KR101827660B1 - 플루오로페닐 피라졸 화합물 - Google Patents

플루오로페닐 피라졸 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR101827660B1
KR101827660B1 KR1020167015900A KR20167015900A KR101827660B1 KR 101827660 B1 KR101827660 B1 KR 101827660B1 KR 1020167015900 A KR1020167015900 A KR 1020167015900A KR 20167015900 A KR20167015900 A KR 20167015900A KR 101827660 B1 KR101827660 B1 KR 101827660B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mmol
fluorophenyl
compound
oxy
mixture
Prior art date
Application number
KR1020167015900A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160075827A (ko
Inventor
케빈 쿤-친 리우
리앙 우
이농 시에
구오퀴앙 주
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 일라이 릴리 앤드 캄파니 filed Critical 일라이 릴리 앤드 캄파니
Publication of KR20160075827A publication Critical patent/KR20160075827A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101827660B1 publication Critical patent/KR101827660B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112016057334610-pct00073

(상기 식에서,
X는
Figure 112016057334610-pct00074
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R은 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 H, CH3, F, Cl, OCH3, C(O)OH, C(O)NH2,

Description

플루오로페닐 피라졸 화합물{FLUOROPHENYL PYRAZOL COMPOUNDS}
본 발명은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 치료적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 메티오닌 아미노펩티다제 2 (MetAP2)의 억제제이다.
비만은 지방 조직 덩어리의 지나친 축적을 초래하는 복합 의학적 질환이다. 오늘날, 비만은 심혈관 질환, 당뇨병, 특정 암, 골관절염 및 기타 원치않는 건강 결과와 관련되어 있는 전세계적인 공중의 건강 관심사이다. 비만의 치료는 지나친 체중을 감소시키고, 비만 관련 이환을 향상시키며, 장기간 체중 감소를 유지하도록 힘쓴다. 비만을 치료하기 위한 승인된 약물은 중증 비만 대상체에 대하여 특히 불만족스러운 효능을 제공한다. 환자에서의 원하는 체중 감량을 유도하기 위한 대안의 치료 선택권에 대한 수요가 존재한다.
MetAP-2 유전자의 증가된 발현은 역사적으로 암의 다양한 형태와 관련되어 왔으나, WO 2010/065879는 비만 치료에서의 사용을 위한, MetAP-2의 효소 활성을 억제하는 분자를 보고한다. MetAP-2 증가된 발현과 관련된 병태의 치료에서의 사용을 위한 MetAP-2의 신규한 억제제에 대한 수요가 존재한다.
본 발명은 MetAP2 억제제인 신규한 화합물을 제공한다. MetAP2 억제제 화합물은 비만 등의 MetAP2 매개 병태를 위한 치료를 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112016057334610-pct00001
(상기 식에서,
X는
Figure 112016057334610-pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R은 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R1은 H, CH3, F, Cl, OCH3, C(O)OH, C(O)NH2 및
Figure 112016057334610-pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택됨).
본 발명의 한 실시양태에서, X는
Figure 112016057334610-pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, X는
Figure 112016057334610-pct00005
이다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, X는
Figure 112016057334610-pct00006
이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 H, F 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R1은
Figure 112016057334610-pct00007
이다. 본 발명의 한 실시양태에서, R은 CH3이다.
바람직한 실시양태에서, 화합물은 [3-[[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]옥시]페닐]메틸우레아 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 [6-[[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]옥시]-5-메틸-2-피리딜]메틸우레아 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또한, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 포유동물에서 비만의 치료 방법을 제공한다. 그러한 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I에 대하여 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 체중 감량을 필요로 하는 포유동물에서 원하는 체중 감량을 유도하는 방법을 제공한다. 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 치료적 체중 감량을 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 요법에 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에 의한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 형태에서, 본 발명은 화학식 I에 의한 상기 기재된 바와 같은 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는, 비만 치료를 필요로 하는 포유동물에서 비만 치료에서의 사용을 위한 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 포유동물은 사람이다.
본 발명은 비만의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 치료적 체중 감량을 제공하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 제공될 수 있다. "제약상 허용되는 염"은 임상적 및/또는 수의학상 용도에 대하여 허용되는 것으로 간주되는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염 및 그의 제조를 위한 통상의 방법론은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, (P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977)을 참조한다.
본원에 사용된 약어는 (Aldrichimica Acta, Vol. 17, No. 1, 1984)에 의하여 정의된다. 기타 약어는 하기와 같이 정의된다: "BSA"는 소 혈청 알부민을 지칭하며; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭하며; "DIO"는 식이 유발 비만을 지칭하며; "HEC"는 히드록시 에틸 셀룰로스를 지칭하며; "HEPES"는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산을 지칭하며; "HFD"는 고 지방식을 지칭하며; "IC50"은 약물에 대하여 가능한 최대 억제 반응의 50%를 생성하는 약물의 농도를 지칭하며; "THF"는 테트라히드로푸란을 지칭한다.
하기 반응식 및 제조예에 기재된 중간체는 다수의 질소, 히드록시 및 산 보호기, 예컨대 에스테르를 함유할 수 있다. 가변적인 보호기는 각각의 경우에서 수행되는 특정한 반응 조건 및 특정한 전환에 의존하여 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 보호 및 탈보호 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며, 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면 (Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (T. Greene and P. Wuts, eds., 2d ed. 1991))을 참조한다.
