RU2641293C2 - Бензофуразановые антимилоидные соединения и способы - Google Patents
Бензофуразановые антимилоидные соединения и способы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2641293C2 RU2641293C2 RU2015110256A RU2015110256A RU2641293C2 RU 2641293 C2 RU2641293 C2 RU 2641293C2 RU 2015110256 A RU2015110256 A RU 2015110256A RU 2015110256 A RU2015110256 A RU 2015110256A RU 2641293 C2 RU2641293 C2 RU 2641293C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- etoac
- added
- reaction mixture
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 15
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 benzylamino, N-methylbenzylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 154
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 40
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 779
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 400
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 387
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 312
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 289
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 278
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 248
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 244
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 223
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 223
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 197
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 188
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 183
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 143
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 132
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 128
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 97
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 94
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 87
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 86
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 85
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 78
- 239000000047 product Substances 0.000 description 74
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 67
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 58
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N (3-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C=O)=C1 HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 39
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 36
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 33
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 31
- CWWZUAXJZKSULT-UHFFFAOYSA-N 4,6-dibromo-2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=C(Br)C=C(Br)C2=NON=C21 CWWZUAXJZKSULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 26
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 17
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 16
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 16
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UOUHGBYZUOXVBE-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-n-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-amine Chemical compound C=1C(Br)=CC2=NON=C2C=1N(C)CC1=CC=C(F)C=C1 UOUHGBYZUOXVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- FCNOMZNLCYJVNC-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-chloro-2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC2=NON=C12 FCNOMZNLCYJVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 10
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 10
- NJFWAMUFMSQKRO-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1C1=CC(Br)=CC2=NON=C12 NJFWAMUFMSQKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJGGDZCTGBKBCK-UHFFFAOYSA-N 3-acetylphenylboronic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 SJGGDZCTGBKBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GWCHWDHVHNPCNL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-pyrrolidin-1-yl-2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C12=NON=C2C=C(Br)C=C1N1CCCC1 GWCHWDHVHNPCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DBVFWZMQJQMJCB-UHFFFAOYSA-N 3-boronobenzoic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 DBVFWZMQJQMJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 8
- DQTDHCJLAKUOSV-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidin-1-yl)-6-bromo-2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C12=NON=C2C=C(Br)C=C1N1CCC1 DQTDHCJLAKUOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 6
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZPGUFQHXWFCJF-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CN1C1=CC(Br)=CC2=NON=C12 BZPGUFQHXWFCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UPYXZDBCRHUYNF-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-(1,3-dihydroisoindol-2-yl)-2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CN1C1=CC(Br)=CC2=NON=C21 UPYXZDBCRHUYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- POMVPZZXIWSJFU-UHFFFAOYSA-N [1-(6-bromo-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)azetidin-3-yl]methanol Chemical compound C1C(CO)CN1C1=CC(Br)=CC2=NON=C12 POMVPZZXIWSJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 4
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- SZJIQLSCDIEJFC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(F)C=C1 SZJIQLSCDIEJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpiperidine Chemical compound C1CCCN1C1CCNCC1 STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CNC1 UQUPQEUNHVVNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNC1 HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- DUJGQVVONTYHLT-RGMNGODLSA-N ethyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H]1CCCN1 DUJGQVVONTYHLT-RGMNGODLSA-N 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N fomepizole Chemical compound CC=1C=NNC=1 RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004285 fomepizole Drugs 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- CTZGPJRMFPQATC-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-bromo-2,1,3-benzoxadiazol-4-amine Chemical compound C12=NON=C2C=C(Br)C=C1NCC1=CC=CC=C1 CTZGPJRMFPQATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNHGOWYUJYMPGV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)methanamine Chemical compound CNCC1=NC=CS1 MNHGOWYUJYMPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCSAQVGDZLPTBS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CN=C1 MCSAQVGDZLPTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- YGZJTYCCONJJGZ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC(CN)=CC(OC)=C1 YGZJTYCCONJJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEQOVKFWRPOPQP-UHFFFAOYSA-N (5-formylthiophen-2-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)S1 DEQOVKFWRPOPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-methylethanamine Chemical compound CNCCOC KOHBEDRJXKOYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OPXVKGLREIANRB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-2,1,3-benzoxadiazol-6-yl)benzaldehyde Chemical compound C=1C2=NON=C2C(Br)=CC=1C1=CC=CC(C=O)=C1 OPXVKGLREIANRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVHBJWHGRKWBAE-UHFFFAOYSA-N 4,5-dibromo-2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound BrC1=C(Br)C=CC2=NON=C21 HVHBJWHGRKWBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 2
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- DUJGQVVONTYHLT-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1CCCN1 DUJGQVVONTYHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000010460 hemp oil Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- RZNXXRXHGRIHAI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-bromo-n-methyl-2,1,3-benzoxadiazol-4-amine Chemical compound C=1C(Br)=CC2=NON=C2C=1N(C)CC1=CC=CC=C1 RZNXXRXHGRIHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPMSJEFZULFYTB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CCNC1 QPMSJEFZULFYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- DGUWACLYDSWXRZ-UHFFFAOYSA-N (2-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C=O DGUWACLYDSWXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AFSSVCNPDKKSRR-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Br)=C1 AFSSVCNPDKKSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1 VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(F)(F)F FHUDAMLDXFJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOYBLZGEIIBUTE-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-oxadiazol-3-amine Chemical compound NC=1C=NON=1 AOYBLZGEIIBUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SGJKLRHVLMIHRL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6-bromo-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)azetidin-3-yl]propan-2-ol Chemical compound C1C(C(C)(O)C)CN1C1=CC(Br)=CC2=NON=C12 SGJKLRHVLMIHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxetanone Chemical compound O=C1COC1 ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWJTVLJPCZJQFE-UHFFFAOYSA-N CN.COCCN Chemical compound CN.COCCN PWJTVLJPCZJQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000016252 Huntingtin Human genes 0.000 description 1
- 108050004784 Huntingtin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009190 Transthyretin Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 1
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical compound OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- NFAZOGXQOWEWBM-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CCC1 NFAZOGXQOWEWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QPNJHVDIRZNKOX-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCN1 QPNJHVDIRZNKOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- SORARJZLMNRBAQ-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCN(C)C SORARJZLMNRBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1CCNCC1 YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010087904 neutravidin Proteins 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- WHLAXDUXKMECTM-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-4-amine Chemical compound NC1=CON=N1 WHLAXDUXKMECTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- KSVFXAZDBKITEF-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperazin-1-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCNCC1 KSVFXAZDBKITEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- WZCZNEGTXVXAAS-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanol Chemical compound OC(F)(F)F WZCZNEGTXVXAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 208000027121 wild type ATTR amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- E—FIXED CONSTRUCTIONS
- E21—EARTH OR ROCK DRILLING; MINING
- E21B—EARTH OR ROCK DRILLING; OBTAINING OIL, GAS, WATER, SOLUBLE OR MELTABLE MATERIALS OR A SLURRY OF MINERALS FROM WELLS
- E21B36/00—Heating, cooling or insulating arrangements for boreholes or wells, e.g. for use in permafrost zones
- E21B36/001—Cooling arrangements
-
- E—FIXED CONSTRUCTIONS
- E21—EARTH OR ROCK DRILLING; MINING
- E21B—EARTH OR ROCK DRILLING; OBTAINING OIL, GAS, WATER, SOLUBLE OR MELTABLE MATERIALS OR A SLURRY OF MINERALS FROM WELLS
- E21B36/00—Heating, cooling or insulating arrangements for boreholes or wells, e.g. for use in permafrost zones
- E21B36/003—Insulating arrangements
-
- E—FIXED CONSTRUCTIONS
- E21—EARTH OR ROCK DRILLING; MINING
- E21B—EARTH OR ROCK DRILLING; OBTAINING OIL, GAS, WATER, SOLUBLE OR MELTABLE MATERIALS OR A SLURRY OF MINERALS FROM WELLS
- E21B36/00—Heating, cooling or insulating arrangements for boreholes or wells, e.g. for use in permafrost zones
- E21B36/04—Heating, cooling or insulating arrangements for boreholes or wells, e.g. for use in permafrost zones using electrical heaters
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L—PIPES; JOINTS OR FITTINGS FOR PIPES; SUPPORTS FOR PIPES, CABLES OR PROTECTIVE TUBING; MEANS FOR THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L11/00—Hoses, i.e. flexible pipes
- F16L11/20—Double-walled hoses, i.e. two concentric hoses
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L—PIPES; JOINTS OR FITTINGS FOR PIPES; SUPPORTS FOR PIPES, CABLES OR PROTECTIVE TUBING; MEANS FOR THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L53/00—Heating of pipes or pipe systems; Cooling of pipes or pipe systems
- F16L53/30—Heating of pipes or pipe systems
- F16L53/35—Ohmic-resistance heating
- F16L53/38—Ohmic-resistance heating using elongate electric heating elements, e.g. wires or ribbons
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L—PIPES; JOINTS OR FITTINGS FOR PIPES; SUPPORTS FOR PIPES, CABLES OR PROTECTIVE TUBING; MEANS FOR THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L9/00—Rigid pipes
- F16L9/18—Double-walled pipes; Multi-channel pipes or pipe assemblies
- F16L9/19—Multi-channel pipes or pipe assemblies
- F16L9/20—Pipe assemblies
-
- H—ELECTRICITY
- H02—GENERATION; CONVERSION OR DISTRIBUTION OF ELECTRIC POWER
- H02G—INSTALLATION OF ELECTRIC CABLES OR LINES, OR OF COMBINED OPTICAL AND ELECTRIC CABLES OR LINES
- H02G3/00—Installations of electric cables or lines or protective tubing therefor in or on buildings, equivalent structures or vehicles
- H02G3/36—Installations of cables or lines in walls, floors or ceilings
- H02G3/38—Installations of cables or lines in walls, floors or ceilings the cables or lines being installed in preestablished conduits or ducts
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Mining & Mineral Resources (AREA)
- Geology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Fluid Mechanics (AREA)
- Environmental & Geological Engineering (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Geochemistry & Mineralogy (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Civil Engineering (AREA)
- Architecture (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Laying Of Electric Cables Or Lines Outside (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы I:
, где R11 выбирают из группы, включающей бензиламино, N-метилбензиламино, N-метил(4-фторбензил)амино, N-метил(4-метоксибензил)амино, N-метил(3,5-диметоксибензил)амино, N-метил(пиридин-2-ил)амино, N-метил(пиридин-3-ил)амино, пиперидино, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолино, тиоморфолино, пирролидино, 3-метоксипирролидин-1-ил, пирролидин-3-ол-1-ил, 2-(2-метанол-1-ил)пирролид-1-ил, 2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил, 2-(2-пропанол-2-ил)пирролидин-1-ил, изоиндолин-2-ил, 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил, N,N-диэтиламино, N-метил-N-этиламино, N-метил-N-изопропиламино, N-метил-N-циклопропиламино, N-метил-N-этиниламино, N-(тиазол-2-илметил)-N-метиламино, азетидин-1-ил, 3-метил-3-ол-азетидин-1-ил, 3-(этанол-2-ил)азетидин-1-ил, 3-метоксиазетидин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, 3-этоксиазетидин-1-ил, 3-изопропоксиазетидин-1-ил, 3-(2-пропанол-2-ил)азетидин-1-ил, 3-(морфолинометил)азетидин-1-ил, 3-морфолиноазетидин-1-ил, 3-(пирролидин-1-ил)азетидин-1-ил, 3-(пирролидин-1-илметил)азетидин-1-ил, 3-(1-метоксиэтил)азетидин-1-ил, N-(3-(N,N-диметиламино)пропил)-N-метиламино и 4-(N,N-диметиламино)пиперидин-1-ил; R13 выбирают из группы, включающей 3-(этанол-1-ил)фенил, 3-(1-ол-2,2,2-трифторэтан-1-ил)фенил, 2-(1-ол-2,2,2-трифторэтан-1-ил)фенил, 4-(1-ол-2,2,2-трифторэтан-1-ил)фенил, 3-(3-ол-оксетан-3-ил)фенил, 3-((пиперазин-1-ил)метанон-2-ил)фенил, 3-((морфолин-1-ил)метанон-2-ил)фенил, 3-((пирролидин-1-ил)метанон-2-ил)фенил, 3-((N-циклопропил)амид-2-ил)фенил, 3-ол-оксетан-3-ил, 2-ол-бут-3-ен-4-ил и 2-ол-2-трифторметил-(1,1,1-трифтор)бут-3-ен-4-ил; и R12 и R14 каждый независимо являются водородом. Технический результат: получены новые соединения, пригодные в лечении амилоидного заболевания, такого как болезнь Альцгеймера. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 ил.
Description
ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В настоящем изобретении заявлен приоритет к предварительной заявке на патент США 61/693011, поданной 24 августа 2012 года, которая включена сюда в качестве ссылки полностью.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Образование амилоидных белков в живых тканях, состояние, известное как амилоидоз, является либо причиной, либо основным фактором в патологии многих так называемых амилоидных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона и прионная болезнь. Исторически, агрегации белков классифицируются как амилоидные, если они демонстрируют светло-зеленое двойное лучепреломление в поляризованном свете при окрашивании красителями конго красным или Thioflavin T (ThT) (Sipe and Cohen, 2000, J. Struct. Biol. 130:88-98). Это определение амилоида недавно было расширено до применения к любому полипептиду, который может полимеризоваться в поперечной бета-складчатой конформации in vitro или in vivo, независимо от последовательности (Xu, 2007, Amyloid 14:119-31). Определенные типы амилоидоза могут возникать главным образом в центральной нервной системе, как, например, агрегация бета-амилоидного белка при болезни Альцгеймера, тау-белка при прогрессирующем надъядерном параличе, альфа-синуклеина при болезни Паркинсона, белка хантингтина при болезни Хантингтона, и белка приона при болезни Крейцфельдта-Якоба и других прионных болезнях. Другие типы амилоидоза являются системными по природе, как, например, при агрегации транстиретина при системном амилоидозе у пожилых людей.
Все из перечисленных выше заболеваний являются заведомо смертельными при лечении текущими медицинскими средствами. Ни для одного из этих заболеваний не имеется известной, общепринятой терапии или лечения, которые могли бы остановить и/или обратить агрегацию амилоидных отложений. Существует острая необходимость в новых методах лечения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В общем, в одном аспекте представлены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли:
где R11 является бензиламино, N-метилбензиламино, N-метил(4-фторбензил)амино, N-метил(4-метоксибензил)амино, N-метил(3,5-диметоксибензил)амино, N-метил(пиридин-2-ил)амино, N-метил(пиридин-3-ил)амино, пиперидино, 4-метилпиперазин-1-илом, морфолино, тиоморфолино, пирролидино, 3-метилпирролидин-1-илом, 3-метоксипирролидин-1-илом, пирролидин-3-ол-1-илом, 2-(2-метанол-1-ил)пирролид-1-илом, 2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-илом, 2-(2-пропанол-2-ил)пирролидин-1-илом, изоиндолин-2-илом, 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-илом, Ν,Ν-диэтиламино, N-метил-N-этиламино, N-метил-N-изопропиламино, N-метил-N-циклопропиламино, N-метил-N-этиниламино, N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино, N-(тиазол-2-илметил)-N-метиламино, азетидин-1-илом, 3-метил-3-ол-азетидин-1-илом, 3-(этанол-2-ил)азетидин-1-илом, 3-метоксиазетидин-1-илом, 3-гидроксиазетидин-1-илом, 3-этоксиазетидин-1-илом, 3-изопропоксиазетидин-1-илом, 3-(2-пропанол-2-ил)азетидин-1-илом, 3-(морфолинометил)азетидин-1-илом, 3-морфолиноазетидин-1-илом, 3-(пирролидин-1-ил)азетидин-1-илом, 3-(пирролидин-1-илметил)азетидин-1-илом или 3-(1-метоксиэтил)азетидин-1-илом;
R13 является 3-(1-этанол-2-ил)фенилом, 3-(1-ол-2,2,2-трифторэтан-2-ил)фенилом, 2-(1-ол-2,2,2-трифторэтан-2-ил)фенилом, 4-(1-ол-2,2,2-трифторэтан-2-ил)фенилом, 3-(3-ол-оксетан-3-ил)фенилом, 3-метанонилфенилом, 3-((пиперазин-1-ил)метанон-2-ил)фенилом, 3-((морфолин-1-ил)метанон-2-ил)фенилом, 3-((пирролидин-1-ил)метанон-2-ил)фенилом, 3-((N-циклопропил)амид-2-ил)фенилом, метанонилом, трифторметанонилом, 1-ол-2,2,2-трифторэтан-2-илом, 3-ол-оксетан-3-илом, (1-ол-2,2,2-трифторэтан-2-ил)тиофен-2-илом, 1-ол-проп-2-ен-3-илом, 2-ол-бут-3-ен-4-илом или 2-ол-2-трифторметил-(1,1,1-трифтор)бут-3-ен-4-илом;
и R12 и R14 каждый независимо являются водородом или алкилом.
В общем, в одном аспекте представлены способы, применяемые при лечении амилоидоза. Способы включают введение пациенту терапевтического соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое ингибирует агрегацию амилоида. Амилоидозом может быть болезнь Альцгеймера, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, прионная болезнь, старческий системный амилоидоз или некоторые другие системные или центральные нервные системные амилоидозы.
В общем, в одном аспекте представлены фармацевтические композиции для лечения амилоидоза. Фармацевтические композиции включают терапевтическое соединение в соответствии с настоящим изобретением в количестве, эффективном для ингибирования агрегации амилоида и фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель.
Согласно вышесказанному, настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам, полиморфам, метаболитам, аналогам и пролекарствам соединений, и к любым их сочетаниям.
Учитывая вышесказанное и другие преимущества и характеристики настоящего изобретения, которые далее станут очевидными, природа настоящего изобретения может быть более четко понята из представленного ниже подробного описания настоящего изобретения и формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 показан анализ агрегации бета-амилоида для соединения в соответствии с настоящим изобретением.
На фиг. 2 показан анализ агрегации бета-амилоида для соединения в соответствии с настоящим изобретением.
На фиг. 3 показан анализ агрегации тау для соединения в соответствии с настоящим изобретением.
На фиг. 4 показан анализ агрегации тау для соединения в соответствии с настоящим изобретением.
На фиг. 5 показан анализ агрегации тау для соединения в соответствии с настоящим изобретением.
На фиг. 6 показан анализ агрегации тау для соединения в соответствии с настоящим изобретением.
На фиг. 7 показан анализ агрегации тау для соединения в соответствии с настоящим изобретением.
ОПИСАНИЕ
Все патенты, заявки на патенты и другие публикации, приведенные здесь в качестве ссылок, включены сюда в качестве ссылок полностью.
В одном варианте представлены соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли:
где R11 выбирают из группы, включающей бензиламино, N-метилбензиламино, N-метил(4-фторбензил)амино, N-метил(4-метоксибензил)амино, N-метил(3,5-диметоксибензил)амино, N-метил(пиридин-2-ил)амино, N-метил(пиридин-3-ил)амино, пиперидино, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолино, тиоморфолино, пирролидино, 3-метилпирролидин-1-ил, 3-метоксипирролидин-1-ил, пирролидин-3-ол-1-ил, 2-(2-метанол-1-ил)пирролид-1-ил, 2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил, 2-(2-пропанол-2-ил)пирролидин-1-ил, изоиндолин-2-ил, 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил, Ν,Ν-диэтиламино, N-метил-N-этиламино, N-метил-N-изопропиламино, N-метил-N-циклопропиламино, N-метил-N-этиниламино, N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино, N-(тиазол-2-илметил)-N-метиламино, азетидин-1-ил, 3-метил-3-ол-азетидин-1-ил, 3-(этанол-2-ил)азетидин-1-ил, 3-метоксиазетидин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, 3-этоксиазетидин-1-ил, 3-изопропоксиазетидин-1-ил, 3-(2-пропанол-2-ил)азетидин-1-ил, 3-(морфолинометил)азетидин-1-ил, 3-морфолиноазетидин-1-ил, 3-(пирролидин-1-ил)азетидин-1-ил, 3-(пирролидин-1-илметил)азетидин-1-ил и 3-(1-метоксиэтил)азетидин-1-ил;
R13 выбирают из группы, включающей 3-(1-этанол-2-ил)фенил, 3-(1-ол-2,2,2-трифторэтан-2-ил)фенил, 2-(1-ол-2,2,2-трифторэтан-2-ил)фенил, 4-(1-ол-2,2,2-трифторэтан-2-ил)фенил, 3-(3-ол-оксетан-3-ил)фенил, 3-метанонилфенил, 3-((пиперазин-1-ил)метанон-2-ил)фенил, 3-((морфолин-1-ил)метанон-2-ил)фенил, 3-((пирролидин-1-ил)метанон-2-ил)фенил, 3-((N-циклопропил)амид-2-ил)фенил, метанонил, трифторметанонил, 1-ол-2,2,2-трифторэтан-2-ил, 3-олоксетан-3-ил, (1-ол-2,2,2-трифторэтан-2-ил)тиофен-2-ил, 1-олпроп-2-ен-3-ил, 2-олбут-3-ен-4-ил и 2-ол-2-трифторметил-(1,1,1-трифтор)бут-3-ен-4-ил;
и R12 и R14 каждый независимо являются водородом или алкилом. В некоторых вариантах R11 выбирают из группы, включающей бензиламино, N-метилбензиламино, N-метил(4-фторбензил)амино, пирролидино, изоиндолин-2-ил и 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил; и R13 выбирают из группы, включающей 3-(1-этанол-2-ил)фенил и 3-(1-ол-2,2,2-трифторэтан-2-ил)фенил.
В одном варианте представлен способ лечения амилоидного заболевания у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением пациенту. В некоторых вариантах амилоидным заболеванием является болезнь Альцгеймера. В некоторых вариантах амилоидным заболеванием является болезнь Паркинсона. В некоторых вариантах амилоидным заболеванием является болезнь Хантингтона.
В одном варианте представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтически приемлемый носитель.
Полагают, что соединения в соответствии с настоящим изобретением ингибируют агрегацию амилоидного белка. Данные, подтверждающие это заключение, представлены в примерах ниже.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Если не указано иначе, термины, применяемые в описании, имеют следующие определения, представленные ниже.
Термины "введение" или "вводить" соединение означает предоставление соединения в соответствии с настоящим изобретением индивидууму в форме, которая может быть введена в тело индивидуума в количестве, эффективном для профилактики, лечения или диагностики, если применимо. Такие формы могут включать, например, пероральные лекарственные формы, лекарственные формы для инъекций, чрезкожные лекарственные средства, лекарственные средства для ингаляций и ректальные лекарственные формы.
Термин "алкокси" в данном описании означает алкильную группу, такую как определена здесь, присоединенную к основной молекулярной группе через атом кислорода. Типовые примеры алкокси включают, но не ограничены ими, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
Термин "алкил" в данном описании означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Типовые примеры алкила включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.
Термин "карбонил" в данном описании означает группу -C(=O)-.
Термин "карбокси" в данном описании означает группу -COOH, которая может быть защищена группой сложного эфира: -COO-алкил.
Термин "фтор" в данном описании означает -F.
Термин "гало" или "галоген" в данном описании означает Cl, Br, I или F.
Термин "гетероарил" в данном описании относится к ароматическому кольцу, содержащему один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или его таутомеру. Такие кольца могут быть моноциклическими или бициклическими, как описано ниже. Гетероарильные кольца соединены с основной молекулярной группой через атом углерода иди азота.
Термины "гетероарил" или "5- или 6-членное гетероарильное кольцо" в данном описании относятся к 5- или 6-членным ароматическим кольцам, содержащим 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, или их таутомерам. Примеры таких колец включают, но не ограничены ими, кольцо, в котором один атом углерода замещен атомом O; или одним, двумя или тремя атомами N, сгруппированными подходящим образом для получения ароматического кольца; или кольцо, в котором два атома углерода в кольце замещены атомом O или S и одним атомом N. Такие кольца могут включать, но не ограничены ими, шестичленное ароматическое кольцо, в котором от одного до четырех атомов углерода в кольце замещены атомами азота, пятичленные кольца, содержащие серу, кислород или азот в кольце; пятичленные кольца, содержащие от одного до четырех атомов азота; и пятичленные кольца, содержащие кислород или серу и от одного до трех атомов азота. Типовые примеры 5-6-членных гетероарильных колец включают, но не ограничены ими, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, [1,2,3]тиадиазолил, [1,2,3]оксадиазолил, тиазолил, тиенил, [1,2,3]триазинил, [1,2,4]триазинил, [1,3,5]триазинил, [1,2,3]триазолил и [1,2,4]триазолил.
Гетероарильные группы в соответствии с настоящим изобретением могут быть замещены водородом или алкилом. Моноциклические гетероарильные или 5- или 6-членные гетероарильные кольца замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями. Гетероарильные группы в соответствии с настоящим изобретением могут присутствовать в виде таутомеров.
Термин "гидрокси" в данном описании означает группу -OH.
Если не указано иначе, термин "пролекарство" охватывает фармацевтически приемлемые сложные эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, производные N-ацила, производные N-ацилоксиалкила, четвертичные производные третичных аминов, основания N-Манниха, основания Шиффа, конъюгаты аминокислоты, сложные эфиры фосфата, соли металлов и сложные эфиры сульфонатов соединений, описанных здесь. Примеры пролекарств включают соединения, которые содержат биогидролизуемую часть (например, биогидролизуемый амид, биогидролизуемый карбамат, биогидролизуемый карбонат, биогидролизуемый сложный эфир, биогидролизуемый фосфат или биогидролизуемый уреидный аналог). Пролекарства описанных здесь соединений очевидны и могут быть легко получены специалистами в данной области техники. См., например, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985; Bundgaard, hours., "Design and Application of Prodrugs," A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and hours. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191; и Bundgaard, hours., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38.
Если не указано иначе, термин "защищающая группа" или "защитная группа" при применении относительно части молекулы, подверженной химической реакции, означает химическую группу, которая не является реакционно-способной в условиях данной химической реакции и которая может быть удалена для получения группы, которая является реакционно-способной в данных условиях. Защищающие группы хорошо известны в данной области техники. См., например, Greene, T. W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed., John Wiley & Sons: 1999); Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations (2nd ed., John Wiley & Sons: 1999). Некоторые примеры включают бензил, дифенилметил, тритил, Cbz, Boc, Fmoc, метоксикарбонил, этоксикарбонил и фталимидо. Защитные группы включают, например, азотные защитные группы и гидроксизащитные группы.
Термин "сульфонил" в данном описании означает группу -S(O)2-.
Термин "тиоалкокси" в данном описании означает алкильную группу, описанную здесь, присоединенную к основной молекулярной группе через атом серы. Типовые примеры тиоалкокси включают, но не ограничены ими, метилтио, этилтио и пропилтио.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут применяться в виде фармацевтически приемлемых солей, полученных из неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Для ясности, термин "фармацевтически приемлемые соли" в данном описании, в общем, относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты или основания и органические кислоты или основания. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли включают металлические соли, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, хлоропрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина. Подходящие нетоксичные кислоты включают неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромистоводородная, хлористоводородная, изетионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная кислоты и п-толуолсульфоновая кислота. Типовые нетоксичные кислоты включают соляную, бромистоводородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Примеры конкретных солей включают гидрохлорид и мезилат. Других хорошо известны в данной области техники. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing, Easton Pa.: 1990) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed. (Mack Publishing, Easton Pa.: 1995). Получение и применение кислотно-аддитивных солей, карбоксилатов, аминокислотных аддитивных солей и цвиттер-ионных солей соединений в соответствии с настоящим изобретением также могут считаться фармацевтически приемлемыми, если они, согласно медицинской оценке, подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных не вызывая излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобных, соизмеримы с разумным соотношением польза/риск и эффективны для их предполагаемого применения. Такие соли также могут включать различные сольваты и гидраты соединения в соответствии с настоящим изобретением.
Определенные соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть мечеными изотопами, например, различными изотопами углерода, фтора или йода, применимо к рассматриваемым соединениям, содержащим по меньшей мере один такой атом. В предпочтительных вариантах способы диагностики в соответствии с настоящим изобретением включают введение такого меченого изотопами соединения.
Определенные соединения в соответствии с настоящим изобретением могут существовать в виде стереоизомеров, в которых присутствуют асимметричные или хиральные центры. Эти стереоизомеры включают "R" или "S" в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Термины "R" и "S" в данном описании являются конфигурациями, определенными в IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, в Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. Изобретение охватывает различные стереоизомеры и их смеси, и они отдельно включены в объем настоящего изобретения. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры и смеси энантиомеров и диастереомеров. Отдельные стереоизомеры соединений в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены синтетически из коммерчески доступных исходных материалов, которые содержат асимметрические или хиральные центры, или получением рацемических смесей с последующим разделением, хорошо известным специалистам в данной области техники. Эти способы разделения представлены (1) присоединением смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному ингредиенту, разделением полученной смеси диастереомеров перекристаллизацией или хроматографией и необязательным высвобождением оптически чистого продукта из вспомогательного ингредиента, как описано у Furniss, Hannaford, Smith and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England, или (2) прямым разделением смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках, или (3) методами фракционной перекристаллизации.
Определенные соединения в соответствии с настоящим изобретением могут существовать в виде цис- или транс-изомеров, где заместители на кольце могут быть присоединены таким образом, чтобы они находились на одной и той же стороне кольца (цис) относительно друг друга или на противоположных сторонах кольца относительно друг друга (транс). Такие способы хорошо известны специалистам в данной области техники и могут включать разделение изомеров перекристаллизацией или хроматографией. Должно быть понятно, что соединения в соответствии с настоящим изобретением могут иметь таутомерные формы, а также существовать в виде геометрических изомеров, и это также составляет аспект настоящего изобретения.
Необходимо отметить, что химическая группа, которая образует часть большего соединения, может быть описана здесь с применением наименования, применяемого обычно, когда она существует в виде одной молекулы, или наименования, обычно означающего ее радикал. Например, термины "пиридин" и "пиридил" имеют одинаковые значения, если они применяются для описания молекулы, присоединенной к другим химическим группам. Таким образом, например, две фразы "XOH, где X является пиридилом" и "XOH, где X является пиридином" имеют одинаковое значение и включают соединения пиридин-2-ол, пиридин-3-ол и пиридин-4-ол.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель" в данном описании означает нетоксичный инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или вспомогательное вещество любого типа. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошковый трагакант; солод; желатин; тальк; масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, конопляное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; растворы этилового спирта и фосфатного буфера, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные средства, покрывающие агенты, подсластители, вкусовые и ароматизирующие агенты, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции, исходя из выбора специалиста в области составления композиций.
