JP5699152B2 - リジン特異的デメチラーゼ−1阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Description
(A’)x−(A)−(B)−(Z)−(L)−(D)
I
式中:
(A)は(B)に、存在するならば、(A’)に共有結合するヘテロアリールまたはアリールであり;
(A’)は、各々、存在するならば、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択され、ここで(A’)は、各々、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニル、アミドおよびスルフィニルから独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有し;
xは0、1、2または3であり;
(B)は(A)および(Z)に共有結合するシクロプロピル環であり、ここで(A)および(Z)は(B)の異なる炭素原子に共有結合しており;
(Z)は−NH−であり;したがって、(Z)は(B)に、(L)に、および水素原子に共有結合する窒素原子であり;
(L)は(Z)に、および(D)に共有結合するリンカーであり、ここで該リンカーは−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−および−CH2CH2CH2CH2−から選択され;および
(D)は−N(−R1)−R2、−O−R3および−S−R3から選択され、ここで:
R1およびR2は相互に連結して、R1およびR2が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成し、ここで該ヘテロ環式環は−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有するか、または
R1およびR2は−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここでR1およびR2上の置換基の合計は0、1、2または3であり、該置換基は−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択され;および
R3は−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより選択され、ここでR3は−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択される、0、1、2または3個の置換基を有する;
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは混合物を提供する。
R1およびR2は、(D)の窒素と一緒になって、−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−NH(C1−C6アルキル)、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有するヘテロ環式環を形成するか、または
R1およびR2は−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、R1およびR2上の置換基の合計は0、1、2または3であり、該置換基は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−NH(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択されるか、あるいは
(D)は(L)に共有結合する酸素または硫黄原子であり、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより選択される一の置換基R3を有し、ここで一の該置換基R3は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−NH(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有する。
N1−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−N2−ウンデシル−rel−1,2−エタンジアミン;
N1−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−N2−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−2−イル−rel−1,2−エタンジアミン;
N1−シクロオクチル−N2−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−rel−1,2−エタンジアミン;
N1,N1−ジメチル−N2−(2−フェニルシクロプロピル)−1,3−プロパンジアミン;
N1,N1−ジメチル−N2−(2−フェニルシクロプロピル)−1,2−エタンジアミン;および
トランス−1−フェニル−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]シクロプロパン。
(A’)x−(A)−(B)−(Z)−(L)−(D)
I
式中:
(A)は(B)に、存在するならば(A’)に共有結合するヘテロアリールまたはアリールであり;
(A’)は、各々、存在するならば、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択され、ここで(A’)は、各々、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される0、1または2個の置換基で置換されており;
xは0、1、2または3であり;
(B)は(A)および(Z)に共有結合するシクロプロピル環であり、ここで(A)および(Z)は(B)の異なる炭素原子に共有結合しており;
(Z)は−NH−であり;したがって、(Z)は(B)に、(L)に、および水素原子に共有結合する窒素原子であり;
(L)は(Z)に、および(D)に共有結合するリンカーであり、ここで該リンカーは−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−および−CH2CH2CH2CH2−より選択され;
(D)は−N(−R1)−R2、−O−R3および−S−R3より選択され、ここで:
R1およびR2は相互に連結して、R1およびR2が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成し、ここで該ヘテロ環式環は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシより独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有するか、または
R1およびR2は−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより独立して選択され、ここで、R1およびR2上の置換基の合計は0、1、2または3であり、該置換基は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択され;および
R3は−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより選択され、ここでR3は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有する;
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは混合物を提供する;
ただし、式Iの化合物は:
N1−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−N2−ウンデシル−rel−1,2−エタンジアミン;
N1−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−N2−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−2−イル−rel−1,2−エタンジアミン;
N1−シクロオクチル−N2−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−rel−1,2−エタンジアミン;
N1,N1−ジメチル−N2−(2−フェニルシクロプロピル)−1,2−エタンジアミン;
N1,N1−ジメチル−N2−(2−フェニルシクロプロピル)−1,3−プロパンジアミン;
トランス−1−フェニル−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミン]シクロプロパン;
あるいは該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物
以外の化合物である。
ここでR1およびR2は(D)の窒素と一緒になって−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有するヘテロ環式環を形成するか、または
R1およびR2は、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、R1およびR2上の置換基の合計は0、1、2または3であり、その置換基は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロから独立して選択されるか、あるいは
(D)は(L)に共有結合する酸素または硫黄原子であり、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される一の置換基R3を有し、該R3置換基は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロから独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有する。
(A’)がアリールおよびアリールアルコキシから選択され、該アリールまたはアリールアルコキシがハロおよびハロアルキルから選択される0または1個の置換基を有し、他の可変基が本願発明の第一の態様の最も広い定義にて上記したとおりである、化合物を提供する。
(A’)x−(A)−(B)−(Z)−(L)−(D)
I
式中:
(A)は(B)に、存在するならば、(A’)に共有結合するヘテロアリールまたはアリールであり;
(A’)は、各々、存在するならば、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノより独立して選択され、ここで(A’)は、各々、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される0、1または2個の置換基で置換されており;
xは0、1、2または3であり;
(B)は(A)および(Z)に共有結合するシクロプロピル環であり、ここで(A)および(Z)は(B)の異なる炭素原子に共有結合しており;
(Z)は−NH−であり;したがって、(Z)は(B)に、(L)に、および水素原子に共有結合する窒素原子であり;
(L)は(Z)に、および(D)に共有結合するリンカーであり、ここで該リンカーは−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−および−CH2CH2CH2CH2−より選択され;
(D)はR1に、R2に、および(L)に共有結合する窒素原子であり、
ここでR1およびR2は(D)の窒素と一緒になって−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有するヘテロ環式環を形成するか、または