하기 반응식에서, 반대의 의미로 나타내지 않는다면 모든 치환기는 상기 정의된 바와 같다. 시약 및 출발 물질은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자가 용이하게 입수 가능하다. 기타는 임의의 신규한 절차를 비롯한 하기의 제조예 및 실시예에 기재된 공지의 구조적으로 유사한 화합물의 합성 및 절차와 유사한 유기 및 헤테로시클릭 화학의 표준 기법에 의하여 생성될 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112016057334610-pct00008
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 도시한 바와 같은 반응에 의하여 생성될 수 있다. 반응식 1 (단계 1)은 X에 의하여 나타낸 바와 같은 치환된 아릴 또는 피리딜 히드록시 니트릴 (2) (X는 상기 정의되어 있음)을 사용한 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논 (1)의 알킬화를 도시한다. 실온에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 아세톤 중에서 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨을 사용하는 관련 기술분야에 공지된 염기성 조건 또는 환류 조건 하에서 브로모 (1) 시약을 아릴 또는 헤테로아릴 히드록시 화합물 (2)과 반응시켜 단계 1의 화합물 3을 수득한다. 환류 조건 또는 마이크로파 조사 하에서 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 사용하여 화합물 3을 알킬화시켜 단계 2의 화합물 4, 치환된 디메틸아미노 프로프-2-엔-1-온 화합물 (4)을 수득한다. 화합물 4를 분리하거나 또는 단계 3으로 계내 수행하여 피라졸 화합물 (5)을 형성할 수 있다. 마이크로파 조사 하에서 비극성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 히드라진 수화물을 사용하거나 또는 대안으로 환류 조건에서 극성 양성자성 용매, 예컨대 에탄올 중의 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민을 사용하여 히드라진 염산염을 사용하여 피라졸을 형성하여 치환된 고리화된 피라졸 (5)을 수득할 수 있다. A=니트릴의 경우, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 관련 기술분야에 공지된 환원 조건, 예컨대 수소화알루미늄리튬을 사용하거나 또는 메탄올 암모니아 용액 중의 래니 니켈을 사용한 수소 조건 하에서 피리딜 또는 페닐 (5)에서의 니트릴을 아민 (6)으로 환원시켜 아민 (6, 단계 4)을 수득할 수 있다. 화학식 I의 메틸 우레아 화합물은 마이크로파 조사 조건 하에서 약 80℃로 가열하면서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 및 유기 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 중에서 페닐우레탄을 사용하여 아민 (6)으로부터 형성하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다 (단계 5). 대안으로, 마이크로파 조사 조건 하에서 약 80℃로 가열하면서 극성 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 무기 염기, 예컨대 시안화칼륨 및 산, 예컨대 아세트산을 사용하여 아민 (6)을 화학식 I의 메틸 우레아 화합물로 전환시킬 수 있다 (단계 5). A=Br의 경우, 관련 기술분야에 공지된 팔라듐 조건 하에서 약 160℃로 가열하면서 디메틸아세트아미드 중의 아연 및 아세트산아연과 함께 ZnCN 및 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 사용하여 브롬화물을 니트릴 (7, 단계 6)로 전환시켜 니트릴 화합물 (7, 단계 6)을 얻고, 이를 단계 4 및 5에 대하여 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서 수행될 수 있다. 대안으로, 시안화구리 및 염기, 예컨대 N-메틸 피롤리딘을 사용하고, 약 200℃로 가열한 후, 에틸렌 디아민을 첨가하여 화합물 (7, 단계 6)을 수득하여 니트릴 (7)을 형성할 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112016057334610-pct00009
대안으로, 반응식 2에서 화합물 2의 A=Br의 경우 브롬화물 (2)은 극성 용매, 예컨대 N-메틸피롤리돈 중의 시안화구리를 사용하여 니트릴로 전환시키고, 마이크로파 조사 하에서 약 200℃로 가열하여 니트릴(8)을 수득할 수 있다. 그 후, 이러한 히드록시 니트릴은 반응식 1에 기재된 바와 같이 반응식 1, 단계 1에서 화합물 (1)과 반응시키고, 수행하여 반응식 1, 단계 2-5에 대하여 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 추가로 예시하며, 화학식 I의 화합물의 통상의 합성을 나타낸다. 반대의 의미로 나타내지 않는다면, 본원에 예시된 화합물은 액셀리스 드로우(Accelrys Draw) 4.0, IUPACNAME ACDLABS 또는 시믹스/드로우(Symyx/Draw) 4.0을 사용하여 명명 및 넘버링한다.
제조예 1
4- 플루오로 -3-히드록시-벤조니트릴
Figure 112016057334610-pct00010
염화리튬 (1.7 g, 40 mmol)을 DMF (26 ㎖) 중의 4-플루오로-3-메톡시벤조니트릴 (2.0 g, 13 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 160℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 12 시간 동안 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고, 물 (2×40 ㎖)로 세정하였다. 분리된 수성상을 1 M HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3×60 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2×100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (0.68 g, 38%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다. ES/MS (m/z) 138 (M+H).
제조예 2
5-히드록시-2- 메틸 -벤조니트릴
Figure 112016057334610-pct00011
물 (15 ㎖) 중의 소듐 니트릴 (2.1 g, 31 mmol)의 용액을 5℃에서 33% 황산 (45 ㎖) 중의 5-아미노-2-메틸벤조니트릴 (4.0 g, 31 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 별도의 플라스크에서 진한 황산 (30 ㎖)을 물 (15 ㎖) 중의 황산나트륨 (21.7 g, 153 mmol)의 교반된 용액에 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 환류 가열하였다. 생성된 디아조늄 용액을 환류 중인 혼합물에 일부분씩 나누어 첨가하고, 2 시간 동안 환류를 지속하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×100 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (2×150 ㎖) 및 10% NaOH 물 용액 (3×100 ㎖)으로 세정하였다. 합한 NaOH 추출물을 진한 HCl로 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (2×200 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (2.4 g, 60%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다. ES/MS (m/z) 134 (M+H).