Если не указано иначе, термины "предотвращать", "предотвращая" и "предотвращение" охватывают действие, которое возникает до того, как пациент начинает страдать от указанного заболевания или расстройства, которое ингибирует или снижает тяжесть заболевания или расстройства или одного или более его симптомов. Термины включают профилактику.
Если не указано иначе, "профилактически эффективным количеством" соединения является количество, достаточное для профилактики заболевания или состояния или одного или более симптомов, связанных с заболеванием или состоянием, или профилактики его рецидива. Профилактически эффективным количеством соединения является количество терапевтического агента, отдельно или в сочетании с другими агентами, которое обеспечивает профилактическую пользу в предотвращении заболевания. Термин "профилактически эффективное количество" может охватывать количество, которое улучшает общую профилактику или способствует профилактической эффективности другого профилактического агента.
Если не указано иначе, "диагностически эффективным количеством" соединения является количество, достаточное для диагностики заболевания или состояния. В общем, введение соединения в диагностических целях не длится так долго, как терапевтическое применение соединение, и введение может производиться только один раз, если такое введение эффективно для получения диагноза.
Если не указано иначе, "терапевтически эффективным количеством" соединения является количество, достаточное для лечения заболевания или состояния или одного или более симптомов, связанных с заболеванием или состоянием.
Термин "пациент" включает живые организмы, в которых может возникнуть заболевание. Примеры пациентов включают людей, обезьян, коров, овец, коз, собак, кошек, мышей, крыс и их трансгенные виды.
Термин "практически чистый" означает, что выделенный материал является по меньшей мере на 90% чистым, предпочтительно на 95% чистым, даже более предпочтительно на 99% чистым по оценке аналитическими методами, известными в данной области техники.
Фармацевтические композиции могут быть составлены для перорального введения в твердой или жидкой форме, для парентерального внутривенного, подкожного, внутримышечного, внутрибрюшинного, внутриартериального или чрезкожного введения, или для вагинального, назального, местного и ректального введения.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных лекарственных форм, например, таблеток, жевательных таблеток, капсул, каплетов, жидкостей и ароматизированных сиропов. Такие лекарственные формы содержат предопределенные количества активных ингредиентов и могут быть получены способами фармацевтики, известными специалистам в данной области техники. См., в основном, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990).
Парентеральные лекарственные формы могут вводиться пациентам различными путями, включая подкожный, внутривенный (включая болюсные инъекции), внутримышечные и внутриартериальные. Так как их введение обычно обходит естественную защиту пациента от загрязнений, парентеральные лекарственные формы являются, в частности, стерильными или могут быть простерилизованы до введения пациенту. Примеры парентеральных лекарственных форм включают растворы, готовые для инъекций, сухие продукты, готовые для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемом носителе для инъекций, суспензии, готовые для инъекций, и эмульсии. Фармацевтические композиции для парентерального введения включают фармацевтически приемлемые стерильные водные и неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, и стерильные порошки для восстановления в стерильные растворы или дисперсии для инъекций. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или носителей включают воду, этанол, многоатомные спирты (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и подобные и их подходящие смеси), растительные масла (такие как оливковое масло) и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат, или их подходящие смеси. Подходящая текучесть композиции может поддерживаться, например, применением покрытия, такого как лецитин, сохранением требуемого размера частиц для дисперсий и применением поверхностно-активных веществ. Эти композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Профилактика воздействия микроорганизмов может быть обеспечена различными антибактериальными и противогрибковыми агентами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и подобными. Также может быть желательным включать изотонические агенты, например, сахара, хлорид натрия и подобные. Пролонгированная абсорбция фармацевтических форм для инъекций может достигаться применением агентов, задерживающих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.
В некоторых случаях, для пролонгации эффекта лекарственного средства часто желательно замедлить абсорбцию лекарственного средства, введенного подкожной или внутримышечной инъекцией. Это может быть осуществлено применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции лекарственного средства зависит от его скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленная абсорбция парентерально введенного лекарственного средства достигается растворением или суспендированием лекарственного средства в масляном носителе.
Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие агенты, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и -сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси. При желании и для более эффективного распределения, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть добавлены в системы с медленным выделением или целевой доставки, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы. Они могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через удерживающие бактерии фильтр или введением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или некоторых других стерильных средах для инъекций непосредственно перед применением.
Инъекционные формы депо получают через образование микроинкапсулированных матриц лекарственного средства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от отношения лекарственного средства к полимеру и природы конкретного применяемого полимера, скорость выделения лекарственного средства может контролироваться. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные композиции депо также получают удерживанием лекарственного средства в липосомах или микроэмульсиях, которые совместимы с тканями тела. Композиции для инъекций могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр или введением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде иди других стерильных средах для инъекций непосредственно перед применением.
Препараты для инъекций, например, стерильные, водные или масляные суспензии для инъекций, могут быть составлены согласно известному уровню техники с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильными препаратами для инъекций также могут быть стерильные растворы, суспензии или эмульсии для инъекций в нетоксичных, парентерально приемлемых разбавителях или растворителях, такие как раствор в 1,3-бутандиоле. Приемлемые носители и растворители, которые могут применяться, включают воду, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может применяться любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, применяют для получения инъекций.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах одно или более соединений в соответствии с настоящим изобретением смешивают с по меньшей мере одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или a) наполнителями или расширителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, манит и салициловая кислота; b) связующими агентами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь; c) смачивающими агентами, такими как глицерин; d) разрыхляющими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; e) замедлителями раствора, такими как парафин; f) усилителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония; g) смачивающими агентами, такими как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; h) абсорбентами, такими как каолин и бентонит; и i) смазывающими агентами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма также может содержать буферные агенты.
Твердые композиции подобного типа также могут применяться в качестве наполнителей для мягких и твердых наполняемых желатиновых капсул с применением лактозы или молочного сахара, а также полиэтиленгликолей с высокой молекулярной массой. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, пилюль и гранул могут быть получены с покрытиями и в оболочках, таких как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтических композиций. Они могут необязательно содержать средства, придающие непрозрачность, а также могут представлять собой композицию, которая выделяет активные ингредиент только, или в основном, в определенной части кишечника замедленным способом. Примеры материалов, которые могут применяться для замедленного выделения активного агента, могут включать полимерные вещества и воски.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно являются суппозиториями, которые могут быть получены смешиванием соединений в соответствии с настоящим изобретением с подходящими нераздражающими носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или влагалище с выделением активного соединения.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и конопляное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоль и сложные эфиры жирных кислот сорбита, и их смеси.
Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и отдушки.
Лекарственные формы для местного или чрезкожного введения соединения в соответствии с настоящим изобретением включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы или пластыри. Желаемое соединение в соответствии с настоящим изобретением смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, при необходимости. Офтальмологическая композиция, глазные капли, глазные мази, порошки и растворы также включены в объем настоящего изобретения. Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, в дополнение к активному соединению в соответствии с настоящим изобретением, животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмалы, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка, или их смеси.
Порошки и спреи могут содержать, в дополнение к соединениям в соответствии с настоящим изобретением, лактозу, тальк, кремниевую кислоту, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок, или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные газы-вытеснители, такие как хлорфторуглеводороды.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут вводиться в форме липосом. Как известно в данной области техники, липосомы обычно получают из фосфолипидов или других жировых веществ. Липосомы получают из моно- или мультиламеллярных гидрированных жидких кристаллов, которые диспергируют в водной среде. Могут применяться любые не токсичные физиологически приемлемые и метаболизируемые жиры, способные образовывать липосомы. Композиции в соответствии с настоящим изобретением в форме липосом могут содержать, в дополнение к соединениям в соответствии с настоящим изобретением, стабилизаторы, консерванты и подобные. Предпочтительные жиры являются природными и синтетическими фосфолипидами и фосфатидилхолинами (лецитинами), применяемыми по отдельности или вместе. Способы получения липосом известны в данной области техники. См., например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), p 33 et seq.
Актуальные уровни дозирования активных ингредиентов в фармацевтических композициях в соответствии с настоящим изобретением могут варьироваться так, чтобы получить количество активного соединения, эффективное для достижения желаемой терапевтической реакции для конкретного пациента, композиции и способа введения. Выбранный уровень дозирования зависит от активности конкретного соединения, способа введения, тяжести лечимого состояния и состояния и анамнеза лечимого пациента. Однако специалист в данной области техники может начать применять соединение в количествах, меньших чем требуемые для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно повышать дозу до тех пор, пока желаемый эффект не будет достигнут.
Эффективное количество одного из соединений в соответствии с настоящим изобретением может применяться в чистой форме или, если такие формы существуют, в форме фармацевтически приемлемой соли. Альтернативно, соединение может вводиться в виде фармацевтической композиции, содержащей рассматриваемое соединение в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Должно быть понятно, однако, что общая суточная доза соединений и композиций в соответствии с настоящим изобретением будет определяться лечащим врачом в пределах погрешности медицинской оценки. Конкретная эффективная доза для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая лечимое расстройство и тяжесть расстройства; активность конкретного применяемого соединения; конкретную применяемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; Время введения, способ введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; длительность лечения; отношение риск/польза; лекарственные средства, применяемые в сочетании или одновременно с конкретным применяемым соединением; и подобные факторы, хорошо известнее в области медицины. Например, специалист в данной области техники может начать применять соединение в количествах, меньших чем требуемые для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно повышать дозу до тех пор, пока желаемый эффект не будет достигнут.
Общая суточная доза соединений в соответствии с настоящим изобретением, вводимая человеку или низшим животным, может варьироваться от около 0,0003 до около 50 мг/кг массы тела. Для целей перорального введения более предпочтительные дозы могут составлять от около 0,0003 до около 5 мг/кг массы тела. При желании, эффективная суточная доза может быть разделена на множество доз для введения; следовательно, композиции с одной дозой могут содержать такие количества или их подмножества для получения суточной дозы. Для перорального введения композиции в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно представлены в виде таблеток, содержащих около 1,0, около 5,0, около 10,0, около 15,0, около 25,0, около 50,0, около 100, около 250 или около 500 миллиграмм активного ингредиента.
ПРИМЕРЫ
Способы синтеза
Если не указано иначе, соединения, наименования которых содержат "TRV-", которые имеют хиральные центры, найденные в группах или , синтезируют и тестируют в виде рацемических смесей по отношению к соответствующему хиральному центру. Следующие схемы синтеза и письменные методики применяют для синтеза соединений в соответствии с настоящим изобретением:
NR1R2 = бензиламин, пирролидин, N-метил-1-фенилметанамин, этилпирролидин-2-карбоксилат, морфолин, 4-метилимидазол, 1-метилпиперазин, N-изопропилметиламин, 2-метилпирролидин, пиперидин, диэтиламин, (2-метоксиэтил)метиламин, N-метилэтанамин, тиоморфолин, 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин, пиразол, 4-метилпиразол, 4-фтор-N-метилбензиламин, этиламин, изоиндолин, 3-гидроксиазетидин, азетидин, пропаргиламин, циклопропиламин, 3-гидроксипирролидин, N-метил-N-(2-пиридинилметил)амин, N-метил-N-(3-пиридинилметил)амин, 4-метоксибензиламин, 3,5-диметоксибензиламин, 3-азетидинкарбоновая кислота, азетидин, (S)-этилпирролидин-2-карбоксилат, N-метил-1-(тиазол-2-ил)метанамин
a) i) н-BuLi, -78°C; ii) I2, ТГФ, -78°C; b) метилпропиолят, Pd(PPh3)2Cl2, CuI, K2CO3, ТГФ, 65°C; c) i) н-BuLi, -78°C; ii) ДМФА; d) i) триметилфосфоноацетат, NaH, ТГФ, 0°C; e) i) CF3TMS, TBAF; f) DIBAL, ДХМ, от -78 до -30°C; g) CF3TMS, TBAF; h) i) н-BuLi, -78°C; ii) метилхлорформиат, ТГФ, -78°C;
a) i) н-BuLi/-78°C; ii) ацетальдегид; b) NaH/ТГФ/MeI; c) Десс-Мартин/ДХМ; d) MeMgBr/ТГФ/-78°C;
NXR1R2 = морфолин, 1-метилпиперазин, N-изопропилметиламин, 2-метилпирролидин, пиперидин, диэтиламин, (2-метоксиэтил)метиламин, N-метилэтанамин, тиоморфолин, 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин, пиразол, 4-метилпиразол, 4-фтор-N-метилбензиламин, изоиндолин, N-метилпропаргиламин, N-метил-N-(2-пиридинилметил)амин, N-метил-N-(3-пиридинилметил)амин, азетидин, N-метил-1-(тиазол-2-ил)метанамин
а) (СOCl)2/ДМСО/ТЭА/ДХМ; b) NaH/ТГФ/MeI
а) 3-формилфенилбороновая кислота Pd(PPh3)4/ДМЭ/100°С 2 М Na2CO3; b) CF3TMS/TBAF
а) пиперазин/ГАТУ/ДИПЭА; b) циклопропиламин/ГАТУ/ДИПЭА; с) морфолин/ГАТУ/ДИПЭА; d) гидрохлорид азетидина/ГАТУ/ДИПЭА; е) гидрохлорид 3-гидроксиазетидина/ГАТУ/ДИПЭА
а) пирролидин/EtOAc/T3P/ТЭА; b) циклопропиламин/EtOAc/T3P/ТЭА; с) морфолин/EtOAc/T3P/ТЭА
а) 3-формилфенилбороновая кислота Pd(PPh3)4/ДМЭ/100°С 2 М Na2CO3; b) CF3TMS/TBAF
TRV-1256
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол 4 (0,9678 г, 3,48 ммоль) и бензиламин (1,9 мл, 17,4 ммоль) растворяют в ДМСО (10,5 мл) в атмосфере аргона и перемешивают в герметично закрытой пробирке в течение 3 дней, после чего пробирку нагревают до 60°C в течение 12 часов. При охлаждении до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают H2O (5×), 1 н. HCl (водн.), насыщенной NaHCO3 (водн.) и насыщенным раствором соли, затем сушат с Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Темное твердое вещество перекристаллизовывают из EtOH, и темные кристаллы собирают фильтрацией и сушат с получением 0,4516 г (выход 43%) N-бензил-6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-амина. Этот продукт (0,1980 г, 0,651 ммоль), гидрохлорид бензоилпиперазина (0,1771 г, 0,781 ммоль) и CS2CO3 (0,6353 г, 1,95 ммоль) добавляют в пробирку. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Толуол (2 мл) и NMP (1,2 мл) затем добавляют в пробирку, и ее содержимое дегазируют в течение 15 минут, в этот момент быстро добавляют Pd2(dba)3 (0,0119 г, 0,0130 ммоль) и BINAP (0,0162 г, 0,026 ммоль), пробирку герметично закрывают и нагревают при 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают H2O (5×), 1 н. HCl (водн.), насыщенным NaHCO3 (водн.) и насыщенным раствором соли, затем сушат с Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (40% EtOAc/гексан) с получением 0,188 г (выход 70%) TRV-1256. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,46-7,43 (м, 5H), 7,39-7,36 (м, 4H), 7,34-7,31 (м, 1H), 6,13 (д, J=1,0 Гц, 1H), 5,88 (с, 1H), 5,32 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,48 (д, J=5,5 Гц, 2H), 3,90 (шир.с, 2H), 3,58 (шир.с, 2H), 3,29 (шир.с, 2H), 3,15 (шир.с, 2H).
TRV-1259
N-бензил-6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-амин (0,2235 г, 0,735 ммоль) и 3-ацетилбензолбороновую кислоту (0,1566 г, 0,955 ммоль) добавляют в пробирку. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Добавляют 2 M Na2CO3 (1,1 мл, 2,21 ммоль) и ДМЭ (1,6 мл), и раствор дегазируют в течение 15 минут. Быстро добавляют Pd(PPh3)4 (0,0425 г, 0,0368 ммоль), и пробирку нагревают при 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают H2O (5×), насыщенным NaHCO3 (водн.) и насыщенным раствором соли, затем сушат с Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт растворяют в метаноле (15 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют NaBH4 (0,0556 г, 1,47 ммоль), и смесь перемешивают при 0°C в течение 3 часов. Реакционную смесь гасят насыщенным NaHCO3. Эту густую смесь разбавляют водой и экстрагируют ДХМ (5×). Затем экстракты сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (30% EtOAc/гексан) с получением 0,1412 г (выход 56%) TRV-1259. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,47 (с, 1H), 7,46-7,38 (м, 7H), 7,36-7,33 (м, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,36 (с, 1H), 5,44 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,99-4,95 (м, 1H), 4,57 (д, J=5,5 Гц, 2H), 1,88 (д, J=3,5 Гц, 1H), 1,54 (д, J=7,0 Гц, 3H).
TRV-1310
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,3122 г, 1,12 ммоль), пирролидин (0,10 мл, 1,12 ммоль) и ДИПЭА (0,20 мл, 1,12 ммоль) растворяют в NMP (2 мл) в атмосфере аргона и перемешивают в герметично закрытой пробирке при 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают H2O (5×), 1 н. HCl (водн.), насыщенным NaHCO3 (водн.) и насыщенным раствором соли, затем сушат с Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного 6-бром-4-(пирролидин-1-ил)бензо[c][1,2,5]оксадиазола (0,2247 г, выход 75%). Неочищенный продукт (0,1964 г, 0,73 ммоль) и 3-ацетилбензолбороновую кислоту (0,1558 г, 0,95 ммоль) добавляют в пробирку. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Добавляют 2 M Na2CO3 (1,1 мл, 2,21 ммоль) и ДМЭ (1,6 мл), и раствор дегазируют в течение 15 минут. Быстро добавляют Pd(PPh3)4 (0,0422 г, 0,0365 ммоль), и пробирку нагревают при 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают H2O (5×), насыщенным NaHCO3 (водн.) и насыщенным раствором соли, затем сушат с Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт растворяют в метаноле (12 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют NaBH4 (0,0552 г, 1,46 ммоль), и смесь перемешивают при 0°C в течение 3 часов. Реакционную смесь гасят насыщенным NaHCO3. Эту густую смесь разбавляют водой и экстрагируют ДХМ (5×). Затем экстракты сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (30% EtOAc/гексан) с получением 0,2029 г (выход 90%, за 2 стадии) TRV-1310. 1Н-ЯМР (CDCl3) δ = 7,65 (с, 1H), 7,55 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,47-7,42 (м, 2H), 7,07 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,00-4,99 (м, 1H), 3,81 (с, 4H), 2,12-2,09 (м, 4H), 1,92 (д, J=3,0 Гц, 1H), 1,56 (д, J=6,5 Гц, 3H).
TRV-1358
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,5607 г, 2,0 ммоль), N-метил-1-фенилметанамин (0,28 мл, 2,2 ммоль) и ДИПЭА (0,52 мл, 3,0 ммоль) растворяют в NMP (3 мл) в атмосфере аргона и перемешивают в герметично закрытой пробирке при 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают H2O (5×), 1 н. HCl (водн.), насыщенным NaHCO3 (водн.) и насыщенным раствором соли, затем сушат с Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта (N-бензил-6-бром-N-метилбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-амина) в виде масла. Этот неочищенный продукт и 3-ацетилбензолбороновую кислоту (0,4263 г, 2,6 ммоль) добавляют в пробирку. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Добавляют 2 M Na2CO3 (3,0 мл, 6,0 ммоль) и ДМЭ (4,5 мл), и раствор дегазируют в течение 15 минут. Быстро добавляют Pd(PPh3)4 (0,1156 г, 0,10 ммоль), и пробирку нагревают при 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают H2O (5×), насыщенным NaHCO3 (водн.) и насыщенным раствором соли, затем сушат с Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт растворяют в метаноле (33 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют NaBH4 (0,1513 г, 4,0 ммоль), и смесь перемешивают при 0°C в течение 3 часов. Реакционную смесь гасят насыщенным NaHCO3. Эту густую смесь разбавляют водой и экстрагируют ДХМ (5×). Затем экстракты сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (30% EtOAc/гексан) с получением 0,4843 г (выход 67%, за 3 стадии) TRV-1358 в виде желтого масла. 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 MГц) δ = 7,60 (с, 1H), 7,51 (дт, J=6,5, 2,0 Гц, 1H), 7,47-7,42 (м, 2H), 7,35-7,32 (м, 2H), 7,29-7,28 (м, 3H), 7,24 (с, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,16 (с, 2H), 5,01-4,96 (м, 1H), 3,22 (с, 3H), 1,85 (д, J=3,5 Гц, 1H), 1,55 (д, J=6,5 Гц, 3H).
TRV-1359
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,3765 г, 1,35 ммоль), гидрохлорид этилпирролидин-2-карбоксилата (0,2677 г, 1,49 ммоль) и ДИПЭА (0,59 мл, 3,38 ммоль) растворяют в NMP (1,8 мл) в атмосфере аргона и перемешивают в герметично закрытой пробирке при 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают H2O (5×), 1 н. HCl (водн.), насыщенным NaHCO3 (водн.) и насыщенным раствором соли, затем сушат с Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением 0,1756 г (выход 38%) неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт и 3-ацетилбензолбороновую кислоту (0,1099 г, 0,67 ммоль) добавляют в пробирку. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Добавляют 2 M Na2CO3 (0,8 мл, 1,55 ммоль) и ДМЭ (1,2 мл), и раствор дегазируют в течение 15 минут. Быстро добавляют Pd(PPh3)4 (0,0298 г, 0,0258 ммоль), и пробирку нагревают при 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают H2O (5×), насыщенным NaHCO3 (водн.) и насыщенным раствором соли, затем сушат с Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем растворяют в ДХМ (0,3 мл) и толуоле (1,6 мл), и этот раствор охлаждают до 0°C. По каплям добавляют DIBAL (1,7 мл, 1,0 M раствор в гексане), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Добавляют дополнительных 1,5 экв. DIBAL (0,8 мл) при 0°C, и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 24 часов. Смесь гасят насыщенным раствором тартрата калия натрия и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают H2O и насыщенным раствором соли, сушат с Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке 60% EtOAc/гексан с получением 0,1224 (выход 70%, 2 стадии) TRV-1359 в виде оранжевого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 MГц) δ = 7,64 (с, 1H), 7,54 (дт, J=6,5, 2,0 Гц, 1H), 7,47-7,43 (м, 2H), 7,14 (с, 1H), 6,26 (с, 1H), 5,00-4,99 (шир.с, 1H), 4,74 (шир.с, 1H), 3,87-3,83 (м, 1H), 3,80-3,77 (м, 1H), 3,69-3,64 (м, 1H), 3,54-3,50 (м, 1H), 2,21-2,11 (м, 4H), 1,92-1,86 (м, 2H), 1,56 (д, J=6,5 Гц, 3H).
TRV-1360
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,5385 г, 1,94 ммоль), морфолин (0,17 мл, 1,94 ммоль) и ДИПЭА (0,34 мл, 1,94 ммоль) растворяют в NMP (2,5 мл) в атмосфере аргона и перемешивают в герметично закрытой пробирке при 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают H2O (5×), 1 н. HCl (водн.), насыщенным NaHCO3 (водн.) и насыщенным раствором соли, затем сушат с Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением 0,5360 г (выход 97%) коричневого твердого вещества. Этот неочищенный продукт (0,5002 г, 1,76 ммоль) и 3-формилфенилбороновую кислоту (0,3434 г, 2,29 ммоль) добавляют в пробирку. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Добавляют 2 M Na2СО3 (2,6 мл, 5,3 ммоль) и ДМЭ (3,9 мл), и раствор дегазируют в течение 15 минут. Быстро добавляют Pd(PPh3)4 (0,1040 г, 0,09 ммоль), и пробирку нагревают при 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои промывают H2O (5×), насыщенным NaHCO3 (водн.) и насыщенным раствором соли, затем сушат с Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт затем растворяют в ТГФ (1,8 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют CF3TMS (0,3003 г, 2,11 ммоль), затем TBAF (0,18 мл, 0,18 ммоль) при 0°C. После завершения добавления, ледяную баню удаляют, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов, добавляют дополнительные 2 экв. CF3TMS (0,52 мл) вместе с 0,1 экв. TBAF (0,18 мл) при 0°C. Повторно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. К этой смеси затем добавляют TBAF (7,6 мл, 7,6 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором соли и экстрагируют EtOAc. Объединенные экстракты промывают H2O (4×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией (30% EtOAc/гексан) дает 0,2303 г (выход 34%, за 3 стадии) TRV-1360 в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 MГц) δ = 7,74 (с, 1H), 7,67-7,65 (м, 1H), 7,57-7,52 (м, 2H), 7,40 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 5,17-5,12 (м, 1H), 3,97 (т, J=5,0 Гц, 4H), 3,65 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,75 (д, J=4,5 Гц, 1H).
TRV-1361
6-бром-4-(пирролидин-1-ил)бензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,4244 г, 1,58 ммоль) и 3-формилфенилбороновую кислоту (0,3149 г, 2,1 ммоль) добавляют в пробирку. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Добавляют 2 M Na2CO3 (2,4 мл, 4,7 ммоль) и ДМЭ (3,6 мл), и раствор дегазируют в течение 15 минут. Быстро добавляют Pd(PPh3)4 (0,0924 г, 0,08 ммоль), и пробирку нагревают при 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают H2O (5×), насыщенным NaHCO3 (водн.) и насыщенным раствором соли, затем сушат с Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт затем растворяют в ТГФ (1,6 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют CF3TMS (0,2702 г, 1,9 ммоль), затем TBAF (0,16 мл, 0,16 ммоль) при 0°C. После завершения добавления, ледяную баню удаляют, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов, в этот момент добавляют дополнительные 2 экв. CF3TMS (0,47 мл) вместе с 0,1 экв. TBAF (0,16 мл) при 0°C. Повторно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. К этой смеси затем добавляют TBAF (7,0 мл, 7,0 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором соли и экстрагируют EtOAc. Объединенные экстракты промывают H2O (4×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией (20% EtOAc/гексан) дает 0,2749 г (выход 48%, за 3 студии) TRV-1361 в виде оранжевого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 MГц) δ = 7,74 (с, 1H), 7,68 (дт, J=7,0, 1,5 Гц, 1H), 7,55-7,50 (м, 2H), 7,07 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,13 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 3,83-3,80 (м, 4H), 2,67 (шир.с, 1H), 2,14-2,09 (м, 4H).
TRV-1362
6-бром-4-(пирролидин-1-ил)бензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,1239 г, 0,46 ммоль) и 3-ацетилбензолбороновую кислоту (0,0984 г, 0,60 ммоль) добавляют в пробирку. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Добавляют 2 M Na2СО3 (0,70 мл, 1,38 ммоль) и ДМЭ (1,0 мл), и раствор дегазируют в течение 15 минут. Быстро добавляют Pd(PPh3)4 (0,0266 г, 0,023 ммоль), и пробирку нагревают при 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают H2O (5×), насыщенным NaHCO3 (водн.) и насыщенным раствором соли, затем сушат с Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (25% EtOAc/гексан) с получением 0,0391 г (выход 28%) TRV-1362 в виде оранжевого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 MГц) δ = 8,22 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,57 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 3,82 (с, 4H), 2,68 (с, 3H), 2,13-2,11 (м, 4H).
TRV-1363
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (1,00 г, 3,6 ммоль) и изопропанол (0,31 мл, 4,0 ммоль) растворяют в ТГФ (20 мл) в атмосфере аргона и охлаждают до -78°C. По каплям добавляют NaHMDS (4,0 мл 1,0M раствор в ТГФ), и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при -78°C. Затем охлаждающую баню удаляют, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов. Реакционную смесь затем охлаждают до 0°C и гасят насыщенным раствором NH4Cl (водн.). Эту суспензию экстрагируют ДХМ (3×). Объединенные экстракты промывают H2O, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением 0,9407 г неочищенного черного масла. Этот неочищенный продукт (0,6702 г, 2,6 ммоль) и 3-формилфенилбороновую кислоту (0,5098 г, 3,4 ммоль) добавляют в пробирку. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Добавляют 2 M Na2СО3 (3,9 мл, 7,8 ммоль) и ДМЭ (5,8 мл), и раствор дегазируют в течение 15 минут. Быстро добавляют Pd(PPh3)4 (0,1502 г, 0,13 ммоль), и пробирку нагревают при 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают H2O (5×), насыщенным NaHCO3 (водн.) и насыщенным раствором соли, затем сушат с Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (20% EtOAc/гексан) с получением 0,4836 г (выход 66%) альдегида. Этот альдегид (0,6702 г, 2,6 ммоль) растворяют в ТГФ (2,0 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют CF3TMS (0,23 мл, 1,56 ммоль), затем TBAF (0,1 мл, 0,1 ммоль) при 0°C. После завершения добавления, ледяную баню удаляют, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов. Смесь затем повторно охлаждают до 0°C, и TBAF (2,8 мл, 2,8 ммоль) добавляют к реакционной смеси, которую перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором соли и экстрагируют EtOAc. Объединенные экстракты промывают H2O (4×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией (25% EtOAc/гексан) дает 0,1468 г (выход 53%, за 2 стадии) TRV-1363 в виде желтого масла. 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 MГц) δ = 7,74 (с, 1H), 7,66 (дт, J=7,0, 2,0 Гц, 1H), 7,58-7,54 (м, 2H), 7,48 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 5,17-5,13 (м, 1H), 4,99 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 2,76 (д, J=4,5 Гц, 1H), 1,52 (д, J=6,0 Гц, 6H).
TRV-1364
6-бром-4-(пирролидин-1-ил)бензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,3898 г, 1,45 ммоль) и 5-формил-2-тиенилбороновую кислоту (0,2948 г, 1,89 ммоль) добавляют в пробирку. Пробирку откачивают и продувают аргоном 3 раза. Затем добавляют 2 M Na2CO3 (водн.) (2,2 мл) и ДМЭ (3,3 мл), и раствор дегазируют в течение 15 минут. Быстро добавляют Pd(PPh3)4 (0,0844 г, 0,073 ммоль), пробирку герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, определяют, что реакция не завершена. Дополнительно один эквивалент 5-формил-2-тиенилбороновой кислоты добавляют вместе с дополнительными 5 мол.% Pd(PPh3)4, и смесь повторно нагревают в течение ночи. При необходимости повторно добавляют бороновую кислоту и катализатор и нагревают в течение дополнительных 24 часов. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и затем водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают водой (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт помещают в ТГФ (3 мл), и добавляют CF3TMS (0,43 мл, 2,9 ммоль). Этот раствор охлаждают до 0°C, затем добавляют TBAF (0,15 мл, 0,145 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, и затем добавляют дополнительных 2 экв. CF3TMS и 0,1 экв. TBAF. После перемешивания в течение дополнительных 2 часов, реакционную смесь охлаждают до 0°C, и добавляют TBAF (8 мл, 8 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют водой. Водный слой экстрагируют EtOAc (3×). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке (15-20% EtOAc/гексан) с получением 0,1043 г (выход 19%, 3 стадии) TRV-1364 в виде оранжевого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 700 MГц) δ = 7,35 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,31 (кв, J=3,2 Гц, 1H), 3,80 (шир.с, 4H), 2,90 (шир.с, 1H),2,11 (с, 4H).
