JP2012211086A - 関節リウマチの治療剤又は予防剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】ｐ３８ＭＡＰＫ阻害活性及びこれに伴うＴＮＦαの産生抑制活性を有し、医薬品として良好な体内動態プロファイルと肝毒性の低減の双方を実現した関節リウマチの治療剤又は予防剤を提供すること。
【解決手段】本発明は、一般式（I）で示される、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、関節リウマチの治療剤又は予防剤を提供する。
【選択図】なし
【解決手段】本発明は、一般式（I）で示される、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、関節リウマチの治療剤又は予防剤を提供する。
【選択図】なし
Description
本発明は、関節リウマチの治療剤又は予防剤に関する。
関節リウマチ（Ｒｈｅｕｍａｔｉｏｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ；ＲＡ）は、自己免疫の異常が原因となって関節及び結合組織のびらん性炎症を引き起こし、これにより関節痛及び関節の変形が生じる膠原病の一つである。関節リウマチは、関節を標的とする代表的な炎症性自己免疫疾患であるが、血管、心臓、肺、皮膚、筋肉といった多臓器を傷害することもあり、全身性の疾患へと発展し得ることも知られている。
関節リウマチは、寛解と増悪を繰り返しながら慢性疾患へと進行し、末期には関節の破壊と変形を引き起こすこととなり、重度の運動障害に陥る場合もあるため、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）の観点からも、病態の進行を抑制することに主眼を置いた治療が施されている。現在使用されている関節リウマチの治療薬としては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、病態修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、副腎皮質ホルモン（ステロイド）、免疫抑制薬等が挙げられる。
関節リウマチの発病原因については現在のところ不明であるが、滑膜細胞や浸潤細胞等から放出される炎症性サイトカインが、自己免疫異常の引き金になっていると考えられている。このことから、炎症性サイトカインの一つである腫瘍壊死因子α（以下、ＴＮＦα）の機能的拮抗に着目した生物製剤の研究が盛んに行われている。例えば、ＴＮＦαのモノクローナル抗体であるインフリキシマブは、生体内でＴＮＦαの機能的拮抗薬として強力に作用するため、関節リウマチの治療に対して有効であるとされている（非特許文献１及び２）。
一方、ｐ３８ＭＡＰＫは、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Ｍｉｔｏｇｅｎ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｐｒｏｔａｉｎ Ｋｉｎａｓｅ；以下、ＭＡＰＫ）のホモローグであり、紫外線照射、リポ多糖（以下、ＬＰＳ）、炎症性サイトカイン等の刺激によって活性化され、ＴＮＦαを含む炎症性サイトカインの産生を促進することが知られている。
特許文献１〜１１には、ｐ３８ＭＡＰＫの阻害活性を有する低分子化合物が開示されている。例えば、特許文献３及び１０に開示されるＢＩＲＢ７９６（１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３［４−（２−モルフォリニルエトキシ）ナフタレン−１−イル］ウレア）は、ヒトの関節リウマチに近い症状を呈するマウスコラーゲン関節炎モデルにおいて有効性を示すことが報告されている（非特許文献３）。
なお、特許文献１２〜１４には、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルウレア構造を有する化合物が開示されているが、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルウレア構造とｐ３８ＭＡＰＫ阻害活性との相関性についての開示はなく、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルウレア誘導体がｐ３８ＭＡＰＫ阻害作用を有すること、あるいは、関節リウマチに有効性を示すこと、について、これまでに報告されたことは一切ない。
Ｋｏｊ、Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ、１９９６年、第１３１７巻、ｐ．８４−９４
Ｄｉｎａｒｅｌｌｏら、Ｒｅｖ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓｅａｓｅ、１９８４年、第６巻、ｐ．５１−９５
Ｒｅｇａｎら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００２年、第４５巻、ｐ．２９９４−３００８
しかしながら、関節リウマチの治療に使用されている非ステロイド性抗炎症薬、病態修飾性抗リウマチ薬、副腎皮質ホルモン及び免疫抑制薬は、症状の緩和は認められるが、寛解に至る確率は低く、感染症や重篤な副作用のリスクを伴っているのが現状である。
また、関節リウマチの治療に使用されているインフリキシマブ等の生物製剤は、機能的拮抗薬として顕著な治療効果を期待し得るが、注射剤としての投与が必須となるために患者への負担が大きく、投与した生物製剤が体内で異物として認識された場合には薬効が大幅に減弱するリスクを有している。このため、ＴＮＦαの産生を抑制する低分子化合物の開発が切望されているが、肝毒性等の副作用の懸念のない低分子化合物は未だ見出されていないのが現状である。
そこで本発明は、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害活性及びこれに伴うＴＮＦαの産生抑制活性を有し、医薬品として良好な体内動態プロファイルと肝毒性の低減の双方を実現した関節リウマチの治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、新規な２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩が、顕著なｐ３８ＭＡＰＫ阻害活性及びこれに伴うＴＮＦαの産生抑制活性を有し、かつ、優れた体内動態プロファイルと低毒性を兼ね備えていること、及び、関節リウマチに対して優れた薬効を有すること、を見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、一般式（I）で示される、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、関節リウマチの治療剤又は予防剤を提供する。
［式中、ｎは、０〜４の整数を表し、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル（１個以上のハロゲン、Ｒ６Ｏ−及び／又は（Ｒ６）２Ｎ−で置換されていてもよい）、Ｒ６Ｏ−、（Ｒ６）２Ｎ−又はハロゲンを表し、Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル（１個以上のハロゲン、Ｒ６Ｏ−及び／又は（Ｒ６）２Ｎ−で置換されていてもよい）、炭素数３〜８のシクロアルキル（１〜３個のそれぞれ独立したＲ６で置換されていてもよく、環を構成する１〜３個のメチレンは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ６）−に置き換わっていてもよく、ベンゼン環と直接結合した炭素原子は、窒素原子に置き換わっていてもよい）、Ｒ６Ｏ−、（Ｒ６）２Ｎ−又はハロゲンを表し、Ｒ３は、Ｒ６Ｏ−又は（Ｒ６）２Ｎ−を表し、Ｒ４は、水素、Ｒ６Ｏ−又は（Ｒ６）２Ｎ−を表し、Ｒ５は、それぞれ独立して、炭素数１〜６のアルキル（１個以上のハロゲン、Ｒ６Ｏ−及び／又は（Ｒ６）２Ｎ−で置換されていてもよい）、炭素数３〜８のシクロアルキル（１〜３個のそれぞれ独立したＲ６で置換されていてもよく、環を構成する１〜３個のメチレンは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ６）−に置き換わっていてもよく、ベンゼン環と直接結合した炭素原子は、窒素原子に置き換わっていてもよい）、Ｒ６Ｏ−、（Ｒ６）２Ｎ−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ６Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、シアノ又はハロゲンを表し、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素又は炭素数１〜６のアルキル（１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）を表し、Ｘは、Ｒ６Ｏ−又は（Ｒ６）２Ｎ−を表す。］
本発明の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害活性及びこれに伴うＴＮＦαの産生を抑制し、関節リウマチに対する優れた薬効を発揮するとともに、良好な体内動態プロファイルと肝毒性の低減が実現されているため、関節リウマチの治療剤又は予防剤として使用できる。
本発明の関節リウマチの治療剤又は予防剤は、一般式（I）で示される２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルウレア誘導体（以下、化合物（I））又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。
化合物（I）は特に指定しない限り、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ体、Ｓ体、α体、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学異性体（Ｄ体、Ｌ体、ｄ体、ｌ体、（＋）体、（−）体）、クロマトグラフ分離による極性異性体（高極性体、低極性体）、これらの任意の割合の混合物及びラセミ混合物のすべてを包含する。
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。
「炭素数１〜６のアルキル」とは、１〜６個の炭素からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を表し、「（１個以上のハロゲン、Ｒ６Ｏ−及び／又は（Ｒ６）２Ｎ−で置換されていてもよい）」と付記している場合は、アルキル基上の水素原子の一部又は全てがハロゲン、Ｒ６Ｏ−及び／又は（Ｒ６）２Ｎ−（ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素又は炭素数１〜６のアルキル（１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）を表す。）で置換されている基を含むため、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル、１，３−ジヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル、１−アミノ−２−メチル−２−プロピル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル、１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチルが挙げられる。
「炭素数３〜８のシクロアルキル」とは、３〜８個の炭素からなる単環又は多環の飽和環状炭化水素基を表し、「（１〜３個のそれぞれ独立したＲ６で置換されていてもよく、環を構成する１〜３個のメチレンは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ６）−に置き換わっていてもよく、ベンゼン環と直接結合した炭素原子は、窒素原子に置き換わっていてもよい）」と付記している場合は、アルキル基上の水素原子の１〜３個までがＲ６で置換されている基、環を構成する１〜３個のメチレンがそれぞれ独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ６）−に置き換わっている基及びフェニル基と直接結合した炭素原子が窒素原子に置き換わっている基を含むため、例えば、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルナニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル又は４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルが挙げられる。
化合物（I）の中で塩化し得る置換基を有する化合物は、公知の方法で、相当する塩に変換可能である。
付加される酸としては、無毒性かつ水溶性のものが好ましく、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸、酢酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、安息香酸、シュウ酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、コハク酸等の有機カルボン酸又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機スルホン酸がより好ましい。
付加される塩基としては、無毒性かつ水溶性のものが好ましく、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の無機塩基がより好ましい。
一般式（I）中、Ｒ１としては、Ｒ６Ｏ−が好ましく、メトキシ又はエトキシがより好ましく、メトキシがさらに好ましい。
一般式（I）中、Ｒ２としては、炭素数３〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル（１〜３個のそれぞれ独立したＲ６で置換されていてもよく、環を構成する１〜３個のメチレンは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ６）−に置き換わっていてもよく、ベンゼン環と結合した炭素原子は、窒素原子に置き換わっていてもよい）又はハロゲンが好ましく、２−プロピル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−２−ブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル又はブロモがより好ましく、２−メチル−２−プロピルがさらに好ましい。
一般式（I）中、Ｒ３としては、Ｒ６Ｏ−が好ましく、ヒドロキシがより好ましい。
一般式（I）中、Ｒ４としては、水素が好ましい。
一般式（I）中、Ｒ５としては、それぞれ独立して、Ｒ６Ｏ−又はハロゲンが好ましく、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ又はブロモがより好ましい。
一般式（I）中、Ｘとしては、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノが好ましく、ヒドロキシがより好ましい。
化合物（I）としては、例えば、一般式（Ia）で示される、表１に記載の化合物が挙げられる。なお、表中、構造式中の波線部はその位置で置換されていることを表す。
化合物（I）は、例えば、スキーム１に従い合成することができる。各反応式中の記号の意味は、特に断りのない限り、上記の定義の通りである。
下記の製造法において、原料化合物がヒドロキシル基を有する場合、一般的に用いられる保護基により保護されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、アルキル基、フェニル基、トリフェニルメチル基、アラルキル基、アシル基又は置換シリル基が挙げられる。
上記の保護基の除去方法は、保護基の種類によって適宜選択されるが、公知の方法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ出版）に記載の方法を用いることができる。
下記の製造法において、原料化合物は塩として用いてもよい。付加される酸又は塩基としては、上記した化合物（I）の塩化と同様のものが挙げられる。
下記の製造法により得られた化合物（I）は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製法としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
化合物（I）が、光学異性体、立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。
スキーム１中、Ｙは炭素数１〜６のアルキル基（１個以上のハロゲンで置換されていてもよい）又は炭素数６〜１０のアリール基（適宜置換されていてもよい）を表す。
〔第１工程〕
一般式（IV）で示されるカルバマート化合物は、塩基存在下、適当な溶媒中で、一般式（II）で示されるアニリン誘導体と一般式（III）で示されるクロロギ酸エステルとを反応させることにより合成できる。
一般式（IV）で示されるカルバマート化合物は、塩基存在下、適当な溶媒中で、一般式（II）で示されるアニリン誘導体と一般式（III）で示されるクロロギ酸エステルとを反応させることにより合成できる。
上記のクロロギ酸エステルとしては、第２工程のウレア化反応がスムーズに進行する脱離基を有するもの、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸４−クロロフェニル、クロロギ酸４−ニトロフェニル又はクロロギ酸１−ナフチルが挙げられるが、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル又はクロロギ酸フェニルが好ましい。
上記のクロロギ酸エステルの使用量は、一般式（II）で示されるアニリン誘導体１モルに対して０．５〜５モルが好ましく、０．８〜３モルがより好ましい。
共存させる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等のアミン類、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド又は水素化ナトリウム等のアルカリ金属の水素化物が挙げられるが、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
共存させる塩基の使用量は、一般式（II）で示されるアニリン誘導体１モルに対して０．５〜６モルが好ましく、０．８〜３モルがより好ましい。
反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）若しくはジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、エーテル系溶媒が好ましい。
一般式（II）で示されるアニリン誘導体の反応液中の濃度は、０．０１〜５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．１〜２ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、−２０〜１００℃がより好ましい。
反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１０〜３０時間程度で満足すべき結果が得られる。
〔第２工程〕
一般式（I）で示されるウレア化合物は、塩基存在下、適当な溶媒中で、一般式（IV）で示されるカルバマート化合物と一般式（V）で示される２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン化合物とを反応させることにより合成できる。
一般式（I）で示されるウレア化合物は、塩基存在下、適当な溶媒中で、一般式（IV）で示されるカルバマート化合物と一般式（V）で示される２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン化合物とを反応させることにより合成できる。
共存させる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、トリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン類、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン等の環状アミジン類又はピリジン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の芳香族アミン類が挙げられるが、トリアルキルアミン類が好ましい。
共存させる塩基の使用量は、一般式（IV）で示されるカルバマート化合物１モルに対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒から適宜選択され、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、アセトン若しくはメチルエチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、エーテル系溶媒、ニトリル系溶媒又はこれらの水との混合溶媒が好ましい。
一般式（IV）で示されるカルバマート化合物の反応液中の濃度は、０．０１〜５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．１〜２ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
反応温度は、−２０〜２００℃が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。
反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分〜４８時間程度で満足すべき結果が得られる。
スキーム１の一般式（II）で示されるアニリン誘導体の内、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル基を有する一般式（IX）で示されるアニリン誘導体は、スキーム２に示す方法で製造することができる。
〔第１工程〕
一般式（VII）で示されるニトロ化合物は、一般式（VI）で示されるベンズアルデヒド誘導体に対して、適当な溶媒中で、ニトロ化剤を作用させることにより合成できる。
一般式（VII）で示されるニトロ化合物は、一般式（VI）で示されるベンズアルデヒド誘導体に対して、適当な溶媒中で、ニトロ化剤を作用させることにより合成できる。
一般式（VI）で示されるベンズアルデヒド誘導体としては、市販の化合物又は市販の化合物からの誘導体が挙げられる。市販品を誘導する方法としては、例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８年、第１６巻、第１５号、ｐ．７１９３−７２０５）及びＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９８年、第７巻、ｐ．１０２９−１０３２）に記載の方法が挙げられる。
上記のニトロ化剤としては、例えば、硝酸と硫酸又は硝酸と無水酢酸等の組み合わせにより反応系中で発生させたニトロニウムカチオン又はニトロニウムテトラフルオロボレート等のニトロニウム塩が挙げられるが、ニトロニウム塩が好ましい。
上記のニトロ化剤の使用量は、一般式（VI）で示されるベンズアルデヒド誘導体１モルに対して０．５〜５モルが好ましく、０．８〜３モルがより好ましい。
反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、酢酸エチル若しくは酢酸ｎ−プロピル等のエステル系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、エステル系溶媒又はニトリル系溶媒が好ましい。
一般式（VI）で示されるベンズアルデヒド誘導体の反応液中の濃度は、０．０１〜５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５〜２ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
反応温度は、−７８〜５０℃が好ましく、−４０〜３０℃がより好ましい。
反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分〜６時間程度で満足すべき結果が得られる。
〔第２工程〕
一般式（VIII）で示されるトリフルオロエタノール誘導体は、適当な溶媒中で、必要に応じてフッ化物塩存在下、一般式（VII）で示されるベンズアルデヒド誘導体とトリフルオロメチル化剤とを反応させることにより合成できる。
一般式（VIII）で示されるトリフルオロエタノール誘導体は、適当な溶媒中で、必要に応じてフッ化物塩存在下、一般式（VII）で示されるベンズアルデヒド誘導体とトリフルオロメチル化剤とを反応させることにより合成できる。
共存させるフッ化物塩としては、例えば、フッ化ナトリウム若しくはフッ化カリウム等のアルカリ金属塩又はテトラメチルアンモニウムフルオリド若しくはテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド等のアンモニウム塩が挙げられるが、アンモニウム塩が好ましい。
共存させるフッ化物塩の使用量は、一般式（VII）で示されるベンズアルデヒド誘導体１モルに対して０．０１〜２モルが好ましく、０．０５〜１モルがより好ましい。
上記のトリフルオロメチル化剤としては、例えば、トリフルオロメチルヨージド又はトリメチル（トリフルオロメチル）シランが挙げられるが、トリメチル（トリフルオロメチル）シランが好ましい。
上記のトリフルオロメチル化剤の使用量は、一般式（VII）で示されるベンズアルデヒド誘導体１モルに対して０．５〜１０モルが好ましく、０．８〜５モルがより好ましい。
反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒又はベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、エーテル系溶媒が好ましい。
一般式（VII）で示されるベンズアルデヒド誘導体の反応液中の濃度は、０．００１〜５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５〜１ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
反応温度は、−７８〜５０℃が好ましく、−３０〜３０℃がより好ましい。
反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分〜１２時間程度で満足すべき結果が得られる。
〔第３工程〕
一般式（IX）で示されるアニリン誘導体は、適当な溶媒中で、一般式（VIII）で示されるニトロ化合物のニトロ基を還元することによって合成できる。還元の方法としては、例えば、接触水素化又は一電子還元が挙げられる。
一般式（IX）で示されるアニリン誘導体は、適当な溶媒中で、一般式（VIII）で示されるニトロ化合物のニトロ基を還元することによって合成できる。還元の方法としては、例えば、接触水素化又は一電子還元が挙げられる。
［接触水素化］
用いる金属触媒としては、例えば、パラジウム／活性炭、水酸化パラジウム／活性炭又は酸化白金が挙げられるが、パラジウム／活性炭が好ましい。
用いる金属触媒としては、例えば、パラジウム／活性炭、水酸化パラジウム／活性炭又は酸化白金が挙げられるが、パラジウム／活性炭が好ましい。
上記の金属触媒の使用量は、一般式（VIII）で示されるニトロ化合物１モルの重量に対して０．５〜２００重量％が好ましく、５〜１００重量％がより好ましい。
水素ガスの圧力は、１〜１０気圧が好ましく、１〜３気圧がより好ましい。
反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸ｎ−プロピル等のエステル系溶媒、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、アルコール系溶媒又はエステル系溶媒が好ましい。
一般式（VIII）で示されるニトロ化合物の反応液中の濃度は、０．００１〜５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５〜２ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
反応温度は、０〜１００℃が好ましく、１０〜６０℃がより好ましい。
反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分〜４８時間程度で満足すべき結果が得られる。
［一電子還元］
用いる還元剤としては、例えば、鉄、ニッケル若しくはスズ等の金属単体又は塩化鉄若しくは塩化スズ等の金属塩化物が挙げられるが、鉄が好ましい。
用いる還元剤としては、例えば、鉄、ニッケル若しくはスズ等の金属単体又は塩化鉄若しくは塩化スズ等の金属塩化物が挙げられるが、鉄が好ましい。
上記の還元剤の使用量は、一般式（VIII）で示されるニトロ化合物１モルに対して１〜２０モルが好ましく、１〜１０モルがより好ましい。
反応液中には活性化剤を共存させることが好ましく、その活性化剤としては、例えば、塩酸若しくは硫酸等の無機酸又は塩化アンモニウム等のアンモニウム塩が挙げられるが、アンモニウム塩が好ましい。