제조예 3
3- 시아노 -5-히드록시-벤조산
Figure 112016057334610-pct00012
시안화구리 (0.90 g, 10 mmol)를 N-메틸피롤리돈 (12 ㎖) 중의 3-브로모-5-히드록시벤조산 (2.2 g, 10 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 200℃로 마이크로파 조사 하에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 1 M HCl 물 용액 (100 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (1.5 g, 92%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다. ES/MS (m/z) 164 (M+H).
제조예 4
메틸 3- 시아노 -5-히드록시- 벤조에이트
Figure 112016057334610-pct00013
진한 황산 (0.42 ㎖, 7.9 mmol)을 메탄올 (50 ㎖) 중의 3-시아노-5-히드록시-벤조산 (3.2 g, 19.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 20 시간 동안 교반한 후, 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 포화 NaHCO3 물 용액 (100 ㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이를 저온수 (20 ㎖)로 세정하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 중에 용해시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 회색 고체 (2.9 g, 82%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다. ES/MS (m/z) 178 (M+H).
제조예 5
2- 시아노 -5- 메틸피리딘 1- 옥시드
Figure 112016057334610-pct00014
m-클로로퍼옥시벤조산 (8.0 g, 46 mmol)을 디클로로메탄 (60 ㎖) 중의 5-메틸피콜리노니트릴 (4.0 g, 34 mmol)의 교반된 용액에 회분식으로 첨가하였다. 혼합물을 환류 조건 하에 24 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 Na2S2O3 물 용액 (3×20 ㎖) 및 염수 (3×20 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 석유 에테르 중의 50~100% 에틸 아세테이트의 구배 용매로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (4.2 g, 92%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 135 (M+H).
하기 화합물은 본질적으로 제조예 5의 방법에 의하여 생성된다.
<표 1>
Figure 112016057334610-pct00015
제조예 7
(6- 시아노 -3- 메틸 -2- 피리딜 ) 아세테이트
Figure 112016057334610-pct00016
2-시아노-5-메틸피리딘 1-옥시드 (3.7 g, 28 mmol)를 아세트산 무수물 (40 ㎖)의 혼합물 중에서 145℃에서 교반하면서 64 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻고, 석유 에테르 중의 0~50% 에틸 아세테이트의 구배 용매로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (4.0 g, 82%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 135 (M-C2H3O+H).
하기 화합물은 본질적으로 제조예 7의 방법에 의하여 생성된다.
<표 2>
Figure 112016057334610-pct00017
제조예 9
6-히드록시-5- 메틸 -피리딘-2-카르보니트릴
Figure 112016057334610-pct00018
수산화나트륨 (2.1 g, 53 mmol)을 메탄올 (100 ㎖) 및 물 (100 ㎖) 중의 (6-시아노-3-메틸-2-피리딜) 아세테이트 (3.4 g, 19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 시트르산 (5.6 g, 29 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ㎖) 및 물 (120 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 염수 (3×50 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (2.5 g, 97%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다. ES/MS (m/z) 135 (M+H).
하기 화합물은 본질적으로 제조예 9의 방법에 의하여 생성된다.
<표 3>
Figure 112016057334610-pct00019
제조예 11
3-[2-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소- 에톡시 ]벤조니트릴
Figure 112016057334610-pct00020
탄산칼륨 (12.0 g, 86.8 mmol)을 아세토니트릴 (50 ㎖) 중의 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논 (9.0 g, 41.5 mmol) 및 3-히드록시벤조니트릴 (5.0 g, 42.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 조건 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (10.8 g, 103% 미정제)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다. ES/MS (m/z) 256 (M+H).
하기 화합물은 본질적으로 제조예 11의 방법에 의하여 생성된다.
<표 4>
Figure 112016057334610-pct00021
제조예 13
4- 플루오로 -3-[2-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소- 에톡시 ]벤조니트릴
Figure 112016057334610-pct00022
탄산칼륨 (1.0 g, 7.5 mmol)을 아세톤 (30 ㎖) 중의 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논 (1.1 g, 5.0 mmol) 및 4-플루오로-3-히드록시벤조니트릴 (0.68 g, 5.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 에틸 아세테이트:석유 에테르 (1:5)로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.99 g, 73%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 274 (M+H).
하기 화합물은 본질적으로 제조예 13의 방법에 의하여 생성된다.
<표 5>
Figure 112016057334610-pct00023
Figure 112016057334610-pct00024
제조예 20
2-[(6- 브로모 -2- 피리딜)옥시 ]-1-(4- 플루오로페닐 ) 에타논
Figure 112016057334610-pct00025
탄산은(I) (1.7 g, 6.2 mmol)을 톨루엔 (10 ㎖) 중의 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논 (0.87 g, 4.0 mmol) 및 6-브로모피리딘-2-올 (0.70 g, 4.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 105℃로 마이크로파 조사 하에서 교반하면서 12 시간 동안 가열하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)으로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (0.74 g, 60%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) (79Br/81Br): 309.9/312.0 [M+H].
하기 화합물은 본질적으로 제조예 20의 방법에 의하여 생성된다.
<표 6>
Figure 112016057334610-pct00026
제조예 22
2-[(5- 브로모 -3- 피리딜 ) 옥시 ]-1-(4- 플루오로페닐 ) 에타논
Figure 112016057334610-pct00027
탄산칼륨 (8.0 g, 57 mmol)을 아세톤 (100 ㎖) 중의 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논 (6.2 g, 29 mmol) 및 3-브로모-5-히드록시피리딘 (5.0 g, 29 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 석유 에테르 중의 10~30% 에틸 아세테이트의 구배 용매로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (3.6 g, 40%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) (79Br/81Br): 309.8/311.8 [M+H].