TRV-1365
6-бром-4-(пирролидин-1-ил)бензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,3948 г, 1,47 ммоль) и 4-формилбензолбороновую кислоту (0,2864 г, 1,91 ммоль) добавляют в пробирку. Пробирку откачивают и продувают аргоном 3 раза. Затем добавляют 2 M Na2CO3 (водн.) (2,2 мл) и ДМЭ (3,3 мл), и раствор дегазируют в течение 15 минут. Быстро добавляют Pd(PPh3)4 (0,0855 г, 0,074 ммоль), пробирку герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и затем водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают водой (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт помещают в ТГФ (3 мл), и добавляют CF3TMS (0,43 мл, 2,94 ммоль). Этот раствор охлаждают до 0°C, затем добавляют TBAF (0,15 мл, 0,147 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов, реакционную смесь охлаждают до 0°C, и добавляют TBAF (5,1 мл, 5,1 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют водой. Водный слой экстрагируют EtOAc (3×). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке (15% EtOAc/гексан) с получением 0,3795 г (выход 71%, 3 стадии) TRV-1365 в виде оранжевого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 700 MГц) δ = 7,68 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,07 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,11 (кв, J=6,3 Гц, 1H), 3,81 (шир.с, 4H), 2,72 (шир.с, 1H), 2,13-2,09 (м, 4H).
TRV-1366
6-бром-4-(пирролидин-1-ил)бензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,3856 г, 1,44 ммоль) и 2-формилбензолбороновую кислоту (0,2804 г, 1,87 ммоль) добавляют в пробирку. Пробирку откачивают и продувают аргоном 3 раза. Затем добавляют 2 M Na2CO3 (водн.) (2,2 мл) и ДМЭ (3,3 мл), и раствор дегазируют в течение 15 минут. Быстро добавляют Pd(PPh3)4 (0,0832 г, 0,072 ммоль), пробирку герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и затем водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают водой (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт помещают в ТГФ (3 мл), и добавляют CF3TMS (0,43 мл, 2,94 ммоль). Этот раствор охлаждают до 0°C, затем добавляют TBAF (0,14 мл, 0,144 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов, реакционную смесь охлаждают до 0°C, и добавляют TBAF (5,0 мл, 5,0 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют водой. Водный слой экстрагируют EtOAc (3×). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке (10% EtOAc/гексан) с получением 0,179 г (выход 34%, 3 стадии) TRV-1366 в виде оранжевого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 MГц) δ = 7,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52-7,45 (м, 2H), 7,34 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 5,79 (с, 1H), 5,26 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 3,76 (шир.с, 4H), 2,55 (шир.с, 1H), 2,11-2,08 (м,4H).
TRV-1368
6-бром-4-(пирролидин-1-ил)бензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,7754 г, 2,89 ммоль) растворяют в ТГФ и охлаждают до -78°C. По каплям добавляют н-BuLi (1,6 мл, 2,0 M раствор в циклогексане), и смесь перемешивают в течение 30 минут. В этот момент к раствору, который перемешивают при -78°C, добавляют ДМФА (0,25 мл, 3,18 ммоль) сразу весь при -78°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут и затем нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь затем гасят насыщенным NH4Cl (водн.), экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением 0,4779 г неочищенного альдегида. Этот альдегид (0,1352 г, 0,622 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл), и обрабатывают CF3TMS (0,18 мл, 1,24 ммоль). Раствор охлаждают до 0°C и затем добавляют TBAF (0,1 мл, 0,1 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов, смесь повторно охлаждают до 0°C и добавляют TBAF (2,2 мл, 2,2 ммоль), реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Смесь затем гасят водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке (25% EtOAc/гексан) с получением 0,0201 г (выход 11%) TRV-1368 в виде красного масла. 1Н-ЯМР (CDCl3, 700 MГц) δ = 7,06 (с, 1H), 5,97 (с, 1H), 5,01 (кв, J=6,3 Гц, 1H), 3,78 (шир.с, 4H), 2,74 (шир.с, 1H), 2,12-2,08 (м, 4H).
TRV-1369
6-бром-4-(пирролидин-1-ил)бензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,5785 г, 2,16 ммоль) и пиридин-3-бороновую кислоту (0,3442 г, 2,8 ммоль) добавляют в пробирку. Пробирку откачивают и продувают аргоном 3 раза. Затем добавляют 2 M Na2CO3 (водн.) (3,2 мл) и ДМЭ (4,8 мл), и раствор дегазируют в течение 15 минут. Быстро добавляют Pd(PPh3)4 (0,1248 г, 0,108 ммоль), пробирку герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и затем водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают водой (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт очищают на колонке (50% EtOAc/гексан) с получением 0,1902 г продукта с примесями и 0,2624 г чистого продукта с общим выходом 79% TRV-1369 в виде оранжевого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 700 MГц) δ = 8,90 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,65 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,93 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=7,7, 4,6 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,05 (с, 1H), 3,82 (шир.с, 4 H), 2,14-2,10 (м, 4H).
TRV-1370
6-бром-4-(пирролидин-1-ил)бензо[c][1,2,5]оксадиазол 1 (0,7754 г, 2,89 ммоль) растворяют в ТГФ и охлаждают до -78°C. По каплям добавляют н-BuLi (1,6 мл 2,0 M раствора в циклогексане), и смесь перемешивают в течение 30 минут. В этот момент 2,9-мл аликвоту берут и добавляют по каплям в ледяной раствор насыщенного NH4Cl (водн.). После нагревания до комнатной температуры, смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт очищают на колонке (5% EtOAc/гексан) с получением 0,0654 г (выход 46%) TRV-1370 в виде оранжевого твердого вещества. 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 MГц) δ = 7,22 (дд, J=8,5, 8,0 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,5 Гц, 1H), 5,87 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,76-3,73 (м, 4H), 2,10-2,05 (м, 4H).
TRV-1375
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (1,0173 г, 3,66 ммоль), 4-метилимидазол (0,3005 г, 3,66 ммоль), NMP (5 мл) и ДИПЭА (0,64 мл, 3,66 ммоль) герметично закрывают в пробирке и нагревают до 150°C в течение 3 дней. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O, 1 н. HCl (водн.), насыщенным NaHCO3 (водн.), H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке 35% EtOAc/гексан с получением 0,5295 г (выход 52%) анилина. Анилин (0,2988 г, 1,07 ммоль) и 3-формилбензолбороновую кислоту (0,2084 г, 1,39 ммоль) герметично закрывают в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3 цикла). 2 M Na2CO3 (1,6 мл, водн. раствор) добавляют вместе с ДМЭ (2,4 мл). Раствор дегазируют в течение 10 минут, и затем добавляют Pd(PPh3)4 (0,0618 г, 0,0535 ммоль) весь сразу. Пробирку повторно герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт затем растворяют в ТГФ (2 мл) и охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют CF3TMS (0,24 мл, 1,61 ммоль) и затем TBAF (0,1 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Через 5 минут ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют TBAF (3,2 мл, 3,2 ммоль), смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (5% MeOH/ДХМ) с получением 0,0616 г (выход 15%, 3 стадии) TRV-1375 в виде 1:1 смеси региоизомеров. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 8,353 (с, 1H), 8,350 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,85 (с, 2H), 7,71-7,69 (м, 2H), 7,65-7,63 (м, 2H), 7,61-7,56 (м, 4H), 7,48 (с, 2H), 5,20 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,07 (шир.с, 2H), 2,332 (с, 3H), 2,331 (с, 3H).
TRV-1376
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,3327 г, 1,2 ммоль), 1-метилпиперазин (0,13 мл, 1,2 ммоль), NMP (2 мл) и ДИПЭА (0,21 мл, 1,2 ммоль) герметично закрывают в пробирке и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O, 1 н. HCl (водн.), насыщенным NaHCO3 (водн.), H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный анилин и 3-формилбензолбороновую кислоту (0,2338 г, 1,56 ммоль) герметично закрывают в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3 цикла). 2 M Na2СО3 (1,8 мл, водн. раствор) добавляют вместе с ДМЭ (2,7 мл). Раствор дегазируют в течение 10 минут, и затем Pd(PPh3)4 (0,0693 г, 0,06 ммоль) добавляют весь сразу. Пробирку повторно герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт затем растворяют в ТГФ (2,5 мл) и охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют CF3TMS (0,35 мл, 2,4 ммоль) и затем TBAF (0,1 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Через 5 минут ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют TBAF (4,2 мл, 4,2 ммоль), смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (5% MeOH/ДХМ) с получением 0,1695 г (выход 36%, 4 стадии) TRV-1376. 1Н-ЯМР (500 MГц, DMSO) δ = 7,91 (с, 1H), 7,85-7,83 (м, 1H), 7,60-7,54 (м, 2H), 7,54 (с, 1H), 6,94 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 5,31-5,28 (м, 1H), 3,64 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,54 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,25 (с, 3H).
TRV-1377
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,3113 г, 1,12 ммоль), N-изопропилметиламин (0,12 мл, 1,12 ммоль), ΝΜΡ (2 мл) и ДИПЭА (0,20 мл, 1,12 ммоль) герметично закрывают в пробирке и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O, 1 н. HCl (водн.), насыщенным NaHCO3 (водн.), H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный анилин и 3-формилбензолбороновую кислоту (0,2189 г, 1,46 ммоль) герметично закрывают в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3 цикла). 2 M Na2СО3 (1,7 мл, водн. раствор) добавляют вместе с ДМЭ (2,5 мл). Раствор дегазируют в течение 10 минут, и затем Pd(PPh3)4 (0,0647 г, 0,056 ммоль) добавляют весь сразу. Пробирку повторно герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт затем растворяют в ТГФ (2,5 мл) и охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют CF3TMS (0,33 мл, 2,24 ммоль) и затем TBAF (0,1 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Через 5 минут ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют TBAF (4,0 мл, 4,0 ммоль), смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (15% EtOAc/гексан) с получением 0,1283 г (выход 31%, 4 стадии) TRV-1377. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,74 (с, 1H), 7,68 (дт, J=5,0, 2,0 Гц, 1H), 7,55-7,51 (м, 2H), 7,18 (д, J=1,0 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 5,24 (септ, J=6,5 Гц, 1H), 5,13 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 3,01 (с, 3H), 2,71 (шир.с, 1H), 1,30 (д, J=6,5 Гц, 6H).
TRV-1378
N-бензил-6-бром-N-метилбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-амин и 3-формилбензолбороновую кислоту (0,2293 г, 1,53 ммоль) герметично закрывают в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3 цикла). 2 M Na2CO3 (1,8 мл, водн. раствор) добавляют вместе с ДМЭ (2,6 мл). Раствор дегазируют в течение 10 минут, и затем Pd(PPh3)4 (0,0682 г, 0,059 ммоль) добавляют весь сразу. Пробирку повторно герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт затем растворяют в ТГФ (2,5 мл) и охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют CF3TMS (0,35 мл, 2,36 ммоль) и затем TBAF (0,1 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Через 5 минут ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют TBAF (4,2 мл, 4,2 ммоль), смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (15% EtOAc/гексан) с получением 0,2683 г (выход 55%, 4 стадии) TRV-1378. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,69 (с, 1H), 7,64 (дт, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,54-7,49 (м, 2H), 7,35-7,32 (м, 2H), 7,29-7,26 (м, 3H), 7,23 (д, J=1,0 Гц, 1H), 6,33 (с, 1H), 5,16 (с, 2H), 5,11 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 3,24 (с, 3H), 2,68 (с, 1H).
TRV-1379
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,3414 г, 1,23 ммоль), 2-метилпирролидин (0,13 мл, 1,23 ммоль), NMP (2 мл) и ДИПЭА (0,21 мл, 1,23 ммоль) герметично закрывают в пробирке и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O, 1 н. HCl (водн.), насыщенным NaHCO3 (водн.), H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный анилин и 3-формилбензолбороновую кислоту (0,2398 г, 1,6 ммоль) герметично закрывают в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3 цикла). 2 M Na2СО3 (1,9 мл, водн. раствор) добавляют вместе с ДМЭ (2,8 мл). Раствор дегазируют в течение 10 минут, и затем Pd(PPh3)4 (0,0716 г, 0,062 ммоль) добавляют весь сразу. Пробирку повторно герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт затем растворяют в ТГФ (2,5 мл) и охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют CF3TMS (0,36 мл, 2,46 ммоль) и затем TBAF (0,1 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Через 5 минут ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют TBAF (4,3 мл, 4,3 ммоль), смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (15% EtOAc/гексан) с получением 0,1319 г (выход 28%, 4 стадии) TRV-1379, 1:1:1:1 смеси диастереомеров из-за двух хиральных центров. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,74 (с, 1H), 7,67 (дт, J=7,0, 2,0 Гц, 1H), 7,55-7,50 (м, 2H), 7,07 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,13 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 4,75-4,71 (м, 1H), 3,87-3,83 (м, 1H), 3,65-3,60 (м, 1H), 2,71 (шир.с, 1H), 2,24-2,08 (м, 3H), 1,85-1,81 (м, 1H), 1,29 (д, J=6,5 Гц, 3H).
TRV-1380
N-бензил-6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-амин и 3-формилбензолбороновую кислоту (0,2488 г, 1,66 ммоль) герметично закрывают в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3 цикла). 2 M Na2CO3 (1,9 мл, водн. раствор) добавляют вместе с ДМЭ (2,9 мл). Раствор дегазируют в течение 10 минут, и затем Pd(PPh3)4 (0,074 г, 0,064 ммоль) добавляют весь сразу. Пробирку повторно герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт затем растворяют в ТГФ (3 мл) и охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют CF3TMS (0,28 мл, 1,92 ммоль) и затем TBAF (0,1 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Через 5 минут ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют TBAF (3,9 мл, 3,9 ммоль), смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (15% EtOAc/гексан) с получением 0,0655 г (выход 13%, 4 стадии) TRV-1380. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,67 (с, 1H), 7,63 (дт, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,57-7,52 (м, 2H), 7,49-7,42 (м, 4H), 7,40-7,36 (м, 1H), 7,22 (д, J=1,0 Гц, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,51 (т, J=5,0 Гц, 1H), 5,14 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 4,60 (д, J=5,0 Гц, 2H), 2,72 (шир.с, 1H).
TRV-1381
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,3095 г, 1,11 ммоль), пиперидин (0,11 мл, 1,11 ммоль), NMP (2 мл) и ДИПЭА (0,19 мл, 1,11 ммоль) герметично закрывают в пробирке и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O, 1 н. HCl (водн.), насыщенным NaHCO3 (водн.), H2O (3×), насыщенны раствор соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный анилин и 3-формилбензолбороновую кислоту (0,2159 г, 1,44 ммоль) герметично закрывают в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3 цикла). 2 M Na2CO3 (1,7 мл, водн. раствор) добавляют вместе с ДМЭ (2,5 мл). Раствор дегазируют в течение 10 минут, и затем Pd(PPh3)4 (0,0647 г, 0,056 ммоль) добавляют весь сразу. Пробирку повторно герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт затем растворяют в ТГФ (2,5 мл) и охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют CF3TMS (0,33 мл, 2,22 ммоль) и затем TBAF (0,1 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Через 5 минут ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют TBAF (3,9 мл, 3,9 ммоль), смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (20% EtOAc/гексан) с получением 0,3097 г (выход 74%, 4 стадии) TRV-1381. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,73 (с, 1H), 7,67-7,66 (м, 1H), 7,57-7,51 (м, 2H), 7,30 (с, 1H), 6,53 (с, 1H), 5,14 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 3,65 (т, J=5,5 Гц, 4H), 2,70 (шир.с, 1H), 1,84-1,77 (м, 4H), 1,74-1,69 (м, 2H).
TRV-1382
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,3340 г, 1,2 ммоль), диэтиламин (0,13 мл, 1,2 ммоль), NMP (2 мл) и ДИПЭА (0,21 мл, 1,2 ммоль) герметично закрывают в пробирке и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O, 1 н. HCl (водн.), насыщенным NaHCO3 (водн.), H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный анилин и 3-формилбензолбороновую кислоту (0,2338 г, 1,56 ммоль) герметично закрывают в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3 цикла). 2 M Na2CO3 (1,8 мл, водн. раствор) добавляют вместе с ДМЭ (2,7 мл). Раствор дегазируют в течение 10 минут, и затем Pd(PPh3)4 (0,0693 г, 0,06 ммоль) добавляют весь сразу. Пробирку повторно герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт затем растворяют в ТГФ (2,5 мл) и охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют CF3TMS (0,35 мл, 2,4 ммоль) и затем TBAF (0,1 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Через 5 минут ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют TBAF (4,2 мл, 4,2 ммоль), смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (20% EtOAc/гексан) с получением 0,2184 г (выход 50%, 4 стадии) TRV-1382. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,73 (с, 1H), 7,65 (дт, J=7,0, 2,0 Гц, 1H), 7,55-7,51 (м, 2H),7,11 (д, J=0,5 Гц, 1H), 6,25 (с, 1H), 5,13 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 3,81 (кв, J=7,0 Гц, 4H), 2,76 (шир.с, 1H), 1,31 (т, J=7,0 Гц, 6H).
TRV-1383
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,3322 г, 1,2 ммоль), (2-метоксиэтил)метиламин (0,13 мл, 1,2 ммоль), NMP (2 мл) и ДИПЭА (0,21 мл, 1,2 ммоль) герметично закрывают в пробирке и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O, 1 н. HCl (водн.), насыщенным NaHCO3 (водн.), H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный анилин и 3-формилбензолбороновую кислоту (0,2338 г, 1,56 ммоль) герметично закрывают в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3 цикла). 2 M Na2CO3 (1,8 мл, водн. раствор) добавляют вместе с ДМЭ (2,7 мл). Раствор дегазируют в течение 10 минут, и затем Pd(PPh3)4 (0,0693 г, 0,06 ммоль) добавляют весь сразу. Пробирку повторно герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенны раствор соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт затем растворяют в ТГФ (2,5 мл) и охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют CF3TMS (0,35 мл, 2,4 ммоль) и затем TBAF (0,1 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Через 5 минут ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют TBAF (4,2 мл, 4,2 ммоль), смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (20% EtOAc/гексан) с получением 0,2514 г (выход 55%, 4 стадии) TRV-1383. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,75 (с, 1H), 7,68 (дт, J=7,0, 2,0 Гц, 1H), 7,55-7,51 (м, 2H), 7,17 (д, J=1,0 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 5,13 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 4,18 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,35 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 2,78 (шир.с, 1H).
TRV-1384
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,3327 г, 1,2 ммоль), N-метилэтанамин (0,10 мл, 1,2 ммоль), ΝΜΡ (2 мл) и ДИПЭА (0,21 мл, 1,2 ммоль) герметично закрывают в пробирке и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O, 1 н. HCl (водн.), насыщенным NaHCO3 (водн.), H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный анилин и 3-формилбензолбороновую кислоту (0,2338 г, 1,56 ммоль) герметично закрывают в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3 цикла). 2 M Na2CO3 (1,8 мл, водн. раствор) добавляют вместе с ДМЭ (2,7 мл). Раствор дегазируют в течение 10 минут, и затем Pd(PPh3)4 (0,0693 г, 0,06 ммоль) добавляют весь сразу. Пробирку повторно герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт затем растворяют в ТГФ (2,5 мл) и охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют CF3TMS (0,35 мл, 2,4 ммоль) и затем TBAF (0,1 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Через 5 минут ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют TBAF (4,2 мл, 4,2 ммоль), смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (20% EtOAc/гексан) с получением 0,2528 г (выход 60%, 4 стадии) TRV-1384. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,74 (с, 1H), 7,66 (дт, J=7,0, 2,0 Гц, 1H), 7,55-7,50 (м, 2H), 7,15 (д, J=1,0 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 5,13 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 4,00 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,22 (с, 3H), 2,78 (шир.с, 1H), 1,25 (т, J=7,0 Гц, 3H).
TRV-1385
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,3373 г, 1,2 ммоль), тиоморфолин (0,12 мл, 1,2 ммоль), NMP (2 мл) и ДИПЭА (0,21 мл, 1,2 ммоль) герметично закрывают в пробирке и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O, 1 н. HCl (водн.), насыщенным NaHCO3 (водн.), H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный анилин и 3-формилбензолбороновую кислоту (0,2338 г, 1,56 ммоль) герметично закрывают в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3 цикла). 2 M Na2СО3 (1,8 мл, водн. раствор) добавляют вместе с ДМЭ (2,7 мл). Раствор дегазируют в течение 10 минут, и затем Pd(PPh3)4 (0,0693 г, 0,06 ммоль) добавляют весь сразу. Пробирку повторно герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт затем растворяют в ТГФ (2,5 мл) и охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют CF3TMS (0,35 мл, 2,4 ммоль) и затем TBAF (0,1 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Через 5 минут ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и TBAF (4,2 мл, 4,2 ммоль) добавляют, смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (20% EtOAc/гексан) с получением 0,1863 г (выход 39%, 4 стадии) TRV-1385. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,73 (с, 1H), 7,65 (дт, J=7,0, 2,0 Гц, 1H), 7,57-7,52 (м, 2H), 7,34 (д, J=0,5 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 5,14 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 4,06 (м, 4H), 2,86 (м, 4H), 2,76 (шир.с, 1H).
TRV-1386
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (8,9 г, 32,0 ммоль) и 3-формилбензолбороновую кислоту (5,037 г, 33,6 ммоль) загружают в колбу. Колбу откачивают и продувают аргоном (3 цикла). 2 M Na2CO3 (48 мл, водн. раствор) добавляют вместе с ДМЭ (72 мл). Раствор дегазируют в течение 15 минут, и затем Pd(PPh3)4 (1,85 г, 1,6 ммоль) добавляют весь сразу. Колбу нагревают до 100°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением 13,3 г желтого твердого вещества, которое представляет собой желаемый продукт, непрореагировавший исходный материал, неправильный региоизомер и бис-сопряженный продукт. Очистка неочищенного продукта хроматографией (0, 5, 10, 15, 20% EtOAc/гексан, градиентное элюирование) дает 1,9412 г (выход 20%) 3-(7-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)бензальдегида. Этот материал (1,7903 г, 5,91 ммоль) затем растворяют в ТГФ (12 мл) и охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют CF3TMS (1,75 мл, 11,8 ммоль) и затем TBAF (0,6 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Через 5 минут ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют TBAF (22 мл, 22 ммоль), смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт растворяют в ТГФ (15 мл) и охлаждают до 0°C. NaH (0,2836 г, 7,09 ммоль) добавляют порциями, и реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при 0°C, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительных 30 минут. Раствор затем повторно охлаждают и добавляют TBSCl (1,336 г, 8,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере аргона. Охлаждают до 0°C и гасят насыщенным NH4Cl (водн.) и затем разбавляют EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (5% EtOAc/гексан) с получением 1,2744 г (выход 44%, 3 стадии) соответствующего простого эфира силила в виде коричневого твердого вещества. Этот материал (0,2732 г, 0,56 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и охлаждают до -78°C. н-BuLi (0,31 мл, 2,0 M раствор в циклогексан, 0,62 ммоль) добавляют по каплям, и раствор перемешивают в течение 30 минут, затем гасят насыщенным NH4Cl (водн.) и нагревают до комнатной температуры. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт растворяют в ТГФ (10 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют TBAF (1,2 мл, 1,0 M раствор в ТГФ), и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором соли. Смесь затем разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией.
TRV-1387
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,3832 г, 1,38 ммоль), 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин (0,2127 г, 1,38 ммоль), NMP (2 мл) и ДИПЭА (0,24 мл, 1,38 ммоль) герметично закрывают в пробирке и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный анилин и 3-формилбензолбороновую кислоту (0,2698 г, 1,8 ммоль) герметично закрывают в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3 цикла). 2 M Na2CO3 (2,1 мл, водн. раствор) добавляют вместе с ДМЭ (3,1 мл). Раствор дегазируют в течение 10 минут, и затем Pd(PPh3)4 (0,0797 г, 0,069 ммоль) добавляют весь сразу. Пробирку повторно герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт затем растворяют в ТГФ (2,8 мл) и охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют CF3TMS (0,41 мл, 2,76 ммоль) и затем TBAF (0,1 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Через 5 минут ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют TBAF (4,8 мл, 4,8 ммоль), смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (10% MeOH/ДХМ) с получением 0,1349 г (выход 22%, 4 стадии) TRV-1387. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,73 (с, 1H), 7,59 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,53-7,46 (м, 2H), 7,25 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,08 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 4,34-4,28 (м, 2H), 3,05-3,00 (м, 2H), 2,65 (шир.с, 4H), 2,30-2,27 (м, 1H), 2,06-2,03 (м, 2H), 1,84 (шир.с, 4H), 1,77-1,66 (м, 3H); 1Н-ЯМР (ДМСО, 500 MГц) δ = 7,91 (с, 1H), 7,83 (д, J=10 Гц, 1H), 7,59 (д, J=10 Гц, 1H), 7,55 (т, J=10 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 6,97 (д, J=5 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 5,31-5,26 (м, 1H), 4,20 (д, J=10 Гц, 2H), 3,16 (т, J=10 Гц, 2H), 2,52 (с, 4H), 2,26-2,22 (м, 1H), 2,00 (д, J=10 Гц, 2H), 1,67 (с, 4H), 1,63-1,56 (м, 2H).
TRV-1388
К раствору 4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазола (0,3106 г, 1,12 ммоль) и пиразола (0,0837 г, 1,23 ммоль) в ТГФ при -78°C по каплям добавляют NaHMDS (1,2 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Раствор перемешивают в течение 30 минут, затем нагревают до комнатной температуры. Раствор затем дегазируют в течение 5 минут, затем нагревают до 50°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры реакционную смесь гасят насыщенным NH4Cl (водн.) и разбавляют EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный анилин и 3-формилбензолбороновую кислоту (0,2189 г, 1,46 ммоль) герметично закрывают в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3 цикла). 2 M Na2СО3 (1,7 мл, водн. раствор) добавляют вместе с ДМЭ (2,5 мл). Раствор дегазируют в течение 10 минут, и затем Pd(PPh3)4 (0,0647 г, 0,056 ммоль) добавляют весь сразу. Пробирку повторно герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт затем растворяют в ТГФ (2,5 мл) и охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют CF3TMS (0,33 мл, 2,24 ммоль) и затем TBAF (0,1 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Через 5 минут ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют TBAF (3,9 мл, 3,9 ммоль), смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (20% EtOAc/гексан) с получением 0,0342 г (8,5% выход, 4 стадии) TRV-1388. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 8,91 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,33 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,84-7,83 (м, 3H), 7,76 (дт, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,59-7,52 (м, 2H), 6,62-6,61 (м, 1H), 5,15-5,12 (м, 1H), 3,40 (д, J=4,0 Гц, 1H).
TRV-1389
К раствору 4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазола (0,3457 г, 1,24 ммоль) и 4-метилпиразола (0,11 мл, 1,37 ммоль) в ТГФ при -78°C добавляют NaHMDS (1,3 мл, 1,0 M раствор в ТГФ) по каплям. Раствор перемешивают в течение 30 минут, затем нагревают до комнатной температуры. Раствор затем дегазируют в течение 5 минут, затем нагревают до 50°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, реакционную смесь гасят насыщенным NH4Cl (водн.) и разбавляют EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный анилин и 3-формилбензолбороновую кислоту (0,2413 г, 1,61 ммоль) герметично закрывают в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3 цикла). 2 M Na2CO3 (1,9 мл, водн. раствор) добавляют вместе с ДМЭ (2,8 мл). Раствор дегазируют в течение 10 минут, и затем Pd(PPh3)4 (0,0716 г, 0,062 ммоль) добавляют весь сразу. Пробирку повторно герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт затем растворяют в ТГФ (2,5 мл) и охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют CF3TMS (0,37 мл, 2,48 ммоль) и затем TBAF (0,1 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Через 5 минут ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и TBAF (4,3 мл, 4,3 ммоль) добавляют, смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (20% EtOAc/гексан) с получением 0,0365 г (7,9% выход, 4 стадии) TRV-1389. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 8,68 (с, 1H), 8,28 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,81 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,60-7,54 (м, 2H), 5,16-5,14 (м, 1H), 3,06 (д, J=3,5 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H).
TRV-1390
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,3688 г, 1,33 ммоль), 4-фтор-N-метилбензиламин (0,18 мл, 1,39 ммоль), ΝΜΡ (3 мл) и ДИПЭА (0,26 мл, 1,5 ммоль) герметично закрывают в пробирке и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O, 1 н. HCl (водн.), насыщенным NaHCO3 (водн.), H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением 6-бром-N-(4-фторбензил)-N-метилбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-амина. Неочищенный анилин и 3-формилбензолбороновую кислоту (0,2593 г, 1,73 ммоль) герметично закрывают в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3 цикла). 2 M Na2СО3 (2,0 мл, водн. раствор) добавляют вместе с ДМЭ (3,0 мл). Раствор дегазируют в течение 10 минут, и затем Pd(PPh3)4 (0,0768 г, 0,066 ммоль) добавляют весь сразу. Пробирку повторно герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт затем растворяют в ТГФ (4,0 мл) и охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют CF3TMS (0,39 мл, 2,66 ммоль) и затем TBAF (0,1 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Через 5 минут ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют TBAF (4,7 мл, 4,7 ммоль), смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (15% EtOAc/гексан) с получением 0,2675 г (выход 47%, 4 стадии) TRV-1390. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,70 (с, 1H), 7,64 (дт, J=7,0, 2,0 Гц, 1H), 7,55-7,50 (м, 2H), 7,27-7,24 (м, 3H), 7,04-7,00 (м, 2H), 6,34 (с, 1H), 5,12-5,10 (м, 3H), 3,19 (с, 3H), 2,71 (с, 1H).
TRV-1391
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (8,9 г, 32,0 ммоль) и 3-формилбензолбороновую кислоту (5,037 г, 33,6 ммоль) загружают в колбу. Колбу откачивают и продувают аргоном (3 цикла). 2 M Na2СО3 (48 мл, водн. раствор) добавляют вместе с ДМЭ (72 мл). Раствор дегазируют в течение 15 минут, и затем Pd(PPh3)4 (1,85 г, 1,6 ммоль) добавляют весь сразу. Колбу нагревают до 100°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением 13,3 г желтого твердого вещества, которое является смесью желаемого продукта, непрореагировавшего исходного материала, неправильного региоизосопряженного продукта. Очистка неочищенного продукта хроматографией (0, 5, 10, 15, 20% EtOAc/гексан градиентное элюирование) дает 1,9412 г (выход 20%) 3-(7-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-5-ил)бензальдегида. Этот продукт (1,7903 г, 5,91 ммоль) затем растворяют в ТГФ (12 мл) и охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют CF3TMS (1,75 мл, 11,8 ммоль) и затем TBAF (0,6 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Через 5 минут ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют TBAF (22 мл, 22 ммоль), смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот неочищенный продукт растворяют в ТГФ (15 мл) и охлаждают до 0°C. NaH (0,2836 г, 7,09 ммоль) добавляют порциями, и реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при 0°C, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение дополнительных 30 минут. Раствор затем повторно охлаждают и добавляют TBSCl (1,336 г, 8,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере аргона. Охлаждают до 0°C и гасят насыщенным NH4Cl (водн.) и затем разбавляют EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (5% EtOAc/гексан) с получением 1,2744 г (выход 44%, 3 стадии) коричневого твердого вещества. Это твердое вещество (0,2647 г, 0,543 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и охлаждают до -78°C. н-BuLi (0,30 мл, 2,0 M раствор в циклогексане, 0,60 ммоль) добавляют по каплям, и раствор перемешивают в течение 30 минут, затем добавляют ДМФА (0,050 мл, 0,652 ммоль). Смесь медленно нагревают до комнатной температуры. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и гасят насыщенным NH4Cl (водн.). Эту смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного альдегида. Альдегид очищают флэш-хроматографией на колонке (10% EtOAc/гексан) с получением 0,0913 г (выход 39%). Этот альдегид затем растворяют в ДХМ (1 мл) и добавляют пирролидин (0,026 мл, 0,313 ммоль). К этой смеси затем добавляют NaHB(OAc)3 (0,0886 г, 0,418 ммоль) при энергичном перемешивании, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят насыщенным NaHCO3 (водн.) и экстрагируют ДХМ. Объединенные экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот продукт затем повторно растворяют в ТГФ (2 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют TBAF (0,42 мл, 1,0 M раствор в ТГФ), и смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором соли и экстрагируют EtOAc. Объединенные экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (5% MeOH/ДХМ) с получением 0,0181 г (выход 23%) TRV-1391. 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 MГц) δ = 7,84 (т, J=0,5 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,72-7,70 (м, 2H), 7,58-7,54 (м, 2H), 5,15 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 4,12 (с, 2H), 2,69 (с, 4H), 1,86-1,84 (м, 4H).
TRV-1392
N-бензил-6-бром-N-метилбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-амин (0,3720 г, 1,17 ммоль) растворяют в ТГФ (6 мл) в атмосфере аргона и охлаждают до -78°C. н-BuLi (0,65 мл, 2,0 M раствор в циклогексане) добавляют по каплям с получением темно-красного раствора. Эту смесь перемешивают в течение 30 минут при -78°C и затем быстро добавляют ДМФА (0,11 мл, 1,4 ммоль). Смесь медленно нагревают до комнатной температуры. Смесь затем повторно охлаждают до 0°C и гасят насыщенным NH4Cl (водн.). Эту смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного альдегида. Альдегид очищают флэш-хроматографией на колонке (10% EtOAc/гексан) с получением 0,1737 г (выход 56%) альдегида 4. Этот продукт (0,1737 г, 0,546 ммоль) затем растворяют в ТГФ (2,0 мл) и охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют CF3TMS (0,16 мл, 1,09 ммоль) и затем TBAF (0,06 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Через 5 минут ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют TBAF (2,0 мл, 2,0 ммоль), смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (15% EtOAc/гексан) с получением 0,1094 г (выход 60%) TRV-1392. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,38-7,35 (м, 2H), 7,33-7,28 (м, 4H), 6,26 (с, 1H), 5,17 (с, 2H), 5,05 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 3,23 (с, 3H), 2,79 (шир.с, 1H).
TRV-1397
6-бром-N-(4-фторбензил)-N-метилбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-амин (0,3753 г, 1,12 ммоль) растворяют в ТГФ (6 мл) и охлаждают до -78°C. н-BuLi (0,62 мл, 2,0 M раствор в циклогексане, 1,23 ммоль) добавляют по каплям, и раствор перемешивают в течение 30 минут, затем добавляют ДМФА (0,10 мл, 1,34 ммоль). Смесь перемешивают в атмосфере аргона при -78°C. Через 3 часа добавляют насыщенный NH4Cl (водн.), и затем смесь нагревают до комнатной температуры. Эту смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного альдегида. Альдегид очищают флэш-хроматографией на колонке (10% EtOAc/гексан) с получением 0,1846 г (выход 58%). Этот продукт (0,1846 г, 0,647 ммоль) затем растворяют в ТГФ (3 мл) и охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют CF3TMS (0,19 мл, 1,3 ммоль) и затем TBAF (0,06 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Через 5 минут ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют TBAF (2,3 мл, 2,26 ммоль), смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот продукт очищают хроматографией (20% EtOAc/гексан) с получением 0,0794 г (выход 34%) TRV-1397 в виде красного масла. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,26 (с, 1H), 7,24-7,22 (м, 2H), 7,03-6,99 (м, 2H), 6,23 (с, 1H), 5,09 (с, 2H), 5,02 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 3,15 (с, 3H), 2,67 (шир.с, 1H).
TRV-1398
TRV-1378 (83 мг, 0,2 ммоль) растворяют в ТГФ (2 мл) и добавляют по каплям к суспензии NaH (50 мг), перемешивая в ТГФ (1 мл) при 0°C. После завершения добавления холодную баню удаляют и заменяют водяной баней при комнатной температуре. Через 5 минут реакционную смесь повторно охлаждают до 0°C и добавляют MeI (100 мкл, 0,8 ммоль). Холодную баню оставляют на месте, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Затем проводят стандартную обработку и флэш-хроматографию (9:1 гексан/EtOAc). Продукт выделяют в виде оранжевого твердого вещества (54 мг, выход 63%). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,68 (м, 2H), 7,54 (м, 2H), 7,37 (м, 2H), 7,32 (м, 4H), 6,38 (с, 1H), 5,20 (с, 2H), 4,61 (кв, J=7 Гц, 1H), 3,52 (с, 3H), 3,29 (с, 3H).
TRV-1399
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,9837 г, 3,53 ммоль), этиламин (0,29 мл, 3,53 ммоль), NMP (5 мл) и ДИПЭА (0,61 мл, 3,53 ммоль) герметично закрывают в пробирке и нагревают до 60°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O, 1 н. HCl (водн.), насыщенным NaHCO3 (водн.), H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (3% EtOAc/гексан) с получением 0,3952 г (выход 46%). Этот продукт (0,1298 г, 0,54 ммоль) растворяют в Ac2O (5 мл) и нагревают до 140°C в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры, продукт концентрируют с получением соединения 4 с выходом 98%. Этот продукт (0,1499 г, 0,52 ммоль) добавляют в пробирку вместе с 3-формилбензeнбороновой кислотой (0,1013 г, 0,676 ммоль), и пробирку продувают и откачивают аргоном (3 раза). Добавляют Na2СО3 (1,6 мл, 3,12 ммоль, 2 M водный раствор) и ДМЭ (2,3 мл), и раствор дегазируют в течение 10 минут. Наконец добавляют Pd(PPh3)4 (0,030 г, 0,026 ммоль), пробирку герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют EtOAc и водой. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют EtOAc (3×). Объединенные органические слои промывают H2O (4×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного альдегида 6. Этот альдегид затем растворяют в ТГФ (3 мл) и охлаждают на ледяной бане. К этому раствору добавляют CF3TMS (0,08 мл, 0,52 ммоль) и затем TBAF (0,05 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Через 5 минут, ледяную баню удаляют, и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Раствор затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют TBAF (1,3 мл, 1,3 ммоль), смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой затем повторно экстрагируют. Объединенные органические экстракты затем промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли и затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Этот продукт очищают хроматографией (40% EtOAc/гексан) с получением 0,0327 г (выход 17% за 3 стадии) TRV-1399 в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,98 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,68-7,67 (м, 1H), 7,61-7,57 (м, 2H), 7,52 (с, 1H), 5,19-5,14 (м, 1H), 3,97 (кв, J=10 Гц, 2H), 3,33 (д, J=5 Гц, 1H), 2,02 (шир.с, 3H), 1,21 (т, J=10 Гц, 3H).
TRV-1400
CsF (0,0052 г, 0,034 ммоль) добавляют к смеси TRV-1402 (0,1162 г, 0,34 ммоль) и CF3TMS (0,10 мл, 0,68 ммоль) в ТГФ (3 мл) при комнатной температуре. Этот раствор перемешивают до 100% превращения исходного материала и затем добавляют TBAF (1,2 мл, 1,0 M раствор в ТГФ), смесь перемешивают в течение дополнительных 16 часов. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором соли и разбавляют EtOAc и водой. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке 10% EtOAc/гексан и затем повторно на колонке 5% EtOAc/гексан с получением 0,020 г (выход 13%) TRV-1400 в виде оранжевого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,24-7,21 (м, 2H), 7,17 (д, J=15 Гц, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,03-6,99 (м, 2H), 6,23 (д, J=15 Гц, 1H), 6,18 (с, 1H), 5,11 (с, 2H), 3,30 (шир.с, 1H), 3,17 (с, 3H).
TRV-1401
К раствору 6-бром-4-хлорбензо[c][1,2,5]оксадиазола (372 мг, 1,6 ммоль) в NMP (3 мл) в 4-драхмовой пробирке добавляют изоиндолин (238 мг, 2 ммоль) и триэтиламин (400 мкл, 2,9 ммоль). Крышку плотно закрывают, и реакционную смесь нагревают при 85°C ВТН. Реакционную смесь обрабатывают, разбавляя EtOAc (60 мл) и промывая 1 M HCl (3×20 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл). Органическую фазу сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (9:1 гексан/EtOAc) с получением 208 мг (выход 41%) 6-бром-4-(изоиндолин-2-ил)бензо[c][1,2,5]оксадиазола. 1Н-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ = 7,38 (м, 4H), 7,26 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 5,14 (с, 4H). К раствору полученного выше продукта (200 мг, 0,6 ммоль) в ДМЭ (4 мл)/Na2CO3 (0,9 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (134 мг, 0,9 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (35 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 115°C ВТН. Реакционную смесь обрабатывают разбавлением 1 M NaOH (40 мл) и экстрагированием с EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт конденсируют с SiO2 (2 г) и очищают флэш-хроматографией на колонке (2:1 ДХМ/гексан) с получением 190 мг (выход 92%). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 10,18 (с, 1H), 8,24 (м, 1H), 7,99 (дм, J=8 Гц, 2H), 7,70 (т, J=7 Гц, 1H), 7,44 (м, 4H), 7,26 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 5,25 (с, 4H). К перемешиваемому раствору полученного выше продукта (190 мг, 0,55 ммоль) и реагента Руперта (150 мг, 1,1 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,1 мл, 1 M ТГФ, 0,1 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органические фазы промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт пропускают через слой SiO2 (ДХМ) и затем очищают флэш-хроматографией на колонке (2:1 ДХМ/гексан). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,84 (с, 1H), 7,77 (дт, J=7 Гц, 2 Гц, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,43 (м, 4H), 7,23 (с, 1H), 6,25 (с, 1H), 5,31 (с, 4H), 5,2 (м, 1H), 2,68 (с, 1H).
TRV-1402
6-бром-N-(4-фторбензил)-N-метилбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-амин (1,5615 г, 4,65 ммоль) растворяют в ТГФ (45 мл) и охлаждают до -78°C. н-BuLi (2,6 мл, 2,0 M раствор в циклогексане) добавляют по каплям, и раствор перемешивают в течение 30 минут при -78°C. Добавляют ДМФА (0,54 мл, 7,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 3 часов. Эту реакцию затем гасят насыщенным NH4Cl (водн.) и медленно нагревают до комнатной температуры. Эту смесь экстрагируют EtOAc, и объединенные органические слои промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного альдегида. Этот продукт очищают на колонке 10% EtOAc/гексан с получением 0,7248 г (выход 55%) альдегида. Этот альдегид (0,5615 г, 1,97 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии NaH (0,104 г, 2,6 ммоль) и фосфоноацетата триметила (0,31 мл, 2,17 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°C. После завершения добавления смесь перемешивают в течение ночи, нагревая до комнатной температуры. После повторного охлаждения до 0°C, реакционную смесь гасят насыщенным NH4Cl (водн.). Эту смесь затем экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке 20% EtOAc/гексан с получением 0,5945 г (выход 88%) TRV-1402 в виде транс-изомера. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,64 (д, J=15 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,23-7,21 (м, 2H), 7,03-7,00 (м, 2H), 6,46 (д, J=15 Гц, 1H), 6,25 (с, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,15 (с, 3H).
TRV-1403
К раствору 6-бром-4-хлорбензо[c][1,2,5]оксадиазола (353 мг, 1,5 ммоль) в NMP (3 мл) в 4-драхмовой пробирке добавляют гидрохлорид 3-гидроксиазетидина (180 мг, 1,65 ммоль) и триэтиламин (635 мкл, 4,5 ммоль). Крышку плотно закрывают, и реакционную смесь нагревают при 85°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (60 мл) и промывают 1 M HCl (3×20 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл). Органическую фазу сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (ДХМ) с получением 264 мг (выход 65%) 1-(6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)азетидин-3-ола. 1Н-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ = 7,23 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 4,92 (м, 1H), 4,59 (м, 2H), 4,15 (м, 2H), 2,20 (д, J=6 Гц, 1H). К перемешиваемому при 0°C раствору 1-(6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)азетидин-3-ола (480 мг, 2 ммоль) в NMP (12 мл) добавляют MeI (1,4 г, 10 ммоль), затем NaH (200 мг, 8,5 ммоль). Оставляя холодную баню на месте, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 16 часов реакционную смесь осторожно гасят водой, обрабатывают насыщенным NH4Cl и экстрагируют в EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывают HCl (2 M), затем насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Продукт очищают хроматографией с сухим всасыванием (1:1 ДХМ/гексан) с получением 46 мг (выход 71%). 1Н-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ = 7,22 (д, J=1 Гц, 1H), 5,92 (с, ушир, 1H), 4,44 (м, 3H), 4,16 (м, 2H), 3,37 (с, 3H). К раствору TKW-I-92 (406 мг, 1,43 ммоль) в ДМЭ (7 мл)/Na2CO3 (2,1 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (322 мг, 2,1 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (80 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 115°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют 1 M NaOH (40 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают фильтрацией с сухим отсасыванием (ДХМ) с получением 411 мг продукта. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 10,11 (с, 1H), 8,12 (м, 1H), 7,93 (дм, J=8 Гц, 1H), 7,88 (дм, J=8 Гц, 1H), 7,65 (т, J=8 Гц, 1H), 7,21 (м, 1H), 6,08 (м, 1H), 4,56 (дд, J=10 Гц/5 Гц, 2H), 4,46 (м, 1H), 4,21 (дд, J=10 Гц/4 Гц, 2H), 3,39 (с, 3H). К перемешиваемому раствору TKW-I-93 (411 мг, 1,33 ммоль) и реагента Руперта (378 мг, 2,7 ммоль) в ДХМ (13 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,2 мл, 1 M ТГФ, 0,2 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органические фазы промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (ДХМ) с получением 477 мг (выход 94%). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,72 (с.шир, 1H), 7,65 (дт, J=7 Гц/2 Гц, 2H), 7,51 (м, 2H), 7,17 (д, J=1 Гц, 1H), 6,06 (с, 1H), 5,12 (м, 1H), 4,53 (м, 2H), 4,45 (м, 1H), 4,18 (дм, J=10 Гц, 2H), 3,38 (с, 3H).
TRV-1404
К раствору 6-бром-4-хлорбензо[c][1,2,5]оксадиазола (355 мг, 1,52 ммоль) в NMP (3 мл) в 4-драхмовой пробирке добавляют N-метилпропаргиламин (92 мг, 1,67 ммоль) и триэтиламин (635 мкл, 4,5 ммоль). Крышку плотно закрывают, и реакционную смесь нагревают при 85°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (60 мл) и промывают 1 M HCl (3×20 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл). Органическую фазу сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Из-за летучей природы SM неочищенный продукт превращается только на 50%. Смесь применяют без дальнейшей очистки. 1Н-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ = 8,03 (с, 1H, СМ), 7,55 (с, 1H, СМ), 7,41 (с, 1H), 6,35 (с, 1H), 4,66 (с, 2H), 3,24 (с, 3H), 2,27 (с, 1H). К раствору TKW-I-81 (180 мг, 0,7 ммоль) в ДМЭ (3 мл)/Na2CO3 (1,0 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (152 мг, 1,0 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (40 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 115°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют 1 M NaOH (40 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (9:1 гексан/EtOAc) с получением 58 мг продукта. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 10,12 (с, 1H), 8,17 (м, 1H), 7,99 (дм, J=8 Гц, 1H), 7,96 (дм, J=8 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 4,71 (с, 2H), 3,31 (с, 3H), 2,28 (с, 1H). К перемешиваемому раствору TKW-I-87 (277 мг, 0,94 ммоль) и реагента Руперта (400 мг, 2,8 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,1 мл, 1 M ТГФ, 0,1 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органические фазы промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (50-80% ДХМ в гексане). 1Н-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ = 7,76 (м, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,34 (д, J=1 Гц, 1H), 6,55 (д, J=1 Гц, 1H), 5,14 (м, 1H), 4,68 (д, J=2 Гц, 2H), 3,30 (с, 3H), 2,69 (д, J=4 Гц, 1H), 2,29 (т, J=2 Гц, 1H).
TRV-1405
К раствору 6-бром-4-хлорбензо[c][1,2,5]оксадиазола (388 мг, 1,66 ммоль) в NMP (3 мл) в 4-драхмовой пробирке добавляют циклопропиламин (104 мг, 1,83 ммоль) и триэтиламин (694 мкл, 4,9 ммоль). Крышку плотно закрывают, и реакционную смесь нагревают при 85°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (60 мл) и промывают 1 M HCl (3×20 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл). Органическую фазу сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (ДХМ) с получением 264 мг (выход 65%). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,32 (м, 1H), 6,60 (м, 1H), 5,46 (с.шир, 1H), 2,65 (м, 1H), 0,94 (м, 2H), 0,74 (м, 2H). К раствору TKW-I-88 (214 мг, 0,8 ммоль) в ДМЭ (3 мл)/Na2CO3 (1,0 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (240 мг, 1,6 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (40 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 115°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют 1 M NaOH (40 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствор соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт конденсируют с SiO2 (3 г) и очищают флэш-хроматографией на колонке (9:1 гексан/EtOAc) с получением 100 мг (выход 42%) продукта. 1Н-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ = 10,13 (с, 1H), 8,19 (м, 1H), 7,94 (м, 2H), 7,69 (т, J=7 Гц, 1H), 7,32 (м, 1H), 6,83 (м, 1H), 3,57 (с, 3H), 2,77 (м, 1H), 1,01 (м, 2H), 0,76 (м, 2H). К перемешиваемому раствору TKW-I-91 (277 мг, 0,94 ммоль) и реагента Руперта (400 мг, 2,8 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,1 мл, 1 M ТГФ, 0,1 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органические фазы промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (10-15% EtOAc в гексане) с получением 100 мг (выход 80%). 1Н-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ = 7,77 (с, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 6,82 (д, J=1 Гц, 1H), 5,13 (м, 1H), 3,54 (с, 3H), 2,67 (м, 2H), 0,96 (м, 2H), 0,75 (м, 2H).
TRV-1406
К раствору 1-(6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)азетидин-3-ола (260 мг, 0,9 ммоль) в ДМЭ (6 мл)/Na2CO3 (1,5 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (225 мг, 0,9 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (45 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 115°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют 1 M NaOH (40 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением 277 мг. Неочищенный продукт был одним пятном по ТСХ, и применяют без дальнейшей очистки. 1Н-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ = 10,12 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,98 (дм, J=7 Гц, 1H), 7,93 (дм, J=8 Гц, 1H), 7,70 (т, J=7 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 4,95 (м, 1H), 4,63 (м, 2H), 4,19 (2H), 2,28 (м, 1H). К перемешиваемому раствору альдегида (277 мг, 0,94 ммоль) и реагента Руперта (400 мг, 2,8 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,1 мл, 1 M ТГФ, 0,1 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органические фазы промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (40% EtOAc в гексане) с получением 147 мг (выход 42%) TRV-1406. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,76 (с, 1H), 7,69 (дт, J=7 Гц, 2 Гц, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,23 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,16 (кв, J=6 Гц, 1H), 4,96 (м, 1H), 4,65 (дд, J=10 Гц/6 Гц, 2H), 4,20 (дд, J=10 Гц/6 Гц, 2H), 2,71 (с.шир, 1H), 2,22 (с.шир, 1H).
TRV-1408
6-бром-N-(4-фторбензил)-N-метилбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-амин (0,2959 г, 0,88 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и охлаждают до -78°C. н-BuLi (0,51 мл, 1,01 ммоль, 2,0 M раствор в циклогексане) добавляют по каплям, и раствор перемешивают в течение 20 минут при -78°C. Добавляют I2 (1,3 мл, 1,0 M раствор в ТГФ), и раствор медленно нагревают до 0°C в течение ночи. Реакционную смесь гасят насыщенным NH4Cl (водн.) и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке 3% EtOAc/гексан с получением 0,1381 г (выход 41%, химическая чистота 89%) арилйодида 8. Арилйодид (0,1332 г, 0,348 ммоль) и метилпропиолат (0,12 мл, 1,39 ммоль) добавляют в пробирку. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Добавляют Pd(PPh3)2Cl2 (0,0122 г, 0,0174 ммоль), CuI (0,0066 г, 0,0348 ммоль) и K2CO3 (0,0962 г, 0,696 ммоль). Пробирку герметично закрывают и нагревают до 65°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке 10% EtOAc/гексан с получением 0,0154 г (выход 13%) TRV-1408. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,42 (с, 1H), 7,21-7,18 (м, 2H), 7,03-7,00 (м, 2H), 6,17 (с, 1H), 5,11 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,13 (с, 3H).
TRV-1409
К перемешиваемому раствору TRV-1402 (0,5283 г, 1,55 ммоль) в ДХМ (10 мл) при -78°C добавляют DIBAL (3,6 мл, 1,0 M раствор в гексане) по каплям. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до -40°C и перемешивают в атмосфере аргона до полного поглощения исходного материала. Гасят насыщенным раствором виннокислого калия-натрия и перемешивают в течение 30 минут. Эту смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенное масло очищают на колонке 50% EtOAc с гексаном с получением 0,3740 г (выход 77%) TRV-1409 в оранжевом масле. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,23-7,21 (м, 2H), 7,03 (с, 1H), 7,02-6,98 (м, 2H), 6,64 (д, J=15 Гц, 1H), 6,44 (дт, J=15,5 Гц, 1H), 6,26 (с, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,38 (дд, J=5 Гц, 2H), 3,11 (с, 3H).
TRV-1410
6-бром-N-(4-фторбензил)-N-метилбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-амин (0,1444 г, 0,43 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и охлаждают до -78°C. н-BuLi (0,23 мл, 0,45 ммоль, 2,0 M раствор в циклогексане) добавляют по каплям, и смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем добавляют метилхлорформиат (0,050 мл, 0,65 ммоль), и реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры. После повторного охлаждения до 0°C, реакционную смесь гасят насыщенным NH4Cl (водн.). Эту смесь затем экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке 15% EtOAc/гексан с получением 0,0234 г (выход 17%) TRV-1410. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,88 (д, J=5 Гц, 1H), 7,22-7,19 (м, 2H), 7,03-6,98 (м, 2H), 6,75 (с, 1H), 5,12 (с, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,17 (с, 3H).
TRV-1411
К раствору 6-бром-4-хлорбензо[c][1,2,5]оксадиазола (396 мг, 1,7 ммоль) в NMP (3 мл) в 4-драхмовой пробирке добавляют гидрохлорид 3-гидроксипирролидина (230 мг, 1,83 ммоль) и триэтиламин (710 мкл, 5,1 ммоль). Крышку плотно закрывают, и реакционную смесь нагревают при 85°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (60 мл) и промывают 1 M HCl (3×20 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл). Органическую фазу сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный анилин применяют без дальнейшей очистки. К перемешиваемому при 0°C раствору анилина (480 мг, 1,7 ммоль) в NMP (10 мл) добавляют MeI (1,06 мл мг, 17 ммоль) затем NaH (200 мг, 8,5 ммоль). Оставив холодную баню на месте, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 16 часов реакционную смесь осторожно гасят водой, обрабатывают насыщенным NH4Cl и экстрагируют в EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывают HCl (2 M), затем насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Полученный продукт применяют без дальнейшей очистки. К раствору полученного выше простого эфира (1,7 ммоль) в ДМЭ (8 мл)/Na2CO3 (2,5 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (382 мг, 2,6 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (80 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 115°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют 1 M NaOH (40 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (4:1 гексан/EtOAc) с получением 415 мг продукта. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 10,11 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,91 (м, 2H), 7,64 (т, J=8 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 4,94 (м, 1H), 3,95 (м, 4H), 3,41 (с, 3H), 2,17 (м, 2H). К перемешиваемому раствору альдегида (415 мг, 1,33 ммоль) и реагента Руперта (365 мкл, 2,6 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,2 мл, 1 M ТГФ, 0,2 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органические фазы промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (10-30% EtOAc в гексане) с получением 240 мг (выход 48%) TRV-1411, 1:1:1:1 смеси диастереомеров из-за двух хиральных центров. 1Н-ЯМР (500 MГц, ДМСО-D6) δ = 7,90 (с, 1H), 7,82 (дм, J=7 Гц, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,29 (с, 1H), 6,93 (д, J=6 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 5,28 (м, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,87 (м, 3H), 3,77 (м, 1H), 2,15 (м, 2H).
TRV-1412
К раствору 6-бром-4-хлорбензо[c][1,2,5]оксадиазола (355 мг, 1,52 ммоль) в NMP (3 мл) в 4-драхмовой пробирке добавляют N-метил-N-(2-пиридинилметил)амин (204 мг, 1,67 ммоль) и триэтиламин (400 мкл, 2,9 ммоль). Крышку плотно закрывают, и реакционную смесь нагревают при 85°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (60 мл) и промывают 1 M HCl (3×20 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл). Органическую фазу сушат с MgSO4 фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (4:1 гексан/EtOAc) с получением 293 мг (выход 60%) анилина. К раствору этого анилин (293 мг, 0,91 ммоль) в ДМЭ (5 мл)/Na2CO3 (1,4 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (202 мг, 1,4 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (50 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 115°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют 1 M NaOH (40 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт конденсируют с SiO2 (3 г) и очищают флэш-хроматографией на колонке (4:1 гексан/EtOAc) с получением 280 мг альдегида. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 10,01 (с, 1H), 8,60 (дм, J=4 Гц, 1H), 8,09 (т, J=2 H, 1H), 7,93 (дт, J=7 Гц/2 Гц, 1H), 7,87 (дм, J=8 Гц, 1H), 7,64 (м, 2H), 7,28 (м, 2H), 7,20 (м, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,28 (с, 2H), 3,37 (с, 3H). К перемешиваемому раствору альдегида (280 мг, 0,81 ммоль) и реагента Руперта (230 мг, 1,63 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,1 мл, 1 M ТГФ, 0,1 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органические фазы промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (10% EtOAc в гексане) с получением 120 мг (выход 35%) TRV-1412. 1Н-ЯМР (500 MГц, ДМСО-D6) δ = 8,51 (д, J=6 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,80 (дм, J=8 Гц, 1H), 7,74 (тд, J=8 Гц/2 Гц, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,36 (с, 1H), 7,32 (д, J=8 Гц, 1H), 7,26 (м, 1H), 6,95 (д, J=5 Гц, 1H), 5,27 (м, 3H), 3,36 (с, 3H).
TRV-1413
К раствору 6-бром-4-хлорбензо[c][1,2,5]оксадиазола (360 мг, 1,54 ммоль) в NMP (3 мл) в 4-драхмовой пробирке добавляют N-метил-N-(3-пиридинилметил)амин (207 мг, 1,69 ммоль) и триэтиламин (400 мкл, 2,9 ммоль). Крышку плотно закрывают, и реакционную смесь нагревают при 85°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (60 мл) и промывают 1 M HCl (3×20 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл). Органическую фазу сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (5% EtOAc в ДХМ) с получением 247 мг (выход 50%) анилина. 1Н-ЯМР (500 MГц, ДМСО-D6) δ = 8,50 (д, J=2 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=5 Гц/1 Гц, 1H), 7,64 (дм, J=8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=1 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8 Гц/5 Гц, 1H), 6,35 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 3,21 (с, 3H). К раствору анилина (247 мг, 0,77 ммоль) в ДМЭ (4 мл)/Na2CO3 (1,1 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (173 мг, 1,2 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (40 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 115°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют 1 M NaOH (40 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением 312 мг неочищенного альдегида. К перемешиваемому раствору альдегида (0,77 ммоль) и реагента Руперта (400 мг, 2,8 ммоль) в ДХМ (8 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,1 мл, 1 M ТГФ, 0,1 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органические фазы промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (2% MeOH в ДХМ). 1Н-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ = 8,51 (м, 2H), 7,70-7,55 (м, 3H), 7,50-7,45 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 6,35 (с, 1H), 5,14 (м, 3H), 4,24 (с.шир, 1H), 3,19 (с, 3H).
TRV-1414
К раствору 6-бром-4-хлорбензо[c][1,2,5]оксадиазола (357 мг, 1,5 ммоль) в NMP (3 мл) в 4-драхмовой пробирке добавляют 4-метоксибензиламин (230 мг, 1,65 ммоль) и триэтиламин (400 мкл, 2,9 ммоль). Крышку плотно закрывают, и реакционную смесь нагревают при 85°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (60 мл) и промывают 1 M HCl (3×20 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл). Органическую фазу сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный анилин применяют без дальнейшей очистки. К перемешиваемому при 0°C раствору анилина (220 мг, 0,6 ммоль) в NMP (5 мл) добавляют NaH (151 мг, 6,3 ммоль). После окончания выделения газа MeI (446 мг, 3,1 ммоль) добавляют по каплям. Оставив холодную баню на месте, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 16 часов реакционную смесь осторожно гасят водой, обрабатывают насыщенным NH4Cl и экстрагируют в EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Полученный анилин применяют без дальнейшей очистки. К раствору анилина (0,6 ммоль) в ДМЭ (4 мл)/Na2CO3 (1,0 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (142 мг, 0,9 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (45 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 115°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют 1 M NaOH (40 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением 220 мг неочищенного продукта. 1Н-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ = 10,1 (с, 1H), 8,1 (с, 1H), 7,9 (м, 2H), 7,7 (м, 1H), 7,2 (м, 2H), 6,9 (д, J=6 Гц, 2H), 6,4 (м, 1H), 5,1 (с, 2H), 3,8 (с, 3H), 3,2 (с, 3H). К перемешиваемому раствору альдегида (220 мг, 0,59 ммоль) и реагента Руперта (168 мг, 1,2 ммоль) в ДХМ (6 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,1 мл, 1 M ТГФ, 0,1 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органические фазы промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (20% EtOAc в гексане). 1Н-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ = 7,7 (с, 1H), 7,6 (дт, J=7 Гц, 1 Гц, 1H), 7,5 (м, 2H), 7,19 (м, 3H), 6,8 (д, J=8 Гц, 2H), 6,3 (с, 1H), 5,1 (м, 1H), 5,0 (с, 2H), 3,8 (с, 3H), 3,2 (с, 3H).
TRV-1415
К раствору 6-бром-4-хлорбензо[c][1,2,5]оксадиазол (345 мг, 1,5 ммоль) в NMP (3 мл) в 4-драхмовой пробирке добавляют 3,5-диметоксибензиламин (272 мг, 1,6 ммоль) и триэтиламин (600 мкл, 4,3 ммоль). Крышку плотно закрывают, и реакционную смесь нагревают при 85°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (60 мл) и промывают 1 M HCl (3×20 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл). Органическую фазу сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт применяют без дальнейшей очистки. К перемешиваемому при 0°C раствору анилина (1,5 ммоль) в NMP (5 мл) добавляют NaH (211 мг, 8,8 ммоль). После прекращения выделения газа MeI (570 мг, 4 ммоль) добавляют по каплям. Оставив холодную баню на месте, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 16 часов реакционную смесь осторожно гасят водой, обрабатывают насыщенным NH4Cl и экстрагируют в EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт конденсируют с SiO2 и промывают (10% EtOAc в гексане) с получением 163 мг продукта. К раствору анилина (165 мг, 0,44 ммоль) в ДМЭ (4 мл)/Na2CO3 (0,7 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (98 мг, 0,9 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (40 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 115°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют 1 M NaOH (40 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением 277 мг. Неочищенный продукт применяют без дальнейшей очистки. К перемешиваемому раствору альдегида (277 мг, 0,4 ммоль) и реагента Руперта (125 мг, 0,8 ммоль) в ДХМ (4 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,1 мл, 1 M ТГФ, 0,1 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органические фазы промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт конденсируют с SiO2 (3 г) очищают флэш-хроматографией на колонке (10-20% EtOAc в гексане). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,7 (с, 1H), 7,6 (дт, 7 Гц, 1 Гц, 2H), 7,5 (м, 2H), 7,2 (с, 1H), 6,4 (м, 1H), 6,3 (м, 2H), 5,1 (м, 1H), 5,0 (с, 2H), 3,7 (с, 3H), 3,3 (с, 3H), 2,7 (с.шир, 1H).
TRV-1416
TRV-1397 (0,0768 г, 0,22 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют NaH (0,0132 г, 0,33 ммоль), и суспензию перемешивают в течение 30 минут. Затем добавляют йодметан (0,03 мл, 0,44 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи, нагревая до комнатной температуры. Смесь затем повторно охлаждают до 0°C и гасят насыщенным хлоридом аммония. Смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают на колонке 10% EtOAc/гексан с получением 0,0259 г (выход 32%) TRV-1416 в виде оранжевого масла. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,30-7,27 (м, 2H), 7,23 (с, 1H), 7,07-7,04 (м, 2H), 6,22 (с, 1H), 5,11 (с, 2H), 4,52 (кв, J=5 Гц, 1H), 3,50 (с, 3H), 3,20 (с, 3H).
TRV-1417
К раствору оксалилхлорида (0,032 мл, 0,37 ммоль) в ДХМ (1 мл) при -78°C добавляют раствор ДМСО (0,024 мл, 0,34 ммоль) в ДХМ (1,1 мл). Раствор перемешивают в течение 5 минут, и затем добавляют раствор TRV-1397 (0,1097 г, 0,31 ммоль) в ДХМ (1,0 мл), и смесь перемешивают в течение дополнительных 15 минут. ТЭА (0,22 мл, 1,55 ммоль) добавляют одной порцией, реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при -78°C и затем нагревают до комнатной температуры. Смесь затем разбавляют водой и этилацетатом. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного трифторкетона. Этот продукт затем очищают флэш-хроматографией (30% EtOAc/гексан) с получением 0,0356 г (выход 32%) TRV-1417 в виде оранжевого масла. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,93 (с, 1H), 7,23-7,20 (м, 2H), 7,04-7,00 (м, 2H), 6,67 (с, 1H), 5,16 (с, 2H), 3,23 (с, 3H).
TRV-1418
TRV-1421 (0,3511 г, 1,17 ммоль) растворяют в ДХМ (50 мл) и добавляют реагент Десса-Мартина (1,4845 г, 3,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 40 минут и затем гасят насыщенным NaHCO3 (водн.) и избытком Na2S2O3. Смесь перемешивают до растворения всех твердых веществ и затем несколько раз экстрагируют ДХМ. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным NaHCO3, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают на колонке 10% EtOAc/гексан с получением 0,2322 г (выход 66%) TRV-1418 в виде оранжевого твердого вещества. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,74 (с, 1H), 7,22-7,19 (м, 2H), 7,02-6,97 (м, 2H), 6,74 (с, 1H), 3,17 (с, 3H), 2,65 (с, 3H).
TRV-1419
К перемешиваемому раствору 6-бром-4-(изоиндолин-2-ил)бензо[c][1,2,5]оксадиазола (158 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°C добавляют н-BuLi (0,25 мл, 2 M). После перемешивания в течение 30 минут при низкой температуре, оксатенанон (72 мг, 1 ммоль) растворяют в ТГФ (4 мл). Холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и отслеживают ТСХ. Реакционную смесь обрабатывают разбавленной HCl и экстрагируют в EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт конденсируют с SiO2 (3 г) и очищают флэш-хроматографией на колонке (ДХМ модифицированный MeOH) с получением 40 мг продукта. 1Н-ЯМР (300 MГц, ДМСО-D6) δ = 7,5 (м, 2H), 7,4 (м, 2H), 7,2 (с, 1H), 6,6 (с, 1H) 6,5 (с, 1H), 6,5 (с, 1H), 5,1 (с, 4H), 4,8 (м, 4H).
TRV-1420
К перемешиваемому раствору 6-бром-4-(изоиндолин-2-ил)бензо[c][1,2,5]оксадиазола (98 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -78°C добавляют н-BuLi (0,15 мл, 2 M). После перемешивания в течение 30 минут при низкой температуре, добавляют сухой ДМФА (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительного часа, затем гасят MeOH, затем HCl (4 M). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют в ДХМ (3×20 мл). Органическую фазу сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт конденсируют с SiO2 (3 г) и очищают флэш-хроматографией на колонке (1:1 ДХМ/гексан) с получением 71 мг продукта. К перемешиваемому раствору альдегида (71 мг, 0,26 ммоль) и реагента Руперта (74 мг, 0,52 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,1 мл, 1 M ТГФ, 0,1 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органические фазы промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (ДХМ). 1Н-ЯМР (500 MГц, ДМСО-D6) δ = 7,50 (м, 2H), 7,37 (м, 2H), 7,27 (с, 1H),7,11 (д, J=5 Гц, 1H), 6,32 (с, 1H), 5,29 (м, 1H), 5,09 (с, 4H).
TRV-1421
6-бром-N-(4-фторбензил)-N-метилбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-амин (0,8514 г, 2,53 ммоль) растворяют в ТГФ (25 мл) и охлаждают до -78°C. н-BuLi (1,3 мл, 2,0 M раствор в циклогексане) добавляют по каплям при -78°C, и реакционную смесь затем перемешивают в течение 15-20 минут. Затем добавляют ацетальдегид (0,21 мл, 3,8 ммоль), и реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры. Раствор повторно охлаждают до 0°C и гасят насыщенным хлоридом аммония. Смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают на колонке 40% EtOAc/гексан с получением 0,5340 г (выход 70%) TRV-1421 в виде оранжевого масла. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,24-7,21 (м, 2H), 7,10 (с, 1H), 7,02-6,98 (м, 2H), 6,16 (с, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,87 (кв, J=5 Гц, 1H), 3,11 (с, 3H), 1,90 (с, 1H), 1,51 (д, J=5 Гц, 3H).
TRV-1422
TRV-1421 (0,1381 г, 0,458 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют NaH (0,0275 г, 0,687 ммоль), и суспензию перемешивают в течение 30 минут. Затем добавляют йодметан (0,06 мл, 0,916 ммоль), и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Раствор повторно охлаждают до 0°C и гасят насыщенным хлоридом аммония. Смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают на колонке 10% EtOAc/гексан с получением 0,1243 г (выход 86%) TRV-1422 в виде желтого масла. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,25-7,23 (м, 2H), 7,02 (с, 1H), 7,02-6,98 (м, 2H), 6,14 (с, 1H), 5,07 (д, J=15 Гц, 1H), 5,03 (д, J=15 Гц, 1H), 4,27 (кв, J=5 Гц, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 1,44 (д, J=5 Гц, 3H).
TRV-1423
К раствору 6-бром-4-(изоиндолин-2-ил)бензо[c][1,2,5]оксадиазола (647 мг, 2,0 ммоль) в ДМЭ (10 мл)/Na2CO3 (3 мл) добавляют 3-ацетилфенилбороновую кислоту (500 мг, 0,9 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (90 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 115°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют 1 M NaOH (40 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт растворяют в ДХМ и элюируют через короткий слой SiO2 с получением 456 мг продукта, который подходит для дальнейших реакций. 1Н-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ = 8,3 (м, 1H), 8,0 (д, J=8 Гц, 1H), 7,8 (д, J=8 Гц, 1H), 7,6 (т, J=8 Гц, 1H), 7,4 (м, 4H), 7,2 (с, 1H), 6,2 (с, 1H), 5,1 (с, 4H), 2,7 (с, 3H). К перемешиваемому раствору кетона (222 мг, 0,6 ммоль), растворенного в ТГФ (4 мл) при 0°C, добавляют MeMgBr (0,9 мл, 0,9 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и гасят разбавленной HCl и экстрагируют в EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (ДХМ). 1Н-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ = 7,8 (м, 1H), 7,5 (м, 2H0, 7,4-7,3 (м, 5H), 7,2 (с, 1H), 5,1 (с,4H), 1,0 (с, 1H), 1,6 (с, 6H).
TRV-1424
К раствору 6-бром-4-(изоиндолин-2-ил)бензо[c][1,2,5]оксадиазола (647 мг, 2,0 ммоль) в ДМЭ (10 мл)/Na2CO3 (3 мл) добавляют 3-ацетилфенилбороновую кислоту (500 мг, 0,9 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (90 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 115°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют 1 M NaOH (40 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт растворяют в ДХМ и элюируют через короткий слой SiO2 с получением 456 мг продукта, который подходит для дальнейших реакций. 1Н-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ = 8,3 (м, 1H), 8,0 (д, J=8 Гц, 1H), 7,8 (д, J=8 Гц, 1H), 7,6 (т, J=8 Гц, 1H), 7,4 (м, 4H), 7,2 (с, 1H), 6,2 (с, 1H), 5,1 (с, 4H), 2,7 (с, 3H). К перемешиваемому раствору кетона (230 мг, 0,65 ммоль), растворенного в MeOH/ТГФ при 0°C, добавляют NaBH4 (80 мг, 2 ммоль). Когда первоначальная экзотермическая реакция утихнет, холодную баню удаляют и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем выливают в воду, через 30 минут реакционную смесь подкисляют и экстрагируют в EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (ДХМ). 1Н-ЯМР (300 MГц, CDCl3) δ = 7,7 (с, 1H), 7,6 (дт, J=10 Гц, 1 Гц), 7,5-7,3 (м, 6H), 7,1 (с, 1H), 6,2 (с, 1H), 5,2 (с, 4H), 5,0 (м, 1H), 1,9 (м, lh), 1,5 (д, J=6 Гц, 3H).
TRV-1425
TRV-1418 (0,1195 г, 0,399 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и охлаждают до 0°C. MeMgBr (0,52 мл, 1,0 M раствор в Bu2O) добавляют по каплям, и реакционную смесь перемешивают до завершения реакции по ТСХ. Раствор повторно охлаждают до 0°C и гасят насыщенным хлоридом аммония. Смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают на двух последовательных колонках 30% EtOAc/гексан с получением 0,0626 г (выход 50%) TRV-1425 в виде оранжевого масла при химической чистоте приблизительно 90%. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,23-7,20 (м, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,02-6,95 (м, 2H), 6,33 (с, 1H), 5,04 (с, 2H), 3,12 (с, 3H), 1,59 (с, 6H).
TRV-1426
К раствору 6-бром-4-хлорбензо[c][1,2,5]оксадиазола (347 мг, 1,49 ммоль) в NMP (3 мл) в 4-драхмовой пробирке добавляют бензолтиол (104 мг, 1,83 ммоль) и триэтиламин (400 мкл, 2,8 ммоль). Крышку плотно закрывают, и реакционную смесь нагревают при 85°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (60 мл) и промывают 1 M HCl (3×20 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл). Органическую фазу сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (ДХМ) с получением 264 мг (выход 65%). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,8 (м, 1H), 7,6 (м, 2H), 7,5 (м, 3H), 6,7 (м, 1H). К раствору тиоэфира (220 мг, 0,7 ммоль) в ДМЭ (6 мл)/Na2CO3 (1,5 мл) добавляют 3-ацетилфенилбороновую кислоту (185 мг, 1,1 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (75 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 115°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют 1 M NaOH (40 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают пропусканием через слой SiO2 с ДХМ. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 8,0 (с, 1H), 7,9 (м, 1H), 7,7 (с, 1H), 7,6 (м, 3H), 7,5 (м, 1H), 7,5 (м, 3H), 7,1 (м, 1H), 2,6 (с, 3H). К перемешиваемому раствору кетона, растворенного в MeOH/ТГФ при 0°C, добавляют NaBH4 (80 мг, 2 ммоль). После того, как исходная экзотермическая реакция утихнет, холодную баню удаляют и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем выливают в воду, через 30 минут реакционную смесь подкисляют и экстрагируют в EtOAc (3×20 мл). Органическую фазу сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (ДХМ). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,7 (д, J=1 Гц, 1H), 7,6 (м, 2H), 7,5-7,3 (м, 7H), 7,1 (д, J=1 Гц, 1H), 4,9 (м, 1H), 1,8 (д, J=3 Гц, 1H), 1,5 (д, J=6 Гц, 3H).
TRV-1427
TRV-1409 (0,2077 г, 0,663 ммоль) растворяют в ДХМ (37 мл) и затем ДМП (0,8436 г, 1,99 ммоль) добавляют одной порцией. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов и затем гасят насыщенным NaHCO3 (водн.) и избытком Na2S2O3. Эту смесь перемешивают до растворения всех твердых веществ и затем экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного альдегида. Очистка флэш-хроматографией (20% EtOAc/гексан) дает 0,0556 г (выход 27%) альдегида 4. Этот альдегид (0,0532 г, 0,171 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и охлаждают до 0°C. MeMgBr (0,19 мл, 1,0 M раствор в Et2O) добавляют по каплям, и реакционную смесь перемешивают до завершения реакции по ТСХ. Реакционную смесь затем гасят NH4Cl и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают флэш-хроматографией с получением 0,0262 г (выход 47%) TRV-1427 в виде оранжевого масла. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,23-7,21 (м, 2H), 7,03-6,99 (м, 3H), 6,59 (д, J=15 Гц, 1H), 6,34 (дд, J=15, 5 Гц, 1H), 6,26 (с, 1H), 4,54 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 1,62 (д, J=5 Гц, 1H), 1,40 (д, J=10 Гц, 3H).
TRV-1428
В герметично закрытой пробирке 4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (2,2 г, 8 ммоль) объединяют с, (888 мг, 8,8 ммоль), Et3N (3,3 мл, 24 ммоль) и NMP (13 мл). Смесь нагревают до 85°C в течение 2 дней. В этот момент реакционную смесь разбавляют 1 M NaOH (150 мл), и нерастворимый материал удаляют фильтрацией. Желаемое соединение осаждают добавлением HCl (конц.) к водному слою и выделяют фильтрацией в вакууме с получением 1-(6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)азетидин-3-карбоновой кислоты (1,7 г), которую применяют без дальнейшей очистки. Кислоту (1,5 г, 5 ммоль) растворяют в ТГФ (50 мл) и охлаждают до 0°C. К этому раствору добавляют BH3-ТГФ (10 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. На следующий день реакционную смесь гасят AcOH и экстрагируют в EtOAc. Органический слой промывают 1 M NaOH до тех пор, пока промывки не станут голубым лакмусом и затем концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт конденсируют с SiO2 и очищают флэш-хроматографией на колонке (3:2 гексан/EtOAc) с получением 800 мг (1-(6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)азетидин-3-ил)метанола (выход 56%). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,05 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,30 (с, 1H), 4,11 (т, J=8 Гц, 2H), 3,85 (м, 4H), 3,00 (м, 1H). К раствору полученного выше спирта (400 мг, 1,4 ммоль) в ДМЭ (7 мл)/Na2СО3 (2,1 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (315 мг, 2,1 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (50 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 115°C ВТН. Реакционную смесь выливают в 1 M NaOH (150 мл) и выделяют полученные твердые вещества вакуумной фильтрацией. Неочищенный продукт очищают пропусканием через слой SiO2 (50% EtOAc в гексане) с получением 350 мг продукта, который применяют как есть. К перемешиваемому раствору альдегида (400 мг, 1,4 ммоль) и реагента Руперта (483 мг, 3,3 ммоль) в ДХМ (13 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,1 мл, 1 M ТГФ, 0,2 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органические фазы промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (30% EtOAc в гексане) с получением 150 мг (выход 34%). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,72-7,66 (м, 2H), 7,5 (м, 2H), 7,14 (с, 1H0, 6,04 (с, 1H), 5,11 (м, 1H), 4,41 (т, J=8 Гц, 2H), 4,15 (дд, 2H), 3,93 (д, J=5 Гц, 2H), 3,06 1H), 2,82 (с.шир.), 1,63 (с.шир.).
TRV-1429
1-(6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)азетидин-3-ол (574 мг, 2,1 ммоль) растворяют в ДХМ (25 мл) и охлаждают до -78°C, и DAST (421 мкл, 3,2 ммоль) добавляют по каплям, и холодную баню удаляют. Через 2 часа при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают до 0°C и гасят MeOH. Реакционную смесь затем разбавляют водой и экстрагируют ДХМ. Объединенные экстракты сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (50% ДХМ в гексане) с получением продукта в виде желтого твердого вещества (160 мг, выход 27%). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,27 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 5,51 (дм, 2Jhf=57 Гц, 1H), 4,56 (м, 2H), 4,42 (дм, 3Jhf=23 Гц, 2H). К раствору анилина (330 мг, 1,2 ммоль) в ДМЭ (7 мл)/Na2CO3 (1,8 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (270 мг, 1,9 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (50 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 115°C ВТН. Реакционную смесь выливают в 1 M NaOH (150 мл), и выделяют в вакууме полученное твердое вещество. Неочищенный продукт очищают пропусканием через SiO2 (20% EtOAc в гексане) и применяют без дальнейшей очистки. К перемешиваемому раствору альдегида (около 1,0 ммоль) и реагента Руперта (348 мг, 2,0 ммоль) в ДХМ (13 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,1 мл, 1 M ТГФ, 0,2 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органические фазы промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (25% EtOAc в гексане) с получением 300 мг (выход 80%). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,72 (с, 1H), 7,66 (дм, J=10 Гц, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,23 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,53 (дм, 2JHF=56 Гц, 1H), 5,14 (м, 1H), 4,64 (м, 2H), 4,42 (ддм, J=23 Гц/10 Гц, 2H), 2,73 (с, 1H).
TRV-1430
TRV-1402 (0,1992 г, 0,58 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) и охлаждают до -78°C. MeLi (0,80 мл, 1,6 M раствор в Et2O) добавляют по каплям, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь затем повторно охлаждают до 0°C и гасят насыщенным хлоридом аммония. Эту смесь экстрагируют три раза EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного спирта. Этот продукт затем очищают хроматографией (30% EtOAc/гексан) с получением 0,0843 г (выход 43%) оранжевого масла. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,23-7,21 (м, 2H), 7,03 (с, 1H), 7,02-6,98 (м, 2H), 6,61 (д, J=15 Гц, 1H), 6,42 (д, J=15 Гц, 1H), 6,25 (с, 1H), 5,08 (с, 2H), 3,10 (с, 3H), 1,45 (с, 6H).
TRV-1431
6-бром-N-(4-фторбензил)-N-метилбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-амин (0,2771 г, 0,82 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) и охлаждают до -78°C. н-BuLi (0,43 мл, 2,0 M раствор в циклогексане) добавляют по каплям, и смесь перемешивают в течение 30 минут, затем добавляют хлорид N,N-диметилкарбамила (0,10 мл, 1,1 ммоль) по каплям. Смесь затем нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь затем повторно охлаждают до 0°C и гасят насыщенным хлоридом аммония. Эту смесь экстрагируют три раза EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного амида. Конечную очистку этого продукта проводят на колонке 50% EtOAc/гексан с получением 16,6 мг (6,2% выход) оранжевого масла. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,23-7,20 (м, 2H), 7,08 (с, 1H), 7,03-6,99 (м, 2H), 6,12 (с, 1H), 5,11 (с, 2H), 3,14 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 3,01 (с, 3H).
TRV-1432
В герметично закрытой пробирке 4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (834 мг, 3 ммоль) объединяют с гидрохлоридом азетидина (309 мг, 3,3 ммоль), Et3N (1,25 мл, 9 ммоль) и NMP (6 мл). Смесь нагревают до 85°C в течение 2 дней. Неочищенный продукт осаждают, выливая реакционную смесь в воду (150 мл). Неочищенный продукт пропускают через SiO2 (10% EtOAc в гексане) с получением (540 мг) оранжевого твердого вещества, которое, по данным ЯМР, является смесью 2:1 исходного материала и 4-(азетидин-1-ил)-6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазола. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,05 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,33 (м, 4H), 2,53 (м, 2H). К раствору 4-(азетидин-1-ил)-6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазола (322 мг, 1,27 ммоль) в ДМЭ (7 мл)/Na2CO3 (2,0 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (286 мг, 1,9 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (50 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 115°C ВТН. Реакционную смесь выливают в 1 M NaOH (150 мл), и полученные твердые вещества выделяют в вакууме. Неочищенный продукт очищают пропусканием через SiO2 (ДХМ) с получением 280 мг продукта, который применяют как есть. К перемешиваемому раствору альдегида (411 мг, 1,33 ммоль) и реагента Руперта (378 мг, 2,7 ммоль) в ДХМ (13 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,2 мл, 1 M ТГФ, 0,2 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа избыток добавляют TBAF, и реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органические фазы промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (ДХМ) с получением 477 мг (выход 94%). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,72 (с, 1Н), 7,66 (м, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,13 (с, 1H), 6,01 (с, 1H), 5,12 (кв, J=7 Гц, 1H), 4,35 (т, J=8 Гц, 4H), 2,74 (с, br, 1H), 2,53 (п, J=7 Гц, 2H).
TRV-1433
1-(6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)азетидин-3-карбоновую кислоту (около 600 мг, 2 ммоль) растворяют в MeOH (100 мл) и добавляют H2SO4 (2 капли). Устанавливают обратный конденсатор, и реакционную смесь осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. В это время реакционную смесь разбавляют EtOAc (200 мл) и экстрагируют водой (3×100 мл). Неочищенный продукт конденсируют с SiO2 и очищают флэш-хроматографией на колонке (ДХМ) с получением практически количественного выхода (2,08 ммоль). Сложный эфир (650 мг, 2,08 ммоль) растворяют в ТГФ (20 мл) и охлаждают до 0°C. В полученный раствор добавляют MeMgBr (6 мл, 6 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре, реакционную смесь доводят до комнатной температуры и затем проводят ТСХ. Когда реакция считается завершенной, смесь охлаждают обратно до 0°C и осторожно гасят водным NH4Cl. Смесь затем экстрагируют в EtOAc (3×100 мл), сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт конденсируют с SiO2 и очищают флэш-хроматографией на колонке (20% ацетон в гексане) с получением 474 мг 2-(1-(6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)азетидин-3-ил)пропан-2-ола (выход 73%). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,20 (с, 1H), 5,89 (с, 1H), 4,26 (м, 4H), 2,87(м, 1H), 1,38 (с, 1H), 1,26 (с, 6H). К перемешиваемому раствору третичного спирта (223 мг, 0,71 ммоль), растворенного в ТГФ (10 мл) и охлажденного до 0°C, добавляют NaH (600 мг, 20 ммоль). После того, как изначальное выделение пузырьков прекратится, MeI (1,14 г, 8 ммоль) добавляют по каплям, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 18 часов реакционную смесь охлаждают до 0°C и осторожно добавляют NH4Cl. Реакционную смесь экстрагируют EtOAc (3×50 мл), промывают насыщенным раствором соли (1×50 мл) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт затем очищают флэш-хроматографией на колонке (10% ацетон в гексане). К раствору простого эфира (193 мг, 0,6 ммоль) в ДМЭ (4 мл)/Na2CO3 (2 M, 0,9 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (133 мг, 0,9 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (40 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 110°C ВТН. Реакционную смесь выливают в 1 M NaOH (150 мл), и полученное твердое вещество выделяют в вакууме. Неочищенный альдегид очищают пропусканием через SiO2 (20% EtOAc в гексане) с получением 184 мг продукта, который применяют как есть. К перемешиваемому раствору альдегида (400 мг, 1,4 ммоль) и реагента Руперта (483 мг, 3,3 ммоль) в ДХМ (13 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,1 мл, 1 M ТГФ, 0,2 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи, добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органические фазы промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (30% EtOAc в гексане) с получением 90 мг (выход 41%). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,72 (с, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,11 (с, 1H), 6,01 (с, 1H), 5,11 (м, 1H), 4,25 (м, 4H), 3,24 (с, 3H), 2,96 (м, 1H).
TRV-1434
К перемешиваемому раствору (1-(6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)азетидин-3-ил)метанола (427 мг, 1,58 ммоль), растворенного в NMP (10 мл) и охлажденного до 0°C, добавляют NaH (758 мг, 20 ммоль). После того, как изначальное выделение пузырьков прекратится, MeI (2,24 г, 10 ммоль) добавляют по каплям, и реакционную смесь доводят до комнатной температуры. Через 18 часов реакционную смесь охлаждают до 0°C, и осторожно добавляют NH4Cl. Реакционную смесь экстрагируют EtOAc (3×50 мл), промывают насыщенным раствором соли (1×50 мл) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт затем очищают флэш-хроматографией на колонке (10% EtOAc в гексане). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,16 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 4,3 (м, 2H), 4,09 (м, 2H), 3,6 (д, J=6 Гц 2H), 3,40 (с, 3H), 3,08 (м, 1H). К раствору метилового эфира (245 мг, 0,8 ммоль) в ДМЭ (5 мл)/Na2CO3 (2 M, 1,2,0 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (184 мг, 1,9 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (40 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 110°C ВТН. Реакционную смесь выливают в 1 M NaOH (150 мл), и полученное твердое вещество выделяют в вакууме. Неочищенный продукт очищают пропусканием через SiO2 (ДХМ) с получением 214 мг альдегида, который применяют как есть. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 10,11 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,94 (д, J=8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8 Гц, 1H), 7,65 (т, J=8 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,03 (с, 1H), 4,42 (м, 2H), 4,13 (м, 2H), 3,65 (д, J=6 Гц, 2H), 3,41 (с, 3H), 3,11 (м, 1H). К перемешиваемому раствору альдегида (214 мг, 1,33 ммоль) и реагента Руперта (298 мг, 2,1 ммоль) в ДХМ (13 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,2 мл, 1 M ТГФ, 0,2 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органические фазы промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (30% EtOAc в гексане) с получением 150 мг (выход 94%). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,71 (м, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,13 (с, 1H), 6,02 (с, 1H), 5,11 (м 1H), 4,38 (т, J=8 Гц, 2H), 4,11 (м, 2H), 3,64 (д, J=7 Гц, 2H), 3,41 (с, 3H), 3,09 (м, 1H).
TRV-1435
В 1-(6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)азетидин-3-карбоновую кислоту (250 мг, 0,8 ммоль) в ДМЭ (5 мл)/Na2CO3 (2 M, 1,2 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (181 мг, 1,2 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (50 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 110°C ВТН. Реакционную смесь выливают в 1 M NaOH (150 мл), и полученное твердое вещество выделяют в вакууме. Неочищенный альдегид очищают пропусканием через SiO2 (30% EtOAc в гексане) с получением 211 мг продукта, который применяют как есть. К перемешиваемому раствору альдегида (211 мг, 0,63 ммоль) и реагента Руперта (266 мг, 1,88 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,2 мл, 1 M ТГФ, 0,2 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре, холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органические фазы промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (20-40% градиент EtOAc в гексане) с получением 70 мг (выход 27%). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,71 (с, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,13 (с, 1H), 6,04 (с, 1H), 5,12 (с.шир, 1H), 4,33 (т, J=8 Гц, 2H), 4,25 (м, 2H), 2,91 (м, 1H), 2,74 (д, J=4 Гц, 1H), 1,43 (с, 1H), 1,27 (с, 6H).
TRV-1436
К перемешиваемому раствору 1-(6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)азетидин-3-ола (280 мг, 1,04 ммоль), растворенного в ДХМ (10 мл), добавляют реагент Десса-Мартина (571 мг, 1,3 ммоль), растворяют в ДХМ (4 мл). Через 1 час реакционная смесь становится мутной и образуется осадок. Продукт выливают в 1 M NaOH и экстрагируют ТБМЭ, полученный кетон применяют как есть. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,40 (с, 1H), 6,13 (с, 1H), 5,10 (с, 4H). К охлажденному до 0°C перемешиваемому раствору кетона (275 мг, 1,03 ммоль), растворенного в ТГФ (10 мл), добавляют MeMgBr (1 M ТГФ, 3 мл). Холодную баню оставляют на месте, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 8 часов. В это время смесь повторно охлаждают и гасят NH4Cl (водн.) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл), сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный третичный спирт пропускают через слой SiO2 (ДХМ) с получением желтого твердого вещества. К раствору третичного спирта (284 мг, 1 ммоль) в ДМЭ (6 мл)/Na2CO3 (2 M, 1,5 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (225 мг, 1,5 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (40 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 110°C ВТН. Реакционную смесь выливают в 1 M NaOH (150 мл), и полученное твердое вещество выделяют в вакууме. Неочищенный продукт очищают пропусканием через SiO2 (10-30% градиент EtOAc в гексане) с получением 250 мг альдегида, который применяют как есть. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 10,11 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,92 (д, J=8 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8 Гц, 1H), 7,65 (т, J=8 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,30 (д, J=9 Гц, 2H), 4,24 (д, J=8 Гц, 2H), 2,19 (с.шир, 1H), 1,71 (с, 3H). К перемешиваемому раствору альдегида (250 мг, 0,81 ммоль) и реагента Руперта (344 мг, 2,4 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,2 мл, 1 M ТГФ, 0,2 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре, холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь разбавляют ДХМ. Органические фазы промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (20-40% градиент EtOAc в гексане) с получением 185 мг (выход 60%). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,71 (с, 1H), 7,64 (д, J=7 Гц, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,18 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,12 (м, 1H), 4,29 (д, J=9 Гц, 2H), 4,22 (д, J=9 Гц, 2H), 2,71 (с.шир, 1H), 2,10 (с.шир, 1H), 1,70 (с, 3H).
TRV-1437
1-(6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)азетидин-3-ол (0,500 г, 1,85 ммоль) растворяют в NMP (2 мл) и охлаждают до 0°C. NaH (0,096 г, 2,4 ммоль) затем добавляют порциями, и перемешивание продолжают до прекращения выделения пузырьков, в этот момент добавляют этилйодид (0,16 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь затем повторно охлаждают до 0°C и гасят насыщенным NH4Cl (водн.). Эту смесь затем экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой (2×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного этилового эфира. Этот эфир и 3-формилфенилбороновую кислоту (0,2908 г, 1,94 ммоль) собирают в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Затем добавляют ДМЭ (4,1 мл) и 2 M Na2CO3 (2,8 мл, 5,6 ммоль), затем Pd(PPh3)4 (0,1075 г, 0,093 ммоль). Пробирку затем герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои затем промывают водой (5×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением масла. Полученное неочищенное масло затем растворяют в ТГФ (5,6 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют CF3TMS (0,41 мл, 2,8 ммоль), затем TBAF (0,1 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 60 минут, затем повторно охлаждают до 0°C. Добавляют TBAF (5,6 мл, 1,0 M раствор в ТГФ), и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь гасят насыщенным раствором соли и затем экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой (2×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного масла. Этот продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (20% EtOAc/гексан) с получением 0,3755 г (выход 51% за 3 стадии) TRV-1437. 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 MГц) δ = 7,72 (с, 1H), 7,66-7,64 (м, 1H), 7,55-7,50 (м, 2H), 7,17 (с, 1H), 6,06 (с, 1H), 5,14-5,11 (м, 1H), 4,56-4,54 (м, 3H), 4,18 (д, J=5 Гц, 2H), 3,54 (кв, J=5 Гц, 2H), 2,67 (д, J=5 Гц, 1H), 1,26 (т, J=5 Гц, 3H).
TRV-1438
6-бром-N-(4-фторбензил)-N-метилбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-амин (2,085 г, 6,20 ммоль) добавляют в пробирку, которую затем отсасывают и продувают аргоном (3 цикла). В эту пробирку затем добавляют диэтилмалонат (1,9 мл, 12,4 ммоль), P(tBu)3 (4 мл, 1,98 ммоль) и толуол (18 мл), затем добавляют Pd2(dba)3 (0,4542 г, 0,496 ммоль) и K3PO4 (4,6063 г, 21,7 ммоль). Пробирку затем герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждают и фильтруют через слой целита и затем концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (15% EtOAc/гексан) с получением 1,257 г (выход 49%) замещенного малоната. Этот продукт (1,2572 г, 3,03 ммоль) растворяют в ДМСО (30 мл) и NaCl (0,3536 г, 6,05 ммоль), и затем добавляют H2O (1,8 мл, 97 ммоль). Эту смесь нагревают до 150°C в течение 8 часов. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют EtOAc и водой. Органический слой затем промывают H2O (6×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного этилового эфира. Этот продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (10% EtOAc/гексан) с получением 0,7641 г (выход 73%) оранжевого твердого вещества. Этиловый эфир (0,5873 г, 1,71 ммоль) затем растворяют в ДХМ (20 мл) и охлаждают до -78°C. DIBAL (4,0 мл, 1,0 M раствор в гексане) добавляют по каплям. Реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 5 минут и затем нагревают до -30°C. После перемешивания при этой температуре в течение 3 часов, смесь гасят метанолом и нагревают до комнатной температуры. Добавляют воду (5 мл) и Na2SO4, смесь перемешивают в течение 30 минут и затем фильтруют с получением смеси альдегида и спирта. Эту смесь помещают в ДХМ (50 мл) и затем добавляют ДМП (0,7253 г, 1,71 ммоль) при энергичном перемешивании. Через 60 минут реакционную смесь гасят насыщенным водным NaHCO3 и избытком Na2S2O3, перемешивание продолжают до растворения всех твердых веществ. Смесь затем экстрагируют ДХМ. Объединенные органические слои сушат с Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток затем очищают флэш-хроматографией (20% EtOAc/гексан) с получением 0,0726 г (выход 14%, 2 стадии) альдегида 9. Этот альдегид (0,0726 г, 0,243 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют CF3TMS (0,05 мл), затем TBAF (0,03 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Смесь перемешивают в течение 60 минут и затем добавляют TBAF (0,46 мл, 1,0 M раствор в ТГФ), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь затем гасят насыщенным раствором соли и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой (2×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного масла. Этот продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (20% EtOAc/гексан) с получением 0,0349 г (выход 39%) TRV-1438. 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 MГц) δ = 7,23-7,21 (м, 2H), 7,03-6,99 (м, 3H), 6,01 (с, 1H), 5,08 (с, 2H), 4,23 (ушир.с, 1H), 3,11 (с, 3H), 3,03 (дд, J=14, 2,5 Гц, 1H), 2,87 (дд, J=14, 10 Гц, 1H), 2,21 (с, 1H).
TRV-1439
6-бром-N-(4-фторбензил)-N-метилбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-амин (2,085 г, 6,20 ммоль) добавляют в пробирку, которую затем откачивают и продувают аргоном (3 цикла). В эту пробирку затем добавляют диэтилмалонат (1,9 мл, 12,4 ммоль), P(tBu)3 (4 мл, 1,98 ммоль) и толуол (18 мл), затем добавляют Pd2(dba)3 (0,4542 г, 0,496 ммоль) и K3PO4 (4,6063 г, 21,7 ммоль). Пробирку затем герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь затем охлаждают и фильтруют через слой целита и затем концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке (15% EtOAc/гексан) с получением 1,257 г (выход 49%) соединения 2. Этот продукт (1,2572 г, 3,03 ммоль) растворяют в ДМСО (30 мл) и NaCl (0,3536 г, 6,05 ммоль) и затем добавляют H2O (1,8 мл, 97 ммоль). Эту смесь нагревают до 150°C в течение 8 часов. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют EtOAc и водой. Органический слой затем промывают H2O (6×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного этилового эфира. Этот продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (10% EtOAc/гексан) с получением 0,7641 г (выход 73%) оранжевого твердого вещества. Этот продукт (0,1736 г, 0,506 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) и охлаждают до -78°C. MeLi (0,70 мл, 1,6 M раствор в Et2O) добавляют по каплям, и реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры. Смесь затем повторно охлаждают до 0°C и гасят хлоридом аммония. Эту смесь экстрагируют EtOAc, и объединенные органические экстракты промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного остатка. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (20% EtOAc/гексан) с получением 0,0288 г (выход 17%) третичного спирта TRV-1439. 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 MГц) δ = 7,24-7,21 (м, 2H), 7,05-6,99 (м, 2H), 6,94 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,02 (с, 2H), 3,11 (с, 3H), 2,76 (с, 2H), 1,40 (с, 1H), 1,27 (с, 6H).
TRV-1440
К раствору 4-(азетидин-1-ил)-6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазола (480 мг, 0,6 ммоль) в ДМЭ (11 мл)/Na2CO3 (2 M, 2,8 мл) добавляют 3-карбоксифенилбороновую кислоту (470 мг, 2,8 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (93 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 100°C ВТН. Реакционную смесь выливают в 1 M HCl (150 мл), и полученное твердое вещество выделяют в вакууме. Неочищенную кислоту очищают флэш-хроматографией на колонке (ДХМ 1% AcOH) с получением 330 мг продукта, который применяют как есть. К перемешиваемому раствору этой кислоты (110 мг, 0,37 ммоль), растворенной в NMP (2 мл), добавляют ДИПЭА (130 мкл, 0,74 ммоль) и пиперазин (230 мг, 0,37 ммоль). После того, как смесь станет гомогенной, добавляют ГАТУ (140 мг, 0,37 ммоль), и реакционную смесь перемешивают. Через 1 час при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляют EtOAc (100 мл) и разбавляют водой. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (50-100% EtOAc в гексане) с получением (20 мг) выход 14%. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,66 (м, 2H), 7,50 (т, J=8 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,01 (с, 1H), 4,34 (т, J=7 Гц, 4H), 3,79 (с.шир, 2H), 3,43 (с.шир, 2H), 2,97 (с.шир, 2H), 2,82 (с.шир, 2H), 2,61 (с, 1H), 2,53 (п, J=7 Гц, 2H).
TRV-1441
К раствору 4-(азетидин-1-ил)-6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазола (480 мг, 0,6 ммоль) в ДМЭ (11 мл)/Na2CO3 (2 M, 2,8 мл) добавляют 3-карбоксифенилбороновую кислоту (470 мг, 2,8 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (93 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 100°C ВТН. Реакционную смесь выливают в 1 M HCl (150 мл), и полученное твердое вещество выделяют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (ДХМ 1% AcOH) с получением 330 мг продукта, который применяют как есть. К перемешиваемому раствору этой кислоты (165 мг, 0,56 ммоль), растворенной в NMP (2 мл), добавляют ДИПЭА (300 мкл, 1,7 ммоль) и циклопропиламин (55 мг, 0,59 ммоль). После того, как смесь станет гомогенной, добавляют ГАТУ (213 мг, 0,56 ммоль), и реакционную смесь перемешивают. Через 1 час при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляют EtOAc (100 мл) и разбавляют водой. Органическую фазу промывают кислотой (1 M HCl, 1×100 мл), основанием (1 M NaOH, 1×100 мл) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (EtOAc) с получением (120 мг), выход 64%. 1Н-ЯМР (500 MГц, ДМСО-D6) δ = 7,91 (м, 2H), 7,66 (д, J=8 Гц, 1H), 7,57 (т, J=8 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,33 (м, 6H), 4,07 (т, J=7 Гц, 2H), 2,45 (п, J=7 Гц, 2 H), 2,27 (п, J=7 Гц, 2H).
TRV-1442
К раствору 4-(азетидин-1-ил)-6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазола (480 мг, 0,6 ммоль) в ДМЭ (11 мл)/Na2CO3 (2 M, 2,8 мл) добавляют 3-карбоксифенилбороновую кислоту (470 мг, 2,8 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (93 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 100°C ВТН. Реакционную смесь выливают в 1 M HCl (150 мл), и полученное твердое вещество выделяют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (ДХМ 1% AcOH) с получением 330 мг продукта, который применяют как есть. К перемешиваемому раствору этой кислоты (110 мг, 0,37 ммоль), растворенной в NMP (2 мл), добавляют ДИПЭА (130 мкл, 0,74 ммоль) и морфолин (32 мкл, 0,37 ммоль). После того, как смесь станет гомогенной, добавляют ГАТУ (140 мг, 0,37 ммоль), и реакционную смесь перемешивают. Через 1 час при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляют EtOAc (100 мл) и разбавляют водой. Органическую фазу промывают кислотой (1 M HCl, 1×100 мл), основанием (1 M NaOH, 1×100 мл) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (50-100% EtOAc в гексане) с получением (40 мг), выход 29%. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,67 (м, 2H), 7,52 (т, J=8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=7 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,00 (с, 1H), 4,35 (т, J=7 Гц, 4H), 3,81 (м.шир, 4H), 3,65 (м.шир, 2H), 3,49 (м.шир, 2H), 2,54 (p, J=7 Гц, 2H).
TRV-1443
К раствору 4-(азетидин-1-ил)-6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазола (480 мг, 0,6 ммоль) в ДМЭ (11 мл)/Na2CO3 (2 M, 2,8 мл) добавляют 3-карбоксифенилбороновую кислоту (470 мг, 2,8 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (93 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 100°C ВТН. Реакционную смесь выливают в 1 M HCl (150 мл), и полученное твердое вещество выделяют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (ДХМ 1% AcOH) с получением 330 мг продукта, который применяют как есть. К перемешиваемому раствору этой кислоты (165 мг, 0,56 ммоль), растворенной в NMP (2 мл), добавляют ДИПЭА (300 мкл, 1,7 ммоль) и гидрохлорид азетидина (55 мг, 0,59 ммоль). После того, как смесь станет гомогенной, добавляют ГАТУ (213 мг, 0,56 ммоль), и реакционную смесь перемешивают. Через 1 час при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляют EtOAc (100 мл) и разбавляют водой. Органическую фазу промывают кислотой (1 M HCl, 1×100 мл), основанием (1 M NaOH, 1×100 мл) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (EtOAc) с получением (120 мг), выход 64%. 1Н-ЯМР (500 MГц, ДМСО-D6) δ = 7,91 (м, 2H), 7,66 (д, J=8 Гц, 1H), 7,57 (т, J=8 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,33 (м, 6H), 4,07 (т, J=7 Гц, 2H), 2,45 (п, J=7 Гц, 2H), 2,27 (п, J=7 Гц, 2H).
TRV-1444
К раствору 4-(азетидин-1-ил)-6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазола (480 мг, 0,6 ммоль) в ДМЭ (11 мл)/Na2CO3 (2 M, 2,8 мл) добавляют 3-карбоксифенилбороновую кислоту (470 мг, 2,8 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (93 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 100°C ВТН. Реакционную смесь выливают в 1 M HCl (150 мл), и полученное твердое вещество выделяют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (ДХМ 1% AcOH) с получением 330 мг продукта, который применяют как есть. К перемешиваемому раствору этой кислоты (165 мг, 0,56 ммоль), растворенной в NMP (2 мл), добавляют ДИПЭА (300 мкл, 1,7 ммоль) и гидрохлорид 3-гидроксиазетидина (64 мг, 0,59 ммоль). После того, как смесь станет гомогенной, добавляют ГАТУ (212 мг, 0,56 ммоль), и реакционную смесь перемешивают. Через 1 час при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляют EtOAc (100 мл) и разбавляют водой. Органическую фазу промывают кислотой (1 M HCl, 1×100 мл), основанием (1 M NaOH, 1×100 мл) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (EtOAc) с получением (60 мг) выход 30%. 1Н-ЯМР (500 MГц, ДМСО-D6) δ = 7,89 (м, 2H), 7,67 (д, J=8 Гц, 1H), 7,58 (т, J=8 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,50 (м 2H), 4,29 (м, 5H), 4,08 (м, 1H), 3,80 (дд, J=10 Гц, 2 Гц, 1H), 2,45 (п, J=7 Гц, 2H).
TRV-1445
6-бром-N-(4-фторбензил)-N-метилбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-амин (0,3010 г, 0,895 ммоль) и 3-ацетилфенилбороновую кислоту (0,1542 г, 0,940 ммоль) объединяют в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Затем добавляют ДМЭ (2,1 мл) и 2 M Na2CO3 (1,4 мл, 2,69 ммоль), затем Pd(PPh3)4 (0,0518 г, 0,0448 ммоль). Пробирку затем герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои затем промывают водой (5×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением масла. Полученное неочищенное масло затем растворяют в ТГФ (10 мл) и охлаждают до 0°C. MeMgBr (1,2 мл, 1,0 M раствор в Bu2O) добавляют по каплям, и затем реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и гасят насыщенным хлоридом аммония. Эту смесь затем экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Масло очищают флэш-хроматографией на колонке (20% EtOAc/гексан) с получением 0,0841 г (выход 24%, 2 стадии) TRV-1445. 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 MГц) δ = 7,75 (д, J=5 Гц, 1H), 7,54 (д, J=10 Гц, 1H), 7,49-7,43 (м, 2H), 7,25-7,24 (м, 3H), 7,02 (т, J=7 Гц, 2H), 6,38 (с, 1H), 5,11 (с, 2H), 3,18 (с, 3H), 1,78 (с, 1H), 1,64 (с, 6H).
TRV-1446
6-бром-N-(4-фторбензил)-N-метилбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-амин (0,3207 г, 0,954 ммоль) и 3-бромфенилбороновую кислоту (0,164 г, 1,00 ммоль) соединяют в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Затем добавляют ДМЭ (2,1 мл) и 2 M Na2CO3 (1,4 мл, 2,86 ммоль), затем Pd(PPh3)4 (0,0551 г, 0,0477 ммоль). Пробирку затем герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои затем промывают водой (5×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением масла. Неочищенное масло очищают флэш-хроматографией на колонке (5% EtOAc/гексан) с получением 0,3037 г (выход 77%) соответствующего арилбромида. Этот арилбромид (0,3037 г, 0,74 ммоль) растворяют в ТГФ (7,5 мл) и охлаждают до -78°C. н-BuLi (0,39 мл, 2,0 M раствор в циклогексане) добавляют по каплям. Раствор перемешивают в течение 30 минут при этой температуре, и затем оксетан-3-он (0,0692 г, 0,962 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют по каплям. Раствор затем перемешивают и нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и гасят насыщенным хлоридом аммония. Эту смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют до неочищенного масла. Масло затем очищают флэш-хроматографией (45% EtOAc/гексан) с получением 0,0587 г (выход 19%) TRV-1446. 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 MГц) δ = 7,83 (с, 1H), 7,70 (д, J=5 Гц, 1H), 7,58 (д, J=5 Гц, 1H), 7,53 (т, J=10 Гц, 1H), 7,25-7,24 (м, 3H), 7,02 (т, J=10 Гц, 2H), 6,36 (с, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,96 (с, 4H), 3,18 (с, 3H), 2,62 (с, 1H).
TRV-1447
1-(6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)азетидин-3-ол (0,500 г, 1,85 ммоль) растворяют в NMP (2 мл) и охлаждают до 0°C. Затем добавляют NaH (0,096 г, 2,4 ммоль) порциями, и перемешивание продолжают до прекращения выделения пузырьков, в этот момент добавляют 2-бромпропан (0,19 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют NaH (0,192 г, 4,8 ммоль), 2-бромпропан (1,8 мл, 19 ммоль) и NaI (1 экв.). Реакционную смесь нагревают до 50°C в течение ночи. Смесь затем повторно охлаждают до 0°C и гасят насыщенным NH4Cl (водн.). Эту смесь затем экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой (2×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного изопропилового эфира. Этот эфир (0,1942 г, 0,622 ммоль) и 3-формилфенилбороновую кислоту (0,0979 г, 1,94 ммоль) соединяют в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Затем добавляют ДМЭ (1,4 мл) и 2 M Na2СО3 (0,93 мл, 1,87 ммоль), затем Pd(PPh3)4 (0,0359 г, 0,0311 ммоль). Пробирку затем герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои затем промывают водой (5×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением масла. Это неочищенное масло (0,1047 г, 0,31 ммоль) затем растворяют в ТГФ (1,0 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют CF3TMS (0,092 мл, 0,62 ммоль), затем TBAF (0,03 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 60 минут, затем повторно охлаждают до 0°C. Добавляют TBAF (1,0 мл, 1,0 M раствор в ТГФ), и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь гасят насыщенным раствором соли и затем экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой (2×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного масла. Этот продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (20% EtOAc/гексан) с получением 0,073 г (выход 58% за 3 стадии) TRV-1447. 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 MГц) δ = 7,71 (с, 1H), 7,65 (д, J=5 Гц, 1H), 7,54-7,50 (м, 2H), 7,16 (с, 1H), 6,06 (с, 1H), 5,13-5,12 (м, 1H), 4,60-4,55 (м, 3H), 4,16-4,14 (м, 2H), 3,70 (септ, J=5 Гц, 1H), 2,71 (с, 1H), 1,21 (д, J=5 Гц, 6H).
TRV-1448
К раствору 6-бром-4-хлорбензо[c][1,2,5]оксадиазола (396 мг, 1,7 ммоль) в NMP (3 мл) в 4-драхмовой пробирке добавляют гидрохлорид 3-гидроксипирролидина (230 мг, 1,83 ммоль) и триэтиламин (710 мкл, 5,1 ммоль). Крышку плотно закрывают, и реакционную смесь нагревают при 85°C ВТН. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (60 мл) и промывают 1 M HCl (3×20 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл). Органическую фазу сушат с MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный анилин применяют без дальнейшей очистки. К раствору анилина (820 мг, 2,9 ммоль) в ДМЭ (12 мл)/Na2CO3 (2 M, 4,4 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (645 мг, 4,3 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (110 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 110°C ВТН. Реакционную смесь выливают в 1 M NaOH (150 мл), и полученное твердое вещество выделяют в вакууме. Неочищенный продукт очищают пропусканием через SiO2 (EtOAc) с получением 680 мг продукта, который применяют как есть. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 10,11 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,94 (д, J=8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8 Гц, 1H), 7,65 (т, J=8 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,03 (с, 1H), 4,42 (м, 2H), 4,13 (м, 2H), 3,65 (д, J=6 Гц, 2H), 3,41 (с, 3H), 3,11 (м, 1H). К перемешиваемому раствору альдегида (680 мг, 2,2 ммоль) и реагента Руперта (937 мг, 6,6 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,2 мл, 1 M ТГФ, 0,2 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре, холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа реакционную смесь концентрируют в вакууме, и в колбу загружают ТГФ (20 мл). К этому добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь перемешивают. После завершения снятия защиты добавляют EtOAc (100 мл), и реакционную смесь промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (50% EtOAc в гексане) с получением 380 мг (выход 38%) TRV-1448, смеси диастереомеров 1:1:1:1 из-за двух хиральных центров. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,73 (с, 1H), 7,66 (дт, J=7 Гц, 2 Гц, 2H), 7,51 (м, 2H), 7,10 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,1 (м, 1H), 4,7 (с.шир, 1H), 3,96 (м, 4H), 2,81 (д, J=3 Гц, 1H), 2,20 (м, 2H), 1,75 (д, J=3 Гц, 1Н).
TRV-1449
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (0,3765 г, 1,35 ммоль), гидрохлорид этилпирролидин-2-карбоксилата (0,2677 г, 1,49 ммоль) и ДИПЭА (0,59 мл, 3,38 ммоль) растворяют в NMP (1,8 мл) в атмосфере аргона и перемешивают в герметично закрытой пробирке при 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают H2O (5×), 1 н. HCl (водн.), насыщенным NaHCO3 (водн.) и насыщенным раствором соли, затем сушат с Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением 0,1756 г (выход 38%) неочищенного продукта. Анилин (0,4346 г, 1,28 ммоль) затем растворяют в ТГФ (12 мл) и охлаждают до 0°C. MeMgBr (3,2 мл, 1,0 M раствор в Bu2O) добавляют по каплям, и реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасят NH4Cl (водн.) и затем экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои затем промывают водой (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением масла. Масло затем очищают флэш-хроматографией (15% EtOAc/гексан) с получением 0,1293 г (выход 31%) третичного спирта. Третичный спирт (0,1293 г, 0,316 ммоль) и 3-формилфенилбороновую кислоту (0,0624 г, 0,416 ммоль) соединяют в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Затем добавляют ДМЭ (1,0 мл) и 2 M Na2CO3 (0,6 мл, 1,19 ммоль), затем Pd(PPh3)4 (0,0229 г, 0,0198 ммоль). Пробирку затем герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои затем промывают водой (5×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением масла. Это неочищенное масло затем растворяют в ТГФ (3 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют CF3TMS (0,12 мл, 0,792 ммоль), затем TBAF (0,05 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 60 минут, затем повторно охлаждают до 0°C. Добавляют TBAF (1,4 мл, 1,0 M раствор в ТГФ), и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Смесь гасят насыщенным раствором соли и затем экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой (2×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного масла. Этот продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (30% EtOAc/гексан) с получением 0,0748 г (выход 45% за 2 стадии) TRV-1449. 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 MГц) δ = 7,73 (с, 1H), 7,67-7,65 (м, 1H), 7,54-7,49 (м, 2H), 7,14 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,12-5,10 (м, 1H), 4,92 (д, J=5 Гц, 1H), 3,99-3,95 (м, 1H), 3,73-3,68 (м, 1H), 2,83 (с, 1H), 2,77-2,21 (м, 1H), 2,11-2,02 (м, 3H), 1,82 (с, 1H), 1,31 (с, 3H), 1,24 (с, 3H).
TRV-1450
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (2,013 г, 7,24 ммоль) и гидрохлорид (S)-этилпирролидин-2-карбоксилата (1,43 г, 7,96 ммоль) соединяют в пробирке. Пробирку откачивают и промывают аргоном тремя циклами. Затем добавляют NMP (10 мл) и ДИПЭА (3,5 мл, 19,9 ммоль), и пробирку герметично закрывают и нагревают до 50°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои затем промывают водой (5×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением масла. Неочищенное масло затем очищают флэш-хроматографией на колонке (15% EtOAc/гексан) с получением 0,6105 г (выход 25%) анилина. Анилин (1,696 г, 4,9 ммоль) растворяют в ДХМ (20 мл) и охлаждают до -78°C. DIBAL (12,5 мл, 1,0 M раствор в гексане) добавляют по каплям, и затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасят MeOH и затем добавляют Na2SO4, и смесь перемешивают в течение 30 минут, затем фильтруют через целит. Органическую фазу разбавляют EtOAc и водой. Слои разделяют, и органический слой промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (30% EtOAc/гексан) с получением 1,294 г (выход 87%) первичного спирта. Этот спирт (0,2926 г, 0,98 ммоль) и 3-формилфенилбороновую кислоту (0,1544 г, 1,03 ммоль) соединяют в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Затем добавляют ДМЭ (2,2 мл) и 2 M Na2CO3 (1,5 мл, 2,94 ммоль), затем Pd(PPh3)4 (0,0566 г, 0,049 ммоль). Пробирку затем герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои затем промывают водой (5×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением масла. Это неочищенное масло затем растворяют в ТГФ (10 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют CF3TMS (0,29 мл, 1,96 ммоль), затем TBAF (0,1 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 60 минут, затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют 4 н. HCl (водн.) и перемешивают в течение 60 минут. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой подщелачивают. Водный слой затем повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного масла. Этот продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (35% EtOAc/гексан) с получением 0,2158 г (выход 56%, 2 стадии) TRV-1450. 1Н-ЯМР (ДМСО, 500 MГц) δ = 7,87 (с, 1H), 7,79 (д, J=5 Гц, 1H), 7,57-7,54 (м, 2H), 7,21 (с, 1H), 6,96 (д, J=5 Гц, 1H), 6,34 (т, J=5 Гц, 1H), 5,29-5,25 (м, 1H), 4,91-4,89 (м, 1H), 4,55 (ушир.с, 1H), 3,82-3,81 (м, 1H), 3,58-3,57 (м, 3H), 2,12-2,11 (м, 2H), 2,02-1,97 (м, 2H).
TRV-1451
1-(6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)азетидин-3-карбоновую кислоту (1,5 г, 5 ммоль) растворяют в ТГФ (50 мл) и охлаждают до 0°C. К смеси добавляют BH3-ТГФ (10 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры в течение ночи. На следующий день реакционную смесь гасят AcOH и экстрагируют в EtOAc. Органический слой промывают 1 M NaOH до того, как промывки не станут голубым лакмусом, и затем концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт конденсируют с SiO2 и очищают флэш-хроматографией на колонке (3:2 гексан/EtOAc) с получением 800 мг первичного спирта (выход 56%). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,05 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,30 (с, 1H), 4,11 (т, J=8 Гц, 2H), 3,85 (м, 4H), 3,00 (м, 1H). К перемешиваемому раствору спирта (500 мг, 1,76 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют периодинан Десса-Мартина (1,1 г, 2,64 ммоль), и раствор перемешивают в течение 1 часа. В этот момент реакционную смесь разбавляют EtOAc (100 мл) и промывают карбонатом натрия (насыщ.). Органический слой сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают пропусканием через SiO2 (ДХМ) с получением 420 мг (1,49 ммоль, выход 84%) альдегида. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 9,96 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 4,47 (м, 4H), 3,7 (м, 1H). В 0°C перемешиваемый раствор этого альдегида (420 мг, 1,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют бромид метилмагния (1 M, 1,8 мл). Через 10 минут при пониженной температуре, холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 1 час реакционную смесь охлаждают до 0°C и осторожно добавляют насыщенный NH4Cl. Реакционную смесь затем разбавляют EtOAc (100 мл), и фазы разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт конденсируют с SiO2 (4 г) и промывают с градиентом (0-2% MeOH в ДХМ) с получением 380 мг (1,27 ммоль, выход 85%) вторичного спирта. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,18 (с, 1H), 5,898 (с, 1H), 4,36-4,08 (м, 5H), 2,85 (м, 1H), 1,25 (д, 3H). К раствору этого вторичного спирта (380 мг, 1,28 ммоль) в ДМЭ (8 мл)/Na2CO3 (2 M, 1,9 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (286 мг, 1,9 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (70 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 85°C ВТН. Реакционную смесь выливают в 1 M NaOH (150 мл), и полученное твердое вещество выделяют в вакууме. Неочищенный продукт очищают пропусканием через SiO2 (50% EtOAc в гексане) с получением 356 мг продукта, который применяют как есть. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 10,1 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,63 (д, J=7 Гц, 1H), 7,88 (д, J=7 Гц, 1H), 7,65 (т, J=7 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,05 (с, 1H), 4,40 (м, 2H), 4,27 (м, 1H), 4,15-4,05 (м, 2H), 2,87 (м, 1H), 1,26 (д, J=6 Гц, 3H).
К перемешиваемому раствору этого альдегида (356 мг, 1,1 ммоль) и реагента Руперта (488 мкл, 3,3 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,2 мл, 1 M ТГФ, 0,2 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре, холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа реакционную смесь концентрируют в вакууме, и колбу загружают ТГФ (20 мл). К этой смеси добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь перемешивают. После завершения снятия защиты добавляют EtOAc (100 мл), и реакционную смесь промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (20-40% EtOAc в гексане) с получением 100 мг (выход 23%) TRV-1451, смесь диастереомеров 1:1:1:1 из-за двух хиральных центров. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,71 (с, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,14 (с, 1H), 6,04 (с, 1H), 5,11 (м, 1H), 4,39 (м, 2H), 4,24 (м, 1H), 4,10 (м, 2H), 2,85 (м, 1H), 2,74 (м, 1H), 1,26 (д, J=6 Гц, 3H).
TRV-1452
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (2,013 г, 7,24 ммоль) и гидрохлорид (S)-этил пирролидин-2-карбоксилата (1,43 г, 7,96 ммоль) соединяют в пробирке. Пробирку откачивают и промывают аргоном в течение трех циклов. Затем добавляют NMP (10 мл) и ДИПЭА (3,5 мл, 19,9 ммоль), и пробирку герметично закрывают и нагревают до 50°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои затем промывают водой (5×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением масла. Неочищенное масло затем очищают флэш-хроматографией на колонке (15% EtOAc/гексан) с получением 0,6105 г (выход 25%) анилина. Анилин (1,696 г, 4,9 ммоль) растворяют в ДХМ (20 мл) и охлаждают до -78°C. DIBAL (12,5 мл, 1,0 M раствор в гексане) добавляют по каплям, и затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасят MeOH и затем добавляют Na2SO4, и смесь перемешивают в течение 30 минут, затем фильтруют через целит. Органическую фазу разбавляют EtOAc и водой. Слои разделяют, и органический слой промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (30% EtOAc/гексан) с получением 1,294 г (выход 87%) первичного спирта. Первичный спирт (0,9956 г, 3,34 ммоль) растворяют в ДХМ (100 мл) и добавляют ДМП (2,1249 г, 5,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов и затем гасят насыщенным NaHCO3 (водн.) и добавляют избыток Na2SO4 (8,0 г), и смесь перемешивают до растворения всех твердых веществ. Эту смесь затем экстрагируют ДХМ, и объединенный органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Очистка (колонка 20% EtOAc/гексан) дает 0,6471 г (выход 65%) альдегида. Этот альдегид (0,200 г, 0,675 ммоль) и пирролидин (0,06 мл, 0,743 ммоль) растворяют в ДХМ (3,1 мл) и затем обрабатывают NaBH(OAc)3 (0,2003 г, 0,945 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 часов. Раствор охлаждают до 0°C и гасят 1 н. NaOH. Эту смесь затем экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного амина. Этот амин и 3-формилфенилбороновую кислоту (0,1063 г, 0,709 ммоль) соединяют в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Затем добавляют ДМЭ (1,5 мл) и 2 M Na2CO3 (1,0 мл, 2,0 ммоль), затем Pd(PPh3)4 (0,0389 г, 0,033 ммоль). Пробирку затем герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои затем промывают водой (5×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением масла. Это неочищенное масло затем растворяют в ТГФ (3 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют CF3TMS (0,20 мл, 1,35 ммоль), затем TBAF (0,1 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 60 минут, затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют 4 н. HCl (водн.) и перемешивают в течение 60 минут. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой подщелачивают. Водный слой затем повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного масла. Этот продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (5% MeOH/ДХМ) с получением 0,1537 г (выход 51%) TRV-1452. 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 MГц) δ = 7,76-7,74 (м, 2H), 7,68-7,65 (м, 2H), 7,51-7,47 (м, 4H), 7,08 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 5,11-5,05 (м, 2H), 64,65 (шир.с, 1H), 4,52 (шир.с, 1H), 3,94-3,89 (м, 2H), 3,65-3,59 (м, 2H), 2,70-2,52 (м, 12H), 2,28-2,25 (м, 2H), 2,14-2,05 (м, 6H), 1,81 (шир.с, 8H).
TRV-1453
6-бром-N-(4-фторбензил)-N-метилбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-амин (1,00 г, 2,97 ммоль) и 3-карбоксифенилбороновую кислоту (0,5176 г, 3,12 ммоль) соединяют в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Затем добавляют ДМЭ (8,9 мл) и 2 M Na2CO3 (6,0 мл, 11,9 ммоль), затем Pd(PPh3)4 (0,1733 г, 0,15 ммоль). Пробирку затем герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои затем промывают водой (5×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта. Смесь очищают на колонке 5% MeOH/ДХМ с получением 1,0873 г (выход 97%, химическая чистота 90%) кислоты. Смесь кислоты (0,200 г, 0,529 ммоль), циклопропиламина (0,04 мл, 0,529 ммоль) и ТЭА (0,18 мл, 1,32 ммоль) перемешивают в EtOAc (6 мл) и охлаждают на ледяной бане. Раствор T3P (0,4040 г, 50% об./об. в EtOAc) добавляют по каплям. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь затем гасят водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают хроматографией (40% EtOAc/гексан) с получением 0,1109 г (выход 50%) TRV-1453. 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 MГц) δ = 8,01 (с, 1H), 7,72 (дд, J=8, 1,6 Гц, 2H), 7,51 (т, J=8 Гц, 1H), 7,26-7,23 (м, 3H), 7,02 (т, J=8 Гц, 2H), 6,35 (с, 1H), 6,32 (шир.с, 1H), 5,13 (с, 2H), 3,17 (с, 3H), 2,94-2,92 (м, 1H), 0,92-0,85 (м, 2H), 0,67-0,64 (м, 2H).
TRV-1454
6-бром-N-(4-фторбензил)-N-метилбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-амин (1,00 г, 2,97 ммоль) и 3-карбоксифенилбороновую кислоту (0,5176 г, 3,12 ммоль) соединяют в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Затем добавляют ДМЭ (8,9 мл) и 2 M Na2CO3 (6,0 мл, 11,9 ммоль), затем Pd(PPh3)4 (0,1733 г, 0,15 ммоль). Пробирку затем герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои затем промывают водой (5×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта. Смесь очищают на колонке 5% MeOH/ДХМ с получением 1,0873 г (выход 97%, химическая чистота 90%) кислоты. Смесь кислоты (0,200 г, 0,529 ммоль), морфолина (0,05 мл, 0,529 ммоль) и ТЭА (0,18 мл, 1,32 ммоль) перемешивают в EtOAc (6 мл) и охлаждают на ледяной бане. Раствор T3P (0,4040 г, 50% об./об. в EtOAc) добавляют по каплям. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь затем гасят водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают хроматографией (65% EtOAc/гексан) с получением 0,1331 г (выход 56%) TRV-1454. 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 MГц) δ = 7,67 (д, J=10 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,52 (т, J=10 Гц, 1H), 7,44-7,41 (м, 2H), 7,26-7,23 (м, 2H), 7,02 (т, J=10 Гц, 2H), 6,33 (с, 1H), 5,13 (с, 2H), 3,81 (шир.с, 4H), 3,63 (шир.с, 2H), 3,48 (шир.с, 2H), 3,17 (с, 3H).
TRV-1455
К перемешиваемому раствору (1-(6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)азетидин-3-ил)метанола (500 мг, 1,76 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют периодинан Десса-Мартина (1,1 г, 2,64 ммоль), и раствор перемешивают в течение 1 часа. В этот момент реакционную смесь разбавляют EtOAc (100 мл) и промывают карбонатом натрия (насыщ.). Органический слой сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают пропусканием через SiO2 (ДХМ) с получением 420 мг (1,49 ммоль, выход 84%) альдегид. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 9,96 (д, J=2 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 4,47 (м, 4H), 3,7 (м, 1H). К перемешиваемому раствору этого альдегида (316 мг, 1,1 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют морфолин (105 мкл, 1,21 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (326 мг, 1,54 ммоль). Когда реакция завершается (отслеживают ТСХ), смесь разбавляют ДХМ (100 мл) и промывают водой (50 мл), гидроксидом натрия (1 M, 50 мл), затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением 406 мг амина. Продукт применяют без дальнейшей очистки. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,16 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 4,39 (м, 2H), 3,97 (м, 2H), 3,70 (м, 4H), 3,05 (м, 1H), 2,68 (д, J=8 Гц, 2H), 2,45 (м, 4H). К раствору этого амина (406 мг, 1,15 ммоль) в ДМЭ (7 мл)/Na2CO3 (2 M, 1,7 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (259 мг, 1,9 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (60 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 85°C ВТН. Реакционную смесь выливают в 1 M NaOH (150 мл), и полученное твердое вещество выделяют в вакууме. Неочищенный продукт очищают пропусканием через SiO2 (50% ацетон в EtOAc) с получением 380 мг (1 ммоль, выход 85%) альдегида, который применяют как есть. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 10,1 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,93 (д, J=8 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8 Гц, 1H), 7,66 (т, J=8 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,05 (с, 1H), 4,46 (т, J=8 Гц, 2H), 4,04 (м, 2H), 3,72 (т, J=4 Гц, 4H), 3,10 (м, 1H), 2,72 (д, J=7 Гц, 2H), 2,47 (м, 4H). К перемешиваемому раствору этого альдегида (380 мг, 1,0 ммоль) и реагента Руперта (220 мкл, 1,5 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,2 мл, 1 M ТГФ, 0,2 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре, холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа реакционную смесь концентрируют в вакууме, и колбу загружают ТГФ (20 мл). Туда добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь перемешивают. После завершения снятия защиты добавляют EtOAc (100 мл), и реакционную смесь промывают насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (80% EtOAc, 2% ТЭА, баланс гексаном) с получением 100 мг (выход 22%). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,72 (с, 1H), 7,65 (дм, J=8 Гц, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,15 (с, 1H), 6,03 (с, 1H), 5,13 (кв, J=5 Гц, 1H), 4,44 (т, J=8 Гц, 2H), 4,01 (м, 2H), 3,72 (т, J=6 Гц, 4H), 3,09 (м, 1H), 2,92 (с.шир, 1H), 2,71 (д, J=8 Гц, 2H), 2,47 (м, 4H).
TRV-1456
К перемешиваемому раствору 1-(6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)азетидин-3-ола (280 мг, 1,04 ммоль), растворенного в ДХМ (10 мл), добавляют реагент Десса-Мартина (Oakwood) (571 мг, 1,3 ммоль), растворяют в ДХМ (4 мл). Через 1 час реакционная смесь становится мутной и образуется осадок. Продукт выливают в 1 M NaOH и экстрагируют ТБМЭ с получением соответствующего кетона. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,40 (с, 1H), 6,13 (с, 1H), 5,10 (с, 4H). К перемешиваемому раствору кетона (226 мг, 0,8 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляют пирролидин (75 мкл, 0,9 ммоль), ледяную уксусную кислоту (45 мкл, 0,9 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (250 мг, 1,26 ммоль). Когда реакция завершена (ТСХ), смесь разбавляют EtOAc (100 мл) и промывают гидроксидом натрия (1 M водн.). Органическую фазу затем промывают насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный амин очищают флэш-хроматографией (EtOAc) с получением 216 мг (0,7 ммоль, выход 79%) продукта. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,18 (с, 1H), 5,89 (с, 1H), 4,28 (м, 2H), 4,21 (м, 2H), 3,53 (м, 1H), 2,57 (м, 4H), 1,58 (м, 4H). К раствору этого амина (216 мг, 0,7 ммоль) в ДМЭ (4 мл)/Na2CO3 (2 M, 1,05 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (158 мг, 1,05 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (60 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 85°C ВТН. Реакционную смесь выливают в 1 M NaOH (150 мл), и полученное твердое вещество выделяют в вакууме. Неочищенный продукт очищают пропусканием через SiO2 (EtOAc 1% MeOH) с получением 212 мг альдегида, который применяют как есть. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 10,1 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,93 (д, J=8 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8 Гц, 1H), 7,63 (м 1H), 7,17 (с, 1H), 6,05 (с, 1H), 4,43 (м, 2H), 4,24 (м, 2H), 3,53 (м, 1H), 2,58 (м, 4H), 1,85 (м, 4H). К перемешиваемому раствору этого альдегида (212 мг, 0,6 ммоль) и реагента Руперта (266 мкл, 1,8 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,2 мл, 1 M ТГФ, 0,2 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре, холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа реакционную смесь концентрируют в вакууме и колбу загружают ТГФ (20 мл). Туда добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь перемешивают. После завершения снятия защиты добавляют EtOAc (100 мл), и реакционную смесь промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (2% MeOH в ДХМ) с получением 16 мг (6,2% выход). 1Н-ЯМР (500 MГц, ДМСО) δ = 7,89 (с, 1H), 7,81 (дм, J=8 Гц, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,31 (с, 1H), 6,96 (д, J=6 Гц, 1H), 6,25 (с, 1H), 5,28 (м 1H), 4,38 (м, 2H), 4,16 (м, 2H), 3,52 (м, 1H), 2,51 (м, 4H), 1,73 (м, 4H).
TRV-1457
К перемешиваемому раствору (1-(6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)азетидин-3-ил)метанола (500 мг, 1,76 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют периодинан Десса-Мартина (1,1 г, 2,64 ммоль), и раствор перемешивают в течение 1 часа. В этот момент реакционную смесь разбавляют EtOAc (100 мл) и промывают карбонатом натрия (насыщ.). Органический слой сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают пропусканием через SiO2 (ДХМ) с получением 420 мг (1,49 ммоль, выход 84%) альдегида. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 9,96 (д, J=2 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 4,47 (м, 4H), 3,7 (м, 1H). К перемешиваемому раствору этого альдегида (316 мг, 1,1 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляют пирролидин (118 мкл, 1,45 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (385 мг, 1,82 ммоль). Когда реакция завершается (отслеживают ТСХ), смесь разбавляют ДХМ (100 мл) и промывают водой (50 мл), гидроксидом натрия (1 M, 50 мл), затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением 425 мг. Продукт применяют без дальнейшей очистки. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,14 (с, 1H), 5,83 (с, 1H), 4,40 (м, 2H), 3,98 (м, 2H), 3,04 (м, 1H), 2,76 (д, J=8 Гц, 2H), 2,51 (м, 4H), 1,79 (м, 4H). К раствору амина (425 мг, 1,26 ммоль) в ДМЭ (8 мл)/Na2CO3 (2 M, 1,9 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (283 мг, 1,9 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (66 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 85°C ВТН. Реакционную смесь выливают в 1 M NaOH (150 мл), и полученное твердое вещество выделяют в вакууме. Неочищенный продукт очищают пропусканием через SiO2 (50% ацетон в EtoAc) с получением 274 мг (0,75 ммоль, выход 75%) альдегида, который применяют как есть. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 10,10 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,93 (д, J=8 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8 Гц, 1H), 7,65 (т, J=8 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,03 (с, 1H), 4,48 (т, J=8 Гц, 2H), 4,05 (м, 2H), 3,10 (м, 1H), 2,81 (д, J=8 Гц, 2H), 2,54 (м, 4H), 1,80 (м, 4H). К перемешиваемому раствору этого альдегида (274 мг, 0,75 ммоль) и реагента Руперта (166 мкл, 1,1 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,1 мл, 1 M ТГФ, 0,1 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре, холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа реакционную смесь концентрируют в вакууме и колбу загружают ТГФ (20 мл). Туда добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь перемешивают. После завершения снятия защиты добавляют EtOAc (100 мл), и реакционную смесь промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (50% EtOAc, 49% гексан, 1% ТЭА) с получением 70 мг (выход 22%). 1Н-ЯМР (500 MГц, ДМСО-D6) δ = 7,88 (с, 1H), 7,81 (д, J=8 Гц, 1H), 7,59 (дм, J=7 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 6,96 (д, J=5 Гц, 1H), 6,24 (с, 1H), 5,28 (м, 1H),4,38 (м, 2H), 3,97 (м, 2H), 3,00 (м, 1H), 2,74 (д, J=7 Гц, 2H), 2,45 (м, 4H), 1,68 (м, 4H).
TRV-1458
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (2,013 г, 7,24 ммоль) и гидрохлорид (S)-этилпирролидин-2-карбоксилата (1,43 г, 7,96 ммоль) соединяют в пробирке. Пробирку откачивают и промывают аргоном в течение трех циклов. Затем добавляют NMP (10 мл) и ДИПЭА (3,5 мл, 19,9 ммоль), и пробирку герметично закрывают и нагревают до 50°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои затем промывают водой (5×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением масла. Неочищенное масло затем очищают флэш-хроматографией на колонке (15% EtOAc/гексан) с получением 0,6105 г (выход 25%) анилина. Анилин (1,696 г, 4,9 ммоль) растворяют в ДХМ (20 мл) и охлаждают до -78°C. DIBAL (12,5 мл, 1,0 M раствор в гексане) добавляют по каплям, и затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасят MeOH и затем добавляют Na2SO4, и смесь перемешивают в течение 30 минут, затем фильтруют через целит. Органическую фазу разбавляют EtOAc и водой. Слои разделяют, и органический слой промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией (30% EtOAc/гексан) с получением 1,294 г (выход 87%) первичного спирта. Первичный спирт (0,9956 г, 3,34 ммоль) растворяют в ДХМ (100 мл) и добавляют ДМП (2,1249 г, 5,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов и затем гасят насыщенным NaHCO3 (водн.) и добавляют избыток Na2SO4 (8,0 г), и смесь перемешивают до растворения всех твердых веществ. Эту смесь затем экстрагируют ДХМ, и объединенный органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Очистка (колонка 20% EtOAc/гексан) дает 0,6471 г (выход 65%) альдегида. Этот альдегид (0,206 г, 0,696 ммоль) и гидрохлорид циклобутиламина (0,0794 г, 0,738 ммоль) растворяют в метаноле (3 мл) и добавляют ТЭА (0,19 мл, 1,39 ммоль). Полученный продукт перемешивают в течение 24 часов и затем охлаждают до 0°C. К этой смеси затем добавляют NaBH4 (0,0685 г, 1,81 ммоль) порциями. Смесь перемешивают в течение 60 минут и затем гасят 1 н. NaOH (водн.). Смесь экстрагируют EtOAc (3×), и объединенные органические слои промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного амина. К раствору этого амина в ТГФ (5 мл) при 0°C добавляют ТЭА (0,19 мл, 1,39 ммоль), ДМАП (кристалл) и затем BOC2O (0,1822 г, 0,835 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C, отслеживая ТСХ. Смесь затем гасят H2O и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают H2O (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного карбамата. Этот карбамат и 3-формилфенилбороновую кислоту (0,1094 г, 0,73 ммоль) соединяют в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Затем добавляют ДМЭ (1,6 мл) и 2 M Na2CO3 (1,1 мл, 2,09 ммоль), затем Pd(PPh3)4 (0,0402 г, 0,0348 ммоль). Пробирку затем герметично закрывают и нагревают до 80°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои затем промывают водой (5×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением масла. Это неочищенное масло затем растворяют в ТГФ (4 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют CF3TMS (0,21 мл, 1,39 ммоль), затем TBAF (0,07 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 60 минут, затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют 4 н. HCl (водн.) и перемешивают в течение 60 минут. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой подщелачивают. Водный слой затем повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением трифторкарбинола в виде смеси диастереомеров. Этот неочищенный продукт затем растворяют в ДХМ (15 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют ТФА (0,53 мл), и смесь перемешивают в течение 36 часов, затем гасят насыщенным NaHCO3 (водн.). Эту смесь экстрагируют ДХМ (5×), и объединенные органические слои сушат с Na2SO4, фильтруют и затем концентрируют. Этот неочищенный продукт очищают на колонке 5% MeOH/ДХМ с получением 0,130 г свободного амина. Этот продукт затем растворяют в MeOH при 0°C и обрабатывают большим избытком метанольного HCl. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут и затем концентрируют с получением 0,081 г (выход 24%, 8 стадий) TRV-1458. 1Н-ЯМР (MeOD, 700 MГц) δ = 7,83 (с, 1H), 7,74 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,52 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,16 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,78-3,77 (м, 1H), 3,52-3,50 (м, 1H), 3,30 (с, 2H), 3,25 (дд, J=12,5, 2,1 Гц, 1H), 3,05 (т, J=11,0 Гц, 1H), 2,36-2,20 (м, 9H), 1,99-1,90 (м, 2H).
TRV-1459
4,6-дибромбензо[c][1,2,5]оксадиазол (1,1509 г, 4,14 ммоль) и N-метил-1-(тиазол-2-ил)метанамин (4,97 ммоль) соединяют в пробирке. Пробирку откачивают и промывают аргоном в течение трех циклов. Затем добавляют NMP (6 мл) и ДИПЭА (0,94 мл, 5,38 ммоль), и пробирку герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои затем промывают водой (5×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением масла. Неочищенное масло затем очищают флэш-хроматографией на колонке (30% EtOAc/гексан) с получением 0,1872 г (выход 14%) анилина. Этот анилин (0,1872 г, 0,58 ммоль) и 3-формилфенилбороновую кислоту (0,0899 г, 0,60 ммоль) соединяют в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Затем добавляют ДМЭ (1,5 мл) и 2 M Na2CO3 (0,9 мл, 1,74 ммоль), затем Pd(PPh3)4 (0,0335 г, 0,029 ммоль). Пробирку затем герметично закрывают и нагревают до 85°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои затем промывают водой (5×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением масла. Это неочищенное масло затем растворяют в ТГФ (4 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют CF3TMS (0,17 мл, 1,16 ммоль), затем TBAF (0,06 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 60 минут, затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют 4 н. HCl (водн.) и перемешивают в течение 60 минут. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой подщелачивают. Водный слой затем повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного масла. Этот продукт очищают флэш-хроматографией на колонке с пошаговым градиентом (100% ДХМ до 0,5% MeOH/ДХМ) с получением 0,0339 г (выход 14%, 3 стадии) TRV-1459. 1Н-ЯМР (CDCl3, 700 MГц) δ = 7,77 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,66 (дт, J=7,2, 1,6 Гц, 1H), 7,55-7,51 (м, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,30 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,46 (с, 2H), 5,13 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 3,32 (с, 3H).
TRV-1460
6-бром-N-(4-фторбензил)-N-метилбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-амин (1,00 г, 2,97 ммоль) и 3-карбоксифенилбороновую кислоту (0,5176 г, 3,12 ммоль) соединяют в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Затем добавляют ДМЭ (8,9 мл) и 2 M Na2CO3 (6,0 мл, 11,9 ммоль), затем Pd(PPh3)4 (0,1733 г, 0,15 ммоль). Пробирку затем герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои затем промывают водой (5×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта. Продукт очищают на колонке 5% MeOH/ДХМ с получением 1,0873 г (выход 97%, химическая чистота 90%) кислоты. Смесь кислоты (0,3774 г, 1,0 ммоль), пирролидина (0,083 мл, 1,0 ммоль) и ТЭА (0,35 мл, 2,5 ммоль) перемешивают в EtOAc (10 мл) и охлаждают на ледяной бане. Раствор T3P (0,7636 г, 50% об./об. в EtOAc) добавляют по каплям. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь затем гасят водой и экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой (3×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт затем очищают на двух последовательных колонках (75% EtOAc/гексан и затем 70% EtOAc/гексан) с получением 0,1436 г (выход 33%, 96% х.ч.) TRV-1460. 1Н-ЯМР (CDCl3, 500 MГц) δ = 7,75 (с, 1H), 7,65 (д, J=10 Гц, 1H), 7,55 (д, J=10 Гц, 1H), 7,52-7,48 (м, 1H), 7,26-7,23 (м, 3H), 7,01 (т, J=10 Гц, 2H), 6,35 (с, 1H), 5,12 (с, 2H), 3,68 (т, J=5 Гц, 2H), 3,45 (т, J=5 Гц, 2H), 2,02-1,95 (м, 2H), 1,92-1,86 (м, 2H).
TRV-1461
1-(6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)азетидин-3-карбоновую кислоту (1,5 г, 5 ммоль) растворяют в ТГФ (50 мл) и охлаждают до 0°C. В полученный раствор добавляют BH3-ТГФ (10 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры в течение ночи. На следующий день реакционную смесь гасят AcOH и экстрагируют в EtOAc. Органический слой промывают 1 M NaOH до того, как промывки станут лакмусовыми голубыми и затем концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт конденсируют с SiO2 и очищают флэш-хроматографией на колонке (3:2 гексан/EtOAc) с получением 800 мг первичного спирта (выход 56%). 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,05 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,30 (с, 1H), 4,11 (т, J=8 Гц, 2H), 3,85 (м, 4H), 3,00 (м, 1H). К перемешиваемому раствору спирта (500 мг, 1,76 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляют периодинан Десса-Мартина (1,1 г, 2,64 ммоль), и раствор перемешивают в течение 1 часа. В этот момент реакционную смесь разбавляют EtOAc (100 мл) и промывают карбонатом натрия (насыщ.). Органический слой сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают пропусканием через SiO2 (ДХМ) с получением 420 мг (1,49 ммоль, выход 84%) альдегида. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 9,96 (д, J=2 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 4,47 (м, 4H), 3,7 (м, 1H). В 0°C перемешиваемый раствор этого альдегида (420 мг, 1,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют бромид метилмагния (1M, 1,8 мл). Через 10 минут при пониженной температуре, холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 1 час реакционную смесь охлаждают до 0°C, и осторожно добавляют насыщенный NH4Cl. Реакционную смесь затем разбавляют EtOAc (100 мл), и фазы разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт конденсируют с SiO2 (4 г) и градиентно промывают (0-2% MeOH в ДХМ) с получением 380 мг (1,27 ммоль, выход 85%) вторичного спирта. К раствору вторичного спирта (около 190 мг, 0,65 ммоль) растворяют в ТГФ (5 мл) и охлаждают до 0°C, добавляют NaH 60% в масле (100 мг, 3 ммоль). После окончания изначального выделения пузырьков добавляют по каплям MeI (200 мкл, 3 ммоль), реакционную смесь доводят до комнатной температуры. Через 18 часов реакционную смесь охлаждают до 0°C, и осторожно добавляют NH4Cl. Реакционную смесь экстрагируют EtOAc (3×50 мл), промывают насыщенным раствором соли (150 мл) и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают пропусканием через SiO2 (80 ДХМ в гексане) с получением 160 мг (выход 78%) метилового эфира. К раствору метилового эфира (160 мг, 0,5 ммоль) в ДМЭ (4 мл)/Na2CO3 (2 M, 0,75 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (113 мг, 1,5 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (40 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 85°C ВТН. Реакционную смесь выливают в 1 M NaOH (150 мл), и полученное твердое вещество выделяют в вакууме. Неочищенный продукт очищают пропусканием через SiO2 (ДХМ/5% EtOAc) с получением 150 мг альдегида, который применяют как есть. К перемешиваемому раствору альдегида (150 мг, 0,4 ммоль) и реагента Руперта (98 мкл, 0,7 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,2 мл, 1 M ТГФ, 0,2 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа реакционную смесь концентрируют в вакууме, и колбу загружают ТГФ (20 мл). Туда добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь перемешивают. После завершения снятия защиты добавляют EtOAc (100 мл), и реакционную смесь промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (30% EtOAc в гексане) с получением 37 мг (выход 23%) TRV-1461, в виде смеси диастереомеров 1:1:1:1 из-за двух хиральных центров. 1Н-ЯМР (500 MГц, ДМСО) δ = 7,72 (с, 1H), 7,65 (д, J=7 Гц, 1 H), 7,52 (м, 2H), 7,13 (с, 1H), 6,02 (с, 1H), 5,13 (м, 1H), 4,38 (м, 2H), 4,19 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 3,55 (p, J=6 Гц, 1H), 3,39 (с, 3H), 2,88 (м, 1H), 2,71 (с, br, 1H), 1,78 (д, J=6 Гц, 3H).
TRV-1462
К перемешиваемому раствору 1-(6-бромбензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)азетидин-3-ола (730 мг, 2,7 ммоль), растворенного в ДХМ (10 мл), добавляют реагент Десса-Мартина (Oakwood) (1,26 г, 2,97 ммоль), растворяют в ДХМ (10 мл). Через 1 час реакционная смесь становится мутной и образуется осадок. Продукт выливают в 1 M NaOH и экстрагируют ТБМЭ с получением соответствующего кетона. 1Н-ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ = 7,40 (с, 1H), 6,13 (с, 1H), 5,10 (с, 4H). К перемешиваемому раствору кетона (300 мг, 1,1 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляют морфолин (160 мкл, 1,23 ммоль), ледяную уксусную кислоту (65 мкл, 1,1 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (360 мг, 1,68 ммоль). Когда реакция завершается (ТСХ), смесь разбавляют EtOAc (100 мл) и промывают гидроксидом натрия (1 M водн.). Органическую фазу затем промывают насыщенным раствором соли, сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный амин очищают флэш-хроматографией (EtOAc) с получением 470 мг (1,4 ммоль, выход 52%) продукта. К раствору этого амина (470 мг, 1,4 ммоль) в ДМЭ (5 мл)/Na2CO3 (2 M, 2 мл) добавляют 3-формилфенилбороновую кислоту (180 мг, 1,05 ммоль) и Pd(P(Ph)3)4 (80 мг). Колбу затем оборудуют обратным конденсатором, продувают аргоном и нагревают до 85°C ВТН. Реакционную смесь выливают в 1 M NaOH (150 мл), и полученное твердое вещество выделяют в вакууме. Неочищенный продукт очищают пропусканием через SiO2 (EtOAc 1% MeOH) с получением 300 мг альдегида, который применяют как есть. К перемешиваемому раствору этого альдегида (300 мг, 0,8 ммоль) и реагента Руперта (240 мкл, 1,6 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°C добавляют TBAF (0,2 мл, 1 M ТГФ, 0,2 ммоль). Через 30 минут при низкой температуре холодную баню удаляют, и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 3 часа реакционную смесь концентрируют в вакууме, и колбу загружают ТГФ (20 мл). Туда добавляют избыток TBAF, и реакционную смесь перемешивают. После завершения снятия защиты добавляют EtOAc (100 мл), и реакционную смесь промывают насыщенным NH4Cl, насыщенным раствором соли и затем сушат с MgSO4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (2% MeOH в ДХМ) с получением 40 мг (9% выход). 1Н-ЯМР (500 MГц, ДМСО) δ = 7,71 (с, 1H), 7,63 (д, J=7 Гц, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,16 (с, 1H), 6,06 (с, 1H), 5,13 (м, 1H), 4,41 (т, J=8 Гц, 2H), 4,18 (м, 2H), 3,77 (м, 4H), 3,42 (p, J=6 Гц, 1H), 2,87 (с.шир, 1H), 2,48 (м, 4H).
TRV-1465
Смесь дибромбензофуразана (0,500 г, 1,8 ммоль), N1,N1,N3-триметилпропан-1,3-диамина (0,28 мл, 1,9 ммоль) и ДИПЭА (0,31 мл, 1,8 ммоль) в NMP (2 мл) нагревают до 100°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют EtOAc и водой. После разделения слоев, водный слой подщелачивают и экстрагируют EtOAc (3×). Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного анилина. Этот продукт очищают на колонке 10% MeOH/ДХМ с получением 0,3988 г анилина. Этот анилин (0,3988 г, 1,27 ммоль) и 3-формилфенилбороновую кислоту (0,2488 г, 1,66 ммоль) соединяют в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Затем добавляют ДМЭ (2,8 мл) и 2 M Na2CO3 (1,9 мл, 3,8 ммоль), затем Pd(PPh3)4 (0,074 г, 0,064 ммоль). Пробирку затем герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои затем промывают водой (5×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением масла. Это неочищенное масло затем растворяют в ТГФ (5 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют CF3TMS (0,38 мл, 2,54 ммоль), затем TBAF (0,13 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 60 минут, затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют 4 н. HCl (водн.) и перемешивают в течение 60 минут. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой подщелачивают. Водный слой затем повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного масла. Этот продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (10% MeOH/ДХМ) с получением 0,061 г (выход 12%, 2 стадии) TRV-1465. 1Н-ЯМР (ДМСО, 500 MГц) δ = 7,89 (с, 1H), 7,81 (д, J=10 Гц, 1H), 7,59-7,53 (м, 2H), 7,29 (с, 1H), 6,95 (д, J=5 Гц, 1H), 6,40 (с, 1H), 5,31-5,25 (м, 1H), 3,92 (т, J=10 Гц, 2H), 3,24 (с, 3H), 2,24 (т, J=10 Гц, 2H), 2,08 (с, 6H), 1,77-1,71 (м, 2H).
TRV-1466
Смесь дибромбензофуразана (0,4669 г, 1,68 ммоль), N,N-диметилпиперидин-4-амина (0,2263 г, 1,76 ммоль) и ДИПЭА (0,29 мл, 1,68 ммоль) в NMP (3 мл) нагревают до 95°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют EtOAc и водой. После разделения слоев, водный слой подщелачивают и экстрагируют EtOAc (3×). Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного анилина. Этот продукт очищают на колонке 5% MeOH/ДХМ с получением 0,2221 г анилина. Этот анилин (0,2221 г, 0,68 ммоль) и 3-формилфенилбороновую кислоту (0,1334 г, 0,89 ммоль) соединяют в пробирке. Пробирку откачивают и продувают аргоном (3×). Затем добавляют ДМЭ (3,0 мл) и 2 M Na2CO3 (2,0 мл, 4 ммоль), затем Pd(PPh3)4 (0,039 г, 0,034 ммоль). Пробирку затем герметично закрывают и нагревают до 100°C в течение ночи. При охлаждении до комнатной температуры, смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои затем промывают водой (5×), насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением масла. Это неочищенное масло затем растворяют в ТГФ (5 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют CF3TMS (0,20 мл, 1,36 ммоль), затем TBAF (0,07 мл, 1,0 M раствор в ТГФ). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 60 минут, затем повторно охлаждают до 0°C и добавляют 4 н. HCl (водн.) и перемешивают в течение 60 минут. Смесь разбавляют водой и EtOAc. Слои разделяют, и водный слой подщелачивают. Водный слой затем повторно экстрагируют EtOAc. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют с получением неочищенного масла. Этот продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (10% MeOH/ДХМ) с получением 0,061 г (выход 24%, 2 стадии) TRV-1466. 1Н-ЯМР (ДМСО, 700 MГц) δ = 7,90 (с, 1H), 7,83 (д, J=7 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7 Гц, 1H), 7,55 (т, J=7 Гц, 1H), 7,51 (д, J=3 Гц, 1H), 6,96 (д, J=3 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 5,30-5,27 (м, 1H), 4,33 (д, J=7 Гц, 2H), 3,05 (т, J=14 Гц, 2H), 2,41-2,39 (м, 1H), 2,23 (с, 6H), 1,93 (д, J=14 Гц, 2H), 1,61-1,54 (м, 2H).
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
Применяют следующие методики:
Получение Αβ40 исходных растворов
Αβ40 (1,0 мг) предварительно обрабатывают в 1,5-мл микроцентрифужной трубке с применением ГФИП (1 мл) и обрабатывают ультразвуком в течение 20 минут для разборки любых предварительно образовавшихся агрегатов Αβ. ГФИП удаляют потоком аргона, и Αβ растворяют основанием Tris (5,8 мл, 20 мМ, pH около 10). pH доводят до 7,4 добавлением концентрированной HCl (около 10 мкл), и раствор фильтруют с применением шприцевого фильтра (0,2 мкл) перед применением.
Αβ42 и тау-белки получают аналогично описанной выше методике.
Анализ агрегации ThT Αβ
Кинетический анализ ThT агрегации Αβ похож на тот, который описан у Chalifour et al. (Chalifour et al, 2003, J. Biol. Chem. 278:34874-81). Коротко, предварительно обработанный Αβ40 или Αβ42 (40 мкМ в 20 мМ Tris, pH 7,4) разбавляют равным объемом 8 мкМ Thioflavin T (ThT) в Tris (20 мМ, pH 7,4, 300 мМ NaCl). Аликвоты Αβ/ThT (200 мкл) добавляют в лунки черного полистирольного 96-луночного планшета, затем 2 мкл соединения в ДМСО (разные концентрации) или только ДМСО (контроль). Инкубирование проводят трижды, и они содержат 20 мкМ Αβ, различные концентрации соединения в 20 мМ Tris, pH 7,4, 150 мМ NaCl, 1% ДМСО. Планшеты покрывают прозрачными полистирольными крышками и инкубируют при 37°C в микропланшетном ридере Tecan Genios.
Анализ агрегации ThS тау
Кинетический анализ ThS агрегации тау обычно проводят по описанной выше методике, за исключением того, что Thioflavin S (ThS) применяют вместо ThT, и тау-белок применяют вместо Αβ.
Анализы исследований агрегации ThT и ThS
Считывания флуоресценции (λex=450 нм, λem=480 нм) проводят каждые 15 минут, после первого встряхивания при высокой интенсивности в течение 15 секунд и осаждения в течение 10 секунд перед каждым считыванием. Активные соединения уменьшают повышение флуоресценции в течение времени, которая имеет место в контролях. На фиг. 1-7 время проведения этого метода длится до 80 часов (самая крайняя правая часть оси X), в этот момент повышение флуоресценции обычно достигает асимптоты. Применяя определение контроля ДМСО в момент 80 часов за 100% агрегацию (0% ингибирование) и контроля ДМСО в момент 0 часов за 0% агрегацию (100% ингибирование), %ингибирования, чем выше, тем лучше, может быть рассчитан для данной концентрации соединения. Повторение этой методики для нескольких концентраций дает возможность получить среднюю ингибирующую концентрацию (IC50), которая дана в таблице ниже для некоторых соединений.
Данные суммированы в таблице ниже; количества, данные в скобках, являются значениями в этом конкретном эксперименте для соединения ID 1027, данного в первой строке этой таблицы для сравнения.
ID | Структура | IC50 Aβ1-40 | % ингибирования Aβ40 (20 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (10 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (5 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (3 мкМ) |
1027 | ||||||
1259 | 66,34 (66,24) | |||||
1310 | 81,54 (64,67) | |||||
1358 | 72,72 (67,72) |
ID | Структура | IC50 Aβ1-40 | % ингибирования Aβ40 (20 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (10 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (5 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (3 мкМ) |
1359 | 75,19 (67,72) | |||||
1360 | 58,91 (67,72) |
|||||
1361 | 88,94 (67,72) |
|||||
1362 | 41,36 (65,29) | |||||
1364 | 1,00 (10,47) | |||||
1365 | 0,92 (10,47) | |||||
1366 | 3,03 (10,47) | |||||
1368 | 61,43 (53,47) |
ID | Структура | IC50 Aβ1-40 | % ингибирования Aβ40 (20 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (10 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (5 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (3 мкМ) |
1376 | 51,7 (14,7) | |||||
1377 | 1,86 (22,1) |
|||||
1378 | 2,38 (22,1) | |||||
1379 | 1,65 (22,1) |
|||||
1380 | 57,10 (55,8) | |||||
1381 | 70,36 (55,78) | |||||
1382 | 60,02 (55,78) | |||||
1383 | 54,94 (55,78) |
ID | Структура | IC50 Aβ1-40 | % ингибирования Aβ40 (20 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (10 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (5 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (3 мкМ) |
1384 | 72,39 (55,78) | |||||
1385 | 65,63 (55,78) | |||||
1387 | 5,76 | 78 (69) | 52 (56) | 40 (38) | ||
1390 | 75 (69) | 51 (48) | ||||
1392 | 69 (53) | 36 (28) | ||||
1397 | 61 (53) | 38 (28) | ||||
1400 | 80 (58) | 48 (34) |
ID | Структура | IC50 Aβ1-40 | % ингибирования Aβ40 (20 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (10 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (5 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (3 мкМ) |
1401 | 58 (58) | 39 (34) | ||||
1403 | 81 (58) | 51 (34) | ||||
1404 | 69 (52) | 39 (28) | ||||
1405 | 76 (52) | 46 (28) | ||||
1406 | 83 (52) | 53 (28) | ||||
1409 | 69 (52) | 50 (28) | ||||
1411 | 81 (53) | 56 (28) |
ID | Структура | IC50 Aβ1-40 | % ингибирования Aβ40 (20 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (10 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (5 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (3 мкМ) |
1412 | 64 (53) | 51 (28) | ||||
1413 | 61,3 (53) | 53 (28) | ||||
1414 | 69 (53) | 53 (28) | ||||
1415 | 53 (51) | 52 (33) | ||||
1417 | 75 (51) | 52 (33) | ||||
1418 | 55 (51) | 34 (33) |
ID | Структура | IC50 Aβ1-40 | % ингибирования Aβ40 (20 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (10 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (5 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (3 мкМ) |
1419 | 55 (51) | 48 (33) | ||||
1420 | 48 (51) | 44 (33) | ||||
1427 | 41 (38) | 18 (18) | ||||
1428 | 78 (47) | 52 (26) | ||||
1432 | 51 (47) | 23 (26) | ||||
1435 | 66 (50) | 52 (34) | ||||
1436 | 67 (50) | 48 (33) |
ID | Структура | IC50 Aβ1-40 | % ингибирования Aβ40 (20 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (10 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (5 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (3 мкМ) |
1437 | 50 (50) | 44 (33) | ||||
1440 | 60 (50) | 52 (33) | ||||
1441 | 64 (50) | 47 (33) | ||||
1442 | 43 (50) | 29 (33) | ||||
1446 | 50 (50) | 29 (36) | ||||
1447 | 70 (50) | 54 (36) | ||||
1448 | 55 (50) | 45 (36) | ||||
1449 | 72 (50) | 55 (36) | ||||
1450 | 79 (50) | 57 (36) |
ID | Структура | IC50 Aβ1-40 | % ингибирования Aβ40 (20 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (10 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (5 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (3 мкМ) |
1451 | 73 (56) | 54 (38) | ||||
1452 | 63 (47) | 50 (23) | ||||
1455 | 60 (47) | 41 (23) | ||||
1456 | 64 (47) | 36 (23) | ||||
1457 | 65 (47) | 51 (23) | ||||
1459 | 62 (56) | 47 (38) | ||||
1460 | 44 (56) | 36 (38) |
ID | Структура | IC50 Aβ1-40 | % ингибирования Aβ40 (20 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (10 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (5 мкМ) |
% ингибирования Aβ40 (3 мкМ) |
1461 | 71,7 (46,8) | 58,9 (22,9) |
||||
1462 | 48 (56) | 53 (38) | ||||
1465 | Как для пара. 0383 выше | 62,0 | 43,8 | |||
1466 | Как для пара. 0386 выше | 49,0 | 36,9 |
Олигометрический анализ биотин-Αβ(1-42)
Представленный ниже анализ адаптирован из H. LeVine III. Biotin-avidin interaction-based screening assay for Alzheimer's β-peptide oligomer inhibitors, Anal. Biochem. 356 (2006) 265-272 и A. Frey, B. Meckelein, D. Externest, M.A. Schmidt. A stable and highly sensitive 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine-based substrate reagent for enzyme-linked immunosorbent assays, J. Immunol. Methods 233 (2000) 47-56.
Биотин-Αβ(1-42) (AnaSpec) при 0,2 мг/мл в гексафторизопропаноле (ГФИП) далее разводят в 20 объемах ГФИП, который затем выпаривают в потоке аргона. Добавляют 20 объемов трифторуксусной кислоты и оставляют на 10 минут, затем выпаривают в потоке аргона. Добавляют дополнительных 20 объемов ГФИП и выпаривают в потоке аргона. Биотин-Αβ(1-42) доводят до конечной концентрации 2,3 мг/мл в ДМСО. Образование олигомера инициируют в 96-луночных круглодонных полипропиленовых планшетах разведением полученного биотина-Αβ(1-42) 50× в 20 мМ фосфата натрия pH 7,5, 150 мМ NaCl в присутствии носителя или соединения. Образование олигомера останавливают через 30 минут добавлением 50 мкл/лунку 0,3% Tween-20.
96-луночные микропланшеты с высоким связыванием Costar покрывают в течение ночи при +4°C 50 мкл/лунку 1 мкг/мл NeutrAvidin (ThermoScientific) в 10 мМ фосфата натрия, pH 7,5. Планшеты блокируют в течение 2 часов при комнатной температуре 200 мкл/лунку 20 мМ фосфатом натрия pH 7,5, 150 мМ NaCl, 0,1% Tween-20. Препарат олигомера переносят при 50 мкл/лунку в блокированный планшет и инкубируют в течение 2 часов при комнатной температуре при встряхивании при 150 об./мин. Планшет затем промывают три раза 200 мкл/лунку 20 мМ трис-HCl pH 7,5, 34 мМ NaCl, 0,1% Tween-20 (TBS-T). Стрептавидин-HRP (Rockland Immunochemicals) [1:20000] в 20 мМ фосфате натрия, pH 7,5, 150 мМ NaCl, 0,1% Tween-20 добавляют при 50 мкл/лунку и инкубируют в темноте при комнатной температуре в течение 1 часа при встряхивании при 150 об/мин. Планшет промывают три раза 200 мкл/лунку TBS-T. Субстрат тетраметилбензидин/H2O2 готовят смешиванием 250 мкл 41 мМ 3,3',5,5'-тетраметилбензидина, 8,2 мМ боргидрида тетрабутиламмония в диметилацетамиде с 10 мл 205 мМ цитрата K3, pH 4,0, 3,075 мМ H2O2 и инкубируют в течение 15 минут при комнатной температуре. Полученный раствор субстрата добавляют при 100 мкл/лунку, и реакцию проводят в течение 15 минут, после чего реакцию останавливают добавлением 100 мкл/лунку 1% H2SO4. OD450нм определяют с применением планшетного ридера Tecan Infinite F200.
Ингибирование образования олигомера при 25 мкМ выбранными соединениями записано в таблице ниже, где более высокие цифры представляют более активные соединения (т.е. большее ингибирование олигомеров):
ID | Структура | % ингибирования при 25 мкМ |
1387 | 75 | |
1435 | 29 | |
1448 | -23 | |
1449 | -3 | |
1450 | 32 | |
1451 | 4 | |
1452 | 76 | |
1455 | 29 | |
1456 | 3 |
Claims (17)
1. Соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемые соли, где
R11 выбирают из группы, включающей бензиламино, N-метилбензиламино, N-метил(4-фторбензил)амино, N-метил(4-метоксибензил)амино, N-метил(3,5-диметоксибензил)амино, N-метил(пиридин-2-ил)амино, N-метил(пиридин-3-ил)амино, пиперидино, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолино, тиоморфолино, пирролидино, 3-метоксипирролидин-1-ил, пирролидин-3-ол-1-ил, 2-(2-метанол-1-ил)пирролид-1-ил, 2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил, 2-(2-пропанол-2-ил)пирролидин-1-ил, изоиндолин-2-ил, 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил, N,N-диэтиламино, N-метил-N-этиламино, N-метил-N-изопропиламино, N-метил-N-циклопропиламино, N-метил-N-этиниламино, N-(тиазол-2-илметил)-N-метиламино, азетидин-1-ил, 3-метил-3-ол-азетидин-1-ил, 3-(этанол-2-ил)азетидин-1-ил, 3-метоксиазетидин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, 3-этоксиазетидин-1-ил, 3-изопропоксиазетидин-1-ил, 3-(2-пропанол-2-ил)азетидин-1-ил, 3-(морфолинометил)азетидин-1-ил, 3-морфолиноазетидин-1-ил, 3-(пирролидин-1-ил)азетидин-1-ил, 3-(пирролидин-1-илметил)азетидин-1-ил, 3-(1-метоксиэтил)азетидин-1-ил, N-(3-(N,N-диметиламино)пропил)-N-метиламино и 4-(N,N-диметиламино)пиперидин-1-ил;
R13 выбирают из группы, включающей 3-(этанол-1-ил)фенил, 3-(1-ол-2,2,2-трифторэтан-1-ил)фенил, 2-(1-ол-2,2,2-трифторэтан-1-ил)фенил, 4-(1-ол-2,2,2-трифторэтан-1-ил)фенил, 3-(3-ол-оксетан-3-ил)фенил, 3-((пиперазин-1-ил)метанон-2-ил)фенил, 3-((морфолин-1-ил)метанон-2-ил)фенил, 3-((пирролидин-1-ил)метанон-2-ил)фенил, 3-((N-циклопропил)амид-2-ил)фенил, 3-ол-оксетан-3-ил, 2-ол-бут-3-ен-4-ил и 2-ол-2-трифторметил-(1,1,1-трифтор)бут-3-ен-4-ил;
и R12 и R14 каждый независимо являются водородом.
2. Соединение формулы I, где R11 выбирают из группы, включающей бензиламино, N-метилбензиламино, N-метил(4-фторбензил)амино, пирролидино, изоиндолин-2-ил, 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил, 3-метил-3-ол-азетидин-1-ил, 3-(этанол-2-ил)азетидин-1-ил, 3-метоксиазетидин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил и 3-этоксиазетидин-1-ил; и
R13 выбирают из группы, включающей 3-(1-этанол-2-ил)фенил и 3-(1-ол-2,2,2-трифторэтан-2-ил)фенил.
3. Соединение формулы I, где R11 выбирают из группы, включающей бензиламино, N-метилбензиламино, N-метил(4-фторбензил)амино, пирролидино, изоиндолин-2-ил, 4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил, 3-метил-3-ол-азетидин-1-ил, 3-(этанол-2-ил)азетидин-1-ил, 3-метоксиазетидин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил и 3-этоксиазетидин-1-ил.
4. Соединение по п. 1 для применения при лечении амилоидного заболевания у пациента путем введения терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1 и 2 пациенту.
5. Соединение по п. 4, где амилоидное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.
6. Соединение по п. 4, где амилоидным заболеванием является прогрессирующий надъядерный паралич.
7. Фармацевтическая композиция для лечения состояния, вызванного амилоидным заболеванием, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-3 и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Соединение по любому из пп. 1-3 для применения при лечении состояния, вызванного амилоидным заболеванием, где состояние выбирают из потери памяти, потери когнитивной деятельности и их сочетания, где лечение включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-3.
9. Соединение по п. 8, где указанное состояние связано с болезнью Альцгеймера.
10. Соединение по п. 8, где при лечении вводят общую суточную дозу, составляющую от около 0,0003 до около 50 мг/кг массы тела.
11. Соединение по п. 1, которое имеет процент ингибирования Аβ 40 (20 мкм) 65% или более.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261693011P | 2012-08-24 | 2012-08-24 | |
US61/693,011 | 2012-08-24 | ||
PCT/US2013/056220 WO2014031873A2 (en) | 2012-08-24 | 2013-08-22 | Benzofurazan anti-amyloid compounds and methods |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015110256A RU2015110256A (ru) | 2016-10-10 |
RU2641293C2 true RU2641293C2 (ru) | 2018-01-17 |
Family
ID=50150397
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015110256A RU2641293C2 (ru) | 2012-08-24 | 2013-08-22 | Бензофуразановые антимилоидные соединения и способы |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9328078B2 (ru) |
EP (1) | EP2888252B1 (ru) |
JP (1) | JP6219955B2 (ru) |
KR (1) | KR102046499B1 (ru) |
CN (1) | CN104768949A (ru) |
AU (1) | AU2013305663B2 (ru) |
BR (1) | BR112015003824B1 (ru) |
CA (1) | CA2883221C (ru) |
IL (1) | IL237305B (ru) |
MX (1) | MX365851B (ru) |
NZ (1) | NZ705167A (ru) |
RU (1) | RU2641293C2 (ru) |
WO (2) | WO2014031873A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201501161B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL3110812T3 (pl) * | 2014-02-27 | 2019-10-31 | Treventis Corp | Związki antyamyloidowe zawierające benzofurazan |
DE102014214687A1 (de) * | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Contitech Techno-Chemie Gmbh | Beheizbarer Schlauch |
US11040994B2 (en) | 2017-06-06 | 2021-06-22 | Council Of Scientific And Industrial Research | Cobalt complexes, process for preparation and use thereof |
CN108566693B (zh) * | 2017-11-27 | 2020-12-25 | 安邦电气股份有限公司 | 一种高效率伴热带 |
CN108235475B (zh) * | 2017-11-27 | 2021-01-22 | 安邦电气股份有限公司 | 一种便于使用的伴热带 |
WO2022015859A1 (en) * | 2020-07-14 | 2022-01-20 | Washington University | Compositions for cancer therapy and imaging |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2182905C2 (ru) * | 1996-10-18 | 2002-05-27 | Берингер Ингельхайм Фарма Кг | Производные оксадиазола |
WO2003042208A1 (en) * | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Merck Patent Gmbh | Pyrazole derivatives as psychopharmaceuticals |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3971416A (en) * | 1974-08-16 | 1976-07-27 | Thermon Manufacturing Company | Preinsulated pipe assembly and pipeline |
JP2002228081A (ja) * | 2001-02-06 | 2002-08-14 | Nitta Moore Co | 保温・移送用配管 |
JP2003328402A (ja) * | 2002-05-16 | 2003-11-19 | Sekisui Chem Co Ltd | ヒータ挿入ガイド付き管 |
GB0228410D0 (en) * | 2002-12-05 | 2003-01-08 | Glaxo Group Ltd | Novel Compounds |
JP2004244958A (ja) * | 2003-02-14 | 2004-09-02 | Sekisui Chem Co Ltd | 凍結防止用流水配管 |
GB0328900D0 (en) * | 2003-12-12 | 2004-01-14 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2006002284A1 (en) * | 2004-06-22 | 2006-01-05 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Ubiquitin ligase inhibitors |
GB2423811A (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-06 | Valpar Ind Ltd | Improved Beverage Python |
CA2735158C (en) * | 2008-08-29 | 2016-11-08 | Treventis Corporation | Compositions and methods of treating amyloid disease |
EP2651405A2 (en) * | 2010-12-14 | 2013-10-23 | Electrophoretics Limited | Casein kinase 1 (ck1 ) inhibitors |
-
2013
- 2013-08-22 AU AU2013305663A patent/AU2013305663B2/en active Active
- 2013-08-22 MX MX2015002418A patent/MX365851B/es active IP Right Grant
- 2013-08-22 CA CA2883221A patent/CA2883221C/en active Active
- 2013-08-22 EP EP13830452.2A patent/EP2888252B1/en active Active
- 2013-08-22 US US14/422,669 patent/US9328078B2/en active Active
- 2013-08-22 KR KR1020157007368A patent/KR102046499B1/ko active IP Right Grant
- 2013-08-22 NZ NZ705167A patent/NZ705167A/en unknown
- 2013-08-22 JP JP2015528656A patent/JP6219955B2/ja active Active
- 2013-08-22 CN CN201380055866.6A patent/CN104768949A/zh active Pending
- 2013-08-22 BR BR112015003824-7A patent/BR112015003824B1/pt active IP Right Grant
- 2013-08-22 WO PCT/US2013/056220 patent/WO2014031873A2/en active Application Filing
- 2013-08-22 RU RU2015110256A patent/RU2641293C2/ru active
- 2013-08-23 WO PCT/US2013/056360 patent/WO2014031942A1/en active Application Filing
-
2015
- 2015-02-18 IL IL237305A patent/IL237305B/en active IP Right Grant
- 2015-02-19 ZA ZA2015/01161A patent/ZA201501161B/en unknown
-
2016
- 2016-03-24 US US15/080,036 patent/US20160264535A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2182905C2 (ru) * | 1996-10-18 | 2002-05-27 | Берингер Ингельхайм Фарма Кг | Производные оксадиазола |
WO2003042208A1 (en) * | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Merck Patent Gmbh | Pyrazole derivatives as psychopharmaceuticals |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20160264535A1 (en) | 2016-09-15 |
KR102046499B1 (ko) | 2019-11-19 |
MX2015002418A (es) | 2015-09-21 |
WO2014031942A1 (en) | 2014-02-27 |
US20150266838A1 (en) | 2015-09-24 |
IL237305A0 (en) | 2015-04-30 |
RU2015110256A (ru) | 2016-10-10 |
CA2883221C (en) | 2020-01-21 |
EP2888252A4 (en) | 2016-01-06 |
US9328078B2 (en) | 2016-05-03 |
MX365851B (es) | 2019-06-17 |
NZ705167A (en) | 2017-12-22 |
BR112015003824A2 (pt) | 2018-05-29 |
AU2013305663A1 (en) | 2015-03-05 |
WO2014031873A2 (en) | 2014-02-27 |
EP2888252A2 (en) | 2015-07-01 |
JP2015526475A (ja) | 2015-09-10 |
IL237305B (en) | 2018-08-30 |
EP2888252B1 (en) | 2017-06-07 |
WO2014031873A3 (en) | 2014-04-17 |
CN104768949A (zh) | 2015-07-08 |
BR112015003824B1 (pt) | 2022-10-04 |
KR20150046263A (ko) | 2015-04-29 |
AU2013305663B2 (en) | 2017-11-02 |
CA2883221A1 (en) | 2014-02-27 |
ZA201501161B (en) | 2016-06-29 |
JP6219955B2 (ja) | 2017-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2641293C2 (ru) | Бензофуразановые антимилоидные соединения и способы | |
WO2020114482A1 (zh) | 一类异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用 | |
RU2681211C2 (ru) | (гетеро)арилциклопропиламины в качестве ингибиторов lsd1 | |
JP6046154B2 (ja) | Lsd1阻害剤としての(ヘテロ)アリールシクロプロピルアミン化合物 | |
TWI376370B (en) | Compounds for inflammation and immune-related uses | |
KR20210143803A (ko) | Tead 전사인자의 신규한 소분자 저해제 | |
JP2016040276A (ja) | 熱ショック転写因子活性化化合物及びそのターゲットに関連する組成物及び方法 | |
TW200829585A (en) | Cyclohexenyl-aryl compounds for inflammation and immune-related uses | |
JP2010504913A (ja) | 炎症及び免疫関連使用のための縮合環化合物 | |
JPH04503212A (ja) | 5―リポキシゲナーゼ阻止剤としての4―ヒドロキシチアゾール | |
RU2372339C2 (ru) | Замещенные триазолы в качестве блокаторов натриевых каналов | |
US20210363110A1 (en) | 4-methyldihydropyrimidinone compounds and pharmaceutical use thereof | |
JP6190067B2 (ja) | フルオロフェニルピラゾール化合物 | |
JP6927959B2 (ja) | ベンジリデングアニジン誘導体と化学療法剤の併用による癌の治療方法 | |
US20230303494A1 (en) | Benzylamine derivative, preparation method therefor and use thereof | |
JP2014532656A (ja) | 炎症および免疫関連用途のための化合物 | |
JP2007530594A (ja) | 炎症及び免疫に関連する用途に用いられるアクリロニトリル誘導体 | |
JP2012211086A (ja) | 関節リウマチの治療剤又は予防剤 | |
CN115515682A (zh) | 用于治疗神经退行性疾病和线粒体疾病的组合物及其使用方法 | |
US9938249B2 (en) | Anti-amyloid compounds containing benzofurazan | |
WO2020177752A1 (zh) | 1,2,4-三唑类化合物及其制法和药物用途 | |
KR20240051861A (ko) | Yap-tead 상호작용 억제를 위한 신규한 헤테로비시클릭 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
WO2022169866A1 (en) | Methods for treating spinocerebellar ataxia type 3 | |
JPS60228458A (ja) | 下痢止め剤 |