R1およびR2は−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより独立して選択され、ここで、R1およびR2上の置換基の合計は0、1、2または3であり、その置換基は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択されるか、あるいは
(D)は(L)に共有結合する酸素または硫黄原子であり、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより選択される一の置換基R3を有し、ここで該一の置換基は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有する;
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物、あるいはエナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物:ただし、式(I)の化合物は、
N1−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−N2−ウンデシル−rel−1,2−エタンジアミン;
N1−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−N2−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−2−イル−rel−1,2−エタンジアミン;
N1−シクロオクチル−N2−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−rel−1,2−エタンジアミン;
N1,N1−ジメチル−N2−(2−フェニルシクロプロピル)−1,2−エタンジアミン;
N,N−ジメチル−N’−(2−フェニルシクロプロピル)−1,3−プロパンジアミン;
ではなく、あるいは該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物ではない。
(A’)x−(A)−(B)−(Z)−(L)−(D)
I’
式中:
(A)は(B)に、存在するならば、(A’)に共有結合するヘテロアリールまたはアリールであり;
(A’)は、各々、存在するならば、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノより独立して選択され、ここで(A’)は、各々、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される0、1または2個の置換基を有しており;
xは0、1、2または3であり;
(B)は(A)および(Z)に共有結合するシクロプロピル環であり、ここで(A)および(Z)は(B)の異なる炭素原子に共有結合しており;
(Z)は−NH−であり;従って、Zは(B)に、(L)に、および水素原子に共有結合する窒素原子であり;
(L)は(Z)に、および(D)に共有結合するリンカーであり、ここで該リンカーは−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−および−CH2CH2CH2CH2−より選択され;
(D)はR1に、R2に、および(L)に共有結合する窒素原子であり;
ここでR1およびR2は(D)の窒素と一緒になって−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有するヘテロ環式環を形成するか、または
R1およびR2は−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより独立して選択され、ここで、R1およびR2上の置換基の合計は0、1、2または3であり、該置換基は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択されるか、あるいは
(D)は(L)に共有結合する酸素または硫黄原子であり、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより選択される一の置換基R3を有し、ここで該一の置換基R3は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有する;
で示される化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物を、LSD1活性を阻害するのに十分な量にて投与することを含む、LSD1活性の阻害方法を提供する。
R1およびR2は相互に連結して、R1およびR2が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成し、ここで該ヘテロ環式環は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシより独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有するか、または
R1およびR2は−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより独立して選択され、ここで、R1およびR2上の置換基の合計は0、1、2または3であり、該置換基は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択され;
R3は−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより選択され、ここでR3は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有する。
本願発明は、化合物の同定およびその疾患の治療または予防における使用に関する。本願発明は、式Iの化合物、式Iの化合物またはまたはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、医薬上許容される担体とを含む医薬組成物、および疾患を治療または予防するための該化合物および組成物の使用を提供する。式Iの化合物の一の使用は癌を治療または予防するためである。式Iの化合物はMAO−AおよびMAO−BよりもLSD1をより大きく阻害するLSD1選択的阻害剤として使用され得る。特に、式Iの(ヘテロ)アリールシクロプロピルアミン誘導体、とりわけ式Iに包含されるフェニルシクロプロピルアミン誘導体が、予期せぬ強力なLSD1阻害を有する化合物を生成することが判明した。本願明細書に記載の実施例は、式Iの化合物が、LSD1阻害について、500ナノモルより低いKi値を有し(表1を参照)、そのことが該化合物をトラニルシプロミンよりもLSD1阻害について少なくとも約40〜50倍またはそれ以上強力にすることを示す。これらの化合物はMAO−AおよびMAO−BよりもLSD1をより大きく阻害する点でLSD1選択的である。
(A’)x−(A)−(B)−(Z)−(L)−(D)
I
式中:
(A)は(B)に、存在するならば、(A’)に共有結合するヘテロアリールまたはアリールであり;
(A’)は、各々、存在するならば、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択され、ここで(A’)は、各々、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニル、アミドおよびスルフィニルから独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有し;
xは0、1、2または3であり;
(B)は(A)および(Z)に共有結合するシクロプロピル環であり、ここで(A)および(Z)は(B)の異なる炭素原子に共有結合しており;
(Z)は−NH−であり;したがって、(Z)は(B)に、(L)に、および水素原子に共有結合する窒素原子であり;
(L)は(Z)に、および(D)に共有結合するリンカーであり、ここで該リンカーは−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−および−CH2CH2CH2CH2−から選択され;および
(D)はR1およびR2に共有結合する窒素原子であり、ここで:
R1およびR2は(D)の窒素と一緒になって、−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−NH(C1−C6アルキル)、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有するヘテロ環式環を形成するか、または
R1およびR2は−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルから独立して選択され、ここでR1およびR2上の置換基の合計は0、1、2または3であり、該置換基は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−NH(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択されるか;または
(D)は(L)に共有結合する酸素または硫黄原子であり、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルから選択される一の置換基R3を有し、ここで一の該置換基R3は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、−NH(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有する
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはエナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物を提供する:
ここで、xが0であり、(D)が酸素である場合、その場合、R3はアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリルより選択されるか、または
xが0であり、(L)が−CH2CH2−または−CH2CH2CH2−であって、(D)が窒素である場合、その場合、R1およびR2は共にメチル以外の基であるか、または
(L)が−CH2CH2−であり、R1およびR2の一方が−Hである場合、R1およびR2の他方はウンデシルまたはトリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−2−イル以外の基である。
(A’)x−(A)−(B)−(Z)−(L)−(D)
I
式中:
(A)は(B)に、存在するならば、(A’)に共有結合するヘテロアリールまたはアリールであり;
(A’)は、各々、存在するならば、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノより独立して選択され、ここで(A’)は、各々、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される0、1または2個の置換基を有しており;
xは0、1、2または3であり;
(B)は(A)および(Z)に共有結合するシクロプロピル環であり、ここで、
(A)および(Z)は(B)の異なる炭素原子に共有結合しており;
(Z)は−NH−であり;したがって、(Z)は(B)に、(L)に、および水素原子に共有結合する窒素原子であり;
(L)は(Z)に、および(D)に共有結合するリンカーであり、ここで該リンカーは−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−および−CH2CH2CH2CH2−より選択され;
(D)はR1に、およびR2に共有結合する窒素原子であり、
ここで、R1およびR2は(D)の窒素と一緒になって、−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有するヘテロ環式環を形成するか、または
R1およびR2は、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより独立して選択され、ここで、R1およびR2上の置換基の合計は0、1、2または3であり、該置換基は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択されるか、あるいは
(D)は(L)に共有結合する酸素または硫黄原子であり、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより選択される一の置換基R3を有し、ここで一の該置換基R3は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有する;
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物、あるいはエナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物を提供する:
ただし、式(I)の化合物は、
N1−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−N2−ウンデシル−rel−1,2−エタンジアミン;
N1−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−N2−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−2−イル−rel−1,2−エタンジアミン;
N1−シクロオクチル−N2−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−rel−1,2−エタンジアミン;
N1,N1−ジメチル−N2−(2−フェニルシクロプロピル)−1,2−エタンジアミン;
N1,N1−ジメチル−N2−(2−フェニルシクロプロピル)−1,3−プロパンジアミン;
トランス−1−フェニル−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]シクロプロパン;
あるいはエナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物以外の化合物である。
N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−N−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル] アミン;
N−シクロプロピル−N’−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]エタン−1,2−ジアミン;
N,N−ジメチル−N’−(2−{[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}エチル)エタン−1,2−ジアミン;
(3R)−1−(2−{[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}エチル)ピロリジン−3−アミン;
(3S)−N,N−ジメチル−1−(2−{[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}エチル)ピロリジン−3−アミン;
(3R)−N,N−ジメチル−1−(2−{[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}エチル)ピロリジン−3−アミン;
N−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−N−(2−ピペラジン−1−イルエチル)アミン;
N1,N1−ジエチル−N2−((トランス)−2−フェニルシクロプロピル)エタン−1,2−ジアミン;
N−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)アミン;
(トランス)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(トランス)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン;
(トランス)−2−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;および
N1−シクロプロピル−N2−((トランス)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピル)エタン−1,2−ジアミン;
またはその医薬上許容される塩または溶媒和物
より選択される式Iの化合物を提供する。
N−(トランス)−2−(イソブチルチオ)−エチル−2−フェニルシクロプロパンアミン、
N−トランス−(2−エトキシエチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン、および
N−トランス−(2−メトキシエチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
またはその医薬上許容される塩または溶媒和物
より選択される式Iの化合物を提供する。
N1−((トランス)−2−(4−(3−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)−N2−シクロプロピルエタン−1,2−ジアミン;
N1−((トランス)−2−(3’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピル)−N2−シクロプロピルエタン−1,2−ジアミン;
N1−シクロプロピル−N2−((トランス)−2−(4−フェネトキシフェニル)シクロプロピル)エタン−1,2−ジアミン;
N1,N1−ジエチル−N2−((トランス)−2−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)エタン−1,2−ジアミン;
(トランス)−2−(4−ブロモフェニル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
N1−((トランス)−2−(テルフェニル−4−イル)シクロプロピル)−N2−シクロプロピルエタン−1,2−ジアミン;
(トランス)−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン;
N1,N1−ジエチル−N2−((トランス)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピル)エタン−1,2−ジアミン;
(トランス)−N−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン;
(S)−1−(2−((トランス)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(3’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(4−(3−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;および
(R)−1−(2−((トランス)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
またはその医薬上許容される塩または溶媒和物
より選択される式Iの化合物を提供する。
(R)−1−(2−((トランス)−2−(4−(4−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(4−(ビフェニル−4−イルメトキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(3’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
N1−((トランス)2−(2−[1,1’;4’,1’’]テルフェニル−4’’−イル−シクロプロピル)−N2−シクロプロピルエタン−1,2−ジアミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(6−(ベンジルオキシ)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;および
(R)−1−(2−((トランス)−2−(6−(ベンジルオキシ)ビフェニル−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
またはその医薬上許容される塩または溶媒和物
より選択される式Iの化合物を提供する。
(R)−1−(2−((トランス)−2−(4−フェネトキシフェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(6−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;および
4−((4−((トランス)−2−(2−((R)−3−アミノピロリジン−1−イル)エチルアミノ)シクロプロピル)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル;
またはその医薬上許容される塩または溶媒和物
より選択される式Iの化合物を提供する。
(A’)x−(A)−(B)−(Z)−(L)−(D)
I
式中:
(A)は(B)に、存在するならば、(A’)に共有結合するヘテロアリールまたはアリールであり;
(A’)は、各々、存在するならば、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択され、ここで(A’)は、各々、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される0、1または2個の置換基を有し;
xは0、1、2または3であり;
(B)は(A)および(Z)に共有結合するシクロプロピル環であり、ここで(A)および(Z)は(B)の異なる炭素原子に共有結合しており;
(Z)は−NH−であり;したがって(Z)は(B)に、(L)に、および水素原子に共有結合している窒素原子であり;
(L)は(Z)に、および(D)に共有結合するリンカーであり、ここで該リンカーは−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−および−CH2CH2CH2CH2−から選択され;
(D)はR1に、R2に、および(L)に共有結合する窒素原子であり、ここで
R1およびR2は(D)の窒素と一緒になって、−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有する4、5または6員のヘテロ環式環を形成する
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
(A’)x−(A)−(B)−(Z)−(L)−(D)
I
式中:
(A)は(B)に、存在するならば、(A’)に共有結合するヘテロアリールまたはアリールであり;
(A’)は、各々、存在するならば、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノより独立して選択され、ここで(A’)の各々は、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルより選択される0、1または2個の置換基を有し;
xは0、1、2または3であり;
(B)は(A)および(Z)に共有結合するシクロプロピル環であり、ここで(A)および(Z)は(B)の異なる炭素原子に共有結合しており;
(Z)は−NH−であり;したがって、(Z)は(B)に、(L)に、および水素原子に共有結合する窒素原子であり;
(L)は(Z)に、および(D)に共有結合するリンカーであり、ここで該リンカーは−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−および−CH2CH2CH2CH2−より選択され;
(D)はR1に、R2に、および(L)に共有結合する窒素原子であり、ここで
R1およびR2は−H、アルキルおよびシクロアルキルより独立して選択され、ここで該アルキルまたはシクロアルキル基は−NH2および−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)から独立して選択される0、1または2個の置換基を有する
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
(A’)x−(A)−(B)−(Z)−(L)−(D)
I
式中:
(A)は(B)に、および(A’)に共有結合するヘテロアリールまたはアリールであり;
(A’)はアリールおよびアリールアルコキシより選択され、ここで(A’)はハロおよびハロアルキルから独立して選択される0、1または2個の置換基で置換されており;
xは1であり;
(B)は(A)および(Z)に共有結合するシクロプロピル環であり、ここで(A)および(Z)は(B)の異なる炭素原子に共有結合しており;
(Z)は−NH−であり;したがって、(Z)は(B)に、(L)に、および水素原子に共有結合する窒素原子であり;
(L)は(Z)に、および(D)に共有結合するリンカーであり、ここで該リンカーは−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−および−CH2CH2CH2CH2−より選択され;
(D)はR1に、R2に、および(L)に共有結合する窒素原子であり、ここで
R1およびR2は(D)の窒素と一緒になって−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有する3、4、5、6または7員のヘテロ環式環を形成するか、または
R1およびR2は−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより独立して選択され、ここで、R1およびR2上の置換基の合計は0、1、2または3であり、該置換基は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択されるか、または
(D)は(L)に共有結合する酸素または硫黄原子であり、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより選択される一の置換基R3を有し、ここで一の該置換基R3は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有する
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
(A’)x−(A)−(B)−(Z)−(L)−(D)
I
式中:
(A)は(B)に、そして(A’)に共有結合するフェニルであり;
(A’)はアリールおよびアリールアルコキシより選択される0または1個の置換基を有するフェニルであり、ここで該アリールおよびアリールアルコキシ基は、ハロおよびハロアルキルより独立して選択される0、1または2個の基で置換されており;
xは1であり;
(B)は(A)および(Z)に共有結合するシクロプロピル環であり、ここで(A)および(Z)は(B)の異なる炭素原子に共有結合しており、シクロプロピル環について(A)および(Z)基の立体化学はトランス位にあり;
(Z)は−NH−であり;したがって、(Z)は(B)に、(L)に、そして水素原子に共有結合している窒素原子であり;
(L)は(Z)に、および(D)に共有結合するリンカーであり、ここで該リンカーは−CH2CH2−および−CH2CH2CH2−より選択され;
(D)はR1に、R2に、および(L)に共有結合する窒素原子であり、ここで
R1およびR2は一緒になって−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびアルキルから独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有する4、5または6員のヘテロ環式環を形成するか、または
R1およびR2は−H、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルから独立して選択され、
ここで、R1およびR2上の置換基の合計は0、1、2または3であり、該置換基は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択される
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
(A’)x−(A)−(B)−(Z)−(L)−(D)
I
式中:
(A)は、(B)に、そして(A’)に共有結合するフェニルであり;
(A’)はアリールおよびアリールアルコキシより選択され、ここで該アリールまたはアリールアルコキシは、ハロおよびハロアルキルから独立して選択される0、1または2個の置換基を有し;
xは1であり;
(B)は(A)および(Z)に共有結合するシクロプロピル環であり、ここで(A)および(Z)は(B)の異なる炭素原子に共有結合しており、シクロプロピル環について(A)および(Z)基の立体化学はトランス位にあり;
(Z)は−NH−であり;したがって、(Z)は、(B)に、(L)に、そして水素原子に共有結合する窒素原子であり;
(L)は(Z)に、および(D)に共有結合するリンカーであり、ここで該リンカーは−CH2CH2−および−CH2CH2CH2−より選択され;
(D)はR1に、R2に、および(L)に共有結合する窒素原子であり、ここで
R1およびR2は一緒になって−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびアルキルから独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有する4、5または6員のヘテロ環式環を形成するか;または
R1およびR2は−H、アルキル、ハロアルキルおよびシクロアルキルより独立して選択され、
ここで、R1およびR2上の置換基の合計は0、1、2または3であり、該置換基は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択される
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
(A’)x−(A)−(B)−(Z)−(L)−(D)
I
式中:
(A) is (B)に、存在するならば、(A’)に共有結合するヘテロアリールであり;
(A’)は、各々、存在するならば、(A)に共有結合し、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択され、ここで(A’)は、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される0、1または2個の置換基で置換されており;
xは0、1、2または3であり;
(B)は(A)および(Z)に共有結合するシクロプロピル環であり、ここで(A)および(Z)は(B)の異なる炭素原子に共有結合しており;
(Z)は−NH−であり;したがって、(Z)は(B)に、(L)に、および水素原子に共有結合する窒素原子であり;
(L)は(Z)に、および(D)に共有結合するリンカーであり、ここで該リンカーは−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−および−CH2CH2CH2CH2−から選択され;
(D)はR1に、R2に、および(L)に共有結合する窒素原子であり、ここで
R1およびR2は(D)の窒素と一緒になって−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有するヘテロ環式環を形成するか、または
R1およびR2は−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより独立して選択され、ここで、R1およびR2上の置換基の合計は0、1、2または3であり、該置換基は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択されるか、または
(D)は−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより選択される1個の置換基R3を有する酸素または硫黄原子であり、ここで1個の該置換基R3は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有する
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
(A’)x−(A)−(B)−(Z)−(L)−(D)
I
式中:
(A)は(B)に、存在するならば、(A’)に共有結合するヘテロアリールまたはアリールであり;
(A’)は、各々、存在するならば、(A)に共有結合し、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノより独立して選択され、ここで(A’)は、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される0、1または2個の置換基で置換されており;
xは0、1、2または3であり;
(B)は(A)および(Z)に共有結合するシクロプロピル環であり、ここで(A)および(Z)は(B)の異なる炭素原子に共有結合しており;
(Z)は−NH−であり;したがって、(Z)は(B)に、(L)に、および水素原子に共有結合する窒素原子であり;
(L)は(Z)に、および(D)に共有結合するリンカーであり、ここで該リンカーは−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−および−CH2CH2CH2CH2−より選択され;
(D)はR1に、R2に、および(L)に共有結合する窒素原子であり、ここで
R1およびR2は(D)の窒素と一緒になって−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有するヘテロ環式環を形成するか、または
R1およびR2は、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより独立して選択され、ここでR1およびR2上の置換基の合計は0、1、2または3であり、該置換基は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択されるか、または
(D)は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより独立して選択される一の置換基R3を有する酸素または硫黄原子であり、ここで一の該置換基R3は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有する
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する:
ただし、式(I)の化合物は、
N1−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−N2−ウンデシル−rel−1,2−エタンジアミン;
N1−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−N2−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−2−イル−rel−1,2−エタンジアミン;
N1−シクロオクチル−N2−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−rel−1,2−エタンジアミン;
N1,N1−ジメチル−N2−(2−フェニルシクロプロピル)−1,2−エタンジアミン;
N,N−ジメチル−N’−(2−フェニルシクロプロピル)−1,3−プロパンジアミン;
またはそのエナンチオマー、ジアステレオーもしくはその混合物以外の化合物である。
(A’)x−(A)−(B)−(Z)−(L)−(D)
I’
式中:
(A)は(B)に、存在するならば、(A’)に共有結合するヘテロアリールまたはアリールであり;
(A’)は、各々、存在するならば、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノより独立して選択され、ここで(A’)は、各々、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニルおよびスルフィニルから独立して選択される0、1または2個の置換基で置換されており;
xは0、1、2または3であり;
(B)は(A)および(Z)に共有結合するシクロプロピル環であり、ここで(A)および(Z)は(B)の異なる炭素原子に共有結合しており;
(Z)は−NH−であり;したがって、(Z)は(B)に、(L)に、および水素原子に共有結合する窒素原子であり;
(L)は(Z)に、および(D)に共有結合するリンカーであり、ここで該リンカーは−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−および−CH2CH2CH2CH2−より選択され;
(D)はR1に、R2に、および(L)に共有結合する窒素原子であり、ここで;
R1およびR2は(D)の窒素と一緒になって−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシから独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有するヘテロ環式環を形成するか、または
R1およびR2は、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより独立して選択され、ここで、R1およびR2上の置換基の合計は0、1、2または3であり、該置換基は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択されるか、または
(D)は(L)に共有結合する酸素または硫黄原子であり、ここで該(D)基は−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより選択される一の置換基R3を有し、一の該置換基R3は−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有する
で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、医薬上許容される担体とを含む組成物を、LSD1活性を阻害するのに十分な量にて投与することを含む、方法を提供する。この態様はLSD1阻害剤として用いるために本願明細書にて上記した式I’の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物として再構成され得る。この態様はまた、LSD1と関連する疾患の治療または予防にて用いるための、式I’の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物として再構成され得る。
N1−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−N2−ウンデシル−rel−1,2−エタンジアミン(CAS登録番号627525−03−5に相当する);
N1−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−N2−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−2−イル−rel−1,2−エタンジアミン(CAS登録番号627519−38−4に相当する);
N1−シクロオクチル−N2−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−rel−1,2−エタンジアミン(CAS登録番号627519−36−2に相当する);
N1,N1−ジメチル−N2−(2−フェニルシクロプロピル)−1,2−エタンジアミン(CAS登録番号106572−06−9に相当する);
N,N−ジメチル−N’−(2−フェニルシクロプロピル)−1,3−プロパンジアミン(CAS登録番号100407−49−6に相当する);および
トランス−1−フェニル−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]シクロプロパン(CAS登録番号32752−04−8に相当する);
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物。
(A’)x−(A)−(B)−(Z)−(L)−(D)
I
で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその混合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物であって、ここで(A’)、x、(A)、(B)、(Z)、(L)および(D)は以下に示される意義または好ましい意義を有する。
N1−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−N2−ウンデシル−rel−1,2−エタンジアミン;
N1−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−N2−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−2−イル−rel−1,2−エタンジアミン;
N1−シクロオクチル−N2−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−rel−1,2−エタンジアミン;
N1,N1−ジメチル−N2−(2−フェニルシクロプロピル)−1,3−プロパンジアミン;
N1,N1−ジメチル−N2−(2−フェニルシクロプロピル)−1,2−エタンジアミン;および
トランス−1−フェニル−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]シクロプロパン。
本願明細書で使用される場合、「アルキル」なる語は、直鎖および/または分岐鎖基を含め、1〜20個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素をいう(本願明細書にて明らかな場合はいつでも、「1〜20」などの数値範囲は所定の範囲内にある各整数をいい:例えば、「1〜20個の炭素原子」はアルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等、20個までの炭素原子からなってもよいことを意味する)。好ましくは、「アルキル」は1〜10個の炭素原子を有する。より好ましくは、「アルキル」または「低級アルキル」は1〜6個の炭素原子を有し、その上さらに好ましくは1〜4個の炭素原子を有する。
本願発明の化合物は、スキーム1、2 、3、4、5、6および7に記載の一般的経路により合成され得る。
以下の実施例の化合物の構造に対応する名称を付すのに用いたプログラムはMDL ISIS Draw 2.5(ISIS Draw add-in用のACD/Nameを用いる)またはCHEMDRAW(CambridgeSoft製のChemBioDraw Ultra version 11.0.1)であった。このプログラムは該分子をその入力構造の配置により(1S,2R)配置を命名し、該プログラムにより特定される(1S,2R)なる語の代わりに「トランス」なる語が用いられる。以下の実施例に記載される構造はフェニルシクロプロピルアミン核のシクロプロピル炭素原子について一の特定の立体化学配置(1S,2R)を有するものとして示される。実施例で合成される化合物はすべて配置(1R,2S)と(1S,2R)の両方を有する混合物であり、いわゆる、シクロプロピル環系のシクロプロピル環について「トランス」である。これは使用する出発物質のフェニルシクロプロピルアミンが「トランス」であることによるものである。シス配置の出発物質または個々のジアステレオマーを用いることができ、それらは市販されているか、合成可能であることが理解されよう。かくして、本願発明は、シクロプロピル環について特定の立体化学配置を有する化合物、例えば、トランス((1R,2S)および(1S,2R))およびシス((1R,2R)および(1S,2S))または個々のそのジアステレオマーに関する。フェニルシクロプロピルアミンのシクロプロピル環について好ましい立体化学配置はトランスである。
1H−NMR(CDCl3、250MHz、δ):1.10−1.02(m,2H)、1.46(s,9H)、1.99−1.94(m,1H)、2.66(br,1H)、4.90(br,1H)、6.46(br,1H)、6.69(d,2H)、6.93(d,2H)
中間体E(300mg、1当量)の乾燥DMF(2倍容量)中溶液を、1.5当量のNaHの乾燥DMF(10倍容量)中懸濁液に0℃で添加した。30分間攪拌した後、1.1当量の1−(2−ブロモエチル)−4−メチルピペラジンを加え、0℃ないし室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCでモニター観察し、反応終了後、該反応混合物を水上に注ぎ、EtOAc(2x20mL)で抽出した。合した抽出液を水(10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて220mgの粗生成物を得た。それを分取用HPLCで精製し、90mgの(トランス)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)シクロプロパンアミンを得た。收率:28%
0℃のHCl/1,4−ジオキサン(4mL)を(トランス)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)シクロプロパンアミン(120mg、1当量)のジオキサン(5mL)中冷却溶液に添加し、16時間攪拌した。反応の進行をTLCでモニター観察した。反応終了後、濾過して62mgの(トランス)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)シクロプロパンアミン塩酸塩を得た。收率:43%
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.21(q,1H)、1.54(quin,1H)、2.76(s,3H)、2.91(br,2H)、3.09(br,2H)、3.28(br,2H)、3.44(br,2H)、5.08(s,2H)、6.94(d,2H)、7.11(d,2H)、7.33(m,1H)、7.40(m,4H)、9.50(br,1H)、10.92(br,1H) MS(M+H):366.2
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21(m,1H)、1.44(m,1H)、2.41(m,1H)、2.92(m,1H)、3.20(m,2H)、3.61(m,2H)、7.19−7.25(m,5H)、9.2(bs,2H) MS(M+H):192.
(トランス)−2−(4−ヒドロキシフェニル)シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル(中間体N、10g、40.16ミリモル)のDMF中溶液に、K2CO3(13.75g、100.40ミリモル)および4−ブロモベンジルブロミド(10.03、40.16ミリモル)を添加し、室温で18時間攪拌した。反応の終了をTLCでモニター観察し、それを水(100mL)中に注ぎ、EtOAc(2x100mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残渣をEtOAc:石油エーテル(2:8)を用いるカラムクロマトグラフィー(SiO2)に付して精製し、(トランス)−2−(4−(4−ブロモベンジルオキシ) フェニル)シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル(11g、654.86%)を白色固体として得た。
(トランス)−2−(4−(4−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル(11g、26.37ミリモル)のジオキサン(110mL)中溶液に、0℃で、HCl/ジオキサン(110mL)を添加し、1時間攪拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、残渣をEt2O(15mL)でトリチュレートし、粗塩を得た、該粗塩を水(150mL)に溶かし、Na2CO3溶液で塩基性にし、EtOAc(3x100mL)で抽出した。合わせた抽出液を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて(トランス)−2−(4−(4−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンアミン(8.2g、98%)を得た。
(トランス)−2−(4−(4−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロパンアミン(4.2g、13.24ミリモル)のDCM(42mL)中溶液に、4Åモレキュラーシーブを加え、つづいてクロロアセトアルデヒド(1.0g、13.24ミリモル)を添加し、室温で1時間攪拌した。反応終了後、TLCでモニター観察し、反応混合物を−10℃に冷却し、Na(CN)BH3(0.99mg、15.88ミリモル)を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をNH4Cl(5%)でクエンチし、セライトパッドを介して濾過した。濾液をDCM(2x150mL)で抽出し、合わせた抽出液を水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をEtOAc:石油エーテルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、(トランス)−2−(4−(4−ブロモベンジルオキシ)フェニル)−N−(2−クロロエチル)シクロプロパンアミン(4g、80%)を得た。
(トランス)−2−(4−(4−ブロモベンジルオキシ)フェニル)−N−(2−クロロエチル)シクロプロパンアミン(5g、13.15ミリモル)の乾燥DMF(25mL)中溶液に、N−Bocピロリジン(5.13g、27.6ミリモル)を加え、ついで室温で18時間攪拌した。添加終了後、反応混合物を氷水(50mL)中に注ぎ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた抽出液を水(50mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残渣をMeOH:CHCl3(4:96)を用いるカラムクロマトグラフィー(SiO2)に付して精製し、(R)−1−(2−((トランス)−2−(4−(4−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(1.7g、24.63 %)を白色固体として得た。
(R)−1−(2−((トランス)−2−(4−(4−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(0.6g、1.132ミリモル)のジオキサン(6mL)中冷却溶液に、0℃にて、HCl/1,4−ジオキサン(6mL)を添加し、ついで室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCでモニター観察した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、残渣をEt2Oでトリチュレートし、(R)−1−(2−((トランス)−2−(4−(4−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩(500mg、82%)を白色固体として得た。
1H−NMR(D2O)δ(ppm):1.38(q,1H)、1.50(quin,1H)、2.17(m,1H)、2.52(m,1H)、2.61(m,1H)、2.95(m,1H)、3.43(m,2H)、3.58(m,5H)、3.78(m,1H)、4.17(m,1H)、5.11(s,2H)、6.99(d,2H)、7.14(d,2H)、7.37(d,2H)、7.56(d,2H) MS(M+H):430.1
(トランス)−2−(4−ブロモフェニル) シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル(中間体H、5g、16.02ミリモル)、3−トリフルオロメチル安息香酸(3.6g、19.23ミリモル)およびK2CO3(7.9g、57.69ミリモル)のCH3CN:H2O(4:1)中溶液を20分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.185g、0.160ミリモル)を添加し、4時間加熱還流した。反応終了後、該反応混合物を水(100mL)中に注ぎ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残渣をEtOAc:石油エーテル(2:8)を用いるカラムクロマトグラフィー(SiO2)に付して精製し、(トランス)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル(5g、83%)を得た。
(トランス)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル(5g)のジエチルエーテル(50mL)中溶液に、0℃にて、HCl/ジエチルエーテル(20mL)を添加し、1時間攪拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、残渣をEt2O(20mL)でトリチュレートし、粗塩を得た。該粗塩を水(50mL)に溶かし、Na2CO3溶液で塩基性にし、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた抽出液を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗(トランス)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン(3.6g、98.09%)を白色固体として得た。
(トランス)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン(3.6g、38.26ミリモル)のDCM(36mL)中溶液に、4Åモレキュラーシーブを加え、つづいてクロロアセトアルデヒド(5.8mL、38.26ミリモル)を添加し、ついで室温で1時間攪拌した。終了後、TLCでモニター観察し、反応混合物を−10℃で冷却し、Na(CN)BH3(2.88g、45.92ミリモル)を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後に、該反応混合物をNH4Cl(5%)でクエンチし、セライトパッドを介して濾過した。濾液をDCM(2x50mL)で抽出し、合わせた抽出液を水(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をEtOAc:石油エーテルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、(トランス)−N−(2−クロロエチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン(3.2g、72.72%)を液体として得た。
(トランス)−N−(2−クロロエチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン(750mg、2.21ミリモル)の乾燥DMF(7.5mL)中溶液に、(S)−ピロリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(864mg、4.64ミリモル)を添加し、室温で48時間攪拌した。反応終了後、該反応混合物を氷水(25mL)中に注ぎ、EtOAc(2x20mL)で抽出した。合わせた抽出液を水(25mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残渣をMeOH:CHCl3(4:96)を用いるカラムクロマトグラフィー(SiO2)に付して精製し、(S)−1−(2−((トランス)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(400mg、37%)を白色固体として得た。
(S)−1−(2−((トランス)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(400mg)のジオキサン(5mL)中の冷却溶液に、0℃にて、HCl/1,4−ジオキサン(5mL)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCでモニター観察した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、残渣をEt2Oでトリチュレートし、(S)−1−(2−((トランス)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩(250mg、62%)を白色固体として得た。
1H−NMR(D2O)δ(ppm):1.36(q,1H)、1.47(quin,1H)、2.09(m,1H)、2.49(m,2H)、2.97(m,1H)、3.42(m,3H)、3.52(s,4H)、3.74(m,1H)、4.07(m,1H)、7.16(s,2H)、7.52(m,4H)、7.71(m,1H)、7.80(s,1H) MS(M+H):390.2
(トランス)−2−(4−(ベンジルオキシ)−3−ブロモフェニル)シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル(1g、2.4ミリモル)、4−トリフルオロメチルボロン酸(545mg、2.86ミリモル)およびK2CO3(1.17g、8.58ミリモル)のACN:H2O(4:1)中溶液を20分間脱気した。Pd(PPh3)4(27mg、0.02ミリモル)を添加し、4時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を水(20mL)中に注ぎ、EtOAc(2x20mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗残渣をEtOAc:石油エーテル(2:8)を用いるカラムクロマトグラフィー(SiO2)に付して精製し、(トランス)−2−(6−(ベンジルオキシ)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル(800mg、69.56 %)を得た。
(トランス)−2−(6−(ベンジルオキシ)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル(800mg、1.65ミリモル)のジエチルエーテル(8mL)中溶液に、0℃で、HCl/ジエチルエーテル(8mL)を加え、1時間攪拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、残渣をEt2O(5mL)でトリチュレートし、粗塩を得た。該粗塩を水(20mL)に溶かし、Na2CO3溶液で塩基性にし、EtOAc(3x20mL)で抽出した。合わせた抽出液を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗(トランス)−2−(6−(ベンジルオキシ)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンアミン(520mg、82.5%)を白色固体として得た。
(トランス)−2−(6−(ベンジルオキシ)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロパンアミン(520mg、2.08ミリモル)のDCM(6mL)中溶液に、4Åモレキュラーシーブを加え、つづいてクロロアセトアルデヒド(0.33mL、2.5ミリモル)を添加し、室温で1時間攪拌した。反応終了後、TLCでモニター観察し、反応混合物を−10℃に冷却し、Na(CN)BH3(157mg、2.5ミリモル)を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、該反応混合物をNH4Cl(5%)でクエンチし、セライトパッドを介して濾過した。濾液をDCM(2x20mL)で抽出し、合わせた抽出液を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して蒸発させた。該残渣をEtOAc:石油エーテルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、(トランス)−2−(6−(ベンジルオキシ)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)−N−(2−クロロエチル)シクロプロパンアミン(500mg、83.3%)を液体として得た。
(トランス)−2−(6−(ベンジルオキシ)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)−N−(2−クロロエチル)シクロプロパンアミン(500mg、1.12ミリモル)の乾燥DMF(5mL)中溶液、(R)−ピロリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(438mg、2.3ミリモル)を添加し、室温で48時間攪拌した。反応終了後、該反応混合物を氷水(20mL)中に注ぎ、EtOAc(2x20mL)で抽出した。合わせた抽出液を水(25mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗残渣をMeOH:CHCl3(4:96)を用いるカラムクロマトグラフィー(SiO2)に付して精製し、(R)−1−(2−((トランス)−2−(6−(ベンジルオキシ)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(400mg、60.6%)を白色固体として得た。
(R)−1−(2−((トランス)−2−(6−(ベンジルオキシ)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(400mg、0.67ミリモル)のジオキサン(8mL)中の冷却した溶液に、0℃で、HCl/1,4−ジオキサン(4mL)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCでモニター観察した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、残渣をEt2Oでトリチュレートし、(R)−1−(2−((トランス)−2−(6−(ベンジルオキシ)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン二塩酸塩(380mg、95%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm):1.32(q,1H)、1.59(quin,1H)、2.25(br,2H)、2.62(m,1H)、3.08(m,1H)、3.40 − 4.00(br,12H)、5.15(s,2H)、7.18(d,2H)、7.23(d,1H)、7.30(m,1H)、7.35(s,4H)、7.77(s,4H)、8.60(br,3H)、10.10(br,2H) MS(M+H):496.2
本願発明の化合物は、そのLSD1を阻害する能力について試験され得る。本願発明の化合物のLSD1阻害能は次のように試験され得る。ヒト組換えLSD1蛋白をBPS Bioscience Inc.より入手した。目的とする発明者らの阻害剤によるLSD1酵素活性およびその阻害割合をモニター観察するために、ジメチル化H3−K4ペプチド(Millipore)を基質として選択した。デメチラーゼ活性を、好気条件下、触媒工程の間に産生されるH2O2の放出をAmplex(登録商標)Redペルオキシド/ペルオキシダーゼ連結アッセイキット(Invitrogen)を用いて測定することで評価した。
表1にて報告されるKi値の範囲は、MAO−Aについて、I=40μMより大きい、およびII=1μMと40μMの間;MAO−Bについて、I=40μMより大きい、II=1μMと40μMの間、およびIII=0.1μMと1μMの間;LSD1について、I=40μMより大きい、II=1μMと40μMの間、III=0.1μMと1μMの間、およびIV=0.001μMと0.1μMの間である。実施例7はMAO−Aで約40μMのKi値を有する。
ヒト結腸癌細胞系HCT116をAmerican Type Culture Collection(ATCC;CCL−247)より入手した。HCT116細胞系は10%ウシ胎仔血清を捕捉したDMEM GlutaMAX(Invitrogen)中に維持された。
薬物を添加する24時間前に、100μlの培地中、6000細胞/ウェルの密度で、細胞を96−ウェルプレートに置いた。ついで、100μM〜0.45nM(各濃度を3回重複して試験する)の薬物を投与した。そのために、2倍のスクリーニング濃度の薬物希釈プレートを調製した。72時間後に、アラマーブルー(Biosource, Invitrogen)生存能力アッセイを製造業者のプロトコルに従って行った。簡単には、培地で希釈したアラマーブルーを細胞に加え、5%溶液を得た。細胞を37℃で3時間および室温で30分間インキュベートした。薬物不含細胞、および薬物を含まず、トリトンX−100で溶解させた細胞を対照として用いた。530nmの励起および590nmの発光波長で蛍光をモニター観察した。Infinite F200 Microplate Reader(Tecan Group, Ltd.)を用いて結果を定量化した。EC50を、細胞増殖を50%まで阻害するのに必要な薬物の用量として、Origin 7.0コンピュータプログラムを用いて計算した。
Claims (17)
- 式I:
(A’)x−(A)−(B)−(Z)−(L)−(D)
I
[式中:
(A)はヘテロアリールまたはアリールであり;
(A’)は、存在する場合、各々独立して、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシおよびシアノより選択され、ここで(A’)は、各々、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、スルホニル、アミドおよびスルフィニルより独立して選択される0、1、2または3個の置換基で置換されており;
xは0、1、2または3であり;
(B)はシクロプロピル環であり、ここで(A)および(Z)は(B)の異なる炭素原子に共有結合しており;
(Z)は−NH−であり;
(L)は−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−および−CH2CH2CH2CH2−より選択され;および
(D)は−N(−R1)−R2、−O−R3および−S−R3より選択され、ここで:
R1およびR2は相互に連結して、R1およびR2が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成し、ここで該ヘテロ環式環は−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシより独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有するか、または
R1およびR2は−H、アルキル、C3−7シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより独立して選択され、ここで、R1およびR2上の置換基の合計は0、1、2または3であり、該置換基は−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択され;および
R3は−H、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルおよびヘテロシクリルより選択され、ここでR3は−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有する]
で示される化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物;
ただし、以下の化合物:
N1−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−N2−ウンデシル−rel−1,2−エタンジアミン;
N1,N1−ジメチル−N2−(2−フェニルシクロプロピル)−1,3−プロパンジアミン;
N1,N1−ジメチル−N2−(2−フェニルシクロプロピル)−1,2−エタンジアミン;
トランス−1−フェニル−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミン]シクロプロパン;
は除かれる。 - (A)がフェニルである、請求項1記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- xが1であり、(A’)がアリールおよびアリールアルコキシから選択され、ここで該アリールまたは該アリールアルコキシがハロおよびハロアルキルから選択される0または1個の置換基を有する、請求項1または2記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- (D)が−N(−R1)−R2であり、さらにはR1およびR2が相互に連結して、R1およびR2が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成し、ここで該ヘテロ環式環が−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシより独立して選択される0、1、2または3個の置換基を有する、請求項1−3のいずれか一項に記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- 該ヘテロ環式環が、飽和状態の4、5または6員のヘテロ環式環である、請求項4記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- 該ヘテロ環式環がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリノより選択される、請求項4−5のいずれか一項に記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- 該ヘテロ環式環が、−NH2、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびアルキルから選択される0または1個の置換基を有する、請求項4−6のいずれか一項に記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- (D)が−N(−R1)−R2であり、さらにはR1およびR2が−H、アルキル、C3−7シクロアルキルおよびハロアルキルより独立して選択され、ここで、R1およびR2上の置換基の合計が0、1、2または3であり、該置換基が−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)およびフルオロより独立して選択される、請求項1−3のいずれか一項に記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- (L)が−CH2CH2−である、請求項1−8のいずれか一項に記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- (A)および(Z)がシクロプロピル環(B)に対してトランス配置にある、請求項1−9のいずれか一項に記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−N−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]アミン;
N−シクロプロピル−N’−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]エタン−1,2−ジアミン;
N,N−ジメチル−N’−(2−{[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}エチル)エタン−1,2−ジアミン;
(3R)−1−(2−{[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]アミン}エチル)ピロリジン−3−アミン;
(3S)−N,N−ジメチル−1−(2−{[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}エチル) ピロリジン−3−アミン;
(3R)−N,N−ジメチル−1−(2−{[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}エチル)ピロリジン−3−アミン;
N−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−N−(2−ピペラジン−1−イルエチル)アミン;
N1,N1−ジエチル−N2−((トランス)−2−フェニルシクロプロピル)エタン−1,2−ジアミン;
N−[(トランス)−2−フェニルシクロプロピル]−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)アミン;
(トランス)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(トランス)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン;
(トランス)−2−(3’−クロロビフェニル−4−イル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
N1−シクロプロピル−N2−((トランス)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピル)エタン−1,2−ジアミン;
N1−((トランス)−2−(4−(3−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)−N2−シクロプロピルエタン−1,2−ジアミン;
N1−((トランス)−2−(3’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピル)−N2−シクロプロピルエタン−1,2−ジアミン;
N1−シクロプロピル−N2−((トランス)−2−(4−フェネトキシフェニル)シクロプロピル)エタン−1,2−ジアミン;
N1,N1−ジエチル−N2−((トランス)−2−(4−(3−フルオロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピル)エタン−1,2−ジアミン;
(トランス)−2−(4−ブロモフェニル)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)シクロプロパンアミン;
(トランス)−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン;
N1,N1−ジエチル−N2−((トランス)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピル)エタン−1,2−ジアミン;
(トランス)−N−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロパンアミン;
(S)−1−(2−((トランス)−2−(3’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(3’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(3’−メトキシビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(4−(3−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
N−(トランス)−2−(イソブチルチオ)−エチル−2−フェニルシクロプロパンアミン;
N−トランス−(2−エトキシエチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
N−トランス−(2−メトキシエチル)−2−フェニルシクロプロパンアミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(4−(4−ブロモベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(4−(4−クロロベンジルオキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(4−(ビフェニル−4−イルメトキシ)フェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(3’,5’−ジクロロビフェニル−4−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
N1−((トランス)−2−([1,1’;4’,1’’]−テルフェニル−4−イル)シクロプロピル)−N2−シクロプロピルエタン−1,2−ジアミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(6−(ベンジルオキシ)−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(6−(ベンジルオキシ)ビフェニル−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(4−フェネトキシフェニル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(6−(3−メトキシフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;
(R)−1−(2−((トランス)−2−(6−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミノ)エチル)ピロリジン−3−アミン;および
4−((4−((トランス)−2−(2−((R)−3−アミノピロリジン−1−イル)エチルアミノ)シクロプロピル)フェノキシ)メチル)ベンゾニトリル
より選択される請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物。 - 医薬として用いるための請求項1−11のいずれか一項に記載の式Iの化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- 請求項1−11のいずれか一項に記載の化合物あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物と、医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 癌の治療または予防に用いるための、請求項1−11のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 癌の治療または予防に用いるための請求項13記載の医薬組成物。
- 該癌が脳腫瘍、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、精巣癌および血液癌より選択される、請求項14記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 該癌が脳腫瘍、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、精巣癌および血液癌より選択される、請求項15記載の医薬組成物。
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