하기 화합물은 본질적으로 제조예 22의 방법에 의하여 생성된다.
<표 7>
Figure 112016057334610-pct00028
제조예 24
6-[2-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소- 에톡시 ]-5- 메틸 -피리딘-2- 카르보니트릴
Figure 112016057334610-pct00029
탄산칼륨 (5.0 g, 36 mmol)을 아세톤 (100 ㎖) 중의 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논 (3.9 g, 18 mmol) 및 6-히드록시-5-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (2.4 g, 18 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (150 ㎖) 및 물 (70 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수 (3×60 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (4.0 g, 79%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 271 (M+H).
하기 화합물은 본질적으로 제조예 24의 방법에 의하여 생성된다.
<표 8>
Figure 112016057334610-pct00030
제조예 26
(E)-2-[(6- 브로모 -2- 피리딜 ) 옥시 ]-3-(디메틸아미노)-1-(4- 플루오로페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온
Figure 112016057334610-pct00031
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.30 g, 2.5 mmol)을 톨루엔 (8 ㎖) 중의 2-[(6-브로모-2-피리딜)옥시]-1-(4-플루오로페닐)에타논 (0.70 g, 2.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 마이크로파 조사 하에서 교반하면서 3 시간 동안 가열하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)으로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (0.54 g, 66% 수율)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) (79Br/81Br): 365.0/367.0 [M+H].
하기 화합물은 본질적으로 제조예 26의 방법에 의하여 생성된다.
<표 9>
Figure 112016057334610-pct00032
제조예 28
(E)-2-[(5- 브로모 -3- 피리딜 ) 옥시 ]-3-(디메틸아미노)-1-(4- 플루오로페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온
Figure 112016057334610-pct00033
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (2.8 g, 23 mmol)을 톨루엔 (50 ㎖) 중의 2-[(5-브로모-3-피리딜)옥시]-1-(4-플루오로페닐)에타논 (3.6 g, 12 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 조건 하에서 18 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 미정제 표제 화합물을 황색 껌상 고체 (4.2 g, 99%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다. ES/MS (m/z) (79Br/81Br): 364.9/366.8 [M+H].
하기 화합물은 본질적으로 제조예 28의 방법에 의하여 생성된다.
<표 10>
Figure 112016057334610-pct00034
제조예 30
6-[(E)-2-(디메틸아미노)-1-(4- 플루오로벤조일 ) 비닐옥시 ]-5- 메틸 -피리딘-2-카르보니트릴
Figure 112016057334610-pct00035
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (4.4 g, 37 mmol)을 톨루엔 (70 ㎖) 중의 6-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-에톡시]-5-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (1.0 g, 3.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 조건 하에서 40 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 미정제 표제 화합물을 갈색 오일 (1.2 g, 100%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다. ES/MS (m/z) 326 (M+H).
하기 화합물은 본질적으로 제조예 30의 방법에 의하여 생성된다.
<표 11>
Figure 112016057334610-pct00036
제조예 32
3-[[3-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일] 옥시 ]벤조니트릴
Figure 112016057334610-pct00037
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (1.30 g, 10.9 mmol)을 톨루엔 (10 ㎖) 중의 3-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-에톡시]벤조니트릴 (2.55 g, 10.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 마이크로파 조사 하에서 교반하면서 1 시간 동안 가열하여 3-[(E)-2-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로벤조일)비닐옥시]벤조니트릴을 수득하고: 질량 스펙트럼 (m/z): 311(M+H), 이를 분리하지 않고 직접 사용하였다. 히드라진 수화물 (0.80 ㎖, 12.6 mmol)을 반응에 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃로 마이크로파 조사 하에서 교반하면서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)으로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 담황색 끈적이는 오일 (1.82 g, 2 단계에 대하여 65% 수율)을 수득하였다. ES/MS (m/z) 280 (M+H).
하기 화합물은 본질적으로 제조예 32의 방법에 의하여 생성된다.
<표 12>
Figure 112016057334610-pct00038
제조예 34
4- 플루오로 -3-[[3-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일] 옥시 ]벤조니트릴
Figure 112016057334610-pct00039
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.86 g, 7.2 mmol)을 톨루엔 (30 ㎖) 중의 4-플루오로-3-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-에톡시]벤조니트릴 (0.79 g, 2.9 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 조건 하에서 12 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 에틸 아세테이트:석유 에테르 (1:2)로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 3-[(E)-2-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로벤조일)비닐옥시]-4-플루오로-벤조니트릴 (0.72 g, 76% 수율)을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (m/z): 329(M+H). 히드라진 일염산염 (0.26 g, 3.8 mmol) 및 트리에틸아민 (0.8 ㎖, 5.7 mmol)을 에탄올 (20 ㎖) 중의 3-[(E)-2-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로벤조일)비닐옥시]-4-플루오로-벤조니트릴 (0.63 g, 1.9 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 조건 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트:석유 에테르 (1:2)로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (21 ㎎, 3.7%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 298 (M+H).
하기 화합물은 본질적으로 제조예 34의 방법에 의하여 생성된다.
<표 13>
Figure 112016057334610-pct00040
Figure 112016057334610-pct00041
제조예 41
[3-[[3-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일] 옥시 ]페닐]메탄아민
Figure 112016057334610-pct00042
THF 중의 수소화알루미늄리튬의 1 M 용액 (1.2 ㎖, 1.2 mmol)을 THF (5 ㎖) 중의 3-[[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]옥시]벤조니트릴 (0.28 g, 0.80 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하였다. 실온으로 서서히 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 메탄올:디클로로메탄:수산화암모늄 (1:9:0.5)으로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.12 g, 53%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 284 (M+H).
