KR20140052018A - 시클로프로판아민 화합물 - Google Patents

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KR20140052018A
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phenyl
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KR1020147006235A
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나오키 도미타
시게오 가지이
더글라스 로버트 캐리
다이스케 도미타
신이치 이마무라
겐 츠치다
사토루 마츠다
류지로 하라
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 리신-특이적 데메틸라아제 1 저해 작용을 가져 암 및 중추 신경계 질환 등의 예방 또는 치료제 등의 의약으로서 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명은 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 그 염에 관한 것이다:
Figure pct00268

(식 중, A 는 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기 또는 헤테로시클릭기이고; R 은 H, 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기 또는 헤테로시클릭기이고; A 와 R 은 임의로 서로 결합하여 임의로 치환기(들)을 갖는 고리를 형성하고; Q1, Q2, Q3 및 Q4 는 각각 수소 원자 또는 치환기이고; Q1 과 Q2, 및 Q3 과 Q4 는 각각 임의로 서로 결합하여 임의로 치환기(들)을 갖는 고리를 형성하고; X 는 H, 임의로 치환기(들)을 갖는 비고리형 탄화수소기 또는 포화 시클릭기이고; Y1, Y2 및 Y3 은 각각 H, 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기 또는 헤테로시클릭기이고; X 와 Y1, 및 Y1 과 Y2 는 각각 임의로 서로 결합하여 임의로 치환기(들)을 갖는 고리를 형성하고; Z1, Z2 및 Z3 은 각각 H 또는 치환기임).

Description

시클로프로판아민 화합물 {CYCLOPROPANEAMINE COMPOUND}
본 발명은 리신 특이적 데메틸라아제 1 (Lysine Specific Demethylase-1： 본 명세서에서 LSD1 로 약기하기도 함) 저해 작용을 가져, 암, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤 무도병의 예방 또는 치료제 등의 의약으로서 유용한 시클로프로판아민 화합물에 관한 것이다.
LSD1 은 히스톤의 탈메틸화 효소이며, 히스톤 H3 의 4 번째 리신 잔기의 모노메틸화체 및 디메틸화체 (H3K4me1/2) 의 탈메틸화 반응을 촉매화하여, 포름알데히드를 부산물로서 생성한다. 또한, LSD1 은 조효소의 일종인 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 (FAD) 와 복합체를 형성하고, FAD 는 산화환원 매개체로서 효소에 의한 리신 잔기의 산화를 촉진시킨다.
WO 2010/084160 (특허문헌 1) 에는, LSD1 저해제로서 하기 식의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 개시되어 있다.
Figure pct00001
(식 중, R1-R5 는 H, 할로 등이고; R6 은 H 또는 알킬이고; R7 은 H, 알킬 또는 시클로알킬이고; R8 은 -L-헤테로시클릴 또는 -L-아릴 (식 중, L 은 -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n- 또는 -(CH2)nS(CH2)n- 이고, n 은 0, 1, 2 또는 3 임) 임)
WO 2010/043721 (특허문헌 2) 에는, LSD1 저해제로서 하기 식의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 개시되어 있다.
Figure pct00002
(식 중, R1-R5 는 H, 할로 등이고; R6 은 H 또는 알킬이고; R7 은 H, 알킬 또는 시클로알킬이고; R8 은 -C(=O)NRxRy 또는 -C(=O)Rz (식 중, Rx 및 Ry 는 각각 독립적으로 H, 알킬 등이고, Rz 는 H, 알콕시 등임) 임)
WO 2011/035941 (특허문헌 3) 에는, LSD1 저해제로서 하기 식의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 개시되어 있다.
Figure pct00003
(식 중, (A') 는 아릴, 아릴알콕시, 헤테로시클릴 등이고; (A) 는 헤테로아릴 또는 아릴이고; X 는 0, 1, 2 또는 3 이고; (B) 는 시클로프로필 고리이고; (Z) 는 -NH- 이고; (L) 은 -CH2CH2- 등이고; (D) 는 -N(-R1)-R2, -O-R3 또는 -S-R3 (식 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H, 알킬 등이고; R3 은 H, 알킬 등임) 임)
WO 2011/042217 (특허문헌 4) 에는, LSD1 저해제로서 하기 식의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 개시되어 있다.
Figure pct00004
(식 중, (A') 는 아릴, 아릴알콕시, 아릴알킬, 헤테로시클릴 등이고; (A) 는 헤테로아릴 또는 아릴이고; X 는 0, 1, 2 또는 3 이고; (B) 는 시클로프로필 고리이고; (Z) 는 -NH- 이고; (L) 은 -(CH2)mCR1R2- (식 중, m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고; R1 및 R2 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬임) 임)
US2010/0324147 (특허문헌 5) 에는, LSD1 저해제로서 하기 식의 화합물 또는 그 염이 개시되어 있다.
Figure pct00005
(식 중, X 는 결합, O, S 또는 NH 이고; RA, RB, RC, RD 및 RE 는 각각 독립적으로 H, C1-7 알킬 등임)
WO 2010/143582 (특허문헌 6) 에는, LSD1 저해제로서 하기 식의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 개시되어 있다.
Figure pct00006
(식 중, R1 은 H, 치환기가 임의로 부착되어 있는 알킬기 등이고; R2 는 치환기가 임의로 부착되어 있는 알킬렌기이고; R3 은 치환기가 임의로 부착되어 있는 알킬기, 치환기가 임의로 부착되어 있는 페닐기 등이고; R4 는 치환기가 임의로 부착되어 있는 알킬기, 치환기가 임의로 부착되어 있는 페닐기 등이고; X 는 O, NH2, NHCO, CONH, S 또는 CH2 임)
J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827-6833 (비특허문헌 1) 에는, LSD 1/2 저해제로서 하기 식의 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00007
Journal of Neuroscience, October 17, 2007, 27(42): 11254-11262 (비특허문헌 2) 에는, 정신분열증 환자의 뇌에서 히스톤 H3K4 메틸화 저하 및 Gad1 mRNA 발현 저하가 관찰되는 것으로 개시되어 있다.
WO2010/084160 WO2010/043721 WO2011/035941 WO2011/042217 US2010/0324147 WO2010/143582
J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827-6833 The Journal of Neuroscience, October 17, 2007, 27(42):11254-11262
본 발명의 목적은 우수한 LSD1 저해 작용 및 높은 LSD1 선택성을 가져, 암, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤 무도병의 예방 또는 치료제 등의 의약으로서 유용한 시클로프로판아민 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구한 결과, 하기 식 (I) 로 나타내는 화합물이 우수한 LSD1 저해 작용 및 높은 LSD1 선택성을 가진다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다.
[1] 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 그 염 (이하, 화합물 (I) 로 약기하기도 함):
Figure pct00008
(식 중, A 는 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기, 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기이고;
R 은 수소 원자, 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기, 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기이거나; 또는
A 와 R 은 임의로 서로 결합하여 임의로 치환기(들)을 갖는 고리를 형성하고;
Q1, Q2, Q3 및 Q4 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기이고; Q1 과 Q2, 및 Q3 과 Q4 는 각각 임의로 서로 결합하여 임의로 치환기(들)을 갖는 고리를 형성하고;
X 는 수소 원자, 임의로 치환기(들)을 갖는 비(非)고리형 탄화수소기, 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 포화 시클릭기이고;
Y1, Y2 및 Y3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기, 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기이고;
X 와 Y1, 및 Y1 과 Y2 는 각각 임의로 서로 결합하여 임의로 치환기(들)을 갖는 고리를 형성하고;
Z1, Z2 및 Z3 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기임).
[2] [1] 에 있어서,
A 가
(1) 임의로 치환기(들)을 갖는 C3 -8 시클로알킬기,
(2) 임의로 치환기(들)을 갖는 C6 -14 아릴기,
(3) 임의로 치환기(들)을 갖는 C6 -14 아릴 C1 -6 알킬기,
(4) 임의로 치환기(들)을 갖는 C6 -14 아릴 C1 -6 알킬 C6 -14 아릴기,
(5) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 치환기(들)을 갖는 4- 내지 11-원 헤테로시클릭기, 또는
(6) 임의로 치환기(들)을 갖는 C10 -14 시클릭 탄화수소기이고;
R 이 수소 원자 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 C1 -6 알킬기이거나; 또는
A 와 R 이 임의로 서로 결합하여 임의로 치환기(들)을 갖는 4- 내지 10-원 헤테로고리를 형성하는 화합물 또는 그 염.
[2A] [1] 또는 [2] 에 있어서,
A 가
(1) (a) 할로겐 원자,
(b) 임의로 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 갖는 C1 -6 알킬기,
(c) C6 -14 아릴옥시기,
(d) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬옥시기,
(e) C6 -14 아릴-카르보닐아미노기,
(f) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬아미노기,
(g) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 옥소기를 갖고 임의로 1 또는 2 개의 C1 -6 알킬기를 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클릭기, 및
(h) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로시클릭기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C6 -14 아릴기,
(2) 임의로 C6 -14 아릴 C1 -6 알킬옥시-카르보닐아미노기를 갖는 C6 -14 아릴 C1 -6 알킬기,
(3) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬 C6 -14 아릴기,
(4) C3 -8 시클로알킬기,
(5) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고, 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 1 또는 2 개의 C1 -6 알킬기 및 페닐기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 5-원 헤테로시클릭기,
(6) C10 -14 시클릭 탄화수소기, 또는
(7) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고, C1 -6 알킬-카르보닐기, 푸릴기 및 티에닐기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 9- 내지 11-원 헤테로시클릭기이고;
R 이 수소 원자 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 C1 -6 알킬기이거나; 또는
A 와 R 이 임의로 서로 결합하여, 1 또는 2 개의 옥소기를 갖는 4- 내지 10-원 헤테로고리를 형성하는 화합물 또는 그 염.
[2B] [1], [2] 또는 [2A] 에 있어서,
A 가,
각각 임의로 치환기(들)을 갖는,
페닐-C1 -6 알킬기,
C3 -6 시클로알킬기,
테트라히드로나프틸기,
페닐기,
바이페닐릴기,
푸릴기,
티에닐기,
옥사졸릴기,
이속사졸릴기,
티아졸릴기,
피라졸릴기,
인다졸릴기,
벤조푸릴기,
벤즈이미다졸릴기,
벤조티아졸릴기,
인돌릴기, 또는
테트라히드로벤즈아제피닐기이며,
R 이 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이거나; 또는
A 와 R 이 임의로 서로 결합하여, 1 또는 2 개의 옥소기를 갖는 디히드로이소인돌 고리를 형성하는 화합물 또는 그 염.
[2C] [1], [2], [2A] 또는 [2B] 에 있어서,
A 가,
각각이
(1) 할로겐 원자,
(2) 할로겐 원자, 페닐기, 이미다졸릴기 및 트리아졸릴기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기,
(3) 할로겐 원자 및 페닐기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시기,
(4) C1 -6 알킬-카르보닐기,
(5) 디-C1 -6 알킬아미노기,
(6) C1 -6 알킬술포닐기,
(7) 술파모일기,
(8) C1 -6 알킬술포닐아미노기,
(9) 옥소기,
(10) C3 -6 시클로알킬기,
(11) 할로겐 원자 및 C1 -6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐기,
(12) 페녹시기,
(13) 페닐카르보닐아미노기,
(14) 벤질옥시카르보닐아미노기,
(15) 벤조일기,
(16) 벤질아미노기,
(17) 피라졸릴기,
(18) C1 -6 알킬기 및 옥소기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 디히드로피라졸릴기,
(19) 옥사졸릴기,
(20) 1 또는 2 개의 C1 -6 알킬기를 갖는 티아졸릴기,
(21) 테트라졸릴기,
(22) 피롤릴기,
(23) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기를 갖는 피페라지닐기,
(24) 이미다졸릴기,
(25) 피리딜기,
(26) 피리미디닐기,
(27) 1 개의 옥소기를 임의로 갖는 피페리딜기,
(28) 티에닐기,
(29) 푸릴기, 및
(30) 티아디아졸릴기
로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는,
페닐-C1 -6 알킬기,
C3 -6 시클로알킬기,
테트라히드로나프틸기,
페닐기,
바이페닐릴기,
푸릴기,
티에닐기,
옥사졸릴기,
이속사졸릴기,
티아졸릴기,
피라졸릴기,
인다졸릴기,
벤조푸릴기,
벤즈이미다졸릴기,
벤조티아졸릴기,
인돌릴기, 또는
테트라히드로벤즈아제피닐기이며,
R 이 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이거나; 또는
A 와 R 이 임의로 서로 결합하여, 1 또는 2 개의 옥소기를 갖는 디히드로이소인돌 고리를 형성하는 화합물 또는 그 염.
[2D] [1], [2], [2A], [2B] 또는 [2C] 에 있어서,
A 가,
각각이
(1) 할로겐 원자,
(2) 할로겐 원자 및 페닐기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기,
(3) 페닐카르보닐아미노기,
(4) 벤질옥시카르보닐아미노기, 및
(5) 1 개의 옥소기를 임의로 갖는 피페리딜기
로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는,
페닐-C1 -6 알킬기,
페닐기,
바이페닐릴기 또는
피라졸릴기이고;
R 이 수소 원자이거나; 또는
A 와 R 이 임의로 서로 결합하여, 1 또는 2 개의 옥소기를 갖는 디히드로이소인돌 고리를 형성하는 화합물 또는 그 염.
[2E] [1], [2], [2A], [2B], [2C] 또는 [2D] 에 있어서,
R 이 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기인 화합물 또는 그 염.
[3] [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D] 또는 [2E] 에 있어서,
Q1 이 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고,
Q2, Q3 및 Q4 가 각각 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
[3A] [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D], [2E] 또는 [3] 에 있어서,
Q1, Q2, Q3 및 Q4 가 각각 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
[4] [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D], [2E], [3] 또는 [3A] 에 있어서,
X 가 수소 원자 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬기이고;
Y1, Y2 및 Y3 이 각각 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 임의로 치환기(들)을 갖는 C1 -20 알킬기,
(3) 임의로 치환기(들)을 갖는 C3 -8 시클로알킬기,
(4) 임의로 치환기(들)을 갖는 C6 -14 아릴기,
(5) 임의로 치환기(들)을 갖는 C6 -14 아릴 C1 -6 알킬기,
(6) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 치환기(들)을 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 또는
(7) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 치환기(들)을 갖는 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향족 헤테로시클릭기이고;
X 와 Y1 이 임의로 서로 결합하여, 인접하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 1 개의 질소 원자를 함유하고 임의로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 추가로 함유하고 임의로 치환기(들)을 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 질소-함유 비방향족 헤테로고리를 형성하고;
Y1 과 Y2 가 임의로 서로 결합하여, 인접하는 탄소 원자와 함께,
(1) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 치환기(들)을 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로고리, 또는
(2) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 치환기(들)을 갖는 7- 내지 10-원 가교된 헤테로고리를 형성하는 화합물 또는 그 염.
[4A] [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D], [2E], [3], [3A] 또는 [4] 에 있어서,
X 가 수소 원자 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬기이고;
Y1, Y2 및 Y3 이 각각 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) (a) 아미노기,
(b) C1 -6 알콕시기,
(c) C6 -14 아릴옥시기, 및
(d) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬옥시기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -20 알킬기,
(3) C3 -8 시클로알킬기,
(4) (a) 할로겐 원자,
(b) C1 -6 알콕시기,
(c) C1 -3 알킬렌디옥시기, 및
(d) 디-C1 -6 알킬아미노기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C6 -14 아릴기,
(5) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬기,
(6) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 치환기(들)을 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 또는
(7) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 치환기(들)을 갖는 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향족 헤테로시클릭기이고;
X 및 Y1 이 임의로 서로 결합하여, 인접하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 1 개의 질소 원자를 함유하고 임의로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 추가로 함유하는 임의 치환된 5- 내지 7-원 모노시클릭 질소-함유 비방향족 헤테로고리를 형성하고;
Y1 과 Y2 가 임의로 서로 결합하여, 인접하는 탄소 원자와 함께,
(1) 임의로 치환기(들)을 갖는 C3 -8 시클로알칸 고리,
(2) 2,3-디히드로인덴 고리,
(3) 플루오렌 고리,
(4) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고,
(a) 임의로 치환기(들)을 갖는 C1 -6 알킬기,
(b) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬기,
(c) C2 -6 알케닐옥시-카르보닐기,
(d) C3 -8 시클로알킬기, 및
(e) C6 -14 아릴기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로고리, 또는
(5) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 치환기(들)을 갖는 7- 내지 10-원 가교된 헤테로고리를 형성하는 화합물 또는 그 염.
[4B] [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D], [2E], [3], [3A], [4] 또는 [4A] 에 있어서,
X 가 수소 원자 또는 1 개의 C3 -6 시클로알킬기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기;
Y1, Y2 및 Y3 이 각각 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 아미노기, C1 -6 알콕시기, 페닐기, 페닐옥시기 및 벤질옥시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -20 알킬기,
(3) C3 -8 시클로알킬기,
(4) 할로겐 원자, C1 -6 알콕시기, C1 -3 알킬렌디옥시기 및 디-C1 -6 알킬아미노기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐기,
(5) 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시기를 임의로 갖는 피리딜기,
(6) 나프틸기,
(7) 바이페닐릴기,
(8) 티에닐기,
(9) 이미다졸릴기,
(10) 티아졸릴기,
(11) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기를 임의로 갖는 피페리딜기,
(12) 이미다조피리딜기,
(13) 이미다조티아졸릴기,
(14) 티에노피리딜기, 또는
(15) 1,8-나프티리디닐기이고;
Y1 과 Y2 가 임의로 서로 결합하여, 인접하는 탄소 원자와 함께,
각각이
(1) 할로겐 원자,
(2) 할로겐 원자 및 페닐기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기,
(3) C3 -6 시클로알킬기,
(4) 옥소기,
(5) 페닐기,
(6) C2 -6 알케닐옥시-카르보닐기, 및
(7) C1 -6 알킬-카르보닐기
로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는,
C3 -8 시클로알칸 고리,
피롤리딘 고리,
피페리딘 고리,
테트라히드로피란 고리,
2,3-디히드로인덴 고리,
플루오렌 고리,
8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 고리, 또는
테트라히드로티오피란 고리를 형성하고;
X 와 Y1 이 임의로 서로 결합하여, 인접하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하는 화합물 또는 그 염.
[5] [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D], [2E], [3], [3A], [4], [4A] 또는 [4B] 에 있어서,
Z1, Z2 및 Z3 이 각각 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
[6] [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D], [2E], [3], [3A], [4], [4A], [4B] 또는 [5] 에 있어서,
A 가,
각각이
(1) 할로겐 원자,
(2) 할로겐 원자, 페닐기, 이미다졸릴기 및 트리아졸릴기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기,
(3) 할로겐 원자 및 페닐기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시기,
(4) C1 -6 알킬-카르보닐기,
(5) 디-C1 -6 알킬아미노기,
(6) C1 -6 알킬술포닐기,
(7) 술파모일기,
(8) C1 -6 알킬술포닐아미노기,
(9) 옥소기,
(10) C3 -6 시클로알킬기,
(11) 할로겐 원자 및 C1 -6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐기,
(12) 페녹시기,
(13) 페닐카르보닐아미노기,
(14) 벤질옥시카르보닐아미노기,
(15) 벤조일기,
(16) 벤질아미노기,
(17) 피라졸릴기,
(18) C1 -6 알킬기 및 옥소기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 디히드로피라졸릴기,
(19) 옥사졸릴기,
(20) 1 또는 2 개의 C1 -6 알킬기를 갖는 티아졸릴기,
(21) 테트라졸릴기,
(22) 피롤릴기,
(23) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기를 갖는 피페라지닐기,
(24) 이미다졸릴기,
(25) 피리딜기,
(26) 피리미디닐기,
(27) 1 개의 옥소기를 임의로 갖는 피페리딜기,
(28) 티에닐기,
(29) 푸릴기, 및
(30) 티아디아졸릴기
로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는,
페닐-C1 -6 알킬기,
C3 -6 시클로알킬기,
테트라히드로나프틸기,
페닐기,
바이페닐릴기,
푸릴기,
티에닐기,
옥사졸릴기,
이속사졸릴기,
티아졸릴기,
피라졸릴기,
인다졸릴기,
벤조푸릴기,
벤즈이미다졸릴기,
벤조티아졸릴기,
인돌릴기, 또는
테트라히드로벤즈아제피닐기이고;
R 이 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이거나; 또는
A 와 R 이 임의로 서로 결합하여 1 또는 2 개의 옥소기를 갖는 디히드로이소인돌 고리를 형성하고;
Q1 이 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고;
Q2, Q3 및 Q4 가 각각 수소 원자이고;
X 가 수소 원자 또는 1 개의 C3 -6 시클로알킬기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기이고;
Y1, Y2 및 Y3 이 각각 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 아미노기, C1 -6 알콕시기, 페닐기, 페닐옥시기 및 벤질옥시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -20 알킬기,
(3) C3 -8 시클로알킬기,
(4) 할로겐 원자, C1 -6 알콕시기, C1 -3 알킬렌디옥시기 및 디-C1 -6 알킬아미노기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐기,
(5) 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시기를 임의로 갖는 피리딜기,
(6) 나프틸기,
(7) 바이페닐릴기,
(8) 티에닐기,
(9) 이미다졸릴기,
(10) 티아졸릴기,
(11) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기를 임의로 갖는 피페리딜기,
(12) 이미다조피리딜기,
(13) 이미다조티아졸릴기,
(14) 티에노피리딜기, 또는
(15) 1,8-나프티리디닐기이고;
Y1 과 Y2 가 임의로 서로 결합하여, 인접하는 탄소 원자와 함께,
각각이
(1) 할로겐 원자,
(2) 할로겐 원자 및 페닐기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기,
(3) C3 -6 시클로알킬기,
(4) 옥소기,
(5) 페닐기,
(6) C2 -6 알케닐옥시-카르보닐기, 및
(7) C1 -6 알킬-카르보닐기
로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는,
C3 -8 시클로알칸 고리,
피롤리딘 고리,
피페리딘 고리,
테트라히드로피란 고리,
2,3-디히드로인덴 고리,
플루오렌 고리,
8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 고리, 또는
테트라히드로티오피란 고리를 형성하고'
X 와 Y1 이 임의로 서로 결합하여, 인접하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고;
Z1, Z2 및 Z3 이 각각 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
[6A] [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D], [2E], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [5] 또는 [6] 에 있어서,
A 가,
각각이
(1) 할로겐 원자,
(2) 할로겐 원자 및 페닐기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기,
(3) 페닐카르보닐아미노기,
(4) 벤질옥시카르보닐아미노기, 및
(5) 1 개의 옥소기를 임의로 갖는 피페리딜기
로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는,
페닐-C1 -6 알킬기,
페닐기,
바이페닐릴기, 또는
피라졸릴기이고;
R 이 수소 원자이거나; 또는
A 와 R 이 임의로 서로 결합하여 1 또는 2 개의 옥소기를 갖는 디히드로이소인돌 고리를 형성하고;
Q1 이 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고;
Q2, Q3 및 Q4 가 각각 수소 원자이고;
X 가 수소 원자이고;
Y1, Y2 및 Y3 이 각각 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) C1 -20 알킬기,
(3) C3 -8 시클로알킬기, 또는
(4) 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시기를 임의로 갖는 페닐기이고;
Y1 과 Y2 가 임의로 서로 결합하여, 인접하는 탄소 원자와 함께, 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기를 임의로 갖는 피페리딘 고리를 형성하고;
X 와 Y1 이 임의로 서로 결합하여, 인접하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고;
Z1, Z2 및 Z3 이 각각 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
[7] [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D], [2E], [3], [3A], [4], [4A], [4B], [5], [6] 또는 [6A] 에 있어서,
A 가
1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기를 임의로 갖는 페닐기,
바이페닐릴기, 또는
피라졸릴기이고;
R 이 수소 원자이거나; 또는
A 와 R 이 임의로 서로 결합하여 1 또는 2 개의 옥소기를 갖는 디히드로이소인돌 고리를 형성하고;
Q1 이 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고;
Q2, Q3 및 Q4 가 각각 수소 원자이고;
X 가 수소 원자이고;
Y1, Y2 및 Y3 이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C3 -8 시클로알킬기이고;
Y1 과 Y2 가 임의로 서로 결합하여, 인접하는 탄소 원자와 함께, 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기를 임의로 갖는 피페리딘 고리를 형성하고;
Z1, Z2 및 Z3 이 각각 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
[7A] N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)바이페닐-4-카르복사미드,
N-(4-{트랜스-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-(4-{(1R,2S)-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-(4-{(1S,2R)-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 또는
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
또는 그 염.
[8] N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)바이페닐-4-카르복사미드 또는 그 염.
[8A] [8] 에 있어서,
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)바이페닐-4-카르복사미드가
N-(4-{(1R,2S)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)바이페닐-4-카르복사미드, 또는
N-(4-{(1S,2R)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)바이페닐-4-카르복사미드인 화합물 또는 그 염.
[9] N-(4-{트랜스-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 또는 그 염.
[9A] [9] 에 있어서, N-(4-{트랜스-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드가
N-(4-{(1R,2S)-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 또는
N-(4-{(1S,2R)-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드인 화합물 또는 그 염.
[10] N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드 또는 그 염.
[11] [1] 의 화합물 또는 그 염을 함유하는 의약.