上記の活性化剤の量は、一般式（VIII）で示されるニトロ化合物１モルに対して１〜２０モルが好ましく、１〜１０モルがより好ましい。
反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、メタノール、エタノール若しくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、アルコール系溶媒と水との混合溶媒、エーテル系溶媒と水との混合溶媒又はアルコール系溶媒、エーテル系溶媒及び水の混合溶媒が好ましい。
一般式（VIII）で示されるニトロ化合物の反応液中の濃度は、０．００５〜５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．１〜２ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
反応温度は、１０〜１５０℃が好ましく、５０〜１２０℃がより好ましい。
反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分〜２４時間程度で満足すべき結果が得られる。
一般式（IX）で示されるアニリン誘導体は、必要に応じて、一般的に用いられる手法（光学分割、ジアステレオマー分割等）によって、所望の異性体を得ることができる。
スキーム１の一般式（II）で示されるアニリン誘導体の内、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル基と環状アミノ置換基を有する一般式（XI）で示されるアニリン誘導体はスキーム３に示す方法で製造することができる。
スキーム３中、Ｒ２ａはブロモ又はヨードを表し、Ａを含む一般式（X）で示される化合物は環状２級アミンを表す。
一般式（XI）で示される環状アミノ置換アニリン誘導体は、一般式（IXa）で示されるアニリン誘導体に対して、金属触媒、配位子及び塩基存在下、適当な溶媒中で、一般式（X）で示される環状２級アミンを作用させることにより合成できる。
上記の金属触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム若しくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒又は酸化銅若しくはヨウ化銅等の銅触媒が挙げられるが、銅触媒が好ましい。
上記の金属触媒の使用量は、一般式（IXa）で示されるアニリン誘導体１モルに対して０．００１〜１モルが好ましく、０．０１〜０．５モルがより好ましい。
金属触媒の配位子は金属触媒に合わせて適宜選択され、パラジウム触媒の配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等のホスフィン誘導体が挙げられるが、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンが好ましい。また、銅触媒の配位子としては、例えば、プロリン又はＮ，Ｎ−ジメチルグリシン等のアミノ酸誘導体が挙げられる。
上記の配位子の使用量は、一般式（IXa）で示されるアニリン誘導体１モルに対して０．００１〜１モルが好ましく、０．０１〜０．５モルがより好ましい。
共存させる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、リン酸ナトリウム若しくはリン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属塩類又はリン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム若しくはリン酸二水素カリウム等のリン酸水素アルカリ金属類が挙げられるが、炭酸アルカリ金属類が好ましい。
共存させる塩基の使用量は、一般式（IXa）で示されるアニリン誘導体１モルに対して１〜１０モルが好ましく、１〜５モルがより好ましい。
上記の環状２級アミンの使用量は、一般式（IXa）で示されるアニリン誘導体１モルに対して１〜２０モルが好ましく、１〜１０モルがより好ましい。
反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒又はＤＭＦ若しくはＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒が挙げられるが、非プロトン性極性溶媒が好ましい。
一般式（IXa）で示されるアニリン誘導体の反応液中の濃度は、０．００５〜５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０１〜２ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
反応温度は、０〜２００℃が好ましく、３０〜１５０℃がより好ましい。
反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１〜４８時間程度で満足すべき結果が得られる。
スキーム２の一般式（VI）で示されるアルデヒド誘導体の内、メチルシクロアルカンを有する一般式（XVI）で示されるベンズアルデヒド誘導体は、スキーム４に従い合成することができる。
スキーム４中、Ｒ２ａはブロモ又はヨードを表し、Ｂを含む一般式（XIII）で示される化合物はシクロアルカノンを表す。
〔第１工程〕
一般式（XIV）で示されるヒドロキシシクロアルカン誘導体は、一般式（XII）で示されるハロゲン化アリール化合物に対して、適当な溶媒中で、塩基を作用させて得られる中間体に、一般式（XIII）で示されるシクロアルカノンを作用させることにより合成できる。
一般式（XIV）で示されるヒドロキシシクロアルカン誘導体は、一般式（XII）で示されるハロゲン化アリール化合物に対して、適当な溶媒中で、塩基を作用させて得られる中間体に、一般式（XIII）で示されるシクロアルカノンを作用させることにより合成できる。
用いる塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム若しくはｓｅｃ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド若しくはシクロヘキシルマグネシウムクロリド等のアルキルグリニャール試薬又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられるが、アルキルリチウムが好ましい。
用いる塩基の使用量は、一般式（XII）で示されるハロゲン化アリール化合物１モルに対して０．５〜１０モルが好ましく、１〜５モルがより好ましい。
上記のシクロアルカノンの量は、一般式（XII）で示されるハロゲン化アリール化合物１モルに対して１〜２０モルが好ましく、１〜５モルがより好ましい。
反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又はエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられるが、ＴＨＦが好ましい。
一般式（XII）で示されるハロゲン化アリール化合物の反応液中の濃度は、０．０１〜５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５〜３ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
反応温度は、−１００〜５０℃が好ましく、−８０〜２０℃がより好ましい。
反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分〜１２時間程度で満足すべき結果が得られる。
〔第２工程〕
一般式（XV）で示されるメチルシクロアルカン誘導体は、一般式（XIV）で示されるヒドロキシシクロアルカン誘導体に対して、適当な溶媒中で、ルイス酸存在下でメチル化剤を作用させることにより合成できる。
一般式（XV）で示されるメチルシクロアルカン誘導体は、一般式（XIV）で示されるヒドロキシシクロアルカン誘導体に対して、適当な溶媒中で、ルイス酸存在下でメチル化剤を作用させることにより合成できる。
共存させるルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウム、塩化チタン又は塩化亜鉛等金属塩化物が挙げられるが、塩化チタンが好ましい。
上記のルイス酸の使用量は、一般式（XIV）で示されるヒドロキシシクロアルカン誘導体１モルに対して０．５〜１０モルが好ましく、１〜５モルがより好ましい。
上記のメチル化剤としては、例えば、メチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド又はジメチル亜鉛が挙げられるが、ジメチル亜鉛が好ましい。
上記のメチル化剤の使用量は、一般式（XIV）で示されるヒドロキシシクロアルカン誘導体１モルに対して１〜２０モルが好ましく、１〜１０モルがより好ましい。
反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン若しくは四塩化炭素等のハロゲン系溶媒又はＴＨＦ、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられるが、ハロゲン系溶媒が好ましい。
一般式（XIV）で示されるヒドロキシシクロアルカン誘導体の反応液中の濃度は、０．０１〜５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５〜２ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
反応温度は、−１００〜０℃が好ましく、−９０〜−３０℃がより好ましい。
反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分〜６時間程度で満足すべき結果が得られる。
〔第３工程〕
一般式（XVI）で示されるベンズアルデヒド誘導体は、一般式（XV）で示されるメチルシクロアルカン誘導体に対して、適当な溶媒中で、ルイス酸存在下でホルミル化剤を作用させることにより合成できる。
一般式（XVI）で示されるベンズアルデヒド誘導体は、一般式（XV）で示されるメチルシクロアルカン誘導体に対して、適当な溶媒中で、ルイス酸存在下でホルミル化剤を作用させることにより合成できる。
共存させるルイス酸としては、例えば、塩化アルミニウム、塩化チタン又は塩化亜鉛等の金属塩化物が挙げられるが、塩化チタンが好ましい。
上記のルイス酸の使用量は、一般式（XV）で示されるメチルシクロアルカン誘導体１モルに対して０．５〜１０モルが好ましく、１〜５モルがより好ましい。
上記のホルミル化剤としては、ジクロロメチルメチルエーテルが好ましい。
上記のホルミル化剤の使用量は、一般式（XV）で示されるメチルシクロアルカン誘導体１モルに対して１〜２０モルが好ましく、１〜１０モルがより好ましい。
反応溶媒は、通常反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン若しくは四塩化炭素等のハロゲン系溶媒又はＴＨＦ、１，４−ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられるが、ハロゲン系溶媒が好ましい。
一般式（XV）で示されるメチルシクロアルカン誘導体の反応液中の濃度は、０．０１〜５ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５〜２ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
反応温度は、−１００〜０℃が好ましく、−９０〜−３０℃がより好ましい。
反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常３０分〜６時間程度で満足すべき結果が得られる。
一般式（V）
で示される２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン化合物は、文献記載の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９３年、第３４巻、第５２号、ｐ．８３９９−８４０２；ＹＡＫＵＧＡＫＵ ＺＡＳＳＨＩ、１９７９年、第９９巻、第１１号、ｐ．１１１１−１１１５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９５年、第６巻、第７号、ｐ．１５３５−１５３８等）により合成できる。
一般式（V）で示される化合物は必要に応じて、文献記載の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９５年、第６巻、第７号、ｐ．１５３５−１５３８等）により光学活性な酸を用いて光学分割を行うことで、光学活性体のアミンとして得ることもできる。
上記の光学活性な酸としては、乳酸、酒石酸、２−フェニルプロピオン酸、マンデル酸等のカルボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の酸性アミノ酸又はカンファースルホン酸等のスルホン酸が挙げられるが、化合物に応じて適宜選択することによって満足すべき結果が得られる。
本発明の関節リウマチの治療剤又は予防剤の関節リウマチに対する効果は、マウスコラーゲン関節炎モデル（例えば、Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８４年、第２巻、ｐ．１９９〜２１８参照）やラットアジュバント関節炎モデル（例えば、Ｃｅｌｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８３年、第７５巻、ｐ．２７１−２８２参照）、ラットストレプトコッカス細胞壁誘発関節炎モデル（例えば、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９７年、第１５９巻第８号、ｐ．４１０３−４１０８参照）等の文献記載の方法を用いて、抗原によって誘発される関節の腫脹反応の抑制作用により評価することができる。該モデルで認められる関節炎反応は、ヒトの関節リウマチ患者の病態に類似していることが知られている（例えば、Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８４年、第２巻、ｐ．１９９〜２１８参照）。
本発明の関節リウマチの治療剤又は予防剤は、関節リウマチ等の炎症性関節炎、より具体的には、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、ライター症候群、ループス関連関節炎又は強直性脊椎炎等の改善に用いることができる。
また、本発明の関節リウマチの治療剤又は予防剤は、関節リウマチに伴う症状、より具体的には、関節炎、関節痛、関節腫脹、関節変形、皮下結節、上強膜炎、肺浸潤、血管炎、多発性神経炎等の改善に用いることができる。
本発明の関節リウマチの治療剤又は予防剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）に用いることができる。
本発明の関節リウマチ治療剤又は予防剤を使用する際、化合物（I）のフリー体若しくはその薬理学的に許容される塩をそのまま又は医薬として許容される担体を配合して、全身作用あるいは局所作用を目的に使用することができる。
投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、若しくは液剤等の経口剤又は注射剤、吸入剤、坐剤、点鼻剤、点眼剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤若しくはパッチ剤等の非経口剤が挙げられる。
化合物（I）又はその薬理学的に許容される塩を含有する製剤の調製は、製剤分野で一般的に用いられている公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、製剤分野で一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、ｐＨ調整剤又は基剤等を含有させることができる。
上記の賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ゼラチン、デキストラン又は低置換ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
上記の結合剤としては、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、トラガント、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム又はグリセリンが挙げられる。
上記の滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸又はタルクが挙げられる。
上記の崩壊剤としては、例えば、デンプン、結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム又は部分アルファ化デンプンが挙げられる。
上記の甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。
上記の界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル又はステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
上記の懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース又はベントナイトが挙げられる。
上記の乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン又はポリソルベート８０が挙げられる。
上記のｐＨ調整剤としては、例えば、リン酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、水酸化ナトリウム又は酸化マグネシウムが挙げられる。
上記の基剤としては、例えば、ワセリン、プラスチベース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレングルコール、グリセリン、流動パラフィン、親水軟膏又は吸水軟膏が挙げられる。
化合物（I）又はその薬理学的に許容される塩を含有する製剤を上記の剤形に調製する場合には、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、遮光剤、保存剤、香料、矯味剤、等張化剤、安定化剤、可溶化剤、増粘剤、コーティング剤又は徐放性基剤等を使用することができる。
上記製剤における化合物（I）又はその薬理学的に許容される塩の有効成分としての含有率は、０．００１〜９０重量％が好ましく、０．０１〜７０重量％がより好ましい。
化合物（I）又はその薬理学的に許容される塩の用量は、患者の症状、年齢、体重、性別、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対する１日の有効成分量は、注射剤の場合には、０．０１ｍｇ〜２５ｇが好ましく、０．１ｍｇ〜１０ｇがより好ましく、経口剤の場合には、０．１ｍｇ〜５０ｇが好ましく、１ｍｇ〜２０ｇがより好ましい。また、局所剤の場合には、１回又は数回に分けて患部へ投与する有効成分濃度として０．０００１〜１０％が好ましく、０．００１〜５％がより好ましい。
本発明の関節リウマチの治療剤又は予防剤は、単独で用いてもよいが、疾患の治療又は予防のため、症状の軽減又は抑制のため、予防若しくは治療効果の補完又は増強のためあるいは投与量の低減のため他の薬剤と適量配合又は併用して使用することもできる。
配合又は併用し得る他の薬剤としては、例えば、ＮＳＡＩＤ（インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム等）、免疫調節薬（金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、ペニシラミン、サラゾスルファピリジン、ブシラミン、ロべンザリット、アクタリット等）、ステロイド（プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン等）、免疫抑制薬（メトトレキサート、レフルノミド、ミゾリビン、アザチオプリン、シクロフォスファミド、シクロスポリン、タクロリムス等）、ＴＮＦα拮抗薬（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ等）、ＩＬ−６拮抗薬又はＩＬ−１拮抗薬が挙げられる。
以下、実施例を示して本発明を具体的に詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物１ａ）、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物１ｂ）の合成
〔第１工程〕
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１３．５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５７．１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１０．９ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）、１．０ｍｏｌ／Ｌ テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液（５．７１ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）をそれぞれ滴下した。試薬投入後、室温まで昇温させた。３時間撹拌した後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、室温で２時間撹拌した。水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０）にて精製することにより、表題化合物を１６．５ｇ（収率９４％）得た。
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物１ａ）、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物１ｂ）の合成
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１３．５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５７．１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１０．９ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）、１．０ｍｏｌ／Ｌ テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液（５．７１ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）をそれぞれ滴下した。試薬投入後、室温まで昇温させた。３時間撹拌した後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、室温で２時間撹拌した。水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０）にて精製することにより、表題化合物を１６．５ｇ（収率９４％）得た。
〔第２工程〕
１−（３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．４４０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（４．７ｍＬ）、水（２．３ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（０．２３０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．２４０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、１５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、不溶物をセライト床でろ過した。有機溶媒を減圧留去したのち、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を含む粗生成物を０．３９７ｇ得た。
１−（３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．４４０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（４．７ｍＬ）、水（２．３ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（０．２３０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．２４０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、１５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、不溶物をセライト床でろ過した。有機溶媒を減圧留去したのち、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を含む粗生成物を０．３９７ｇ得た。
〔第３工程〕
２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
１−（３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを含む粗生成物（０．３９７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．７７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．２１７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。反応液に水を加え、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７５／２５）にて精製することにより、表題化合物を０．６２２ｇ（２工程収率９６％）得た。
２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
１−（３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを含む粗生成物（０．３９７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．７７ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．２１７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。反応液に水を加え、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７５／２５）にて精製することにより、表題化合物を０．６２２ｇ（２工程収率９６％）得た。
〔第４工程〕
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物１ａ）、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物１ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２２０ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．１８９ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２３ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．４８６ｍＬ）懸濁液を加熱還流した。１４時間後放冷し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３〜０／１００）にて精製することにより、低極性側の表題化合物１ａを０．０９５ｇ（収率４３％）、高極性側の表題化合物１ｂを０．０９５ｇ（収率４３％）得た。
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物１ａ）、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物１ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２２０ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．１８９ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２３ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．４８６ｍＬ）懸濁液を加熱還流した。１４時間後放冷し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３〜０／１００）にて精製することにより、低極性側の表題化合物１ａを０．０９５ｇ（収率４３％）、高極性側の表題化合物１ｂを０．０９５ｇ（収率４３％）得た。
（実施例２）
