,bs),8.06(1H,s),7.90(2H,m),7.46(2H,bs),
6.64(1H,s),6.30(1H,dd),2.43-2.36(4H,m),1.11-1.05(6
H,m)

【００３９】5-[(6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾー
ル-5- イル) スルファニル]-2-ニトロアニリンの合成 N1-[4-[(3-アミノ-4- ニトロフェニル) スルファニル]-
5-クロロ-2-(エチルカルボキサミド) フェニル] プロパ
ンアミド730mg を6 規定塩酸30mlに溶解し、一夜加熱還
流した。反応液を室温に戻し、氷水で希釈し、4 規定水
酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和した。析出物を濾取し、ジエチルエーテル、
酢酸エチルの順で洗い、減圧乾燥して5-[(6-クロロ-2-
エチルベンゾイミダゾール-5- イル) スルファニル]-2-
ニトロアニリン305mg(50.6%)を得た。融点:270℃以上核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6) δ:8.07(1H,s),8.02(1H,s),7.89(1H,d),7.40(2H,bs),6.
58(1H,s),6.33(1H,d),3.13-3.09(2H,m),1.42-1.39(3H,
m). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm-1:2750,2650,2550,
1615,1565,1480,1455,1420,1320,1250,1160.

【００４０】

【実施例６】5-[(6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾー
ル-5- イル) スルホニル]-2-ニトロアニリンの合成 5-[(6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾール-5- イル)
スルファニル]-2-ニトロアニリン283mg を濃硫酸3ml に
溶解し、OXONE （登録商標）998mg を室温で注意深く加
え、100 ℃で30分加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、
氷水で希釈し、50% 水酸化ナトリウム水溶液および飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。析出した結晶を
濾取し、酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して5-[(6-クロロ-2-
エチルベンゾイミダゾール-5- イル) スルホニル]-2-ニ
トロアニリン159mg(51.5%)を得た。融点:152℃ 質量分析値(m/z):381(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6) δ:12.94(1H,bs),8.37(1H,s),8.07(1H,d),7.74(1H,s),
7.66(3H,m),6.86(1H,dd),2.93-2.88(2H,m),1.34-1.31(3
H,m). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm-1:3580,3375,1625,
1575,1505,1455,1320,1255,1145,995.

【００４１】

【実施例７】4-[(6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾー
ル-5- イル) スルホニル]-1,2-ベンゼンジアミンの合成 5-[(6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾール-5- イル)
スルホニル]-2-ニトロアニリン138mg を濃塩酸5ml に溶
解し、塩化スズ（II）二水和物409mg を加えて1.5 時間
攪拌した。反応液を氷水で希釈し、50% 水酸化ナトリウ
ム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた
油状物を酢酸エチル- ジエチルエーテルから結晶化させ
て4-[(6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾール-5- イ
ル) スルホニル]-1,2-ベンゼンジアミン104mg(81.9%)を
得た。融点:241〜244 ℃ 質量分析値(m/z):351(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6) δ:12.65(1H,bs),8.21(1H,s),7.61(1H,s),6.97(1H,dd),
6.92(1H,d),6.54(1H,d),5.39(2H,s),4.82(2H,s),2.89-
2.85(2H,m),1.33-1.30(3H,m). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm-1:1625,1580,1510,
1455,1400,1380,1295,1140,1090.

【００４２】

【実施例８】6-[(6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾー
ル-5- イル) スルホニル] キノキサリンの合成 4-[(6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾール-5- イル)
スルホニル]-1,2-ベンゼンジアミン79mgを水3ml-エタノ
ール5ml の混液に懸濁し、80℃に加温した。この溶液に
40% グリオキサール水溶液101mg 、亜硫酸水素ナトリウ
ム73mgを水2mlに溶解し80℃に加温した溶液を加えて2
時間80℃で攪拌した。反応液を室温に戻して減圧濃縮
し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗物質を
得た。この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー( 酢酸エチル: メタノール=9:1) で精製して、6-[(6-
クロロ-2- エチルベンゾイミダゾール-5- イル) スルホ
ニル] キノキサリン30mg(35.8%) を得た。質量分析値(m/z):373(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6) δ:9.11(2H,d),8.64(1H,s),8.52(1H,s),8.26(1H,d),8.1
5(1H,d),7.70(1H,s),2.93-2.88(2H,m),1.35-1.32(3H,
m). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm-1:1615,1535,1460,
1400,1320,1285,1140,1185,1060,1020.