대안의 제조예 41
래니 니켈 (50 ㎎, 0.57 mmol)을 메탄올 (60 ㎖) 중의 7.0 M 암모늄 용액 중의 3-[[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]옥시]벤조니트릴 (1.0 g, 3.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 수소로 3회 탈기시키고, 혼합물을 수소 대기 하에서 20 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (1.0 g, 99%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다. ES/MS (m/z) 284 (M+H).
하기 화합물은 본질적으로 대안의 제조예 41의 방법에 의하여 생성된다.
<표 14>
Figure 112016057334610-pct00043
Figure 112016057334610-pct00044
제조예 49
5-[[3-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일] 옥시 ]-2-(4- 메틸피페라진 -1-일)벤조니트릴
Figure 112016057334610-pct00045
N2 대기 하에서 1,4-디옥산 (3 ㎖) 중의 N-메틸피페라진 (40 ㎎, 0.40 mmol), 2-브로모-5-[[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]옥시]벤조니트릴 (120 ㎎, 0.34 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (37 mmol, 0.04 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (19 ㎎, 0.04 mmol) 및 소듐 t-부톡시드 (64 ㎎, 0.67 mmol)의 혼합물을 100℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 고체를 규조토 패드를 통하여 여과 제거하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 메탄올:디클로로메탄 (1:10)으로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (90 ㎎, 71%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 378 (M+H).
제조예 50
2- 브로모 -6-[[3-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일] 옥시 ]피리딘
Figure 112016057334610-pct00046
히드라진 일염산염 (0.11 g, 1.6 mmol)을 에탄올 (6 ㎖) 중의 (E)-2-[(6-브로모-2-피리딜)옥시]-3-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온 (0.53 g, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 마이크로파 조사 하에서 교반하면서 3 시간 동안 가열하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 헥산 중의 8~25% 에틸 아세테이트의 구배 용매로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.47 g, 97%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) (79Br/81Br): 334.0/335.9 [M+H].
하기 화합물은 본질적으로 제조예 50의 방법에 의하여 생성된다.
<표 15>
Figure 112016057334610-pct00047
제조예 52
3- 브로모 -5-[[3-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일] 옥시 ]피리딘
Figure 112016057334610-pct00048
히드라진 수화물 (2.9 g, 58 mmol)을 아세트산 (10 ㎖) 중의 (E)-2-[(5-브로모-3-피리딜)옥시]-3-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-온 (4.2 g, 12 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 빙수 (200 ㎖)에 부었다. 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (2×50 ㎖)로 세정하였다. Na2SO4 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 석유 에테르 중의 0~40% 에틸 아세테이트의 구배 용매로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (2.4 g, 62%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) (79Br/81Br): 333.9/335.8 [M+H].
하기 화합물은 본질적으로 제조예 52의 방법에 의하여 생성된다.
<표 16>
Figure 112016057334610-pct00049
제조예 54
6-[[3-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일] 옥시 ]피리딘-2- 카르보니트릴
Figure 112016057334610-pct00050
시안화아연 (0.22 g, 1.9 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.11 g, 0.13 mmol), 아연 (50 ㎎, 0.76 mmol) 및 아세트산아연 (0.13 g, 0.71 mmol)을 디메틸아세트아미드 (8 ㎖) 중의 2-브로모-6-[[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]옥시]피리딘 (0.47 g, 1.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃로 마이크로파 조사 하에서 교반하면서 2.5 시간 동안 가열하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 디에틸 에테르 (50 ㎖) 및 물 (20 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 디에틸 에테르 (2×20 ㎖)로 추출하였다. 모든 유기 추출물을 합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 헥산 중의 7~35% 에틸 아세테이트의 구배 용매로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (54 ㎎, 14%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 281 (M+H).
하기 화합물은 본질적으로 제조예 54의 방법에 의하여 생성된다.
<표 17>
Figure 112016057334610-pct00051
제조예 56
5-[[3-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일] 옥시 ]피리딘-3- 카르보니트릴
Figure 112016057334610-pct00052
시안화구리 (0.92 g, 10 mmol)를 N-메틸피롤리돈 (1 ㎖) 중의 3-브로모-5-[[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]옥시]피리딘 (2.3 g, 6.9 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 퍼징하고, 혼합물을 200℃로 마이크로파 조사 하에서 교반하면서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (160 ㎖) 중의 에틸렌디아민 (40 ㎖)의 교반된 용액에 붓고, 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×100 ㎖)로 추출하고, 모든 유기상을 합하였다. 염수 (2×100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 석유 에테르 중의 0~50% 에틸 아세테이트의 구배 용매로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.7 g, 86%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 281 (M+H).
하기 화합물은 본질적으로 제조예 56의 방법에 의하여 생성된다.
<표 18>
Figure 112016057334610-pct00053
제조예 58
6-[[3-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일] 옥시 ]-5- 메틸 -피리딘-2- 카르보니트릴
Figure 112016057334610-pct00054
히드라진 수화물 (0.74 g, 15 mmol)을 아세트산 (10 ㎖) 중의 6-[(E)-2-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로벤조일)비닐옥시]-5-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (1.2 g, 3.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 빙수 (100 ㎖)에 부었다. 침전물을 여과에 의하여 수집하고, 저온수 (3×10 ㎖)로 세정하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 중에 용해시키고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 미정제 표제 화합물을 황색 고체 (0.80 g, 74%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다. ES/MS (m/z) 295 (M+H).