１−（３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物２ａ、化合物２ｂ）の合成
〔第１工程〕
ｔｅｒｔ−ブチル １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルカルバマートの合成
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．５００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３ｍＬ）溶液に、濃硫酸１．３０ｍＬ（２４．４ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応終了後放冷し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、ｐＨを８とした。水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）、ジｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．５１０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０２４ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、メタノールを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜０／１００）にて精製することにより表題化合物を０．５９９ｇ（収率９７％）得た。
１−（３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物２ａ、化合物２ｂ）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルカルバマートの合成
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．５００ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３ｍＬ）溶液に、濃硫酸１．３０ｍＬ（２４．４ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応終了後放冷し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に加え、ｐＨを８とした。水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）、ジｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．５１０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０２４ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、メタノールを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜０／１００）にて精製することにより表題化合物を０．５９９ｇ（収率９７％）得た。
〔第２工程〕
ｔｅｒｔ−ブチル １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルカルバマートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルカルバマート（０．６４５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／活性炭（０．１３０ｇ）を加え、室温水素雰囲気下３時間撹拌した。反応終了後、不溶物をセライト床でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のＴＨＦ（７．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６０ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にてクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．２３５ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻し３０分間撹拌した。反応終了後、メタノールを加え、溶媒を減圧留去し、無色油状物を０．７６８ｇ得た。この油状物（０．３００ｇ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．２２０ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．１８５ｇ（３工程収率５４％）得た。
ｔｅｒｔ−ブチル １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルカルバマートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルカルバマート（０．６４５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／活性炭（０．１３０ｇ）を加え、室温水素雰囲気下３時間撹拌した。反応終了後、不溶物をセライト床でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のＴＨＦ（７．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６０ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にてクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．２３５ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻し３０分間撹拌した。反応終了後、メタノールを加え、溶媒を減圧留去し、無色油状物を０．７６８ｇ得た。この油状物（０．３００ｇ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．２２０ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．１８５ｇ（３工程収率５４％）得た。
〔第３工程〕
１−（３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物２ａ、化合物２ｂ）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルカルバマート（０．１８３ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を１０％塩化水素／メタノール溶液（６．０ｍＬ）に溶解させ、室温にて２８時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを１０とした。水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜０／１００）にて精製することにより、低極性側の表題化合物２ａを０．０６４ｇ（収率４３％）、高極性側の表題化合物２ｂを０．０４９ｇ（収率３３％）得た。
１−（３−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物２ａ、化合物２ｂ）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルカルバマート（０．１８３ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を１０％塩化水素／メタノール溶液（６．０ｍＬ）に溶解させ、室温にて２８時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを１０とした。水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜０／１００）にて精製することにより、低極性側の表題化合物２ａを０．０６４ｇ（収率４３％）、高極性側の表題化合物２ｂを０．０４９ｇ（収率３３％）得た。
（実施例３）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物３ａ、化合物３ｂ）の合成
〔第１工程〕
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの合成
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（２．００ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２．５ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２．９０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。不溶物をセライト床でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（アミンコーティングシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜１０／９０）にて精製することにより、表題化合物を１．８１ｇ（収率９１％）得た。
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物３ａ、化合物３ｂ）の合成
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの合成
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（２．００ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２．５ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２．９０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。不溶物をセライト床でろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（アミンコーティングシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜１０／９０）にて精製することにより、表題化合物を１．８１ｇ（収率９１％）得た。
〔第２工程〕
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミンの合成
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．５００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．２２１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５４ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、チタンテトライソプロポキシド（０．９６０ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて一晩撹拌した。反応液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０６２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻し撹拌した。反応終了後、水を加え、不溶物をセライト床でろ過し、溶媒を減圧留去した。クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層からクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することにより得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（アミンコーティングシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）にて精製することにより、表題化合物を０．４１３ｇ（収率７８％）を得た。
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミンの合成
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．５００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．２２１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４５４ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、チタンテトライソプロポキシド（０．９６０ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて一晩撹拌した。反応液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０６２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻し撹拌した。反応終了後、水を加え、不溶物をセライト床でろ過し、溶媒を減圧留去した。クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層からクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することにより得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（アミンコーティングシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）にて精製することにより、表題化合物を０．４１３ｇ（収率７８％）を得た。
〔第３工程〕
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）アニリンの合成
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン（０．４１３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／活性炭（０．０４１ｇ）を加え、室温水素雰囲気下にて３時間撹拌した。反応終了後、不溶物をセライト床でろ過し、ろ液を減圧溜去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（アミンコーティングシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜０／１００）にて精製することにより、表題化合物を０．２１５ｇ（収率５７％）得た。
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）アニリンの合成
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン（０．４１３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／活性炭（０．０４１ｇ）を加え、室温水素雰囲気下にて３時間撹拌した。反応終了後、不溶物をセライト床でろ過し、ろ液を減圧溜去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（アミンコーティングシリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜０／１００）にて精製することにより、表題化合物を０．２１５ｇ（収率５７％）得た。
〔第４工程〕
２，２，２−トリクロロエチル １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル（メチル）カルバマートの合成
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）アニリン（０．２１５ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５０ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．２２０ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻し３０分間撹拌した。反応終了後、メタノールを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜９０／１０）にて精製することにより、無色固体を０．３１２ｇ得た。この無色固体（０．３１２ｇ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．１９０ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．２８４ｇ（２工程収率６０％）得た。
２，２，２−トリクロロエチル １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル（メチル）カルバマートの合成
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）アニリン（０．２１５ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５０ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．２２０ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻し３０分間撹拌した。反応終了後、メタノールを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜９０／１０）にて精製することにより、無色固体を０．３１２ｇ得た。この無色固体（０．３１２ｇ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．１９０ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．２８４ｇ（２工程収率６０％）得た。
〔第５工程〕
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物３ａ、化合物３ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル（メチル）カルバマート（０．２８４ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の酢酸（２．２ｍＬ）溶液に、水（０．４４ｍＬ）と亜鉛（０．０８７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、不溶物をセライト床でろ過した。ろ液を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜０／１００）にて精製して、低極性側の表題化合物３ａを０．０８１ｇ（収率３９％）、高極性側の表題化合物３ｂを０．０８２ｇ（収率４０％）得た。
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルアミノ）エチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物３ａ、化合物３ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル １−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル（メチル）カルバマート（０．２８４ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の酢酸（２．２ｍＬ）溶液に、水（０．４４ｍＬ）と亜鉛（０．０８７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、不溶物をセライト床でろ過した。ろ液を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜０／１００）にて精製して、低極性側の表題化合物３ａを０．０８１ｇ（収率３９％）、高極性側の表題化合物３ｂを０．０８２ｇ（収率４０％）得た。
（実施例４）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物４ａ、化合物４ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１３９ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・（Ｒ）−マンデル酸塩（０．０９７ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物４ａを０．０６６ｇ（収率４６％）、高極性側の表題化合物４ｂを０．０５６ｇ（収率３９％）得た。
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物４ａ、化合物４ｂ）の合成
（実施例５）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物５ａ、化合物５ｂ）の合成
（Ｒ）−２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２０３ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及び（±）−ｃｉｓ−２−アミノ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（０．０９０ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物５ａを０．０８１ｇ（収率３９％）、高極性側の表題化合物５ｂを０．０７５ｇ（収率３６％）得た。
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物５ａ、化合物５ｂ）の合成
（実施例６）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−４−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物６ａ、化合物６ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２１６ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）及び（±）−ｃｉｓ−２−アミノ−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（０．０７３ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物６ａを０．０５８ｇ（収率３０％）、高極性側の表題化合物６ｂを０．０５９ｇ（収率３０％）得た。
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−４−クロロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物６ａ、化合物６ｂ）の合成
（実施例７）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物７ａ、化合物７ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２４０ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（０．１１４ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物７ａを０．１１３ｇ（収率４４％）、高極性側の表題化合物７ｂを０．１１０ｇ（収率４３％）得た。
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物７ａ、化合物７ｂ）の合成
（実施例８）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物１０ａ、化合物１０ｂ）の合成
（Ｒ）−２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２４１ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）及び（±）−ｃｉｓ−２−アミノ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（０．０８０ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物１０ａを０．０９３ｇ（収率３７％）、高極性側の表題化合物１０ｂを０．０９２ｇ（収率３７％）得た。
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物１０ａ、化合物１０ｂ）の合成
（実施例９）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物１２ａ、化合物１２ｂ）の合成
（Ｒ）−２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１７４ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及び（±）−ｃｉｓ−２−アミノ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（０．０６２ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物１２ａを０．０１５ｇ（収率８％）、高極性側の表題化合物１２ｂを０．０４２ｇ（収率２３％）得た。
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物１２ａ、化合物１２ｂ）の合成
（実施例１０）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物１５ａ、化合物１５ｂ）の合成
（Ｒ）−２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２４１ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）及び（±）−ｃｉｓ−２−アミノ−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（０．０８０ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物１５ａを０．０４０ｇ（収率１６％）、高極性側の表題化合物１５ｂを０．０４３ｇ（収率１７％）得た。
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物１５ａ、化合物１５ｂ）の合成
（実施例１１）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物１７ａ、化合物１７ｂ）の合成
（Ｒ）−２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．４２１ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）及び（±）−ｃｉｓ−２−アミノ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（０．２００ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物１７ａを０．１２１ｇ（収率２７％）、高極性側の表題化合物１７ｂを０．２１１ｇ（収率４７％）得た。
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物１７ａ、化合物１７ｂ）の合成
（実施例１２）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物２０ａ、化合物２０ｂ）の合成
（Ｒ）−２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２２０ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及び（±）−ｃｉｓ−２−アミノ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（０．０７３ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物２０ａを０．０１０ｇ（収率４％）、高極性側の表題化合物２０ｂを０．０１９ｇ（収率８％）得た。
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物２０ａ、化合物２０ｂ）の合成
（実施例１３）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物２２ａ、化合物２２ｂ）の合成
（Ｒ）−２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２５０ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）及び（±）−ｃｉｓ−２−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（０．１２９ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物２２ａを０．０８６ｇ（収率３２％）、高極性側の表題化合物２２ｂを０．０８５ｇ（収率３２％）得た。
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物２２ａ、化合物２２ｂ）の合成
（実施例１４）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−１，７−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物２３ａ、化合物２３ｂ）の合成
（Ｒ）−２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１３６ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及び（±）−ｃｉｓ−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，７−ジオール（０．０５２ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物２３ａを０．０３３ｇ（収率２３％）、高極性側の表題化合物２３ｂを０．０２６ｇ（収率１９％）得た。
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−１，７−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物２３ａ、化合物２３ｂ）の合成
（実施例１５）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−４，７−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物２８ａ、化合物２８ｂ）の合成
（Ｒ）−２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２００ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）及び（±）−ｃｉｓ−２−アミノ−４，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（０．０９０ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物２８ａを０．０６３ｇ（収率３０％）、高極性側の表題化合物２８ｂを０．０９３ｇ（収率４３％）得た。
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−４，７−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物２８ａ、化合物２８ｂ）の合成
（実施例１６）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物３４ａ、化合物３４ｂ）の合成
（Ｒ）−２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２００ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）及び（±）−ｃｉｓ−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（０．０９４ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物３４ａを０．０８７ｇ（収率４２％）、高極性側の表題化合物３４ｂを０．０８８ｇ（収率４３％）得た。
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ｃｉｓ−１−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物３４ａ、化合物３４ｂ）の合成
（実施例１７）
１−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物３６ａ、化合物３６ｂ）の合成
〔第１工程〕
５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒドの合成
５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（２０．０ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）の硫酸（４９．６ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却し、６０％硝酸（７．６２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。反応液に水を加えて析出した固体を濾取することにより、表題化合物を２４．０ｇ（収率９９％）得た。
１−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物３６ａ、化合物３６ｂ）の合成
５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒドの合成
５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（２０．０ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）の硫酸（４９．６ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却し、６０％硝酸（７．６２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。反応液に水を加えて析出した固体を濾取することにより、表題化合物を２４．０ｇ（収率９９％）得た。
〔第２工程〕
１−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１２．０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を９．３２ｇ（収率６１％）得た。
１−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１２．０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を９．３２ｇ（収率６１％）得た。
〔第３工程〕
１−（３−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
１−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（９．３２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第２工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を７．６２ｇ（収率９０％）得た。
１−（３−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
１−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（９．３２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第２工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を７．６２ｇ（収率９０％）得た。
〔第４工程〕
２，２，２−トリクロロエチル ５−ブロモ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
１−（３−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１．７８ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を２．２７ｇ（収率８０％）得た。
２，２，２−トリクロロエチル ５−ブロモ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
１−（３−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（１．７８ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を２．２７ｇ（収率８０％）得た。
〔第５工程〕
１−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物３６ａ、化合物３６ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ５−ブロモ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（１．７０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（１．１２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物３６ａを０．６４８ｇ（収率３８％）、高極性側の表題化合物３６ｂを０．６１２ｇ（収率３６％）得た。
１−（５−ブロモ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物３６ａ、化合物３６ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ５−ブロモ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（１．７０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（１．１２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物３６ａを０．６４８ｇ（収率３８％）、高極性側の表題化合物３６ｂを０．６１２ｇ（収率３６％）得た。
（実施例１８）
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−モルホリノ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物３７ａ、化合物３７ｂ）の合成
〔第１工程〕
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−モルホリノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
１−（３−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（７．６２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５．４ｍＬ）溶液に、モルホリン（１１．１ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１．１７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．９６７ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１７時間攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、水層からジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を５．３２ｇ（収率６８％）得た。
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−モルホリノ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物３７ａ、化合物３７ｂ）の合成
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−モルホリノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
１−（３−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（７．６２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５．４ｍＬ）溶液に、モルホリン（１１．１ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１．１７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．９６７ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１７時間攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、水層からジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を５．３２ｇ（収率６８％）得た。
〔第２工程〕
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−モルホリノ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−モルホリノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（２．３５ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．４ｍＬ）溶液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．１４ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０２ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分攪拌した。反応液に水を加えて、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）にて精製することにより、表題化合物を３．４５ｇ（収率９３％）得た。
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−モルホリノ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−モルホリノフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（２．３５ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．４ｍＬ）溶液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．１４ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０２ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分攪拌した。反応液に水を加えて、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）にて精製することにより、表題化合物を３．４５ｇ（収率９３％）得た。
〔第３工程〕
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−モルホリノ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物３７ａ、化合物３７ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−モルホリノ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．０９０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．０６２ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物３７ａを０．０３２ｇ（収率３６％）、高極性側の表題化合物３７ｂを０．０２４ｇ（収率２７％）得た。
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−モルホリノ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物３７ａ、化合物３７ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−モルホリノ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．０９０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．０６２ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物３７ａを０．０３２ｇ（収率３６％）、高極性側の表題化合物３７ｂを０．０２４ｇ（収率２７％）得た。
（実施例１９）
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−モルホリノ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物３８ａ、化合物３８ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−モルホリノ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１７５ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．１２７ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物３８ａを０．０８０ｇ（収率４４％）、高極性側の表題化合物３８ｂを０．０７５ｇ（収率４１％）得た。
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−モルホリノ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物３８ａ、化合物３８ｂ）の合成
（実施例２０）
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物４６ａ、化合物４６ｂ）の合成
〔第１工程〕
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
１−（３−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．６００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．２５ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１８〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．２５３ｇ（収率４４％）得た。
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物４６ａ、化合物４６ｂ）の合成
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
１−（３−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．６００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．２５ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１８〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．２５３ｇ（収率４４％）得た。
〔第２工程〕
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．２５３ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．４０６ｇ（収率９９％）得た。
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．２５３ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．４０６ｇ（収率９９％）得た。
〔第３工程〕
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物４６ａ、化合物４６ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２３３ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．１６５ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物４６ａを０．０５８ｇ（収率２５％）、高極性側の表題化合物４６ｂを０．０６８ｇ（収率２９％）得た。
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物４６ａ、化合物４６ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２３３ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．１６５ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物４６ａを０．０５８ｇ（収率２５％）、高極性側の表題化合物４６ｂを０．０６８ｇ（収率２９％）得た。
（実施例２１）
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物４７ａ、化合物４７ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１６９ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．１２７ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物４７ａを０．０４５ｇ（収率２６％）、高極性側の表題化合物４７ｂを０．０４７ｇ（収率２７％）得た。
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物４７ａ、化合物４７ｂ）の合成
（実施例２２）
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物５１ａ、化合物５１ｂ）の合成
〔第１工程〕
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
１−（３−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．３００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１５０ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１８〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．０９１ｇ（収率３０％）得た。
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物５１ａ、化合物５１ｂ）の合成
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
１−（３−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．３００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１５０ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１８〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．０９１ｇ（収率３０％）得た。
〔第２工程〕
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．０８０ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．１２６ｇ（収率９９％）得た。
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．０８０ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．１２６ｇ（収率９９％）得た。
〔第３工程〕
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物５１ａ、化合物５１ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１２５ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．０８６ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物５１ａを０．０３２ｇ（収率２６％）、高極性側の表題化合５１ｂを０．０３４ｇ（収率２７％）得た。
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物５１ａ、化合物５１ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−（ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１２５ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．０８６ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物５１ａを０．０３２ｇ（収率２６％）、高極性側の表題化合５１ｂを０．０３４ｇ（収率２７％）得た。
（実施例２３）
１−（５−（アゼパン−１−イル）−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物５６ａ、化合物５６ｂ）の合成
〔第１工程〕
１−（３−アミノ−５−（アゼパン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
１−（３−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．６００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（０．２９８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例１８〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．４３５ｇ（収率６８％）得た。
１−（５−（アゼパン−１−イル）−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物５６ａ、化合物５６ｂ）の合成
１−（３−アミノ−５−（アゼパン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
１−（３−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．６００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンイミン（０．２９８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例１８〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．４３５ｇ（収率６８％）得た。
〔第２工程〕
２，２，２−トリクロロエチル ５−（アゼパン−１−イル）−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
１−（３−アミノ−５−（アゼパン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．４０４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．４０８ｇ（収率６５％）得た。
２，２，２−トリクロロエチル ５−（アゼパン−１−イル）−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
１−（３−アミノ−５−（アゼパン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．４０４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．４０８ｇ（収率６５％）得た。