【００４３】

【実施例９】N1-｛4-クロロ-2-(エチルカルボキサミド)
-5-[(4-イミダゾリル-2- ニトロフェニル) スルファニ
ル] フェニル｝プロパンアミドの合成実施例１の工程(c) で得られたN1-[4-クロロ-2-(エチル
カルボキサミド)-5-チオシアネートフェニル] プロパン
アミド300mg をジメチルホルムアミド10mlに溶解し、水
素化ほう素ナトリウム38mgを加えて1 時間攪拌した。反
応液に炭酸カリウム266mg 、1-(4- フルオロ-3- ニトロ
フェニル) イミダゾール199mg を加え、100 ℃で1 時間
加熱攪拌した。反応液を室温に戻して氷水で希釈し、酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮して N1-｛4-クロロ-2-(エチルカ
ルボキサミド)-5-[(4-イミダゾリル-2- ニトロフェニ
ル)スルファニル] フェニル｝プロパンアミド238mg(52.
2%)を得た。核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6) δ:9.48(2H,d),8.54(1H,s),8.36(1H,s),8.10(1H,s),8.0
1(1H,s),7.95(1H,d),7.84(1H,s),7.12(1H,s),6.89(1H,
d),2.49-2.37(4H,m),1.12-1.06(6H,m). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm-1:1660,1520,1500,
1470,1370,1340,1300,1260,1200,1105,1065,1040.

【００４４】6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾール-5
- イル 4-イミダゾリル-2- ニトロフェニルスルフィ
ドの合成 N1-｛4-クロロ-2-(エチルカルボキサミド)-5-[(4-イミ
ダゾリル-2- ニトロフェニル) スルファニル] フェニ
ル｝プロパンアミド225mg を6 規定塩酸9ml に溶解し、
1 時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、氷水で希釈
し、4 規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮して粗物質を得た。得られた粗物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(NH-シリカゲル, 酢酸エチ
ル: メタノール=5:1) で精製し、メタノール- 酢酸エチ
ルから結晶化して6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾー
ル-5- イル 4-イミダゾリル-2- ニトロフェニルスル
フィド42mg(22.1%) を得た。融点:262〜266 ℃ 質量分析値(m/z):400(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6) δ:8.52(1H,d),8.32(1H,s),7.97(1H,s),7.84-7.81(3H,
m),7.11(1H,s),6.75(1H,d),2.90-2.85(2H,m),1.34-1.31
(3H,m). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm-1:3440,1620,1525,
1495,1445,1335,1300,1245.

【００４５】

【実施例１０】6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾール
-5- イル 4-イミダゾリル-2- ニトロフェニルスルホ
ンの合成 6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾール-5- イル 4-イ
ミダゾリル-2- ニトロフェニルスルフィド30mgを濃硫
酸0.5ml に溶解し、OXONE （登録商標）92mgを室温で注
意深く加え、100 ℃で一夜加熱攪拌した。反応液を室温
に戻し、氷水で希釈し、50% 水酸化ナトリウム水溶液お
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。不溶物
を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた
残渣を酢酸エチル- ジエチルエーテルから結晶化させて
6-クロロ-2- エチルベンゾイミダゾール-5- イル 4-イ
ミダゾリル-2- ニトロフェニルスルホン14mg(43.2%)
を得た。質量分析値(m/z):432(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6) δ:8.44(1H,s),8.38(1H,d),8.35(1H,d),8.26(1H,s),8.1
8(1H,dd),7.89(1H,s),7.70(1H,bs),7.16(1H,s),2.96-2.
90(2H,m),1.38-1.34(3H,m). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm-1:3400,1610,1545,
1505,1455,1400,1380,1360,1320,1280,1260,1150,1125,
1070.

【００４６】

【実施例１１】ビス(2- エチルベンゾイミダゾール-5-
イル) スルホンの合成ビス(3,4- ジアミノフェニル) スルホン200mg を6 規
定塩酸8ml に懸濁し、プロピオン酸533mg を加えて一夜
加熱還流した。反応液を氷水で希釈し、4 規定水酸化ナ
トリウム水溶液で中和し、析出した残渣を濾取し、エタ
ノール- ジエチルエーテルから結晶化させてビス(2- エ
チルベンゾイミダゾール-5- イル) スルホン162mg(6
3.6%)を得た。質量分析値(m/z):355(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6) δ:8.04(2H,s),7.66(2H,d),7.59(2H,d),2.86-2.82(4H,
m),1.30-1.27(6H,m).赤外吸収スペクトルνmax (KBr) c
m-1:3400,1615,1500,1455,1415,1300,1140,1125,1065.

【００４７】

【実施例１２】ビス(2- エチル-6- ニトロベンゾイミダ
ゾール-5- イル) スルホンの合成ビス(2- エチルベンゾイミダゾール-5- イル) スルホ
ン100mg を濃硫酸1mlに溶解し、氷冷下硝酸(d 1.52)0.2
ml を滴下し、室温に戻して1 時間攪拌した。更に硝酸
(d 1.52)0.4ml を加えて100 ℃で30分加熱攪拌した。反
応液を室温に戻し、氷水で希釈し、4 規定水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して粗物
質100mgを得た。得られた粗物質をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー( 酢酸エチル:エタノール=20:1)で精
製してビス(2- エチル-6- ニトロベンゾイミダゾール-5
-イル) スルホン30mg(23.9%) を得た。融点:270℃以上質量分析値(m/z):445(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6) δ:13.32(2H,bs),8.29(2H,s),8.23(2H,s),2.98-2.94(4
H,m),1.36-1.33(6H,m).赤外吸収スペクトルνmax (KBr)
cm-1:3400,1615,1540,1465,1350,1295,1140,1100,107
0,1005.

【００４８】

【実施例１３】ビス(2- シクロヘキシルベンゾイミダゾ
ール-5- イル) スルホンの合成ビス(3,4- ジアミノフェニル) スルホン400mg を6 規
定塩酸10ml- エタノール20mlの混液に溶解し、シクロヘ
キシルカルボン酸3.68g を加えて二夜加熱還流した。反
応液を室温に戻して氷水で希釈し、不溶物を濾別して、
濾液を4 規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮して油状物を得た。得られ
た粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 酢酸
エチル: メタノール=9:1) で精製し、酢酸エチル- ジエ
チルエーテルから結晶化させてビス(2- シクロヘキシル
ベンゾイミダゾール-5- イル) スルホン165mg(24.9%)
を得た。融点:224〜225 ℃ 質量分析値(m/z):463(M+1) 核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6) δ:12.58(2H,bs),8.04(2H,bs),7.66(2H,d),7.59(2H,b
s),2.88-2.83(2H,m),1.99-1.96(4H,m),1.78-1.74(4H,
m),1.68-1.66(2H,m),1.60-1.52(4H,m),1.38-1.33(4H,
m),1.27-1.21(2H,m). 赤外吸収スペクトルνmax (KBr) cm-1:3420,2930,2860,
1620,1535,1450,1415,1305,1290,1140,1130,1070.

【００４９】

【実施例１４】ビス (2-エチルベンゾイミダゾール-5-
イル）スルホン塩酸塩ビス (2-エチルベンゾイミダゾール-5- イル) スルホン
50mgをメタノール- 酢酸エチル(1 : 1) 混液に溶解し、
塩酸飽和ジエチルエーテルを加えて析出した沈澱を濾取
し、ジエチルエーテルで洗ってビス (2-エチル-6- ニト
ロベンゾイミダゾール-5- イル) スルホン塩酸塩を
定量的に得た。核磁気共鳴スペクトル(DMSO-d6) δ: 8.28(2H,s), 7.93(2H,d), 7.83(2H,d), 3.07-3.01
(4H,m), 1.37-1.34(6H,m)

【００５０】

【実施例１５】コルヒチン−誘発神経細胞死に対する抑
制効果ニューロンのアポトーシスに対する効果を検討するた
め、コルヒチン−誘発神経細胞死モデル(Nakagawa-Yag
i、Biochemical and Biophysical Research Communicat
ions Vol.199, pp807-817(1994)) を用いて測定した。
ヒトニューロブラストーマSH-SY5Y 細胞(3x10⁵個／60mm
培養ディッシュ、市販品) を10% 牛胎仔血清含有ダルベ
ッコ改変培地に分注し、翌日レチノイン酸 (10μM)添加
を行い５日間培養した。５日間の培養後、レチノイン酸
(10μM)を含む10% 牛胎仔血清含有ダルベッコ改変培地
に置換したディッシュに本発明に係わる化合物（実施例
3, 8,12の化合物) を添加し、３０分間後にコルヒチン
(1μM)を添加し、さらに３日間培養した。細胞死は、培
養液中に漏出したLDH(lactate dehydrogenase)量で判定
した。結果を図１に示す。尚、数値はコルヒチンによっ
て誘発された漏出LDH 量に対する抑制率を示す。この結
果、本発明化合物を添加することにより、神経細胞死が
顕著に抑制されることが確認された。

【００５１】

【実施例１６】6-ヒドロキシドパミン(6-OHDA)−誘発神
経細胞死に対する抑制効果実施例 3, 6, 7, 8, 10 の化合物を対象として実施例１
５で用いたコルヒチンの代わりに、6-OHDA(200μM)を添
加する実験条件下で１５時間培養した。結果を図２に示
す。尚、数値は6-OHDAによって誘発された漏出LDH 量に
対する抑制率を示す。この結果、本発明化合物を添加す
ることにより、神経細胞死が顕著に抑制されることが確
認された。

【００５２】

【発明の効果】本発明により、新規なイソキノリン誘導
体及びその薬学的に許容できる塩が提供される。本発明
の新規イソキノリン誘導体及びその薬学的に許容できる
塩は、神経系でのアポトーシス亢進で生じる神経細胞死
（アポトーシス型神経細胞死）の抑制活性を有し、アル
ツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、
筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患、脳卒中等の脳虚
血性障害、及び糖尿病等で観察される末梢性神経障害等
の予防及び治療剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１５のコルヒチン−誘発神経細胞死モデ
ルにおける、本発明化合物の神経細胞抑制効果を示す。

【図２】実施例１６の６−ヒドロキシドパミン−誘発神
経細胞死モデルにおける、本発明化合物の神経細胞抑制
効果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/415 ＡＢＮＡ６１Ｋ 31/415 ＡＢＮＡＥＤＡＥＤ (72)発明者八木勇三栃木県宇都宮市横山３丁目16−17 (72)発明者大金信夫栃木県河内郡南河内町緑６丁目17−３ (72)発明者斉藤康成栃木県下都賀郡壬生町落合３丁目７−34 ラ・セゾン国谷202

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式(I) で表されるベンゾイミ
ダゾール誘導体及びその薬学的に許容できる塩。【化１】（式中、Arは置換されていてもよい芳香環または複素
環、ｎは０、１または２の整数、R¹は低級アルキルまた
はシクロアルキルを、R²は水素、ニトロまたはハロゲン
より選択される置換基を示す。低級アルキルは直鎖また
は分枝状の炭素数が２から６個のアルキルを、シクロア
ルキルは炭素数が３から７個のシクロアルキルを、ハロ
ゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【請求項２】 Arが下記に示す置換されていてもよい芳
香環で表される請求項１記載のベンゾイミダゾール誘導
体及びその薬学的に許容できる塩。【化２】（式中、R³-R⁷は水素、ニトロ、アミノ、低級アルキル
アミド、シクロアルキルアミド及びイミダゾールよりな
る群から選択される同一または異なる置換基を示す。）
【請求項３】 Arが下記に示す置換されていてもよいベ
ンゾイミダゾールまたは置換されていないキノキサリル
で表される請求項１記載のベンゾイミダゾール誘導体及
びその薬学的に許容できる塩。【化３】（式中、R¹は低級アルキルまたはシクロアルキルを、R²
は水素、ニトロまたはハロゲンより選択される置換基を
示す。）
【請求項４】 N1-｛4-R²-2-(R¹カルボキサミド)-5-
[(4-ニトロフェニル)スルファニル] フェニル｝アルキ
ルアミド（R¹、R²は前記に同じ）を希塩酸に溶解し、加
熱還流することを特徴とする2- R¹-6-R²- 5-[(4-ニトロ
フェニル) スルファニル] ベンゾイミダゾールの製造方
法。
【請求項５】 2- R¹-6-R²-5- [(4- ニトロフェニル) ス
ルファニル] ベンゾイミダゾール（R¹、R ²は前記に同
じ）を酸化することを特徴とする2-R¹-6-R²-5-[(4-ニト
ロフェニル) スルホニル] ベンゾイミダゾールの製造方
法。
【請求項６】下記反応式IIで表されるベンゾイミダゾ
ール誘導体の製造方法。【化１０】
【請求項７】請求項１〜３記載の化合物を製造するた
めの製造中間体。