[12] [11] 에 있어서, 암의 예방 또는 치료제인 의약.
[13] [11] 에 있어서, LSD1 저해제인 의약.
[14] [11] 에 있어서, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 헌팅톤 무도병의 예방 또는 치료제인 의약.
[15] 포유 동물에게 [1] 의 화합물 또는 그 염을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 헌팅톤 무도병의 예방 또는 치료 방법.
[15A] 포유 동물에게 [1] 의 화합물 또는 그 염을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법.
[16] 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 헌팅톤 무도병의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, [1] 의 화합물 또는 그 염의 용도.
[16A] 암의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, [1] 의 화합물 또는 그 염의 용도.
[17] 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 헌팅톤 무도병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, [1] 의 화합물 또는 그 염.
[17A] 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, [1] 의 화합물 또는 그 염.
[18] 포유 동물에게 [1] 의 화합물 또는 그 염을 유효량 투여하는 것을 포함하는 LSD1 저해 방법.
[18A] [1] 의 화합물 또는 그 염을 포함하는, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 헌팅톤 무도병의 예방 또는 치료제.
[18B] [1] 의 화합물 또는 그 염을 포함하는, 암의 예방 또는 치료제.
[18C] LSD1 저해제의 제조를 위한, [1] 의 화합물 또는 그 염의 용도.
이하, 본 명세서에서 사용되는 각 기호의 정의에 대해 상세히 서술한다.
Q1, Q2, Q3, Q4, Z1, Z2 또는 Z3 에 대한 "치환기" 의 예로는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기, 임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기, 임의로 치환기(들)을 갖는 아실기, 임의로 치환기(들)을 갖는 아미노기, 임의로 치환기(들)을 갖는 카르바모일기, 임의로 치환기(들)을 갖는 술파모일기, 임의로 치환기를 갖는 히드록시, 임의로 치환기를 갖는 술파닐 (SH) 기 등을 포함한다.
"할로겐 원자" 의 예로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
A, R, Y1, Y2 또는 Y3 에 대한 "임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기" 및 Q1, Q2, Q3, Q4, Z1, Z2 또는 Z3 에 대한 치환기로서 예시된 "임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기" 에서의 "탄화수소기" 의 예로는 다음을 포함한다:
(1) C1 -20 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실), 바람직하게는, C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실),
(2) C2 -6 알케닐기 (예, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-부테닐),
(3) C2 -6 알키닐기 (예, 에티닐, 프로파르길, 2-부티닐),
(4) C3 -8 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸),
(5) C3 -8 시클로알케닐기 (예, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐),
(6) C6 -14 아릴기 (예, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-안트릴, 바이페닐릴),
(7) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬기 (예, 벤질, 페네틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2,2-디페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸),
(8) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬 C6 -14 아릴기 (예, 벤질페닐, 페네틸페닐), 및
(9) C10 -14 시클릭 탄화수소기 (예, 테트라히드로나프틸).
전술한 "임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기" 의 치환기의 예로는 하기 치환기군 A 로부터 선택된 치환기 등을 포함한다.
[치환기군 A]
(1) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드),
(2) 니트로기,
(3) 시아노기,
(4) 히드록시기,
(5) 임의로 할로겐화된 C1 -6 알콕시기,
(6) 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬티오기,
(7) C6 -14 아릴옥시기 (예, 페녹시, 나프톡시),
(8) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬옥시기 (예, 벤질옥시),
(9) 5- 내지 7-원 헤테로시클릴옥시기,
(10) 아미노기,
(11) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노기 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노),
(12) 임의로 치환기(들)을 갖는 4- 내지 7-원 (바람직하게는, 5- 내지 7-원) 헤테로시클릭기,
(13) 포르밀기,
(14) 카르복시기,
(15) 카르바모일기,
(16) 티오카르바모일기,
(17) 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬-카르보닐기,
(18) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(19) C6 -14 아릴-카르보닐기 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일),
(20) 임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릴카르보닐기,
(21) C6 -14 아릴옥시-카르보닐기 (예, 페닐옥시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐),
(22) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬옥시-카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐),
(23) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일),
(24) 카르바모일-C1 -6 알킬-카르바모일기 (예, 카르바모일메틸카르바모일, 카르바모일에틸카르바모일),
(25) C6 -14 아릴-카르바모일기 (예, 페닐카르바모일),
(26) 임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릴카르바모일기,
(27) 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬술포닐기,
(28) C6 -14 아릴술포닐기 (예, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐),
(29) 포르밀아미노기,
(30) 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기,
(31) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬아미노기 (예, 벤질아미노),
(32) C6 -14 아릴-카르보닐아미노기 (예, 페닐카르보닐아미노, 나프틸카르보닐아미노),
(33) C1 -6 알콕시-카르보닐아미노기 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노),
(34) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬옥시-카르보닐아미노기 (예, 벤질옥시카르보닐아미노),
(35) C1 -6 알킬술포닐아미노기 (예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노),
(36) C1 -6 알킬-카르보닐옥시기 (예, 아세톡시, 프로파노일옥시),
(37) C6 -14 아릴-카르보닐옥시기 (예, 벤조일옥시, 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시),
(38) C1 -6 알콕시-카르보닐옥시기 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시),
(39) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일옥시기 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시),
(40) C6 -14 아릴-카르바모일옥시기 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시),
(41) 5- 또는 6-원 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예, 니코티노일옥시),
(42) 술파모일기,
(43) 옥소기,
(44) C3 -6 시클로알킬기, 및
(45) 할로겐 원자 및 C1 -6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐기.
치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 치환기의 수가 2 이상일 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
전술한 "임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 가 C3 -8 시클로알킬기, C3 -8 시클로알케닐기, C6 -14 아릴기, C6 -14 아릴 C1 -6 알킬기 또는 C6 -14 아릴 C1 -6 알킬 C6 -14 아릴기인 경우, "임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기" 의 치환기의 예로는
(1) 전술한 치환기군 A,
(2) C1 -3 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시),
(3) 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기, 및
(4) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로시클릭기 (예, 이미다졸릴, 트리아졸릴) 를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기
로부터 선택된 치환기 등을 포함한다.
치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 치환기의 수가 2 이상일 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
전술한 "임의로 할로겐화된 C1 -6 알콕시기" 의 예로는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시) 등을 포함한다. 구체예로는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함한다.
전술한 "임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬티오기" 의 예로는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C1 -6 알킬티오기 (예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오) 등을 포함한다. 구체예로는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등을 포함한다.
전술한 "임의로 치환기(들)을 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클릭기" 의 "4- 내지 7-원 헤테로시클릭기" 의 예로는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 (바람직하게는, 5- 내지 7-원) 헤테로시클릭기 등을 포함한다. 4- 내지 7-원 헤테로시클릭기의 바람직한 예로는 4- 내지 7-원 (바람직하게는, 5- 내지 7-원) 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 피롤리디닐 (예, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐); 이미다졸리디닐 (예, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸리디닐); 이미다졸리닐 (예, 2- 또는 4-이미다졸리닐); 피라졸리디닐 (예, 2-, 3- 또는 4-피라졸리디닐); 피페리디닐 (예, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐); 피페라지닐 (예, 1- 또는 2-피페라지닐); 테트라히드로피라닐; 모르폴리닐; 티오모르폴리닐; 디히드로피라졸릴 등; 및
5- 내지 7-원 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 티에닐 (예, 2- 또는 3-티에닐); 푸릴 (예, 2- 또는 3-푸릴); 피롤릴 (예, 1-, 2- 또는 3-피롤릴); 이미다졸릴 (예, 1-, 2- 또는 4-이미다졸릴); 티아졸릴 (예, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴); 옥사졸릴 (예, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴); 이소티아졸릴 (예, 3-이소티아졸릴); 이속사졸릴 (예, 3-이속사졸릴); 피리딜 (예, 2-, 3- 또는 4-피리딜); 피라졸릴 (예, 1-, 3- 또는 4-피라졸릴); 피라지닐 (예, 2-피라지닐); 피리미디닐 (예, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐); 피리다지닐 (예, 3- 또는 4-피리다지닐); 옥사디아졸릴 (예, 1,2,4-옥사디아졸-5-일; 1,2,4-옥사디아졸-3-일); 티아디아졸릴 (예, 1,2,4-티아디아졸-5-일; 1,2,4-티아디아졸-3-일); 트리아졸릴 (예, 1,2,3-트리아졸-1-일; 1,2,3-트리아졸-4-일; 1,2,4-트리아졸-1-일; 1,2,4-트리아졸-3-일); 테트라졸릴 (예, 1- 또는 5-테트라졸릴); 피라닐 (예, 2-, 3- 또는 4-피라닐) 등을 포함한다.
전술한 "임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬-카르보닐기" 의 예로는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C1 -6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일) 등을 포함한다. 구체예로는 아세틸, 모노클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일 등을 포함한다.
전술한 "C1 -6 알콕시-카르보닐기" 의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등을 포함한다.
전술한 "임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릴카르보닐기" 의 "헤테로시클릴카르보닐기" 의 예로는 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일 (예, 2-테노일, 3-테노일), 푸로일 (예, 2-푸로일, 3-푸로일), 모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피롤리딘-1-일카르보닐, 인돌릴카르보닐 등을 포함한다.
전술한 "임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릴카르바모일기" 의 "헤테로시클릴카르바모일기" 의 예로는 모르폴리노카르바모일, 피페리디노카르바모일, 피리딜카르바모일 (예, 2-피리딜카르바모일, 3-피리딜카르바모일, 4-피리딜카르바모일), 티에닐카르바모일 (예, 2-티에닐카르바모일, 3-티에닐카르바모일), 인돌릴카르바모일 등을 포함한다.
전술한 "임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬술포닐기" 의 예로는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C1 -6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐) 등을 포함한다. 구체예로는 메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐 등을 포함한다.
전술한 "임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기" 의 예로는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기 (예, 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노) 등을 포함한다. 구체예로는 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노 등을 포함한다.
전술한 "임의로 치환기(들)을 갖는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기", "임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릴카르보닐기" 및 "임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릴카르바모일기" 의 치환기의 예로는 하기 치환기군 B 로부터 선택된 치환기 등을 포함한다.
[치환기군 B]
(1) 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드),
(2) C1 -3 알킬렌디옥시기 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시),
(3) 니트로기,
(4) 시아노기,
(5) 옥소기,
(6) 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬기,
(7) 카르바모일-C1 -6 알킬기 (예, 카르바모일메틸),
(8) 임의로 할로겐화된 C3 -6 시클로알킬기,
(9) C6 -14 아릴기 (예, 페닐, 나프틸),
(10) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬기 (예, 벤질, 페네틸),
(11) 임의로 할로겐화된 C1 -6 알콕시기,
(12) 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬티오기,
(13) 히드록시기,
(14) 아미노기,
(15) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노기 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노),
(16) 포르밀기,
(17) 카르복시기,
(18) 카르바모일기,
(19) 티오카르바모일기,
(20) 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬-카르보닐기,
(21) C1 -6 알콕시-카르보닐기,
(22) C2 -6 알케닐옥시-카르보닐기 (예, 알릴옥시카르보닐),
(23) C6 -14 아릴-카르보닐기 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일),
(24) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일),
(25) 모노- 또는 디-C6 -14 아릴 C1 -6 알킬-카르바모일기 (예, 벤질카르바모일),
(26) 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬술포닐기,
(27) C6 -14 아릴술포닐기 (예, 페닐술포닐),
(28) 술파모일기,
(29) 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-술파모일기 (예, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일),
(30) 포르밀아미노기,
(31) 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기,
(32) C1 -6 알콕시-카르보닐아미노기 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노),
(33) C1 -6 알킬술포닐아미노기 (예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노),
(34) C1 -6 알킬-카르보닐옥시기 (예, 아세톡시, 프로파노일옥시),
(35) C1 -6 알콕시-카르보닐옥시기 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시),
(36) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기를 임의로 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴),
(37) C1 -6 알킬기 및 옥소기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 디히드로피라졸릴기,
(38) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기를 갖는 피페라지닐기,
(39) 1 개의 옥소기를 임의로 갖는 피페리딜기,
(40) 할로겐 원자, 페닐기, 이미다졸릴기 및 트리아졸릴기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기,
(41) 할로겐 원자 및 페닐기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시기,
(42) C1 -6 알킬술포닐아미노기,
(43) 할로겐 원자 및 C1 -6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐기,
(44) 페녹시기,
(45) 페닐카르보닐아미노기,
(46) 벤질옥시카르보닐아미노기, 및
(47) 벤질아미노기.
치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 치환기의 수가 2 이상일 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
전술한 "임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬기" 의 예로는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실) 를 포함한다. 구체예로는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실, 6,6,6-트리플루오로헥실 등을 포함한다.
전술한 "임의로 할로겐화된 C3 -6 시클로알킬기" 의 예로는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 를 임의로 갖는 C3 -6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실) 등을 포함한다. 구체예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 4,4-디클로로시클로헥실, 2,2,3,3-테트라플루오로시클로펜틸, 4-클로로시클로헥실 등을 포함한다.
전술한 "임의로 할로겐화된 C1 -6 알콕시기", "임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬티오기", "임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬-카르보닐기", "C1 -6 알콕시-카르보닐기", "임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬술포닐기" 및 "임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기" 의 각각의 예로는 전술한 "임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기" 의 "치환기" 로서 예시한 것들을 포함한다.
A, R, Y1, Y2 또는 Y3 에 대한 "임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기" 및 Q1, Q2, Q3, Q4, Z1, Z2 또는 Z3 에 대한 치환기로서 예시한 "임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 의 예로는, 각각이 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는, (i) 방향족 헤테로시클릭기, (ii) 비방향족 헤테로시클릭기 및 (iii) 7- 내지 10-원 가교된 헤테로시클릭기를 포함한다.
여기서, "방향족 헤테로시클릭기" 의 예로는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭기를 포함한다. "방향족 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예로는 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라자닐, 피라닐 등;
축합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이시클릭 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 나프토[2,3-b]티오페닐, 페녹사티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐 (예, 1,8-나프티리디닐), 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈이미도, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 티에노피리딜 등을 포함한다.
"비방향족 헤테로시클릭기" 의 예로는 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비방향족 헤테로시클릭기를 포함한다. "비방향족 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예로는 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 아제티디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로티아졸릴, 테트라히드로이소티아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 테트라히드로이속사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디아제파닐, 아제피닐, 아조카닐, 디아조카닐 등;
축합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이시클릭 또는 트리시클릭) 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 디히드로벤즈이소티아졸릴, 디히드로나프토[2,3-b]티오페닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로페난트리디닐, 헥사히드로페노티아지닐, 헥사히드로페녹사지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로신놀리닐, 테트라히드로카르바졸릴, 테트라히드로-β-카르볼리닐, 테트라히드로아크리디닐, 테트라히드로페나지닐, 테트라히드로티오잔테닐, 옥타히드로이소퀴놀릴 등을 포함한다.
"7- 내지 10-원 가교된 헤테로시클릭기" 의 바람직한 예로는 퀴누클리디닐, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다.
"임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기" 의 예로는 전술한 치환기군 B 로부터 선택된 치환기 등을 포함한다.
치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 3 개이다. 치환기의 수가 2 이상일 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
Q1, Q2, Q3, Q4, Z1, Z2 또는 Z3 에 대한 치환기로서 예시한 "임의로 치환기(들)을 갖는 아실기" 의 아실기의 예로는 -COR1A, -CO-OR1A, -SO2R1A, -SOR1A, -PO(OR1A)(OR2A) 를 포함하며, 여기서 R1A 및 R2A 는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄화수소기 또는 헤테로시클릭기 등이다.
R1A 또는 R2A 에 대한 "탄화수소기" 의 예로는 Q1, Q2, Q3, Q4, Z1, Z2 또는 Z3 에 대한 치환기로서 예시한 "임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기" 에 대해 예시된 "탄화수소기" 를 포함한다. 탄화수소기는 바람직하게는 C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, C3 -8 시클로알킬기, C3 -8 시클로알케닐기, C6 -14 아릴기, C6 -14 아릴 C1 -6 알킬기 등이다.
R1A 또는 R2A 에 대한 "헤테로시클릭기" 의 예로는 Q1, Q2, Q3, Q4, Z1, Z2 또는 Z3 에 대한 치환기로서 예시한 "임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기" 에 대해 예시된 "헤테로시클릭기" 를 포함한다. 헤테로시클릭기는 바람직하게는 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등이다.
아실기는 임의적으로는 치환가능한 위치(들)에 1 내지 3 개의 치환기를 가진다. 이러한 치환기의 예로는 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸); 임의로 할로겐화된 C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시); 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드); 니트로기; 히드록시기; C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸) 로 임의로 모노- 또는 디-치환된 아미노기 (예, 메틸아미노, 디메틸아미노); C1 -6 알콕시-카르보닐아미노기 (예, tert-부톡시카르보닐아미노) 등을 포함한다.
아실기의 바람직한 예로는 포르밀기, 카르복실기, C1 -6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일), C2 -6 알케닐-카르보닐기 (예, 크로토노일), C3 -8 시클로알킬-카르보닐기 (예, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐), C3 -8 시클로알케닐-카르보닐기 (예, 2-시클로헥센카르보닐), C6 -14 아릴-카르보닐기 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일), C6 -14 아릴 C1 -6 알킬-카르보닐기 (예, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐), 방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예, 니코티노일, 이소니코티노일), 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예, 피롤리디닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐), C1 -6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐), C6 -14 아릴옥시-카르보닐기 (예, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐), C6 -14 아릴 C1 -6 알킬옥시-카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐), C1 -6 알킬술피닐기 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐), C1 -6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐), C6 -14 아릴술포닐기 (예, 페닐술포닐), 포스포노기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬포스포노기 (예, 디메틸포스포노, 디에틸포스포노, 디이소프로필포스포노, 디부틸포스포노) 등을 포함한다.
Q1, Q2, Q3, Q4, Z1, Z2 또는 Z3 에 대한 치환기로서 예시한 "임의로 치환기(들)을 갖는 아미노기", "임의로 치환기(들)을 갖는 카르바모일기" 및 "임의로 치환기(들)을 갖는 술파모일기" 의 예로는,
각각이
(1) "임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기", "임의로 치환기(들)을 갖는 아실기" 및 "임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기", 각각은 Q1, Q2, Q3, Q4, Z1, Z2 또는 Z3 에 대한 치환기로서 예시됨; 및
(2) C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸), C3 -8 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로헥실), C6 -14 아릴기 (예, 페닐) 및 C6 -14 아릴 C1 -6 알킬기 (예, 벤질) 로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 카르바모일기
로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 갖는,
아미노기, 카르바모일기 및 술파모일기를 포함한다. 아미노기, 카르바모일기 및 술파모일기를 구성하는 질소 원자가 2 개의 치환기로 치환된 경우, 치환기는 인접하는 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로고리를 형성할 수 있다. "질소-함유 헤테로고리" 의 예로는 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 1 개의 질소 원자를 함유하고 임의로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 추가로 함유하는 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로고리를 포함한다. 질소-함유 헤테로고리의 바람직한 예로는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 등을 포함한다.
"임의로 치환기(들)을 갖는 아미노기", "임의로 치환기(들)을 갖는 카르바모일기" 및 "임의로 치환기(들)을 갖는 술파모일기" 는 바람직하게는, 각각이 "각각 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 임의로 할로겐화된 C1 -6 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기 및 카르바모일기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는, C1 -6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3 -8 시클로알킬기, C6 -14 아릴기, C6 -14 아릴 C1 -6 알킬기, C1 -6 알킬-카르보닐기, C6 -14 아릴-카르보닐기, C6 -14 아릴 C1 -6 알킬-카르보닐기, 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1 -6 알콕시-카르보닐기, 방향족 헤테로시클릭기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C6 -14 아릴 C1 -6 알킬-카르바모일기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 갖는, 각각 아미노기, 카르바모일기 및 술파모일기이다.
임의로 치환기(들)을 갖는 아미노기의 바람직한 예로는 아미노기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노기 (예, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노), 모노- 또는 디-C2 -6 알케닐아미노기 (예, 디알릴아미노), 모노- 또는 디-C3 -8 시클로알킬아미노기 (예, 시클로프로필아미노, 시클로헥실아미노), 모노- 또는 디-C6 -14 아릴아미노기 (예, 페닐아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴 C1 -6 알킬아미노기 (예, 벤질아미노, 디벤질아미노), 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬)-카르보닐아미노기 (예, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노), 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르보닐아미노기 (예, 벤조일아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴 C1 -6 알킬-카르보닐아미노기 (예, 벤질카르보닐아미노), 모노- 또는 디-방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예, 니코티노일아미노, 이소니코티노일아미노), 모노- 또는 디-비방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예, 피페리디닐카르보닐아미노), 모노- 또는 디-C1 -6 알콕시-카르보닐아미노기 (예, tert-부톡시카르보닐아미노), 방향족 헤테로시클릴아미노기 (예, 피리딜아미노), 카르바모일아미노기, (모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일)아미노기 (예, 메틸카르바모일아미노), (모노- 또는 디-C6 -14 아릴 C1 -6 알킬-카르바모일)아미노기 (예, 벤질카르바모일아미노) 등을 포함한다.
임의로 치환기(들)을 갖는 카르바모일기의 바람직한 예로는 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르바모일기 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일), 모노- 또는 디-C2 -6 알케닐-카르바모일기 (예, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3 -8 시클로알킬-카르바모일기 (예, 시클로프로필카르바모일, 시클로헥실카르바모일), 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르바모일기 (예, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C6 -14 아릴 C1 -6 알킬-카르바모일기 (예, 벤질카르바모일, 페네틸카르바모일), 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르보닐-카르바모일기 (예, 아세틸카르바모일, 프로피오닐카르바모일), 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르보닐-카르바모일기 (예, 벤조일카르바모일), 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예, 피리딜카르바모일), 및 질소-함유 헤테로시클릴카르보닐기 (예, 모르폴리노카르보닐) 를 포함한다.
임의로 치환기(들)을 갖는 술파모일기의 바람직한 예로는 술파모일기, 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-술파모일기 (예, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일), 모노- 또는 디-C2 -6 알케닐-술파모일기 (예, 디알릴술파모일), 모노- 또는 디-C3 -8 시클로알킬-술파모일기 (예, 시클로프로필술파모일, 시클로헥실술파모일), 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-술파모일기 (예, 페닐술파모일), 모노- 또는 디-C6 -14 아릴 C1 -6 알킬-술파모일기 (예, 벤질술파모일, 페네틸술파모일), 모노- 또는 디-C1 -6 알킬-카르보닐-술파모일기 (예, 아세틸술파모일, 프로피오닐술파모일), 모노- 또는 디-C6 -14 아릴-카르보닐-술파모일기 (예, 벤조일술파모일), 방향족 헤테로시클릴술파모일기 (예, 피리딜술파모일) 등을 포함한다.
Q1, Q2, Q3, Q4, Z1, Z2 또는 Z3 에 대한 치환기로서 예시한 "치환기를 임의로 갖는 히드록시기" 및 "치환기를 임의로 갖는 술파닐기" 의 예로는, 각각이 Q1, Q2, Q3, Q4, Z1, Z2 또는 Z3 에 대한 치환기로서 각각 예시된 "임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기", "임의로 치환기(들)을 갖는 아실기" 및 "임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기" 로부터 선택된 치환기를 임의로 갖는, 히드록시기 및 술파닐기를 포함한다.
"임의로 치환기(들)을 갖는 히드록시기" 및 "임의로 치환기(들)을 갖는 술파닐기" 는 바람직하게는, 각각이 "각각 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), 임의로 할로겐화된 C1 -6 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 아미노기 및 카르바모일기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는, C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, C3-8 시클로알킬기, C6 -14 아릴기, C6 -14 아릴 C1 -6 알킬기, C1 -6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기 및 방향족 헤테로시클릭기로부터 선택된 치환기" 를 임의로 갖는, 히드록시기 및 술파닐기이다.
임의로 치환기(들)을 갖는 히드록시기의 바람직한 예로는 히드록시기, C1 -6 알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시), C2 -6 알케닐옥시기 (예, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시), C3 -8 시클로알킬옥시기 (예, 시클로헥실옥시), C6 -14 아릴옥시기 (예, 페녹시, 나프틸옥시), C6-14 아릴 C1 -6 알킬옥시기 (예, 벤질옥시, 페네틸옥시), C1 -6 알킬-카르보닐옥시기 (예, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시), C6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예, 벤조일옥시), 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예, 피리딜옥시) 등을 포함한다.
임의로 치환기(들)을 갖는 술파닐기의 바람직한 예로는 술파닐기, C1 -6 알킬티오기 (예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 헥실티오), C2 -6 알케닐티오기 (예, 알릴티오, 2-부테닐티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오), C3 -8 시클로알킬티오기 (예, 시클로헥실티오), C6 -14 아릴티오기 (예, 페닐티오, 나프틸티오), C6 -14 아릴 C1 -6 알킬티오기 (예, 벤질티오, 페네틸티오), C1 -6 알킬-카르보닐티오기 (예, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오, 피발로일티오), C6 -14 아릴-카르보닐티오기 (예, 벤조일티오), 방향족 헤테로시클릴티오기 (예, 피리딜티오) 등을 포함한다.
X 에 대한 "임의로 치환기(들)을 갖는 비고리형 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 의 예로는 다음을 포함한다:
(1) C1 -6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실),
(2) C2 -6 알케닐기 (예, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-부테닐),
(3) C2 -6 알키닐기 (예, 에티닐, 프로파르길, 2-부티닐) 등.
X 에 대한 "임의로 치환기(들)을 갖는 비고리형 탄화수소기" 의 치환기의 예로는 전술한 치환기군 A 로부터 선택된 치환기 등을 포함한다.
치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개이다. 치환기의 수가 2 이상일 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
X 에 대한 "임의로 치환기(들)을 갖는 포화 시클릭기" 의 "포화 시클릭기" 의 예로는 다음을 포함한다:
(1) C3 -8 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸),
(2) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 8-원, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원) 포화 헤테로시클릭기 (예, 아제티디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 아조카닐, 디아조카닐) 등.
X 에 대한 "임의로 치환기(들)을 갖는 포화 시클릭기" 의 치환기의 예로는 전술한 치환기군 B 로부터 선택된 치환기 등을 포함한다.
치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 3 개이다. 치환기의 수가 2 이상일 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
인접하는 카르보닐 및 질소 원자와 함께 서로 결합된 A 와 R 에 의해 임의로 형성된 "임의로 치환기(들)을 갖는 고리" 의 "고리" 의 예로는, 각각이 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 1 개의 질소 원자를 함유하고, 임의로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 추가로 함유하고, 1 또는 2 개의 옥소기를 갖는, 5- 내지 7-원 모노시클릭 질소-함유 비방향족 헤테로고리 (예, 2-옥소피롤리딘, 2-옥소피페리딘, 2-옥소피페라진, 3-옥소모르폴린, 3-옥소티오모르폴린), 및 4- 내지 10-원 헤테로고리 (예, 디히드로이소인돌) 등을 포함한다.
서로 결합된 A 와 R 에 의해 임의로 형성된 "임의로 치환기(들)을 갖는 고리" 의 예로는 전술한 치환기군 B 로부터 선택된 치환기 등을 포함한다.
치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 3 개이다. 치환기의 수가 2 이상일 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
인접하는 탄소 원자와 함께 서로 결합된 Q1 과 Q2, 및 Q3 과 Q4 에 의해 임의로 형성된 "임의로 치환기(들)을 갖는 고리" 의 "고리" 의 예로는, 각각이 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 5- 또는 6-원 방향족 고리 또는 비방향족 고리 등을 포함한다. "방향족 고리" 의 예로는 벤젠, 티오펜, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피란 등을 포함한다. "비방향족 고리" 의 예로는 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 디히드로티오펜, 디히드로푸란, 피롤린, 피라졸린, 이미다졸린, 티아졸린, 옥사졸린, 이소티아졸린, 이속사졸린, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피라진, 디히드로피라진, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피리다진, 디히드로피란 등을 포함한다.
각각 서로 결합된 Q1 과 Q2, 및 Q3 과 Q4 에 의해 임의로 형성된 "임의로 치환기(들)을 갖는 고리" 의 치환기의 예로는 전술한 치환기군 B 로부터 선택된 치환기 등을 포함한다.
치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 3 개이다. 치환기의 수가 2 이상일 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
인접하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 서로 결합된 X 와 Y1 에 의해 임의로 형성된 "임의로 치환기(들)을 갖는 고리" 의 "고리" 의 예로는, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 1 개의 질소 원자를 함유하고 임의로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 추가로 함유하는 5- 내지 7-원 질소-함유 비방향족 헤테로고리 등을 포함한다. "질소-함유 비방향족 고리" 의 예로는 피롤리딘, 피롤린, 피라졸린, 이미다졸린, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 이소티아졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸린, 옥사졸린, 이소티아졸린, 이속사졸린, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판, 디아제판, 옥사제판, 티아제판 등을 포함한다.
서로 결합된 X 와 Y1 에 의해 임의로 형성된 "임의로 치환기(들)을 갖는 고리" 의 치환기의 예로는 전술한 치환기군 B 로부터 선택된 치환기 등을 포함한다.
치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 3 개이다. 치환기의 수가 2 이상일 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
인접하는 탄소 원자와 함께 서로 결합된 Y1 과 Y2 에 의해 임의로 형성된 "임의로 치환기(들)을 갖는 고리" 의 "고리" 의 예로는 다음을 포함한다:
(1) C3 -8 시클로알칸 고리 (예, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄),
(2) 2,3-디히드로인덴 고리,
(3) 플루오렌 고리,
(4) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비방향족 헤테로고리 등.
"비방향족 헤테로고리" 의 바람직한 예로는 모노시클릭 비방향족 헤테로고리, 예컨대 아제티딘, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 티아졸린, 티아졸리딘, 테트라히드로티아졸린, 테트라히드로이소티아졸린, 테트라히드로옥사졸린, 테트라히드로이속사졸린, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 테트라히드로피란, 아제판, 모르폴린, 티오모르폴린, 디아제판, 아제핀, 아조칸, 디아조칸, 테트라히드로티오피란 등;
축합 폴리시클릭 (바람직하게는 바이시클릭 또는 트리시클릭) 비방향족 헤테로고리, 예컨대 디히드로벤조푸란, 디히드로벤즈이미다졸, 디히드로벤족사졸, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤즈이소티아졸, 디히드로나프토[2,3-b]티오펜, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 인돌린, 이소인돌린, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘, 테트라히드로벤즈아제핀, 테트라히드로퀴녹살린, 테트라히드로페난트리딘, 헥사히드로페노티아진, 헥사히드로페녹사진, 테트라히드로프탈라진, 테트라히드로나프티리딘, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로신놀린, 테트라히드로카르바졸, 테트라히드로-β-카르볼린, 테트라히드로아크리딘, 테트라히드로페나진, 테트라히드로티옥산텐, 옥타히드로이소퀴놀린, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 등을 포함한다.
서로 결합된 Y1 과 Y2 에 의해 임의로 형성된 "임의로 치환기(들)을 갖는 고리" 의 치환기의 예로는 전술한 치환기군 B 로부터 선택된 치환기 등을 포함한다.
치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 3 개이다. 치환기의 수가 2 이상일 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
바람직하게는, Q1 은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고, Q2, Q3 및 Q4 는 각각 수소 원자이다.
Q1, Q2, Q3 및 Q4 는 각각 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
Z1, Z2 및 Z3 은 각각 바람직하게는 수소 원자이다.
A 는 바람직하게는 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기, 보다 바람직하게는,
(1) (a) 할로겐 원자,
(b) 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기,
(c) C6 -14 아릴옥시기,
(d) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬옥시기,
(e) C6 -14 아릴-카르보닐아미노기,
(f) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬아미노기, 및
(g) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고 옥소기를 임의로 갖는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 피페리딜)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐, 바이페닐릴),
(2) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬옥시-카르보닐아미노기를 임의로 갖는 C6 -14 아릴 C1 -6 알킬기, 또는
(3) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬 C6 -14 아릴기이다.
R 은 바람직하게는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기, 보다 바람직하게는, 수소 원자이다.
X 는 바람직하게는 수소 원자 또는 1 개의 C3 -6 시클로알킬기로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기, 더욱 바람직하게는, 수소 원자이다.
바람직하게는, Y1, Y2 및 Y3 은 각각 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) 아미노기, C1 -6 알콕시기, 페닐기, 페닐옥시기 및 벤질옥시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -20 알킬기,
(3) C3 -8 시클로알킬기,
(4) 할로겐 원자, C1 -6 알콕시기, C1 -3 알킬렌디옥시기 및 디-C1 -6 알킬아미노기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐기,
(5) 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시기를 임의로 갖는 피리딜기,
(6) 나프틸기,
(7) 바이페닐릴기,
(8) 티에닐기,
(9) 이미다졸릴기,
(10) 티아졸릴기,
(11) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기를 임의로 갖는 피페리딜기,
(12) 이미다조피리딜기,
(13) 이미다조티아졸릴기,
(14) 티에노피리딜기, 또는
(15) 1,8-나프티리디닐기이다.
또다른 바람직한 구현예에서, Y1, Y2 및 Y3 은 각각 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) (a) 아미노기,
(b) C1 -6 알콕시기,
(c) C6 -14 아릴옥시기, 및
(d) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬옥시기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -20 알킬기,
(3) C3 -8 시클로알킬기,
(4) (a) 할로겐 원자,
(b) C1 -6 알콕시기, 및
(c) C1 -3 알킬렌디옥시기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐, 나프틸, 바이페닐릴),
(5) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬기, 또는
(6) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시기를 임의로 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜, 티에닐) 이다.
X 및 Y1 이 서로 결합하여, 인접하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 1 개의 질소 원자를 함유하고 임의로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 추가로 함유하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 질소-함유 비방향족 헤테로고리 (예, 피롤리딘) 를 형성하는 구현예가 또한 바람직하다.
X 와 Y1 이 서로 결합하여, 인접하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, 임의로 치환기(들)을 갖는 고리를 형성하는 경우, Y2 와 Y3 은 각각 바람직하게는 수소 원자이다.
Y1 과 Y2 가 서로 결합하여, 인접하는 탄소 원자와 함께,
각각이
(1) 할로겐 원자,
(2) 할로겐 원자 및 페닐기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기,
(3) C3 -6 시클로알킬기,
(4) 옥소기,
(5) 페닐기,
(6) C2 -6 알케닐옥시-카르보닐기, 및
(7) C1 -6 알킬-카르보닐기
로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는,
C3 -8 시클로알칸 고리,
피롤리딘 고리,
피페리딘 고리,
테트라히드로피란 고리,
2,3-디히드로인덴 고리,
플루오렌 고리,
8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 고리, 또는
테트라히드로티오피란 고리를 형성하는 구현예가 또한 바람직하다.
Y1 과 Y2 가 서로 결합하여, 인접하는 탄소 원자와 함께,
(1) C3 -8 시클로알칸 (예, 시클로헵탄, 시클로옥탄),
(2) 2,3-디히드로인덴,
(3) 플루오렌, 또는
(4) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고,
(a) C1 -6 알킬기,
(b) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬기, 및
(c) C2 -6 알케닐옥시-카르보닐기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로고리 (예, 피페리딘) 를 형성하는 구현예가 또한 바람직하다.
Y1 과 Y2 가 임의로 서로 결합하여, 인접하는 탄소 원자와 함께, 임의로 치환기(들)을 갖는 고리를 형성하는 경우, X 및 Y3 은 각각 바람직하게는 수소 원자이다.
식 (I) 에서, 시클로프로판 고리 상의 하기 식:
Figure pct00009
으로 나타내는 치환기 및 식 -N(X)-C(Y1)(Y2)(Y3) 으로 나타내는 치환기는 시스체보다는 트랜스체인 것이 바람직하다.
화합물 (I) 의 구체적인 바람직한 예로는 하기 화합물을 포함한다.
[화합물 A]
A 가
(1) (a) 할로겐 원자,
(b) 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기,
(c) C6 -14 아릴옥시기,
(d) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬옥시기,
(e) C6 -14 아릴-카르보닐아미노기,
(f) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬아미노기, 및
(g) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 옥소기를 갖는 5- 내지 7-원 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 피페리디닐)
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐, 바이페닐릴),
(2) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬옥시-카르보닐아미노기를 임의로 갖는 C6 -14 아릴 C1 -6 알킬기, 또는
(3) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬 C6 -14 아릴기이고;
R 이 수소 원자이고;
Q1, Q2, Q3 및 Q4 가 각각 수소 원자이고;
X 가 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고;
Y1, Y2 및 Y3 이 각각 독립적으로
(1) 수소 원자,
(2) (a) 아미노기,
(b) C1 -6 알콕시기,
(c) C6 -14 아릴옥시기, 및
(d) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬옥시기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -20 알킬기,
(3) C3 -8 시클로알킬기,
(4) (a) 할로겐 원자,
(b) C1 -6 알콕시기, 및
(c) C1 -3 알킬렌디옥시기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C6 -14 아릴기 (예, 페닐, 나프틸, 바이페닐릴),
(5) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬기, 또는
(6) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시기를 임의로 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜, 티에닐) 이고;
X 와 Y1 이 임의로 서로 결합하여, 인접하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 1 개의 질소 원자를 함유하고 임의로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 추가로 함유하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 질소-함유 비방향족 헤테로고리 (예, 피롤리딘) 을 형성하고;
Y1 과 Y2 가 임의로 서로 결합하여, 인접하는 탄소 원자와 함께,
(1) C3 -8 시클로알칸 (예, 시클로헵탄, 시클로옥탄),
(2) 2,3-디히드로인덴,
(3) 플루오렌, 또는
(4) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고,
(a) C1 -6 알킬기,
(b) C6 -14 아릴 C1 -6 알킬기, 및
(c) C2 -6 알케닐옥시-카르보닐기
로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로고리 (예, 피페리딘) 를 형성하고;
Z1, Z2 및 Z3 이 각각 수소 원자인, 화합물 (I).
화합물 (I) 의 염은 바람직하게는 약리학적으로 허용되는 염이다. 이러한 염의 예로는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예로는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염; 알루미늄 염; 및 암모늄 염을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다.
무기 산과의 염의 바람직한 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다.
유기 산과의 염의 바람직한 예로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
화합물 (I) 의 염은 바람직하게는 무기 산 (바람직하게는, 염산) 또는 유기 산 (바람직하게는, 트리플루오로아세트산) 과의 염이다.
화합물 (I) 은 또한 프로드러그로서 사용할 수 있다. 화합물 (I) 의 프로드러그란 생체 내에서의 생리 조건 하에서 효소, 위산 등에 의한 반응에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 즉 효소에 따른 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물; 위산 등에 의한 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물이다. 화합물 (I) 의 프로드러그는 화합물 (I) 의 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 화합물 (예, 화합물 (I) 의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 및 tert-부틸화된 화합물 등); 화합물 (I) 의 히드록시기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화된 화합물 (예, 화합물 (I) 의 히드록시기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 및 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물); 화합물 (I) 의 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물 (예, 화합물 (I) 의 카르복실기가 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 및 메틸아미드화된 화합물) 등을 포함한다. 이들 화합물은 모두 자체 공지된 방법에 의해 화합물 (I) 로부터 제조될 수 있다.
화합물 (I) 의 프로드러그는 Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecular Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990) 에 기재된 바와 같은 생리 조건 하에 화합물 (I) 로 전환되는 화합물일 수 있다.
화합물 (I) 은, 동위원소 (예, 2H, 3H, 14C, 35S, 125I, 11C, 18F) 등으로 표지될 수 있다.
동위원소로 표지되거나 또는 치환된 화합물 (I) 은, 예를 들어, 양전자 단층촬영 (Positron Emission Tomography, PET) 에 있어서 사용하는 트레이서 (PET 트레이서) 로서 사용될 수 있어 의료 진단 등의 분야에 있어서 유용하다.
화합물 (I) 은 무수물 또는 수화물일 수 있다. 화합물 (I) 은 용매화물 또는 무용매화물일 수 있다. 게다가, 화합물 (I) 은 중수소화된 화합물일 수 있다.
화합물 (I) 은 결정일 수 있으며, 단결정과 결정 혼합물 모두 화합물 (I) 에 포함된다. 결정은 자체 공지된 결정화법에 따른 결정화에 의해 제조될 수 있다.
또한, 화합물 (I) 은 약학적으로 허용가능한 공결정 또는 공결정 염일 수 있다. 여기서, 공결정 또는 공결정 염이란, 각각이 상이한 물리적 성질 (예를 들어, 구조, 융점, 융해열, 흡습성 및 안정성) 을 갖는, 실온에서 고체인 2 종 이상의 특정 물질로 이루어진 결정성 물질을 의미한다. 공결정 또는 공결정 염은 자체 공지된 공결정화법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체, 회전 이성체, 기하 이성체 등의 이성체를 포함하는 경우, 하나의 이성체 또는 혼합물도 또한 화합물 (I) 에 포함된다.
화합물 (I) 또는 그 프로드러그 (이하, 단순히 본 발명의 화합물로서 약기하기도 함) 는 독성 (예, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심장 독성, 암원성) 이 낮고, 그대로 또는 약리학적으로 허용되는 담체 등과 혼합한 후 약학 조성물 (본 명세서에서, "본 발명의 의약" 으로 약기하기도 함) 형태로 포유동물 (예, 사람, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이) 에 대해, 후술하는 각종 질환의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
여기에서 약학적으로 허용되는 담체로서는, 제형 원료로서 통상적인 유기 또는 무기 담체 물질이 이용된다. 담체는 고형 제제에 있어서의 비히클, 활택제, 결합제 및 붕괴제; 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 첨가된다. 필요에 따라, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등과 같은 제형 첨가제가 사용될 수 있다.
비히클의 바람직한 예는 다음과 같다: 젖당, 자당, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, α-전분, 덱스트린, 결정질 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 아라비아고무, 풀루란, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 및 마그네슘 메타실리식 알루미네이트.
활택제의 바람직한 예로서는, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탤크, 콜로이드 실리카를 포함한다.
결합제의 바람직한 예는 다음과 같다: α-전분, 자당, 젤라틴, 아라비아고무, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 자당, D－만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 풀루란, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈.
붕괴제의 바람직한 예는 다음과 같다: 젖당, 자당, 전분, 카복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카복시메틸셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 나트륨 카복시메틸 전분, 경질 무수 규산, 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스.
용제의 바람직한 예는 다음과 같다: 주사용수, 생리적 식염수, 링거액, 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참기름, 옥수수유, 올리브유, 및 면실유.
용해 보조제의 바람직한 예는 다음과 같다: 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤조산벤질, 에탄올, 트리스-아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 살리실산나트륨, 및 아세트산나트륨.
현탁화제의 바람직한 예로서는 계면활성제, 예컨대 스테아릴 트리에탄올아민, 라우릴 황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 모노스테아르산 글리세린 등; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등; 폴리소르베이트, 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 포함한다.
등장화제의 바람직한 예로는 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨, D-소르비톨, 및 포도당을 포함한다.
완충제의 바람직한 예로는 완충액, 예컨대 인산염, 아세트산염, 탄산염, 및 시트르산염을 포함한다.
무통화제의 바람직한 예로는 벤질 알코올을 포함한다.
방부제의 바람직한 예로는 p-히드록시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 및 소르빈산을 포함한다.
항산화제의 바람직한 예로는 술파이트 및 아스코르베이트를 포함한다.
착색제의 바람직한 예로서는 수용성 식용 타르 색소 (예, 식용 적색 2 호 및 3 호, 식용 황색 4 호 및 5 호, 식용 청색 1 호 및 2 호 등의 식용 색소); 수 불용성 레이크 색소 (예, 상기 수용성 식용 타르 색소의 알루미늄 염), 및 천연 색소 (예, β－카로텐, 클로로필, 철단) 를 포함한다.
감미제의 바람직한 예로는 나트륨 사카린, 글리시리진산2칼륨, 아스파탐 및 스테비아를 포함한다.
본 발명의 의약의 제형의 예로는 경구제, 예컨대 정제 (설하정, 구강내 붕괴정 포함), 캡슐제 (소프트 캡슐, 마이크로캡슐 포함), 과립제, 가루약, 트로키제, 시럽제, 유제, 현탁제 등; 및 비경구제, 예컨대 주사제 (예, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제, 링거제), 외용제 (예, 피부 제제, 연고제), 좌제 (예, 직장 좌제, 질 좌제), 펠릿, 경비제, 경폐제 (흡입제), 점안제 등을 포함하며, 이들은 각각 경구적 또는 비경구적으로 안전하게 투여될 수 있다.
이들 제제는 속방성 제제, 서방성 제제 등과 같은 방출 제어 제제 (예, 서방성 마이크로캡슐) 일 수 있다.
본 발명의 의약은 제제 기술 분야에 있어서 관용의 방법, 예를 들어 일본 약국방에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 의약 중의 본 발명 화합물의 함량은 제형, 본 발명 화합물의 투여량 등에 따라 상이하다. 예를 들어, 약 0.1 내지 100 중량% 이다.
본 발명의 화합물은 우수한 LSD1 저해 작용을 가져, 포유 동물 (예, 사람, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이) 에 대해 각종 질환의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 모노아민 옥시다아제 A (MAO-A) 및 모노아민 옥시다아제 B (MAO-B) 저해 활성이 낮고 LSD1 선택성이 높기 때문에, 부작용이 적다.
또한, 본 발명 화합물은 뇌 내로의 이행 후, LSD1 저해 유래의 히스톤 H3K4 메틸화 저하 억제 및 Gad1 mRNA 발현 저하 억제를 나타내는 것으로 기대된다. 그 결과, 신경 활성화, 신경 가소성의 증강, 신경신생 촉진 및 BDNF 생성 촉진이라는 우수한 작용에 근거하는 의약으로서 또한 유용하다.
본 발명의 화합물은 암의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다. 암의 예로서는 유방암, 전립선암, 췌장암, 위암, 폐암, 결장암, 직장암, 식도암, 십이지장암, 설암, 인두암, 뇌종양, 신경초종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 간암, 신장암, 담관암, 자궁체암, 자궁경암, 난소암, 방광암, 피부암, 혈관종, 악성 임파종, 악성 흑색종, 갑상선암, 골종양, 혈관 섬유종, 망막육종, 음경암, 소아 고형암, 카포시육종, AIDS 에서 기인되는 카포시육종, 상악골 종양, 섬유성 조직구종, 평활근육종, 횡문근육종, 및 백혈병을 포함한다. 이 중에서도, 상기 화합물은 전립선암, 백혈병, 및 악성 임파종이 바람직하게 사용될 수 있다.
LSD1 의 기질인 H3K4me2 의 레벨, 및 기억 개선은 상관이 있는 것으로 알려져 있고 (Nature 2007, Vol.447, page 175), 우수한 LSD1 저해 작용을 갖는 본 발명의 화합물은 신경변성 질환의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 중추 신경계 질환의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다. 예를 들어, (1) 정신 질환 [예, 우울증, 주우울증, 양극성 우울증, 기분 저하 장애, 정동 장애 (계절성 정서 장애 등), 재발성 우울증, 산후 우울증, 스트레스성 장애, 우울 증상, 조증, 불안증, 전반성 불안 장애, 불안 증후군, 패닉 장애, 공포증, 사회성 공포증, 사회성 불안 장애, 강박성 장애, 외상 후 스트레스 증후군, 외상 후 스트레스 장애, 뚜렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, 레트 증후군, 적응 장애, 양극성 장애, 신경증, 정신분열증, 만성 피로 증후군, 불안 신경증, 강박 신경증, 공황성 장애, 간질, 불안 증상, 불쾌 정신 상태, 정서 이상, 순환기분장애, 신경 과민증, 실신, 탐닉, 성욕 저하, 주의력 결함 행동 과다 장애 (ADHD), 정신병성 주우울증, 난치성 주우울증, 치료-저항성 우울증],
(2) 신경변성 질환 [예, 알츠하이머병, 알츠하이머형 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 다발 경색 치매, 전측두엽 치매, 파킨슨형 전측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 픽 증후군, 니만-픽 증후군, 피질기저 퇴화, 다운증, 혈관성 치매, 뇌염 후 파킨슨병, 루이체 치매, HIV 치매, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 운동신경원성 질환 (MND), 크로이츠펠트 야콥병 또는 프리온병, 뇌성 마비, 진행성 핵상 마비, 다발성 경화증],
(3) 나이 관련 인지 및 기억 장애 [예, 나이 관련 기억 장애, 노인성 치매],
(4) 수면 장애 [예, 내인성 수면 장애 (예, 정신생리성 불면증 등), 외인성 수면 장애, 일주기 리듬 장애 (예, 시간 대역 변화 증후군 (시차증), 교대 근무 수면 장애, 불규칙성 수면 각성 패턴, 수면 주기 지연 증후군, 수면 주기 전진 증후군, 비-24시간 수면 각성 등), 사건수면, 내과 또는 정신과 장애 (예, 만성 폐색성 폐질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌혈관성 치매, 정신분열증, 우울증, 불안 신경증) 에 수반되는 수면 장애, 스트레스성 불면증, 불면증, 불면성 신경증, 수면시 무호흡 증후군],
(5) 마취약, 외상성 질환 또는 신경변성 질환 등에 기인하는 호흡 억제,
(6) 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 신경성 식욕 부진, 섭식 장애, 신경성 식욕 부진, 과식증, 그 밖의 섭식 장애, 알코올 의존증, 알코올 남용, 알코올성 건망증, 알코올 망상증, 알코올 기호성, 알코올 이탈, 알코올성 정신이상, 알코올 중독, 알코올성 질투, 알코올성 조증, 알코올 의존성 정신 장애, 알코올성 정신이상, 약물공포증, 약물기호증, 약물 이탈, 편두통, 스트레스성 두통, 긴장성 두통, 당뇨병성 신경증, 비만, 당뇨병, 근육 경련, 메니에르병, 자율신경 실조증, 탈모증, 녹내장, 난청, 고혈압, 심장병, 빈맥, 울혈성 심부전, 과호흡, 기관지 천식, 무호흡, 유아 돌연사 증후군, 염증성 질환, 알레르기 질환, 성적 불능, 갱년기 장애, 불임증, 암, HIV 감염에 의한 면역부전 증후군, 스트레스에 의한 면역부전 증후군, 뇌척수막염, 말단 비대증, 요실금, 대사 증후군, 골다공증, 소화성 궤양, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 스트레스성 위장 장애, 스트레스성 구토, 스트레스성 궤양, 설사, 변비, 수술후 장폐색 등의 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 특히, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤 무도병 등의 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 우수한 LSD1 저해 활성 및 작용을 갖기 때문에, 상기 질환에 대해 우수한 치료 효과를 나타내는 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물의 투여량은 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상 등에 따라 다르다. 예를 들어, 성인 암 환자에게 경구 투여하는 경우, 통상 1 회 투여량이 약 0.01 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 20 mg/kg 체중이며, 이 투여량은 1 일 1 회 내지 3 회 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 화학요법제, 면역요법제, 세포 증식 인자 및 그 수용체의 작용을 저해하는 약제 (이하, 병용 약물로서 약기하기도 함) 와 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용 약물을 조합함으로써,
(1) 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 단독 투여에 비해, 그 투여량을 경감할 수 있고,
(2) 환자의 상태 (경증, 중증 등) 에 따라 본 발명의 화합물과 병용하는 약물을 선택할 수 있고,
(3) 본 발명의 화합물과 작용 기전이 상이한 병용 약물을 선택함으로써, 치료 기간을 길게 설정할 수 있고,
(4) 본 발명의 화합물과 작용 및 기전이 상이한 병용 약물을 선택함으로써, 치료 효과의 지속을 도모할 수 있고,
(5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 병용함으로써 상승 효과가 얻어질 수 있다는 등의 우수한 효과를 달성할 수 있다.
이하, 본 발명의 화합물 및 병용해 사용하는 병용 약물을 "본 발명의 병용제" 라고 칭한다.
본 발명의 병용제의 사용시, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 투여 시기는 한정되지 않으며, 본 발명의 화합물 또는 그 약학 조성물 및 병용 약물 또는 그 약학 조성물을 투여 대상에 대해 동시에 투여할 수 있거나, 또는 상이한 시점에 투여할 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상상 이용되고 있는 투여량에 따라 정해질 수 있으며, 투여 대상, 투여 루트, 질환, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
본 발명의 병용제의 투여 방식은 특별히 한정되지 않고, 투여시에, 본 발명의 화합물과 병용 약물이 조합되면 충분하다. 이와 같은 투여 방식의 예로는 하기 방법을 포함한다: (1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 가공하여 얻어지는 단일 제제의 투여, (2) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 따로 따로 제조한 2 종의 제제의, 동일 투여 경로에 의한 동시 투여, (3) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 따로 따로 제조한 2 종의 제제의, 시간차를 둔 동일 투여 경로에 의한 투여, (4) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 따로 따로 제조한 2 종의 제제의, 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여, (5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 따로 따로 제조한 2 종의 제제의, 시간차를 둔 상이한 투여 경로에 의한 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 순서로의 투여, 또는 역순으로의 투여) 등.
병용 약물의 투여량은 임상상 이용되고 있는 투여량을 기준으로 하여 적절히 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용 약물의 배합비는 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 결정할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 병용제 내의 본 발명의 화합물의 함유량은 제제의 형태에 따라 다르며, 통상 제제를 기준으로 약 0.01 내지 약 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 중량% 이다.
본 발명의 병용제 내의 병용 약물의 함유량은 제제의 형태에 따라 다르며, 통상 제제를 기준으로 약 0.01 내지 약 100 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20 중량% 이다.
본 발명의 병용제 내의 담체 등의 첨가제의 함유량은 제제의 형태에 따라 다르며, 통상 제제를 기준으로 약 1 내지 약 99.99 중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 중량% 이다.
본 발명의 화합물 및 병용 약물을 따로 따로 제제화하는 경우 그 함량도 상기와 같다.
화학요법제의 예로는 알킬화제 (예, 나이트로젠 머스터드, 나이트로젠 머스터드-N 옥시드 염산염, 클로로암부틸, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 카르보쿠온, 임프로술판 토실레이트, 부설판, 니무스틴 염산염, 미토브로니톨, 멜파란, 다카르바진, 라니무스틴, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 트리에틸렌멜라민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 피포브로만, 에토글루시드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 알트레타민, 암바무스틴, 디브로스피디움 염산염, 포테무스틴, 프레드니무스틴, 푸미테파, 리보무스틴, 테모졸미드, 트레오술판, 트로포스파미드, 지노스타틴, 스티말라머, 아도젤레신, 시스테무스틴, 비젤레신), 대사 길항제 (예, 메르캅토퓨린, 6-메르캅토퓨린 리보시드, 티오이노신, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 에노시타빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 안시타빈 염산염, 5-FU 약물 (예, 플루오로우라실, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카르모푸르, 갈로시타빈, 에미테푸르, 카페시타빈), 아미노프테린, 넬자라빈, 루코보린 칼슘, 타블로이드, 부토신, 폴리네이트 칼슘, 레보폴리네이트 칼슘, 클라드리빈, 에미테푸르, 플루다라빈, 젬시타빈, 히드록시카르바미드, 펜토스타틴, 피리트렉심, 이독수리딘, 미토구아존, 티아조프린, 암바무스틴, 벤다무스틴), 항암성 항생물질 (예, 악티노마이신 D, 악티노마이신 C, 미토마이신 C, 크로모마이신 A3, 블레오마이신 염산염, 블레오마이신 황산염, 펩프로마이신 황산염, 다우노루비신 염산염, 독소루비신 염산염, 아클라루비신 염산염, 피라루비신 염산염, 에피루비신 염산염, 네오카르지노스타틴, 미트라마이신, 사르코마이신, 카르지노필린, 미토탄, 조루비신 염산염, 미톡산트론 염산염, 이다루비신 염산염) 및 식물 유래 항암제 (예, 에토포시드, 에토포시드 인산염, 빈블라스틴 황산염, 빈크리스틴 황산염, 빈데신 황산염, 테니포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 비노렐빈) 을 포함한다.
면역요법제의 예로는 피시바닐, 크레스틴, 스키조필란, 렌티난, 우베니멕스, 인터페론, 인터류킨, 대식세포 증식 자극 인자, 과립구 집락 자극 인자, 에리트로포이에틴, 림포톡신, BCG 백신, 코리네박테리움 파르붐, 레바미솔, 다당류 K, 프로코다졸 및 항-CTLA4 항체를 포함한다.
"세포 증식 인자 및 그 수용체의 작용을 저해하는 약제" 의 예로는 항-VEGF 항체 (예, 베바시주마브 (Bevacizumab)), 항-HER2 항체 (예, 트라스투주마브 (Trastuzumab), 페르투주마브 (Pertuzumab)), 항-EGFR 항체 (예, 세툭시마브 (Cetuximab), 파니투무마브 (Panitumumab), 마투주마브 (Matuzumab), 니모투주마브 (Nimotuzumab)), 항-VEGFR 항체, 항-HGF 항체, 이마티닙 메실레이트 (Imatinib mesylate), 에르로티닙 (Erlotinib), 젬피티닙 (Gefitinib), 소라페닙 (Sorafenib), 수니티닙 (Sunitinib), 다사티닙 (Dasatinib), 라파티닙 (Lapatinib), 바탈라닙 (Vatalanib), 4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-[3-(1-피롤리디닐)프로폭시]퀴나졸린 (AZD-2171), 레스타우르티닙 (Lestaurtinib), 파조파닙 (Pazopanib), 카네르티닙 (Canertinib), 탄두티닙 (Tandutinib), 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질옥시)-5-[3-[4-(1-피롤리디닐)부틸]우레이도]이소티아졸-4-카르복사미드 (CP-547632), 악시티닙 (Axitinib), N-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-2-(피리딘-4-일메틸아미노)피리딘-3-카르복사미드 (AMG-706), 닐로티닙 (Nilotinib), 6-[4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)페닐]-N-[1(R)-페닐에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (AEE-788), 반데타닙 (Vandetanib), 템시롤리무스 (Temsirolimus), 에베롤리무스 (Everolimus), 엔자스타우린 (Enzastaurin), N-[4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(3-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-2-일술파닐]페닐]시클로프로판카르복사미드 (VX-680), 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-플루오로페닐)카르바모일메틸]-1H-피라졸-3-일아미노]퀴나졸린-7-일옥시]프로필]-N-에틸아미노]에틸 포스페이트 (AZD-1152), 4-[9-클로로-7-(2,6-디플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아제핀2-일아미노]벤조산 (MLN-8054), N-[2-메톡시-5-[(E)-2-(2,4,6-트리메톡시페닐)비닐술포닐메틸]페닐]글리신 나트륨 염 (ON-1910Na), 4-[8-시클로펜틸-7(R)-에틸-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-2-일아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 (BI-2536), 5-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-4-플루오로-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르보히드록삼산 2-히드록시에틸 에스테르 (AZD-6244), N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)벤즈아미드 (PD-0325901) 및 에베로리무스 (RAD001) 를 포함한다.
중추 신경계 질환의 병용 약물의 예로는 하기를 포함한다.
벤조디아제핀 (클로르디아제폭시드, 디아제팜, 칼륨 클로르아제페이트, 로라제팜, 클로나제팜, 알프라졸람 등), L-형 칼슘 채널 저해제 (프레가발린 등), 트리시클릭 또는 테트라시클릭 항우울약 (이미프라민 염산염, 아미트립틸린 염산염, 데시프라민 염산염, 클로미프라민 염산염 등), 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (플루복사민 말레에이트, 플루옥세틴 염산염, 시탈로프람 히드브로마이드, 세르트랄린 염산염, 파록세틴 염산염, 에스시탈로프람 옥살레이트 등), 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 저해제 (벤라팍신 염산염, 둘록세틴 염산염, 데스벤라팍신 염산염 등), 노르아드레날린 재흡수 저해제 (레복세틴 메실레이트 등), 미르타자핀, 트라조돈 염산염, 네파조돈 염산염, 부프로피온 염산염, 세티프틸린 말레에이트, 5-HT1A 아고니스트, (부스피론 염산염, 탄도스피론 시트레이트, 오세모조탄 염산염 등), 5-HT3 길항제 (시아메마진 등), 비-심장선택적 β 차단약 (프로프라놀롤 염산염, 옥스프레놀롤 염산염 등), 히드타민 H1 길항제 (히드록시진 염산염 등), 정신분열증 치료약 (클로르프로마진, 할로페리돌, 술피리드, 클로자핀, 트리플루오페라진 염산염, 플루페나진 염산염, 올란자핀, 퀘티아핀 푸마레이트, 리스페리돈, 아리피프라졸 등), CRF 길항제, 그 밖의 항불안약 (메프로바메이트 등), 타키키닌 길항제 (MK-869, 사레두탄트 등), 대사형 글루타메이트 수용체에 작용하는 약제, CCK 길항제, β3 아드레날린 길항제 (아미베그론 염산염 등), GAT-1 저해제 (티아가빈 염산염 등), N-형 칼슘 채널 저해제, 탄산무수화효소 II 저해제, NMDA 글리신 부위 작동약, NMDA 대항약 (메만틴 등), 말초성 벤조디아제핀 수용체 작동약, 바소프레신 대항약, 바소프레신 V1b 대항약, 바소프레신 V1a 대항약, 포스포디에스테라아제 저해약, 오피오이드 대항약, 오피오이드 작동약, 우리딘, 니코틴산 수용체 작동약, 티로이드 호르몬 (T3, T4), TSH, TRH, MAO 저해약 (페넬진 술페이트, 트라닐시프로민 술페이트, 모클로베미드 등), 5-HT2A 대항약, 5-HT2A 역 작동약, COMT 저해약 (엔타카폰 등), 양극성 장애 치료약 (탄산리튬, 나트륨 발프로에이트, 라모트리긴, 릴루졸, 펠바메이트 등), 칸나비노이드 CB1 대항약 (리모나반트 등), FAAH 저해약, 나트륨 채널 저해약, 항-ADHD 약물 (메틸페니데이트 염산염, 메탐페타민 염산염 등), 알코올 중독 치료약, 자폐증 치료약, 만성 피로 증후군 치료약, 경련 치료약, 섬유근육통 증후군 치료약, 두통 치료약, 불면증 치료약 (에티졸람, 조피클론, 트리아졸람, 졸피뎀, 라멜테온, 인디플론 등), 금연을 위한 치료약, 중증 근무력증 치료약, 뇌경색 치료약, 조증 치료약, 과면증 치료약, 동통 치료약, 경우울증 치료약, 자율신경 실조증 치료약, 남성 및 여성 성기능 장애 치료약, 편두통 치료약, 병적 도박 치료약, 하지 불안 증후군 치료약, 물질 중독 치료약, 알코올-관련 증후군 치료약, 과민성 장 증후군 치료약, 알츠하이머병 치료약 (도네페질, 갈란타민, 메만틴 등), 파킨슨병 치료약, ALS 치료약 (릴루졸 등, 신경 영양 인자 등), 콜레스테롤 저하약과 같은 지질 이상증 치료약 (스타틴 시리즈 (프라바스타틴 나트륨, 아트로바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴 등), 피브레이트 (클로피브레이트 등), 스쿠알렌 합성 저해약), 이상 행동 치료약 또는 치매증에 의한 방랑벽 억제약 (진정약, 항불안약 등), 아포토시스 (apoptosis) 저해약, 항비만약, 당뇨병 치료약, 고혈압 치료약, 저혈압 치료약, 류마티스 치료약 (DMARD), 항암제, 부갑상선 치료약 (PTH), 칼슘 수용체 길항약, 성 호르몬 또는 그 유도체 (프로게스테론, 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트 등), 신경 분화 촉진약, 신경 재생 촉진약, 비-스테로이드계 항염증약 (멜록시캄, 테녹시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 셀레콕시브, 로페콕시브, 아스피린, 인도메타신 등), 스테로이드 (덱사메타손, 코르티손 아세테이트 등), 항-사이토카인 약물 (TNF 저해약, MAP 키나아제 저해약 등), 항체 의약, 핵산 또는 핵산 유도체, 아프타머 약물 등.
상기 병용 약물은 2 종 이상을 적절한 비율로 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물이 병용 약물과 조합하여 사용되는 경우, 각각의 복용량은 개개의 약물의 반대 효과를 고려하여 안전한 범위내에서 저감될 수 있다. 따라서, 이들 제제에 의한 반대 효과가 안전하게 방지될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비-약제 요법과 병용할 수 있다. 비-약제 요법의 구체예로는 (1) 수술; (2) 안지오텐신 II 등을 사용한 고혈압 화학적 요법; (3) 유전자 요법; (4) 온열 요법; (5) 동결 요법; (6) 레이저 어블레이션법; (7) 방사선 요법; 및 (8) 면역요법을 포함한다.
이하에서는 본 발명의 화합물 (I) 의 제조 방법을 설명한다.
본 발명의 화합물 (I) 은, 예를 들어, 이하의 반응식에서 나타내는 방법 또는 이에 준하는 방법 등에 따라 제조할 수 있다.
식 중의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이와 같은 염의 예로는 전술한 화합물 (I) 의 염과 유사한 것을 포함한다.
각 단계에서 얻어진 화합물은 반응 혼합물의 형태로 또는 미정제물로서 다음 반응에 바로 사용될 수 있지만, 농축, 추출, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 종래 공지된 방법에 따라 반응 혼합물로부터 단리 및 정제될 수 있다.
또한, 각 단계에서 얻어진 화합물은 칼럼 크로마토그래피, 광학 분별 결정화, 디아스테레오머 유도체화 등과 같은 공지 수단에 의해 광학 분할 후 사용할 수도 있다.
이하에 각각의 반응식의 개요를 나타내며, 화합물 내의 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
[제조 방법 1]
화합물 (I) 은 이하의 제조 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00010
Figure pct00011
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같고, J 는 할로겐 원자 (예, F, Cl, Br, I), p-톨루엔술포닐옥시 (OTs), 메탄술포닐옥시 (OMs) 또는 OH 임).
[단계 1-1]
이 단계에서, 화합물 (II) 을 금속 촉매의 존재 하에 에틸 디아조아세테이트와 반응시켜 화합물 (III) 을 제조한다.
출발 물질 화합물 (II) 은 시판품일 수 있거나, 또는 자체 공지된 방법 [예를 들어, Synlett 2002, 1137; Journal of Organic Chemistry 2003, 68, 6354; Bioorganic and Medicinal Chemistry 2008, 16, 5452 에 기재된 방법 등] 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 반응은 일반적으로 불활성 용매에서 실시된다.
에틸 디아조아세테이트의 사용량은 일반적으로 화합물 (II) 에 대해 1 - 10 몰 당량이다.
불활성 용매의 예로는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, 벤젠, 클로로벤젠, 시클로헥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 등을 포함한다. 2 종 이상의 이들 용매를 적절한 비율로 사용할 수 있다.
금속 촉매의 예로는 염화구리(I), 구리(II) 아세틸아세토네이트, 구리(II) 트리플루오로메탄술포네이트, 황산구리(II), 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 디로듐(II) 테트라아세테이트, 등을 포함한다. 2 종 이상의 이들 금속 촉매를 적절한 비율로 사용할 수 있다.
금속 촉매의 사용량은 화합물 (II) 에 대해 일반적으로 0.01 - 1 몰 당량, 바람직하게는 0.1 - 0.5 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 - 150 ℃ 이다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로 0.1 - 100 시간, 바람직하게는 0.5 - 72 시간이다.
[단계 1-2]
이 단계에서, 화합물 (IV) 은, 화합물 (III) 을 가수분해 처리함으로써 제조된다.
본 반응은 일반적으로 염기의 존재 하에, 물 또는 물-함유 용매 중에서 실시된다.
염기의 예로는 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화바륨, 나트륨 히드로퍼옥시드 등을 포함한다.
염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (III) 에 대해 1 - 1000 몰 당량이다.
물-함유 용매로서 사용되는 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 아세톤 등을 포함한다. 2 종 이상의 이들 용매를 적절한 비율로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 - 100 ℃ 이다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로 0.1 - 100 시간, 바람직하게는 0.5 - 72 시간이다.
[단계 1-3]
이 단계에서, 화합물 (IV) 을 디페닐포스포릴 아지드 및 tert-부틸 알코올과 반응시켜 화합물 (V) 을 제조한다.
본 반응은 일반적으로 염기의 존재 하에 불활성 용매 또는 과잉량의 tert-부틸 알코올 중에서 실시된다.
염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센, 탄산칼슘, 탄산세슘, 칼슘 tert-부톡시드 등을 포함한다. 이들 중, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민이 바람직하다.
염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (IV) 에 대해 1 - 10 몰 당량이다.
불활성 용매의 예로는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 등을 포함한다. 2 종 이상의 이들 용매를 적절한 비율로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 - 150 ℃ 이다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로 0.1 - 100 시간, 바람직하게는 0.5 - 72 시간이다.
[단계 1-4]
이 단계에서, 화합물 (V) 에 대해 환원 반응을 실시하여 화합물 (VI) 을 제조한다.
본 반응은 일반적으로 금속 시약의 존재 하에 물-함유 용매 중에서 실시된다.
금속 시약의 예로는 철, 아연, 니켈, 주석, 염화주석(II) 등을 포함한다.
금속 시약의 사용량은 일반적으로 화합물 (V) 에 대해 1 - 1000 몰 당량이다.
본 반응의 진행은 첨가제, 예컨대 염화칼슘, 염화암모늄, 나트륨 아세테이트, 아세트산, 염산, 히드라진 등을 반응계에 첨가함으로써 가속화될 수 있다. 이러한 첨가제의 사용량은 일반적으로 화합물 (V) 에 대해 1 몰 당량 이상이다.
물-함유 용매로서 사용되는 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 등을 포함한다. 2 종 이상의 이들 용매를 적절한 비율로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 - 100 ℃ 이다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로 0.1 - 100 시간, 바람직하게는 0.5 - 72 시간이다.
[단계 1-5]
이 단계에서, 화합물 (VI) 을 염기성 조건 하에 화합물 (VII) 과 반응시켜 화합물 (VIII) (R≠H) 을 제조한다.
화합물 (VII) 은 시판품일 수 있거나, 또는 자체 공지된 방법 [예를 들어, "Advanced Organic Chemistry, 4th Ed." (by Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed." (by Richard C. Larock) 등에 기재된 방법] 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (VII) 의 사용량은 일반적으로 화합물 (VI) 에 대해 0.1 - 10 몰 당량이다.
본 반응은 일반적으로 염기의 존재 하에 불활성 용매 중에서 실시된다.
염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산세슘, 칼슘 tert-부톡시드, 수산화나트륨 등을 포함한다. 이들 중, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 탄산칼슘이 바람직하다.
이러한 염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (VI) 에 대해 1 몰 당량 이상이다.
불활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 아세톤, 염화메틸렌 등을 포함한다. 2 종 이상의 이들 용매를 적절한 비율로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 - 150 ℃ 이다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로 0.1 - 100 시간, 바람직하게는 0.5 - 72 시간이다.
[단계 1-6]
이 단계에서, 화합물 (VIII) 을 화합물 (IX) 과 반응시켜 화합물 (X) 을 제조한다.
화합물 (IX) 은 시판품일 수 있거나, 또는 자체 공지된 방법 [예를 들어, "Advanced Organic Chemistry, 4th Ed." (by Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed." (by Richard C. Larock) 등에 기재된 방법] 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (IX) 의 사용량은 일반적으로 화합물 (VIII) 에 대해 0.1 - 10 몰 당량이다.
본 반응은 일반적으로 염기의 존재 하에 불활성 용매 중에서 실시된다.
염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산세슘, 칼슘 tert-부톡시드, 수산화나트륨 등을 포함한다. 이들 중, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민이 바람직하다.
염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (VIII) 에 대해 1 몰 당량 이상이다.
불활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 염화메틸렌 등을 들 수 있다. 2 종 이상의 이들 용매를 적절한 비율로 사용할 수 있다.
카르복실산이 화합물 (IX) 로서 사용된 경우, 반응계에 축합제를 첨가함으로써 반응을 가속화시킬 수 있다.
축합제의 예로는 1-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릴 아지드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등을 포함한다.
축합제의 사용량은 일반적으로 화합물 (VIII) 에 대해 1 - 10 몰 당량이다.
본 반응에서, 적합한 축합 촉진제 (예, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드, N,N-디메틸-4-아미노피리딘 등) 가 필요에 따라 사용될 수 있다.
축합 촉진제의 사용량은 일반적으로 화합물 (VIII) 에 대해 0.1 - 10 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 - 150 ℃ 이다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로 0.1 - 100 시간, 바람직하게는 0.5 - 72 시간이다.
[단계 1-7]
이 단계에서, 화합물 (VI) 을 화합물 (IX) 과 반응시켜 화합물 (X) (R=H) 을 제조한다.
본 반응은 전술한 단계 1-6 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
[단계 1-8]
이 단계에서, 화합물 (X) 에 대해 tert-부톡시카르보닐기 제거 반응을 실시하여 화합물 (XI) 을 제조한다.
본 반응은 일반적으로 산의 존재 하에 불활성 용매 또는 과잉량의 산 중에서 실시된다.
산의 예로는 트리플루오로아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 불화수소산 등을 포함한다. 이들 중, 염산 및 트리플루오로아세트산이 바람직하다.
산의 사용량은 일반적으로 화합물 (X) 에 대해 1 - 1000 몰 당량이다.
불활성 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물, 염화메틸렌, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 등을 포함한다. 2 종 이상의 이들 용매를 적절한 비율로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 - 150 ℃ 이다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로 0.1 - 100 시간, 바람직하게는 0.5 - 72 시간이다.
[단계 1-9]
이 단계에서, 화합물 (XI) 을 염기성 조건 하에 화합물 (XII) 과 반응시켜 화합물 (XIII) (X≠H) 을 제조한다.
화합물 (XII) 은 시판품일 수 있거나, 또는 자체 공지된 방법 [예를 들어, "Advanced Organic Chemistry, 4th Ed." (by Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed." (by Richard C. Larock) 등에 기재된 방법] 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (XII) 의 사용량은 일반적으로 화합물 (XI) 에 대해 0.1 - 10 몰 당량이다.
본 반응은 일반적으로 염기의 존재 하에 불활성 용매 중에서 실시된다.
염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산세슘, 칼슘 tert-부톡시드, 수산화나트륨 등을 포함한다. 이들 중, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 탄산칼슘이 바람직하다.
염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (XI) 에 대해 1 몰 당량 이상이다.
불활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 아세톤, 염화메틸렌 등을 포함하다. 2 종 이상의 이들 용매를 적절한 비율로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 - 150 ℃ 이다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로 0.1 - 100 시간, 바람직하게는 0.5 - 72 시간이다.
[단계 1-10]
이 단계에서, 화합물 (XIII) 을 염기성 조건 하에 화합물 (XIV) 과 반응시켜 화합물 (I) 을 제조한다.
화합물 (XIV) 은 시판품일 수 있거나, 또는 자체 공지된 방법 [예를 들어, "Advanced Organic Chemistry, 4th Ed." (by Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed." (by Richard C. Larock) 등에 기재된 방법] 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (XIV) 의 사용량은 일반적으로 화합물 (XIII) 에 대해 0.1 - 10 몰 당량이다.
본 반응은 일반적으로 염기의 존재 하에 불활성 용매 중에서 실시한다.
염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산세슘, 칼슘 tert-부톡시드, 수산화나트륨 등을 포함한다. 이들 중, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 탄산칼슘이 바람직하다.
염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (XIII) 에 대해 1 몰 당량 이상이다.
불활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 아세톤, 염화메틸렌 등을 포함한다. 2 종 이상의 이들 용매를 적절한 비율로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 - 150 ℃ 이다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로 0.1 - 100 시간, 바람직하게는 0.5 - 72 시간이다.
화합물 (I) 은 또한 화합물 (XIII) 을 거치지 않고 화합물 (XI) 로부터 1 단계로 제조할 수 있다.
[단계 1-11]
이 단계에서, 화합물 (XI) 을 염기성 조건 하에 화합물 (XIV) 과 반응시켜 화합물 (I) (X=H) 을 제조한다.
본 반응은 전술한 단계 1-10 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
[단계 1-12]
이 단계에서, 화합물 (XI) 을 환원제의 존재 하에 화합물 (XV) 과 반응시켜 화합물 (Ia) 을 제조한다. 화합물 (Ia) 은 Y1=H 인 화합물 (I) 이다. 화합물 (Ia) 은 화합물 (I) 에 포함된다.
화합물 (XV) 은 시판품일 수 있거나, 또는 자체 공지된 방법 [예를 들어, "Advanced Organic Chemistry, 4th Ed." (by Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed." (by Richard C. Larock) 등에 기재된 방법] 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (XV) 의 사용량은 일반적으로 화합물 (XI) 에 대해 0.1 - 10 몰 당량이다.
본 반응은 일반적으로 환원제의 존재 하에 불활성 용매 중에서 실시된다.
환원제의 예로는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 수소화붕소나트륨, 2-피콜린 보란 착물 등을 포함한다.
환원제의 사용량은 일반적으로 화합물 (XI) 에 대해 1 - 10 몰 당량이다.
불활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 아세트산, 물 등을 포함한다. 2 종 이상의 이들 용매를 적절한 비율로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 - 150 ℃ 이다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로 0.1 - 100 시간, 바람직하게는 0.5 - 72 시간이다.
화합물 (XI) 을 미리 탈수화제 (티탄(IV) 이소프로폭시드, 탄산수소나트륨, 황산나트륨, 황산마그네슘, 분자체 등) 의 존재 하에 화합물 (XV) 과 반응시켜 에나민 (enamine) 을 제조하며, 이를 환원제와 반응시켜 목적 화합물 (Ia) 을 제조한다.
[단계 1-13]
이 단계에서, 화합물 (XIII) 을 환원제의 존재 하에 화합물 (XV) 과 반응시켜 화합물 (Ia) 을 제조한다.
본 반응은 전술한 단계 1-12 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
화합물 (Ia) 은 또한 화합물 (XIII) 을 거치지 않고 화합물 (XI) 로부터 1 단계로 제조될 수 있다.
[제조 방법 2]
화합물 (XI) 은 또한 이하의 제조 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00012
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같고, J 는 할로겐 원자 (예, F, Cl, Br, I), OTs, OMs 또는 OH 이고, L1 및 L2 는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, I, 트리플루오로메탄술포닐옥시 (OTf), B(OH)2, BF3K, B(-OCMe2CMe2O-)) 또는 9-BBN 기임)
[단계 2-1]
이 단계에서, 화합물 (XVI) 을 염기성 조건 하에 화합물 (VII) 과 반응시켜 화합물 (XVII) (R≠H) 을 제조한다.
본 반응은 전술한 단계 1-5 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
[단계 2-2]
이 단계에서, 화합물 (XVII) 을 화합물 (IX) 과 반응시켜 화합물 (XVIII) 을 제조한다.
본 반응은 전술한 단계 1-6 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
[단계 2-3]
이 단계에서, 화합물 (XVI) 을 화합물 (IX) 과 반응시켜 화합물 (XVIII) (R=H) 을 제조할 수 있다.
본 반응은 전술한 단계 1-6 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
[단계 2-4]
이 단계에서, 화합물 (XVIII) 을 금속 촉매의 존재 하에 비닐 화합물 (XIX) 과 커플링시켜 화합물 (XX) 을 제조한다.
비닐 화합물 (XIX) 은 시판품일 수 있거나, 또는 자체 공지된 방법 [예를 들어, Synlett 2002, 1137; Journal of Organic Chemistry 2003, 68, 6354; Bioorganic and Medicinal Chemistry 2008, 16, 5452 등에 기재된 방법] 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 반응은 일반적으로 불활성 용매에서 실시된다.
본 반응은 필요에 따라 마이크로파 조사 하에서 실시된다.
화합물 (XIX) 의 사용량은 일반적으로 화합물 (XVIII) 에 대해 0.1 - 10 몰 당량이다.
불활성 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, 자일렌, 벤젠, 클로로벤젠, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1-메틸피페리돈, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드 등을 포함한다. 2 종 이상의 이들 용매는 적절한 비율로 사용될 수 있다.
금속 촉매의 예로는 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 비스(아세틸아세토나토)팔라듐(II), 니켈(II) 클로라이드, 염화구리(I), 구리(I) 아세테이트 등을 포함한다. 2 종 이상의 이들 금속 촉매는 적절한 비율로 사용될 수 있다.
금속 촉매의 사용량은 일반적으로 화합물 (XVIII) 에 대해 0.001 - 1 몰 당량, 바람직하게는 0.01 - 0.5 몰 당량이다.
상기 반응은 적절한 리간드를 금속 촉매에 첨가함으로써 가속화될 수 있다.
리간드의 예로는 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리(tert-부틸)포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 등을 포함한다. 리간드와 전술한 금속 촉매의 착물은 미리 제조하여 사용할 수 있거나 또는 이미 제조된 시판 착물도 또한 사용할 수 있다.
리간드의 사용량은 일반적으로 화합물 (XVIII) 에 대해 0.001 - 2 몰 당량, 바람직하게는 0.01 - 1 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 - 200 ℃ 이다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로 0.01 - 100 시간, 바람직하게는 0.1 - 72 시간이다.
[단계 2-5]
이 단계에서, 화합물 (XX) 을 금속 촉매의 존재 하에 에틸 디아조아세테이트와 반응시켜 화합물 (XXI) 을 제조한다.
본 반응은 전술한 단계 1-1 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
[단계 2-6]
이 단계에서, 화합물 (XXI) 에 대해 가수분해를 실시하여 화합물 (XXII) 을 제조한다.
본 반응은 전술한 단계 1-2 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
[단계 2-7]
이 단계에서, 화합물 (XXII) 을 디페닐포스포릴 아지드 및 tert-부틸 알코올과 반응시켜 화합물 (XXIII) 을 제조한다.
본 반응은 전술한 단계 1-3 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
[단계 2-8]
이 단계에서, 화합물 (XXIII) 에 대해 tert-부톡시카르보닐기 제거 반응을 실시하여 화합물 (XI) 을 제조한다.
본 반응은 전술한 단계 1-8 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
[제조 방법 3]
X 가
Figure pct00013
(식 중, Y4 및 Y5 는 각각 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기, 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기이고, Y4 와 Y5 는 임의로 서로 결합하여 임의로 치환기(들)을 갖는 고리를 형성함)
로 나타내어지는 기인 화합물 (I) 인 화합물 (Ic) 은 이하의 제조 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 (Ib) 은 X=H 인 화합물 (I) 이다. 화합물 (Ib) 및 (Ic) 은 화합물 (I) 에 포함된다.
Figure pct00014
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같고, J 는 할로겐 원자 (예, F, Cl, Br, I), OTs, OMs 또는 OH 임)
[단계 3-1]
이 단계에서, 화합물 (Ib) 을 환원제의 존재 하에 화합물 (XV) 과 반응시켜 화합물 (Ic) 을 제조한다.
화합물 (XV) 은 시판품일 수 있거나, 또는 자체 공지된 방법 [예를 들어, "Advanced Organic Chemistry, 4th Ed." (by Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed." (by Richard C. Larock) 등에 기재된 방법] 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 반응은 전술한 단계 1-12 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
[단계 3-2]
이 단계에서, 화합물 (XI) 을 환원제의 존재 하에 화합물 (XV) 과 반응시켜 화합물 (Ic) 을 제조한다.
화합물 (XV) 은 시판품일 수 있거나, 또는 자체 공지된 방법 [예를 들어, "Advanced Organic Chemistry, 4th Ed." (by Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed." (by Richard C. Larock) 등에 기재된 방법] 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 반응은 전술한 단계 1-12 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
[제조 방법 4]
X=H 인 화합물 (I) 인 화합물 (Ib) 은 또한 이하의 제조 방법 그에 준하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (Id) 은 R=H, X=H 인 화합물 (I) 이다. 화합물 (Ib) 및 (Id) 은 화합물 (I) 에 포함된다.
Figure pct00015
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같고, J 는 할로겐 원자 (예, F, Cl, Br, I), OTs, OMs 또는 OH 임).
[단계 4-1]
이 단계에서, 화합물 (Id) 을 염기성 조건 하에 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응시켜 화합물 (XXIV) 을 제조한다.
디-tert-부틸 디카르보네이트의 사용량은 일반적으로 화합물 (Id) 에 대해 0.1 - 10 몰 당량이다.
본 반응은 일반적으로 염기의 존재 하에 불활성 용매 중에서 실시한다.
염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산세슘, 칼슘 tert-부톡시드, 수산화나트륨 등을 포함한다. 이들 중, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 수산화나트륨이 바람직하다.
염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (Id) 에 대해 1 몰 당량 이상이다.
불활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 아세톤, 염화메틸렌, 물 등을 포함한다. 2 종 이상의 이들 용매를 적절한 비율로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 - 100 ℃ 이다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로 0.1 - 100 시간, 바람직하게는 0.5 - 72 시간이다.
[단계 4-2]
이 단계에서, 화합물 (XXIV) 을 염기성 조건 하에 화합물 (VII) 과 반응시켜 화합물 (XXV) (R≠H) 을 제조한다.
본 반응은 전술한 단계 1-5 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
[단계 4-3]
이 단계에서, 화합물 (XXV) 에 대해 tert-부톡시카르보닐기 제거 반응을 실시하여 화합물 (Ib) 을 제조한다.
본 반응은 전술한 단계 1-8 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
[제조 방법 5]
R=H, X=H, Y1=H 인 화합물 (I) 인 화합물 (Ie) 은 또한 이하의 제조 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (Ie) 은 화합물 (I) 에 포함된다.
Figure pct00016
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같고, J 는 할로겐 원자 (예, F, Cl, Br, I), OTs, OMs 또는 OH 이고, Troc 는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐임)
[단계 5-1]
이 단계에서, 화합물 (VI) 을 염기성 조건 하에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 화합물 (XXVI) 을 제조한다.
2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트의 사용량은 일반적으로 화합물 (VI) 에 대해 0.1 - 10 몰 당량이다.
본 반응은 일반적으로 염기의 존재 하에 불활성 용매 중에서 실시된다.
염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산세슘, 칼슘 tert-부톡시드, 수산화나트륨 등을 포함한다. 이들 중, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 탄산칼슘이 바람직하다.
염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (VI) 에 대해 1 몰 당량 이상이다.
불활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 아세톤, 염화메틸렌 등을 포함한다. 2 종 이상의 이들 용매를 적절한 비율로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 - 150 ℃ 이다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로 0.1 - 100 시간, 바람직하게는 0.5 - 72 시간이다.
[단계 5-2]
이 단계에서, 화합물 (XXVI) 에 대해 tert-부톡시카르보닐기 제거 반응을 실시하여 화합물 (XXVII) 을 제조한다.
본 반응은 전술한 단계 1-8 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
[단계 5-3]
이 단계에서, 화합물 (XXVII) 을 환원제의 존재 하에 화합물 (XV) 과 반응시켜 화합물 (XXVIII) 을 제조한다.
본 반응은 전술한 단계 1-12 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
[단계 5-4]
이 단계에서, 화합물 (XXVIII) 을 염기성 조건 하에 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응시켜 화합물 (XXIX) 을 제조한다.
본 반응은 전술한 단계 4-1 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
[단계 5-5]
이 단계에서, 화합물 (XXIX) 에 대해 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기 제거 반응을 실시하여 화합물 (XXX) 을 제조한다.
본 반응은 일반적으로 산 및 금속 시약의 존재 하에 극성 용매 중에서 실시된다.
산의 예로는 아세트산, 시트르산, 트리플루오로아세트산, 염산, 브롬화수소산 등을 포함한다. 이들 중, 아세트산이 바람직하다.
산의 사용량은 일반적으로 화합물 (XXIX) 에 대해 1 - 1000 몰 당량이다.
금속 시약의 예로는 아연, 철, 주석, 카드뮴 등을 포함한다. 이들 중, 아연이 바람직하다.
금속 시약의 사용량은 일반적으로 화합물 (XXIX) 에 대해 1 - 1000 몰 당량이다.
극성 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 포함한다. 2 종 이상의 이들 용매를 적절한 비율로 사용할 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 - 150 ℃ 이다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로 0.1 - 100 시간, 바람직하게는 0.5 - 72 시간이다.
[단계 5-6]
이 단계에서, 화합물 (XXX) 을 화합물 (IX) 과 반응시켜 화합물 (XXXI) 을 제조한다.
본 반응은 전술한 단계 1-6 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
[단계 5-7]
이 단계에서, 화합물 (XXXI) 에 대해 tert-부톡시카르보닐기 제거 반응을 실시하여 화합물 (Ie) 을 제조한다.
본 반응은 전술한 단계 1-8 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
[제조 방법 6]
A-CON(R)- 가
Figure pct00017
(식 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 임의로 치환기(들)을 갖는 임의로 축합된 탄화수소기이고, E 는 임의로 치환기(들)을 갖는 메틸렌기 또는 카르보닐기이고, m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 3 의 정수임)
로 나타내어지는 기이고 Y1=H 인 화합물 (I) 인 화합물 (If) 은 또한 이하의 제조 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (If) 은 화합물 (I) 에 포함된다.
Figure pct00018
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같고, J1 및 J2 는 각각 독립적으로 할로겐 원자 (예, F, Cl, Br, I), OTs, OMs 또는 OH 임)
[단계 6-1]
이 단계에서, 화합물 (XXX) 을 화합물 (XXXII) 과 반응시켜 화합물 (XXXIII) 을 제조한다.
화합물 (XXXII) 은 시판품일 수 있거나, 또는 자체 공지된 방법 [예를 들어, "Advanced Organic Chemistry, 4th Ed." (by Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed." (by Richard C. Larock) 등에 기재된 방법] 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 반응은 전술한 단계 1-6 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
[단계 6-2]
이 단계에서, 화합물 (XXXIII) 을 고리화하여 화합물 (XXXIV) 을 제조한다.
본 반응은 일반적으로 염기의 존재 하에 불활성 용매 중에서 실시된다.
염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산세슘, 칼슘 tert-부톡시드, 수산화나트륨 등을 포함한다. 이들 중, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 탄산칼슘이 바람직하다.
염기의 사용량은 일반적으로 화합물 (XXXIII) 에 대해 1 몰 당량 이상이다.
불활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 아세톤, 염화메틸렌 등을 포함한다. 2 종 이상의 이들 용매를 적절한 비율로 사용할 수 있다.
카르복실산 (E=CO, J1=OH) 이 화합물 (XXXIII) 로서 사용되는 경우, 축합제를 반응계에 첨가함으로써 반응을 가속화할 수 있다.
축합제의 예로는 1-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릴 아지드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등을 포함한다.
축합제의 사용량은 일반적으로 화합물 (XXXIII) 에 대해 1 - 10 몰 당량이다.
본 반응에서, 적합한 축합 촉진제 (예, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드, N,N-디메틸-4-아미노피리딘 등) 가 필요에 따라 사용될 수 있다.
축합 촉진제의 사용량은 일반적으로 화합물 (XXXIII) 에 대해 0.1 - 10 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 - 150 ℃ 이다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로 0.1 - 100 시간, 바람직하게는 0.5 - 72 시간이다.
화합물 (XXXIV) 은 또한 화합물 (XXXIII) 을 거치지 않고 화합물 (XXX) 로부터 1 단계로 제조될 수 있다.
[단계 6-3]
이 단계에서, 화합물 (XXX) 을 화합물 (XXXV) 과 반응시켜 화합물 (XXXVI) 을 제조한다.
화합물 (XXXV) 은 시판품일 수 있거나, 또는 자체 공지된 방법 [예를 들어, "Advanced Organic Chemistry, 4th Ed." (by Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed." (by Richard C. Larock) 등에 기재된 방법] 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 반응은 전술한 단계 1-5 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
[단계 6-4]
이 단계에서, 화합물 (XXXVI) 을 고리화하여 화합물 (XXXIV) 을 제조한다.
본 반응은 일반적으로 산 또는 축합제의 존재 하에 불활성 용매 중에서 실시된다.
산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 황산, 피로인산 등을 포함한다. 이들 중, 염산 및 p-톨루엔술폰산이 바람직하다.
산의 사용량은 일반적으로 화합물 (XXXVI) 에 대해 0.01 - 10 몰 당량이다.
불활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 아세톤, 염화메틸렌 등을 포함한다. 2 종 이상의 이들 용매를 적절한 비율로 사용할 수 있다.
축합제의 예로는 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 미츠노부 (Mitsunobu) 시약 (디알킬 아조디카르복실레이트와 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀의 혼합물), 1-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릴 아지드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등을 포함한다.
축합제의 사용량은 일반적으로 화합물 (XXXVI) 에 대해 1 - 10 몰 당량이다.
본 반응에서, 적합한 축합 촉진제 (예, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드, N,N-디메틸-4-아미노피리딘 등) 가 필요에 따라 사용될 수 있다.
축합 촉진제의 사용량은 일반적으로 화합물 (XXXVI) 에 대해 0.1 - 10 몰 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 약 0 - 200 ℃ 이다.
반응 시간은 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로 0.1 - 100 시간, 바람직하게는 0.5 - 72 시간이다.
화합물 (XXXIV) 은 또한 화합물 (XXXVI) 을 거치지 않고 화합물 (XXX) 로부터 1 단계로 제조될 수 있다.
[단계 6-5]
이 단계에서, 화합물 (XXXIV) 에 대해 tert-부톡시카르보닐기 제거 반응을 실시하여 화합물 (If) 을 제조한다.
본 반응은 전술한 단계 1-8 에서와 동일하게 실시될 수 있다.
또한 자체 공지된 수단에 따라 화합물 (I) 에 대해 치환기 도입 또는 관능기 전환을 추가로 적용함으로써 본 발명에 포함된 화합물을 제조할 수 있다. 치환기 도입 및 관능기 전환은 공지의 전환 방법, 예컨대 에스테르의 가수분해에 의한 카르복시기로의 전환, 카르복시기의 아미드화에 의한 카르바모일기로의 전환, 카르복시기의 환원에 의한 히드록시메틸기로의 전환, 카르보닐기의 환원 또는 알킬화에 의한 알코올 화합물로의 전환, 카르보닐기의 환원적 아미노화, 카르보닐기의 옥심화, 아미노기의 아실화, 우레아화, 술포닐화 또는 알킬화, 아민에 의한 활성 할로겐의 아미노화, 니트로기의 환원에 의한 아미노기의 전환, 및 히드록시기의 아실화, 카르바메이트화 (carbamation), 술포닐화 또는 알킬화에 따라 실시된다. 치환기 도입 및 관능기 전환시 의도치 않은 반응을 야기하는 반응성 치환기가 존재하는 경우, 자체 공지된 수단에 따라 필요한 경우 반응성 치환기에 미리 보호기를 도입할 수 있고, 목적 반응을 실시하고, 자체 공지된 수단에 따라 상기 보호기를 제거함으로써, 본 발명에 포함된 화합물을 제조할 수 있다.
전술한 반응의 각각에 있어서, 출발 화합물이 아미노기, 카르복실기, 히드록시기 또는 카르보닐기를 치환기로서 갖는 경우, 이러한 기는 펩티드 화학에 일반적으로 사용되는 보호기로 보호될 수 있다. 이러한 경우, 필요에 따라, 상기 보호기는 반응 후에 제거되어 목적 화합물을 수득할 수 있다.
아미노-보호기의 예로는, 각각이 임의로 치환기(들)을 갖는, 포르밀, 및 C1 -6 알킬카르보닐 (예, 아세틸, 에틸카르보닐 등), 페닐카르보닐, C1 -6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐, C7 -10 아르알킬-카르보닐 (예, 벤질카르보닐 등), 트리틸, 프탈로일, N,N-디메틸아미노메틸렌 등을 포함한다. "아미노-보호기" 의 치환기의 예로는 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드), C1 -6 알킬-카르보닐 (예, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 부틸카르보닐 등), 니트로기 등을 포함하며, 상기 치환기의 수는 1 내지 수개 (예, 3 개) 이다.
카르복실-보호기의 예로는 C1 -6 알킬기, C7 -11 아르알킬기 (예, 벤질), 페닐기, 트리틸기, 치환 실릴기 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2 -6 알케닐기 (예, 1-알릴) 등을 포함한다. 이들 기는 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 원자, C1 -6 알콕시기, 니트로기 등으로 치환된다.
히드록시-보호기의 예로는 C1 -6 알킬기, 페닐기, 트리틸기, C7 -10 아르알킬기 (예, 벤질), 포르밀기, C1 -6 알킬-카르보닐기, 벤조일기, C7 -10 아르알킬-카르보닐기 (예, 벤질카르보닐), 2-테트라히드로피라닐기, 2-테트라히드로푸라닐기, 치환 실릴기 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2 -6 알케닐기 (예, 1-알릴) 등을 포함한다. 이들 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, 니트로기 등으로 임의 치환된다.
카르보닐-보호기의 예로는 시클릭 아세탈 (예, 1,3-디옥산), 비고리형 아세탈 (예, 디-C1 -6 알킬 아세탈) 등을 포함한다.
전술한 보호기는 공지의 방법, 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980) 등에 기재된 방법에 따라 제거할 수 있다. 예를 들어, 산, 염기, 초음파선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트, 트리알킬실릴 할라이드 (예, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드) 등을 이용한 방법, 환원 방법 등을 이용할 수 있다.
실시예
본 발명을 이하에서 실시예, 시험예 및 제형예를 들어 상세히 설명한다. 그러나, 실시예는 본 발명을 한정하는 것이 아니고 본 발명은 본 발명의 범위 내에서 변경될 수 있다.
이하의 실시예에서 "실온" 은 일반적으로 약 10 ℃ 내지 약 35 ℃ 이다. 혼합 용매에 대한 비는 달리 명시하지 않는 한 부피 혼합비이고, % 는 달리 명시하지 않는 한 중량% 를 의미한다.
실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 있어서, NH 라고 기재한 것은 아미노프로필실란-결합 실리카 겔을 사용한 것을 의미한다. HPLC (고속 액체 크로마토그래피) 에 있어서, C18 이라고 기재한 것은 옥타데실-결합 실리카 겔을 사용한 것을 의미한다. 용출 용매의 비는 달리 명시하지 않는 한 부피 혼합비이다.
1H NMR (프로톤 핵자기 공명 스펙트럼) 은 푸리에 변환형 NMR 로 측정했다. 해석에는 ACD/SpecManager (상품명) 등을 사용했다. 히드록실기, 아미노기 등의 프로톤을 나타내는 매우 완만한 피크는 기재하지 않고 있다.
MS (매스 스펙트럼) 는 LC/MS (액체 크로마토그래피 질량 분석계) 에 의해 측정했다. 이온화법으로서는, API (Atmospheric Pressure Ionization, 대기압 이온화법) 로서 ESI (ElectroSpray Ionization, 전기분무 이온화) 법 또는 APCI (Atmospheric Pressure Chemical Ionization, 대기압 화학 이온화) 법을 이용하여, 포지티브 모드 (API+) 또는 네거티브 모드 (API-) 로 측정을 실시했다. 데이터는 실측치 (found) 를 기재했다. 통상, 분자 이온 피크가 관측되지만, 아세토니트릴 (CH3CN) 등의 용매 또는 나트륨 이온 (Na+) 이 부가한 이온 피크가 관측되는 일도 있다. tert-부톡시 카르보닐기 (-Boc) 를 갖는 화합물을 사용하는 경우, 프래그먼트 이온으로서 tert-부톡시카르보닐기 또는 tert-부틸기가 탈리된 피크가 관측될 수 있다. 또한, 히드록실기 (-OH) 를 갖는 화합물을 사용하는 경우, 프래그먼트 이온으로서 H2O 가 탈리된 피크가 관측될 수 있다. 염의 경우에는, 통상, 프리체의 분자 이온 피크 또는 프래그먼트 이온 피크가 관측된다.
이하의 실시예에 있어서는 하기의 약호를 사용한다.
TFA： 트리플루오로아세트산, DMSO： 디메틸 술폭시드, DMF： N,N-디메틸포름아미드, THF： 테트라히드로푸란.
실시예 1
N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}벤즈아미드
Figure pct00019
A) tert-부틸 (트랜스-2-{4-[(페닐카르보닐)아미노]페닐}시클로프로필)카르바메이트
문헌 (J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.) 에 기재된 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필]카르바메이트 (150 mg) 의 아세토니트릴 (6 mL) 중의 용액에 벤조일 클로라이드 (84 μL) 및 트리에틸아민 (101 μL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (212 mg).
Figure pct00020
B) N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]벤즈아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 (트랜스-2-{4-[(페닐카르보닐)아미노]페닐}시클로프로필)카르바메이트 (212 mg) 를 4N 염산/에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (148 mg).
Figure pct00021
C) N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}벤즈아미드
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]벤즈아미드 히드로클로라이드 (70 mg) 의 메탄올 (2 mL) 중의 용액에 벤즈알데히드 (25 μL) 및 탄산수소나트륨 (30.5 mg) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 (13.8 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 재결정화 (헥산/에틸 아세테이트) 하여 표제 화합물을 수득하였다 (49.1 mg).
Figure pct00022
실시예 2
N-{4-[트랜스-2-(옥틸아미노)시클로프로필]페닐}벤즈아미드
Figure pct00023
실시예 1, 단계 C 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (59.4 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]벤즈아미드 히드로클로라이드 (100 mg) 및 옥틸알데히드 (44.4 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00024
실시예 3
N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-브로모벤즈아미드
Figure pct00025
A) tert-부틸 [트랜스-2-(4-{[(3-브로모페닐)카르보닐]아미노}페닐)시클로프로필]카르바메이트
문헌 (J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.) 에 기재된 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필]카르바메이트 (300 mg) 의 아세토니트릴 (12 mL) 중의 용액에 3-브로모벤조일 클로라이드 (191 μL) 및 트리에틸아민 (202 μL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (407 mg).
Figure pct00026
B) N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-브로모벤즈아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 [트랜스-2-(4-{[(3-브로모페닐)카르보닐]아미노}페닐)시클로프로필]카르바메이트 (407 mg) 를 4N 염산/에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (320 mg).
Figure pct00027
C) N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-브로모벤즈아미드
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-브로모벤즈아미드 히드로클로라이드 (80 mg) 의 메탄올 (2 mL) 중의 용액에 벤즈알데히드 (22 μL) 및 탄산수소나트륨 (27.4 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 (12.4 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 재결정화 (헥산/에틸 아세테이트) 하여 표제 화합물을 수득하였다 (21.0 mg).
Figure pct00028
실시예 4
3-브로모-N-{4-[트랜스-2-(옥틸아미노)시클로프로필]페닐}벤즈아미드
Figure pct00029
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-브로모벤즈아미드 히드로클로라이드 (80 mg) 의 메탄올 (2 mL) 중의 용액에 옥틸알데히드 (34 μL) 및 탄산수소나트륨 (27.4 mg) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 (12.4 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 재결정화 (헥산/에틸 아세테이트) 하여 표제 화합물을 수득하였다 (48.3 mg).
Figure pct00030
실시예 5
3-브로모-N-(4-{트랜스-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)벤즈아미드
Figure pct00031
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-브로모벤즈아미드 히드로클로라이드 (80 mg) 의 메탄올 (2 mL) 중의 용액에 1-메틸피페리딘-4-온 (24.6 mg) 및 탄산수소나트륨 (27.4 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 (12.4 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 재결정화 (에틸 아세테이트) 하여 표제 화합물을 수득하였다 (10.0 mg).
Figure pct00032
실시예 6
3-브로모-N-(4-{트랜스-2-[(3,4-디메톡시벤질)아미노]시클로프로필}페닐)벤즈아미드
Figure pct00033
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-브로모벤즈아미드 히드로클로라이드 (80 mg) 의 메탄올 (2 mL) 중의 용액에 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (36.2 mg) 및 탄산수소나트륨 (27.4 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 (12.4 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 재결정화 (에틸 아세테이트) 하여 표제 화합물을 수득하였다 (44.2 mg).
Figure pct00034
실시예 7
N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-메틸벤즈아미드
Figure pct00035
A) tert-부틸 [트랜스-2-(4-{[(3-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)시클로프로필]카르바메이트
문헌 (J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.) 에 기재된 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필]카르바메이트 (100 mg) 의 아세토니트릴 (4 mL) 중의 용액에 3-메틸벤조일 클로라이드 (62.3 mg) 및 트리에틸아민 (56 μL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (141 mg).
Figure pct00036
B) N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 [트랜스-2-(4-{[(3-메틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)시클로프로필]카르바메이트 (141 mg) 를 4N 염산/에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (51.6 mg).
Figure pct00037
C) N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-메틸벤즈아미드
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드 (113 mg) 의 메탄올 (3 mL) 중의 용액에 벤즈알데히드 (38 μL) 및 탄산수소나트륨 (47.0 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 (21.2 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 재결정화 (헥산/에틸 아세테이트) 하여 표제 화합물을 수득하였다 (85.6 mg).
MS (API+): [M+H]+ 357.1.
Figure pct00038
실시예 8
N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure pct00039
A) tert-부틸 {트랜스-2-[4-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)페닐]시클로프로필}카르바메이트
문헌 (J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.) 에 기재된 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필]카르바메이트 (100 mg) 의 아세토니트릴 (4 mL) 중의 용액에 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (126 mg) 및 트리에틸아민 (84 μL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 결정화 (헥산/에틸 아세테이트) 하여 표제 화합물을 수득하였다 (161 mg).
Figure pct00040
B) N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 {트랜스-2-[4-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}아미노)페닐]시클로프로필}카르바메이트 (161 mg) 를 4N 염산/에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (130 mg).
Figure pct00041
C) N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (107 mg) 의 메탄올 (2 mL) 중의 용액에 벤즈알데히드 (30 μL) 및 탄산수소나트륨 (37.8 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 (17.0 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 재결정화 (헥산/에틸 아세테이트) 하여 표제 화합물을 수득하였다 (66.0 mg).
Figure pct00042
실시예 9
N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-tert-부틸벤즈아미드
Figure pct00043
A) tert-부틸 [트랜스-2-(4-{[(3-tert-부틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)시클로프로필]카르바메이트
실시예 28, 단계 A 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (100 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필]카르바메이트 (100 mg) 및 3-tert-부틸벤조산 (86 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00044
B) N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-tert-부틸벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 1, 단계 B 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (64.3 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-{[(3-tert-부틸페닐)카르보닐]아미노}페닐)시클로프로필]카르바메이트 (99 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00045
C) N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-tert-부틸벤즈아미드
실시예 1, 단계 C 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (15.0 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-tert-부틸벤즈아미드 히드로클로라이드 (62.6 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00046
실시예 10
N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-페녹시벤즈아미드
Figure pct00047
A) tert-부틸 [트랜스-2-(4-{[(3-페녹시페닐)카르보닐]아미노}페닐)시클로프로필]카르바메이트
실시예 28, 단계 A 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (93.8 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필]카르바메이트 (100 mg) 및 3-페녹시벤조산 (104 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00048
B) N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-페녹시벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 1, 단계 B 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (51.9 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-{[(3-페녹시페닐)카르보닐]아미노}페닐)시클로프로필]카르바메이트 (92 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00049
C) N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-페녹시벤즈아미드
실시예 1, 단계 C 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (8.3 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-페녹시벤즈아미드 히드로클로라이드 (27.1 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 11
N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-(벤질옥시)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00051
A) tert-부틸 {트랜스-2-[4-({[3-(벤질옥시)페닐]카르보닐}아미노)페닐]시클로프로필}카르바메이트
실시예 28, 단계 A 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (164 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필]카르바메이트 (100 mg) 및 3-(벤질옥시)벤조산 (110 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00052
B) N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(벤질옥시)벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 1, 단계 B 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (115 mg) 을 tert-부틸 {트랜스-2-[4-({[3-(벤질옥시)페닐]카르보닐}아미노)페닐]시클로프로필}카르바메이트 (164 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00053
C) N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-(벤질옥시)벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 1, 단계 C 와 유사한 방법에 의해, 4N 염산/에틸 아세테이트 용액을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(벤질옥시)벤즈아미드 히드로클로라이드 (109 mg) 및 벤즈알데히드 (29.3 μL) 로부터 수득한 N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-(벤질옥시)벤즈아미드에 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다 (96.1 mg).
Figure pct00054
실시예 12
N-(4-{트랜스-2-[(피리딘-3-일메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-벤즈아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00055
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]벤즈아미드 히드로클로라이드 (23 mg) 및 3-피리딘카르복시알데히드 (17 mg) 의 메탄올 (0.5 mL) 중의 용액에 아세트산 (0.1 mL) 및 2-피콜린 보란 (23 mg) 의 메탄올 (0.4 mL) 중의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하고, 에어 블로잉 장치에 의해 증발시켰다. 잔사를 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.8 mg).
MS (API+): [M+H]+ 344.2.
전술한 실시예 12 에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조된 화합물을 하기 표에 나타낸다. 표에서, MS 는 측정값을 나타낸다.
[표 1-1]
Figure pct00056
[표 1-2]
Figure pct00057
실시예 28
3-벤질-N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}벤즈아미드
Figure pct00058
A) tert-부틸 [트랜스-2-(4-{[(3-벤질페닐)카르보닐]아미노}페닐)시클로프로필]카르바메이트
문헌 (J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.) 에 기재된 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필]카르바메이트 (100 mg) 의 아세토니트릴 (4 mL) 중의 용액에 문헌 (J. Org. Chem. 2001, 66, 2874.) 에 기재된 3-벤질벤조산 (103 mg), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (93 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (65.3 mg) 및 트리에틸아민 (140 μL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 재결정화 (헥산/에틸 아세테이트) 하여 표제 화합물을 수득하였다 (126 mg).
Figure pct00059
B) N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-벤질벤즈아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 [트랜스-2-(4-{[(3-벤질페닐)카르보닐]아미노}페닐)시클로프로필]카르바메이트 (125 mg) 를 4N 염산/에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (54.7 mg).
MS (API+): [M+H]+ 343.1.
C) 3-벤질-N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}벤즈아미드
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-벤질벤즈아미드 히드로클로라이드 (69.6 mg) 의 메탄올 (1.5 mL) 중의 용액에 벤즈알데히드 (19 μL) 및 탄산수소나트륨 (23.2 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 (10.4 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 결정화 (헥산/에틸 아세테이트) 하여 표제 화합물을 수득하였다 (29.7 mg).
Figure pct00060
실시예 29
3-(벤질아미노)-N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}벤즈아미드
Figure pct00061
A) 메틸 3-[벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노]벤조에이트
문헌 (Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 3175.) 에 기재된 메틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤조에이트 (1.08 g) 의 DMF (40 mL) 중의 용액에 수소화나트륨 (258 mg) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 벤질 브로마이드 (613 μL) 를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (125 mg).
Figure pct00062
B) 3-[벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노]벤조산
실시예 33, 단계 A 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (121 mg) 을 메틸 3-[벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노]벤조에이트 (125 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00063
C) tert-부틸 벤질{3-[(4-{트랜스-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로프로필}페닐)카르바모일]페닐}카르바메이트
실시예 28, 단계 A 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (81.6 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필]카르바메이트 (110 mg) 및 3-[벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노]벤조산 (121 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00064
D) N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(벤질아미노)벤즈아미드 디히드로클로라이드
실시예 1, 단계 B 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (35.7 mg) 을 tert-부틸 벤질{3-[(4-{트랜스-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로프로필}페닐)카르바모일]페닐}카르바메이트 (82 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00065
E) 3-(벤질아미노)-N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}벤즈아미드
실시예 1, 단계 C 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (5.0 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(벤질아미노)벤즈아미드 히드로클로라이드 (40 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 30
N-{4-[트랜스-2-(피롤리딘-1-일)시클로프로필]페닐}벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00067
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]벤즈아미드 히드로클로라이드 (100 mg), 트리에틸아민 (0.145 mL), 및 N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 의 혼합물에 1,4-디브로모부탄 (0.050 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 층을 수합하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 목적물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축하였다. 잔사를 메탄올 (5.0 mL) 에 용해하고, 10% 염산 메탄올 용액 (1.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (9.8 mg).
Figure pct00068
실시예 31
N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-[(페닐카르보닐)아미노]벤즈아미드
Figure pct00069
A) tert-부틸 (트랜스-2-{4-[({3-[(페닐카르보닐)아미노]페닐}카르보닐)아미노]페닐}시클로프로필)카르바메이트
문헌 (J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.) 에 기재된 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필]카르바메이트 (124 mg) 의 아세토니트릴 (4 mL) 중의 용액에 3-[(페닐카르보닐)아미노]벤조산 (100 mg), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (95 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (67.2 mg) 및 트리에틸아민 (69 μL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다 (188 mg).
Figure pct00070
B) N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-[(페닐카르보닐)아미노]벤즈아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 (트랜스-2-{4-[({3-[(페닐카르보닐)아미노]페닐}카르보닐)아미노]페닐}시클로프로필)카르바메이트 (188 mg) 를 4N 염산/에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (107 mg).
Figure pct00071
C) N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-[(페닐카르보닐)아미노]벤즈아미드
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-[(페닐카르보닐)아미노]벤즈아미드 히드로클로라이드 (85.5 mg) 의 메탄올 (2 mL) 중의 용액에 벤즈알데히드 (21 μL) 및 탄산수소나트륨 (26.4 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 (11.9 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 결정화 (헥산/에틸 아세테이트) 하여 표제 화합물을 수득하였다 (6.2 mg).
Figure pct00072
실시예 32
N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-피페리딘-1-일벤즈아미드
Figure pct00073
A) tert-부틸 {트랜스-2-[4-({[3-(피페리딘-1-일)페닐]카르보닐}아미노)페닐]시클로프로필}카르바메이트
문헌 (J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.) 에 기재된 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필]카르바메이트 (105 mg) 의 아세토니트릴 (3 mL) 중의 용액에 문헌 (J. Med. Chem. 1997, 40, 331.) 에 기재된 3-(피페리딘-1-일)벤조산 (105 mg), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (81 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (57.2 mg) 및 트리에틸아민 (59 μL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (142 mg).
Figure pct00074
B) N-{4-[트랜스-2-아미노시클로프로필]페닐}-3-(피페리딘-1-일)벤즈아미드 디히드로클로라이드
tert-부틸 {트랜스-2-[4-({[3-(피페리딘-1-일)페닐]카르보닐}아미노)페닐]시클로프로필}카르바메이트 (142 mg) 를 4N 염산/에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (121 mg).
Figure pct00075
C) N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-(피페리딘-1-일)벤즈아미드
N-{4-[트랜스-2-아미노시클로프로필]페닐}-3-(피페리딘-1-일)벤즈아미드 디히드로클로라이드 (64.2 mg) 의 메탄올 (2 mL) 중의 용액에 벤즈알데히드 (16 μL) 및 탄산수소나트륨 (19.8 mg) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 (8.9 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (51.0 mg).
Figure pct00076
실시예 33
N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-(2-옥소피페리딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00077
A) 3-(2-옥소피페리딘-1-일)벤조산
문헌 (J. Med. Chem. 1997, 40, 331.) 에 기재된 메틸 3-(2-옥소피페리딘-1-일)벤조에이트 (114 mg) 의 THF (3.0 mL) - 물 (0.5 mL) 중의 용액에 수산화리튬 모노히드레이트 (61.5 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 10% 시트르산 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (34.7 mg).
Figure pct00078
B) tert-부틸 {트랜스-2-[4-({[3-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]카르보닐}아미노)페닐]시클로프로필}카르바메이트
문헌 (J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.) 에 기재된 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필]카르바메이트 (230 mg) 의 아세토니트릴 (7 mL) 중의 용액에 3-(2-옥소피페리딘-1-일)벤조산 (169 mg), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (177 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (125 mg) 및 트리에틸아민 (128 μL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (53.4 mg).
Figure pct00079
C) N-{4-[트랜스-2-아미노시클로프로필]페닐}-3-(2-옥소피페리딘-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 {트랜스-2-[4-({[3-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]카르보닐}아미노)페닐]시클로프로필}카르바메이트 (53.4 mg) 의 4N 염산/에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 중의 혼합 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (38.5 mg).
Figure pct00080
D) N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-(2-옥소피페리딘-1-일)벤즈아미드
N-{4-[트랜스-2-아미노시클로프로필]페닐}-3-(2-옥소피페리딘-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드 (27.1 mg) 의 메탄올 (1 mL) 중의 용액에 벤즈알데히드 (7.14 μL) 및 탄산수소나트륨 (8.9 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 (4.0 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (10.9 mg).
Figure pct00081
실시예 34
N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-(2-페닐에틸)벤즈아미드
Figure pct00082
A) tert-부틸 {트랜스-2-[4-({[3-(2-페닐에틸)페닐]카르보닐}아미노)페닐]시클로프로필}카르바메이트
실시예 28, 단계 A 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (232 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필]카르바메이트 (191 mg) 및 3-(2-페닐에틸)벤조산 (145 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00083
B) N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(2-페닐에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 1, 단계 B 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (154 mg) 을 tert-부틸 {트랜스-2-[4-({[3-(2-페닐에틸)페닐]카르보닐}아미노)페닐]시클로프로필}카르바메이트 (232 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00084
C) N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-3-(2-페닐에틸)벤즈아미드
실시예 1, 단계 C 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (85.4 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(2-페닐에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (100 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00085
실시예 35
N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}바이페닐-4-카르복사미드
Figure pct00086
A) tert-부틸 (트랜스-2-{4-[(바이페닐-4-일카르보닐)아미노]페닐}시클로프로필)카르바메이트
문헌 (J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.) 에 기재된 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필]카르바메이트 (150 mg) 의 아세토니트릴 (6 mL) 중의 용액에 바이페닐-4-카르복실산 (100 mg), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (116 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (82 mg) 및 트리에틸아민 (84 μL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 재결정화 (메탄올/에틸 아세테이트) 하여 표제 화합물을 수득하였다 (131 mg).
MS (API+): [M-tBu+2H]+ 373.2.
B) N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드
tert-부틸 (트랜스-2-{4-[(바이페닐-4-일카르보닐)아미노]페닐}시클로프로필)카르바메이트 (154 mg) 를 4N 염산/에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (81.9 mg).
MS (API+): [M+H]+ 329.2.
C) N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}바이페닐-4-카르복사미드
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드 (82 mg) 의 메탄올 (2 mL) 중의 용액에 벤즈알데히드 (25 μL) 및 탄산수소나트륨 (31.5 mg) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 (14.2 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (6.4 mg).
Figure pct00087
실시예 36
N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}바이페닐-3-카르복사미드
Figure pct00088
A) tert-부틸 (트랜스-2-{4-[(바이페닐-3-일카르보닐)아미노]페닐}시클로프로필)카르바메이트
문헌 (J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.) 에 기재된 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필]카르바메이트 (100 mg) 의 아세토니트릴 (4 mL) 중의 용액에 바이페닐-3-카르보닐 클로라이드 (131 mg) 및 트리에틸아민 (61.1 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다 (154 mg).
MS (API+): [M-tBu+2H]+ 373.2.
B) N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]바이페닐-3-카르복사미드 히드로클로라이드
tert-부틸 (트랜스-2-{4-[(바이페닐-3-일카르보닐)아미노]페닐}시클로프로필)카르바메이트 (154 mg) 를 4N 염산/에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (130 mg).
MS (API+): [M+H]+ 329.2.
C) N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}바이페닐-3-카르복사미드
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]바이페닐-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (130 mg) 의 메탄올 (4 mL) 중의 용액에 벤즈알데히드 (40 μL) 및 탄산수소나트륨 (49.9 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 (22.5 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 재결정화 (헥산/에틸 아세테이트) 하여 표제 화합물을 수득하였다 (60.4 mg).
Figure pct00089
실시예 37
N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}바이페닐-4-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00090
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드 (26 mg) 및 벤즈알데히드 (10 mg) 의 메탄올 (1 mL) 중의 용액에 아세트산 (0.1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 45 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 2-피콜린 보란 (17 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하고, 용매를 에어 블로잉 장치에 의해 증발시켰다. 잔사를 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.3 mg).
MS (API+): [M+H]+ 419.3
전술한 실시예 37 에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조된 화합물을 하기 표에 나타낸다. 표에서, MS 는 측정값을 나타낸다.
[표 1-3]
Figure pct00091
[표 1-4]
Figure pct00092
[표 1-5]
Figure pct00093
실시예 57
N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-Nα-[(벤질옥시)카르보닐]-L-페닐알라닌아미드 히드로클로라이드
Figure pct00094
문헌 (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827.) 에 기재된 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-Nα-[(벤질옥시)카르보닐]-L-페닐알라닌아미드 히드로클로라이드 (100 mg), 탄산수소나트륨 (27.0 mg), 및 메탄올 (2.00 mL) 의 혼합물에 벤즈알데히드 (0.022 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 수소화붕소나트륨 (12.2 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탈수 THF (4.00 mL) 로 희석하고, 빙욕에서 냉각하고, 수소화붕소나트륨 (8.12 mg) 을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (2.00 mL) 및 탈수 THF (2.00 mL) 로 희석하고, 빙욕에서 냉각하고, 수소화붕소나트륨 (8.12 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 층을 수합하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 목적물을 함유하는 분획을 수합하고, 농축하였다. 잔사를 메탄올 (5.00 mL) 에 용해하고, 10% 염산 메탄올 용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (82.3 mg).
Figure pct00095
실시예 58
N-{4-[트랜스-2-(벤질아미노)시클로프로필]페닐}-Nα-[(벤질옥시)카르보닐]-D-페닐알라닌아미드 히드로클로라이드
Figure pct00096
문헌 (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827.) 에 기재된 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-Nα-[(벤질옥시)카르보닐]-D-페닐알라닌아미드 히드로클로라이드 (100 mg), 탄산수소나트륨 (27.0 mg), 및 메탄올 (4.00 mL) 의 혼합물에 벤즈알데히드 (0.022 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탈수 THF (6.00 mL) 로 희석하고, 빙욕에서 냉각하였다. 수소화붕소나트륨 (24.4 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 물을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 층을 수합하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 목적물을 함유하는 분획을 수합하고 농축하였다. 잔사를 메탄올 (5.00 mL) 에 용해하고, 10% 염산 메탄올 용액 (1.00 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (84.6 mg).
Figure pct00097
하기 실시예에서, 구조식 내의 염 (예, HCl, 2HCl, TFA, 2TFA) 의 기재는 생략한다.
실시예 59
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure pct00098
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드 (2.2 g) 의 메탄올 (75 mL)/THF (75 mL) 중의 용액을 빙냉하고, 시클로프로판카르브알데히드 (549 mg) 및 탄산수소나트륨 (1.01 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 (456 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하였다. 10% 염산 메탄올 용액을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.62 g).
Figure pct00099
실시예 60
N-(4-{트랜스-2-[비스(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure pct00100
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드 (100 mg) 의 메탄올 (5.4 mL) 중의 용액에 아세트산 (0.6 mL), 시클로프로판카르브알데히드 (0.023 mL) 및 2-피콜린-보란 착물 (44 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하고, DMF (4 mL) 및 2-피콜린-보란 착물 (29.3 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 시클로프로판카르브알데히드 (0.010 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 시클로프로판카르브알데히드 (0.008 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 수합하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 10% 염산 메탄올 용액 (1.0 mL) 을 수득된 생성물에 첨가하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (26.1 mg).
Figure pct00101
실시예 61
N-{4-[트랜스-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로프로필]페닐}바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure pct00102
실시예 59 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (39 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드 (120 mg) 및 테트라히드로-4H-피란-4-온 (32.9 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00103
실시예 62
N-(4-{트랜스-2-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure pct00104
실시예 59 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (31 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드 (120 mg) 및 1-아세틸피페리딘-4-온 (46.4 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00105
실시예 63
N-{4-[트랜스-2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]아미노}시클로프로필]페닐}바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure pct00106
실시예 59 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (23 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드 (164 mg) 및 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-온 (91 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00107
실시예 64
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-N-메틸바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure pct00108
A) tert-부틸 (트랜스-2-{4-[(바이페닐-4-일카르보닐)(메틸)아미노]페닐}시클로프로필)(시클로프로필메틸)카르바메이트
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드 (90 mg) 및 트리에틸아민 (43.5 mg) 의 THF (2 mL) 중의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (60.9 mg) 를 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 DMF (2.5 mL) 에 용해하고, 수소화나트륨 (12.9 mg) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메틸 요오다이드 (52.9 mg) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (105 mg).
MS (API+): [M-tBu+2H]+ 441.3.
B) N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-N-메틸바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드
tert-부틸 (트랜스-2-{4-[(바이페닐-4-일카르보닐)(메틸)아미노]페닐}시클로프로필)(시클로프로필메틸)카르바메이트 (248 mg) 의 THF (5 mL) 중의 용액에 10% 염산 메탄올 (20 mL) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (62 mg).
Figure pct00109
실시예 65
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00110
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (150 mg) 의 메탄올 (10 mL)/THF (10 mL) 중의 용액에 시클로프로판카르브알데히드 (38.3 mg) 및 탄산수소나트륨 (70.6 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 (31.8 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하였다. 수득된 생성물에 10% 염산 메탄올 용액을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (79 mg).
Figure pct00111
실시예 66
N-(4-{트랜스-2-[(1H-이미다졸-4-일메틸)아미노]시클로프로필}페닐)바이페닐-4-카르복사미드 디히드로클로라이드
Figure pct00112
실시예 59 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (78 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드 (150 mg) 및 1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (39.5 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00113
실시예 67
N-(4-{트랜스-2-[(2-플루오로벤질)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00114
실시예 65 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (90 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (120 mg) 및 2-플루오로벤즈알데히드 (54.3 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 68
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-4-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00116
A) 2,2,2-트리클로로에틸 (4-{트랜스-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로프로필}페닐)카르바메이트
문헌 (J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.) 에 기재된 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필]카르바메이트 (16.8 g) 및 트리에틸아민 (11.32 mL) 의 THF (338 mL) 중의 용액에 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (11.2 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액에 부었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (19.0 g).
Figure pct00117
B) 2,2,2-트리클로로에틸 [4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]카르바메이트 히드로클로라이드
2,2,2-트리클로로에틸 (4-{트랜스-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로프로필}페닐)카르바메이트 (19.0 g) 를 4N 염산/시클로펜틸 메틸 에테르 용액 (188 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (16.2 g).
Figure pct00118
C) 2,2,2-트리클로로에틸 (4-{트랜스-2-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)카르바메이트
2,2,2-트리클로로에틸 [4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]카르바메이트 히드로클로라이드 (16.2 g) 및 탄산수소나트륨 (7.56 g) 의 THF (112 mL)/메탄올 (112 mL) 중의 용액에 시클로프로판카르브알데히드 (4.37 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 (3.4 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (14.7 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (15.9 g).
Figure pct00119
D) tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트
2,2,2-트리클로로에틸 (4-{트랜스-2-[(tert-부톡시카르보닐)(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)카르바메이트 (15.9 g) 의 THF (166 mL) 중의 용액에 아연 분말 (32.6 g) 및 아세트산 (5 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 1N 수성 수산화나트륨 용액 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (500 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 모액에서 분리하고, 물 및 포화 염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (6.83 g).
Figure pct00120
E) tert-부틸 (시클로프로필메틸)(트랜스-2-{4-[(4-메틸벤조일)아미노]페닐}시클로프로필)카르바메이트
tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (75.0 mg) 및 트리에틸아민 (41.5 μL) 의 THF (1.24 mL) 중의 용액에 4-톨루오일 클로라이드 (39.4 μL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (104.3 mg).
Figure pct00121
F) N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-4-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 (시클로프로필메틸)(트랜스-2-{4-[(4-메틸벤조일)아미노]페닐}시클로프로필)카르바메이트 (104.3 mg) 를 4N 염산/시클로펜틸 메틸 에테르 용액 (4 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (65.0 mg).
Figure pct00122
실시예 69
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00123
실시예 68, 단계 E 및 F 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (65.9 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (73.0 mg) 및 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (43.0 μL) 로부터 수득하였다.
Figure pct00124
실시예 70
4-tert-부틸-N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00125
실시예 68, 단계 E 및 F 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (67.6 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (71.3 mg) 및 4-tert-부틸벤조일 클로라이드 (55.3 μL) 로부터 수득하였다.
Figure pct00126
실시예 71
4-(벤질옥시)-N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00127
실시예 68, 단계 E 및 F 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (50.2 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (70.9 mg) 및 4-(벤질옥시)벤조일 클로라이드 (69.4 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 72
N-(4-{트랜스-2-[(1,3-티아졸-4-일메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00129
실시예 65 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (40 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (80 mg) 및 1,3-티아졸-4-카르브알데히드 (33 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00130
실시예 73
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00131
A) tert-부틸 (시클로프로필메틸)[트랜스-2-(4-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)시클로프로필]카르바메이트
tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (80.0 mg) 및 트리에틸아민 (32.1 mg) 의 아세토니트릴 (3 mL) 의 용액을 빙냉하고, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (71.9 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 빙냉 하에 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (115 mg).
Figure pct00132
B) N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 (시클로프로필메틸)[트랜스-2-(4-{[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)시클로프로필]카르바메이트 (110 mg) 의 THF (1 mL) 중의 용액을 빙냉하고, 4N 염산/시클로펜틸 메틸 에테르 용액 (15 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (72.0 mg).
Figure pct00133
실시예 74
N-(4-{트랜스-2-[(1-벤질피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00134
실시예 65 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (65 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (80 mg) 및 1-벤질피페리딘-4-온 (55.2 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00135
실시예 75
N-(4-{트랜스-2-[(1-페닐피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00136
실시예 65 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (45 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (80 mg) 및 1-페닐피페리딘-4-온 (51.1 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 76
N-(4-{트랜스-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00138
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (80 mg) 의 메탄올 (3 mL)/THF (3 mL) 중의 용액에 1-메틸피페리딘-4-온 (33.0 mg) 및 탄산수소나트륨 (37.7 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 (17.0 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하였다. 10% 염산 메탄올 용액을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg).
Figure pct00139
실시예 77
N-(4-{트랜스-2-[(2-페닐피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00140
A) tert-부틸 2-페닐-4-{[트랜스-2-(4-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)시클로프로필]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (60 mg) 의 메탄올 (1.5 mL)/THF (1.5 mL) 중의 용액에 tert-부틸 4-옥소-2-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (60.2 mg) 및 탄산수소나트륨 (28.3 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 을 첨가하였다, 0 ℃ 로 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 (12.7 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (62 mg).
MS (API+): [M-Boc+H]+ 480.1.
B) N-(4-{트랜스-2-[(2-페닐피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드
tert-부틸 2-페닐-4-{[트랜스-2-(4-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)시클로프로필]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (62 mg) 를 THF (0.5 mL) 에 용해하고, 혼합물을 0 ℃ 로 빙냉하였다. 4N 염산/시클로펜틸 메틸 에테르 용액 (5.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (24 mg).
Figure pct00141
실시예 78
2'-클로로-N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure pct00142
A) tert-부틸 [트랜스-2-(4-{[(2'-클로로바이페닐-4-일)카르보닐]아미노}페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트
실시예 79, 단계 A 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (115 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (75.0 mg) 및 2'-클로로바이페닐-4-카르복실산 (69.2 mg) 으로부터 수득하였다.
MS (API+): [M-tBu+2H]+ 461.0.
B) 2'-클로로-N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드
tert-부틸 [트랜스-2-(4-{[(2'-클로로바이페닐-4-일)카르보닐]아미노}페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (115 mg) 를 THF (0.5 mL) 에 용해하고, 혼합물을 0 ℃ 로 빙냉하였다. 4N 염산/시클로펜틸 메틸 에테르 용액 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (65.0 mg).
Figure pct00143
실시예 79
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure pct00144
A) tert-부틸 (시클로프로필메틸)(트랜스-2-{4-[(1H-피라졸-4-일카르보닐)아미노]페닐}시클로프로필)카르바메이트
tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (75 mg) 의 DMF (3 mL) 중의 용액을 빙냉하고, 1H-피라졸-4-카르복실산 (33.4 mg), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (143 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (49.4 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (80 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (72 mg).
MS (API+): [M-tBu+2H]+ 341.0.
B) N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드
tert-부틸 (시클로프로필메틸)(트랜스-2-{4-[(1H-피라졸-4-일카르보닐)아미노]페닐}시클로프로필)카르바메이트 (72 mg) 를 THF (0.5 mL) 에 용해하고, 혼합물을 0 ℃ 로 빙냉하였다. 4N 염산/시클로펜틸 메틸 에테르 용액 (4.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (45 mg).
Figure pct00145
실시예 80
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-4-[(페닐카르보닐)아미노]벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00146
A) tert-부틸 [트랜스-2-(4-{[4-(벤조일아미노)벤조일]아미노}-페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트
tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (90.9 mg), 4-벤즈아미도벤조산 (87 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (60.9 mg) 의 DMF (1.5 mL) 중의 용액에 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (86 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 0.5N 염산에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물을 수득하였다 (98.0 mg).
Figure pct00147
B) 4-(벤조일아미노)-N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]-시클로프로필}페닐)벤즈아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 [트랜스-2-(4-{[4-(벤조일아미노)벤조일]아미노}페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (98.0 mg) 를 4N 염산/시클로펜틸 메틸 에테르 용액 (1 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (44.6 mg).
Figure pct00148
실시예 81
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}-2-메틸페닐)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00149
A) N-(4-브로모-2-메틸페닐)벤즈아미드
4-브로모-2-메틸아닐린 (3.55 g) 의 피리딘 (95 mL) 중의 용액에 벤조일 클로라이드 (2.66 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사에 2N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 1N 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.35 g).
Figure pct00150
B) 에틸 트랜스-2-[4-(벤조일아미노)-3-메틸페닐]시클로프로판카르복실레이트
N-(4-브로모-2-메틸페닐)벤즈아미드(4.35 g) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (2.54 g) 의 THF (64.3 mL)/물 (10.7 mL) 중의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 (0.367 g) 및 트리에틸아민 (4.18 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액에 부었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 N-(2-메틸-4-비닐페닐)벤즈아미드를 함유하는 혼합물 (4.42 g) 을 수득하였다. 혼합물 (4.42 g) 및 염화구리(I) (0.233 g) 의 톨루엔 (36 mL)/THF (5 mL) 중의 용액에 에틸 디아조아세테이트 (9.79 mL) 의 톨루엔 (25 mL) 중의 용액을 80 ℃ 에서 1 시간 이상에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 모액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.29 g).
Figure pct00151
C) 트랜스-2-[4-(벤조일아미노)-3-메틸페닐]시클로프로판카르복실산
에틸 트랜스-2-[4-(벤조일아미노)-3-메틸페닐]시클로프로판카르복실레이트 (1.29 g) 의 에탄올 (7.98 mL) 중의 용액에 1N 수성 수산화나트륨 용액 (7.98 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 6.5 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (10 mL) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하에 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다 (576.9 mg).
Figure pct00152
D) tert-부틸 {트랜스-2-[4-(벤조일아미노)-3-메틸페닐]시클로프로필}카르바메이트
트랜스-2-[4-(벤조일아미노)-3-메틸페닐]시클로프로판카르복실산 (576.0 mg) 에 톨루엔 (200 mL) 을 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 톨루엔 (10 mL) 에 현탁시키고, 트리에틸아민 (0.326 mL), THF (2 mL) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.504 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, tert-부틸 알코올 (1.83 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액에 부었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (125.8 mg).
Figure pct00153
E) N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-2-메틸페닐]벤즈아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 {트랜스-2-[4-(벤조일아미노)-3-메틸페닐]시클로프로필}카르바메이트 (125.8 mg) 를 4N 염산/시클로펜틸 메틸 에테르 용액 (1.5 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (95.9 mg).
Figure pct00154
F) N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}-2-메틸페닐)벤즈아미드 히드로클로라이드
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)-2-메틸페닐]벤즈아미드 히드로클로라이드 (90.1 mg) 및 탄산수소나트륨 (50.0 mg) 의 THF (1.49 mL)/메탄올 (1.49 mL) 중의 용액에 시클로프로판카르브알데히드 (0.029 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 로 빙냉하고, 수소화붕소나트륨 (22.51 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액에 부었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해하고, 4N 염산/에틸 아세테이트 용액 (0.5 mL) 을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 메탄올/디이소프로필로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (55.9 mg).
Figure pct00155
실시예 82
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}-3-메틸페닐)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00156
실시예 81 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (50.1 mg) 을 4-브로모-3-메틸아닐린 (3.55 g) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00157
실시예 83
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(디메틸아미노)벤즈아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
Figure pct00158
tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (30 mg) 에 3-(디메틸아미노)벤조산 (33 mg) 의 DMF (1 mL) 중의 용액, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (76 mg), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (26 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (1 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기 층을 상 분리 필터에 통과시키고, 용매를 에어 블로잉 장치에 의해 분리액으로부터 증발시켰다. 잔사에 트리플루오로아세트산 (200 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 에어 블로잉 장치에 의해 증발시켰다. 잔사를 HPLC (칼럼: YMC Triart C18, 이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산-아세토니트릴/0.1% 수성 트리플루오로아세트산 용액) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (12.6 mg).
MS (API+): [M+H]+ 350.1.
전술한 실시예 83 에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조된 화합물을 하기 표에 나타낸다. 표에서, MS 는 측정값을 나타낸다.
[표 1-6]
Figure pct00159
[표 1-7]
Figure pct00160
[표 1-8]
Figure pct00161
실시예 105
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-3,4-디메틸벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00162
실시예 80 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (54.7 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (94.0 mg) 및 3,4-디메틸벤조산 (56.0 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00163
실시예 106
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-2,5-디메틸벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00164
실시예 80 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (50.9 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (94.6 mg) 및 2,5-디메틸벤조산 (56.4 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00165
실시예 107
N-(4-{트랜스-2-[(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00166
실시예 65 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (33 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (80 mg) 및 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르브알데히드 (42.6 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 108
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00168
실시예 80 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (55.7 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (87.2 mg) 및 4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (71.3 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00169
실시예 109
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00170
실시예 80 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (82.8 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (88.4 mg) 및 3-(트리플루오로메톡시)벤조산 (72.3 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00171
실시예 110
N-[4-(트랜스-2-{[4-(디메틸아미노)벤질]아미노}시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00172
실시예 65 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (30 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (80 mg) 및 4-(디메틸아미노)벤즈알데히드 (43.5 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00173
실시예 111
N-(4-{트랜스-2-[(1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00174
실시예 65 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (50 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (60 mg) 및 1-시클로프로필피페리딘-4-온 (30.4 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00175
실시예 112
N-[4-(트랜스-2-{[1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일]아미노}시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00176
실시예 65 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (51 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (60 mg) 및 1-이소프로필피페리딘-4-온 (30.9 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00177
실시예 113
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-4-(1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00178
실시예 79 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (78 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (100 mg) 및 4-(1H-피라졸-3-일)벤조산 (93 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00179
실시예 114
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-1H-인돌-5-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00180
tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (30 mg) 에 인돌-5-카르복실산 (32 mg) 의 DMF (1 mL) 중의 용액, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (28.8 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (20 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물 (1 mL) 및 에틸 아세테이트 (3 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기 층을 상 분리 필터에 통과시키고, 용매를 에어 블로잉 장치에 의해 분리액으로부터 증발시켰다. 잔사에 트리플루오로아세트산 (200 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 에어 블로잉 장치에 의해 증발시켰다. 잔사를 HPLC (칼럼: YMC Triart C18, 이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산-아세토니트릴/0.1% 수성 트리플루오로아세트산 용액) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (18.1 mg).
MS (API+): [M+H]+ 345.9.
전술한 실시예 114 에 기재된 방법 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조된 화합물을 하기 표에 나타낸다. 표에서, MS 는 측정값을 나타낸다.
[표 1-9]
Figure pct00181
[표 1-10]
Figure pct00182
[표 1-11]
Figure pct00183
실시예 135
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-4-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00184
실시예 80 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (81.1 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (96.9 mg) 및 4-(메탄술폰아미도)벤조산 (83 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00185
실시예 136
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-3-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00186
실시예 80 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (75.4 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (95.3 mg) 및 3-(메탄술폰아미도)벤조산 (81 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00187
실시예 137
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-4-페닐티오펜-2-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure pct00188
실시예 80 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (46.8 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (83.1 mg) 및 4-페닐티오펜-2-카르복실산 (67.3 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00189
실시예 138
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-4-(피리미딘-2-일)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00190
실시예 80 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (34.3 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (87.7 mg) 및 4-(피리미딘-2-일)벤조산 (69.7 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00191
실시예 139
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(피리미딘-2-일)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00192
실시예 80 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (38.9 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (93.0 mg) 및 3-(피리미딘-2-일)벤조산 (73.9 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 140
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00194
실시예 68, 단계 E 및 F 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (79.3 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (91.8 mg) 및 벤조일 클로라이드 (42.3 μL) 로부터 수득하였다.
Figure pct00195
실시예 141
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)시클로헥산카르복사미드 히드로클로라이드
Figure pct00196
실시예 73 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (145 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (170 mg) 및 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (99.0 mg) 로부터 수득하였다.
실시예 142
N-{4-[트랜스-2-{[2-(디메틸아미노)벤질]아미노}시클로프로필]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00198
실시예 65 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (40 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (100 mg) 및 2-(디메틸아미노)벤즈알데히드 (41.8 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00199
실시예 143
2-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드
Figure pct00200
A) tert-부틸 (시클로프로필메틸){트랜스-2-[4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)페닐]시클로프로필}카르바메이트
tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (177.9 mg) 및 트리에틸아민 (98 μL) 의 THF (2.94 mL) 중의 용액에 프탈산 무수물 (105 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 아세트산 무수물 (3 mL) 에 용해하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (252.7 mg).
Figure pct00201
B) 2-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 히드로클로라이드
tert-부틸 (시클로프로필메틸){트랜스-2-[4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)페닐]시클로프로필}카르바메이트 (252.7 mg) 를 4N 염산/시클로펜틸 메틸 에테르 용액 (3 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (176.2 mg).
Figure pct00202
실시예 144
2-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)이소인돌린-1-온 히드로클로라이드
Figure pct00203
A) tert-부틸 (시클로프로필메틸){트랜스-2-[4-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)페닐]시클로프로필}카르바메이트
tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (126.8 mg) 및 트리에틸아민 (70.1 μL) 의 THF (2.1 mL) 중의 용액에 2-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 (95 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 및 tert-부틸 [트랜스-2-(4-{[2-(클로로메틸)벤조일]아미노}페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트를 함유하는 혼합물 (260.5 mg) 을 수득하였다. 이 혼합물 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (15.51 mg) 의 DMF (4.2 mL) 중의 용액에 수소화나트륨 (20.16 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (123.7 mg).
Figure pct00204
B) 2-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)이소인돌린-1-온 히드로클로라이드
tert-부틸 (시클로프로필메틸){트랜스-2-[4-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)페닐]시클로프로필}카르바메이트 (123.7 mg) 를 4N 염산/시클로펜틸 메틸 에테르 용액 (1.5 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (76.4 mg).
Figure pct00205
실시예 145
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-3-술파모일벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00206
A) tert-부틸 (시클로프로필메틸)(트랜스-2-{4-[(3-술파모일벤조일)아미노]페닐}시클로프로필)카르바메이트
실시예 80, 단계 A 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (125.0 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (76.0 mg) 및 3-술파모일벤조산 (60.7 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00207
B) N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-3-술파모일벤즈아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 (시클로프로필메틸)(트랜스-2-{4-[(3-술파모일벤조일)아미노]페닐}시클로프로필)카르바메이트 (125.0 mg) 를 4N 염산/에틸 아세테이트 용액 (1.25 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (69.5 mg).
Figure pct00208
실시예 146
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(1H-이미다졸-1-일메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00209
실시예 145 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (21.0 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (76.6 mg) 및 3-(1H-이미다졸-1-일메틸)벤조산 (61.5 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00210
실시예 147
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00211
실시예 145 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (15.3 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (76.6 mg) 및 3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)벤조산 (61.8 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00212
실시예 148
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(1H-이미다졸-1-일)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00213
실시예 145 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (48.2 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (77.3 mg) 및 3-(1H-이미다졸-1-일)벤조산 (48.1 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00214
실시예 149
N-(4-{트랜스-2-[(8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00215
실시예 65 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (50 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (100 mg) 및 8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-온 (50.7 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00216
실시예 150
N-메틸-N-(4-{트랜스-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00217
실시예 64 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (3 mg) 을 N-(4-{트랜스-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (160 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 151
N-(4-{트랜스-2-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00219
N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (75 mg), 테트라히드로-4H-티오피란-4-온 1,1-디옥시드 (37.4 mg) 및 아세트산 (0.2 mL) 의 메탄올 (2 mL) 중의 용액에 2-피콜린-보란 착물 (38.2 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 10% 염산 메탄올 용액을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (32.0 mg).
Figure pct00220
실시예 152
N-(4-{(1R,2S) 또는 (1S,2R)-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00221
N-(4-{트랜스-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드 (113 mg) 를 HPLC (CHIRALCEL (등록 상표) OD (CA002), 50 mmID x 500 mmL, Daicel Corporation 제조, 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민 = 900/100/0.5) 에 의해 분획하고, 목적물을 함유하고 체류 시간이 짧은 분획을 감압 하에 농축하고, 잔사를 0 ℃ 로 빙냉하였다. 4N 염산/시클로펜틸 메틸 에테르 용액 (3.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (43 mg).
광학적 순도: 99.9% ee, 체류 시간: 9.284 분 (CHIRACEL (등록 상표) OD3 (NL022), 4.6 mmID x 250 mmL, Daicel Corporation 제조, 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민 = 900/100/0.1)
Figure pct00222
실시예 153
N-(4-{(1S,2R) 또는 (1R,2S)-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00223
N-(4-{트랜스-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드 (113 mg) 를 HPLC (CHIRALCEL (등록 상표) OD (CA002), 50 mmID x 500 mmL, Daicel Corporation 제조, 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민 = 900/100/0.5) 에 의해 분획하고, 목적물을 함유하고 체류 시간이 긴 분획을 감압 하에 농축하고, 잔사를 0 ℃ 로 빙냉하였다. 4N 염산/시클로펜틸 메틸 에테르 용액 (3.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (46 mg).
광학적 순도: 99.1% ee, 체류 시간: 12.724 분 (CHIRACEL (등록 상표) OD3 (NL022), 4.6 mmID x 250 mmL, Daicel Corporation 제조, 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민 = 900/100/0.1)
Figure pct00224
실시예 154
N-(4-{트랜스-2-[(4,4-디플루오로시클로헥실)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00225
실시예 151 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (45 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (75 mg) 및 4,4-디플루오로시클로헥사논 (33.8 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00226
실시예 155
N-{4-[트랜스-2-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}시클로프로필]페닐}-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00227
실시예 65 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (20 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (80 mg) 및 1-메틸피페리딘-4-카르브알데히드 (28.5 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00228
실시예 156
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드 디히드로클로라이드
Figure pct00229
실시예 145 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (89.6 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (88.6 mg) 및 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (49.3 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00230
실시예 157
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드 디히드로클로라이드
Figure pct00231
실시예 145 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (60.0 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (87.2 mg) 및 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (48.5 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00232
실시예 158
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure pct00233
실시예 145 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (40.8 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (87.1 mg) 및 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (67.1 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00234
실시예 159
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure pct00235
실시예 80 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (56.1 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (82.8 mg) 및 1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (63.8 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00236
실시예 160
N-(4-{트랜스-2-[(이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 디히드로클로라이드
Figure pct00237
실시예 65 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (17 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (75 mg) 및 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-카르브알데히드 (41.6 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00238
실시예 161
N-(4-{트랜스-2-[(티에노[2,3-b]피리딘-2-일메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00239
실시예 65 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (10 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (75 mg) 및 티에노[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드 (44.6 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00240
실시예 162
N-(4-{트랜스-2-[(1,8-나프티리딘-2-일메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00241
실시예 65 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (16 mg) 을 N-[4-(트랜스-2-아미노시클로프로필)페닐]-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (75 mg) 및 1,8-나프티리딘-2-카르브알데히드(43.2 mg) 로부터 수득하였다.
Figure pct00242
실시예 163
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure pct00243
A) tert-부틸 (시클로프로필메틸)[트랜스-2-(4-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)시클로프로필]카르바메이트
tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (85.8 mg) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (42.9 mg) 의 DMF (1.42 mL) 중의 용액에 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (82 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염수로 연속 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다 (114.8 mg).
Figure pct00244
B) N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드
tert-부틸 (시클로프로필메틸)[트랜스-2-(4-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)시클로프로필]카르바메이트 (114.8 mg) 를 4N 염산/시클로펜틸 메틸 에테르 용액 (1 mL) 에 용해하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 메탄올/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다 (51.1 mg).
Figure pct00245
실시예 164
1-tert-부틸-N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure pct00246
실시예 163 과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (30.7 mg) 을 tert-부틸 [트랜스-2-(4-아미노페닐)시클로프로필](시클로프로필메틸)카르바메이트 (76.5 mg) 및 1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (51.1 mg) 으로부터 수득하였다.
Figure pct00247
실시예 165
N-(4-{(1R,2S) 또는 (1S,2R)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure pct00248
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드 (273 mg) 를 HPLC (CHIRALPAK (등록 상표) AD (JG001), 50 mmID x 500 mmL, Daicel Corporation 제조, 이동상: 에탄올) 에 의해 분획하고, 목적물을 함유하고 체류 시간이 짧은 분획을 감압 하에 농축하고, 잔사를 0 ℃ 로 빙냉하였다. 4N 염산/시클로펜틸 메틸 에테르 용액 (3.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (116 mg).
광학적 순도: 99.7% ee, 체류 시간: 13.684 분 (CHIRALPAK (등록 상표) AD (KF053), 4.6 mmID x 250 mmL, Daicel Corporation 제조, 이동상: 에탄올)
Figure pct00249
실시예 166
N-(4-{(1S,2R) 또는 (1R,2S)-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드
Figure pct00250
N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)바이페닐-4-카르복사미드 히드로클로라이드 (273 mg) 를 HPLC (CHIRALPAK (등록 상표) AD (JG001), 50 mmID x 500 mmL, Daicel Corporation 제조, 이동상: 에탄올) 에 의해 분획하고, 목적물을 함유하고 체류 시간이 긴 분획을 감압 하에 농축하고, 잔사를 0 ℃ 로 빙냉하였다. 4N 염산/시클로펜틸 메틸 에테르 용액 (3.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (128 mg).
광학적 순도: 99.1% ee, 체류 시간: 16.256 분 (CHIRALPAK (등록 상표) AD (KF053), 4.6 mmID x 250 mmL, Daicel Corporation 제조, 이동상: 에탄올)
Figure pct00251
시험예 1
이하에 기재된 유전자 조작법은 서적 (Maniatis 등, Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) 에 기재되어 있는 방법 또는 시약의 첨부 프로토콜에 기재된 방법에 따라 수행했다.
(1) TEV 프로테아제 절단 서열을 갖는 GST-태그된 발현 벡터의 구축
TEV 프로테아제 절단 서열을 갖는 GST-태그된 발현 벡터는, 연속한 2 회의 PCR 법에 의해 구축했다. 먼저, pGEX6P1 (GE Healthcare) 을 주형으로 하고 2 개의 프라이머
Figure pct00252
Figure pct00253
및 PrimeStar GXL DNA Polymerase (Takara Bio Inc.) 를 이용해 PCR 를 행했다. 주형 DNA 0.5 μL, 5×Buffer 10 μL, 2.5 mM dNTP 용액 4 μL, 10 μM 프라이머 용액 각 1.5 μL, PrimeStar GXL DNA Polymerase 1 μL, 및 멸균 증류수 31.5 μL 를 혼합했다. 98 ℃ 에서 1 분 동안 처리 후, PCR 반응을 98 ℃ 에서 10 초, 65 ℃ 에서 5 초, 및 72 ℃ 에서 25 초의 처리를 35 회 반복하여 개시한 후, 72 ℃ 에서 1 분 동안 처리했다. 다음으로, 얻어진 PCR 산물을 주형으로서 하고 2 개의 프라이머
Figure pct00254
Figure pct00255
및 PrimeStar GXL DNA Polymerase 를 이용해 PCR 를 행했다. 주형 DNA 0.5 μL, 5×Buffer 10 μL, 2.5 mM dNTP 용액 4 μL, 10 μM 프라이머 용액 각 1.5 μL, PrimeStar GXL DNA Polymerase 1 μL, 및 멸균 증류수 31.5 μL 를 혼합했다. 98 ℃ 에서 1 분 동안 처리 후, PCR 반응을 98 ℃ 에서 10 초, 65 ℃ 에서 5 초, 및 72 ℃ 에서 25 초의 처리를 25 회 반복하여 개시한 후, 72 ℃ 에서 1 분간 처리했다. 얻어진 PCR 산물을 아가로오스 겔 (1 %) 상에서 전기영동하고, GST 유전자를 일부 포함하는 약 0.3 kbp 의 DNA 단편을 겔로부터 회수했다. 회수한 DNA 단편은, 제한 효소 Swa I (New England Biolabs) 및 Bam HI (Takara Bio Inc.) 로 절단하고, pGEX6P1 의 Swa I/Bam HI 부위에 삽입하여 발현 벡터 pGEX7V1 을 제조했다.
(2) 인간 LSD1 (AOF2) 유전자의 클로닝
인간 LSD1 유전자를 뇌 cDNA Library (Takara Bio Inc.) 를 주형으로 하고 2 개의 프라이머
Figure pct00256
Figure pct00257
및 Pyrobest DNA Polymerase (Takara Bio Inc.) 를 사용한 PCR 법에 의해 클로닝했다. 주형 DNA 0.5 μL, 10×Buffer 5 μL, 2.5 mM dNTP 용액 4 μL, 10 μM 프라이머 용액 각 2.5 μL, Pyrobest DNA Polymerase 0.5 μL, 및 멸균 증류수 34 μL 를 혼합했다. 98 ℃ 에서 1 분 동안 처리 후, PCR 반응을 98 ℃ 에서 10 초, 68 ℃ 에서 5 초, 및 72 ℃ 에서 2.5 분의 처리를 35 회 반복하여 개시한 후, 72 ℃ 에서 1 분 동안 처리했다. 얻어진 PCR 산물을 아가로오스 겔 (1 %) 상에서 전기영동하고, 인간 LSD1 유전자를 포함하는 약 2.5 kbp 의 DNA 단편을 겔로부터 회수했다. 회수한 DNA 단편을 제한 효소 Nhe I 및 Not I (Takara Bio Inc.) 로 절단하고, pcDNA3.1(+)(Invitrogen) 의 Nhe I/Not I 부위에 삽입하여 발현 플라스미드 pcDNA3.1/hLSD1 를 제조했다.
(3) 인간 LSD1 (171-852) 의 대장균에서의 발현 플라스미드의 구축
인간 LSD1 (171-852) 을 대장균에서 발현시키기 위한 플라스미드를, pcDNA3.1/hLSD1 를 주형으로 하고 2 개의 프라이머
Figure pct00258
Figure pct00259
및 PrimeStar MAX DNA Polymerase (Takara Bio Inc.) 를 사용한 PCR 법에 의해 제조했다. 주형 DNA 1 μL, 2×Enzyme PreMix 25 μL, 10 μM 프라이머 용액 각 1.5 μL, 및 멸균 증류수 21 μL 를 혼합했다. 98 ℃ 에서 1 분 동안 처리 후, PCR 반응을 98 ℃ 에서 10 초 및 68 ℃ 에서 10 초의 처리를 25 회 반복하여 개시한 후, 72 ℃ 에서 1 분 동안 처리했다. 얻어진 PCR 산물을 아가로오스 겔 (1 %) 상에서 전기영동하고, 인간 LSD1 (171-852) 유전자를 포함하는 약 2 kbp 의 DNA 단편을 겔로부터 회수했다. 회수한 DNA 단편을 제한 효소 Bgl II 및 Not I (Takara Bio Inc.) 로 절단 후, pGEX7V1 의 Bam HI/Not I 부위에 삽입하여 발현 플라스미드 pGEX7V1/GST-hLSD1 (171-852) 를 제조했다.
(4) LSD1 의 제조
(3) 에서 제조한 발현 플라스미드 pGEX7V1/GST-hLSD1 (171-852) 를 이용해 대장균 C43 (DE3) pLysS 를 형질전환했다. 얻어진 재조합 대장균을 100 mg/L 암피실린 및 30 mg/L 클로람페니콜을 첨가한 TB 배지 (1.2% 트립톤, 2.4% 효모 추출물, 0.4% 글리세롤, 0.5% 글루코오스, 17 mM 인산2수소칼륨 및 72 mM 인산수소2칼륨) 에 접종하고, 37 ℃ 에서 배양했다. 탁도가 600 Klett 유닛에 이른 시점에서 배양 온도를 16 ℃ 로 변경하고, 최종 농도 0.5 mM 의 IPTG 를 첨가해 발현을 유도하고, 세포를 21 시간 동안 추가로 배양했다. 배양 배지를 9,000 g 로 10 분 동안 원심분리하고, 대장균 펠릿을 회수했다.
배양 배지 9 L 중의 대장균 펠릿을 1340 mL 의 추출 버퍼 (PBS, 5%(V/V) 글리세롤) 에 현탁시키고, 6700 유닛의 Benzonase (Merck) 를 첨가했다. Branson 초음파 파쇄기를 이용해, 현탁액을 3 분 동안 초음파로 파쇄하고, 33,000 g 로 20 분 동안 원심분리하여, 상청액을 회수했다. 상청액에 최종 농도 0.15 M 가 되도록 5 M NaCl 용액을 첨가하고, 혼합물을, 미리 PBS, 0.15 M NaCl, 5% (V/V) 글리세롤 (Buffer A) 로 평형화한 GSTrap 4B 5 mL 칼럼 (GE Healthcare) 2 개에 가하여, 칼럼을 각 25 mL 의 Buffer A 로 세정했다. 각각의 칼럼으로부터 20 mL 의 0.1 M Tris (pH 8.0), 10 mM GSH, 0.15 M NaCl, 5% (V/V) 글리세롤로 GST-hLSD1 (171-852) 을 용출했다. GST-hLSD1 (171-852) 을 포함하는 용출액 (14 mL) 을, Buffer A 로 평형화한 HiLoad 26/60 Superdex 200 pg 칼럼 (GE Healthcare) 에 가하고, 300 mL 의 Buffer A 를 이용해 용출시켰다. GST-hLSD1 (171-852) 을 포함하는 획분을 분자량 컷오프 30K 의 AmiconUltra 15 (Japan Millipore) 를 이용해 9 mL 까지 농축하여, 정제된 GST-hLSD1 (171-852) 를 얻었다. 약 36 mg 의 GST-hLSD1 (171-852) 에 대해 1 mg 의 His-TEV 프로테아제를 첨가하고, 혼합물을 50 mM Tris (pH 8.0), 0.5 mM EDTA, 1 mM DTT 로 4 ℃ 에서 16 시간 동안 처리함으로써 GST 태그를 절단했다. 절단 반응 후의 반응 혼합물을 미리 Buffer A 로 평형화한 GSTrap 4B 5 mL 칼럼 (GE Healthccare) 에 가하여, GST 태그가 제거된 hLSD1 (171-852) 를 포함하는 통과 획분을 회수했다. AmiconUltra 15 (Japan Millipore) 를 이용해 9 mL 까지 농축하고, Buffer A 로 평형화한 HiLoad 26/60 Superdex 200 pg 칼럼 (GE Healthcare) 에 의해 정제하여 hLSD1 (171-852) 정제품을 수득했다. hLSD1 (171-852) 의 단백질 농도는 소 혈청 알부민을 표준물로서 이용하여 BCA Protein Assay Kit (Thermo Fisher Scientific K.K.) 에 의해 측정했다.
(5) LSD1 저해 활성의 측정
2.8 ng 의 LSD1 을 포함하는 3 μL 반응 용액 (50 mM Tris－HCl (pH 8.0), 0.1% BSA, 1 mM DTT) 에 2.5% DMSO 에 용해한 시험 화합물을 4 μL 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 반응시켰다. 비오틴-히스톤 H3 모노 메틸화 K4 펩티드 용액 (NH2-ART(me-K) QTARKSTGGKAPRKQLAGGK (Biotin) -CONH2)(3.3 μM) 를 3 μL 첨가함으로써 반응을 개시했다. 실온에서 20 분 동안 반응 후, 1 mM 2-PCPA 용액 (5 μL) 을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 추가로, 유로퓸-표지한 항히스톤 H3 항체 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 와 스트렙타비딘-XL665 (Cisbio) 를 포함하는 검출 용액 (800 mM 불화 칼륨, 0.1% BSA) 을 5 μL 첨가하고, 혼합물을 60 분 동안 방치하였다. Envision (PerkinElmer) 으로 시간 분해 형광치 (여기 320 nm, 방출 615 nm, 665 nm) 를 측정했다. 시험 화합물의 LSD1 저해율 (%) 은 하기 식으로 산출했다.
저해율 (%) = (1 - (시험 화합물의 카운트 - 블랭크) ÷ (컨트롤 - 블랭크) ×100
화합물 비첨가 조건 하에서의 LSD1 효소 반응 혼합물의 카운트를 컨트롤로서 나타내고, 화합물 비첨가 및 LSD1 효소 비첨가 조건 하에서의 카운트를 블랭크로서 나타낸다. 결과를 표 2 에 나타낸다.
시험예 2
(1) MAO-A 저해 활성의 측정
이하에 기재된 MAO-A 저해 활성 평가는 Promega KK 의 MAO-Glo (등록상표) Assay 의 프로토콜에 따랐다.
400 ng 의 MAO-A 효소 (Sigma-Aldrich Co. LLC.) 를 포함하는 25 μL 반응 용액 (100 mM HEPES (pH 7.5), 5% 글리세롤) 에 4% DMSO 에 용해한 시험 화합물을 12.5 μL 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 반응시켰다. MAO 기질 (Promega KK)(160 μM) 을 12.5 μL 첨가하여 반응을 개시했다. 실온에서 60 분 동안 반응 후, Luciferine 검출 시약 (Promega KK) (50 μL) 을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 교반하에 실온에서 20 분 동안 반응 후, Envision (PerkinElmer) 으로 발광치를 측정했다. 시험 화합물의 MAO-A 저해율 (%) 은 하기 식에 의해 산출했다.
저해율 (%) = (1 - (시험 화합물의 카운트 - 블랭크) ÷ (컨트롤 - 블랭크) ×100
화합물 비첨가 조건 하에서의 MAO-A 효소 반응 혼합물의 카운트를 컨트롤로서 나타내고, 화합물 비첨가 및 MAO-A 효소 비첨가 조건 하에서의 카운트를 블랭크로서 나타낸다. 결과를 표 2 에 나타낸다.
(2) MAO-B 저해 활성의 측정
이하에 기재된 MAO-B 저해 활성 평가는 Promega KK 의 MAO-Glo (등록상표) Assay 의 프로토콜에 따랐다.
400 ng 의 MAO-B 효소 (Sigma-Aldrich Co. LLC.) 를 포함하는 25 μL 반응 용액 (100 mM HEPES (pH 7.5), 5% 글리세롤, 10% DMSO) 에 4% DMSO 에 용해한 시험 화합물을 12.5 μL 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 반응시켰다. MAO 기질 (Promega KK) (16 μM) 을 12.5 μL 첨가하여 반응을 개시했다. 실온에서 60 분 동안 반응 후, Luciferine 검출 시약 (Promega KK) (50 μL) 을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 교반하에 실온에서 20 분 동안 반응 후, Envision (PerkinElmer) 으로 발광치를 측정했다. 시험 화합물의 MAO-B 저해율 (%) 은 하기 식에 의해 산출했다.
저해율 (%) = (1 - (시험 화합물의 카운트 - 블랭크) ÷ (컨트롤 - 블랭크) ×100
화합물 비첨가 조건 하에서의 MAO-B 효소 반응 혼합물의 카운트를 컨트롤로서 나타내고, 화합물 비첨가 및 MAO-B 효소 비첨가 조건 하에서의 카운트를 블랭크로서 나타낸다. 결과를 표 2 에 나타낸다.
[표 2-1]
Figure pct00260
[표 2-2]
Figure pct00261
[표 2-3]
Figure pct00262
[표 2-4]
Figure pct00263
[표 2-5]
Figure pct00264
[표 2-6]
Figure pct00265
표 2 에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 LSD1 저해 활성을 가진다. 또한, 본 발명의 화합물의 MAO-A 저해 활성 및 MAO-B 저해 활성은 낮고, 본 발명의 화합물은 선택적인 LSD1 저해 활성을 가진다.
시험예 3
HEL92.1.7 급성 골수성 백혈병 세포를 사용한 종양 증식 억제 효과 시험
6 주령의 SCID 마우스의 피하에 5 x 106 세포/100 μL 의 HEL92.1.7 급성 골수성 백혈병 세포를 이식하고, 15 일 내지 17 일 후에 체중 및 종양 체적에 따라 마우스를 군 분류하였다. 마우스 (각 군 당 5 마리) 에 비히클 (0.5% 메틸셀룰로오스) 또는 화합물 A, 화합물 B 또는 화합물 C 를 경구 투여했다. 투여는 1 일 1 회이고, 투여 기간 중에 연속으로 행했다. 비히클-투여 군의 종양 체적 변화를 100% 로서 설정하여, 화합물-투여 군의 종양 체적 변화율 (T/C %) 을 산출했다. 종양 체적의 측정은, 버니어 캘리퍼스를 이용해 종양의 장경과 단경을 측정하여 행하고, 이하의 계산식에 의해 산출했다： (장경)×(단경)×(단경)/2. 결과를 표 3 에 나타낸다.
화합물 A： N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)바이페닐-4-카르복사미드 염산염
화합물 B： N-(4-{트랜스-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 2염산염
화합물 C： N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드 염산염
[표 3]
Figure pct00266
표 3 에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 항종양 증식 활성을 가진다.
제형예 1
본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약은 예를 들어 하기 처방에 따라 제조할 수 있다.
1. 캡슐
(1) 실시예 1 에서 수득된 화합물 10 mg
(2) 락토오스 90 mg
(3) 미세결정질 셀룰로오스 70 mg
(4) 스테아르산마그네슘 10 mg
1 캡슐 180 mg
상기 (1), (2) 및 (3) 의 전체량 및 5 mg 의 (4) 를 배합하고, 혼합물을 과립화한다. 여기에 나머지 5 mg 의 (4) 를 첨가하고, 전체를 젤라틴 캡슐에 봉입한다.
2. 정제
(1) 실시예 1 에서 수득한 화합물 10 mg
(2) 락토오스 35 mg
(3) 옥수수 전분 150 mg
(4) 미세결정질 셀룰로오스 30 mg
(5) 스테아르산마그네슘 5 mg
1 정제 230 mg
상기 (1), (2) 및 (3) 의 전체량 및 20 mg 의 (4) 및 2.5 mg 의 (5) 를 배합하고, 혼합물을 과립화한다. 여기에 나머지 10 mg 의 (4) 및 2.5 mg 의 (5) 를 첨가하고, 혼합물을 압착 성형하여 정제를 수득한다.
산업상 이용가능성
본 발명의 화합물은 우수한 LSD1 저해 작용을 가져, 암, 정신분열병, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤 무도병 등의 예방 또는 치료제 등의 의약으로서 유용하다.
본 출원은 일본에서 출원된 일본특허출원 제2011-174305호를 기초로 하고 있으며, 그 전체 내용은 본 명세서에 포함된다.
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Claims (18)

  1. 하기 식으로 나타내는 화합물 또는 그 염:
    Figure pct00267

    (식 중, A 는 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기, 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기이고;
    R 은 수소 원자, 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기, 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기이거나; 또는
    A 와 R 은 임의로 서로 결합하여 임의로 치환기(들)을 갖는 고리를 형성하고;
    Q1, Q2, Q3 및 Q4 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기이고; Q1 과 Q2, 및 Q3 과 Q4 는 각각 임의로 서로 결합하여 임의로 치환기(들)을 갖는 고리를 형성하고;
    X 는 수소 원자, 임의로 치환기(들)을 갖는 비(非)고리형 탄화수소기, 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 포화 시클릭기이고;
    Y1, Y2 및 Y3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 임의로 치환기(들)을 갖는 탄화수소기, 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 헤테로시클릭기이고;
    X 와 Y1, 및 Y1 과 Y2 는 각각 임의로 서로 결합하여 임의로 치환기(들)을 갖는 고리를 형성하고;
    Z1, Z2 및 Z3 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기임).
  2. 제 1 항에 있어서,
    A 가
    (1) 임의로 치환기(들)을 갖는 C3 -8 시클로알킬기,
    (2) 임의로 치환기(들)을 갖는 C6 -14 아릴기,
    (3) 임의로 치환기(들)을 갖는 C6 -14 아릴 C1 -6 알킬기,
    (4) 임의로 치환기(들)을 갖는 C6 -14 아릴 C1 -6 알킬 C6 -14 아릴기,
    (5) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 치환기(들)을 갖는 4- 내지 11-원 헤테로시클릭기, 또는
    (6) 임의로 치환기(들)을 갖는 C10 -14 시클릭 탄화수소기이고;
    R 이 수소 원자 또는 임의로 치환기(들)을 갖는 C1 -6 알킬기이거나; 또는
    A 와 R 이 임의로 서로 결합하여 임의로 치환기(들)을 갖는 4- 내지 10-원 헤테로고리를 형성하는 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Q1 이 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고,
    Q2, Q3 및 Q4 가 각각 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X 가 수소 원자 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬기이고;
    Y1, Y2 및 Y3 이 각각 독립적으로
    (1) 수소 원자,
    (2) 임의로 치환기(들)을 갖는 C1 -20 알킬기,
    (3) 임의로 치환기(들)을 갖는 C3 -8 시클로알킬기,
    (4) 임의로 치환기(들)을 갖는 C6 -14 아릴기,
    (5) 임의로 치환기(들)을 갖는 C6 -14 아릴 C1 -6 알킬기,
    (6) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 치환기(들)을 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 또는
    (7) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 치환기(들)을 갖는 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향족 헤테로시클릭기이고;
    X 와 Y1 이 임의로 서로 결합하여, 인접하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 1 개의 질소 원자를 함유하고 임의로 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 추가로 함유하고 임의로 치환기(들)을 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 질소-함유 비방향족 헤테로고리를 형성하고;
    Y1 과 Y2 가 임의로 서로 결합하여, 인접하는 탄소 원자와 함께,
    (1) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 치환기(들)을 갖는 5- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로고리, 또는
    (2) 탄소 원자 이외의 고리-구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 치환기(들)을 갖는 7- 내지 10-원 가교된 헤테로고리를 형성하는 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항에 있어서, Z1, Z2 및 Z3 이 각각 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    A 가,
    각각이
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 할로겐 원자, 페닐기, 이미다졸릴기 및 트리아졸릴기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기,
    (3) 할로겐 원자 및 페닐기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시기,
    (4) C1 -6 알킬-카르보닐기,
    (5) 디-C1 -6 알킬아미노기,
    (6) C1 -6 알킬술포닐기,
    (7) 술파모일기,
    (8) C1 -6 알킬술포닐아미노기,
    (9) 옥소기,
    (10) C3 -6 시클로알킬기,
    (11) 할로겐 원자 및 C1 -6 알킬기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐기,
    (12) 페녹시기,
    (13) 페닐카르보닐아미노기,
    (14) 벤질옥시카르보닐아미노기,
    (15) 벤조일기,
    (16) 벤질아미노기,
    (17) 피라졸릴기,
    (18) C1 -6 알킬기 및 옥소기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 디히드로피라졸릴기,
    (19) 옥사졸릴기,
    (20) 1 또는 2 개의 C1 -6 알킬기를 갖는 티아졸릴기,
    (21) 테트라졸릴기,
    (22) 피롤릴기,
    (23) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기를 갖는 피페라지닐기,
    (24) 이미다졸릴기,
    (25) 피리딜기,
    (26) 피리미디닐기,
    (27) 1 개의 옥소기를 임의로 갖는 피페리딜기,
    (28) 티에닐기,
    (29) 푸릴기, 및
    (30) 티아디아졸릴기
    로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는,
    페닐-C1 -6 알킬기,
    C3 -6 시클로알킬기,
    테트라히드로나프틸기,
    페닐기,
    바이페닐릴기,
    푸릴기,
    티에닐기,
    옥사졸릴기,
    이속사졸릴기,
    티아졸릴기,
    피라졸릴기,
    인다졸릴기,
    벤조푸릴기,
    벤즈이미다졸릴기,
    벤조티아졸릴기,
    인돌릴기, 또는
    테트라히드로벤즈아제피닐기이고;
    R 이 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이거나; 또는
    A 와 R 이 임의로 서로 결합하여 1 또는 2 개의 옥소기를 갖는 디히드로이소인돌 고리를 형성하고;
    Q1 이 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고;
    Q2, Q3 및 Q4 가 각각 수소 원자이고;
    X 가 수소 원자 또는 1 개의 C3 -6 시클로알킬기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기이고;
    Y1, Y2 및 Y3 이 각각 독립적으로
    (1) 수소 원자,
    (2) 아미노기, C1 -6 알콕시기, 페닐기, 페닐옥시기 및 벤질옥시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -20 알킬기,
    (3) C3 -8 시클로알킬기,
    (4) 할로겐 원자, C1 -6 알콕시기, C1 -3 알킬렌디옥시기 및 디-C1 -6 알킬아미노기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐기,
    (5) 1 내지 3 개의 C1 -6 알콕시기를 임의로 갖는 피리딜기,
    (6) 나프틸기,
    (7) 바이페닐릴기,
    (8) 티에닐기,
    (9) 이미다졸릴기,
    (10) 티아졸릴기,
    (11) 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기를 임의로 갖는 피페리딜기,
    (12) 이미다조피리딜기,
    (13) 이미다조티아졸릴기,
    (14) 티에노피리딜기, 또는
    (15) 1,8-나프티리디닐기이고;
    Y1 과 Y2 가 임의로 서로 결합하여, 인접하는 탄소 원자와 함께,
    각각이
    (1) 할로겐 원자,
    (2) 할로겐 원자 및 페닐기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬기,
    (3) C3 -6 시클로알킬기,
    (4) 옥소기,
    (5) 페닐기,
    (6) C2 -6 알케닐옥시-카르보닐기, 및
    (7) C1 -6 알킬-카르보닐기
    로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는,
    C3 -8 시클로알칸 고리,
    피롤리딘 고리,
    피페리딘 고리,
    테트라히드로피란 고리,
    2,3-디히드로인덴 고리,
    플루오렌 고리,
    8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 고리, 또는
    테트라히드로티오피란 고리를 형성하고;
    X 와 Y1 이 임의로 서로 결합하여, 인접하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고;
    Z1, Z2 및 Z3 이 각각 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    A 가
    1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환된 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기를 임의로 갖는 페닐기,
    바이페닐릴기, 또는
    피라졸릴기이고;
    R 이 수소 원자이거나; 또는
    A 와 R 이 임의로 서로 결합하여, 1 또는 2 개의 옥소기를 갖는 디히드로이소인돌 고리를 형성하고;
    Q1 이 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기이고;
    Q2, Q3 및 Q4 가 각각 수소 원자이고;
    X 가 수소 원자이고;
    Y1, Y2 및 Y3 이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C3 -8 시클로알킬기이고;
    Y1 과 Y2 가 임의로 서로 결합하여, 인접하는 탄소 원자와 함께, 1 내지 3 개의 C1 -6 알킬기를 임의로 갖는 피페리딘 고리를 형성하고;
    Z1, Z2 및 Z3 이 각각 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
  8. N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)바이페닐-4-카르복사미드 또는 그 염.
  9. N-(4-{트랜스-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]시클로프로필}페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 또는 그 염.
  10. N-(4-{트랜스-2-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로프로필}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드 또는 그 염.
  11. 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 염을 포함하는 의약.
  12. 제 11 항에 있어서, 암의 예방 또는 치료제인 의약.
  13. 제 11 항에 있어서, LSD1 저해제인 의약.
  14. 제 11 항에 있어서, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 헌팅톤 무도병의 예방 또는 치료제인 의약.
  15. 포유 동물에게 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 염을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 헌팅톤 무도병의 예방 또는 치료 방법.
  16. 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 헌팅톤 무도병의 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 염의 용도.
  17. 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 헌팅톤 무도병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 염.
  18. 포유 동물에게 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 염을 유효량 투여하는 것을 포함하는 LSD1 저해 방법.
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