〔第３工程〕
１−（５−（アゼパン−１−イル）−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物５６ａ、化合物５６ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ５−（アゼパン−１−イル）−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１７３ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．１１５ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物５６ａを０．０４５ｇ（収率２６％）、高極性側の表題化合物５６ｂを０．０５０ｇ（収率２９％）得た。
１−（５−（アゼパン−１−イル）−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（化合物５６ａ、化合物５６ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ５−（アゼパン−１−イル）−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１７３ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．１１５ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物５６ａを０．０４５ｇ（収率２６％）、高極性側の表題化合物５６ｂを０．０５０ｇ（収率２９％）得た。
（実施例２４）
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物６２ａ、化合物６２ｂ）の合成
〔第１工程〕
４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成
４−ブロモアニソール（１．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、２．７７ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（２．３１ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．５９５ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間撹拌したのち、反応液に酢酸を加え反応を停止した。室温に戻し、酢酸エチルにて希釈し、有機層を水で洗浄した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０〜０／１００）にて精製することにより、表題化合物を０．６８０ｇ（収率６１％）得た。
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物６２ａ、化合物６２ｂ）の合成
４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの合成
４−ブロモアニソール（１．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、２．７７ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（２．３１ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．５９５ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間撹拌したのち、反応液に酢酸を加え反応を停止した。室温に戻し、酢酸エチルにて希釈し、有機層を水で洗浄した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０〜０／１００）にて精製することにより、表題化合物を０．６８０ｇ（収率６１％）得た。
〔第２工程〕
４−（４−メトキシフェニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．６８０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６．０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、四塩化チタン（０．７２０ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、１．０ｍｏｌ／Ｌ ジメチル亜鉛／ｎ−ヘキサン溶液（１３．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間撹拌し、水を加えて反応を停止した。室温に戻し、酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて希釈し、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を０．６４１ｇ（収率９５％）得た。
４−（４−メトキシフェニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
４−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．６８０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６．０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、四塩化チタン（０．７２０ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、１．０ｍｏｌ／Ｌ ジメチル亜鉛／ｎ−ヘキサン溶液（１３．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間撹拌し、水を加えて反応を停止した。室温に戻し、酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて希釈し、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を０．６４１ｇ（収率９５％）得た。
〔第３工程〕
２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアルデヒドの合成
４−（４−メトキシフェニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５１８ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２．０ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却し、四塩化チタン（１．２２ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分間撹拌した後、ジクロロメチルメチルエーテル（０．３３６ｍＬ，３．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え反応を停止した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を含む粗生成物を０．７１９ｇ得た。
２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアルデヒドの合成
４−（４−メトキシフェニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５１８ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２．０ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却し、四塩化チタン（１．２２ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分間撹拌した後、ジクロロメチルメチルエーテル（０．３３６ｍＬ，３．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え反応を停止した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を含む粗生成物を０．７１９ｇ得た。
〔第４工程〕
２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロベンズアルデヒドの合成
２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアルデヒドを含む粗生成物（０．７１９ｇ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、ニトロニウムテトラフルオロボレート（０．５９７ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間かけて撹拌しながら−１０℃まで昇温させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を０．６４４ｇ（２工程収率９２％）得た。
２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロベンズアルデヒドの合成
２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアルデヒドを含む粗生成物（０．７１９ｇ）の酢酸エチル（１０．０ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、ニトロニウムテトラフルオロボレート（０．５９７ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間かけて撹拌しながら−１０℃まで昇温させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を０．６４４ｇ（２工程収率９２％）得た。
〔第５工程〕
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロフェニル）エタノールの合成
２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロベンズアルデヒド（０．６４４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．６９７ｇ（収率８７％）得た。
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロフェニル）エタノールの合成
２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロベンズアルデヒド（０．６４４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．６９７ｇ（収率８７％）得た。
〔第６工程〕
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロフェニル）エタノール（０．６９７ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第２工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を含む粗生成物０．６９８ｇを得た。
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロフェニル）エタノール（０．６９７ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第２工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を含む粗生成物０．６９８ｇを得た。
〔第７工程〕
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを含む粗生成物（０．６９８ｇ）を用い、実施例１〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．７０８ｇ（２工程収率７２％）得た。
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを含む粗生成物（０．６９８ｇ）を用い、実施例１〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．７０８ｇ（２工程収率７２％）得た。
〔第８工程〕
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物６２ａ、化合物６２ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１５０ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．１１８ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物６２ａを０．０５９ｇ（収率４０％）、高極性側の表題化合物６２ｂを０．０６６ｇ（収率４４％）得た。
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物６２ａ、化合物６２ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−（４−メチルテトラヒドロ−１Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１５０ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．１１８ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物６２ａを０．０５９ｇ（収率４０％）、高極性側の表題化合物６２ｂを０．０６６ｇ（収率４４％）得た。
（実施例２５）
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ペンチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物７７ａ、化合物７７ｂ）の合成
〔第１工程〕
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−３−ニトロ−５−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニル）エタノールの合成
２−メトキシ−３−ニトロ−５−ｔｅｒｔ−ペンチルベンズアルデヒド（０．３５１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．３３７ｇ（収率７５％）得た。
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ペンチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物７７ａ、化合物７７ｂ）の合成
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−３−ニトロ−５−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニル）エタノールの合成
２−メトキシ−３−ニトロ−５−ｔｅｒｔ−ペンチルベンズアルデヒド（０．３５１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．３３７ｇ（収率７５％）得た。
〔第２工程〕
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−３−ニトロ−５−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニル）エタノール（０．３３４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第２工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を含む粗生成物０．３０３ｇを得た。
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−３−ニトロ−５−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニル）エタノール（０．３３４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第２工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を含む粗生成物０．３０３ｇを得た。
〔第３工程〕
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ペンチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを含む粗生成物を用い、実施例１〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．２０８ｇ（２工程収率４３％）得た。
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ペンチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ペンチルフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを含む粗生成物を用い、実施例１〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．２０８ｇ（２工程収率４３％）得た。
〔第４工程〕
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ペンチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物７７ａ、化合物７７ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ペンチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２００ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．１２８ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物７７ａを０．０７３ｇ（収率３６％）、高極性側の表題化合物７７ｂを０．０７８ｇ（収率３９％）得た。
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ペンチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物７７ａ、化合物７７ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ペンチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２００ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．１２８ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物７７ａを０．０７３ｇ（収率３６％）、高極性側の表題化合物７７ｂを０．０７８ｇ（収率３９％）得た。
（実施例２６）
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物８９ａ、化合物８９ｂ）の合成
〔第１工程〕
１−（４−メトキシフェニル）シクロブタノールの合成
４−ブロモアニソール（６．６７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（３．００ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を６．０６ｇ（収率９５％）得た。
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物８９ａ、化合物８９ｂ）の合成
１−（４−メトキシフェニル）シクロブタノールの合成
４−ブロモアニソール（６．６７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（３．００ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を６．０６ｇ（収率９５％）得た。
〔第２工程〕
１−メトキシ−４−（１−メチルシクロブチル）ベンゼンの合成
１−（４−メトキシフェニル）シクロブタノール（３．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４〔第２工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を２．５２ｇ（収率８５％）得た。
１−メトキシ−４−（１−メチルシクロブチル）ベンゼンの合成
１−（４−メトキシフェニル）シクロブタノール（３．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４〔第２工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を２．５２ｇ（収率８５％）得た。
〔第３工程〕
２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）ベンズアルデヒドの合成
１−メトキシ−４−（１−メチルシクロブチル）ベンゼン（１．２０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を１．３９ｇ（収率９９％）得た。
２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）ベンズアルデヒドの合成
１−メトキシ−４−（１−メチルシクロブチル）ベンゼン（１．２０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を１．３９ｇ（収率９９％）得た。
〔第４工程〕
２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）−３−ニトロベンズアルデヒドの合成
２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）ベンズアルデヒド（１．３９ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を１．０７ｇ（収率６３％）得た。
２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）−３−ニトロベンズアルデヒドの合成
２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）ベンズアルデヒド（１．３９ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を１．０７ｇ（収率６３％）得た。
〔第５工程〕
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）−３−ニトロフェニル）エタノールの合成
２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）−３−ニトロベンズアルデヒド（１．０６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を１．１７ｇ（収率８６％）得た。
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）−３−ニトロフェニル）エタノールの合成
２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）−３−ニトロベンズアルデヒド（１．０６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第１工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を１．１７ｇ（収率８６％）得た。
〔第６工程〕
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）−３−ニトロフェニル）エタノール（１．１７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第２工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．９５５ｇ（収率９０％）得た。
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの合成
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）−３−ニトロフェニル）エタノール（１．１７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第２工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を０．９５５ｇ（収率９０％）得た。
〔第７工程〕
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．９５０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を１．２６８ｇ（収率８３％）得た。
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマートの合成
１−（３−アミノ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．９５０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第３工程〕と同様の反応を行うことにより、表題化合物を１．２６８ｇ（収率８３％）得た。
〔第８工程〕
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物８９ａ、化合物８９ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２７０ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．１８３ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物８９ａを０．１０８ｇ（収率４０％）、高極性側の表題化合物８９ｂを０．１０７ｇ（収率４０％）得た。
１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）ウレア（化合物８９ａ、化合物８９ｂ）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ２−メトキシ−５−（１−メチルシクロブチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．２７０ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．１８３ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１〔第４工程〕と同様の反応を行うことにより、低極性側の表題化合物８９ａを０．１０８ｇ（収率４０％）、高極性側の表題化合物８９ｂを０．１０７ｇ（収率４０％）得た。
以上のように合成した化合物（I）の物性データを、以下の表２に示す。
（比較例１）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（比較化合物１）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニルカルバマート（０．１５０ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）と２−アミノインダン（０．０５３ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７３ｍＬ、０．９９４ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１８時間攪拌した。反応混合液を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜６０／４０）にて精製して表題化合物を０．１３３ｇ（収率９２％）得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.85 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.23-7.15 (5H, m), 6.67 (1H, s), 5.29-5.23 (2H, m), 4.67-4.61 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.32 (2H, dd, J=16.1, 6.9 Hz), 3.26 (1H, d, J=6.3 Hz), 2.83 (2H, td, J=16.1, 4.6 Hz), 1.26 (9H, s).
MS (ESI)：437 ([M+H]+).
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（比較化合物１）の合成
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.85 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.23-7.15 (5H, m), 6.67 (1H, s), 5.29-5.23 (2H, m), 4.67-4.61 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.32 (2H, dd, J=16.1, 6.9 Hz), 3.26 (1H, d, J=6.3 Hz), 2.83 (2H, td, J=16.1, 4.6 Hz), 1.26 (9H, s).
MS (ESI)：437 ([M+H]+).
（比較例２）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（比較化合物２）の合成
〔第１工程〕
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒドの合成
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．７１ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２１６ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、ニトロニウムテトラフルオロボレート（７．４７ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間かけて−２０℃まで昇温しながら撹拌した。反応液に水を加え、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣（８．３５ｇ）と、炭酸カリウム（２５．９ｇ、１８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）懸濁液に、ヨウ化メチル（８．１９ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、ついで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することにより得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製することにより、表題化合物を７．４９ｇ（２工程収率８４％）得た。
〔第２工程〕
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）メタノールの合成
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（０．５００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、１５分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で１０分撹拌した。水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／９０〜５０／５０）にて精製することにより、表題化合物を０．４８６ｇ（収率９６％）得た。
〔第３工程〕
（３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メタノールの合成
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）メタノール（０．２５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．４ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／活性炭（０．０２５ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１４時間撹拌した。反応終了後、不溶物をセライト床でろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液の溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を含む粗生成物を０．２１９ｇ（定量的）得た。
〔第４工程〕
２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニルカルバマートの合成
（３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メタノール（１．７２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１５ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７．４ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．２４ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。反応液に水を加え、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜５０／５０）にて精製することにより、表題化合物を２．２３ｇ（収率７１％）得た。
〔第５工程〕
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（比較化合物２）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニルカルバマート（０．０９６ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）と２−アミノインダン（０．０３３ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜６０／４０）にて精製して表題化合物を０．０９２ｇ（定量的）得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.84-6.90 (7H, m), 5.34 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.65-4.64 (3H, m), 3.72 (3H, s), 3.35-3.29 (2H, m), 2.87-2.82 (2H, m), 2.09 (1H, brs), 1.26 (9H, s).
MS (ESI)：369 ([M+H]+).
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（比較化合物２）の合成
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒドの合成
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．７１ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２１６ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、ニトロニウムテトラフルオロボレート（７．４７ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間かけて−２０℃まで昇温しながら撹拌した。反応液に水を加え、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣（８．３５ｇ）と、炭酸カリウム（２５．９ｇ、１８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）懸濁液に、ヨウ化メチル（８．１９ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、ついで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することにより得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製することにより、表題化合物を７．４９ｇ（２工程収率８４％）得た。
〔第２工程〕
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）メタノールの合成
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（０．５００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、１５分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で１０分撹拌した。水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／９０〜５０／５０）にて精製することにより、表題化合物を０．４８６ｇ（収率９６％）得た。
〔第３工程〕
（３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メタノールの合成
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）メタノール（０．２５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０．４ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／活性炭（０．０２５ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１４時間撹拌した。反応終了後、不溶物をセライト床でろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液の溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を含む粗生成物を０．２１９ｇ（定量的）得た。
〔第４工程〕
２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニルカルバマートの合成
（３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メタノール（１．７２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１５ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７．４ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．２４ｍＬ、９．０６ｍｍｏｌ）を加え、１０分撹拌した。反応液に水を加え、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５〜５０／５０）にて精製することにより、表題化合物を２．２３ｇ（収率７１％）得た。
〔第５工程〕
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（比較化合物２）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニルカルバマート（０．０９６ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）と２−アミノインダン（０．０３３ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合液を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜６０／４０）にて精製して表題化合物を０．０９２ｇ（定量的）得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.84-6.90 (7H, m), 5.34 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.65-4.64 (3H, m), 3.72 (3H, s), 3.35-3.29 (2H, m), 2.87-2.82 (2H, m), 2.09 (1H, brs), 1.26 (9H, s).
MS (ESI)：369 ([M+H]+).
（比較例３）
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（比較化合物３）の合成
〔第１工程〕
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（クロロメチル）−２−メトキシ−３−ニトロベンゼンの合成
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）メタノール（４．５９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２．８０ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を加え、還流下で一晩攪拌した。混合液を室温に冷却後、減圧留去し、残渣に水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を１．９５ｇ（収率３９％）得た。
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（比較化合物３）の合成
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（クロロメチル）−２−メトキシ−３−ニトロベンゼンの合成
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）メタノール（４．５９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２．８０ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）を加え、還流下で一晩攪拌した。混合液を室温に冷却後、減圧留去し、残渣に水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を１．９５ｇ（収率３９％）得た。
〔第２工程〕
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセトニトリルの合成
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（クロロメチル）−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン（１．９３ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）、エタノール（５．０ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）混合溶液に、シアン化カリウム（０．９８０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下で２時間攪拌した。混合液を室温に冷却後、減圧留去し、残渣に水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を１．８４ｇ（収率９９％）得た。
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセトニトリルの合成
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（クロロメチル）−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン（１．９３ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）、エタノール（５．０ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）混合溶液に、シアン化カリウム（０．９８０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下で２時間攪拌した。混合液を室温に冷却後、減圧留去し、残渣に水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を１．８４ｇ（収率９９％）得た。
〔第３工程〕
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２−メチルプロパンニトリルの合成
水素化ナトリウム（６０％）（０．０９７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．２ｍＬ）懸濁液に、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセトニトリル（０．２００ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分攪拌した。この混合液にヨウ化メチル（０．１２１ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を０．０８８ｇ（収率３９％）得た。
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２−メチルプロパンニトリルの合成
水素化ナトリウム（６０％）（０．０９７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．２ｍＬ）懸濁液に、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）アセトニトリル（０．２００ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分攪拌した。この混合液にヨウ化メチル（０．１２１ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を０．０８８ｇ（収率３９％）得た。
〔第４工程〕
２−（３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリルの合成
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（０．０８６ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）のエタノール（３．１ｍＬ）溶液に、鉄（０．０８７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０８３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、水（１．６ｍＬ）を加え、還流下で３時間攪拌した。反応混合液を濾過し、エタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧留去し、残渣をジクロロメタンに溶かした。この溶液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を０．０５１ｇ（収率６７％）得た。
２−（３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリルの合成
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（０．０８６ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）のエタノール（３．１ｍＬ）溶液に、鉄（０．０８７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０８３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、水（１．６ｍＬ）を加え、還流下で３時間攪拌した。反応混合液を濾過し、エタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧留去し、残渣をジクロロメタンに溶かした。この溶液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜３０／７０）にて精製することにより、表題化合物を０．０５１ｇ（収率６７％）得た。
〔第５工程〕
２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニルカルバマートの合成
２−（３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（０．０５０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．０５２ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜３０／７０）にて精製して表題化合物を０．０８６ｇ（定量的）得た。
２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニルカルバマートの合成
２−（３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（０．０５０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６ｍＬ）溶液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．０５２ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合液を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝０／１００〜３０／７０）にて精製して表題化合物を０．０８６ｇ（定量的）得た。
〔第６工程〕
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（比較化合物３）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニルカルバマート（０．０８６ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）と（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．０６７ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．８ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で一晩攪拌した。反応混合液を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０／９０〜６０／４０）にて精製して表題化合物を０．０４４ｇ（収率５１％）得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.64-7.06 (6H, m), 6.40 (1H, s), 5.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.11 (1H, dd, J = 5.4, 5.1 Hz), 4.68-4.61 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J = 15.9, 7.3 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 15.9, 6.6 Hz), 2.14 (1H, d, J = 5.1 Hz), 1.74 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.29 (9H, s).
MS (ESI)：422 ([M+H]+).
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル）−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ウレア（比較化合物３）の合成
２，２，２−トリクロロエチル ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−メトキシフェニルカルバマート（０．０８６ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）と（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール・Ｌ−酒石酸塩（０．０６７ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．８ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で一晩攪拌した。反応混合液を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０／９０〜６０／４０）にて精製して表題化合物を０．０４４ｇ（収率５１％）得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 7.64-7.06 (6H, m), 6.40 (1H, s), 5.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.11 (1H, dd, J = 5.4, 5.1 Hz), 4.68-4.61 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.32 (1H, dd, J = 15.9, 7.3 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 15.9, 6.6 Hz), 2.14 (1H, d, J = 5.1 Hz), 1.74 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.29 (9H, s).
MS (ESI)：422 ([M+H]+).
（比較例４）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア（比較化合物４）及び１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア・塩酸塩（比較化合物４ｃ）の合成
の合成
〔第１工程〕
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン・塩酸塩の合成
ｐ−トリルヒドラジン・塩酸塩（７６．０ｇ、４７９ｍｍｏｌ）、ピバロイルアセトニトリル（８５．０ｇ、６７９ｍｍｏｌ）のメタノール（３５０ｍＬ）溶液を加熱還流した。１５時間後、室温まで放冷し、メタノールを減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、再結晶を行うことにより、表題化合物を１０８．２ｇ（収率８５％）得た。
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア（比較化合物４）及び１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア・塩酸塩（比較化合物４ｃ）の合成
の合成
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン・塩酸塩の合成
ｐ−トリルヒドラジン・塩酸塩（７６．０ｇ、４７９ｍｍｏｌ）、ピバロイルアセトニトリル（８５．０ｇ、６７９ｍｍｏｌ）のメタノール（３５０ｍＬ）溶液を加熱還流した。１５時間後、室温まで放冷し、メタノールを減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、再結晶を行うことにより、表題化合物を１０８．２ｇ（収率８５％）得た。
〔第２工程〕
２，２，２−トリクロロエチル ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバマートの合成
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン・塩酸塩（７５．０ｇ、２８２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５００ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（３０．０ｇ、７５０ｍｍｏｌ）の水溶液（２５０ｍＬ）を３０分かけて滴下した。さらに３０分撹拌した後、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（５５．２ｍＬ、４０１ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下終了後、室温で１．５時間撹拌した後、有機層と分離した。水層から酢酸エチルで抽出し、有機層と合わせて、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順で有機層を洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にｎ−ヘキサンを加え、析出した沈殿を濾取する事により、表題化合物を９７．８１ｇ（収率８５％）得た。
２，２，２−トリクロロエチル ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバマートの合成
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン・塩酸塩（７５．０ｇ、２８２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５００ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（３０．０ｇ、７５０ｍｍｏｌ）の水溶液（２５０ｍＬ）を３０分かけて滴下した。さらに３０分撹拌した後、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（５５．２ｍＬ、４０１ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下終了後、室温で１．５時間撹拌した後、有機層と分離した。水層から酢酸エチルで抽出し、有機層と合わせて、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順で有機層を洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にｎ−ヘキサンを加え、析出した沈殿を濾取する事により、表題化合物を９７．８１ｇ（収率８５％）得た。
〔第３工程〕
４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）モルホリンの合成
４−ニトロナフタレン−１−オール（１０．１ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン・塩酸塩（１４．０ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．１１ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジン−２−オン（１８０ｍＬ）懸濁液を１００℃で撹拌した。３時間後、反応液を０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）を加えて撹拌した。析出した結晶を濾取する事により、表題化合物を１４．３１ｇ（収率８８％）得た。
４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）モルホリンの合成
４−ニトロナフタレン−１−オール（１０．１ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）モルホリン・塩酸塩（１４．０ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．１１ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジン−２−オン（１８０ｍＬ）懸濁液を１００℃で撹拌した。３時間後、反応液を０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）を加えて撹拌した。析出した結晶を濾取する事により、表題化合物を１４．３１ｇ（収率８８％）得た。
〔第４工程〕
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア（比較化合物４）の合成
４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）モルホリン（１１．１８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）混合溶液に５％パラジウム／活性炭（０．５００ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で撹拌した。２３時間後、不溶物を濾過し、溶媒を減圧留去することにより得られた残渣に、２，２，２−トリクロロエチル ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバマート（１６．１ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．５０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を加え、６０℃で撹拌した。１８時間後、反応液を室温に戻し、飽和食塩水を加えた。水層から酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０〜酢酸エチル／メタノール＝９０／１０）にて精製する事により表題化合物を１３．５８ｇ（収率６９％）得た。
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア（比較化合物４）の合成
４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）モルホリン（１１．１８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）混合溶液に５％パラジウム／活性炭（０．５００ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で撹拌した。２３時間後、不溶物を濾過し、溶媒を減圧留去することにより得られた残渣に、２，２，２−トリクロロエチル ３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバマート（１６．１ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．５０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を加え、６０℃で撹拌した。１８時間後、反応液を室温に戻し、飽和食塩水を加えた。水層から酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／５０〜酢酸エチル／メタノール＝９０／１０）にて精製する事により表題化合物を１３．５８ｇ（収率６９％）得た。
〔第５工程〕
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア・塩酸塩（比較化合物４ｃ）の合成
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア（６．３８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）に０．１Ｎ塩酸（１２１ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）を加えて溶解させた。溶媒を凍結乾燥法で除去することにより、表題化合物６．９１ｇ（定量的）得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 10.95 (1H,s), 8.96 (1H, s), 8.79 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.99 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.61-7.54 (2H, m), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.35 (1H, s), 4.58-4.55 (2H, m), 4.01-3.98 (2H, m), 3.83-3.77 (2H, m), 3.73-3.71 (2H, m), 3.57-3.54 (2H, m), 3.33-3.28 (2H, m), 2.39 (3H, s), 1.28 (9H, s).
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア・塩酸塩（比較化合物４ｃ）の合成
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア（６．３８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）に０．１Ｎ塩酸（１２１ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）を加えて溶解させた。溶媒を凍結乾燥法で除去することにより、表題化合物６．９１ｇ（定量的）得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 10.95 (1H,s), 8.96 (1H, s), 8.79 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.99 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.61-7.54 (2H, m), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.35 (1H, s), 4.58-4.55 (2H, m), 4.01-3.98 (2H, m), 3.83-3.77 (2H, m), 3.73-3.71 (2H, m), 3.57-3.54 (2H, m), 3.33-3.28 (2H, m), 2.39 (3H, s), 1.28 (9H, s).
（比較例５）
４−（４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン（比較化合物５）
表題化合物は、市販試薬（シグマ−アルドリッチ社）を購入した。
４−（４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン（比較化合物５）
１）ｐ３８ＭＡＰＫ阻害活性評価
ヒトｐ３８ＭＡＰＫαを用いて、化合物（I）のｐ３８ＭＡＰＫ阻害活性を、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４年、第１１号、ｐ．７２１−７３０）に記載の方法を一部改変して検討した。
ヒトｐ３８ＭＡＰＫαを用いて、化合物（I）のｐ３８ＭＡＰＫ阻害活性を、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４年、第１１号、ｐ．７２１−７３０）に記載の方法を一部改変して検討した。
３８４ウェルプレートに被験化合物の１００％ＤＭＳＯ溶液とｐ３８α／ＳＡＰＫ２ａ溶液（最終濃度１．５ｎＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加した後、室温、暗所にて１時間インキュベーションした。その後、リン酸供与体であるＡＴＰ（最終濃度１００μＭ）と基質であるビオチン化ＡＴＦ２（最終濃度３０ｎＭ）（ｕｐｓｔａｔｅ）を加え、室温、暗所にて１時間反応させた（ＤＭＳＯ最終濃度は０．２５％）。反応終了後、抗リン酸化ＡＴＦ２抗体（最終濃度１ｎＭ）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、抗ＩｇＧアクセプタービーズ（最終濃度２０μｇ／ｍＬ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）及びストレプトアビジンドナービーズ（最終濃度２０μｇ／ｍＬ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を添加し、室温、暗所にて１時間インキュベーションした。アルファスクリーン法（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ａｓｓａｙ）にてマイクロプレートアナライザー（Ｆｕｓｉｏｎ−α、Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて発光を検出した。各化合物のＩＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍ ４．０２（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ）を用いてｓｉｇｍｏｉｄａｌ ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅに回帰することにより算出した。その結果を表３に示す。なお、比較対照化合物としては比較化合物１を用いた。
表３の結果から明らかな通り、化合物（I）は、比較対照化合物に比べて著しく高いｐ３８ＭＡＰＫ阻害活性を示した。
２）ヒト全血を用いたサイトカイン産生抑制活性評価
ヒト全血を用いて、ＬＰＳ刺激によるＴＮＦα産生に対する化合物（I）の抑制作用を、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３年、第４６巻、ｐ．４６７６−４６８６）に記載の方法を一部改変して検討した。
ヒト全血を用いて、ＬＰＳ刺激によるＴＮＦα産生に対する化合物（I）の抑制作用を、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３年、第４６巻、ｐ．４６７６−４６８６）に記載の方法を一部改変して検討した。
９６ウェル平底プレート中で、被験化合物の１００％ＤＭＳＯ溶液とヒト血液を混合した後、ＬＰＳ（最終濃度２００ｎｇ／ｍＬ）を加えて３７℃、５時間反応させた（ＤＭＳＯ最終濃度は０．２％）。反応終了後、２０分間室温で遠心分離し、その上清を回収した。上清中のＴＮＦα量の測定には、ｈｕｍａｎ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｋｉｔ（ＣＩＳ ｂｉｏ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いた。その結果を表４に示す。なお、比較対照化合物としては比較化合物２を用いた。
表４の結果から明らかな通り、化合物（I）は、比較対照化合物に比べてＴＮＦα産生を著しく抑制した。
３）マウスＬＰＳ誘発サイトカイン産生モデルに対する評価
マウスにおいて、ＬＰＳ投与により誘発されるＴＮＦα産生に対する化合物（I）の作用を、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９２年、第１４８巻、ｐ．１８９０−１８９７）に記載の方法を一部改変して検討した。
マウスにおいて、ＬＰＳ投与により誘発されるＴＮＦα産生に対する化合物（I）の作用を、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（１９９２年、第１４８巻、ｐ．１８９０−１８９７）に記載の方法を一部改変して検討した。
ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雄、７−９週齢、日本チャールス・リバー）に、ＬＰＳ（０１１１：Ｂ４、ＳＩＧＭＡ）を１ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した。ＬＰＳ投与６０分後に、麻酔下にて腹部大静脈から採血し、１５分間４℃で遠心分離し血清を得た。血清中のＴＮＦ−αの測定には、ＥＬＩＳＡ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ （Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ）を用いた。被験化合物はＤＭＳＯ（最終濃度２％）に溶解後、２７％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（以下、ＨＰ−β−ＣＤ、日本食品化工）水溶液に溶解し、ＬＰＳ投与３０分前に５０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。その結果、実施例記載の化合物１ｂは、経口投与により、ＴＮＦα産生を溶媒投与群と比較して有意に抑制した（抑制率１００．０％、Ｗｅｌｃｈ検定（有意水準５％未満））。
なお、比較対照化合物として比較化合物３を用いた。比較化合物３によるＴＮＦα産生の抑制率は、１７．０％であった。
この結果から明らかな通り、化合物（I）は、比較対照化合物に比べて著しく高い経口活性を示した。
４）マウスにおける薬物動態学的評価
被験化合物を１０％のＨＰ−β−ＣＤ（日本食品化工）に溶解して投与液を調製した（経口投与用の投与液として０．０８ｍｇ／ｍＬ）。ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雄、７週齢、日本チャールス・リバー）に、被験化合物を０．８ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、投与後２４時間まで頸静脈又は心臓より経時採血した。得られた血液を遠心分離し血漿を採取した。メタノール抽出法により前処理し、被験化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）により分析した。
被験化合物を１０％のＨＰ−β−ＣＤ（日本食品化工）に溶解して投与液を調製した（経口投与用の投与液として０．０８ｍｇ／ｍＬ）。ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雄、７週齢、日本チャールス・リバー）に、被験化合物を０．８ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、投与後２４時間まで頸静脈又は心臓より経時採血した。得られた血液を遠心分離し血漿を採取した。メタノール抽出法により前処理し、被験化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）により分析した。
得られた薬物動態学パラメータを表５に要約した。なお、比較対照化合物として、比較化合物２及び比較化合物５を用いた。
表５の結果から明らかな通り、化合物（I）は、各比較対照化合物に比べて著しく高いＣｍａｘ及びＡＵＣ０−∞を示し、経口投与時に優れた体内動態を示した。
５）ヒトＣＹＰ（シトクロムＰ４５０）における代謝安定性評価
Ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）を０．５ｍｇ／ｍＬ含むリン酸緩衝液に、被験化合物を２μＭの濃度で混合した後、ＮＡＤＰＨを加えて３７℃にて最大３０分間反応させた。アセトニトリルを加えて、反応を終了させた後、１０分間４℃で遠心分離し、上清を回収した。上清をメタノール抽出法により前処理し、化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）により分析した。得られた化合物濃度から化合物残存率を算出した。化合物残存率の推移から得られた固有クリアランス値（ＣＬｉｎｔ）を表６に示す。なお、比較対照化合物として、比較化合物３及び比較化合物４ｃ（５μＭ）を用いた。
Ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）を０．５ｍｇ／ｍＬ含むリン酸緩衝液に、被験化合物を２μＭの濃度で混合した後、ＮＡＤＰＨを加えて３７℃にて最大３０分間反応させた。アセトニトリルを加えて、反応を終了させた後、１０分間４℃で遠心分離し、上清を回収した。上清をメタノール抽出法により前処理し、化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）により分析した。得られた化合物濃度から化合物残存率を算出した。化合物残存率の推移から得られた固有クリアランス値（ＣＬｉｎｔ）を表６に示す。なお、比較対照化合物として、比較化合物３及び比較化合物４ｃ（５μＭ）を用いた。
表６の結果から明らかな通り、化合物（I）は、比較対照化合物に比べて固有クリアランス値が低く、よって、優れた代謝安定性を示した。
６）薬剤性リン脂質症誘発能の評価
化合物（I）によるリン脂質症誘発能の有無を検討した。実施例記載の化合物１ｂの評価は、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（２００７年、第５８巻、ｐ．３７５−３８２）に記載の方法を一部改変して実施した。
化合物（I）によるリン脂質症誘発能の有無を検討した。実施例記載の化合物１ｂの評価は、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（２００７年、第５８巻、ｐ．３７５−３８２）に記載の方法を一部改変して実施した。
ヒト肝がん由来細胞株であるＨｅｐＧ２細胞に被験化合物及びリン脂質染色液であるＨＣＳ Ｌｉｐｉｄ ＴＯＸ Ｇｒｅｅｎ Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｏｓｉｓ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を混合し、５％ＣＯ２存在下、３７℃で４８時間培養した。培養後の培養上清を除き、核酸染色液であるＨｏｅｃｈｅｓｔ３３２５８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加え、遮光下、室温で２０分間反応させた。ＰＢＳ溶液で洗浄後、マイクロプレートアナライザー（Ｆｕｓｉｏｎ−α、Ｐａｃｋａｒｄ）により蛍光強度を測定し、下式によりＦＬＡ（陽性対照物質であるＡｍｉｏｄａｒｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（１０μＭ）を１としたときの相対値）を算出した。ＦＬＡが１未満の場合は陰性と判定し、１以上の場合は陽性と判定した。なお、被験化合物はＤＭＳＯに溶解して使用し、ＤＭＳＯ最終濃度が１％となるように細胞に添加した。
ＦＬＲ＝（ＦＬＬ−ＦＬＬＢ）／（ＦＬＨ−ＦＬＨＢ）
ＦＬＡ＝（ＦＬＲ／ＦＬＲ（Ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））
ＦＬＬ ： リン脂質蛍光強度
ＦＬＬＢ： リン脂質蛍光測定時のブランク値
ＦＬＨ ： 核酸蛍光強度
ＦＬＨＢ： 核酸蛍光測定時のブランク値
ＦＬＲ＝（ＦＬＬ−ＦＬＬＢ）／（ＦＬＨ−ＦＬＨＢ）
ＦＬＡ＝（ＦＬＲ／ＦＬＲ（Ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））
ＦＬＬ ： リン脂質蛍光強度