하기 화합물은 본질적으로 제조예 58의 방법에 의하여 생성된다.
<표 19>
Figure 112016057334610-pct00055
제조예 60
[6-[[3-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일] 옥시 ]-2- 피리딜 ] 메탄아민
Figure 112016057334610-pct00056
래니 니켈 (0.3 ㎖, 3.5 mmol)을 메탄올 중의 7.0 M 암모늄 용액 (7 ㎖) 중의 6-[[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]옥시]피리딘-2-카르보니트릴 (50 ㎎, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 수소로 3회 탈기시키고, 혼합물을 수소 대기 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 고체를 규조토 패드를 통하여 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (50 ㎎, 100%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다. ES/MS (m/z) 285 (M+H).
하기 화합물은 본질적으로 제조예 60의 방법에 의하여 생성된다.
<표 20>
Figure 112016057334610-pct00057
제조예 66
메틸 3-[[3-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일] 옥시 ]-5-( 우레이도메틸 ) 벤조에이트
Figure 112016057334610-pct00058
메틸 3-[[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]옥시]-5-(우레이도메틸)벤조에이트는 실질적으로 실시예 1에 의하여 기재된 바와 같이 생성하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 341 (M+H).
실시예 1
[3-[[3-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일] 옥시 ]페닐] 메틸우레아
Figure 112016057334610-pct00059
페닐우레탄 (70 ㎎, 0.51 mmol)을 THF (5 ㎖) 중의 [3-[[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]옥시]페닐]메탄아민 (0.12 g, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민 (0.16 ㎖, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 마이크로파 조사 하에서 교반하면서 6 시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 (30 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 메탄올:디클로로메탄 (1:9)으로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.12 g, 87%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 327 (M+H).
대안의 실시예 1
시안산칼륨 (0.22 g, 2.7 mmol)을 메탄올 (5 ㎖) 및 아세트산 (0.1 ㎖)의 혼합물 중의 [3-[[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]옥시]페닐]메탄아민 (0.75 g, 2.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 마이크로파 조사 하에서 교반하면서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 메탄올:디클로로메탄 (1:9)으로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.68 g, 83%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 327 (M+H).
하기 화합물은 본질적으로 대안의 실시예 1의 방법에 의하여 생성된다.
<표 21>
Figure 112016057334610-pct00060
Figure 112016057334610-pct00061
실시예 9
3-[[3-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일] 옥시 ]-5-( 우레이도메틸 )벤조산
Figure 112016057334610-pct00062
수산화리튬 (0.18 g, 4.4 mmol)을 메탄올 (15 ㎖) 및 물 (4 ㎖) 중의 메틸 3-[[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]옥시]-5-(우레이도메틸)벤조에이트 (0.15 g, 0.44 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 구배 0~35%로 아세토니트릴 및 0.05% NH4HCO3으로 용출시키는 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (95 ㎎, 58%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 371 (M+H).
실시예 10
3-[[3-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일] 옥시 ]-5-( 우레이도메틸 )벤즈아미드
Figure 112016057334610-pct00063
1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (67 ㎎, 0.18 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.12 ㎖, 0.68 mmol)을 DMF (1 ㎖) 중의 3-[[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]옥시]-5-(우레이도메틸)벤조산 (50 ㎎, 0.14 mmol) 및 염화암모늄 (36 ㎎, 0.68 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 구배 0~35%로 물 중의 아세토니트릴 및 0.05% NH4HCO3으로 용출시키는 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 혼합물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (35 ㎎, 70%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 370 (M+H).
실시예 11
[6-[[3-(4- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -4-일] 옥시 ]-2- 피리딜 ] 메틸우레아
Figure 112016057334610-pct00064
시안산칼륨 (16 ㎎, 0.20 mmol)을 메탄올 (5 ㎖) 및 아세트산 (0.1 ㎖)의 혼합물 중의 [6-[[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]옥시]-2-피리딜]메탄아민 (50 ㎎, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 마이크로파 조사 하에서 교반하면서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 디클로로메탄 중의 0~10% 메탄올의 구배 용매로 용출시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (30 ㎎, 55%)로서 수득하였다. ES/MS (m/z) 328 (M+H).
하기 화합물은 본질적으로 실시예 11의 방법에 의하여 생성된다.
<표 22>
Figure 112016057334610-pct00065
검정
MetAP2 및 MetAP1의 효소 활성 검정
본원에 예시된 화합물은 본질적으로 하기 기재된 바와 같이 테스트하고, 500 nM 미만의 사람 및 마우스 MetAP2 검정에 대한 IC50을 나타내며, MetAP2에 대하여 선택적인 것으로 고려되며, MetAP1 값은 30 μM 초과이었다.
전장 MetAP2 (사람 및 마우스) 및 MetAP1 (사람) 단백질을 (Biochemistry 2003, 42, 5035-5042)에 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 Sf9 세포로부터 생성하였다. MetAP2 및 MetAP1을 각각 5 mM MnCl2 및 2 mM CoCl2의 존재하에서 정제하고, 사용 전 -78℃에서 보관하였다.