ＦＬＬＢ： リン脂質蛍光測定時のブランク値
ＦＬＨ ： 核酸蛍光強度
ＦＬＨＢ： 核酸蛍光測定時のブランク値
その結果、実施例記載の化合物１ｂは、最大１０μＭの濃度においてもＦＬＡが１未満であり、陰性と判定された。
比較対照化合物である比較化合物４ｃの評価は、Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ（２００３年、第１９巻、ｐ．１６１−１７６）に記載の方法を一部改変して実施した。
ヒト単球由来細胞株であるＵ９３７細胞と被験化合物を混合し、５％ＣＯ２存在下、３７℃で４８時間培養した。培養後の細胞懸濁液を、リン脂質染色液であるＮｉｌｅ ｒｅｄ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むＰＢＳ溶液に置換し、遮光下、室温で１０分間反応させた。ＰＢＳ溶液で遠心洗浄後、フローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）により蛍光強度（励起波長：４８８ｎｍ、検出域：５１５−５４５ｎｍ）を測定した。陰性対照物質としてＶａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ（３００μＭ）を用い、Ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄと比較して蛍光強度が有意に増加した場合は陽性、有意に増加しなかった場合は陰性と判定した。なお、被験化合物はＤＭＳＯに溶解して使用し、ＤＭＳＯ最終濃度が１％となるように細胞に添加した。
その結果、比較化合物４ｃは２０μＭの濃度において蛍光強度が有意（Ｄｕｎｎｅｔｔ'ｓ ｔｅｓｔ（有意水準５％未満））に増加し、陽性と判定された。
この結果から、比較対照化合物はリン脂質症誘発能を有するが、化合物（I）は、リン脂質症誘発能を有さないことが明らかとなった。
７）マウスにおける肝毒性評価
実施例記載の化合物１ｂを０．５％メチルセルロース溶液（和光純薬工業）に懸濁して５０ｍｇ／ｍＬの投与液を調製した。ＩＣＲ系マウス（雄、７週齢、日本チャールス・リバー）に化合物１ｂを５００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、投与翌日に後大静脈より採血し、得られた血液を遠心分離し血漿を採取した。血漿中の肝障害マーカーであるＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）値を生化学自動分析装置（日立７０７０形、日立製作所）により測定した。なお、比較化合物４は０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液（和光純薬工業）に懸濁して使用した。
実施例記載の化合物１ｂを０．５％メチルセルロース溶液（和光純薬工業）に懸濁して５０ｍｇ／ｍＬの投与液を調製した。ＩＣＲ系マウス（雄、７週齢、日本チャールス・リバー）に化合物１ｂを５００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、投与翌日に後大静脈より採血し、得られた血液を遠心分離し血漿を採取した。血漿中の肝障害マーカーであるＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）値を生化学自動分析装置（日立７０７０形、日立製作所）により測定した。なお、比較化合物４は０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液（和光純薬工業）に懸濁して使用した。
その結果、溶媒投与群のＡＳＴ値が３４〜４０Ｕ／Ｌであるのに対し、実施例記載の化合物１ｂではＡＳＴ値は４７Ｕ／Ｌであり、殆ど変化しなかったが、比較化合物４のＡＳＴ値は１４５Ｕ／Ｌと統計学的に有意に増加した。
この結果から明らかな通り、化合物（I）は、比較対照化合物に比べて肝毒性が著しく低かった。
８）マウスコラーゲン関節炎モデルにおける評価
マウスコラーゲン関節炎モデルの四肢関節腫脹反応に対する化合物（I）の作用を検討した。マウスコラーゲン関節炎モデルとして、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９８４年、第２巻、ｐ．１９９〜２１８）に記載の方法を一部改変して用いた。
マウスコラーゲン関節炎モデルの四肢関節腫脹反応に対する化合物（I）の作用を検討した。マウスコラーゲン関節炎モデルとして、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９８４年、第２巻、ｐ．１９９〜２１８）に記載の方法を一部改変して用いた。
ＤＢＡ／１ＪＮＣｒｌｊマウス（雄、７週齢、日本チャールス・リバー）にウシ由来II型コラーゲン含有エマルジョンを背部皮内投与し、感作した（初回感作）。初回感作後２１日目に、ウシ由来II型コラーゲン含有エマルジョンを尾根部皮内に投与して関節炎を惹起した（追加感作）。被験化合物は、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁して３０ｍｇ／ｋｇの用量で、追加感作日の翌日（初回感作後２２日目）から剖検日の前日（初回感作後３４日目）まで１日２回経口投与した。溶媒投与群には０．５％メチルセルロース溶液を投与した。
なお、感作及び被験化合物投与を実施しない群を、無処置群とした。
四肢関節腫脹の評価には、四肢関節炎スコアを用いた。初回感作日の前日から剖検日（初回感作後３５日目）まで、経日的に四肢の腫脹を肉眼的に４段階にスコア付け（０点：変化なし、１点：部分的に明らかな腫脹と紅斑、２点：全体的に明らかな腫脹と紅斑、３点：全体的に強い腫脹と紅斑）し、合計値（最大１２点）を求めた。また、各個体について関節炎スコア合計値の推移から、台形法により関節炎スコア下面積（ＡＵＣ：横軸を初回感作日からの日数とし、縦軸をスコア合計値としたときの曲線下面積）を算出した。
その結果を図１に示す。図中の値は平均値±標準誤差（ｎ＝１０）を示す。「無処置」は無処置群、「溶媒」は溶媒投与群を示す。＊印は溶媒投与群との比較（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）で統計学的に有意であることを示す（＊＊＊：Ｐ＜０．００１）。
図１に示すように、実施例記載の化合物１ｂ、５ｂは、四肢関節腫脹を統計学的に有意に抑制した。
この結果から明らかな通り、化合物（I）は経口投与により優れた関節炎抑制効果を示した。
９）ラットアジュバント関節炎モデルにおける評価
ラットアジュバント関節炎モデルの関節炎症（足の腫脹及び骨組織傷害等）に対する化合物（I）の作用を検討した。ラットアジュバント関節炎モデルとして、Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９８３年、第７５巻、ｐ．２７１−２８２）に記載の方法を一部改変して用いた。
ラットアジュバント関節炎モデルの関節炎症（足の腫脹及び骨組織傷害等）に対する化合物（I）の作用を検討した。ラットアジュバント関節炎モデルとして、Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９８３年、第７５巻、ｐ．２７１−２８２）に記載の方法を一部改変して用いた。
ＬＥＷ／ＳｓＮＳｌｃラット（雌、７週齢、日本エスエルシー）の左後肢足蹠皮内に、アジュバント懸濁液（ヒト結核死菌２ｍｇ／ｍＬ）を０．１ｍＬ注射した。被験化合物を３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、アジュバント接種の５日目から２０日目までの１６日間、１日２回経口投与した。なお、被験化合物である実施例記載の化合物１ｂ及び５ｂは、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁して用い、比較化合物４ｃは蒸留水に溶解して用いた。溶媒投与群には０．５％メチルセルロース溶液を投与した。
なお、アジュバント接種及び被験化合物投与を実施しない群を、無処置群とした。
足容積をアジュバント接種の５日目から２１日目まで経日的に測定し、アジュバント接種５日目の足容積に対する足容積変化量（ｍＬ）を足の腫脹の指標とした。アジュバント接種足の足容積変化量は、アジュバント接種１９日目に最大となった。アジュバント接種１９日目の足容積変化量を図２に示す。図中の値は平均値±標準誤差（ｎ＝６）を示し、「無処置」は無処置群、「溶媒」は溶媒投与群を示す。図中の＊印は、溶媒投与群との比較（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）で統計学的に有意であることを示す（＊＊：Ｐ＜０．０１）。図中の＃印は、比較化合物４ｃ投与群との比較（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）で統計学的に有意であることを示す（＃：Ｐ＜０．０５）。
また、アジュバント接種の２１日目に左右後肢を股関節部位から摘出してＸ線撮影し、骨組織傷害係数を計測した。骨組織傷害係数は肥山らの報告（１９９０年、日本薬理学雑誌、第９５巻、ｐ．８３−９０）に従って、踝関節から骨軸に沿って骨組織傷害径を測定し、この総和を骨組織傷害係数とした。その結果を図３に示す。図中の値は平均値±標準誤差（ｎ＝６）を示し、「無処置」は無処置群、「溶媒」は溶媒投与群を示す。図中の＊印は、溶媒投与群との比較（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）で統計学的に有意であることを示す（＊＊：Ｐ＜０．０１）。
実施例記載の化合物１ｂ、５ｂは、溶媒投与群又は比較化合物４ｃと比較して何れもアジュバント接種足の腫脹を統計学的に有意に抑制した（図２）。また実施例記載の化合物１ｂ、５ｂは、溶媒投与群と比較してアジュバント接種足の骨組織傷害係数を統計学的に有意に抑制した（図３）。
この結果から明らかな通り、化合物（I）は経口投与により比較対照化合物に対して優れた関節炎抑制効果を示した。また、化合物（I）は経口投与により骨組織傷害に対しても優れた抑制効果を示した。
１０）ラットストレプトコッカス細胞壁誘発関節炎モデルにおける評価
ラットストレプトコッカス細胞壁（以下、ＳＣＷ）誘発関節炎モデルの足の腫脹に対する化合物（I）の作用を検討した。ＳＣＷ関節炎モデルとして、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９７年、第１５９巻第８号、ｐ．４１０３−４１０８）に記載の方法を一部改変して用いた。
ラットストレプトコッカス細胞壁（以下、ＳＣＷ）誘発関節炎モデルの足の腫脹に対する化合物（I）の作用を検討した。ＳＣＷ関節炎モデルとして、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９７年、第１５９巻第８号、ｐ．４１０３−４１０８）に記載の方法を一部改変して用いた。
ＬＥＷ／ＳｓＮＳｌｃラット（雌、８週齢、日本エスエルシー）の右後肢踝関節にＳＣＷを５μｇ／ｓｉｔｅの用量で注射して感作し、１４日後にＳＣＷを１２０μｇ／ｈｅａｄの用量で尾静脈内注射してＳＣＷ関節炎を惹起した。被験化合物は、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁して３ｍｇ／ｋｇの用量で、惹起翌日から３日間、１日２回経口投与した。溶媒投与群には０．５％メチルセルロース溶液を投与した。
右後肢の足容積を感作日から感作後１８日目まで経日的に測定し、感作直前の足容積に対する足容積変化量（ｍＬ）を足の腫脹の指標とした。また、感作後１５日目から１８日目までの足容積変化量について、個体ごとに台形法により曲線下面積（ＡＵＣ：横軸を感作日からの日数とし、縦軸を足容積変化量としたときの曲線下面積）を算出した。
その結果、溶媒投与群の足容積変化量ＡＵＣが０．７６±０．０７（平均値±標準誤差、ｎ＝６）であるのに対し、実施例記載の化合物１ｂ、５ｂのＡＵＣはそれぞれ０．４２±０．０６、０．４３±０．０９であり、溶媒投与群と比較して何れも統計学的に有意に減少した（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定（Ｐ＜０．０５））。
この結果から明らかな通り、化合物（I）は経口投与により優れた関節炎抑制効果を示した。
本発明は、関節リウマチの治療剤又は予防剤として利用できる。
Claims (4)
- 一般式（I）で示される、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、関節リウマチの治療剤又は予防剤。
- Ｒ１及びＲ３は、Ｒ６Ｏ−であり、
Ｒ２は、炭素数３〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル（１〜３個のそれぞれ独立したＲ６で置換されていてもよく、環を構成する１〜３個のメチレンは、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ６）−に置き換わっていてもよく、ベンゼン環と直接結合した炭素原子は、窒素原子に置き換わっていてもよい）又はハロゲンであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、Ｒ６Ｏ−又はハロゲンである、
請求項１記載の治療剤又は予防剤。 - Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、２−プロピル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−２−ブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル又はブロモであり、
Ｒ３は、ヒドロキシであり、
Ｒ５は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ又はブロモであり、
Ｘは、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノである、
請求項１又は２記載の治療剤又は予防剤。 - Ｒ１は、メトキシであり、
Ｒ２は、２−メチル−２−プロピルであり、
Ｘは、ヒドロキシである、
請求項１〜３のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
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