본 발명에서 사람 및 마우스 MetAP2의 촉매 활성의 화합물 억제는 LC/MS 검출에 의하여 기질 펩티드 (Met-Gly-Lys-Val-Lys-Val-Gly-Val-Asn-Gly)로부터 생성물 펩티드 (Gly-Lys-Val-Lys-Val-Gly-Val-Asn-Gly)의 형성에 의하여 모니터하였다. 반응은 통상적으로 효소를 배양하고, 100 ㎕ 검정 완충액 (50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 50 ㎎/㎖ BSA, 0.17 mM 트리톤(Triton) X-100, pH 7.5에서) 중에서 40 분 동안 화합물 및 기질 (150 μM)을 테스트하여 실시하였다. 200 ㎕ 아세토니트릴의 첨가에 의하여 반응을 중지시킨 후, 생성물 및 나머지 기질의 농도를 질량 분광계에서 정량화하였다. 사람 MetAP1의 활성은 460 ㎚에서의 여기광 및 535 ㎚에서의 발광으로 분광계에서 기질 메티오닌-로다민-메티오닌으로부터 형광 생성물 로다민-메티오닌의 형성에 의하여 모니터하였다. 반응은 통상적으로 효소를 배양하고, 화합물 및 기질 (50 μM)을 100 ㎕ 검정 완충액 (50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 0.1% BSA, 0.05% 트윈(Tween)-20, 50 μM CoCl2) 중에서 60 분 동안 테스트하여 수행하였다. IC50 값 (MetAP2 활성의 50% 억제를 제공하는 테스트 화합물의 농도)은 통상적으로 4-변수 방정식을 사용하여 10-포인트 투여량 적정 곡선으로부터 계산하였다. 실시예 1의 경우, hMetAP2의 IC50 값은 11 nM이며, mMetAP2는 36 nM이었다. 실시예 1은 MetAP1의 경우 IC50>30 μM을 가지며, 이는 MetAP1에 비하여 선택적 MetAP2 억제를 입증하였다. 예시된 화합물을 사용한 사람 및 마우스 MetAP2 검정에 대한 IC50은 500 nM 미만이며, hMetAP1에 대한 IC50 값은 >30 μM이며, 이는 MetAP1에 비하여 선택적 MetAP2 억제를 입증하였다.
화합물의 치료적 체중 감량 효과 측정
치료적 체중 감량 효과 및 대사 파라미터의 향상을 측정하기 위하여, 본 발명으로부터의 화합물은 고 지방식 (HFD) 급식 유발된 비만 마우스 모델 (DIO 마우스)에서 테스트하였다. 이 모델에서, C57/Bl6J 마우스 수컷에게 60% HFD (D12492i, 리서치 다이어트(Research Diets))를 16~28 주 동안 먹여 약 50 g에 달하는 체중의 비만을 형성하였다. 마우스는 체중이 약 50 g으로 점진적으로 증가되었으며, 이러한 비만 상태로 체중을 유지하였다. 테스트 화합물을 (5 ㎖/㎏에서 0.5% HEC + 0.25% 트윈-80의 비히클에 의하여) 비만 DIO 마우스에게 실험 기간 전체 동안 1일 1회 또는 2회로 경구 투여하였다. 1일 30 ㎎/㎏으로 2회 경구 처치의 실시예 1에 대한 비만 DIO 마우스의 투여량-의존성 체중 감량은 7일차, 14일차 및 21일차 각각에서 비히클 군에 비하여 약 6%, 10% 및 14% 체중 감량이었다. 데이타는 실시예 1의 화합물이 원하는 체중 감량과 관련되어 있으며, 치료적 체중 감량 효과를 제공한다는 것을 뒷받침한다.
본 발명의 예시된 화합물은 예컨대 (Remington's "Pharmaceutical Sciences", Gennaro, Ed., Mack Publishing Co. Easton Pa. 1990)에서 찾아볼 수 있는 바와 같은 관련 기술분야에 공지되어 있는 허용되는 프랙티스에 따른 제약 조성물, 예컨대 정제, 고체 또는 겔 충전된 캡슐, 분말, 현탁액 또는 용액으로 쉽게 제제화될 수 있다. 또한, 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함할 수 있다.
바람직한 제약 조성물은 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐로서 제제화된다. 정제 또는 캡슐은 비만을 치료하는데 효과적인 양으로 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다.
제약 조성물은 비만을 치료하는데 효과적인 양으로 환자에게 투여된다. 환자를 치료하기에 적절한 양 또는 효과적인 투여량은 의료인에 의하여 결정될 수 있다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112016057334610-pct00066

    상기 식에서,
    X는
    Figure 112016057334610-pct00067
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R은 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R1은 H, CH3, F, Cl, OCH3, C(O)OH, C(O)NH2 및
    Figure 112016057334610-pct00068
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X가
    Figure 112016057334610-pct00069
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이
    Figure 112016057491940-pct00071
    인 화합물 또는 염.
  4. 제1항에 있어서, [3-[[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]옥시]페닐]메틸우레아인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 유효량의 제1항에 의한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 체중 감량을 필요로 하는 포유동물에서 원하는 체중 감량을 제공하기 위한 제약 조성물.
  6. 유효량의 제1항에 의한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 비만 치료를 필요로 하는 포유동물에서 비만을 치료하기 위한 제약 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
KR1020167015900A 2013-12-19 2014-12-11 플루오로페닐 피라졸 화합물 KR101827660B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2013/089987 WO2015089800A1 (en) 2013-12-19 2013-12-19 Fluorophenyl pyrazol compounds
CNPCT/CN2013/089987 2013-12-19
PCT/US2014/069785 WO2015094913A1 (en) 2013-12-19 2014-12-11 Fluorophenyl pyrazol compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160075827A KR20160075827A (ko) 2016-06-29
KR101827660B1 true KR101827660B1 (ko) 2018-02-08

Family

ID=52355187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167015900A KR101827660B1 (ko) 2013-12-19 2014-12-11 플루오로페닐 피라졸 화합물

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9499490B2 (ko)
EP (1) EP3083605B1 (ko)
JP (1) JP6190067B2 (ko)
KR (1) KR101827660B1 (ko)
CN (1) CN105814039B (ko)
AU (1) AU2014366436B2 (ko)
BR (1) BR112016011778A8 (ko)
CA (1) CA2929563C (ko)
DK (1) DK3083605T3 (ko)
EA (1) EA029058B1 (ko)
ES (1) ES2664418T3 (ko)
HR (1) HRP20180618T1 (ko)
HU (1) HUE039102T2 (ko)
LT (1) LT3083605T (ko)
MX (1) MX2016007985A (ko)
NO (1) NO3083605T3 (ko)
PL (1) PL3083605T3 (ko)
PT (1) PT3083605T (ko)
RS (1) RS57071B1 (ko)
SA (1) SA516371323B1 (ko)
SI (1) SI3083605T1 (ko)
TR (1) TR201802981T4 (ko)
WO (2) WO2015089800A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3336B1 (ar) 2014-10-07 2019-03-13 Lilly Co Eli مركبات أمينو بيريديلوكسي بيرازول
ES2968785T3 (es) * 2014-10-31 2024-05-14 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos de piridiniloxi- y feniloxipirazolilo
WO2016131198A1 (en) * 2015-02-18 2016-08-25 Eli Lilly And Company Pyrazole compounds
WO2016201662A1 (en) * 2015-06-18 2016-12-22 Eli Lilly And Company Fluoropyridyl pyrazol compounds
CN109096194B (zh) * 2018-10-09 2022-02-08 湖南师范大学 一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002078699A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
US20040034008A1 (en) 2002-07-02 2004-02-19 Schering Corporation New neuropeptide Y Y5 receptor antagonists
WO2010065879A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight or obese subject
WO2012090219A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Jubilant Biosys Ltd. Thiazole compounds useful as acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1223932A4 (en) * 1999-10-01 2003-01-15 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS AND METHODS
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
WO2003031434A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Smith Kline Beecham Corporation Compounds and methods
AU2002359694A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-30 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE102004049078A1 (de) * 2004-10-08 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Phenylpyrazole
TW201245155A (en) 2010-09-01 2012-11-16 Du Pont Fungicidal pyrazoles
JP2014518853A (ja) * 2011-04-28 2014-08-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規な二環式窒素含有ヘテロアリールｔｇｒ５受容体調節因子
JO3336B1 (ar) 2014-10-07 2019-03-13 Lilly Co Eli مركبات أمينو بيريديلوكسي بيرازول

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002078699A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
US20040034008A1 (en) 2002-07-02 2004-02-19 Schering Corporation New neuropeptide Y Y5 receptor antagonists
WO2010065879A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight or obese subject
WO2012090219A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Jubilant Biosys Ltd. Thiazole compounds useful as acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
LT3083605T (lt) 2018-04-10
SI3083605T1 (en) 2018-04-30
PL3083605T3 (pl) 2018-07-31
BR112016011778A2 (pt) 2017-08-08
AU2014366436B2 (en) 2017-08-24
HRP20180618T1 (hr) 2018-07-13
US20160289195A1 (en) 2016-10-06
JP2016540801A (ja) 2016-12-28
NO3083605T3 (ko) 2018-07-21
WO2015094913A1 (en) 2015-06-25
CN105814039B (zh) 2018-07-17
SA516371323B1 (ar) 2018-04-24
CA2929563C (en) 2018-05-15
CN105814039A (zh) 2016-07-27
EA201690924A1 (ru) 2016-09-30
BR112016011778A8 (pt) 2018-01-30
JP6190067B2 (ja) 2017-08-30
EP3083605A1 (en) 2016-10-26
MX2016007985A (es) 2016-09-09
DK3083605T3 (en) 2018-03-12
EA029058B1 (ru) 2018-02-28
RS57071B1 (sr) 2018-06-29
AU2014366436A1 (en) 2016-05-19
CA2929563A1 (en) 2015-06-25
WO2015089800A1 (en) 2015-06-25
HUE039102T2 (hu) 2018-12-28
ES2664418T3 (es) 2018-04-19
PT3083605T (pt) 2018-03-01
KR20160075827A (ko) 2016-06-29
TR201802981T4 (tr) 2018-03-21
EP3083605B1 (en) 2018-02-21
US9499490B2 (en) 2016-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6861858B2 (ja) Ｓｓａｏ阻害剤
JP6833896B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
JP5933746B2 (ja) イミダゾリジンジオン系化合物およびその用途
KR101827660B1 (ko) 플루오로페닐 피라졸 화합물
WO2020114482A1 (zh) 一类异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
EP3154954B1 (en) Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (nams) and uses thereof
CN113811300A (zh) Tead转录因子的新型小分子抑制剂
WO2015168466A1 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
JP2002542245A (ja) 置換イミダゾール、それらの製造および使用
CN111051300B (zh) 作为组蛋白脱乙酰基酶1和/或2(hdac1-2)的选择性抑制剂的新杂芳基酰胺衍生物
JP6918378B2 (ja) ＣａＭＫＩＩ阻害剤及びその使用
RU2641293C2 (ru) Бензофуразановые антимилоидные соединения и способы
EP2687518B1 (en) Nitrogen-containing saturated heterocyclic compound
JP2007501267A (ja) 新規イミダゾール誘導体、その製造法及びその医薬としての使用
WO2008018639A2 (en) Glycine transporter inhibitor
KR20210003765A (ko) 수송체 조절제로서의 바이사이클릭 에논 카복실레이트 및 이의 용도
CA2956464C (en) Bisamidinium-based inhibitors for the treatment of myotonic dystrophy
WO2016205031A1 (en) Fluoropyridyl pyrazol compounds
CN117126134A (zh) 新型四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant