WO2013022047A1 - シクロプロパンアミン化合物 - Google Patents

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直輝 冨田
重男 梶井
ダグラス ロバート キャリー、
大介 冨田
今村　真一
謙 槌田
賢 松田
隆二郎 原
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武田薬品工業株式会社
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    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
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    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the present invention has an inhibitory action on lysine-specific demethylase 1 (Lysine-specific Demethylase-1: sometimes abbreviated as LSD1 in the present specification), and is cancer, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's chorea.
  • the present invention relates to a cyclopropanamine compound useful as a medicament such as a preventive or therapeutic agent.
  • LSD1 is a histone demethylase that catalyzes the demethylation reaction of the monomethylated and dimethylated forms (H3K4me1 / 2) of the fourth lysine residue of histone H3, and by-produces formaldehyde.
  • LSD1 forms a complex with flavin adenine dinucleotide (FAD), which is a type of coenzyme, and FAD serves as a redox mediator, and oxidation of lysine residues by the enzyme proceeds.
  • FAD flavin adenine dinucleotide
  • Patent Document 1 discloses a compound of the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an LSD1 inhibitor.
  • R1-R5 is H, halo, etc .;
  • R6 is H or alkyl;
  • R7 is H, alkyl or cycloalkyl;
  • R8 is -L-heterocyclyl or -L-aryl (where L is-(CH 2 ) n- (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n NH (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n O (CH 2 ) n- or-(CH 2 ) n S (CH 2 ) n- , N is 0, 1, 2 or 3).
  • L is-(CH 2 ) n- (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n NH (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n O (CH 2 ) n- or-(CH 2 ) n S (CH 2 ) n- , N is 0, 1, 2 or 3).
  • Patent Document 2 discloses a compound of the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an LSD1 inhibitor.
  • R1-R5 is H, halo, etc .; R6 is H or alkyl; R7 is H, alkyl or cycloalkyl; R8 is —C ( ⁇ O) NRxRy or —C ( ⁇ O) Rz (where Rx And Ry is independently H, alkyl or the like, and Rz is H, alkoxy or the like. ]
  • Patent Document 3 discloses a compound of the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an LSD1 inhibitor.
  • (A ′) is aryl, arylalkoxy, heterocyclyl, etc .; (A) is heteroaryl or aryl; X is 0, 1, 2 or 3; (B) is a cyclopropyl ring; (Z) is —NH -; (L) is -CH 2 CH 2 -etc; (D) is -N (-R1) -R2, -O-R3 or -S-R3 (wherein R1 and R2 are independently H, alkyl Etc .; R3 is H, alkyl, etc.).
  • Patent Document 4 discloses a compound of the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an LSD1 inhibitor.
  • (A ′) is aryl, arylalkoxy, arylalkyl, heterocyclyl, etc .;
  • (A) is heteroaryl or aryl;
  • X is 0, 1, 2 or 3;
  • (B) is a cyclopropyl ring;
  • (Z) Is —NH—;
  • (L) is — (CH 2 ) m CR1R2- (where m is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; R1 and R2 are independently H or C1-6 alkyl ).
  • Patent Document 5 discloses a compound of the following formula or a salt thereof as an LSD1 inhibitor.
  • X is a bond, O, S or NH; R A , R B , R C , R D and R E are independently H, C 1-7 alkyl or the like. ]
  • Patent Document 6 discloses a compound of the following formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an LSD1 inhibitor.
  • R 1 is H, an alkyl group to which a substituent may be bonded, etc .
  • R 2 is an alkylene group to which a substituent is bonded
  • R 3 is an alkyl to which a substituent is bonded
  • Group a phenyl group to which a substituent may be bonded, etc .
  • R 4 is an alkyl group to which a substituent may be bonded, a phenyl group to which a substituent is bonded, etc .
  • X is O, NH 2 , NHCO, CONH, S or CH 2.
  • Non-Patent Document 1 J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827-6833 discloses compounds of the following formula as LSD1 / 2 inhibitors.
  • Non-patent document 2 The Journal of Neuroscience, October 17, 2007, 27 (42): 11254-11262 (Non-patent document 2) shows that histone H3K4 methylation and Gad1 mRNA expression are reduced in the brain of schizophrenic patients Is disclosed.
  • the object of the present invention is a cyclopropanamine compound having excellent LSD1 inhibitory activity and high LSD1 selectivity, and useful as a medicament for the prevention or treatment of cancer, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's chorea Is to provide.
  • A represents a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent
  • R represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent
  • a and R may be bonded to each other to form an optionally substituted ring
  • Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 each independently represent a hydrogen atom or a substituent
  • Q 1 and Q 2 and Q 3 and Q 4 each have a substituent bonded to each other May form an optional ring
  • X represents a hydrogen atom, a chain hydrocarbon group which may have a substituent, or a saturated cyclic group which may have a substituent
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 each independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent
  • X and Y 1 and Y 1 and Y 2 are combined with
  • A is (1) an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, (2) an optionally substituted C 6-14 aryl group, (3) an optionally substituted C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group, (4) a C 6-14 aryl C 1-6 alkyl C 6-14 aryl group which may have a substituent, (5) a 4- to 11-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, which may have a substituent, Or (6) a C 10-14 cyclic hydrocarbon group which may have a substituent; R represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent;
  • A is (1) (a) a halogen atom, (B) a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 5 halogen atoms, (C) a C 6-14 aryloxy group, (D) a C 6-14 aryl C 1-6 alkyloxy group, (E) a C 6-14 aryl-carbonylamino group, (F) a C 6-14 aryl C 1-6 alkylamino group, (G) may have an oxo group or may have one or two C 1-6 alkyl groups, and the ring-constituting atom is selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom A 4- to 7-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms, and (h) a 5-membered heterocyclic group containing 2 or 3 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as a ring-constituting atom.
  • a C 6-14 aryl group optionally having 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl groups, (2) C 6-14 aryl C 1-6 alkyloxy - which may have a carbonyl amino group C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group, (3) C 6-14 aryl C 1-6 alkyl C 6-14 aryl group, (4) a C 3-8 cycloalkyl group, (5) a ring optionally having 1 to 3 substituents selected from 1 or 2 C 1-6 alkyl groups which may have 1 to 5 halogen atoms and a phenyl group; A 5-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a constituent atom; (6) C 10-14 cyclic hydrocarbon group, or (7) 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl-carbonyl group, furyl group and thienyl group.
  • R represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent;
  • A is A phenyl-C 1-6 alkyl group each optionally having a substituent; A C 3-6 cycloalkyl group, A tetrahydronaphthyl group, Phenyl group, Biphenylyl group, Furyl group, Thienyl group, An oxazolyl group, An isoxazolyl group, A thiazolyl group, A pyrazolyl group, Indazolyl group, Benzofuryl group, A benzimidazolyl group, A benzothiazolyl group, Represents an indolyl group or a tetrahydrobenzoazepinyl group; R represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; A compound or a salt thereof according to [1], [2] or [2A], wherein A and R may be bonded to each other to form a dihydroisoindole ring having 1 or 2 oxo groups.
  • A is (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group which may have 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a phenyl group, an imidazolyl group and a triazolyl group, (3) a C 1-6 alkoxy group which may have 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a phenyl group, (4) a C 1-6 alkyl-carbonyl group, (5) a di-C 1-6 alkylamino group, (6) a C 1-6 alkylsulfonyl group, (7) a sulfamoyl group, (8) a C 1-6 alkylsulfonylamino group, (9) an oxo group, (10) a C 3-6 cycloalkyl group, (11) a phenyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a C 1-6 alkyl group, (12) a
  • A is (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a phenyl group; (3) a phenylcarbonylamino group, (4) each may have 1 to 3 substituents selected from a benzyloxycarbonylamino group, and (5) a piperidyl group optionally having one oxo group, A phenyl-C 1-6 alkyl group, Phenyl group, A biphenylyl group or a pyrazolyl group; R represents a hydrogen atom;
  • [2E] The compound or salt thereof according to [1], [2], [2A], [2B], [2C] or [2D], wherein R is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • Q 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, The compound or salt thereof according to [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D] or [2E], wherein Q 2 , Q 3 and Q 4 are all hydrogen atoms.
  • Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 are all hydrogen atoms [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D], [2E] or [3] The compound or salt thereof according to [3].
  • X represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently (1) a hydrogen atom, (2) an optionally substituted C 1-20 alkyl group, (3) an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, (4) an optionally substituted C 6-14 aryl group, (5) an optionally substituted C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group, (6)
  • a 5- to 7-membered monocyclic nitrogen-containing non-aromatic heterocycle Y 1 and Y 2 are bonded together and together with the adjacent carbon atom, (1) A 5- to 7-membered monocyclic ring having 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom which may have a substituent A non-aromatic heterocyclic ring, or (2) 7 or 1 which contains 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom Or a 10-membered hetero-bridged ring may be formed as described in [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D], [2E], [3] or [3A] Compound or salt thereof.
  • X represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently (1) a hydrogen atom, (2) (a) an amino group, (B) a C 1-6 alkoxy group, (C) a C 6-14 aryloxy group, and (d) a C 1-20 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 6-14 aryl C 1-6 alkyloxy group , (3) a C 3-8 cycloalkyl group, (4) (a) a halogen atom, (B) a C 1-6 alkoxy group, (C) a C 1-3 alkylenedioxy group, and (d) a C 6-14 aryl group optionally having 1 to 3 substituents selected from di-C 1-6 alkylamino groups, (5) a C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group, (6) A 5- to 7-membered monocyclic aroma containing 1 to 4 hetero
  • Y 1 and Y 2 are bonded together and together with the adjacent carbon atom, (1) an optionally substituted C 3-8 cycloalkane ring, (2) 2,3-dihydroindene ring, (3) fluorene ring, (4) (a) an optionally substituted C 1-6 alkyl group, (B) a C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group, (C) a C 2-6 alkenyloxy-carbonyl group, (D) optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 3-8 cycloalkyl group, and (e) a C 6-14 aryl group, A 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, or (5) a substituent A 7- to 10-membered hetero-bridged ring containing 1
  • X represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one C 3-6 cycloalkyl group;
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-20 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from an amino group, a C 1-6 alkoxy group, a phenyl group, a phenyloxy group and a benzyloxy group, (3) a C 3-8 cycloalkyl group, (4) a phenyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-3 alkylenedioxy group and a di-C 1-6 alkylamino group , (5) a pyridyl group optionally having 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups, (6) a naphthyl group, (7) biphenylyl group, (8) thienyl
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 are all hydrogen atoms [1], [2], [2A], [2B], [2C], [2D], [2E], [3] , [3A], [4], [4A] or [4B] or a salt thereof.
  • A is (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group which may have 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a phenyl group, an imidazolyl group and a triazolyl group, (3) a C 1-6 alkoxy group which may have 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a phenyl group, (4) a C 1-6 alkyl-carbonyl group, (5) a di-C 1-6 alkylamino group, (6) a C 1-6 alkylsulfonyl group, (7) a sulfamoyl group, (8) a C 1-6 alkylsulfonylamino group, (9) an oxo group, (10) a C 3-6 cycloalkyl group, (11) a phenyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a C 1-6 alkyl group, (12) a
  • A is (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a phenyl group; (3) a phenylcarbonylamino group, (4) each may have 1 to 3 substituents selected from a benzyloxycarbonylamino group, and (5) a piperidyl group optionally having one oxo group, A phenyl-C 1-6 alkyl group, Phenyl group, A biphenylyl group or a pyrazolyl group; R represents a hydrogen atom; A and R may be joined together to form a dihydroisoindole ring having 1 or 2 oxo groups; Q 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; Q 2 , Q 3 and Q 4 all represent a hydrogen atom; X represents a hydrogen atom; Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently (1) a hydrogen atom;
  • A is A phenyl group optionally having 1 to 3 C 1-6 alkyl groups substituted with 1 to 3 halogen atoms;
  • R represents a hydrogen atom;
  • a and R may be joined together to form a dihydroisoindole ring having 1 or 2 oxo groups;
  • Q 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group;
  • Q 2 , Q 3 and Q 4 all represent a hydrogen atom;
  • X represents a hydrogen atom;
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 each independently represent a hydrogen atom or a C 3-8 cycloalkyl group;
  • Y 1 and Y 2 are bonded together and together with the adjacent carbon atom, May form a piperidine ring optionally having 1 to 3 C 1-6 alkyl groups;
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 each represent a hydrogen atom [1], [2], [2
  • N- (4- ⁇ trans-2-[(cyclopropylmethyl) amino] cyclopropyl ⁇ phenyl) biphenyl-4-carboxamide is N- (4- ⁇ (1R, 2S) -2-[(cyclopropylmethyl) amino] cyclopropyl ⁇ phenyl) biphenyl-4-carboxamide, or The compound or a salt thereof according to [8], which is N- (4- ⁇ (1S, 2R) -2-[(cyclopropylmethyl) amino] cyclopropyl ⁇ phenyl) biphenyl-4-carboxamide.
  • N- (4- ⁇ trans-2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] cyclopropyl ⁇ phenyl) -3- (trifluoromethyl) benzamide is N- (4- ⁇ (1R, 2S) -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] cyclopropyl ⁇ phenyl) -3- (trifluoromethyl) benzamide, or The compound according to [9], which is N- (4- ⁇ (1S, 2R) -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] cyclopropyl ⁇ phenyl) -3- (trifluoromethyl) benzamide or Its salt.
  • [15] A method for preventing or treating schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease or Huntington's chorea, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to a mammal.
  • [15A] A method for preventing or treating cancer, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to a mammal.
  • [16] Use of the compound or salt thereof according to [1] for producing a prophylactic or therapeutic agent for schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease or Huntington's chorea.
  • [16A] Use of the compound of [1] or a salt thereof for producing a preventive or therapeutic agent for cancer.
  • [17] The compound or salt thereof according to [1] for use in the prevention or treatment of schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease or Huntington's chorea.
  • a method for inhibiting LSD1, comprising administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to a mammal.
  • [18A] A prophylactic or therapeutic agent for schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease or Huntington's chorea containing the compound or salt thereof according to [1].
  • the “substituent” represented by Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , Z 1 , Z 2 or Z 3 may have, for example, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, or a substituent.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • substituent represented by 3 for example, (1) C 1-20 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl), preferably Is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert
  • substituent group A examples include a substituent selected from the following substituent group A.
  • substituent group A (1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (2) Nitro group, (3) a cyano group, (4) a hydroxy group, (5) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (6) an optionally halogenated C 1-6 alkylthio group, (7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy), (8) C 6-14 aryl C 1-6 alkyloxy group (eg, benzyloxy), (9) a 5- to 7-membered heterocyclic oxy group, (10) an amino group, (11) Mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, dimethyl
  • hydrocarbon group in the “optionally may hydrocarbon group having a substituent group” C 3-8 cycloalkyl group, C 3-8 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl group, C 6-14 aryl
  • substituent in the “hydrocarbon group optionally having a substituent” include: (1) the aforementioned substituent group A, (2) C 1-3 alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy), (3) a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 5 halogen atoms, and (4) a 5-membered heterocyclic group containing 2 or 3 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms.
  • Examples thereof include a substituent selected from a C 1-6 alkyl group which may have (eg, imidazolyl, triazolyl).
  • the number of substituents is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • the “optionally halogenated C 1-6 alkoxy group” has, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine).
  • C 1-6 alkoxy group eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy
  • Specific examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl.
  • Examples include oxy and hexyloxy.
  • the “optionally halogenated C 1-6 alkylthio group” has, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine). And a C 1-6 alkylthio group (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio) and the like.
  • Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • Examples of the “4- to 7-membered heterocyclic group” in the “optionally substituted 4- to 7-membered heterocyclic group” include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a ring atom other than a carbon atom. Examples thereof include a 4- to 7-membered (preferably 5- to 7-membered) heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms.
  • Suitable examples of the 4- to 7-membered heterocyclic group include pyrrolidinyl (eg, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl); imidazolidinyl (eg, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolidinyl); imidazolinyl (Eg, 2- or 4-imidazolinyl); pyrazolidinyl (eg, 2-, 3- or 4-pyrazolidinyl); piperidinyl (eg, 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl); piperazinyl (eg, 1- Or 4-piperazinyl); tetrahydropyranyl; morpholinyl; thiomorpholinyl; 4- to 7-membered (preferably 5- to 7-membered) non-aromatic heterocyclic group such as dihydropyrazolyl; and thienyl (eg, 2- or 3-thienyl) ); Furyl (eg, 2- or 3-furyl); pyrrolyl (eg, 1-
  • the “optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group” has, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine).
  • a C 1-6 alkyl-carbonyl group for example, acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl
  • Specific examples include acetyl, monochloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl and the like.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl group examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
  • heterocyclic carbonyl group in the “optionally substituted heterocyclic carbonyl group” include, for example, nicotinoyl, isonicotinoyl, tenoyl (eg, 2-thenoyl, 3-thenoyl), furoyl (eg, 2 -Furoyl, 3-furoyl), morpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl, pyrrolidin-1-ylcarbonyl, indolylcarbonyl and the like.
  • heterocyclic carbamoyl group in the “optionally substituted heterocyclic carbamoyl group” include, for example, morpholinocarbamoyl, piperidinocarbamoyl, pyridylcarbamoyl (eg, 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl) , 4-pyridylcarbamoyl), thienylcarbamoyl (eg, 2-thienylcarbamoyl, 3-thienylcarbamoyl), indolylcarbamoyl, and the like.
  • the “optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyl group” has, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine).
  • C 1-6 alkylsulfonyl group eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl
  • C 1-6 alkylsulfonyl group eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl
  • Specific examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl and the like.
  • Examples of the “optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonylamino group” include, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine). Examples thereof include a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (for example, acetylamino, propanoylamino, butanoylamino) and the like. Specific examples include acetylamino, trifluoroacetylamino, propanoylamino, butanoylamino and the like.
  • [Substituent group B] (1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (2) C 1-3 alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy), (3) Nitro group, (4) a cyano group, (5) an oxo group, (6) an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, (7) Carbamoyl-C 1-6 alkyl group (eg, carbamoylmethyl), (8) an optionally halogenated C 3-6 cycloalkyl group, (9) C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl), (10) C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group (eg, benzyl, phenethyl), (11) an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, (12) an optionally halogenated C 1-6 alkylthio group, (13) a hydroxy group, (14) an amino group,
  • the “optionally halogenated C 1-6 alkyl group” has, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine). And a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl).
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoro Propyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6- And trifluorohexyl.
  • C 3-6 cycloalkyl group has, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine).
  • C 3-6 cycloalkyl group (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl) and the like which may be present. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dichlorocyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, 4-chlorocyclohexyl and the like.
  • substituents represented by 3
  • Examples of the “heterocyclic group” in the “heterocyclic group which may have a substituent” exemplified as the substituent represented by 3 include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring atom (I) an aromatic heterocyclic group, (ii) a non-aromatic heterocyclic group, and (iii) a 7 to 10-membered heterocyclic bridge group each containing 1 to 4 heteroatoms selected from
  • aromatic heterocyclic group is, for example, a 4 to 14 member (preferably containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom). Is a 4- to 10-membered aromatic heterocyclic group.
  • Suitable examples of the “aromatic heterocyclic group” include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 , 3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furazanyl, pyranyl and the like monocyclic aromatic heterocyclic groups; Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, naphtho [2,3-b] thiophenyl, phenoxathiinyl, indo
  • non-aromatic heterocyclic group is, for example, a 4 to 14 member (preferably 4) containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • a 4 to 14 member preferably 4 to 14 member (preferably 4) containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include azetidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, thiazolinyl, thiazolidinyl, tetrahydrothiazolyl, Tetrahydroisothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydroisoxazolyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydropyridazinyl, tetrahydropyranyl, azepanyl, morph
  • Preferred examples of the “7 to 10-membered hetero-bridged cyclic group” include quinuclidinyl, 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl and the like.
  • substituent in the “heterocyclic group which may have a substituent” examples include a substituent selected from the substituent group B described above.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • Examples of the acyl group in the “acyl group optionally having substituent (s)” exemplified as the substituent represented by Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , Z 1 , Z 2 or Z 3 include: COR 1A , —CO—OR 1A , —SO 2 R 1A , —SOR 1A , —PO (OR 1A ) (OR 2A ) (wherein R 1A and R 2A are each independently a hydrogen atom, hydrocarbon, A group or a heterocyclic group).
  • hydrocarbon group represented by R 1A or R 2A , “having a substituent” exemplified as the substituent represented by Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , Z 1 , Z 2 or Z 3 And the “hydrocarbon group” exemplified in the “hydrocarbon group which may be substituted”.
  • the hydrocarbon group is preferably a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 3-8 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 6-14 An aryl C 1-6 alkyl group and the like.
  • heterocyclic group represented by R 1A or R 2A
  • the “heterocyclic group” exemplified in the “optionally substituted heterocyclic group” can be mentioned.
  • the heterocyclic group is preferably thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and the like.
  • the acyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include a C 1-6 alkyl group which may be halogenated (eg, , methyl, ethyl); optionally halogenated a C 1-6 alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy), a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro groups, hydroxy groups, C 1- Amino groups (eg, methylamino, dimethylamino) optionally mono- or di-substituted with 6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl); C 1-6 alkoxy-carbonylamino groups (eg, tert-butoxycarbonyl) Amino) and the like.
  • C 1-6 alkyl group which may be halogenated (eg, , methyl, ethyl); optionally halogenated a C 1-6 alkoxy
  • acyl group examples include formyl group, carboxyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl), C 2-6 alkenyl-carbonyl Groups (eg, crotonoyl), C 3-8 cycloalkyl-carbonyl groups (eg, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-8 cycloalkenyl-carbonyl groups (eg, 2-cyclohexenecarbonyl) ), C 6-14 aryl-carbonyl group (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl), C 6-14 aryl C 1-6 alkyl-carbonyl group (
  • “Amino group optionally having substituents” exemplified as the substituent represented by Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , Z 1 , Z 2 or Z 3;
  • “optional carbamoyl group” and “optionally substituted sulfamoyl group” include, for example, (1) Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , Z 1 , Z 2 or Z 3 each exemplified as the “hydrocarbon group optionally having substituent”, “substituent” An optionally substituted acyl group ”and“ an optionally substituted heterocyclic group ”; and (2) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), C 3-8 cycloalkyl Having 1 or 2 substituents selected from a group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl), a C 6-14 aryl group (eg, phenyl) and a C 6-14 aryl C 1-6
  • the “nitrogen-containing heterocycle” contains, for example, one nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, and one or two heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom And a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be used.
  • the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine and the like.
  • the “optionally substituted amino group”, “optionally substituted carbamoyl group” and “optionally substituted sulfamoyl group” are preferably a “halogen atom ( Eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), optionally having 1 to 3 substituents selected from halogenated C 1-6 alkoxy group, hydroxy group, nitro group, amino group and carbamoyl group C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkyl - carbonyl group, C 6-14 aryl - carbonyl group, C 6-14 aryl C 1-6 alkyl - carbonyl group, an aromatic heterocyclic carbonyl group, non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1 6 alkoxy - selected from a carbamoyl group - carbonyl group, an aromatic heterocyclic
  • Suitable examples of the amino group which may have a substituent include an amino group, a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, Dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino groups (eg diallylamino), mono- or di-C 3-8 cycloalkylamino groups (eg cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or Di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 6-14 arylC 1-6 alkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono- or di- ( Optionally halogenated C 1-6 alkyl) -carbonylamino group (eg acetylamino, propionylamino), mono -Or
  • “optional sulfanyl group” include, for example, “optionally substituted carbons” as the substituents represented by Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , Z 1 , Z 2 or Z 3.
  • Hydroxy group and sulfanyl group each optionally having a substituent selected from “hydrogen group”, “optionally substituted acyl group” and “optionally substituted heterocyclic group” Is mentioned.
  • the “optionally substituted hydroxy group” and the “optionally substituted sulfanyl group” are preferably “halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), halogenated.
  • hydrocarbon group in the “chain hydrocarbon group which may have a substituent” represented by X, (1) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl), (2) C 2-6 alkenyl group (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, 2-butenyl), (3) C 2-6 alkynyl group (eg, ethynyl, propargyl, 2-butynyl) and the like.
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl
  • C 2-6 alkenyl group eg, vinyl, allyl, isopropenyl, 2-but
  • substituent in the “chain hydrocarbon group which may have a substituent” represented by X For example, the substituent etc. chosen from the said substituent group A are mentioned.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • saturated cyclic groups eg, azetidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, pyrazolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidin
  • Examples of the substituent in the “saturated cyclic group which may have a substituent” represented by X include a substituent selected from the aforementioned substituent group B.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • the “ring” in the “optionally substituted ring” that A and R may be bonded to each other and form together with the adjacent carbonyl and nitrogen atoms includes, for example, 1 or 2 oxo And may contain one nitrogen atom in addition to the carbon atom as a ring-constituting atom, and may further contain one heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • Q 1 and Q 2 and Q 3 and Q 4 are bonded to each other, and the “ring” in the “optionally substituted ring” that may be formed together with the adjacent carbon atom is as follows:
  • a 5- or 6-membered aromatic ring or non-aromatic ring which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms Can be mentioned.
  • aromatic ring examples include benzene, thiophene, furan, pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyran and the like. Can be mentioned.
  • the "non-aromatic ring” includes cyclopentene, cyclohexene, cyclohexadiene, dihydrothiophene, dihydrofuran, pyrroline, pyrazoline, imidazoline, thiazoline, oxazoline, isothiazoline, isoxazoline, tetrahydropyridine, dihydropyridine, tetrahydropyrazine, dihydropyrazine, tetrahydro Examples include pyrimidine, dihydropyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydropyridazine, dihydropyran and the like.
  • Examples of the substituent in the “optionally substituted ring” that Q 1 and Q 2 and Q 3 and Q 4 may be bonded to each other include, for example, the above-mentioned substituent group B Examples include selected substituents.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • Examples of the “ring” in the “optionally substituted ring” that X and Y 1 may be bonded to each other and formed together with the adjacent nitrogen and carbon atoms include, for example, ring-constituting atoms 5 to 7-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle which contains one nitrogen atom in addition to the carbon atom and may further contain one heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom Etc.
  • Examples of the ⁇ nitrogen-containing non-aromatic ring '' include pyrrolidine, pyrroline, pyrazoline, imidazoline, thiazolidine, oxazolidine, isothiazolidine, isoxazolidine, thiazoline, oxazoline, isothiazoline, isoxazoline, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, azepan, Examples include diazepan, oxazepan, and thiazepan.
  • Examples of the substituent in the “optionally substituted ring” that X and Y 1 may be bonded to each other include a substituent selected from the substituent group B described above. .
  • the number of substituents is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • Examples of the “ring” in the “ring optionally having substituent (s)” in which Y 1 and Y 2 are bonded to each other and may be formed together with adjacent carbon atoms include: (1) C 3-8 cycloalkane ring (eg, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane), (2) 2,3-dihydroindene ring, (3) fluorene ring, (4) A 4- to 14-membered (preferably 4- to 10-membered) non-aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to carbon atoms.
  • C 3-8 cycloalkane ring eg, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooct
  • non-aromatic heterocycle examples include azetidine, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, oxazoline, oxazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, thiazoline, thiazolidine, tetrahydrothiazoline, tetrahydroisothiazoline, tetrahydro Monocyclic non-aromatic such as oxazoline, tetrahydroisoxazoline, piperidine, piperazine, tetrahydropyridine, dihydropyridine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, tetrahydropyran, azepan, morpholine, thiomorpholine, diazepan, azepine, azocan, diazocan, tetrahydrothi
  • Examples of the substituent in the “optionally substituted ring” that Y 1 and Y 2 may be bonded to each other include, for example, a substituent selected from the substituent group B described above. It is done.
  • the number of substituents is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • Q 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • Q 2 , Q 3 and Q 4 are hydrogen atoms.
  • Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 are more preferably It is a hydrogen atom.
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 are preferably hydrogen atoms.
  • A is preferably a hydrocarbon group which may have a substituent, and more preferably, (1) (a) a halogen atom, (B) a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 5 halogen atoms, (C) a C 6-14 aryloxy group, (D) a C 6-14 aryl C 1-6 alkyloxy group, (E) a C 6-14 aryl-carbonylamino group, (F) a C 6-14 aryl C 1-6 alkylamino group, and (g) an oxo group, 1 selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom Or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group containing 2 heteroatoms (eg piperidyl)
  • a C 6-14 aryl group eg, phenyl, biphenylyl
  • substituents selected from:
  • R is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and more preferably a hydrogen atom.
  • X is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one C 3-6 cycloalkyl group, more preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group. More preferably, it is a hydrogen atom.
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 are preferably each independently (1) a hydrogen atom, (2) a C 1-20 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from an amino group, a C 1-6 alkoxy group, a phenyl group, a phenyloxy group and a benzyloxy group, (3) a C 3-8 cycloalkyl group, (4) a phenyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-3 alkylenedioxy group and a di-C 1-6 alkylamino group , (5) a pyridyl group optionally having 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups, (6) a naphthyl group, (7) biphenylyl group, (8) thienyl group, (9) an imidazolyl group, (10) a thiazolyl group, (11) a piperidyl group optionally having 1 to
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 is each independently (1) a hydrogen atom, (2) (a) an amino group, (B) a C 1-6 alkoxy group, (C) a C 6-14 aryloxy group, and (d) a C 1-20 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 6-14 aryl C 1-6 alkyloxy group , (3) a C 3-8 cycloalkyl group, (4) (a) a halogen atom, (B) a C 1-6 alkoxy group, and (c) a C 6-14 aryl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 1-3 alkylenedioxy group (eg, phenyl, Naphthyl, biphenylyl), (5) a C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group, or (6) 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups which may have a nitrogen atom or sulfur as a ring atom in addition to a carbon
  • X and Y 1 are bonded to each other, and together with the adjacent nitrogen and carbon atoms, they contain one nitrogen atom in addition to the carbon atom as a ring constituent atom, and are further selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom It is also preferable to form a 5- to 7-membered monocyclic nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring (eg, pyrrolidine) which may contain one heteroatom.
  • a 5- to 7-membered monocyclic nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring eg, pyrrolidine
  • Y 2 and Y 3 are each a hydrogen atom Is preferred.
  • Y 1 and Y 2 are bonded together and together with the adjacent carbon atom, (1) a halogen atom, (2) a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a phenyl group; (3) a C 3-6 cycloalkyl group, (4) an oxo group, (5) phenyl group, Each may have 1 to 3 substituents selected from (6) a C 2-6 alkenyloxy-carbonyl group and (7) a C 1-6 alkyl-carbonyl group, A C 3-8 cycloalkane ring, Pyrrolidine ring, Piperidine ring, Tetrahydropyran ring, 2,3-dihydroindene ring, Fluorene ring, It is also preferable to form an 8-azabicyclo [3.2.1] octane ring or a tetrahydrothiopyran ring.
  • Y 1 and Y 2 are bonded together and together with the adjacent carbon atom, (1) C 3-8 cycloalkane (eg, cycloheptane, cyclooctane), (2) 2,3-dihydroindene, (3) fluorene, or (4) (a) a C 1-6 alkyl group, (B) a ring constituent atom optionally having 1 to 3 substituents selected from a C 6-14 aryl C 1-6 alkyl group, and (c) a C 2-6 alkenyloxy-carbonyl group It is also preferable to form a 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocycle (eg, piperidine) containing 1 or 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom.
  • a 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocycle eg, piperidine
  • X and Y 3 are each preferably a hydrogen atom.
  • compound (I) include the following compounds.
  • A is (1) (a) a halogen atom, (B) a C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 5 halogen atoms, (C) a C 6-14 aryloxy group, (D) a C 6-14 aryl C 1-6 alkyloxy group, (E) a C 6-14 aryl-carbonylamino group, (F) a C 6-14 aryl C 1-6 alkylamino group, and (g) an oxo group, 1 selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom Or a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group containing 2 heteroatoms (eg piperidinyl) A C 6-14 aryl group (eg, phenyl, biphenylyl) optionally having 1 to 3 substituents selected from: (2) C 6-14 aryl
  • the salt in compound (I) is preferably a pharmacologically acceptable salt.
  • a salt with an inorganic base examples include a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, and an organic acid. And salts with basic or acidic amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt.
  • salts with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salts with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- And salts with toluenesulfonic acid.
  • Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the salt of compound (I) is preferably a salt with an inorganic acid (preferably hydrochloric acid) or an organic acid (preferably trifluoroacetic acid).
  • Compound (I) may be used as a prodrug.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated eg, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated
  • the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated
  • 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compound
  • compound Compounds in which the hydroxyl group of (I) is acylated, alkylated, phosphorylated or borated eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succ
  • compound (I) carboxyl group is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl esterified, phthalidyl Esterified, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterified, cyclohexyloxycarbonylethyl esterified, methylamidated compound) and the like.
  • These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
  • the prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, 11 C, 18 F) or the like.
  • Compound (I) labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis.
  • Compound (I) may be an anhydride, a hydrate, a solvate, or a solvate. Further, compound (I) may be a deuterium converter. Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a mixture of crystal forms. The crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se. Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt. Here, a co-crystal or co-crystal salt is composed of two or more unique solids at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity and stability). Means crystalline material.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • compound (I) contains an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, a geometric isomer, etc., either one of the isomers or a mixture is combined with compound (I). Is included.
  • Compound (I) and prodrugs thereof have low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity)
  • a pharmaceutical composition (sometimes referred to herein as “medicament of the present invention”) as it is or mixed with a pharmacologically acceptable carrier and the like, and then a mammal (eg, human, mouse, Rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, monkeys) can be used as preventive or therapeutic agents for various diseases described below.
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations , Solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light
  • excipients include anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminate metasilicate.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc and colloidal silica.
  • Preferred examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxy Examples include propylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
  • disintegrant examples include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • Suitable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, and cottonseed oil.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate. Is mentioned.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone , Hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone Hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose,
  • Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol and glucose.
  • buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate and citrate.
  • Benzyl alcohol is a preferred example of the soothing agent.
  • Preferable examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
  • antioxidant examples include sulfite and ascorbate.
  • the colorant examples include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.), water-insoluble lake dyes (Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye) and natural dyes (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara).
  • water-soluble edible tar dyes eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.
  • water-insoluble lake dyes Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye
  • natural dyes eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara
  • Suitable examples of sweeteners include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, and stevia.
  • Examples of the pharmaceutical dosage form of the present invention include tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, troches, syrups, emulsions, Oral preparations such as suspensions; and injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions), external preparations (eg, transdermal preparations, ointments), Examples include suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), ophthalmic preparations and the like, and these are safe orally or parenterally. Can be administered.
  • tablets including sublingual tablets and orally disintegrating tablets
  • capsules including soft capsules and microcapsules
  • granules powders, troches, syrups, emulsions, Oral preparations such as suspensions
  • injections
  • compositions may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules).
  • the medicament of the present invention can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is, for example, about 0.1 to 100% by weight.
  • the compound of the present invention has an excellent LSD1 inhibitory action and can be used as a preventive or therapeutic agent for various diseases against mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, monkeys). Can be used.
  • the compound of the present invention has low side effects due to low monoamine oxidase A (MAO-A) and monoamine oxidase B (MAO-B) inhibitory activity and high LSD1 selectivity.
  • the compound of the present invention can be expected to suppress the decrease of histone H3K4 methylation derived from LSD1 inhibition and the suppression of decrease of Gad1 mRNA expression after transfer into the brain.
  • nerve activation, enhancement of neuroplasticity, neurogenesis It is also useful as a medicine based on showing excellent effects such as promotion and BDNF production promotion.
  • the compound of the present invention can be used as a preventive or therapeutic agent for cancer.
  • cancer examples include breast cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, lung cancer, colon cancer, rectal cancer, esophageal cancer, duodenal cancer, tongue cancer, pharyngeal cancer, brain tumor, schwannoma, non-small cell lung cancer, lung small cell cancer, Liver cancer, kidney cancer, bile duct cancer, endometrial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, bladder cancer, skin cancer, hemangioma, malignant lymphoma, malignant melanoma, thyroid cancer, bone tumor, angiofibroma, retinal sarcoma, penis
  • Examples include cancer, childhood solid cancer, Kaposi sarcoma, Kaposi sarcoma caused by AIDS, maxillary sinus tumor, fibrous histiocytoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, leukemia.
  • the compound of the present invention can be used as a preventive or therapeutic agent for central diseases.
  • Psychiatric disorders eg, depression, major depression, bipolar depression, mood disorders, affective disorders (such as seasonal affective disorders), recurrent depression, postpartum depression, stress disorder, depressive symptoms, Gonorrhea, anxiety, generalized anxiety disorder, anxiety syndrome, panic disorder, phobia, social phobia, social anxiety disorder, obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress syndrome, post-traumatic stress disorder, taurette syndrome, autism , Fragile X syndrome, Rett syndrome, adaptation disorder, bipolar disorder, neurosis, schizophrenia (schizophrenia), chronic fatigue syndrome, anxiety neurosis, obsessive-compulsive disorder, panic disorder, epilepsy, anxiety symptoms, discomfort Condition, emotional abnormalities, emotional temperament, irritability, syncope, epilepsy, decreased libido, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), psychotic major depression, refractory major depression, treatment-resistant depression],
  • the compound of the present invention is particularly useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases such as schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's chorea.
  • the compound of the present invention has excellent LSD1 inhibitory activity and action, it can be expected to have an excellent therapeutic effect on the above diseases.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, and the like.
  • the dose is preferably 0.1 to 50 mg / kg body weight, more preferably 0.5 to 20 mg / kg body weight, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
  • the compound of the present invention can be used in combination with a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, a cell growth factor and a drug that inhibits the action of its receptor (hereinafter abbreviated as a concomitant drug).
  • a concomitant drug a drug that inhibits the action of its receptor
  • the dosage can be reduced.
  • the drug used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.), (3) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the treatment period can be set longer.
  • the therapeutic effect can be sustained.
  • excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
  • the combined use of the compound of the present invention and a concomitant drug is referred to as “the combination drug of the present invention”.
  • the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are administered to the subject of administration. They may be administered at the same time or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Examples of such dosage forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight based on the whole preparation More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. .
  • the same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
  • chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, nitrogen mustard, nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, ifosfamide, thiotepa, carbocon, improsulfan tosylate, busulfan, nimustine hydrochloride) , Mitobronitol, melphalan, dacarbazine, ranimustine, estramustine phosphate sodium, triethylenemelamine, carmustine, lomustine, streptozocin, piprobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, dibromustine hydrochloride Pidium, fotemustine, prednimustine, pumitepa, ribomustine, temozolomide, treosulphane, trof Sufamide, dinostatin st
  • immunotherapeutic agents include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, corynebacterium parvum, levamisole , Polysaccharide K, procodazole, and anti-CTLA4 antibody.
  • Examples of the “drug that inhibits the action of cell growth factor and its receptor” include, for example, anti-VEGF antibody (eg, Bevacizumab), anti-HER2 antibody (eg, Trastuzumab, Pertuzumab), anti-EGFR antibody (eg, Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab), anti-VEGFR antibody, anti-HGF antibody, Imatinib mesylate, Erlotinib, Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, 4- (4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)- 6-methoxy-7- [3- (1-pyrrolidinyl) propoxy] quinazoline (AZD-2171), Lestaurtinib, Pazopanib, Canertinib, Tandutinib, 3- (4-bromo
  • concomitant drugs for central diseases include the following. Benzodiazepines (chlordiazepoxide, diazepam, potassium chlorazebuate, lorazepam, clonazepam, alprazolam, etc.), L-type calcium channel inhibitors (pregabalin, etc.), tricyclic or tetracyclic antidepressants (imipramine hydrochloride, amitriptyline hydrochloride, desipramine hydrochloride, Clomipramine hydrochloride, etc.), selective serotonin reuptake inhibitors (fluvoxamine maleate, floxetine hydrochloride, citalopram hydrochloride, sertraline hydrochloride, paroxetine hydrochloride, escitalopram oxalate, etc.), serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors (venlafaxine hydrochloride, hydrochloric acid) Duroxetine, desvenlafaxine hydrochloride,
  • Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • the amount of each agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of these agents. Thus, the adverse effects that would be caused by these agents can be safely prevented.
  • the compound of the present invention can be used in combination with non-drug therapy.
  • non-drug therapy (1) surgery; (2) pressor chemotherapy using angiotensin II or the like; (3) gene therapy; (4) hyperthermia; (5) cryotherapy; (6) Laser ablation method; (7) radiotherapy; (8) immunotherapy.
  • Compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the method shown by the following reaction formula or a method analogous thereto.
  • the compound in a formula also includes the case where it forms the salt, As such a salt, the thing similar to the salt of the above-mentioned compound (I) etc. are mentioned, for example.
  • the compound obtained in each step can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but from a reaction mixture according to a conventional method, a known method such as concentration, extraction, recrystallization, distillation, chromatography, etc. It may be used after being isolated and purified by means.
  • the compound obtained in each step may be used after optical resolution by known means such as chiral column chromatography, optical separation, diastereomer derivatization and the like.
  • a schematic diagram of the reaction formula is shown below, and each symbol of the compound in the schematic diagram has the same meaning as described above.
  • Compound (I) can be produced by the following production method or a method analogous thereto.
  • J represents a halogen atom (eg, F, Cl, Br, I), p-toluenesulfonyloxy (OTs), methanesulfonyloxy (OMs) or OH. )
  • halogen atom eg, F, Cl, Br, I
  • OTs p-toluenesulfonyloxy
  • OMs methanesulfonyloxy
  • Step 1-1 This step is a step for producing compound (III) by reacting compound (II) with ethyl diazoacetate in the presence of a metal catalyst.
  • the starting compound (II) may be a commercially available product, or a method known per se [eg, the method described in Synlett 2002, 1137; Journal of Organic Chemistry 2003, 68, 6354; Bioorganic and Medicinal Chemistry 2008, 16, 5452, etc.] Or it can manufacture by the method according to these.
  • This reaction is usually performed in an inert solvent.
  • the amount of ethyl diazoacetate used is usually 1 to 10 molar equivalents relative to compound (II).
  • inert solvent examples include chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, chlorobenzene, cyclohexane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile and the like can be mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the metal catalyst examples include copper (I) chloride, copper (II) acetylacetonate, copper (II) trifluoromethanesulfonate, copper (II) sulfate, palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, ditetraacetate. Rhodium (II), and the like. Two or more of these metal catalysts may be used in an appropriate ratio.
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally 0.01-1 molar equivalent, preferably 0.1-0.5 molar equivalent, relative to compound (II).
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 1-2 This step is a step for producing compound (IV) by subjecting compound (III) to a hydrolysis reaction.
  • This reaction is usually performed in water or a water-containing solvent in the presence of a base.
  • the base include sodium ethoxide, sodium methoxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, sodium hydroperoxide and the like.
  • the amount of the base used is usually 1 to 1000 molar equivalents relative to compound (III).
  • the solvent used as the hydrous solvent examples include tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, acetone and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 1-3 This step is a step for producing compound (V) by reacting compound (IV) with diphenylphosphoryl azide and tert-butyl alcohol.
  • This reaction is usually performed in the presence of a base in an inert solvent or in an excess amount of tert-butyl alcohol.
  • a base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide and the like can be used. Of these, triethylamine and diisopropylethylamine are preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 1 to 10 molar equivalents relative to compound (IV).
  • the inert solvent include toluene, benzene, xylene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • This step is a step of producing compound (VI) by subjecting compound (V) to a reduction reaction.
  • This reaction is usually performed in a water-containing solvent in the presence of a metal reagent.
  • a metal reagent for example, iron, zinc, nickel, tin, tin (II) chloride or the like can be used.
  • the amount of the metal reagent to be used is generally 1 to 1000 molar equivalents relative to compound (V).
  • the progress of the reaction can be accelerated by adding additives such as calcium chloride, ammonium chloride, sodium acetate, acetic acid, hydrochloric acid, and hydrazine to the reaction system.
  • the amount of such additives to be used is usually 1 molar equivalent or more with respect to compound (V).
  • the solvent used as the hydrous solvent include methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 1-5 This step is a step for producing compound (VIII) (where R ⁇ H) by reacting compound (VI) with compound (VII) under basic conditions.
  • Compound (VII) is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) Etc.] or a method analogous thereto.
  • the amount of compound (VII) to be used is generally 0.1-10 molar equivalents relative to compound (VI). This reaction is usually performed in an inert solvent in the presence of a base.
  • triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide and the like can be used.
  • triethylamine, diisopropylethylamine, and potassium carbonate are preferable.
  • the amount of such a base used is usually 1 molar equivalent or more with respect to compound (VI).
  • the inert solvent examples include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, acetone, methylene chloride and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 1-6 This step is a step for producing compound (X) by reacting compound (VIII) with compound (IX).
  • Compound (IX) may be a commercially available product, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) Etc.] or a method analogous thereto.
  • the amount of compound (IX) to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents relative to compound (VIII). This reaction is usually performed in an inert solvent in the presence of a base.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium tert- Butoxide, sodium hydroxide, etc. can be used. Of these, triethylamine and diisopropylethylamine are preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 1 molar equivalent or more with respect to compound (VIII).
  • inert solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, xylene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, ethyl acetate And methylene chloride. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • carboxylic acid is used as compound (IX)
  • the progress of the reaction can be accelerated by adding a condensing agent to the reaction system.
  • condensing agent examples include 1-ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphate, diphenylphosphoryl azide, 1,1′-carbonyldiimidazole, benzoate Triazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, O— ( 7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate and the like can be used.
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 1-10 molar equivalents relative to compound (VIII).
  • an appropriate condensation accelerator for example, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N, N-dimethyl-4-aminopyridine, etc.
  • the amount of the condensation accelerator to be used is generally 0.1-10 molar equivalents relative to compound (VIII).
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 1-8 This step is a step for producing compound (XI) by subjecting compound (X) to a tert-butoxycarbonyl group removal reaction.
  • This reaction is usually carried out in an inert solvent in the presence of an acid or in an excess amount of acid.
  • the acid examples include trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and hydrofluoric acid. Of these, hydrochloric acid and trifluoroacetic acid are preferred.
  • the amount of the acid used is usually 1 to 1000 molar equivalents relative to compound (X).
  • the inert solvent examples include methanol, ethanol, isopropanol, water, methylene chloride, toluene, benzene, xylene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile and the like. Can be mentioned. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 1-9 This step is a step for producing compound (XIII) (where X ⁇ H) by reacting compound (XI) with compound (XII) under basic conditions.
  • Compound (XII) is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) Etc.] or a method analogous thereto.
  • the amount of compound (XII) to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents relative to compound (XI). This reaction is usually performed in an inert solvent in the presence of a base.
  • the base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide and the like can be used. . Of these, triethylamine, diisopropylethylamine, and potassium carbonate are preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 1 molar equivalent or more with respect to compound (XI).
  • the inert solvent examples include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, acetone, methylene chloride and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 1-10 This step is a step for producing compound (I) by reacting compound (XIII) with compound (XIV) under basic conditions.
  • Compound (XIV) is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) Etc.] or a method analogous thereto.
  • the amount of compound (XIV) to be used is generally 0.1-10 molar equivalents relative to compound (XIII). This reaction is usually performed in an inert solvent in the presence of a base.
  • the base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide Etc. can be used. Of these, triethylamine, diisopropylethylamine, and potassium carbonate are preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 1 molar equivalent or more with respect to compound (XIII).
  • the inert solvent examples include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, acetone, methylene chloride and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Compound (I) can also be produced from compound (XI) in one step without going through compound (XIII).
  • Step 1-12 This step is a step for producing compound (Ia) by reacting compound (XI) with compound (XV) in the presence of a reducing agent.
  • Compound (Ia) is encompassed in compound (I).
  • Compound (XV) is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) Etc.] or a method analogous thereto.
  • the amount of compound (XV) to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents relative to compound (XI).
  • This reaction is usually performed in an inert solvent in the presence of a reducing agent.
  • a reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, 2-picoline borane complex, and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is generally 1-10 molar equivalents relative to compound (XI).
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, methylene chloride, acetic acid, water and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Compound (XI) and compound (XV) are reacted in the presence of a dehydrating agent (titanium (IV) isopropoxide, sodium hydrogen carbonate, sodium sulfate, magnesium sulfate, molecular sieve, etc.) in advance to produce enamine, and then the reducing agent Can also be used to produce the target compound (Ia).
  • a dehydrating agent titanium (IV) isopropoxide, sodium hydrogen carbonate, sodium sulfate, magnesium sulfate, molecular sieve, etc.
  • Step 1-13 This step is a step for producing compound (Ia) by reacting compound (XIII) with compound (XV) in the presence of a reducing agent. This reaction can be carried out in the same manner as in the above step 1-12. Compound (Ia) can also be produced from compound (XI) in one step without going through compound (XIII).
  • Compound (XI) can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
  • J represents a halogen atom (eg, F, Cl, Br, I), OTs, OMs or OH.
  • L 1 and L 2 are each independently H , Cl, Br, I, trifluoromethanesulfonyloxy (OTf), B (OH) 2 , BF 3 K, B (—OCMe 2 CMe 2 O—)) or 9-BBN group.
  • Step 2-1 This step is a step of producing compound (XVII) (where R ⁇ H) by reacting compound (XVI) with compound (VII) under basic conditions. This reaction can be carried out by the same method as in the aforementioned step 1-5.
  • Step 2-2 This step is a step for producing compound (XVIII) by reacting compound (XVII) with compound (IX). This reaction can be carried out in the same manner as in the above step 1-6.
  • Step 2-4 This step is a step for producing compound (XX) by coupling compound (XVIII) and vinyl compound (XIX) in the presence of a metal catalyst.
  • a commercially available vinyl compound (XIX) is used, or a method known per se [eg, the method described in Synlett 2002, 1137; Journal of Organic Chemistry 2003, 68, 6354; Bioorganic and Medicinal Chemistry 2008, 16, 5452, etc.] Or it can manufacture by the method according to these.
  • This reaction is usually performed in an inert solvent. This reaction is performed under microwave irradiation as necessary.
  • the amount of compound (XIX) to be used is generally 0.1-10 molar equivalents relative to compound (XVIII).
  • inert solvent examples include water, methanol, ethanol, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, xylene, Examples thereof include benzene, chlorobenzene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methylpiperidone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the metal catalyst examples include palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (acetylacetonato) palladium (II), nickel chloride (II), copper chloride. (I), copper acetate (I), etc. are mentioned. Two or more of these metal catalysts may be used in an appropriate ratio.
  • the amount of the metal catalyst to be used is generally 0.001-1 molar equivalent, preferably 0.01-0.5 molar equivalent, relative to compound (XVIII). The reaction can be accelerated by adding an appropriate ligand to the metal catalyst.
  • Examples of the ligand include triphenylphosphine, tri (o-toluyl) phosphine, tri (tert-butyl) phosphine, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, and 2,2′-bis (diphenylphosphino). -1,1'-binaphthyl and the like.
  • a complex prepared in advance with the metal catalyst may be used, or a commercially available complex already prepared may be used.
  • the amount of the ligand to be used is generally 0.001 to 2 molar equivalents, preferably 0.01 to 1 molar equivalents, relative to compound (XVIII).
  • the reaction temperature is usually about 0 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.01 to 100 hours, preferably 0.1 to 72 hours.
  • Step 2-5 This step is a step of producing compound (XXI) by reacting compound (XX) with ethyl diazoacetate in the presence of a metal catalyst. This reaction can be carried out by the same method as in the above step 1-1.
  • Step 2-6 This step is a step of producing compound (XXII) by subjecting compound (XXI) to a hydrolysis reaction. This reaction can be carried out by the same method as in the above step 1-2.
  • Step 2-7 This step is a step for producing compound (XXIII) by reacting compound (XXII) with diphenylphosphoryl azide and tert-butyl alcohol. This reaction can be carried out by the same method as in the above step 1-3.
  • Step 2-8 This step is a step for producing compound (XI) by subjecting compound (XXIII) to a tert-butoxycarbonyl group removal reaction. This reaction can be carried out in the same manner as in the above step 1-8.
  • Y 4 and Y 5 each independently represent a hydrogen atom, a substituted group substituted hydrocarbon group optionally having or optionally substituted heterocyclic group,, Y 4 and Y 5 may be bonded to each other to form a ring which may have a substituent.
  • Compound (Ic) which is a group represented by the following formula, can also be produced by the following production method or a method analogous thereto.
  • Compounds (Ib) and (Ic) are encompassed in compound (I).
  • J represents a halogen atom (eg, F, Cl, Br, I), OTs, OMs or OH.)
  • Step 3-1 This step is a step for producing compound (Ic) by reacting compound (Ib) with compound (XV) in the presence of a reducing agent.
  • Compound (XV) is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) Etc.] or a method analogous thereto. This reaction can be carried out in the same manner as in the above step 1-12.
  • Step 3-2 This step is a step for producing compound (Ic) by reacting compound (XI) with compound (XV) in the presence of a reducing agent.
  • Compound (XV) is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) Etc.] or a method analogous thereto. This reaction can be carried out in the same manner as in the above step 1-12.
  • Compounds (Ib) and (Id) are encompassed in compound (I).
  • J represents a halogen atom (eg, F, Cl, Br, I), OTs, OMs or OH.)
  • Step 4-1 This step is a step for producing compound (XXIV) by reacting compound (Id) with di-tert-butyl dicarbonate under basic conditions.
  • the amount of di-tert-butyl dicarbonate to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents relative to compound (Id).
  • This reaction is usually performed in an inert solvent in the presence of a base.
  • a base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide and the like can be used. .
  • the amount of the base to be used is generally 1 molar equivalent or more with respect to compound (Id).
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, acetone, methylene chloride, water and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 4-2 This step is a step for producing compound (XXV) (where R ⁇ H) by reacting compound (XXIV) with compound (VII) under basic conditions. This reaction can be carried out by the same method as in the aforementioned step 1-5.
  • Step 4-3 This step is a step for producing compound (Ib) by subjecting compound (XXV) to a tert-butoxycarbonyl group removal reaction. This reaction can be carried out in the same manner as in the above step 1-8.
  • J represents a halogen atom (eg, F, Cl, Br, I), OTs, OMs or OH.
  • Troc represents 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl. Show.
  • Step 5-1 This step is a step for producing compound (XXVI) by reacting compound (VI) with 2,2,2-trichloroethyl chloroformate under basic conditions.
  • the amount of 2,2,2-trichloroethyl chloroformate used is usually 0.1 to 10 molar equivalents relative to compound (VI).
  • This reaction is usually performed in an inert solvent in the presence of a base.
  • a base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide and the like can be used. .
  • the amount of the base used is usually 1 molar equivalent or more with respect to compound (VI).
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, acetone, methylene chloride and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 5-2 This step is a step of producing compound (XXVII) by subjecting compound (XXVI) to a tert-butoxycarbonyl group removal reaction. This reaction can be carried out in the same manner as in the above step 1-8.
  • Step 5-3 This step is a step for producing compound (XXVIII) by reacting compound (XXVII) with compound (XV) in the presence of a reducing agent. This reaction can be carried out in the same manner as in the above step 1-12.
  • Step 5-4 This step is a step for producing compound (XXIX) by reacting compound (XXVIII) with di-tert-butyl dicarbonate under basic conditions. This reaction can be carried out by the same method as in the above step 4-1.
  • This step is a step for producing compound (XXX) by subjecting compound (XXIX) to 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group removal reaction.
  • This reaction is usually performed in a polar solvent in the presence of an acid and a metal reagent.
  • the acid for example, acetic acid, citric acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and the like can be used. Of these, acetic acid is preferred.
  • the amount of the acid to be used is generally 1-1000 molar equivalents relative to compound (XXIX).
  • the metal reagent for example, zinc, iron, tin, cadmium and the like can be used. Of these, zinc is preferable.
  • the amount of the metal reagent to be used is generally 1-1000 molar equivalents relative to compound (XXIX).
  • the polar solvent include water, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like. It is done. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Step 5-6 This step is a step for producing compound (XXXI) by reacting compound (XXX) with compound (IX). This reaction can be carried out in the same manner as in the above step 1-6.
  • Step 5-7 This step is a step for producing compound (Ie) by subjecting compound (XXXI) to a tert-butoxycarbonyl group removal reaction. This reaction can be carried out in the same manner as in the above step 1-8.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrocarbon group which may have a substituent or may be condensed, and E represents a methylene group or carbonyl which may have a substituent.
  • Groups m and n each independently represent an integer of 0 to 3.
  • Compound (If) is encompassed in compound (I).
  • J 1 and J 2 each independently represent a halogen atom (eg, F, Cl, Br, I), OTs, OMs or OH).
  • Step 6-1 This step is a step for producing compound (XXXIII) by reacting compound (XXX) with compound (XXXII).
  • Compound (XXXII) is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) Etc.] or a method analogous thereto. This reaction can be carried out in the same manner as in the above step 1-6.
  • Step 6-2 This step is a step of producing compound (XXXIV) by cyclizing compound (XXXIII).
  • This reaction is usually performed in an inert solvent in the presence of a base.
  • a base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide and the like can be used. . Of these, triethylamine, diisopropylethylamine, and potassium carbonate are preferable.
  • the amount of the base to be used is generally 1 molar equivalent or more with respect to compound (XXXIII).
  • inert solvent examples include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, acetone, methylene chloride and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the progress of the reaction can be accelerated by adding a condensing agent to the reaction system.
  • condensing agent examples include 1-ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphate, diphenylphosphoryl azide, 1,1′-carbonyldiimidazole, benzoate Triazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, O— ( 7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate and the like can be used.
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 1-10 molar equivalents relative to compound (XXXIII).
  • an appropriate condensation accelerator for example, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N, N-dimethyl-4-aminopyridine, etc.
  • the amount of the condensation accelerator to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents relative to compound (XXXIII).
  • the reaction temperature is usually about 0 to 150 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Compound (XXXIV) can also be produced from compound (XXX) in one step without going through compound (XXXIII).
  • Step 6-3 This step is a step of producing compound (XXXVI) by reacting compound (XXX) with compound (XXXV).
  • Compound (XXXV) is commercially available, or a method known per se [for example, “Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.” (By Jerry March), “Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.” (By Richard C. Larock) Etc.] or a method analogous thereto. This reaction can be carried out by the same method as in the aforementioned step 1-5.
  • Step 6-4 This step is a step of producing compound (XXXIV) by cyclizing compound (XXXVI).
  • This reaction is usually performed in an inert solvent in the presence of an acid or a condensing agent.
  • the acid examples include hydrochloric acid, hydrobromic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, pyrophosphoric acid, and the like. Of these, hydrochloric acid and p-toluenesulfonic acid are preferable.
  • the amount of the acid to be used is generally 0.01-10 molar equivalents relative to compound (XXXVI).
  • inert solvent examples include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, acetone, methylene chloride and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • condensing agent examples include acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, p-toluenesulfonic acid chloride, Mitsunobu reagent (mixture of dialkyl azodicarboxylate and trialkylphosphine or triarylphosphine), 1-ethyl-1 -(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, diethyl cyanophosphate, diphenylphosphoryl azide, 1,1'-carbonyldiimidazole, benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluoro Phosphate, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N
  • the amount of the condensing agent to be used is generally 1-10 molar equivalents relative to compound (XXXVI).
  • an appropriate condensation accelerator for example, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N, N-dimethyl-4-aminopyridine, etc.
  • the amount of the condensation accelerator to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents relative to compound (XXXVI).
  • the reaction temperature is usually about 0 to 200 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 72 hours.
  • Compound (XXXIV) can also be produced from compound (XXX) in one step without going through compound (XXXVI).
  • Step 6-5 This step is a step for producing compound (If) by subjecting compound (XXXIV) to a tert-butoxycarbonyl group removal reaction. This reaction can be carried out in the same manner as in the above step 1-8.
  • a compound within the scope of the present invention can also be produced by applying means known per se to compound (I) to further introduce substituents or convert functional groups.
  • a method for introducing a substituent or converting a functional group a known general method can be used. For example, conversion to a carboxy group by hydrolysis of an ester, conversion to a carbamoyl group by amidation of a carboxy group, Conversion to hydroxymethyl group by reduction, conversion to alcohol form by reduction or alkylation of carbonyl group, reductive amination of carbonyl group, oximation of carbonyl group, acylation, urealation, sulfonylation, alkyl of amino group , Amination of active halogen with amine, conversion to amino group by reduction of nitro group, acylation, carbamate, sulfonylation, alkylation of hydroxy group.
  • a protective group is introduced into the reactive substituent in advance by a publicly known means as necessary.
  • the protecting group can be removed by means known per se to produce compounds within the scope of the present invention.
  • the raw material compound when the raw material compound has an amino group, a carboxyl group, a hydroxy group, or a carbonyl group as a substituent, a protective group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • amino-protecting group examples include, for example, formyl, C 1-6 alkylcarbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), phenylcarbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl (which may each have a substituent) Examples thereof include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C 7-10 aralkyl-carbonyl (eg, benzylcarbonyl), trityl, phthaloyl, N, N-dimethylaminomethylene and the like. .
  • Substituents for the “amino-protecting group” include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), and The number of substituents including a nitro group is 1 to several (eg, 3).
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-11 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), and C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl). These groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, C 1-6 alkoxy groups, nitro groups and the like.
  • Examples of the protecting group for the hydroxy group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert -Butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di-C 1-6 alkylacetal) and the like.
  • the above-described method for removing protecting groups can be carried out in accordance with a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980).
  • a method using acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide), A reduction method or the like is used.
  • Root temperature in the following examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C.
  • the ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified. Unless otherwise indicated, “%” indicates “% by weight”.
  • silica gel column chromatography when described as NH, aminopropylsilane-bonded silica gel was used. In the case of C18 on HPLC (high performance liquid chromatography), octadecyl bonded silica gel was used. The ratio of elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified.
  • a peak from which the tert-butoxycarbonyl group or tert-butyl group is eliminated may be observed as a fragment ion.
  • a peak from which H 2 O is eliminated may be observed as a fragment ion.
  • a salt a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (212 mg).
  • reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (407 mg).
  • reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (141 mg).
  • Methyl 3- [benzyl (tert-butoxycarbonyl) amino] benzoate Methyl 3- (tert-butoxycarbonylamino) benzoate (1.08 g) described in the literature (Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 3175.)
  • Sodium hydride (258 mg) was added to a DMF (40 mL) solution. After stirring the reaction mixture at room temperature for 15 minutes, benzyl bromide (613 ⁇ L) was added. After the reaction mixture was stirred for 1 hour, water was added. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (53.4 mg).
  • the reaction mixture was diluted with dehydrated THF (4.00 mL), cooled in an ice bath, and sodium borohydride (8.12 mg) was added. The ice bath was removed and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was diluted with methanol (2.00 mL) and dehydrated THF (2.00 mL), cooled in an ice bath, sodium borohydride (8.12 mg) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hr. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • N- [4- (trans-2-aminocyclopropyl) phenyl] -3- (trifluoromethyl) benzamide hydrochloride 150 mg
  • methanol (10 mL) / THF (10 mL) solution in cyclopropanecarbaldehyde ( 38.3 mg) and sodium bicarbonate (70.6 mg) were added.
  • the reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hr, ice-cooled to 0 ° C., and sodium borohydride (31.8 mg) was added.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then ice-cooled to 0 ° C., and an aqueous sodium bicarbonate solution was added.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hr, 1N aqueous sodium hydroxide solution (100 mL) and ethyl acetate (500 mL) were added, and the mixture was filtered through celite. The organic layer of the mother liquor was separated, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (NH, hexane / ethyl acetate) to give the title compound (6.83 g).
  • N- [4- (trans-2-aminocyclopropyl) phenyl] -3- (trifluoromethyl) benzamide hydrochloride 80 mg
  • methanol 3 mL
  • THF 3 mL
  • sodium bicarbonate 37.7 mg
  • the reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hr, ice-cooled to 0 ° C., and sodium borohydride (17.0 mg) was added.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then ice-cooled to 0 ° C., and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added.
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then poured into 0.5N hydrochloric acid.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate / diisopropyl ether to give the title compound (98.0 mg).
  • N- (4-Bromo-2-methylphenyl) benzamide To a solution of 4-bromo-2-methylaniline (3.55 g) in pyridine (95 mL) was added benzoyl chloride (2.66 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the solvent was evaporated under reduced pressure. 2N Hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate), and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in ethyl acetate (5 mL), and 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (0.5 mL) was added.
  • the following table shows compounds prepared according to the method described in Example 83 or a method analogous thereto. MS in the table indicates actual measurement.
  • Trifluoroacetic acid 200 ⁇ L was added to the residue, and the mixture was stirred for 1 hour, and the solvent was evaporated by an air blowing apparatus.
  • the residue was purified by HPLC (column: YMC Triart C18, mobile phase: 0.1% trifluoroacetic acid-acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution) to obtain the title compound (18.1 mg).
  • Example 114 The compounds prepared according to the method described in Example 114 or a method analogous thereto are shown in the following table. MS in the table indicates actual measurement.
  • reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound and tert-butyl [trans- A mixture (260.5 mg) containing 2- (4- ⁇ [2- (chloromethyl) benzoyl] amino ⁇ phenyl) cyclopropyl] (cyclopropylmethyl) carbamate was obtained. Sodium hydride (20.16 mg) was added to a solution of this mixture and tetrabutylammonium iodide (15.51 mg) in DMF (4.2 mL).
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then poured into water.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (123.7 mg).
  • the residue was ice-cooled to 0 ° C., 4N hydrochloric acid / cyclopentylmethyl ether solution (3.0 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (43 mg).
  • the residue was ice-cooled to 0 ° C., 4N hydrochloric acid / cyclopentylmethyl ether solution (3.0 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (46 mg).
  • reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then poured into water.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (114.8 mg). .
  • N- (4- ⁇ trans-2-[(cyclopropylmethyl) amino] cyclopropyl ⁇ phenyl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride (273 mg) was HPLC (CHIRALPAK® AD (JG001), 50 mm ID ⁇ 500 mmL, manufactured by Daicel Co., Ltd., mobile phase: ethanol), the fraction with the shorter retention time containing the target product was concentrated under reduced pressure, the residue was ice-cooled to 0 ° C, and 4N hydrochloric acid / cyclopentylmethyl An ether solution (3.0 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (116 mg).
  • N- (4- ⁇ trans-2-[(cyclopropylmethyl) amino] cyclopropyl ⁇ phenyl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride (273 mg) was HPLC (CHIRALPAK® AD (JG001), 50 mm ID ⁇ The fraction with a longer retention time containing the target product was concentrated under reduced pressure, the residue was ice-cooled to 0 ° C, and 4N hydrochloric acid / cyclopentylmethyl. An ether solution (3.0 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound (128 mg).
  • Test example 1 The gene manipulation method described below was in accordance with the method described in the book (Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) or the method described in the attached protocol of the reagent.
  • (1) Construction of an expression vector with a GST-Tag having a TEV Protease cleavage sequence Construction of an expression vector with a GST-Tag having a TEV Protease cleavage sequence was performed by two successive PCR methods.
  • Template DNA 0.5 ⁇ L, 5 ⁇ Buffer 10 ⁇ L, 2.5 mM dNTP solution 4 ⁇ L, 10 ⁇ M primer solution 1.5 ⁇ L each, PrimeStar GXL DNA Polymerase 1 ⁇ L, and sterile distilled water 31.5 ⁇ L were mixed.
  • the PCR reaction was treated at 98 ° C. for 1 minute, followed by 35 cycles of 98 ° C. for 10 seconds, 65 ° C. for 5 seconds, 72 ° C. for 25 seconds, and then treated at 72 ° C. for 1 minute.
  • the PCR reaction was treated at 98 ° C. for 1 minute, followed by 25 cycles of 98 ° C. for 10 seconds, 65 ° C. for 5 seconds, 72 ° C. for 25 seconds, and then treated at 72 ° C. for 1 minute.
  • the obtained PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a DNA fragment of about 0.3 kbp containing a part of the GST gene was recovered from the gel.
  • the recovered DNA fragment was cleaved with restriction enzymes Swa I (New England Biolabs) and Bam HI (Takara Bio), and then inserted into the Swa I / Bam HI site of pGEX6P1 to prepare an expression vector pGEX7V1.
  • Template DNA 0.5 ⁇ L, 10 ⁇ Buffer 5 ⁇ L, 2.5 mM dNTP solution 4 ⁇ L, 10 ⁇ M primer solution 2.5 ⁇ L each, Pyrobest DNA Polymerase 0.5 ⁇ L, and sterile distilled water 34 ⁇ L were mixed.
  • the PCR reaction was treated at 98 ° C. for 1 minute, followed by 35 cycles of 98 ° C. for 10 seconds, 68 ° C. for 5 seconds, and 72 ° C. for 2.5 minutes, and then treated at 72 ° C. for 1 minute.
  • the obtained PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a DNA fragment of about 2.5 kbp containing the human LSD1 gene was recovered from the gel.
  • the recovered DNA fragment is digested with restriction enzymes Nhe I and Not I (Takara Bio), and inserted into the Nhe I / Not I site of pcDNA3.1 (+) (Invitrogen) to insert the expression plasmid pcDNA3.1 / hLSD1. Produced.
  • Plasmid for expressing human LSD1 (171-852) in E. coli is 2 primers using pcDNA3.1 / hLSD1 as a template.
  • hLSD1-171aa-Bgl2-F 5'-TATTATAGATCTCCATCGGGTGTGGAGGGCGCA-3 ' [SEQ ID NO: 6]
  • hLSD1-St-NotI-R 5'-TATTATGCGGCCGCTCACATGCTTGGGGACTGCTGTGC-3 ' [SEQ ID NO: 5]
  • PCR method using PrimeStar MAX DNA Polymerase (Takara Bio).
  • Template DNA 1 ⁇ L, 2 ⁇ Enzyme PreMix 25 ⁇ L, 10 ⁇ M primer solution 1.5 ⁇ L each, and sterile distilled water 21 ⁇ L were mixed.
  • the PCR reaction was treated at 98 ° C. for 1 minute, followed by 25 cycles of 98 ° C. for 10 seconds and 68 ° C. for 10 seconds, and then treated at 72 ° C. for 1 minute.
  • the obtained PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a DNA fragment of about 2 kbp containing the human LSD1 (171-852) gene was recovered from the gel.
  • the recovered DNA fragment was cleaved with restriction enzymes Bgl II and Not I (Takara Bio), and inserted into the Bam HI / Not I site of pGEX7V1 to prepare an expression plasmid pGEX7V1 / GST-hLSD1 (171-852).
  • LSD1 The expression plasmid pGEX7V1 / GST-hLSD1 (171-852) prepared in (3) was used to transform E. coli C43 (DE3) pLysS. The obtained recombinant Escherichia coli was added with 100 mg / L ampicillin and 30 mg / L chloramphenicol in TB medium (1.2% tryptone, 2.4% yeast extract, 0.4% glycerol, 0.5% glucose, 17 mM potassium dihydrogen phosphate and 72 mM. Dipotassium hydrogen phosphate) was inoculated and cultured at 37 ° C.
  • the culture temperature was changed to 16 ° C., IPTG with a final concentration of 0.5 mM was added to induce expression, and the culture was further continued for 21 hours.
  • the culture solution was centrifuged at 9,000 g for 10 minutes to recover the E. coli pellet.
  • the E. coli pellet for 9 L of culture solution was suspended in 1340 mL of extraction buffer (PBS, 5% (V / V) -Glycerol), and 6700 units Benzonase (Merck) was added. After performing ultrasonic crushing for 3 minutes using a Branson ultrasonic crusher, centrifugation was performed at 33,000 g for 20 minutes, and the supernatant was recovered. GSTrap 4B 5mL column (GE Healthcare) equilibrated with PBS, 0.15M NaCl, 5% (V / V) Glycerol (Buffer A) in advance to a final concentration of 0.15M to the supernatant Two were loaded and the column was washed with 25 mL of Buffer A each.
  • PBS extraction buffer
  • V / V 5% (V / V) -Glycerol
  • Buffer A Buffer A
  • GST-hLSD1 (171-852) was eluted from each column with 20 mL of 0.1 M Tris (pH 8.0), 10 mM GSH, 0.15 M NaCl, and 5% (V / V) Glycerol. 14 mL of the eluate containing GST-hLSD1 (171-852) was loaded onto a HiLoad 26/60 Superdex 200 pg column (GE Healthcare) previously equilibrated with Buffer A, and elution was performed using 300 mL Buffer A.
  • the fraction containing GST-hLSD1 (171-852) was concentrated to 9 mL using AmiconUltra 15 ⁇ (Nippon Millipore) having a molecular weight cut off of 30 K to obtain purified GST-hLSD1 (171-852).
  • About 36 mg of GST-hLSD1 (171-852) was added with 1 mg of His-TEV protease and treated with 50 mM Tris (pH 8.0), 0.5 mM EDTA, 1 mM DTT at 4 °C for 16 hours. Cutting was performed.
  • the reaction solution after the cleavage reaction was loaded onto a GSTrap-4B-5 mL column (GE Healthcare) previously equilibrated with Buffer A, and a flow-through fraction containing hLSD1 (171-852) from which the GST tag was removed was collected.
  • the protein concentration of hLSD1 (171-852) was measured by BCA-Protein-Assay-Kit (Thermo Scientific) using bovine serum albumin as a standard.
  • a detection solution 800 mM potassium fluoride, 0.1% BSA
  • europium-labeled anti-histone H3 antibody (Wako Pure Chemical Industries) and Streptavidin-XL665 (Cisbio) was added and allowed to stand for 60 minutes.
  • Time-resolved fluorescence values (excitation 320 nm, emission 615 nm, 665 nm) were measured with Perkin Elmer.
  • the inhibition rate (%) of the test compound against LSD1 was calculated by the following formula.
  • Inhibition rate (%) (1-(test compound count-blank) ⁇ (control-blank) x 100
  • the count of the LSD1 enzyme reaction solution in the condition where no compound was added was shown as a control, and the count in the condition where no compound was added and when the LSD1 enzyme was not added was shown as blank.
  • the results are shown in Table 2.
  • Test example 2 (1) Measurement of MAO-A inhibitory activity The MAO-A inhibitory activity evaluation described below was in accordance with the protocol of Promega's MAO-Glo (registered trademark) assay. After adding 12.5 ⁇ L of a test compound dissolved in 4% DMSO to a 25 ⁇ L reaction solution (100 mM HEPES (pH 7.5), 5% glycerol) containing 400 ng of MAO-A enzyme (Sigma Aldrich), the mixture is allowed to react at room temperature for 10 minutes. It was. The reaction was started by adding 12.5 ⁇ L of MAO substrate (Promega) (160 ⁇ M).
  • MAO substrate Promega
  • Inhibition rate (%) (1-(test compound count-blank) ⁇ (control-blank) x 100
  • the count of the MAO-A enzyme reaction solution in the condition where no compound was added was controlled, and the count in the condition where no compound was added and where the MAO-A enzyme was not added was indicated as blank. The results are shown in Table 2.
  • the MAO-B inhibitory activity evaluation described below was in accordance with the protocol of Promega's MAO-Glo (registered trademark) assay. After adding 12.5 ⁇ L of a test compound dissolved in 4% DMSO to a 25 ⁇ L reaction solution (100 mM HEPES (pH 7.5), 5% glycerol, 10% DMSO) containing 400 ng of MAO-B enzyme (Sigma Aldrich), at room temperature The reaction was allowed for 10 minutes. The reaction was started by adding 12.5 ⁇ L of MAO substrate (Promega) (16 ⁇ M).
  • Inhibition rate (%) (1-(test compound count-blank) ⁇ (control-blank) x 100
  • the count of the MAO-B enzyme reaction solution in the condition where no compound was added was controlled, and the count in the condition where no compound was added and where the MAO-B enzyme was not added was indicated as blank. The results are shown in Table 2.
  • the compound of the present invention has excellent LSD1 inhibitory activity.
  • the compound of the present invention has low MAO-A inhibitory activity and MAO-B inhibitory activity, and the compound of the present invention has selective LSD1 inhibitory activity.
  • Test example 3 Tumor growth inhibitory effect test using HEL92.1.7 acute myeloid leukemia cells 5x10 6 cells / 100 ⁇ L of HEL92.1.7 acute myeloid leukemia cells were transplanted subcutaneously into 6-week-old SCID mice, and body weight 15 to 17 days later And grouped by tumor volume. Vehicle (0.5% methylcellulose) or Compound A, Compound B or Compound C was orally administered to 5 mice in each group. Administration was performed once a day continuously during the administration period. The tumor volume change rate (T / C%) of the compound administration group was calculated with the tumor volume change of the vehicle administration group as 100%.
  • the tumor volume was measured by measuring the major axis and minor axis of the tumor using calipers, and calculated using the following formula: (major axis) x (minor axis) x (minor axis) / 2. The results are shown in Table 3.
  • the compound of the present invention has excellent antitumor growth activity.
  • a medicament containing the compound of the present invention as an active ingredient can be produced, for example, according to the following formulation.
  • Tablet (1) 10 mg of the compound obtained in Example 1 (2) Lactose 35mg (3) Corn starch 150mg (4) Microcrystalline cellulose 30mg (5) Magnesium stearate 5mg 1 tablet 230mg The total amount of (1), (2) and (3) above was mixed with 20 mg of (4) and 2.5 mg of (5), and then granulated, and the remaining (4) was added to 10 mg and (5) in this granule. Of 2.5 mg and pressure-molded to obtain tablets.
  • the compound of the present invention has an excellent LSD1 inhibitory action and is useful as a pharmaceutical agent for preventing or treating cancer, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's chorea.

Abstract

　本発明は、リジン特異的デメチラーゼ１阻害作用を有し、癌、中枢疾患の予防または治療剤などの医薬として有用な化合物を提供する。本発明は、式 （Ｉ） 〔式中、Ａは置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基；ＲはＨ、置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基；ＡおよびＲは互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成してもよく；Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は水素原子または置換基；Ｑ１およびＱ２並びにＱ３およびＱ４はそれぞれ互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成してもよく；ＸはＨ、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基または飽和環状基；Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はＨ、置換基を有していてもよい炭化水素基または複素環基；ＸおよびＹ１並びにＹ１およびＹ２はそれぞれ互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成してもよく；Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はＨまたは置換基を示す〕で表される化合物またはその塩に関する。

Description

シクロプロパンアミン化合物
　本発明は、リジン特異的デメチラーゼ１(Lysine Specific Demethylase-1：本明細書中、LSD1と略記することがある)阻害作用を有し、癌、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病の予防または治療剤などの医薬として有用なシクロプロパンアミン化合物に関する。
（発明の背景）
　LSD1は、ヒストンの脱メチル化酵素であり、ヒストンH3の4番目のリジン残基のモノメチル化体およびジメチル化体（H3K4me1/2）の脱メチル化反応を触媒し、ホルムアルデヒドを副生する。また、LSD1は補酵素の一種であるフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）と複合体を形成し、FADが酸化還元のメディエーターとなって、酵素によるリジン残基の酸化が進行する。
　ＷＯ２０１０／０８４１６０（特許文献１）には、LSD1阻害剤として、下記式の化合物またはその医薬的に許容される塩が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、R1-R5はH、ハロ等；R6はHまたはアルキル；R7はH、アルキルまたはシクロアルキル；R8は-L-ヘテロシクリルまたは-L-アリール（式中、Lは-(CH2)n-(CH2)n-、-(CH2)nNH(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)n-または-(CH2)nS(CH2)n-、nは0, 1, 2又は3）である。］
　ＷＯ２０１０／０４３７２１（特許文献２）には、LSD1阻害剤として、下記式の化合物またはその医薬的に許容される塩が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、R1-R5はH、ハロ等；R6はHまたはアルキル；R7はH、アルキルまたはシクロアルキル；R8は-C(=O)NRxRyまたは-C(=O)Rz（式中、RxおよびRyは独立してH、アルキル等、RzはH、アルコキシ等）である。］
　ＷＯ２０１１／０３５９４１（特許文献３）には、LSD1阻害剤として、下記式の化合物またはその医薬的に許容される塩が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、(A’)はアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクリル等；(A)はヘテロアリールまたはアリール；Xは0, 1, 2または3；(B)はシクロプロピル環；(Z)は-NH-；(L)は-CH2CH2-等；(D)は-N(-R1)-R2、-O-R3または-S-R3（式中、R1およびR2は独立してH、アルキル等；R3はH、アルキル等）である。］
　ＷＯ２０１１／０４２２１７（特許文献４）には、LSD1阻害剤として、下記式の化合物またはその医薬的に許容される塩が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、(A’)はアリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ヘテロシクリル等；(A)はヘテロアリールまたはアリール；Xは0, 1, 2または3；(B)はシクロプロピル環；(Z)は-NH-；(L)は-(CH2)mCR1R2-（式中、mは0, 1, 2, 3, 4, 5または6；R1およびR2は独立してHまたはC1-6アルキル）である。］
　ＵＳ２０１０／０３２４１４７（特許文献５）には、LSD1阻害剤として、下記式の化合物またはその塩が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、Xは結合手、O、SまたはNH；RA, RB, RC, RDおよびREは独立してH、C1-7アルキル等である。］
　ＷＯ２０１０／１４３５８２（特許文献６）には、LSD1阻害剤として、下記式の化合物またはその薬学上許容される塩が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、R1はH、置換基が結合していてもよいアルキル基等；R2は置換基が結合していてもよいアルキレン基；R3は置換基が結合していてもよいアルキル基、置換基が結合していてもよいフェニル基等；R4は置換基が結合していてもよいアルキル基、置換基が結合していてもよいフェニル基等；XはO、NH2、NHCO、CONH、SまたはCH2である。］
　J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827-6833（非特許文献１）には、LSD1/2阻害剤として、下記式の化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　The Journal of Neuroscience, October 17, 2007, 27(42):11254-11262（非特許文献２）には、統合失調症患者の脳内において、ヒストンH3K4メチル化低下およびGad1 mRNA発現低下が認められることが開示されている。
ＷＯ２０１０／０８４１６０ ＷＯ２０１０／０４３７２１ ＷＯ２０１１／０３５９４１ ＷＯ２０１１／０４２２１７ ＵＳ２０１０／０３２４１４７ ＷＯ２０１０／１４３５８２
J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827-6833 The Journal of Neuroscience, October 17, 2007, 27(42):11254-11262
　本発明の目的は、優れたLSD1阻害作用および高いLSD1選択性を有し、癌、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病の予防または治療剤などの医薬として有用なシクロプロパンアミン化合物を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が、優れたLSD1阻害作用および高いLSD1選択性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、以下に関する。
［１］　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
〔式中、Ａは、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し；
Ｒは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し；
ＡおよびＲは互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成してもよく；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し；Ｑ１およびＱ２並びにＱ３およびＱ４は、それぞれ互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成してもよく；
Ｘは、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、または置換基を有していてもよい飽和環状基を示し；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し；
ＸおよびＹ１並びにＹ１およびＹ２は、それぞれ互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成してもよく；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある）。
［２］　Ａが、
（１）置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
（２）置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基、
（３）置換基を有していてもよいＣ６－１４アリールＣ１－６アルキル基、
（４）置換基を有していてもよいＣ６－１４アリールＣ１－６アルキルＣ６－１４アリール基、
（５）置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１１員複素環基、または
（６）置換基を有していてもよいＣ１０－１４環状炭化水素基を示し；
Ｒが、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
ＡおよびＲが互いに結合して、置換基を有していてもよい４ないし１０員複素環を形成してもよい［１］記載の化合物またはその塩。
［２Ａ］　Ａが、
（１）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｃ）Ｃ６－１４アリールオキシ基、
　　　（ｄ）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルオキシ基、
　　　（ｅ）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基、
　　　（ｆ）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルアミノ基、
　　　（ｇ）オキソ基を有していてもよく、１または２個のＣ１－６アルキル基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし７員複素環基、および
　　　（ｈ）環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を２または３個含有する５員複素環基を有していてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基、
（２）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルオキシ－カルボニルアミノ基を有していてもよいＣ６－１４アリールＣ１－６アルキル基、
（３）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルＣ６－１４アリール基、
（４）Ｃ３－８シクロアルキル基、
（５）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよい１または２個のＣ１－６アルキル基およびフェニル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５員複素環基、
（６）Ｃ１０－１４環状炭化水素基、または
（７）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、フリル基およびチエニル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよく、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する９ないし１１員複素環基を示し；
Ｒが、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
ＡおよびＲが互いに結合して、１または２個のオキソ基を有する４ないし１０員複素環を形成してもよい
［１］または［２］記載の化合物またはその塩。
［２Ｂ］　Ａが、
それぞれ置換基を有していてもよい
フェニル－Ｃ１－６アルキル基、
Ｃ３－６シクロアルキル基、
テトラヒドロナフチル基、
フェニル基、
ビフェニリル基、
フリル基、
チエニル基、
オキサゾリル基、
イソオキサゾリル基、
チアゾリル基、
ピラゾリル基、
インダゾリル基、
ベンゾフリル基、
ベンゾイミダゾリル基、
ベンゾチアゾリル基、
インドリル基、または
テトラヒドロベンゾアゼピニル基を示し；
Ｒが、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
ＡおよびＲが互いに結合して、１または２個のオキソ基を有するジヒドロイソインドール環を形成してもよい
［１］、［２］または［２Ａ］記載の化合物またはその塩。
［２Ｃ］　Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）ハロゲン原子、フェニル基、イミダゾリル基およびトリアゾリル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
（３）ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（４）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
（５）ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、
（６）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
（７）スルファモイル基、
（８）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、
（９）オキソ基、
（１０）Ｃ３－６シクロアルキル基、
（１１）ハロゲン原子およびＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基、
（１２）フェノキシ基、
（１３）フェニルカルボニルアミノ基、
（１４）ベンジルオキシカルボニルアミノ基、
（１５）ベンゾイル基、
（１６）ベンジルアミノ基、
（１７）ピラゾリル基、
（１８）Ｃ１－６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいジヒドロピラゾリル基、
（１９）オキサゾリル基、
（２０）１または２個のＣ１－６アルキル基を有するチアゾリル基、
（２１）テトラゾリル基、
（２２）ピロリル基、
（２３）１ないし３個のＣ１－６アルキル基を有するピペラジニル基、
（２４）イミダゾリル基、
（２５）ピリジル基、
（２６）ピリミジニル基、
（２７）１個のオキソ基を有していてもよいピペリジル基、
（２８）チエニル基、
（２９）フリル基、および
（３０）チアジアゾリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
フェニル－Ｃ１－６アルキル基、
Ｃ３－６シクロアルキル基、
テトラヒドロナフチル基、
フェニル基、
ビフェニリル基、
フリル基、
チエニル基、
オキサゾリル基、
イソオキサゾリル基、
チアゾリル基、
ピラゾリル基、
インダゾリル基、
ベンゾフリル基、
ベンゾイミダゾリル基、
ベンゾチアゾリル基、
インドリル基、または
テトラヒドロベンゾアゼピニル基を示し；
Ｒが、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
ＡおよびＲが互いに結合して、１または２個のオキソ基を有するジヒドロイソインドール環を形成してもよい
［１］、［２］、［２Ａ］または［２Ｂ］記載の化合物またはその塩。
［２Ｄ］　Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
（３）フェニルカルボニルアミノ基、
（４）ベンジルオキシカルボニルアミノ基、および
（５）１個のオキソ基を有していてもよいピペリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
フェニル－Ｃ１－６アルキル基、
フェニル基、
ビフェニリル基、または
ピラゾリル基を示し；
Ｒが、水素原子を示し；
ＡおよびＲが互いに結合して、１または２個のオキソ基を有するジヒドロイソインドール環を形成してもよい
［１］、［２］、［２Ａ］、［２Ｂ］または［２Ｃ］記載の化合物またはその塩。
［２Ｅ］　Ｒが、水素原子またはＣ１－６アルキル基である［１］、［２］、［２Ａ］、［２Ｂ］、［２Ｃ］または［２Ｄ］記載の化合物またはその塩。
［３］　Ｑ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し、
Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、いずれも水素原子である
［１］、［２］、［２Ａ］、［２Ｂ］、［２Ｃ］、［２Ｄ］または［２Ｅ］記載の化合物またはその塩。
［３Ａ］　Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、いずれも水素原子である［１］、［２］、［２Ａ］、［２Ｂ］、［２Ｃ］、［２Ｄ］、［２Ｅ］または［３］記載の化合物またはその塩。
［４］　Ｘが、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）置換基を有していてもよいＣ１－２０アルキル基、
（３）置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
（４）置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基、
（５）置換基を有していてもよいＣ６－１４アリールＣ１－６アルキル基、
（６）置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員単環式芳香族複素環基、または
（７）置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する２または３環式芳香族複素環基を示し；
ＸおよびＹ１が、互いに結合して、これらが隣接する窒素原子および炭素原子とともに、
置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を１個含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の単環式含窒素非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｙ１およびＹ２が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
（１）置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の単環式非芳香族複素環、または
（２）置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する７ないし１０員の複素架橋環
を形成してもよい
［１］、［２］、［２Ａ］、［２Ｂ］、［２Ｃ］、［２Ｄ］、［２Ｅ］、［３］または［３Ａ］記載の化合物またはその塩。
［４Ａ］　Ｘが、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）（ａ）アミノ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　（ｃ）Ｃ６－１４アリールオキシ基、および
　　　（ｄ）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－２０アルキル基、
（３）Ｃ３－８シクロアルキル基、
（４）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　（ｃ）Ｃ１－３アルキレンジオキシ基、および
　　　（ｄ）ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基、
（５）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキル基、
（６）置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員単環式芳香族複素環基、または
（７）置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する２または３環式芳香族複素環基を示し；
ＸおよびＹ１が、互いに結合して、これらが隣接する窒素原子および炭素原子とともに、
置換されていてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を１個含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の単環式含窒素非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｙ１およびＹ２が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
（１）置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルカン環、
（２）２，３－ジヒドロインデン環、
（３）フルオレン環、
（４）（ａ）置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキル基、
　　　（ｃ）Ｃ２－６アルケニルオキシ－カルボニル基、
　　　（ｄ）Ｃ３－８シクロアルキル基、および
　　　（ｅ）Ｃ６－１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、
環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の単環式非芳香族複素環、または
（５）置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する７ないし１０員の複素架橋環
を形成してもよい
［１］、［２］、［２Ａ］、［２Ｂ］、［２Ｃ］、［２Ｄ］、［２Ｅ］、［３］、［３Ａ］または［４］記載の化合物またはその塩。
［４Ｂ］　Ｘが、水素原子または１個のＣ３－６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、フェニル基、フェニルオキシ基およびベンジルオキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－２０アルキル基、
（３）Ｃ３－８シクロアルキル基、
（４）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－３アルキレンジオキシ基およびジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基、
（５）１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基を有していてもよいピリジル基、
（６）ナフチル基、
（７）ビフェニリル基、
（８）チエニル基、
（９）イミダゾリル基、
（１０）チアゾリル基、
（１１）１ないし３個のＣ１－６アルキル基を有していてもよいピペリジル基、
（１２）イミダゾピリジル基、
（１３）イミダゾチアゾリル基、
（１４）チエノピリジル基、または
（１５）１，８－ナフチリジニル基を示し；
Ｙ１およびＹ２が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
（１）ハロゲン原子、
（２）ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
（３）Ｃ３－６シクロアルキル基、
（４）オキソ基、
（５）フェニル基、
（６）Ｃ２－６アルケニルオキシ－カルボニル基、および
（７）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
Ｃ３－８シクロアルカン環、
ピロリジン環、
ピペリジン環、
テトラヒドロピラン環、
２，３－ジヒドロインデン環、
フルオレン環、
８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、または
テトラヒドロチオピラン環を形成してもよく；
ＸおよびＹ１が、互いに結合して、これらが隣接する窒素原子および炭素原子とともに、ピロリジン環を形成してもよい
［１］、［２］、［２Ａ］、［２Ｂ］、［２Ｃ］、［２Ｄ］、［２Ｅ］、［３］、［３Ａ］、［４］または［４Ａ］記載の化合物またはその塩。
［５］　Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、いずれも水素原子である［１］、［２］、［２Ａ］、［２Ｂ］、［２Ｃ］、［２Ｄ］、［２Ｅ］、［３］、［３Ａ］、［４］、［４Ａ］または［４Ｂ］記載の化合物またはその塩。
［６］　Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）ハロゲン原子、フェニル基、イミダゾリル基およびトリアゾリル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
（３）ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（４）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
（５）ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、
（６）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
（７）スルファモイル基、
（８）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、
（９）オキソ基、
（１０）Ｃ３－６シクロアルキル基、
（１１）ハロゲン原子およびＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基、
（１２）フェノキシ基、
（１３）フェニルカルボニルアミノ基、
（１４）ベンジルオキシカルボニルアミノ基、
（１５）ベンゾイル基、
（１６）ベンジルアミノ基、
（１７）ピラゾリル基、
（１８）Ｃ１－６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいジヒドロピラゾリル基、
（１９）オキサゾリル基、
（２０）１または２個のＣ１－６アルキル基を有するチアゾリル基、
（２１）テトラゾリル基、
（２２）ピロリル基、
（２３）１ないし３個のＣ１－６アルキル基を有するピペラジニル基、
（２４）イミダゾリル基、
（２５）ピリジル基、
（２６）ピリミジニル基、
（２７）１個のオキソ基を有していてもよいピペリジル基、
（２８）チエニル基、
（２９）フリル基、および
（３０）チアジアゾリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
フェニル－Ｃ１－６アルキル基、
Ｃ３－６シクロアルキル基、
テトラヒドロナフチル基、
フェニル基、
ビフェニリル基、
フリル基、
チエニル基、
オキサゾリル基、
イソオキサゾリル基、
チアゾリル基、
ピラゾリル基、
インダゾリル基、
ベンゾフリル基、
ベンゾイミダゾリル基、
ベンゾチアゾリル基、
インドリル基、または
テトラヒドロベンゾアゼピニル基を示し；
Ｒが、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
ＡおよびＲが互いに結合して、１または２個のオキソ基を有するジヒドロイソインドール環を形成してもよく；
Ｑ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、いずれも水素原子を示し；
Ｘが、水素原子または１個のＣ３－６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、フェニル基、フェニルオキシ基およびベンジルオキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－２０アルキル基、
（３）Ｃ３－８シクロアルキル基、
（４）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－３アルキレンジオキシ基およびジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基、
（５）１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基を有していてもよいピリジル基、
（６）ナフチル基、
（７）ビフェニリル基、
（８）チエニル基、
（９）イミダゾリル基、
（１０）チアゾリル基、
（１１）１ないし３個のＣ１－６アルキル基を有していてもよいピペリジル基、
（１２）イミダゾピリジル基、
（１３）イミダゾチアゾリル基、
（１４）チエノピリジル基、または
（１５）１，８－ナフチリジニル基を示し；
Ｙ１およびＹ２が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
（１）ハロゲン原子、
（２）ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
（３）Ｃ３－６シクロアルキル基、
（４）オキソ基、
（５）フェニル基、
（６）Ｃ２－６アルケニルオキシ－カルボニル基、および
（７）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
Ｃ３－８シクロアルカン環、
ピロリジン環、
ピペリジン環、
テトラヒドロピラン環、
２，３－ジヒドロインデン環、
フルオレン環、
８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、または
テトラヒドロチオピラン環を形成してもよく；
ＸおよびＹ１が、互いに結合して、これらが隣接する窒素原子および炭素原子とともに、ピロリジン環を形成してもよく；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、いずれも水素原子を示す
［１］、［２］、［２Ａ］、［２Ｂ］、［２Ｃ］、［２Ｄ］、［２Ｅ］、［３］、［３Ａ］、［４］、［４Ａ］、［４Ｂ］または［５］記載の化合物またはその塩。
［６Ａ］　Ａが、
（１）ハロゲン原子、
（２）ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
（３）フェニルカルボニルアミノ基、
（４）ベンジルオキシカルボニルアミノ基、および
（５）１個のオキソ基を有していてもよいピペリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
フェニル－Ｃ１－６アルキル基、
フェニル基、
ビフェニリル基、または
ピラゾリル基を示し；
Ｒが水素原子を示し；
ＡおよびＲが互いに結合して、１または２個のオキソ基を有するジヒドロイソインドール環を形成してもよく；
Ｑ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、いずれも水素原子を示し；
Ｘが、水素原子を示し；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１－２０アルキル基、
（３）Ｃ３－８シクロアルキル基、または
（４）１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基を有していてもよいフェニル基を示し；
Ｙ１およびＹ２が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
１ないし３個のＣ１－６アルキル基を有していてもよいピペリジン環を形成してもよく；
ＸおよびＹ１が、互いに結合して、これらが隣接する窒素原子および炭素原子とともに、ピロリジン環を形成してもよく；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、いずれも水素原子を示す
［１］、［２］、［２Ａ］、［２Ｂ］、［２Ｃ］、［２Ｄ］、［２Ｅ］、［３］、［３Ａ］、［４］、［４Ａ］、［４Ｂ］、［５］または［６］記載の化合物またはその塩。
［７］　Ａが、
１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基を１ないし３個有していてもよいフェニル基、
ビフェニリル基、または
ピラゾリル基を示し；
Ｒが、水素原子を示し；
ＡおよびＲが互いに結合して、１または２個のオキソ基を有するジヒドロイソインドール環を形成してもよく；
Ｑ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、いずれも水素原子を示し；
Ｘが、水素原子を示し；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ３－８シクロアルキル基を示し；
Ｙ１およびＹ２が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
１ないし３個のＣ１－６アルキル基を有していてもよいピペリジン環を形成してもよく；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、いずれも水素原子を示す
［１］、［２］、［２Ａ］、［２Ｂ］、［２Ｃ］、［２Ｄ］、［２Ｅ］、［３］、［３Ａ］、［４］、［４Ａ］、［４Ｂ］、［５］、［６］または［６Ａ］記載の化合物またはその塩。
［７Ａ］　N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、
N-(4-{trans-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-(4-{(1R,2S)-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N-(4-{(1S,2R)-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドもしくは
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
またはその塩。
［８］　N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミドまたはその塩。
［８Ａ］　N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミドが、
N-(4-{(1R,2S)-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド、もしくは
N-(4-{(1S,2R)-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミドである［８］記載の化合物またはその塩。
［９］　N-(4-{trans-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドまたはその塩。
［９Ａ］　N-(4-{trans-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドが、
N-(4-{(1R,2S)-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、もしくは
N-(4-{(1S,2R)-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドである［９］記載の化合物またはその塩。
［１０］　N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。
［１１］　［１］記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
［１２］　癌の予防または治療剤である［１１］記載の医薬。
［１３］　ＬＳＤ１阻害薬である［１１］記載の医薬。
［１４］　統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療剤である［１１］記載の医薬。
［１５］　哺乳動物に対して、［１］記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療方法。
［１５Ａ］　哺乳動物に対して、［１］記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、癌の予防または治療方法。
［１６］　統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療薬を製造するための、［１］記載の化合物またはその塩の使用。
［１６Ａ］　癌の予防または治療薬を製造するための、［１］記載の化合物またはその塩の使用。
［１７］　統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療に使用するための、［１］記載の化合物またはその塩。
［１７Ａ］　癌の予防または治療に使用するための、［１］記載の化合物またはその塩。
［１８］　哺乳動物に対して、［１］記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、ＬＳＤ１阻害方法。
［１８Ａ］　［１］記載の化合物またはその塩を含有する統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療剤。
［１８Ｂ］　［１］記載の化合物またはその塩を含有する癌の予防または治療剤。
［１８Ｃ］　ＬＳＤ１阻害薬を製造するための、［１］記載の化合物またはその塩の使用。
　以下、本明細書中で用いられる各記号の定義について詳述する。
　Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３で示される「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基を有していてもよいスルファニル（ＳＨ）基などが挙げられる。
　「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
　Ａ、Ｒ、Ｙ１、Ｙ２またはＹ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」、およびＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３で示される置換基として例示した「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、
（１）Ｃ１－２０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル）、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル）、
（２）Ｃ２－６アルケニル基（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、２－ブテニル）、
（３）Ｃ２－６アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、２－ブチニル）、
（４）Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、
（５）Ｃ３－８シクロアルケニル基（例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、
（６）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、２－アントリル、ビフェニリル）、
（７）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル、２，２－ジフェニルエチル、３－フェニルプロピル、４－フェニルブチル、５－フェニルペンチル）、
（８）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルＣ６－１４アリール基（例、ベンジルフェニル、フェネチルフェニル）、
（９）Ｃ１０－１４環状炭化水素基（例、テトラヒドロナフチル）が挙げられる。
　前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」における置換基としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基などが挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）ヒドロキシ基、
（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし７員の複素環オキシ基、
（１０）アミノ基、
（１１）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（１２）置換基を有していてもよい４ないし７員（好ましくは、５ないし７員）の複素環基、
（１３）ホルミル基、
（１４）カルボキシ基、
（１５）カルバモイル基、
（１６）チオカルバモイル基、
（１７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（１８）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（１９）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル）、
（２０）置換基を有していてもよい複素環カルボニル基、
（２１）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（２２）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（２３）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
（２４）カルバモイル－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、カルバモイルメチルカルバモイル、カルバモイルエチルカルバモイル）、
（２５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（２６）置換基を有していてもよい複素環カルバモイル基、
（２７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（２８）Ｃ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル）、
（２９）ホルミルアミノ基、
（３０）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
（３１）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（３２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（３３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（３４）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（３５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（３６）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（３７）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（３８）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（３９）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（４０）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（４１）５ないし６員複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（４２）スルファモイル基、
（４３）オキソ基、
（４４）Ｃ３－６シクロアルキル基、および
（４５）ハロゲン原子およびＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基。
　置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」がＣ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキル基またはＣ６－１４アリールＣ１－６アルキルＣ６－１４アリール基である場合、「置換基を有していてもよい炭化水素基」における置換基としては、例えば、
（１）前記の置換基群Ａ、
（２）Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）、
（３）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、および
（４）環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を２または３個含有する５員複素環基（例、イミダゾリル、トリアゾリル）を有していてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる置換基などが挙げられる。
　置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ）などが挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
　前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ）などが挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
　前記「置換基を有していてもよい４ないし７員の複素環基」における「４ないし７員の複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし７員（好ましくは、５ないし７員）の複素環基などが挙げられる。該４ないし７員の複素環基の好適な例としては、ピロリジニル（例、１－，２－または３－ピロリジニル）；イミダゾリジニル（例、１－，２－，４－または５－イミダゾリジニル）；イミダゾリニル（例、２－または４－イミダゾリニル）；ピラゾリジニル（例、２－，３－または４－ピラゾリジニル）；ピペリジニル（例、１－，２－，３－または４－ピペリジニル）；ピペラジニル（例、１－または２－ピペラジニル）；テトラヒドロピラニル；モルホリニル；チオモルホリニル；ジヒドロピラゾリルなどの４ないし７員（好ましくは、５ないし７員）の非芳香族複素環基；および
チエニル（例、２－または３－チエニル）；フリル（例、２－または３－フリル）；ピロリル（例、１－，２－または３－ピロリル）；イミダゾリル（例、１－，２－または４－イミダゾリル）；チアゾリル（例、２－，４－または５－チアゾリル）；オキサゾリル（例、２－，４－または５－オキサゾリル）；イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル）；イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル）；ピリジル（例、２－，３－または４－ピリジル）；ピラゾリル（例、１－，３－または４－ピラゾリル）；ピラジニル（例、２－ピラジニル）；ピリミジニル（例、２－，４－または５－ピリミジニル）；ピリダジニル（例、３－または４－ピリダジニル）；オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル；１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）；チアジアゾリル（例、１，２，４－チアジアゾール－５－イル；１，２，４－チアジアゾール－３－イル）；トリアゾリル（例、１，２，３－トリアゾール－１－イル；１，２，３－トリアゾール－４－イル；１，２，４－トリアゾール－１－イル；１，２，４－トリアゾール－３－イル）；テトラゾリル（例、１－または５－テトラゾリル）；ピラニル（例、２－、３－または４－ピラニル）などの５ないし７員の芳香族複素環基が挙げられる。
　前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル）などが挙げられる。具体例としては、アセチル、モノクロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。
　前記「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
　前記「置換基を有していてもよい複素環カルボニル基」における「複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル（例、２－テノイル、３－テノイル）、フロイル（例、２－フロイル、３－フロイル）、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジン－１－イルカルボニル、インドリルカルボニルなどが挙げられる。
　前記「置換基を有していてもよい複素環カルバモイル基」における「複素環カルバモイル基」としては、例えば、モルホリノカルバモイル、ピペリジノカルバモイル、ピリジルカルバモイル（例、２－ピリジルカルバモイル、３－ピリジルカルバモイル、４－ピリジルカルバモイル）、チエニルカルバモイル（例、２－チエニルカルバモイル、３－チエニルカルバモイル）、インドリルカルバモイルなどが挙げられる。
　前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）などが挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなどが挙げられる。
　前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）などが挙げられる。具体例としては、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノなどが挙げられる。
　前記「置換基を有していてもよい５ないし７員の複素環基」、「置換基を有していてもよい複素環カルボニル基」および「置換基を有していてもよい複素環カルバモイル基」における置換基としては、例えば、下記の置換基群Ｂから選ばれる置換基などが挙げられる。
［置換基群Ｂ］
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
（２）Ｃ１－３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）、
（３）ニトロ基、
（４）シアノ基、
（５）オキソ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（７）カルバモイル－Ｃ１－６アルキル基（例、カルバモイルメチル）、
（８）ハロゲン化されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、
（９）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
（１０）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキル基（例、ベンジル、フェネチル）、
（１１）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（１２）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（１３）ヒドロキシ基、
（１４）アミノ基、
（１５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（１６）ホルミル基、
（１７）カルボキシ基、
（１８）カルバモイル基、
（１９）チオカルバモイル基、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２１）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（２２）Ｃ２－６アルケニルオキシ－カルボニル基（例、アリルオキシカルボニル）、
（２３）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル）、
（２４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、
（２５）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル）、
（２６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（２７）Ｃ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、
（２８）スルファモイル基、
（２９）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、
（３０）ホルミルアミノ基、
（３１）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基、
（３２）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ）、
（３３）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（３４）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（３５）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（３６）１ないし３個のＣ１－６アルキル基を有していてもよい５または６員芳香族複素環基（例、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル）、
（３７）Ｃ１－６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいジヒドロピラゾリル基、
（３８）１ないし３個のＣ１－６アルキル基を有するピペラジニル基、
（３９）１個のオキソ基を有していてもよいピペリジル基、
（４０）ハロゲン原子、フェニル基、イミダゾリル基およびトリアゾリル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
（４１）ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（４２）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、
（４３）ハロゲン原子およびＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基、
（４４）フェノキシ基、
（４５）フェニルカルボニルアミノ基、
（４６）ベンジルオキシカルボニルアミノ基、および
（４７）ベンジルアミノ基。
　置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル）が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
　前記「ハロゲン化されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）などが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４－ジクロロシクロヘキシル、２，２，３，３－テトラフルオロシクロペンチル、４－クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。
　前記した「ハロゲン化されていてもよいＣ1－6アルコキシ基」、「ハロゲン化されていてもよいＣ1－6アルキルチオ基」、「ハロゲン化されていてもよいＣ1－6アルキル－カルボニル基」、「Ｃ1－6アルコキシ－カルボニル基」、「ハロゲン化されていてもよいＣ1－6アルキルスルホニル基」および「ハロゲン化されていてもよいＣ1－6アルキル－カルボニルアミノ基」としては、それぞれ前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」として例示したものが挙げられる。
　Ａ、Ｒ、Ｙ１、Ｙ２またはＹ３で示される「置換基を有していてもよい複素環基」、およびＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３で示される置換基として例示した「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
　ここで、「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の芳香族複素環基などが挙げられる。該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ピラニルなどの単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ナフト［２，３－ｂ］チオフェニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、４Ｈ－キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル（例、１，８－ナフチリジニル）、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタルイミド、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、チエノピリジルなどの縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基などが挙げられる。
　「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基などが挙げられる。該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アゼチジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、アゼピニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チオフェニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
　「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。
　該「置換基を有していてもよい複素環基」における置換基としては、例えば、前記の置換基群Ｂから選ばれる置換基などが挙げられる。
　置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３で示される置換基として例示した「置換基を有していてもよいアシル基」におけるアシル基としては、例えば、－ＣＯＲ１Ａ、－ＣＯ－ＯＲ１Ａ、－ＳＯ２Ｒ１Ａ、－ＳＯＲ１Ａ、－ＰＯ（ＯＲ１Ａ）（ＯＲ２Ａ）（式中、Ｒ１ＡおよびＲ２Ａは、それぞれ独立して、水素原子、炭化水素基または複素環基を示す）などが挙げられる。
　Ｒ１ＡまたはＲ２Ａで示される「炭化水素基」としては、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３で示される置換基として例示した「置換基を有していてもよい炭化水素基」において例示した「炭化水素基」が挙げられる。該炭化水素基は、好ましくは、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキル基などである。
　Ｒ１ＡまたはＲ２Ａで示される「複素環基」としては、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３で示される置換基として例示した「置換基を有していてもよい複素環基」において例示した「複素環基」が挙げられる。該複素環基は、好ましくは、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどである。
　該アシル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）；ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；ニトロ基；ヒドロキシ基；Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）でモノ－またはジ－置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ）；Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）などが挙げられる。
　アシル基の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル）、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－８シクロアルケニル－カルボニル基（例、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル）、Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）、芳香族複素環カルボニル基（例、ニコチノイル、イソニコチノイル）、非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、Ｃ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）などが挙げられる。
　Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３で示される置換基として例示した「置換基を有していてもよいアミノ基」、「置換基を有していてもよいカルバモイル基」および「置換基を有していてもよいスルファモイル基」としては、例えば、
（１）Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３で示される置換基としてそれぞれ例示した「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよいアシル基」および「置換基を有していてもよい複素環基」；および
（２）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）およびＣ６－１４アリールＣ１－６アルキル基（例、ベンジル）から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基；
から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよいアミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基が挙げられる。これらアミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基を構成する窒素原子が２個の置換基で置換されている場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。
　「置換基を有していてもよいアミノ基」、「置換基を有していてもよいカルバモイル基」および「置換基を有していてもよいスルファモイル基」は、好ましくは、「ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキル－カルボニル基、芳香族複素環カルボニル基、非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよいアミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基である。
　置換基を有していてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－８シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）などが挙げられる。
　置換基を有していてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－８シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、含窒素複素環カルボニル基（例、モルホリノカルボニル）が挙げられる。
　置換基を有していてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－８シクロアルキル－スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキル－スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）などが挙げられる。
　Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３で示される置換基として例示した「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」および「置換基を有していてもよいスルファニル基」としては、例えば、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３で示される置換基としてそれぞれ例示した「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよいアシル基」および「置換基を有していてもよい複素環基」から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいヒドロキシ基およびスルファニル基が挙げられる。
　「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」および「置換基を有していてもよいスルファニル基」は、好ましくは「ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基および芳香族複素環基から選ばれる置換基」をそれぞれ有していてもよいヒドロキシ基およびスルファニル基である。
　置換基を有していてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－８シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）などが挙げられる。
　置換基を有していてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル基、Ｃ１－６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ）、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－８シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）などが挙げられる。
　Ｘで示される「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基」における「炭化水素基」としては、
（１）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル）、
（２）Ｃ２－６アルケニル基（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、２－ブテニル）、
（３）Ｃ２－６アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、２－ブチニル）などが挙げられる。
　Ｘで示される「置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基」における置換基としては、
例えば、前記の置換基群Ａから選ばれる置換基などが挙げられる。
　置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　Ｘで示される「置換基を有していてもよい飽和環状基」における「飽和環状基」としては、例えば、
（１）Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、
（２）環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１４員（好ましくは４ないし８員、より好ましくは５または６員）の飽和複素環基（例、アゼチジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、ジアゾカニル）などが挙げられる。
　Ｘで示される「置換基を有していてもよい飽和環状基」における置換基としては、例えば、前記の置換基群Ｂから選ばれる置換基などが挙げられる。
　置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　ＡおよびＲが互いに結合して、これらが隣接するカルボニルおよび窒素原子とともに形成してもよい「置換基を有していてもよい環」における「環」としては、例えば、１または２個のオキソ基を有し、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１個のヘテロ原子を含有していてもよい、５ないし７員の単環式含窒素非芳香族複素環（例、２－オキソピロリジン、２－オキソピペリジン、２－オキソピペラジン、３－オキソモルホリン、３－オキソチオモルホリン）または４ないし１０員複素環（例、ジヒドロイソインドール）などが挙げられる。
　ＡおよびＲが互いに結合して形成してもよい「置換基を有していてもよい環」における置換基としては、例えば、前記の置換基群Ｂから選ばれる置換基などが挙げられる。
　置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　Ｑ１およびＱ２並びにＱ３およびＱ４が、それぞれ互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに形成してもよい「置換基を有していてもよい環」における「環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有していてもよい５または６員の芳香族環または非芳香族環などが挙げられる。該「芳香族環」としては、ベンゼン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピランなどが挙げられる。該「非芳香族環」としては、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、ピロリン、ピラゾリン、イミダゾリン、チアゾリン、オキサゾリン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピランなどが挙げられる。
　Ｑ１およびＱ２並びにＱ３およびＱ４が、それぞれ互いに結合して形成してもよい「置換基を有していてもよい環」における置換基としては、例えば、前記の置換基群Ｂから選ばれる置換基などが挙げられる。
　置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　ＸおよびＹ１が、互いに結合して、これらが隣接する窒素原子および炭素原子とともに形成してもよい「置換基を有していてもよい環」における「環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素非芳香族複素環などが挙げられる。該「含窒素非芳香族環」としては、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリン、イミダゾリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリン、オキサゾリン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、オキサゼパン、チアゼパンなどが挙げられる。
　ＸおよびＹ１が、互いに結合して形成してもよい「置換基を有していてもよい環」における置換基としては、例えば、前記の置換基群Ｂから選ばれる置換基などが挙げられる。
　置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　Ｙ１およびＹ２が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに形成してもよい「置換基を有していてもよい環」における「環」としては、例えば、
（１）Ｃ３－８シクロアルカン環（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン）、
（２）２，３－ジヒドロインデン環、
（３）フルオレン環、
（４）環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する４ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環などが挙げられる。
　該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アゼチジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン、テトラヒドロオキサゾリン、テトラヒドロイソオキサゾリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロピラン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、テトラヒドロチオピランなどの単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3－b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ－β－カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンなどの縮合多環式(好ましくは２または３環式)非芳香族複素環が挙げられる。
　Ｙ１およびＹ２が、互いに結合して形成してもよい「置換基を有していてもよい環」における置換基としては、例えば、前記の置換基群Ｂから選ばれる置換基などが挙げられる。
　置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　好ましくは、Ｑ１は、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、水素原子である
　Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、より好ましくは、水素原子である。
　Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、好ましくは、水素原子である。
　Ａは、好ましくは、置換基を有していてもよい炭化水素基であり、さらに好ましくは、
（１）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｃ）Ｃ６－１４アリールオキシ基、
　　　（ｄ）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルオキシ基、
　　　（ｅ）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基、
　　　（ｆ）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルアミノ基、および
　　　（ｇ）オキソ基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の非芳香族複素環基（例、ピペリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル）、
（２）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルオキシ－カルボニルアミノ基を有していてもよいＣ６－１４アリールＣ１－６アルキル基、または
（３）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルＣ６－１４アリール基である。
　Ｒは、好ましくは、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。
　Ｘは、好ましくは、水素原子または１個のＣ３－６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子である。
　Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、好ましくは、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、フェニル基、フェニルオキシ基およびベンジルオキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－２０アルキル基、
（３）Ｃ３－８シクロアルキル基、
（４）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－３アルキレンジオキシ基およびジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基、
（５）１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基を有していてもよいピリジル基、
（６）ナフチル基、
（７）ビフェニリル基、
（８）チエニル基、
（９）イミダゾリル基、
（１０）チアゾリル基、
（１１）１ないし３個のＣ１－６アルキル基を有していてもよいピペリジル基、
（１２）イミダゾピリジル基、
（１３）イミダゾチアゾリル基、
（１４）チエノピリジル基、または
（１５）１，８－ナフチリジニル基である。
　Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の別の好ましい態様は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）（ａ）アミノ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　（ｃ）Ｃ６－１４アリールオキシ基、および
　　　（ｄ）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－２０アルキル基、
（３）Ｃ３－８シクロアルキル基、
（４）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｃ）Ｃ１－３アルキレンジオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、ビフェニリル）、
（５）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキル基、または
（６）１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル）である。
　ＸおよびＹ１が、互いに結合して、これらが隣接する窒素原子および炭素原子とともに、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を１個含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の単環式含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン）を形成する場合も好ましい。
　ＸおよびＹ１が、互いに結合して、これらが隣接する窒素原子および炭素原子とともに、置換基を有していてもよい環を形成する場合、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ水素原子であることが好ましい。
　Ｙ１およびＹ２が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
（１）ハロゲン原子、
（２）ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
（３）Ｃ３－６シクロアルキル基、
（４）オキソ基、
（５）フェニル基、
（６）Ｃ２－６アルケニルオキシ－カルボニル基、および
（７）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
Ｃ３－８シクロアルカン環、
ピロリジン環、
ピペリジン環、
テトラヒドロピラン環、
２，３－ジヒドロインデン環、
フルオレン環、
８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、または
テトラヒドロチオピラン環を形成する場合も好ましい。
　Ｙ１およびＹ２が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
（１）Ｃ３－８シクロアルカン（例、シクロヘプタン、シクロオクタン）、
（２）２，３－ジヒドロインデン、
（３）フルオレン、または
（４）（ａ）Ｃ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキル基、および
　　　（ｃ）Ｃ２－６アルケニルオキシ－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の単環式非芳香族複素環（例、ピペリジン）を形成する場合も好ましい。
　Ｙ１およびＹ２が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、置換基を有していてもよい環を形成する場合、ＸおよびＹ３は、それぞれ水素原子であることが好ましい。
　式（Ｉ）において、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で表される置換基と式－Ｎ（Ｘ）－Ｃ（Ｙ１）（Ｙ２）（Ｙ３）で表される置換基とのシクロプロパン環上の配置は、トランス体がシス体よりも好ましい。
　化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
　Ａが、
（１）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　（ｃ）Ｃ６－１４アリールオキシ基、
　　　（ｄ）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルオキシ基、
　　　（ｅ）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基、
　　　（ｆ）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルアミノ基、および
　　　（ｇ）オキソ基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の非芳香族複素環基（例、ピペリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ビフェニリル）、
（２）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルオキシ－カルボニルアミノ基を有していてもよいＣ６－１４アリールＣ１－６アルキル基、または
（３）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルＣ６－１４アリール基を示し；
Ｒが、水素原子を示し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、水素原子を示し；
Ｘが、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）（ａ）アミノ基、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　（ｃ）Ｃ６－１４アリールオキシ基、および
　　　（ｄ）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－２０アルキル基、
（３）Ｃ３－８シクロアルキル基、
（４）（ａ）ハロゲン原子、
　　　（ｂ）Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　（ｃ）Ｃ１－３アルキレンジオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル、ビフェニリル）、
（５）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキル基、または
（６）１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、チエニル）を示し；
ＸおよびＹ１が、互いに結合して、これらが隣接する窒素原子および炭素原子とともに、環構成原子として炭素原子以外に１個の窒素原子を含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の単環式含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン）を形成してもよく；
Ｙ１およびＹ２が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
（１）Ｃ３－８シクロアルカン（例、シクロヘプタン、シクロオクタン）、
（２）２，３－ジヒドロインデン、
（３）フルオレン、または
（４）（ａ）Ｃ１－６アルキル基、
　　　（ｂ）Ｃ６－１４アリールＣ１－６アルキル基、および
　　　（ｃ）Ｃ２－６アルケニルオキシ－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の単環式非芳香族複素環（例、ピペリジン）を形成してもよく；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、水素原子である化合物（Ｉ）。
　化合物（Ｉ）における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩が挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
　化合物（Ｉ）の塩は、好ましくは無機酸（好ましくは、塩酸）または有機酸（好ましくは、トリフルオロ酢酸）との塩である。
　化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert－ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、2Ｈ、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ、11Ｃ、18Ｆ）等で標識されていてもよい。
　同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography、PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
　また、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよく、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよい。さらに、化合物（Ｉ）は、重水素変換体であってもよい。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体、幾何異性体等の異性体を含有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物（本明細書中、「本発明の医薬」と称することがある）とした後に、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
　ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
　滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
　結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
　崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
　溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
　溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
　懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
　等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
　緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
　無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
　防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
　抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩が挙げられる。
　着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
　甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
　本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
　これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
　本発明の医薬は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
　なお、本発明の医薬中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量などにより異なるが、例えば、約０．１～１００重量％である。
　本発明化合物は、優れたLSD1阻害作用を有し、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対し、各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。また、本発明化合物は、モノアミンオキシダーゼA(MAO-A)およびモノアミンオキシダーゼB(MAO-B）阻害活性が低く、LSD1選択性が高いため、副作用が少ない。
　また、本発明化合物は、脳内に移行後、LSD1阻害由来のヒストンH3K4メチル化低下抑制ならびにGad1 mRNA発現低下抑制を行うことが期待でき、この結果、神経活性化、神経可塑性の増強、神経新生促進、BDNF産生促進といった優れた作用を示すことに基づく医薬としても有用である。
　本発明化合物は、癌の予防または治療剤として用いることができる。癌としては、例えば乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病が挙げられる。なかでも、前立腺癌、白血病、悪性リンパ腫が好ましい。
　また、LSD1の基質であるH3K4me2 のレベルと記憶改善には相関があることが知られており（Nature 2007, Vol.447, 175頁）、優れたLSD1阻害作用を有する本発明化合物は、神経変性疾患の予防または治療剤として用いることもできる。
　本発明化合物は、中枢疾患の予防または治療剤として用いることができる。例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（精神分裂病）、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン－ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、多発性硬化症］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、難聴、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス等の疾患の予防・治療剤として有用である。
　本発明の化合物は、特に、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病等の疾患の予防・治療剤として有用である。
　本発明の化合物は、優れたLSD1阻害活性および作用を有するので、上記疾患に対して優れた治療効果が期待できる。
　本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の癌患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１～５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．５～２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回～３回投与するのが望ましい。
　本発明化合物は、化学療法剤、免疫療法剤、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。
　本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
　以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
　本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の投与の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～９９．９９重量％、好ましくは約１０～９０重量％程度である。
　また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード－Ｎ－オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン）、代謝拮抗剤（例、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５－ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン）、抗癌性抗生物質（例、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン）、植物由来抗癌剤（例、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン）が挙げられる。
　免疫療法剤としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体が挙げられる。
　「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Bevacizumab）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Trastuzumab、Pertuzumab）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、抗ＨＧＦ抗体、Imatinib mesylate、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キナゾリン（AZD-2171）、Lestaurtinib、Pazopanib、Canertinib、Tandutinib、3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-5-[3-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]ウレイド]イソチアゾール-4-カルボキサミド（CP-547632）、Axitinib、N-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ピリジン-3-カルボキサミド（AMG-706）、Nilotinib、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（AEE-788）、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、Enzastaurin、N-[4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド（VX-680）、リン酸　2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチル　エステル（AZD-1152）、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸（MLN-8054）、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシン　ナトリウム塩（ON-1910Na）、4-[8-シクロペンチル-7(R)-エチル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド（BI-2536）、5-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボヒドロキサム酸　2-ヒドロキシエチルエステル（AZD-6244）、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド（PD-0325901）、エベロリムス（RAD001）が挙げられる。
　中枢疾患の併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム，ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ－型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５－ＨＴ１Ａ作動薬、（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５－ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ－８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ－１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ－型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５－ＨＴ２Ａ拮抗薬、５－ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン等）、パーキンソン病治療薬、ＡＬＳ治療薬（リルゾール等、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は痴呆症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
　上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
　本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。
　本発明化合物は、非薬剤療法と併用することもできる。ここで、非薬剤療法の具体例としては、（１）手術；（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法；（３）遺伝子療法；（４）温熱療法；（５）凍結療法；（６）レーザー焼灼法；（７）放射線療法；（８）免疫療法が挙げられる。
　次に、本発明の化合物（Ｉ）の製造方法について述べる。
　本発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準ずる方法等により製造することができる。
　なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば前述の化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
　また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から、濃縮、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離、精製して用いても良い。
　また、各工程で得られた化合物はキラルカラムクロマトグラフィー、光学分晶、ジアステレオマー誘導化等の公知の手段により光学分割して用いても良い。
　以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。
［製造法１］
　化合物（Ｉ）は、下記製造法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、各記号は前記と同意義を示す。Ｊはハロゲン原子（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ｐ－トルエンスルホニルオキシ（ＯＴｓ）、メタンスルホニルオキシ（ＯＭｓ）またはＯＨを示す。）
［工程１－１］
　本工程は、金属触媒の存在下、化合物（ＩＩ）とジアゾ酢酸エチルとを反応させることにより、化合物（ＩＩＩ）を製造する工程である。
　原料化合物（ＩＩ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えばSynlett 2002, 1137; Journal of Organic Chemistry 2003, 68, 6354; Bioorganic and Medicinal Chemistry 2008, 16, 5452等に記載の方法］またはこれらに準じた方法で製造することができる。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。
　ジアゾ酢酸エチルの使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常１～１０モル当量である。
　不活性溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　金属触媒としては、例えば、塩化銅（Ｉ）、銅（ＩＩ）アセチルアセトナート、銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート、硫酸銅（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、四酢酸二ロジウム（ＩＩ）、等が挙げられる。これらの金属触媒は、２種以上を適宜の割合で用いてもよい。
　金属触媒の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常０．０１～１モル当量、好ましくは０．１～０．５モル当量である。
　反応温度は、通常、約０～１５０℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
［工程１－２］
　本工程は、化合物（ＩＩＩ）を加水分解反応に付すことにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
　本反応は、通常、塩基の存在下、水中または含水溶媒中で行われる。
　塩基としては、例えば、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、ナトリウムヒドロペルオキシド等が挙げられる。
　塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して、通常１～１０００モル当量である。
　含水溶媒として用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約０～１００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
［工程１－３］
　本工程は、化合物（ＩＶ）と、ジフェニルホスホリルアジドおよびｔｅｒｔ－ブチルアルコールとを反応させることにより、化合物（Ｖ）を製造する工程である。
　本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中かまたは、過剰量のｔｅｒｔ－ブチルアルコール中で行われる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等が使用できる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、通常１～１０モル当量である。
　不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約０～１５０℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
［工程１－４］
　本工程は、化合物（Ｖ）を還元反応に付すことにより、化合物（ＶＩ）を製造する工程である。
　本反応は、通常、金属試薬の存在下、含水溶媒中で行われる。
　金属試薬としては、例えば、鉄、亜鉛、ニッケル、スズ、塩化スズ（ＩＩ）等が使用できる。
　金属試薬の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常１～１０００モル当量である。
　本反応では、反応系中に塩化カルシウム、塩化アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸、塩酸、ヒドラジンなどの添加剤を加えることで、反応の進行を加速できる。このような添加剤の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、通常１モル当量以上である。
　含水溶媒として用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約０～１００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
［工程１－５］
　本工程は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを、塩基性条件下、反応させることにより、化合物（ＶＩＩＩ）（但しＲ≠Ｈ）を製造する工程である。
　化合物（ＶＩＩ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
　化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して、通常０．１～１０モル当量である。
　本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム等が使用できる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが好ましい。
　このような塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して、通常１モル当量以上である。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、塩化メチレン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約０～１５０℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
［工程１－６］
　本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）とを反応させることにより、化合物（Ｘ）を製造する工程である。
　化合物（ＩＸ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
　化合物（ＩＸ）の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、通常０．１～１０モル当量である。
　本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム等が使用できる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、通常１モル当量以上である。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、塩化メチレン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　化合物（ＩＸ）としてカルボン酸を用いる場合、反応系中に縮合剤を加えることで、反応の進行を加速できる。
　縮合剤としては、例えば、１－エチル－１－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、１，１’－カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウム　ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩等を用いることができる。
　縮合剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、通常１～１０モル当量である。
　本反応では、必要に応じて適当な縮合促進剤（例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン等）を用いることができる。
　縮合促進剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、通常０．１～１０モル当量である。
　反応温度は、通常、約０～１５０℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
［工程１－７］
　本工程は、化合物（ＶＩ）と化合物（ＩＸ）とを反応させることにより、化合物（Ｘ）（但しＲ＝Ｈ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の工程１－６と同様の方法により行うことができる。
［工程１－８］
　本工程は、化合物（Ｘ）をｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基除去反応に付すことにより、化合物（ＸＩ）を製造する工程である。
　本反応は、通常、酸の存在下、不活性溶媒中で行われるかまたは、過剰量の酸中で行われる。
　酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、フッ化水素酸等が使用できる。なかでも塩酸、トリフルオロ酢酸が好ましい。
　酸の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、通常１～１０００モル当量である。
　不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約０～１５０℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
［工程１－９］
　本工程は、化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＩＩ）とを、塩基性条件下で反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩ）（但しＸ≠Ｈ）を製造する工程である。
　化合物（ＸＩＩ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
　化合物（ＸＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＩ）に対して、通常０．１～１０モル当量である。
　本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム等が使用できる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（ＸＩ）に対して、通常１モル当量以上である。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、塩化メチレン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約０～１５０℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
［工程１－１０］
　本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＩＶ）とを、塩基性条件下で反応させることにより、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
　化合物（ＸＩＶ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
　化合物（ＸＩＶ）の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対して、通常０．１～１０モル当量である。
　本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
　塩基としては、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム等が使用できる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対して、通常１モル当量以上である。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、塩化メチレン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約０～１５０℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
　化合物（Ｉ）は、化合物（ＸＩＩＩ）を経ることなく、化合物（ＸＩ）から１段階で製造することもできる。
［工程１－１１］
　本工程は、化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＩＶ）とを、塩基性条件下で反応させることにより、化合物（Ｉ）（但しＸ＝Ｈ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の工程１－１０と同様の方法により行うことができる。
［工程１－１２］
　本工程は、化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＶ）とを、還元剤の存在下で反応させることにより、化合物（Ｉａ）を製造する工程である。化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉ）においてＹ１＝Ｈである化合物である。化合物（Ｉａ）は化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（ＸＶ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
　化合物（ＸＶ）の使用量は、化合物（ＸＩ）に対して、通常０．１～１０モル当量である。
　本反応は、通常、還元剤の存在下、不活性溶媒中で行われる。
　還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、２－ピコリンボラン錯体等が挙げられる。
　還元剤の使用量は、化合物（ＸＩ）に対して、通常１～１０モル当量である。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、塩化メチレン、酢酸、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約０～１５０℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
　予め化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＶ）を脱水剤（チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、炭酸水素ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブ等）の存在下で反応させエナミンを製造した後、還元剤を作用させて、目的の化合物（Ｉａ）を製造することもできる。
［工程１－１３］
　本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＶ）とを、還元剤の存在下で反応させることにより、化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の工程１－１２と同様の方法により行うことができる。
　化合物（Ｉａ）は、化合物（ＸＩＩＩ）を経ることなく、化合物（ＸＩ）から１段階で製造することもできる。
［製造法２］
　化合物（ＸＩ）は、下記製造法またはこれに準ずる方法により製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、各記号は前記と同意義を示す。Ｊはハロゲン原子（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＨを示す。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（ＯＴｆ）、Ｂ（ＯＨ）２、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（－ＯＣＭｅ２ＣＭｅ２Ｏ－））または９－ＢＢＮ基を示す。）
［工程２－１］
　本工程は、化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを、塩基性条件下、反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩ）（但しＲ≠Ｈ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の工程１－５と同様の方法により行うことができる。
［工程２－２］
　本工程は、化合物（ＸＶＩＩ）と化合物（ＩＸ）とを反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の工程１－６と同様の方法により行うことができる。
［工程２－３］
　本工程は、化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＩＸ）とを反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）（但しＲ＝Ｈ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の工程１－６と同様の方法により行うことができる。
［工程２－４］
　本工程は、金属触媒の存在下、化合物（ＸＶＩＩＩ）とビニル化合物（ＸＩＸ）をカップリングすることにより、化合物（ＸＸ）を製造する工程である。
　ビニル化合物（ＸＩＸ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えばSynlett 2002, 1137; Journal of Organic Chemistry 2003, 68, 6354; Bioorganic and Medicinal Chemistry 2008, 16, 5452等に記載の方法］またはこれらに準じた方法で製造することができる。
　本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。
　本反応は、必要によりマイクロウェーブ照射下で行われる。
　化合物（ＸＩＸ）の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）に対して、通常０．１～１０モル当量である。
　不活性溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、トルエン、キシレン、ベンゼン、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチルピペリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム（ＩＩ）、塩化ニッケル（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）等が挙げられる。これらの金属触媒は、２種以上を適宜の割合で用いてもよい。
　金属触媒の使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）に対して、通常０．００１～１モル当量、好ましくは０．０１～０．５モル当量である。
　金属触媒に対し、適切なリガンドを加えることにより反応を加速できる。
　リガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ－トルイル）ホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィン、１，１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、２，２’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－１，１’－ビナフチル等が挙げられる。これらについては前記金属触媒と事前に錯体を調製して用いても良いし、調製済みの市販の錯体を用いても良い。
　リガンドの使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）に対して、通常０．００１～２モル当量、好ましくは０．０１～１モル当量である。
　反応温度は、通常、約０～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．０１～１００時間、好ましくは０．１～７２時間である。
［工程２－５］
　本工程は、金属触媒の存在下、化合物（ＸＸ）とジアゾ酢酸エチルを反応させることにより、化合物（ＸＸＩ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の工程１－１と同様の方法により行うことができる。
［工程２－６］
　本工程は、化合物（ＸＸＩ）を加水分解反応に付すことにより、化合物（ＸＸＩＩ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の工程１－２と同様の方法により行うことができる。
［工程２－７］
　本工程は、化合物（ＸＸＩＩ）と、ジフェニルホスホリルアジドおよびｔｅｒｔ－ブチルアルコールとを反応させることにより、化合物（ＸＸＩＩＩ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の工程１－３と同様の方法により行うことができる。
［工程２－８］
　本工程は、化合物（ＸＸＩＩＩ）をｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基除去反応に付すことにより、化合物（ＸＩ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の工程１－８と同様の方法により行うことができる。
［製造法３］
　化合物（Ｉ）において、Ｘが
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｙ４およびＹ５はそれぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｙ４およびＹ５は互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成してもよい）
で表される基である化合物（Ｉｃ）は、下記製造法またはこれに準ずる方法により製造することもできる。化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉ）においてＸ＝Ｈである化合物である。化合物（Ｉｂ）および（Ｉｃ）は化合物（Ｉ）に包含される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、各記号は前記と同意義を示す。Ｊはハロゲン原子（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＨを示す。）
［工程３－１］
　本工程は、化合物（Ｉｂ）と化合物（ＸＶ）とを、還元剤の存在下で反応させることにより、化合物（Ｉｃ）を製造する工程である。
　化合物（ＸＶ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
　本反応は、前述の工程１－１２と同様の方法により行うことができる。
［工程３－２］
　本工程は、化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＶ）とを、還元剤の存在下で反応させることにより、化合物（Ｉｃ）を製造する工程である。
　化合物（ＸＶ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
　本反応は、前述の工程１－１２と同様の方法により行うことができる。
［製造法４］
　化合物（Ｉ）において、Ｘ＝Ｈである化合物である化合物（Ｉｂ）は、下記製造法またはこれに準ずる方法により製造することもできる。化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉ）においてＲ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈである化合物である。化合物（Ｉｂ）および（Ｉｄ）は化合物（Ｉ）に包含される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、各記号は前記と同意義を示す。Ｊはハロゲン原子（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＨを示す。）
［工程４－１］
　本工程は、化合物（Ｉｄ）と二炭酸ジ-tert-ブチルとを、塩基性条件下、反応させることにより、化合物（ＸＸＩＶ）を製造する工程である。
　二炭酸ジ-tert-ブチルの使用量は、化合物（Ｉｄ）に対して、通常０．１～１０モル当量である。
　本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム等が使用できる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウムが好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（Ｉｄ）に対して、通常１モル当量以上である。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、塩化メチレン、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約０～１００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
［工程４－２］
　本工程は、化合物（ＸＸＩＶ）と化合物（ＶＩＩ）とを、塩基性条件下、反応させることにより、化合物（ＸＸＶ）（但しＲ≠Ｈ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の工程１－５と同様の方法により行うことができる。
［工程４－３］
　本工程は、化合物（ＸＸＶ）をｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基除去反応に付すことにより、化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の工程１－８と同様の方法により行うことができる。
［製造法５］
　化合物（Ｉ）において、Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ、Ｙ１＝Ｈである化合物である化合物（Ｉｅ）は、下記製造法またはこれに準ずる方法により製造することもできる。化合物（Ｉｅ）は化合物（Ｉ）に包含される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、各記号は前記と同意義を示す。Ｊはハロゲン原子（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＨを示す。Ｔｒｏｃは2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルを示す。）
［工程５－１］
　本工程は、化合物（ＶＩ）と2,2,2-トリクロロエチルクロロホルマートとを、塩基性条件下、反応させることにより、化合物（ＸＸＶＩ）を製造する工程である。
　2,2,2-トリクロロエチルクロロホルマートの使用量は、化合物（ＶＩ）に対して、通常０．１～１０モル当量である。
　本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム等が使用できる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して、通常１モル当量以上である。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、塩化メチレン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約０～１５０℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
［工程５－２］
　本工程は、化合物（ＸＸＶＩ）をｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基除去反応に付すことにより、化合物（ＸＸＶＩＩ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の工程１－８と同様の方法により行うことができる。
［工程５－３］
　本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩ）と化合物（ＸＶ）とを、還元剤の存在下で反応させることにより、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の工程１－１２と同様の方法により行うことができる。
［工程５－４］
　本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）と二炭酸ジ-tert-ブチルとを、塩基性条件下、反応させることにより、化合物（ＸＸＩＸ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の工程４－１と同様の方法により行うことができる。
［工程５－５］
　本工程は、化合物（ＸＸＩＸ）を、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基除去反応に付すことにより、化合物（ＸＸＸ）を製造する工程である。
　本反応は、通常、酸と金属試薬の存在下、極性溶媒中で行われる。
　酸としては、例えば、酢酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸等が使用できる。なかでも酢酸が好ましい。
　酸の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）に対して、通常１～１０００モル当量である。
　金属試薬としては、例えば、亜鉛、鉄、スズ、カドミウム等が使用できる。なかでも亜鉛が好ましい。
　金属試薬の使用量は、化合物（ＸＸＩＸ）に対して、通常１～１０００モル当量である。
　極性溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　反応温度は、通常、約０～１５０℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
［工程５－６］
　本工程は、化合物（ＸＸＸ）と化合物（ＩＸ）とを反応させることにより、化合物（ＸＸＸＩ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の工程１－６と同様の方法により行うことができる。
［工程５－７］
　本工程は、化合物（ＸＸＸＩ）をｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基除去反応に付すことにより、化合物（Ｉｅ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の工程１－８と同様の方法により行うことができる。
［製造法６］
　化合物（Ｉ）において、Ａ－ＣＯＮ（Ｒ）－が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよく縮環していてもよい炭化水素基、Ｅは置換基を有していてもよいメチレン基またはカルボニル基、ｍおよびｎはそれぞれ独立して、０ないし３の整数を示す。）
で表される基であり、かつＹ１＝Ｈである化合物（Ｉｆ）は、下記製造法またはこれに準ずる方法により製造することもできる。化合物（Ｉｆ）は化合物（Ｉ）に包含される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、各記号は前記と同意義を示す。Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＨを示す。）
［工程６－１］
　本工程は、化合物（ＸＸＸ）と化合物（ＸＸＸＩＩ）とを反応させることにより、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を製造する工程である。
　化合物（ＸＸＸＩＩ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
　本反応は、前述の工程１－６と同様の方法により行うことができる。
［工程６－２］
　本工程は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を環化させることにより、化合物（ＸＸＸＩＶ）を製造する工程である。
　本反応は、通常、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
　塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム等が使用できる。なかでもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）に対して、通常１モル当量以上である。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、塩化メチレン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　化合物（ＸＸＸＩＩＩ）としてカルボン酸（Ｅ＝ＣＯ、Ｊ１＝ＯＨ）を用いる場合、反応系中に縮合剤を加えることで、反応の進行を加速できる。
　縮合剤としては、例えば、１－エチル－１－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、１，１’－カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウム　ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩等を用いることができる。
　縮合剤の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）に対して、通常１～１０モル当量である。
　本反応では、必要に応じて適当な縮合促進剤（例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン等）を用いることができる。
　縮合促進剤の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）に対して、通常０．１～１０モル当量である。
　反応温度は、通常、約０～１５０℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
　化合物（ＸＸＸＩＶ）は化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を経ることなく、化合物（ＸＸＸ）から１段階で製造することもできる。
［工程６－３］
　本工程は、化合物（ＸＸＸ）と化合物（ＸＸＸＶ）とを反応させることにより、化合物（ＸＸＸＶＩ）を製造する工程である。
　化合物（ＸＸＸＶ）は市販のものを用いるか、または自体公知の方法［例えば「Advanced Organic Chemistry, 4th Ed.」（Jerry March著）、「Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed.」（Richard C. Larock著）等に記載の方法］またはこれらに準ずる方法で製造することができる。
　本反応は、前述の工程１－５と同様の方法により行うことができる。
［工程６－４］
　本工程は、化合物（ＸＸＸＶＩ）を環化させることにより、化合物（ＸＸＸＩＶ）を製造する工程である。
　本反応は、通常、酸または縮合剤の存在下、不活性溶媒中で行われる。
　酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸、ピロリン酸等が使用できる。なかでも塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸が好ましい。
　酸の使用量は、化合物（ＸＸＸＶＩ）に対して、通常０．０１～１０モル当量である。
　不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、塩化メチレン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　縮合剤としては、例えば、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸塩化物、光延試薬（アゾジカルボン酸ジアルキルと、トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィンとの混合物）、１－エチル－１－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル、１，１’－カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウム　ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩等を用いることができる。
　縮合剤の使用量は、化合物（ＸＸＸＶＩ）に対して、通常１～１０モル当量である。
　本反応では、必要に応じて適当な縮合促進剤（例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン等）を用いることができる。
　縮合促進剤の使用量は、化合物（ＸＸＸＶＩ）に対して、通常０．１～１０モル当量である。
　反応温度は、通常、約０～２００℃である。
　反応時間は、特に限定されないが、通常０．１～１００時間、好ましくは０．５～７２時間である。
　化合物（ＸＸＸＩＶ）は、化合物（ＸＸＸＶＩ）を経ることなく、化合物（ＸＸＸ）から１段階で製造することもできる。
［工程６－５］
　本工程は、化合物（ＸＸＸＩＶ）をｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基除去反応に付すことにより、化合物（Ｉｆ）を製造する工程である。
　本反応は、前述の工程１－８と同様の方法により行うことができる。
　化合物（Ｉ）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基の導入や官能基変換の方法としては、公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解によるカルボキシ基への変換、カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換、カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換、カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニル基の還元的アミノ化、カルボニル基のオキシム化、アミノ基のアシル化・ウレア化・スルホニル化・アルキル化、アミンによる活性ハロゲンのアミノ化、ニトロ基の還元によるアミノ基への変換、ヒドロキシ基のアシル化・カルバマート化・スルホニル化・アルキル化が挙げられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
　前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、またはカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１－６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル（例えば、ベンジルカルボニル等）、トリチル、フタロイル、およびＮ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン等が挙げられる。該「アミノ基の保護基」の置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等）、およびニトロ基等が挙げられる、置換基の数は１～数個（例、３個）である。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ７－１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、およびＣ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、１～３個のハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７－１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、およびＣ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、１～３個のハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。
　カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３－ジオキサン）、および非環状アセタール（例、ジ－Ｃ１－６アルキルアセタール）等が挙げられる。
　上記した保護基の除去方法は、公知の方法、例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)、John Wiley and Sons 刊 (1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）等を使用する方法、還元法等が用いられる。
　本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
　1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
　MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。イオン化法としては、API（Atmospheric Pressure Ionization、大気圧イオン化法）としてESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法またはAPCI (Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用い、ポジティブモード（API+）またはネガティブモード（API-）で測定を行った。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、アセトニトリル(CH3CN)などの溶媒やナトリウムイオン(Na+)が付加したイオンピークが観測されることもある。また、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
　以下の実施例においては下記の略号を使用する。
　TFA：トリフルオロ酢酸, DMSO：ジメチルスルホキシド, DMF：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド, THF：テトラヒドロフラン。
実施例１
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
A) tert-ブチル(trans-2-{4-[(フェニルカルボニル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバマート
　文献（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.）記載のtert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (150 mg) のアセトニトリル (6 mL) 溶液にベンゾイル クロリド（84 μL）およびトリエチルアミン（101 μL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (212 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (2H, brs), 1.38 (9H, s), 1.88 (1H, brs), 2.56-2.65 (1H, m), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, brs), 7.48-7.62 (3H, m), 7.66 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 7.6 Hz), 10.18 (1H, s).
B) N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]ベンズアミド塩酸塩
　tert-ブチル (trans-2-{4-[(フェニルカルボニル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバマート（212 mg）を4N塩酸／酢酸エチル溶液 (2 mL)に溶解し、室温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（148 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.25 (1H, m), 1.32-1.44 (1H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.79 (1H, brs), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47-7.65 (3H, m), 7.72 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.38 (3H, brs), 10.25 (1H, s).
C) N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ベンズアミド
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]ベンズアミド塩酸塩(70 mg) のメタノール (2 mL) 溶液にベンズアルデヒド (25 μL) および炭酸水素ナトリウム (30.5 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム（13.8 mg）を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (49.1 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 343.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (1H, brs), 1.11 (1H, brs), 1.92 (1H, brs), 2.37 (1H, brs), 3.89 (2H, brs), 7.00 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.21-7.36 (4H, m), 7.45-7.60 (5H, m), 7.73 (1H, brs), 7.82-7.91 (2H, m).
実施例２
N-{4-[trans-2-(オクチルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　実施例１の工程Ｃと同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]ベンズアミド塩酸塩 (100 mg) およびオクチルアルデヒド (44.4 mg) から標題化合物(59.4 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.81-0.97 (5H, m), 1.24 (10H, brs), 1.39 (2H, brs), 1.70-1.79 (1H, m), 2.12-2.31 (2H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 7.02 (2H, s), 7.48-7.55 (2H, m), 7.55-7.59 (1H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 7.93 (2H, d, J = 7.3 Hz), 10.15 (1H, s).
実施例３
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-ブロモベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
A) tert-ブチル[trans-2-(4-{[(3-ブロモフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバマート
　文献（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.）記載のtert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (300 mg) のアセトニトリル (12 mL) 溶液に3-ブロモベンゾイル クロリド（191 μL）およびトリエチルアミン（202 μL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (407 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.46 (9H, s), 2.04 (1H, s), 2.70 (1H, brs), 4.86 (1H, brs), 7.15 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.71-7.81 (2H, m), 8.00 (1H, s).
B) N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-ブロモベンズアミド塩酸塩
　tert-ブチル [trans-2-(4-{[(3-ブロモフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバマート（407 mg）を4N塩酸／酢酸エチル溶液 (2 mL)に溶解し、室温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（320 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.24 (1H, m), 1.32-1.40 (1H, m), 2.29 (1H, brs), 2.76-2.84 (1H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.13 (1H, s), 8.33 (3H, brs), 10.35 (1H, s).
C) N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-ブロモベンズアミド
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-ブロモベンズアミド塩酸塩(80 mg)のメタノール (2 mL) 溶液にベンズアルデヒド (22 μL) および炭酸水素ナトリウム (27.4 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム（12.4 mg）を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) および再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (21.0 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 421.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (1H, dt, J = 6.9, 5.6 Hz), 1.11 (1H, dt, J = 9.1, 4.9 Hz), 1.88-1.95 (2H, m), 2.33-2.40 (1H, m), 3.89 (2H, d, J = 2.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.38 (6H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 7.9, 1.9, 1.0 Hz), 7.77 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.98 (1H, t, J = 1.7 Hz).
実施例４
3-ブロモ-N-{4-[trans-2-(オクチルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-ブロモベンズアミド塩酸塩(80 mg)のメタノール (2 mL) 溶液にオクチルアルデヒド (34 μL) および炭酸水素ナトリウム (27.4 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム（12.4 mg）を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) および再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (48.3 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 443.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.80-0.96 (5H, m), 1.24 (10H, s), 1.38 (2H, d, J = 7.1 Hz), 1.70-1.80 (1H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 2.57 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.08-8.15 (1H, m), 10.25 (1H, s).
実施例５
3-ブロモ-N-(4-{trans-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-ブロモベンズアミド塩酸塩(80 mg)のメタノール (2 mL) 溶液に1-メチルピペリジン-4-オン (24.6 mg) および炭酸水素ナトリウム (27.4 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム（12.4 mg）を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) および再結晶(酢酸エチル)で精製して標題化合物 (10.0 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 428.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89-0.96 (2H, m), 1.20-1.35 (2H, m), 1.68-1.79 (3H, m), 1.86 (2H, t, J = 10.5 Hz), 2.11 (3H, s), 2.14-2.21 (1H, m), 2.47 (2H, brs), 2.62-2.70 (2H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, s), 10.25 (1H, s).
実施例６
3-ブロモ-N-(4-{trans-2-[(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-ブロモベンズアミド塩酸塩(80 mg)のメタノール (2 mL) 溶液に3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(36.2 mg) および炭酸水素ナトリウム (27.4 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム（12.4 mg）を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) および再結晶(酢酸エチル)で精製して標題化合物 (44.2 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 481.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86-1.06 (2H, m), 1.80 (1H, brs), 2.15 (1H, brs), 2.79 (1H, brs), 3.62-3.75 (8H, m), 6.74-6.91 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.12 (1H, s), 10.25 (1H, s).
実施例７
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
A) tert-ブチル[trans-2-(4-{[(3-メチルフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバマート
　文献（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.）記載のtert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (100 mg) のアセトニトリル (4 mL) 溶液に3-メチルベンゾイル クロリド（62.3 mg）およびトリエチルアミン（56 μL）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (141 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.20 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.05 (1H, s), 2.43 (3H, s), 2.71 (1H, brs), 4.85 (1H, brs), 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.64 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.68 (1H, s), 7.76 (1H, brs).
B) N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-メチルベンズアミド塩酸塩
　tert-ブチル [trans-2-(4-{[(3-メチルフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバマート（141 mg）を4N塩酸／酢酸エチル溶液 (2 mL)に溶解し、室温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（51.6 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.24 (1H, m), 1.35 (1H, brs), 2.28 (1H, brs), 2.40 (3H, s), 2.79 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38-7.43 (2H, m), 7.66-7.78 (4H, m), 8.33 (3H, brs), 10.19 (1H, s).
C) N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-メチルベンズアミド
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-メチルベンズアミド塩酸塩(113 mg) のメタノール (3 mL) 溶液にベンズアルデヒド (38 μL) および炭酸水素ナトリウム (47.0 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム（21.2 mg）を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) および再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (85.6 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 357.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.94 (1H, m), 0.94-1.02 (1H, m), 1.76-1.85 (1H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.81-2.92 (1H, m), 3.76 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.25 (1H, m), 7.26-7.34 (4H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.69-7.77 (2H, m), 10.10 (1H, s).
実施例８
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
A) tert-ブチル{trans-2-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)フェニル]シクロプロピル}カルバマート
　文献（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.）記載のtert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (100 mg) のアセトニトリル (4 mL) 溶液に3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド（126 mg）およびトリエチルアミン（84 μL）を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を結晶化 (ヘキサン/酢酸エチル)して標題化合物 (161 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (2H, brs), 1.46 (9H, s), 2.00-2.11 (1H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 4.78-4.94 (1H, m), 7.17 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.64 (1H, s), 7.79 (2H, d, J = 14.4 Hz), 8.03-8.09 (1H, m), 8.12 (1H, s).
B) N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
　tert-ブチル {trans-2-[4-({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)フェニル]シクロプロピル}カルバマート（161 mg）を4N塩酸／酢酸エチル溶液(2 mL)に溶解し、室温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（130 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.26 (1H, m), 1.36 (1H, d, J = 3.9 Hz), 2.29 (1H, brs), 2.80 (1H, brs), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.79 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.21-8.38 (5H, m), 10.48 (1H, s).
C) N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩(107 mg) のメタノール (2 mL) 溶液にベンズアルデヒド (30 μL) および炭酸水素ナトリウム (37.8 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム（17.0 mg）を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) および再結晶 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (66.0 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 411.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (1H, d, J = 6.1 Hz), 0.96-1.03 (1H, m), 1.81 (1H, brs), 2.20 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.77 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.25 (1H, m), 7.26-7.34 (4H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.75-7.82 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.22-8.29 (2H, m), 10.37 (1H, s).
実施例９
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-tert-ブチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
A) tert-ブチル[trans-2-(4-{[(3-tert-ブチルフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバマート
　実施例２８の工程Ａと同様の方法により、tert-ブチル[trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (100 mg) および3-tert-ブチル安息香酸（86 mg） から標題化合物 (100 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.20 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.46 (9H, s), 2.05 (1H, br. s), 2.71 (1H, brs), 4.86 (1H, brs), 7.15 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.36-7.46 (1H, m), 7.50-7.65 (4H, m), 7.72 (1H, s), 7.92 (1H, s).
B) N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-tert-ブチルベンズアミド塩酸塩
　実施例１の工程Ｂと同様の方法により、tert-ブチル[trans-2-(4-{[(3-tert-ブチルフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバマート (99 mg)から標題化合物 (64.3 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.24 (1H, m), 1.32-1.40 (10H, m), 2.29 (1H, ddd, J = 9.9, 6.5, 3.4 Hz), 2.79 (1H, dt, J = 7.6, 4.1 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.48 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.92 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.34 (3H, brs), 10.21 (1H, s).
C) N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-tert-ブチルベンズアミド
　実施例１の工程Ｃと同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-tert-ブチルベンズアミド塩酸塩 (62.6 mg)から標題化合物 (15.0 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (1H, dt, J = 7.0, 5.5 Hz), 1.07-1.15 (1H, m), 1.36 (9H, s), 1.92 (2H, ddd, J = 9.2, 5.9, 3.2 Hz), 2.37 (1H, ddd, J = 7.2, 4.1, 3.2 Hz), 3.85-3.94 (2H, m), 6.96-7.01 (2H, m), 7.22-7.35 (4H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.55-7.63 (2H, m), 7.75 (1H, brs), 7.92 (1H, t, J = 1.7 Hz).
実施例１０
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-フェノキシベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
A) tert-ブチル[trans-2-(4-{[(3-フェノキシフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバマート
　実施例２８の工程Ａと同様の方法により、tert-ブチル[trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (100 mg) および3-フェノキシ安息香酸（104 mg） から標題化合物 (93.8 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.19 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.04 (1H, brs), 2.70 (1H, brs), 4.85 (1H, brs), 7.02-7.07 (2H, m), 7.11-7.20 (4H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.48-7.54 (3H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, s).
B) N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-フェノキシベンズアミド塩酸塩
　実施例１の工程Ｂと同様の方法により、tert-ブチル[trans-2-(4-{[(3-フェノキシフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバマート (92 mg)から標題化合物 (51.9 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.23 (1H, m), 1.32-1.40 (1H, m), 2.29 (1H, ddd, J = 10.1, 6.4, 3.5 Hz), 2.79 (1H, brs), 7.07 (2H, dd, J = 8.6, 1.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16-7.26 (2H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 7.51-7.59 (2H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.38 (3H, brs), 10.27 (1H, s).
C) N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-フェノキシベンズアミド
　実施例１の工程Ｃと同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-フェノキシベンズアミド塩酸塩 (27.1 mg)から標題化合物 (8.3 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.94 (1H, m), 0.98 (1H, dt, J = 9.2, 4.5 Hz), 1.75-1.83 (1H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 2.86 (1H, brs), 3.76 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04-7.09 (2H, m), 7.16-7.24 (3H, m), 7.25-7.33 (4H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 7.50-7.61 (4H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 10.16 (1H, s).
実施例１１
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-(ベンジルオキシ)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
A) tert-ブチル{trans-2-[4-({[3-(ベンジルオキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)フェニル]シクロプロピル}カルバマート
　実施例２８の工程Ａと同様の方法により、tert-ブチル[trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (100 mg) および3-(ベンジルオキシ)安息香酸（110 mg）から標題化合物 (164 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.13 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.83-1.92 (1H, m), 2.59 (1H, brs), 5.19 (2H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.27 (2H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.38-7.45 (3H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.14 (1H, s).
B) N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(ベンジルオキシ)ベンズアミド塩酸塩
　実施例１の工程Ｂと同様の方法により、tert-ブチル{trans-2-[4-({[3-(ベンジルオキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)フェニル]シクロプロピル}カルバマート (164 mg)から標題化合物 (115 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (1H, d, J = 6.8 Hz), 1.30-1.38 (1H, m), 2.28 (1H, brs), 2.76-2.83 (1H, m), 5.19 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.38-7.51 (5H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.30 (3H, brs), 10.21 (1H, s).
C) N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-(ベンジルオキシ)ベンズアミド塩酸塩
　実施例１の工程Ｃと同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(ベンジルオキシ)ベンズアミド塩酸塩(109 mg)とベンズアルデヒド (29.3 μL)から得られたN-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-(ベンジルオキシ)ベンズアミドに4N塩酸／酢酸エチル溶液を加え、生成した固体をろ取して標題化合物 (96.1 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.34 (1H, m), 1.46 (1H, brs), 2.41 (1H, brs), 2.89 (1H, brs), 4.29 (2H, brs), 5.19 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.30-7.63 (13H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.3 Hz), 9.44 (2H, br. s), 10.20 (1H, s).
実施例１２
N-(4-{trans-2-[(ピリジン-3-イルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ベンズアミド　二トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]ベンズアミド塩酸塩 (23 mg) と3-ピリジンカルボキシアルデヒド (17 mg)のメタノール (0.5 mL) 溶液に酢酸 (0.1 mL)と2-ピコリンボラン(23 mg) のメタノール (0.4 mL) 溶液を加えた。反応混合物を60℃で終夜撹拌した後、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて精製し、標題化合物 (2.8 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 344.2.
　上記実施例１２に記載の方法、または、それらに準じた方法に従って製造した化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
実施例２８
3-ベンジル-N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
A) tert-ブチル[trans-2-(4-{[(3-ベンジルフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバマート
　文献（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.）記載のtert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (100 mg) のアセトニトリル (4 mL) 溶液に文献（J. Org. Chem. 2001, 66, 2874.）記載の3-ベンジル安息香酸 (103 mg)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（93 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（65.3 mg）およびトリエチルアミン（140 μL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (126 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 1.97-2.03 (1H, m), 2.68 (1H, brs), 4.03 (2H, s), 4.89 (1H, brs), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.24 (3H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.35 (2H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.65-7.69 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.88 (1H, brs).
B) N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-ベンジルベンズアミド塩酸塩
　tert-ブチル [trans-2-(4-{[(3-ベンジルフェニル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバマート（125 mg）を4N塩酸／酢酸エチル溶液 (2 mL)に溶解し、室温で終夜攪拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（54.7 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 343.1.
C) 3-ベンジル-N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ベンズアミド
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-ベンジルベンズアミド塩酸塩(69.6 mg) のメタノール (1.5 mL) 溶液にベンズアルデヒド (19 μL) および炭酸水素ナトリウム (23.2 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム（10.4 mg）を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)および結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (29.7 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 433.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88-0.94 (1H, m), 0.98 (1H, dt, J = 9.0, 4.5 Hz), 1.75-1.83 (1H, m), 2.14-2.20 (1H, m), 2.86 (1H, brs), 3.76 (2H, s), 4.03 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.24-7.33 (8H, m), 7.43 (2H, d, J = 4.6 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.80 (1H, s), 10.11 (1H, s).
実施例２９
3-(ベンジルアミノ)-N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
A) 3-[ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]安息香酸メチル
　文献（Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 3175.）記載の3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸メチル(1.08 g) のDMF (40 mL) 溶液に水素化ナトリウム (258 mg) を加えた。反応混合物を室温で15分撹拌後、ベンジルブロミド（613 μL）を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (125 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 3.89 (3H, s), 4.86 (2H, s), 7.19-7.34 (7H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 7.88 (1H, s).
B) 3-[ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]安息香酸
　実施例３３の工程Aと同様の方法により、3-[ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]安息香酸メチル(125 mg) から標題化合物 (121 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.46 (9H, s), 4.90 (2H, s), 7.22-7.27 (3H, m), 7.30-7.43 (4H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 7.96 (1H, s).
C) tert-ブチル ベンジル{3-[(4-{trans-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)カルバモイル]フェニル}カルバマート
　実施例２８の工程Ａと同様の方法により、tert-ブチル[trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (110 mg) および3-[ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]安息香酸（121 mg） から標題化合物 (81.6 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.18 (2H, m), 1.41-1.48 (18H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.63-2.76 (1H, m), 4.85 (2H, s), 6.52-6.65 (1H, m), 6.89-6.99 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.40 (4H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 7.64 (2H, s), 7.75-7.83 (1H, m), 7.87-8.00 (1H, m).
D) N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(ベンジルアミノ)ベンズアミド二塩酸塩
　実施例１の工程Ｂと同様の方法により、tert-ブチル ベンジル{3-[(4-{trans-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)カルバモイル]フェニル}カルバマート (82 mg)から標題化合物 (35.7 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 1.36 (1H, t, J = 4.3 Hz), 2.24-2.34 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J = 8.2, 4.0 Hz), 4.34 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.07-7.27 (6H, m), 7.29-7.41 (4H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.41 (3H, d, J = 4.4 Hz), 10.07 (1H, s).
E) 3-(ベンジルアミノ)-N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ベンズアミド
　実施例１の工程Ｃと同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(ベンジルアミノ)ベンズアミド塩酸塩 (40 mg)から標題化合物 (5.0 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.31 (1H, m), 1.45-1.53 (1H, m), 2.41-2.48 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 4.27-4.32 (2H, m), 4.34 (2H, s), 6.76-6.81 (1H, m), 7.09 (4H, s), 7.16-7.26 (2H, m), 7.33 (2H, s), 7.36-7.40 (2H, m), 7.40-7.45 (3H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.53-9.67 (2H, m), 10.03-10.10 (1H, m).
実施例３０
N-{4-[trans-2-(ピロリジン-1-イル)シクロプロピル]フェニル}ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]ベンズアミド塩酸塩 (100 mg)、トリエチルアミン (0.145 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL) の混合物に1,4-ジブロモブタン (0.050 mL) を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで二度抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、目的物を含むフラクションを集めて濃縮した。残渣をメタノール（5.0 mL）に溶解し、10%塩酸メタノール溶液（1.0 mL）を加え、減圧下濃縮して標題化合物 (9.8 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 307.3.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.36-1.48 (1H, m), 1.63 (1H, ddd, J = 10.7, 6.7, 4.3 Hz), 2.00-2.14 (2H, m), 2.14-2.32 (2H, m), 2.64 (1H, ddd, J = 10.4, 6.7, 3.5 Hz), 3.05-3.20 (1H, m), 3.26-3.41 (2H, m), 3.64-3.88 (2H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.49-7.59 (3H, m), 7.62-7.70 (2H, m), 7.88-7.95 (2H, m).
実施例３１
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-[(フェニルカルボニル)アミノ]ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
A) tert-ブチル(trans-2-{4-[({3-[(フェニルカルボニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバマート
　文献（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.）記載のtert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (124 mg) のアセトニトリル (4 mL) 溶液に3-[(フェニルカルボニル)アミノ]安息香酸 (100 mg)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（95 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（67.2 mg）およびトリエチルアミン（69 μL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。反応混合物に酢酸エチルを加え、生成した固体をろ取して標題化合物 (188 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.13 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.83-1.92 (1H, m), 2.60 (1H, brs), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, brs), 7.47-7.71 (7H, m), 7.98-8.05 (3H, m), 8.30 (1H, s), 10.22 (1H, s), 10.45 (1H, s).
B) N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-[(フェニルカルボニル)アミノ]ベンズアミド塩酸塩
　tert-ブチル (trans-2-{4-[({3-[(フェニルカルボニル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバマート（188 mg）を4N塩酸／酢酸エチル溶液 (2 mL)に溶解し、室温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（107 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.24 (1H, m), 1.31-1.40 (1H, m), 2.23-2.33 (1H, m), 2.77-2.84 (1H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48-7.65 (4H, m), 7.65-7.75 (3H, m), 7.96-8.03 (3H, m), 8.21-8.37 (4H, m), 10.28 (1H, s), 10.47 (1H, s).
C) N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-[(フェニルカルボニル)アミノ]ベンズアミド
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-[(フェニルカルボニル)アミノ]ベンズアミド塩酸塩(85.5 mg) のメタノール (2 mL) 溶液にベンズアルデヒド (21 μL) および炭酸水素ナトリウム (26.4 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム（11.9 mg）を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) および結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (6.2 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 462.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.92-0.99 (1H, m), 1.10 (1H, dt, J = 9.2, 4.8 Hz), 1.91 (1H, ddd, J = 9.2, 5.9, 3.2 Hz), 2.33-2.39 (1H, m), 3.84-3.94 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.35 (5H, m), 7.43-7.54 (5H, m), 7.54-7.60 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.82-7.91 (3H, m), 8.01 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.15 (1H, s).
実施例３２
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-ピペリジン-1-イルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
A) tert-ブチル{trans-2-[4-({[3-(ピペリジン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)フェニル]シクロプロピル}カルバマート
　文献（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.）記載のtert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (105 mg) のアセトニトリル (3 mL) 溶液に、文献（J. Med. Chem. 1997, 40, 331.）記載の3-(ピペリジン-1-イル)安息香酸 (105 mg)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（81 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（57.2 mg）およびトリエチルアミン（59 μL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (142mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.11 (2H, m), 1.35-1.41 (9H, m), 1.51-1.60 (2H, m), 1.63 (4H, d, J = 4.9 Hz), 1.87 (1H, brs), 2.55-2.63 (1H, m), 3.18-3.24 (4H, m), 4.83 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09-7.15 (1H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.06 (1H, s).
B) N-{4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル}-3-(ピペリジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩
　tert-ブチル {trans-2-[4-({[3-(ピペリジン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)フェニル]シクロプロピル}カルバマート（142 mg）を4N塩酸／酢酸エチル溶液 (2 mL)に溶解し、室温で3時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（121 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.27 (1H, m), 1.31-1.45 (1H, m), 1.63 (2H, brs), 1.81 (4H, brs), 2.25-2.36 (1H, m), 2.79 (1H, brs), 3.29-3.48 (4H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.52 (2H, brs), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.38-8.53 (3H, m), 10.31 (1H, brs).
C) N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-(ピペリジン-1-イル)ベンズアミド
　N-{4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル}-3-(ピペリジン-1-イル)ベンズアミド二塩酸塩(64.2 mg) のメタノール (2 mL) 溶液にベンズアルデヒド (16 μL) および炭酸水素ナトリウム (19.8 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム（8.9 mg）を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (51.0 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 426.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.92-0.99 (1H, m), 1.10 (1H, dt, J = 9.4, 4.7 Hz), 1.55-1.63 (2H, m), 1.71 (4H, quin, J = 5.6 Hz), 1.88-1.94 (1H, m), 2.36 (1H, dt, J = 7.2, 3.6 Hz), 3.19-3.25 (4H, m), 3.84-3.93 (2H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22-7.35 (6H, m), 7.45 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, brs).
実施例３３
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-(2-オキソピペリジン-1-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
A) 3-(2-オキソピペリジン-1-イル)安息香酸
　文献（J. Med. Chem. 1997, 40, 331.）記載の3-(2-オキソピペリジン-1-イル)安息香酸メチル (114 mg) のTHF (3.0 mL) - 水(0.5 mL) 溶液に水酸化リチウム一水和物 (61.5 mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、10%クエン酸溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (34.7 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.98 (4H, m), 2.40 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.5 Hz), 7.39-7.60 (2H, m), 7.73-7.90 (2H, m), 12.39 (1H, brs).
B) tert-ブチル{trans-2-[4-({[3-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)フェニル]シクロプロピル}カルバマート
　文献（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.）記載のtert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (230 mg) のアセトニトリル (7 mL) 溶液に、3-(2-オキソピペリジン-1-イル)安息香酸 (169 mg)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（177 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（125 mg）およびトリエチルアミン（128 μL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (53.4 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.18 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.81-1.91 (2H, m), 1.91-2.07 (3H, m), 2.58 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.69 (1H, brs), 3.65 (2H, brs), 4.90 (1H, brs), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68-7.75 (2H, m), 8.40 (1H, brs).
C) N-{4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル}-3-(2-オキソピペリジン-1-イル)ベンズアミド塩酸塩
　tert-ブチル {trans-2-[4-({[3-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)フェニル]シクロプロピル}カルバマート（53.4 mg）の4N塩酸／酢酸エチル溶液 (2 mL)の混合溶液を室温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（38.5 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.31-1.48 (2H, m), 1.96-2.08 (4H, m), 2.39 (1H, brs), 2.58 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.82-2.90 (1H, m), 3.76 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49-7.55 (1H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81-7.92 (2H, m).
D) N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-(2-オキソピペリジン-1-イル)ベンズアミド
　N-{4-[trans-2-アミノシクロプロピル]フェニル}-3-(2-オキソピペリジン-1-イル)ベンズアミド塩酸塩 (27.1 mg) のメタノール (1 mL) 溶液にベンズアルデヒド (7.14 μL) および炭酸水素ナトリウム (8.9 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム（4.0 mg）を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (10.9 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 440.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.92-0.99 (1H, m), 1.10 (1H, dt, J = 9.2, 4.8 Hz), 1.88-2.01 (6H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 2.58 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.61-3.69 (2H, m), 3.89 (2H, d, J = 1.7 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.37 (6H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68-7.73 (2H, m), 8.35 (1H, brs).
実施例３４
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-(2-フェニルエチル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
A) tert-ブチル{trans-2-[4-({[3-(2-フェニルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)フェニル]シクロプロピル}カルバマート
　実施例２８の工程Ａと同様の方法により、tert-ブチル[trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (191 mg) および3-(2-フェニルエチル)安息香酸（145 mg） から標題化合物 (232 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.13 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.82-1.93 (1H, m), 2.58 (1H, brs), 2.87-3.02 (4H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.14-7.32 (6H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 10.08 (1H, s).
B) N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(2-フェニルエチル)ベンズアミド塩酸塩
　実施例１の工程Ｂと同様の方法により、tert-ブチル{trans-2-[4-({[3-(2-フェニルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)フェニル]シクロプロピル}カルバマート (232 mg)から標題化合物 (154 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.25 (1H, m), 1.30-1.41 (1H, m), 2.21-2.36 (1H, m), 2.73-2.83 (1H, m), 2.86-3.02 (4H, m), 7.07-7.40 (9H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.34 (3H, brs) 10.14 (1H, s).
C) N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-3-(2-フェニルエチル)ベンズアミド
　実施例１の工程Ｃと同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(2-フェニルエチル)ベンズアミド塩酸塩 (100 mg)から標題化合物 (85.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-1.03 (2H, m), 1.80 (1H, ddd, J = 9.0, 5.8, 3.0 Hz), 2.18 (1H, dt, J = 6.7, 3.6 Hz), 2.83-3.03 (4H, m), 3.77 (2H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 - 7.40 (12H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 10.04 (1H, s).
実施例３５
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ビフェニル-4-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
A) tert-ブチル(trans-2-{4-[(ビフェニル-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバマート
　文献（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.）記載のtert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (150 mg) のアセトニトリル (6 mL) 溶液にビフェニル-4-カルボン酸（100 mg）、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（116 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（82 mg）およびトリエチルアミン（84 μL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶（メタノール/酢酸エチル）で精製して標題化合物 (131 mg) を得た。
MS (API+): [M-tBu+2H]+ 373.2.
B) N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
　tert-ブチル (trans-2-{4-[(ビフェニル-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバマート（154 mg）を4N塩酸／酢酸エチル溶液 (2 mL)に溶解し、室温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（81.9 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 329.2.
C) N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ビフェニル-4-カルボキサミド
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩(82 mg) のメタノール (2 mL) 溶液にベンズアルデヒド(25 μL) および炭酸水素ナトリウム (31.5 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム（14.2 mg）を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (6.4 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 419.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 - 1.03 (2H, m), 1.81 (1H, s), 2.16 - 2.24 (1H, m), 3.77 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.27 - 7.34 (4H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.48 - 7.55 (2H, m), 7.64 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.74 - 7.79 (2H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.19 (1H, s). 
実施例３６
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ビフェニル-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
A) tert-ブチル(trans-2-{4-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバマート
　文献（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.）記載のtert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (100 mg) のアセトニトリル (4 mL) 溶液にビフェニル-3-カルボニル クロリド（131 mg）およびトリエチルアミン（61.1 mg）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。反応混合物に酢酸エチルを加え、生成した固体をろ取して標題化合物 (154 mg) を得た。
MS (API+): [M-tBu+2H]+ 373.2.
B) N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド塩酸塩
　tert-ブチル (trans-2-{4-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバマート（154 mg）を4N塩酸／酢酸エチル溶液 (2 mL)に溶解し、室温で2時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（130 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 329.2.
C) N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ビフェニル-3-カルボキサミド
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド塩酸塩(130 mg) のメタノール (4 mL) 溶液にベンズアルデヒド(40 μL) および炭酸水素ナトリウム (49.9 mg) を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム（22.5 mg）を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を再結晶 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (60.4 mg) を得た。
MS (API+): [M+CH3CN+H]+ 460.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85-1.06 (2H, m), 1.76-1.86 (1H, m), 2.16-2.23 (1H, m), 2.81-2.96 (1H, m), 3.77 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.18-7.26 (1H, m), 7.26-7.35 (4H, m), 7.43 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.49-7.56 (2H, m), 7.63 (3H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (2H, d, J= 7.3 Hz), 7.90 (2H, dd, J = 18.3, 7.8 Hz), 8.20 (1H, s), 10.24 (1H, s).
実施例３７
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ビフェニル-4-カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩(26 mg) とベンズアルデヒド (10 mg)のメタノール (1 mL) 溶液に酢酸 (0.1 mL)を加え、45℃で1時間撹拌した後に2-ピコリンボラン(17 mg)を加えた。反応混合物を60℃で終夜撹拌した後、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系)) にて精製し、標題化合物 (3.3 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 419.3
　上記実施例３７に記載の方法、または、それらに準じた方法に従って製造した化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
実施例５７
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-Nα-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-フェニルアラニンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　文献（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827.）記載のN-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-Nα-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-フェニルアラニンアミド塩酸塩 (100 mg)、炭酸水素ナトリウム (27.0 mg)、メタノール (2.00 mL) の混合物にベンズアルデヒド (0.022 mL) を加え、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム (12.2 mg)を加えて0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を脱水THF (4.00 mL) で希釈し、氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム (8.12 mg) を加えた。氷浴を外し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をメタノール (2.00 mL) と脱水THF (2.00 mL) で希釈し、氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム (8.12 mg) を加え、0℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで二度抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、目的物を含むフラクションを合わせ濃縮した。残渣をメタノール(5.00 mL) に溶解し、10%塩酸メタノール溶液(1.00 mL) を加え、減圧下濃縮して標題化合物 (82.3 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 520.4.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.25-1.41 (1H, m), 1.49 (1H, ddd, J = 10.5, 6.6, 4.4 Hz), 2.42 (1H, ddd, J = 10.2, 6.6, 3.5 Hz), 2.89-3.03 (2H, m), 3.03-3.19 (1H, m), 4.37 (2H, s), 4.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.97-5.12 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14-7.35 (10H, m), 7.35-7.54 (7H, m).
実施例５８
N-{4-[trans-2-(ベンジルアミノ)シクロプロピル]フェニル}-Nα-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-D-フェニルアラニンアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　文献（J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827.）記載のN-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-Nα-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-D-フェニルアラニンアミド塩酸塩(100 mg)、炭酸水素ナトリウム (27.0 mg)、メタノール (4.00 mL) の混合物にベンズアルデヒド (0.022 mL) を加え、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を脱水THF (6.00 mL) で希釈し、氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム (24.4 mg)を加えて0℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで二度抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、目的物を含むフラクションを合わせ濃縮した。残渣をメタノール(5.00 mL) に溶解し、10%塩酸メタノール溶液(1.00 mL) を加え、減圧下濃縮して標題化合物 (84.6 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 520.4.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.25-1.41 (1H, m), 1.42-1.55 (1H, m), 2.35-2.48 (1H, m), 2.88-3.03 (2H, m), 3.03-3.20 (1H, m), 4.37 (2H, s), 4.47 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.96-5.13 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15-7.36 (10H, m), 7.36-7.53 (7H, m).
　以下の実施例において、構造式中の塩の記載（例、HCl, 2HCl, TFA, 2TFA）は省略する。
実施例５９
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩 (2.2 g) のメタノール (75 mL)/THF (75 mL) 溶液を氷冷し、シクロプロパンカルバルデヒド (549 mg) および炭酸水素ナトリウム (1.01 g) を加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム（456 mg）を加えた。反応混合物を1時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル, 酢酸エチル/メタノール) で精製した。10%塩酸メタノール溶液を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物 (1.62 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 383.1.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 0.38-0.48 (2H, m), 0.69-0.78 (2H, m), 1.06-1.21 (1H, m), 1.35-1.55 (2H, m), 2.47 (1H, ddd, J = 10.1, 6.5, 3.5 Hz), 2.96-3.04 (1H, m), 3.09 (2H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.36-7.44 (1H, m), 7.45-7.53 (2H, m), 7.65-7.73 (4H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.7 Hz).
実施例６０
N-(4-{trans-2-[ビス(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩(100 mg) のメタノール (5.4 mL) 溶液に酢酸 (0.6 mL)、シクロプロパンカルバルデヒド (0.023 mL) および2-ピコリン-ボラン錯体 (44 mg) を加えた。反応混合物を室温で21時間撹拌後、DMF (4 mL) および2-ピコリン-ボラン錯体 (29.3 mg) を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、シクロプロパンカルバルデヒド (0.010 mL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、シクロプロパンカルバルアルデヒド (0.008 mL) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、水と酢酸エチルを加え、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで二度抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、得られた生成物に10%塩酸メタノール溶液 (1.0 mL) を加え、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (26.1 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+437.3.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.27-0.61 (4H, m), 0.61-0.96 (4H, m), 1.03-1.39 (2H, m), 1.52 (1H, brs), 1.77 (1H, brs), 2.71 (2H, s), 3.11-3.55 (4H, m), 7.20 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.34-7.55 (3H, m), 7.63-7.84 (6H, m), 8.03 (2H, d, J = 8.1 Hz).
実施例６１
N-{4-[trans-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)シクロプロピル]フェニル}ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　実施例５９と同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩 (120 mg) およびテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン (32.9 mg) から標題化合物 (39 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 413.4.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 1.37-1.58 (2H, m), 1.64-1.83 (2H, m), 2.10 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.42-2.57 (1H, m), 2.93-3.05 (1H, m), 3.41-3.67 (3H, m), 4.04 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34-7.55 (3H, m), 7.65-7.82 (6H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.1 Hz).
実施例６２
N-(4-{trans-2-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　実施例５９と同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩 (120 mg) および1-アセチルピペリジン-4-オン (46.4 mg) から標題化合物 (31 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 454.3.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.06-1.88 (5H, m), 2.03-2.43 (5H, m), 2.51-3.16 (3H, m), 3.50-3.87 (1H, m), 3.97-4.25 (1H, m), 4.49-4.78 (1H, m), 7.19-7.53 (5H, m), 7.66-7.81 (6H, m), 8.03 (2H, d, J = 7.4 Hz).
実施例６３
N-{4-[trans-2-{[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}シクロプロピル]フェニル}ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　実施例５９と同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩 (164 mg) および1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-オン (91 mg) から標題化合物 (23 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 494.3
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.43-1.60 (2H, m), 1.82-1.98 (2H, m), 2.20-2.32 (2H, m), 2.45-2.57 (1H, m), 2.69-2.85 (3H, m), 2.98-3.06 (1H, m), 3.36-3.75 (4H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39-7.44 (1H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.68-7.73 (4H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.01-8.06 (2H, m).
実施例６４
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
A) (trans-2-{4-[(ビフェニル-4-イルカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)(シクロプロピルメチル)カルバミン酸 tert-ブチル
　N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩 (90 mg) およびトリエチアミン (43.5 mg) のTHF (2 mL) 溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル (60.9 mg) を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をDMF (2.5 mL) に溶解させ、氷冷下で水素化ナトリウム (12.9 mg) を加え、１時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル (52.9 mg) を氷冷下で加え、室温にて終夜撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (105 mg) を得た。
MS (API+): [M-tBu+2H]+441.3.
B) N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
　(trans-2-{4-[(ビフェニル-4-イルカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)(シクロプロピルメチル)カルバミン酸 tert-ブチル(248 mg) のTHF (5 mL)溶液に氷冷下にて10% 塩酸メタノール(20 mL)を加え、室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（62 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 397.3.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.19-0.29 (2H, m), 0.50-0.61 (2H, m), 0.87-1.02 (1H, m), 1.16-1.30 (1H, m), 1.31-1.43 (1H, m), 2.30 (1H, ddd, J = 10.2, 6.5, 3.7 Hz), 2.82 (1H, dt, J = 7.8, 4.0 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.37 (3H, s), 6.97-7.08 (4H, m), 7.19-7.41 (7H, m), 7.42-7.48 (2H, m).
実施例６５
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (150 mg) のメタノール (10 mL)/THF (10 mL)溶液にシクロプロパンカルバルデヒド (38.3 mg) および炭酸水素ナトリウム (70.6 mg) を加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム（31.8 mg）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、0℃に氷冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製した。得られた生成物に10%塩酸メタノール溶液を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物 (79 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 375.2.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 0.42 (2H, m), 0.68-0.78 (2H, m), 1.05-1.18 (1H, m), 1.34-1.54 (2H, m), 2.46 (1H, ddd, J = 10.2, 6.5, 3.3 Hz), 2.98 (1H, m), 3.08 (2H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.63-7.77 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.13-8.28 (2H, m).
実施例６６
N-(4-{trans-2-[(1H-イミダゾール-4-イルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　実施例５９と同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩 (150 mg) および 1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド (39.5 mg) から標題化合物 (78 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 409.0.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.40-1.49 (1H, m), 1.60 (1H, ddd, J = 10.6, 6.7, 4.3 Hz), 2.51-2.61 (1H, m), 3.08 (1H, dq, J = 4.3, 3.2 Hz), 4.61 (2H, d, J = 2.1 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36-7.43 (1H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.65-7.73 (4H, m), 7.75-7.82 (3H, m), 8.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.02 (1H, d, J = 1.1 Hz).
実施例６７
N-(4-{trans-2-[(2-フルオロベンジル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　実施例６５と同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (120 mg) および 2-フルオロベンズアルデヒド (54.3 mg) から標題化合物 (90 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 429.0.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.36-1.55 (2H, m), 2.36-2.48 (1H, m), 3.03 (1H, dt, J = 7.5, 3.8 Hz), 4.47 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.34 (2H, m), 7.47-7.60 (2H, m), 7.63-7.80 (3H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16-8.30 (2H, m).
実施例６８
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-4-メチルベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
A) 2,2,2-トリクロロエチル (4-{trans-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)カルバマート
　文献（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.）記載のtert-ブチル[trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル]カルバマート (16.8 g) とトリエチルアミン（11.32 mL） のTHF (338 mL) 溶液に、2,2,2-トリクロロエチル クロロホルマート （11.2 mL） を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (19.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.07-1.19 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.95-2.08 (1H, m), 2.68 (1H, brs), 4.81 (3H, brs), 6.84 (1H, brs), 7.11 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.8 Hz).
B) 2,2,2-トリクロロエチル [4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]カルバマート塩酸塩
　2,2,2-トリクロロエチル (4-{trans-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)カルバマート （19.0 g）を4N塩酸／シクロペンチルメチルエーテル溶液 (188 mL)に溶解し、室温で3時間撹拌後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（16.2 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.22 (1H, m), 1.24-1.37 (1H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.69-2.81 (1H, m), 4.93 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.21 (3H, brs), 10.11 (1H, brs).
C) 2,2,2-トリクロロエチル (4-{trans-2-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)カルバマート
　2,2,2-トリクロロエチル [4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]カルバマート塩酸塩 (16.2 g) および炭酸水素ナトリウム (7.56 g) のTHF (112 mL)／メタノール (112 mL) 溶液にシクロプロパンカルバルデヒド (4.37 mL) を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム（3.4 g）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、二炭酸ジ-tert-ブチル (14.7 g) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、水に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (15.9 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.15 (1H, m), 0.16-0.27 (1H, m), 0.32-0.51 (2H, m), 0.89-1.04 (1H, m), 1.12-1.25 (2H, m), 1.35 (9H, s), 2.00-2.08 (1H, m), 2.62-2.75 (1H, m), 2.99 (1H, dd, J = 14.2, 6.9 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 14.2, 6.9 Hz), 4.93 (2H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.1 Hz), 10.06 (1H, brs).
D) tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート
　2,2,2-トリクロロエチル (4-{trans-2-[(tert-ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)カルバマート (15.9 g) のTHF (166 mL) 溶液に亜鉛粉末 (32.6 g) および 酢酸 (5 mL) を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌後、1N水酸化ナトリウム水溶液 (100 mL) と酢酸エチル (500 mL) を加え、セライトろ過をした。母液の有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (6.83 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.06-0.16 (1H, m), 0.16-0.26 (1H, m), 0.33-0.48 (2H, m), 0.89-1.12 (3H, m), 1.36 (9H, s), 1.85-1.95 (1H, m), 2.53-2.60 (1H, m), 2.97 (1H, dd, J = 14.2, 6.8 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 14.2, 6.8 Hz), 4.83 (2H, s), 6.46 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.80 (2H, d, J = 7.9 Hz).
E) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-{4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバマート
　tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(75.0 mg) およびトリエチルアミン (41.5 μL) のTHF (1.24 mL) 溶液に4-トルオイル クロリド (39.4 μL) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (104.3 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.06-0.16 (1H, m), 0.18-0.29 (1H, m), 0.34-0.51 (2H, m), 0.91-1.04 (1H, m), 1.11-1.25 (2H, m), 1.36 (9H, s), 2.01-2.11 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.67-2.76 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J = 14.3, 7.0 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 14.3, 7.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (2H, d, J = 7.7 Hz), 10.08 (1H, s).
F) N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-4-メチルベンズアミド塩酸塩
　tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-{4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバマート (104.3 mg) を4N塩酸／シクロペンチルメチルエーテル溶液 (4 mL)に溶解し、室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（65.0 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 321.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.41 (2H, m), 0.52-0.63 (2H, m), 0.99-1.13 (1H, m), 1.21-1.32 (1H, m), 1.42-1.56 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.41-2.47 (1H, m), 2.84-3.04 (3H, m), 7.15 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.71 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.86 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.15 (2H, brs), 10.14 (1H, s).
実施例６９
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　実施例６８の工程Ｅ、Ｆと同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(73.0 mg) および4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド (43.0 μL) から標題化合物 (65.9 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 375.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.31-0.43 (2H, m), 0.50-0.64 (2H, m), 1.01-1.15 (1H, m), 1.23-1.33 (1H, m), 1.43-1.60 (1H, m), 2.43-2.48 (1H, m), 2.83-3.03 (3H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.2 Hz), 9.27 (2H, brs), 10.48 (1H, s).
実施例７０
4-tert-ブチル-N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　実施例６８の工程Ｅ、Ｆと同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(71.3 mg) および4-tert-ブチルベンゾイル クロリド (55.3 μL) から標題化合物 (67.6 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 363.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.41 (2H, m), 0.53-0.65 (2H, m), 0.98-1.13 (1H, m), 1.21-1.29 (1H, m), 1.32 (9H, s), 1.41-1.55 (1H, m), 2.39-2.48 (1H, m), 2.81-3.05 (3H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 9.16 (2H, brs), 10.16 (1H, s).
実施例７１
4-(ベンジルオキシ)-N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　実施例６８の工程Ｅ、Ｆと同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(70.9 mg) および4-(ベンジルオキシ)ベンゾイル クロリド (69.4 mg) から標題化合物 (50.2 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 413.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.30-0.40 (2H, m),, 0.51-0.63 (2H, m), 0.96-1.13 (1H, m), 1.21-1.32 (1H, m), 1.39-1.53 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.85-3.04 (3H, m), 5.21 (2H, s), 7.05-7.20 (4H, m), 7.30-7.51 (5H, m), 7.70 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.2 Hz), 9.03 (2H, brs), 10.07 (1H, s).
実施例７２
N-(4-{trans-2-[(1,3-チアゾール-4-イルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　実施例６５と同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (80 mg) および 1,3-チアゾール-4-カルバルデヒド (33 mg) から標題化合物 (40 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 417.9.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.34-1.55 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 3.04 (1H, td, J = 4.3, 3.4 Hz), 4.58 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64-7.79 (4H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16-8.29 (2H, m), 9.10 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例７３
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
A) (シクロプロピルメチル)[trans-2-(4-{[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル
　tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(80.0 mg) およびトリエチルアミン (32.1 mg) のアセトニトリル (3 mL) 溶液を氷冷し、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド (71.9 mg) を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、氷冷下にて水に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (115 mg) を得た。
MS (API+): [M-tBu+2H]+437.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.12-0.31 (2H, m), 0.37-0.54 (2H, m), 0.93-1.12 (1H, m), 1.22-1.30 (2H, m), 1.45 (9H, s), 2.07-2.16 (1H, m), 2.78-2.88 (1H, m), 2.99-3.13 (1H, m), 3.19-3.35 (1H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28-7.38 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.75-7.84 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 14.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 6.7 Hz).
B) N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
　(シクロプロピルメチル)[trans-2-(4-{[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチル (110 mg) のTHF (1 mL)溶液を氷冷し、4N塩酸／シクロペンチルメチルエーテル溶液 (15 mL) を加えた。室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（72.0 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 393.0.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.38-0.48 (2H, m), 0.69-0.79 (2H, m), 1.09-1.18 (1H, m), 1.36-1.58 (2H, m), 2.49 (1H, ddd, J = 10.0, 6.5, 3.7 Hz), 2.96-3.04 (1H, m), 3.09 (2H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.86-7.97 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 6.2, 2.3 Hz).
実施例７４
N-(4-{trans-2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　実施例６５と同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (80 mg) および 1-ベンジルピペリジン-4-オン (55.2 mg) から標題化合物 (65 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 494.2.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.42-1.63 (2H, m), 2.02-2.21 (2H, m), 2.39-2.59 (3H, m), 3.03 (1H, brs), 3.14-3.25 (2H, m), 3.56-3.74 (3H, m), 4.37 (2H, brs), 7.23 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50-7.61 (5H, m), 7.66-7.80 (3H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.16-8.29 (2H, m).
実施例７５
N-(4-{trans-2-[(1-フェニルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　実施例６５と同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (80 mg) および 1-フェニルピペリジン-4-オン (51.1 mg) から標題化合物 (45 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 480.1.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.46-1.69 (2H, m), 2.22-2.44 (2H, m), 2.46-2.66 (3H, m), 3.06-3.16 (1H, m), 3.59-3.97 (5H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43-7.51 (1H, m), 7.53-7.61 (2H, m), 7.62-7.68 (2H, m), 7.69-7.79 (3H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16-8.30 (2H, m).
実施例７６
N-(4-{trans-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (80 mg) のメタノール (3 mL)/THF (3 mL)溶液に1-メチルピペリジン-4-オン(33.0 mg) および炭酸水素ナトリウム (37.7 mg) を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム（17.0 mg）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、0℃に氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル, 酢酸エチル/メタノール) で精製した。10%塩酸メタノール溶液を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶 して標題化合物 (40 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 418.0.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.42-1.65 (2H, m), 2.02-2.22 (2H, m), 2.34-2.63 (3H, m), 2.92 (3H, s), 3.01-3.27 (3H, m), 3.60-3.78 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.67-7.79 (3H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.17-8.28 (2H, m).
実施例７７
N-(4-{trans-2-[(2-フェニルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
A) 2-フェニル-4-{[trans-2-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (60 mg) のメタノール (1.5 mL)/THF (1.5 mL)溶液に、4-オキソ-2-フェニルピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (60.2 mg) および炭酸水素ナトリウム (28.3 mg) を加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム（12.7 mg）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、0℃に氷冷し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (62 mg)を得た。
MS (API+): [M-Boc+H]+480.1.
B) N-(4-{trans-2-[(2-フェニルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
　2-フェニル-4-{[trans-2-(4-{[3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]アミノ}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (62 mg)をTHF (0.5 mL) に溶解し、0℃に氷冷し、4N塩酸／シクロペンチルメチルエーテル溶液 (5.0 mL) を加え、室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（24 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 480.1.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.43-1.55 (1H, m), 1.56-1.67 (1H, m), 2.05-2.21 (1H, m), 2.31 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.47-2.67 (3H, m), 3.07 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.35-3.40 (1H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 3.83-3.98 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 12.6 Hz), 7.22 (2H, t, J = 9.8 Hz), 7.48-7.59 (5H, m), 7.64-7.78 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.15-8.31 (2H, m).
実施例７８
2'-クロロ-N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
A) [trans-2-(4-{[(2'-クロロビフェニル-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバミン酸 tert-ブチル
　実施例７９の工程Aと同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート (75.0 mg)および2'-クロロビフェニル-4-カルボン酸 (69.2 mg) から標題化合物 (115 mg) を得た。
MS (API+): [M-tBu+2H]+461.0.
B) 2'-クロロ-N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
　[trans-2-(4-{[(2'-クロロビフェニル-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバミン酸 tert-ブチル(115 mg) をTHF (0.5 mL) に溶解し、0℃に氷冷し、4N塩酸／シクロペンチルメチルエーテル溶液 (5 mL)を加え、室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（65.0 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 417.0.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 0.38-0.52 (2H, m), 0.69-0.80 (2H, m), 1.14 (1H, tt, J = 7.8, 4.8 Hz), 1.40 (1H, m), 1.48-1.59 (1H, m), 2.50 (1H, ddd, J = 10.2, 6.6, 3.6 Hz), 3.00 (1H, m), 3.06-3.16 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.34-7.47 (3H, m), 7.49-7.63 (3H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.5 Hz).
実施例７９
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
A) (シクロプロピルメチル)(trans-2-{4-[(1H-ピラゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバミン酸tert-ブチル
　tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(75 mg) のDMF (3 mL) 溶液を氷冷し、1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (33.4 mg)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（143 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（49.4 mg）およびジイソプロピルエチルアミン（80 mg）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (72 mg) を得た。
MS (API+): [M-tBu+2H]+341.0.
B) N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
　(シクロプロピルメチル)(trans-2-{4-[(1H-ピラゾール-4-イルカルボニル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバミン酸 tert-ブチル (72 mg) をTHF (0.5 mL) に溶解し、0℃に氷冷し、4N塩酸／シクロペンチルメチルエーテル溶液 (4.5 mL)を加え、室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（45 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 297.0.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 0.37-0.47 (2H, m), 0.68-0.76 (2H, m), 1.04-1.22 (1H, m), 1.33-1.43 (1H, m), 1.45-1.55 (1H, m), 2.48 (1H, ddd, J = 10.1, 6.5, 3.6 Hz), 2.93-3.01 (1H, m), 3.08 (2H, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 6.87 (1H, brs), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (1H, brs).
実施例８０
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-4-[(フェニルカルボニル)アミノ]ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
A) tert-ブチル [trans-2-(4-{[4-(ベンゾイルアミノ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート
　tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(90.9 mg)、4-ベンズアミド安息香酸 (87 mg) および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（60.9 mg） のDMF (1.5 mL) 溶液にN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（86 mg）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、0.5N塩酸に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (98.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.17 (1H, m), 0.18-0.29 (1H, m), 0.34-0.52 (2H, m), 0.91-1.02 (1H, m), 1.15-1.28 (2H, m), 1.37 (9H, s), 2.01-2.12 (1H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J = 14.5, 7.0 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 14.5, 6.9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50-7.63 (3H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.91-8.01 (6H, m), 10.09 (1H, s), 10.51 (1H, s).
B) 4-(ベンゾイルアミノ)-N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ベンズアミド塩酸塩
　tert-ブチル [trans-2-(4-{[4-(ベンゾイルアミノ)ベンゾイル]アミノ}フェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(98.0 mg) を4N塩酸／シクロペンチルメチルエーテル溶液 (1 mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（44.6 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 426.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.41 (2H, m), 0.54-0.64 (2H, m), 0.98-1.14 (1H, m), 1.23-1.33 (1H, m), 1.43-1.55 (1H, m), 2.39-2.47 (1H, m), 2.85-3.05 (3H, m), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.51-7.66 (3H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.89-8.05 (6H, m), 9.13 (2H, brs), 10.15 (1H, s), 10.53 (1H, s).
実施例８１
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}-2-メチルフェニル)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
A) N-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)ベンズアミド
　4-ブロモ-2-メチルアニリン (3.55 g) のピリジン (95 mL) 溶液にベンゾイル クロリド (2.66 mL) を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に2N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、抽出液を1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (4.35 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, s), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.49-7.64 (4H, m), 7.94-8.00 (2H, m), 9.90 (1H, brs).
B) エチル trans-2-[4-(ベンゾイルアミノ)-3-メチルフェニル]シクロプロパンカルボキシラート
　N-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)ベンズアミド(4.35 g) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (2.54 g) のTHF (64.3 mL)/水 (10.7 mL) 溶液に1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (0.367 g) およびトリエチルアミン (4.18 mL) を加えた。反応混合物を60℃で終夜撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製してN-(2-メチル-4-ビニルフェニル)ベンズアミドを含む混合物 (4.42 g) を得た。本混合物 (4.42 g) と塩化銅(I)(0.233 g) のトルエン (36 mL)/THF (5 mL) 溶液にエチル ジアゾアセタート (9.79 mL) のトルエン (25 mL) 溶液を80℃で１時間以上かけて滴下した。反応混合物を80℃で終夜撹拌した後、室温まで冷却し、セライトろ過した。母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (1.29 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.34-1.53 (2H, m), 1.87-2.01 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.35-2.46 (1H, m), 4.11 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47-7.62 (3H, m), 7.97 (2H, d, J = 7.5 Hz), 9.83 (1H, s).
C) trans-2-[4-(ベンゾイルアミノ)-3-メチルフェニル]シクロプロパンカルボン酸
　エチル trans-2-[4-(ベンゾイルアミノ)-3-メチルフェニル]シクロプロパンカルボキシラート (1.29 g) のエタノール (7.98 mL) 溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液 (7.98 mL) を加えた。反応混合物を50℃で6.5時間撹拌した後、氷冷下1N 塩酸 (10 mL) を加え、氷冷下にて１時間撹拌した。析出物をろ取して標題化合物 (576.9 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.47 (2H, m), 1.74-1.85 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.31-2.44 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.07 (1H, s), 7.19-7.27 (1H, m), 7.46-7.67 (3H, m), 7.97 (2H, d, J = 7.6 Hz), 9.82 (1H, s), 12.30 (1H, brs).
D) tert-ブチル {trans-2-[4-(ベンゾイルアミノ)-3-メチルフェニル]シクロプロピル}カルバマート
　trans-2-[4-(ベンゾイルアミノ)-3-メチルフェニル]シクロプロパンカルボン酸 (576.0 mg) にトルエン (200 mL) を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をトルエン (10 mL) に懸濁し、トリエチルアミン (0.326 mL)、THF (2 mL)およびジフェニルホスホリル アジド (0.504 mL) を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、tert-ブチルアルコール (1.83 mL) を加えた。反応混合物を80℃で終夜撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (125.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.14 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.80-1.94 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.54-2.67 (1H, m), 6.92 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.22-7.28 (1H, m), 7.46-7.63 (3H, m), 7.97 (2H, d, J = 6.6 Hz), 9.81 (1H, s).
E) N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-2-メチルフェニル]ベンズアミド塩酸塩
　tert-ブチル {trans-2-[4-(ベンゾイルアミノ)-3-メチルフェニル]シクロプロピル}カルバマート(125.8 mg) を4N塩酸／シクロペンチルメチルエーテル溶液 (1.5 mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（95.9 mg）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.29 (1H, m), 1.31-1.42 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.24-2.33 (1H, m), 2.77-2.86 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45-7.67 (3H, m), 7.97 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.32 (3H, brs), 9.85 (1H, s).
F) N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}-2-メチルフェニル)ベンズアミド塩酸塩
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)-2-メチルフェニル]ベンズアミド塩酸塩 (90.1 mg) および炭酸水素ナトリウム (50.0 mg) のTHF (1.49 mL)／メタノール (1.49 mL) 溶液にシクロプロパンカルバルデヒド (0.029 mL) を加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌した後、0℃に氷冷し水素化ホウ素ナトリウム（22.51 mg）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル (5 mL) に溶解し、4N塩酸／酢酸エチル溶液 (0.5 mL)を加えた。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール/ジイソプロピルから再結晶して標題化合物 (55.9 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 321.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.33-0.41 (2H, m), 0.54-0.64 (2H, m), 1.00-1.14 (1H, m), 1.23-1.34 (1H, m), 1.47-1.57 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.42-2.48 (1H, m), 2.86-3.05 (3H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.44-7.64 (3H, m), 7.97 (2H, d, J = 7.4 Hz), 9.24 (2H, brs), 9.85 (1H, s).
実施例８２
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}-3-メチルフェニル)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　実施例８１と同様の方法により、4-ブロモ-3-メチルアニリン (3.55 g) から標題化合物 (50.1 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 321.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.34-0.43 (2H, m), 0.54-0.67 (2H, m), 0.98-1.27 (2H, m), 1.37-1.51 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.41-2.46 (1H, m), 2.89-3.06 (3H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46-7.66 (5H, m), 7.94 (2H, d, J = 7.4 Hz), 9.04 (2H, brs), 10.16 (1H, s).
実施例８３
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(ジメチルアミノ)ベンズアミド　二トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(30 mg) に3-(ジメチルアミノ)安息香酸 (33 mg) のDMF (1 mL) 溶液、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩 (76 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (26 mg) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水 (1 mL) と酢酸エチル (3 mL) を加え撹拌した後、有機層をフェーズ分離フィルターに通し、分離液を空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣にトリフルオロ酢酸(200 μL)を加え１時間撹拌し、溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣をHPLC (カラム：YMC Triart C18, 移動相：0.1%トリフルオロ酢酸-アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液) で精製し、標題化合物 (12.6 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 350.1.
　上記実施例８３に記載の方法、または、それらに準じた方法に従って製造した化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
実施例１０５
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3,4-ジメチルベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　実施例８０と同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(94.0 mg) および3,4-ジメチル安息香酸 (56.0 mg) から標題化合物 (54.7 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 335.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.44 (2H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 0.98-1.13 (1H, m), 1.19-1.32 (1H, m), 1.41-1.52 (1H, m), 2.30 (6H, brs), 2.36-2.47 (1H, m), 2.83-2.99 (3H, m), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63-7.78 (4H, m), 9.00 (2H, brs), 10.10 (1H, s).
実施例１０６
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-2,5-ジメチルベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　実施例８０と同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(94.6 mg) および2,5-ジメチル安息香酸 (56.4 mg) から標題化合物 (50.9 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 335.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.33-0.41 (2H, m), 0.53-0.64 (2H, m), 1.00-1.12 (1H, m), 1.19-1.31 (1H, m), 1.42-1.55 (1H, m), 2.31 (6H, s), 2.39-2.47 (1H, m), 2.83-3.05 (3H, m), 7.09-7.27 (5H, m), 7.66 (2H, d, J = 7.9 Hz), 9.17 (2H, brs), 10.23 (1H, s).
実施例１０７
N-(4-{trans-2-[(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　実施例６５と同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (80 mg) およびイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルバルデヒド (42.6 mg) から標題化合物 (33 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 451.0.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 1.34-1.44 (1H, m), 1.56-1.69 (1H, m), 2.40-2.51 (1H, m), 3.03-3.11 (1H, m), 4.54-4.70 (2H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.83-7.89 (1H, m), 7.96-8.07 (2H, m), 8.13-8.25 (4H, m), 9.01-9.05 (1H, m).
実施例１０８
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　実施例８０と同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(87.2 mg) および4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸 (71.3 mg) から標題化合物 (55.7 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 391.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.30-0.41 (2H, m), 0.51-0.65 (2H, m), 0.93-1.13 (1H, m), 1.19-1.36 (1H, m), 1.38-1.55 (1H, m), 2.33-2.46 (1H, m), 2.82-3.04 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.90 (2H, brs), 10.33 (1H, s).
実施例１０９
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　実施例８０と同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(88.4 mg) および3-(トリフルオロメトキシ)安息香酸 (72.3 mg) から標題化合物 (82.8 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 391.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.30-0.40 (2H, m), 0.52-0.63 (2H, m), 0.95-1.11 (1H, m), 1.21-1.32 (1H, m), 1.37-1.55 (1H, m), 2.31-2.46 (1H, m), 2.79-3.08 (3H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.56-7.76 (4H, m), 7.90 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.96 (2H, brs), 10.37 (1H, s).
実施例１１０
N-[4-(trans-2-{[4-(ジメチルアミノ)ベンジル]アミノ}シクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　実施例６５と同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (80 mg) および4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド(43.5 mg) から標題化合物 (30 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 454.0.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.35-1.45 (1H, m), 1.47-1.58 (1H, m), 2.36-2.47 (1H, m), 2.91-3.03 (1H, m), 3.07-3.24 (6H, m), 4.40 (2H, d, J = 2.8 Hz), 7.09-7.16 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71-7.77 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.18-8.26 (2H, m).
実施例１１１
N-(4-{trans-2-[(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　実施例６５と同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (60 mg) および1-シクロプロピルピペリジン-4-オン (30.4 mg) から標題化合物 (50 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 444.3.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 0.89-1.00 (2H, m), 1.02-1.10 (2H, m), 1.46 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.52-1.62 (1H, m), 2.01-2.16 (2H, m), 2.35-2.47 (2H, m), 2.52 (1H, ddd, J = 10.0, 6.5, 3.5 Hz), 2.68-2.82 (1H, m), 3.02 (1H, dt, J = 7.6, 3.8 Hz), 3.17-3.29 (2H, m), 3.62-3.81 (3H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.67-7.78 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16-8.27 (2H, m).
実施例１１２
N-[4-(trans-2-{[1-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}シクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　実施例６５と同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (60 mg) および1-イソプロピルピペリジン-4-オン (30.9 mg) から標題化合物 (51 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 446.1.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.36-1.52 (7H, m), 1.56-1.68 (1H, m), 2.09-2.29 (2H, m), 2.43-2.54 (2H, m), 2.55-2.64 (1H, m), 3.01-3.09 (1H, m), 3.14-3.28 (2H, m), 3.50-3.81 (4H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63-7.79 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16-8.28 (2H, m).
実施例１１３
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　実施例７９と同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート (100 mg)および4-(1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸 (93 mg) から標題化合物 (78 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 373.0.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 0.42 (2H, q, J = 4.8 Hz), 0.68-0.77 (2H, m), 1.05-1.19 (1H, m), 1.39 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.45-1.55 (1H, m), 2.48 (1H, ddd, J = 10.3, 6.6, 3.7 Hz), 2.99 (1H, dt, J = 7.8, 4.1 Hz), 3.05-3.13 (2H, m), 6.91-6.96 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.90-7.98 (3H, m), 8.02 (2H, d, J = 7.5 Hz).
実施例１１４
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1H-インドール-5-カルボキサミド　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(30 mg) にインドール-5-カルボン酸 (32 mg) のDMF (1 mL) 溶液、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (28.8 mg)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（20 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に水 (1 mL) と酢酸エチル (3 mL) を加え撹拌した後、有機層をフェーズ分離フィルターに通し、分離液を空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣にトリフルオロ酢酸(200 μL)を加え１時間撹拌し、溶媒を空気噴き付け装置により蒸発させた。残渣をHPLC (カラム：YMC Triart C18, 移動相：0.1%トリフルオロ酢酸-アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液) で精製し、標題化合物 (18.1mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 345.9.
　上記実施例１１４に記載の方法、または、それらに準じた方法に従って製造した化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
実施例１３５
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-4-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　実施例８０と同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(96.9 mg) および4-(メタンスルホンアミド)安息香酸 (83 mg) から標題化合物 (81.1 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 400.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.40 (2H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 0.97-1.12 (1H, m), 1.21-1.33 (1H, m), 1.41-1.53 (1H, m), 2.36-2.46 (1H, m), 2.82-3.01 (3H, m), 3.09 (3H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 9.08 (2H, brs), 10.14 (2H, s).
実施例１３６
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　実施例８０と同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(95.3 mg) および3-(メタンスルホンアミド)安息香酸 (81 mg) から標題化合物 (75.4 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 400.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.42 (2H, m), 0.51-0.65 (2H, m), 0.93-1.14 (1H, m), 1.18-1.33 (1H, m), 1.37-1.54 (1H, m), 2.32-2.47 (1H, m), 2.83-2.99 (3H, m), 3.04 (3H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.37-7.55 (2H, m), 7.63-7.76 (4H, m), 9.03 (2H, brs), 9.98 (1H, brs), 10.27 (1H, s).
実施例１３７
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-4-フェニルチオフェン-2-カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　実施例８０と同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(83.1 mg) および4-フェニルチオフェン-2-カルボン酸 (67.3 mg) から標題化合物 (46.8 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 389.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.44 (2H, m), 0.53-0.64 (2H, m), 0.95-1.15 (1H, m), 1.21-1.34 (1H, m), 1.40-1.54 (1H, m), 2.35-2.46 (1H, m), 2.84-3.01 (3H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.48 (2H, dd, J = 7.4, 7.3 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.52 (1H, brs), 9.01 (1H, brs), 10.32 (1H, brs).
実施例１３８
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　実施例８０と同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(87.7 mg) および4-(ピリミジン-2-イル)安息香酸 (69.7 mg) から標題化合物 (34.3 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 385.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.30-0.42 (2H, m), 0.53-0.66 (2H, m), 0.98-1.12 (1H, m), 1.24-1.35 (1H, m), 1.43-1.55 (1H, m), 2.39-2.46 (1H, m), 2.86-3.07 (3H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.97 (2H, d, J = 4.9 Hz), 9.06 (2H, brs), 10.37 (1H, s).
実施例１３９
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(ピリミジン-2-イル)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　実施例８０と同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(93.0 mg) および3-(ピリミジン-2-イル)安息香酸 (73.9 mg) から標題化合物 (38.9 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 385.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.42 (2H, m), 0.53-0.65 (2H, m), 0.98-1.11 (1H, m), 1.23-1.35 (1H, m), 1.41-1.55 (1H, m), 2.40-2.47 (1H, m), 2.87-3.08 (3H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.8, 7.6 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.10 (1H, ddd, J = 7.6, 1.7, 1.5 Hz), 8.59 (1H, ddd, J = 7.8, 1.6, 1.5 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 1.7, 1.6 Hz), 8.97 (2H, d, J = 4.9 Hz), 9.05 (2H, brs), 10.45 (1H, s).
実施例１４０
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　実施例６８の工程Ｅ、Ｆと同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(91.8 mg) およびベンゾイル クロリド (42.3 μL) から標題化合物 (79.3 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 307.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 0.22-0.38 (2H, m), 0.46-0.63 (2H, m), 0.90-1.11 (1H, m), 1.13-1.30 (1H, m), 1.31-1.49 (1H, m), 2.28-2.46 (1H, m), 2.78-2.97 (3H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.47-7.63 (3H, m), 7.64-7.75 (2H, m), 7.90-7.98 (2H, m), 10.22 (1H, brs).
実施例１４１
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　実施例７３と同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート (170 mg)およびシクロヘキサンカルボニル クロリド (99.0 mg) から標題化合物 (145 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 313.1.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 0.41 (2H, q, J = 5.0 Hz), 0.65-0.76 (2H, m), 1.03-1.17 (1H, m), 1.33-1.60 (7H, m), 1.67-1.76 (1H, m), 1.78-1.90 (4H, m), 2.27-2.50 (2H, m), 2.94 (1H, dt, J = 7.8, 4.0 Hz), 3.06 (2H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz).
実施例１４２
N-{4-[trans-2-{[2-(ジメチルアミノ)ベンジル]アミノ}シクロプロピル]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　実施例６５と同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (100 mg) および2-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド (41.8 mg) から標題化合物 (40 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 454.0.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.34 (1H, m), 1.56-1.71 (1H, m), 2.54-2.64 (1H, m), 2.82 (6H, s), 2.98-3.11 (1H, m), 4.52 (2H, brs), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24-7.38 (1H, m), 7.42-7.57 (2H, m), 7.67-7.82 (4H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.22-8.33 (2H, m), 9.84 (2H, brs), 10.52 (1H, s).  
実施例１４３
2-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
A) tert-ブチル (シクロプロピルメチル){trans-2-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)フェニル]シクロプロピル}カルバマート
　tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(177.9 mg)およびトリエチルアミン (98 μL) のTHF (2.94 mL) 溶液にフタル酸無水物 (105 mg) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を無水酢酸 (3 mL) に溶解し、反応混合物を80℃で5時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (252.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.18 (1H, m), 0.19-0.31 (1H, m), 0.33-0.56 (2H, m), 0.90-1.07 (1H, m), 1.25-1.34 (2H, m), 1.38 (9H, s), 2.10-2.24 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 3.01 (1H, dd, J = 14.4, 6.7 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 14.4, 6.7 Hz), 7.22-7.39 (4H, m), 7.85-7.99 (4H, m).
B) 2-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン塩酸塩
　tert-ブチル (シクロプロピルメチル){trans-2-[4-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)フェニル]シクロプロピル}カルバマート (252.7 mg) を4N塩酸／シクロペンチルメチルエーテル溶液 (3 mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（176.2 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 333.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.34-0.43 (2H, m), 0.55-0.64 (2H, m), 1.02-1.16 (1H, m), 1.31-1.43 (1H, m), 1.53-1.66 (1H, m), 2.54-2.63 (1H, m), 2.90-3.07 (3H, m), 7.21-7.50 (4H, m), 7.84-8.03 (4H, m), 9.37 (2H, brs).
実施例１４４
2-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)イソインドリン-1-オン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
A) tert-ブチル (シクロプロピルメチル){trans-2-[4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)フェニル]シクロプロピル}カルバマート
　tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(126.8 mg) およびトリエチルアミン (70.1 μL) のTHF (2.1 mL) 溶液に2-(クロロメチル)ベンゾイル クロリド (95 mg) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物およびtert-ブチル [trans-2-(4-{[2-(クロロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマートを含む混合物 (260.5 mg) を得た。この混合物とテトラブチルアンモニウム ヨージド(15.51 mg) のDMF (4.2 mL) 溶液に水素化ナトリウム (20.16 mg) を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、水に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (123.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.17 (1H, m), 0.18-0.28 (1H, m), 0.33-0.53 (2H, m), 0.90-1.08 (1H, m), 1.14-1.27 (2H, m), 1.37 (9H, s), 2.07 (1H, ddd, J = 9.4, 6.5, 3.2 Hz), 2.65-2.78 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J = 14.4, 6.8 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 14.4, 6.8 Hz), 5.49 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50-7.73 (4H, m).
B) 2-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)イソインドリン-1-オン塩酸塩
　tert-ブチル (シクロプロピルメチル){trans-2-[4-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)フェニル]シクロプロピル}カルバマート (123.7 mg) を4N塩酸／シクロペンチルメチルエーテル溶液 (1.5 mL)に溶解し、室温で4時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（76.4 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 319.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.42 (2H, m), 0.52-0.64 (2H, m), 0.99-1.17 (1H, m), 1.22-1.36 (1H, m), 1.45-1.63 (1H, m), 2.53-2.59 (1H, m), 2.82-3.06 (3H, m), 5.65 (2H, brs), 7.08-7.44 (4H, m), 7.46-7.84 (3H, m), 7.98-8.41 (1H, m), 9.33 (2H, brs).
実施例１４５
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-スルファモイルベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
A) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-{4-[(3-スルファモイルベンゾイル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバマート
　実施例８０の工程Aと同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート (76.0 mg) および3-スルファモイル安息香酸 (60.7 mg) から標題化合物 (125.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.16 (1H, m), 0.18-0.28 (1H, m), 0.33-0.51 (2H, m), 1.02 (1H, brs), 1.20-1.28 (2H, m), 1.37 (9H, s), 2.07 (1H, ddd, J = 9.6, 6.5, 3.1 Hz), 2.69-2.76 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J = 14.4, 6.7 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 14.4, 6.7 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.51 (2H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.7, 7.6 Hz), 7.98-8.08 (1H, m), 8.10-8.22 (1H, m), 8.38 (1H, t, J = 1.6 Hz), 10.43 (1H, s).
B) N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-スルファモイルベンズアミド塩酸塩
　tert-ブチル (シクロプロピルメチル)(trans-2-{4-[(3-スルファモイルベンゾイル)アミノ]フェニル}シクロプロピル)カルバマート (125.0 mg) を4N塩酸／酢酸エチル溶液 (1.25 mL)に溶解し、室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（69.5 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 386.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.40 (2H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 0.95-1.11 (1H, m), 1.17-1.34 (1H, m), 1.35-1.52 (1H, m), 2.34-2.45 (1H, m), 2.86-3.02 (3H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (2H, s), 7.67-7.79 (3H, m), 8.00-8.04 (1H, m), 8.14-8.19 (1H, m), 8.37 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.90 (2H, s), 10.48 (1H, s).
実施例１４６
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　実施例１４５と同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(76.6 mg) および3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)安息香酸 (61.5 mg) から標題化合物 (21.0 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 387.4.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.45 (2H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 1.05-1.12 (1H, m), 1.21-1.31 (1H, m), 1.47-1.60 (1H, m), 2.42-2.47 (1H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 5.52 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.52-7.65 (2H, m), 7.67-7.76 (3H, m), 7.81-7.88 (1H, m), 7.94-8.08 (2H, m), 9.22-9.45 (3H, m), 10.37 (1H, s).
実施例１４７
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　実施例１４５と同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(76.6 mg) および3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)安息香酸 (61.8 mg) から標題化合物 (15.3 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 388.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.33-0.40 (2H, m), 0.55-0.62 (2H, m), 1.00-1.12 (1H, m), 1.23-1.33 (1H, m), 1.42-1.54 (1H, m), 2.40-2.46 (1H, m), 2.87-3.03 (3H, m), 5.51 (2H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45-7.58 (2H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.82-7.94 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.72 (1H, s), 9.08 (2H, brs), 10.27 (1H, s).
実施例１４８
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　実施例１４５と同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(77.3 mg) および3-(1H-イミダゾール-1-イル)安息香酸 (48.1 mg) から標題化合物 (48.2 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 373.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.38 (2H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 1.08-1.15 (1H, m), 1.22-1.32 (1H, m), 1.50-1.60 (1H, m), 2.52-2.58 (1H, m), 2.88-3.01 (3H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.76-7.85 (3H, m), 7.90 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.48 (2H, d, J = 19.1 Hz), 9.42 (2H, brs), 9.81 (1H, brs), 10.68 (1H, s).
実施例１４９
N-(4-{trans-2-[(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　実施例６５と同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (100 mg) および8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン (50.7 mg) から標題化合物 (50 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 444.1.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.44-1.61 (3H, m), 1.66-1.78 (3H, m), 2.21-2.26 (1H, m), 2.37-2.56 (3H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.80-2.86 (3H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.80-4.30 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.65-7.78 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.18-8.28 (2H, m).
実施例１５０
N-メチル-N-(4-{trans-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　実施例６４と同様の方法により、N-(4-{trans-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (160 mg) から標題化合物 (3 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 432.1.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.18-1.43 (2H, m), 1.48-1.62 (1H, m), 1.91-2.11 (2H, m), 2.31-2.58 (3H, m), 2.84-3.21 (5H, m), 3.46 (3H, s), 3.56-3.73 (3H, m), 7.05-7.19 (4H, m), 7.37-7.48 (1H, m), 7.51-7.63 (3H, m).
実施例１５１
N-(4-{trans-2-[(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (75 mg)、テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン 1,1-ジオキシド (37.4 mg)および酢酸 (0.2 mL) のメタノール (2 mL) 溶液に2-ピコリン-ボラン錯体 (38.2 mg) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール) で精製した。10%塩酸メタノール溶液を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物 (32.0 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 453.1.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.39-1.61 (2H, m), 2.25 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.43-2.63 (3H, m), 3.03 (1H, dt, J = 7.7, 4.1 Hz), 3.14-3.25 (2H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 3.61-3.76 (1H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.65-7.78 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.15-8.26 (2H, m).
実施例１５２
N-(4-{(1R,2S) or (1S,2R)-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　N-(4-{trans-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩 (113 mg) をHPLC (CHIRALCEL(登録商標) OD (CA002)、50 mmID×500 mmL、株式会社ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 900/100/0.5) で分取し、目的物を含む保持時間の小さい方の画分を減圧下濃縮し、残渣を0℃に氷冷し、4N塩酸／シクロペンチルメチルエーテル溶液 (3.0 mL) を加えた後、減圧下で濃縮し、標題化合物 (43 mg) を得た。
光学純度： 99.9% ee, 保持時間： 9.284 分 (CHIRACEL(登録商標) OD3 (NL022)、4.6 mmID×250 mmL、株式会社ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 900/100/0.1)
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.41-1.52 (1H, m), 1.54-1.64 (1H, m), 2.00-2.19 (2H, m), 2.38-2.63 (3H, m), 2.91 (3H, s), 2.99-3.06 (1H, m), 3.10-3.27 (2H,m), 3.59-3.75 (3H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64-7.77 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.17-8.27 (2H, m).
実施例１５３
N-(4-{(1S,2R) or (1R,2S)-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　N-(4-{trans-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩 (113 mg) をHPLC (CHIRALCEL(登録商標) OD (CA002)、50 mmID×500 mmL、株式会社ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 900/100/0.5) で分取し、目的物を含む保持時間の大きい方の画分を減圧下濃縮し、残渣を0℃に氷冷し、4N塩酸／シクロペンチルメチルエーテル溶液 (3.0 mL) を加えた後、減圧下で濃縮し、標題化合物 (46 mg) を得た。
光学純度： 99.1% ee, 保持時間： 12.724 分 (CHIRACEL(登録商標) OD3 (NL022)、4.6 mmID×250 mmL、株式会社ダイセル製、移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 900/100/0.1)
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.43-1.52 (1H, m), 1.54-1.64 (1H, m), 1.98-2.19 (2H, m), 2.37-2.61 (3H, m), 2.91 (3H, s), 3.00-3.25 (3H, m), 3.59-3.76 (3H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.67-7.77 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.16-8.27 (2H, m).
実施例１５４
N-(4-{trans-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　実施例１５１と同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (75 mg) および4,4-ジフルオロシクロヘキサノン (33.8 mg) から標題化合物 (45 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 439.0.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.39-1.55 (2H, m), 1.73 (2H, q, J = 12.2 Hz), 1.83-2.08 (2H, m), 2.11-2.32 (4H, m), 2.44 (1H, ddd, J = 10.1, 6.7, 3.6 Hz), 2.95-3.03 (1H, m), 3.40-3.55 (1H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65-7.77 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.15-8.27 (2H, m).
実施例１５５
N-{4-[trans-2-{[(1-メチルピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}シクロプロピル]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　実施例６５と同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (80 mg) および1-メチルピペリジン-4-カルバルデヒド (28.5 mg) から標題化合物 (20 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 432.1.
1H NMR (300MHz, CD3OD)δ 1.35-1.46 (1H, m), 1.51-1.73 (3H, m), 2.04-2.16 (3H, m), 2.51-2.61 (1H, m), 2.86-2.92 (3H, m), 2.97-3.11 (3H, m), 3.20 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.52-3.63 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64-7.77 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.15-8.29 (2H, m).
実施例１５６
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　実施例１４５と同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(88.6 mg) および1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 (49.3 mg) から標題化合物 (89.6 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 325.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.40 (2H, m), 0.52-0.64 (2H, m), 0.98-1.14 (1H, m), 1.22-1.32 (1H, m), 1.42-1.55 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.40-2.47 (1H, m), 2.87-3.03 (3H, m), 3.99 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.18 (2H, brs), 10.11 (1H, s).
実施例１５７
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　実施例１４５と同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(87.2 mg) および1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (48.5 mg) から標題化合物 (60.0 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 325.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.31-0.41 (2H, m), 0.53-0.63 (2H, m), 0.98-1.11 (1H, m), 1.18-1.33 (1H, m), 1.41-1.52 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.37-2.47 (1H, m), 2.85-3.03 (3H, m), 3.83 (3H, s), 6.53 (1H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.11 (2H, brs), 9.89 (1H, s).
実施例１５８
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　実施例１４５と同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(87.1 mg) および1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (67.1 mg) から標題化合物 (40.8 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 379.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.39 (2H, m), 0.52-0.62 (2H, m), 0.95-1.11 (1H, m), 1.17-1.30 (1H, m), 1.35-1.52 (1H, m), 2.31-2.45 (1H, m), 2.81-3.01 (3H, m), 3.98 (3H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, s), 8.95 (2H, brs), 10.11 (1H, s).
実施例１５９
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　実施例８０と同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(82.8 mg) および1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (63.8 mg) から標題化合物 (56.1 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 379.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.40 (2H, m), 0.52-0.62 (2H, m), 0.95-1.11 (1H, m), 1.18-1.30 (1H, m), 1.39-1.52 (1H, m), 2.32-2.47 (1H, m), 2.82-3.02 (3H, m), 3.98 (3H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (1H, s), 9.01 (2H, brs), 10.12 (1H, s).
実施例１６０
N-(4-{trans-2-[(イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-イルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　実施例６５と同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (75 mg) およびイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-6-カルバルデヒド (41.6 mg) から標題化合物 (17 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 457.0.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 1.35 (1H, q, J = 6.8 Hz), 1.53-1.65 (1H, m), 2.50 (1H, s), 3.00-3.11 (1H, m), 4.60-4.66 (2H, m), 7.01 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.69 (4H, m), 7.80 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.00-8.26 (4H, m).
実施例１６１
N-(4-{trans-2-[(チエノ[2,3-b]ピリジン-2-イルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　実施例６５と同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (75 mg) およびチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒド (44.6 mg) から標題化合物 (10 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 468.0.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 1.36-1.57 (2H, m), 2.41 (1H, ddd, J = 10.2, 6.5, 3.7 Hz), 3.01 (1H, dt, J = 7.6, 4.0 Hz), 4.73 (2H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44-7.54 (2H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70-7.79 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.15-8.30 (3H, m), 8.58 (1H, dd, J = 4.7, 1.5 Hz).
実施例１６２
N-(4-{trans-2-[(1,8-ナフチリジン-2-イルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　実施例６５と同様の方法により、N-[4-(trans-2-アミノシクロプロピル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩 (75 mg) および1,8-ナフチリジン-2-カルバルデヒド(43.2 mg) から標題化合物 (16 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 463.0.
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 1.42-1.53 (1H, m), 1.63-1.73 (1H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 4.95 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.64-7.77 (3H, m), 7.83-7.97 (3H, m), 8.16-8.27 (2H, m), 8.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.85 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 9.19-9.32 (1H, m).
実施例１６３
N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
A) tert-ブチル (シクロプロピルメチル)[trans-2-(4-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバマート
　tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(85.8 mg)および1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (42.9 mg) のDMF (1.42 mL) 溶液にN-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（82 mg）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (114.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.16 (1H, m), 0.16-0.28 (1H, m), 0.32-0.52 (2H, m), 0.89-1.05 (1H, m), 1.09-1.26 (2H, m), 1.36 (9H, s), 2.00-2.10 (1H, m), 2.65-2.72 (1H, m), 2.98 (1H, dd, J = 14.2, 6.9 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 14.2, 6.9 Hz), 3.88 (3H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (1H, s), 8.28 (1H, s), 9.74 (1H, s).
B) N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
　tert-ブチル (シクロプロピルメチル)[trans-2-(4-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)シクロプロピル]カルバマート (114.8 mg) を4N塩酸／シクロペンチルメチルエーテル溶液 (1 mL)に溶解し、室温で1.5時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（51.1 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 311.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.41 (2H, m), 0.51-0.62 (2H, m), 1.01-1.15 (1H, m), 1.19-1.30 (1H, m), 1.47-1.58 (1H, m), 2.43-2.49 (1H, m), 2.80-3.01 (3H, m), 3.89 (3H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (1H, s), 8.33 (1H, s), 9.41 (2H, brs), 9.86 (1H, s).
実施例１６４
1-tert-ブチル-N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　実施例１６３と同様の方法により、tert-ブチル [trans-2-(4-アミノフェニル)シクロプロピル](シクロプロピルメチル)カルバマート(76.5 mg) および1-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (51.1 mg) から標題化合物 (30.7 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 353.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.42 (2H, m), 0.53-0.61 (2H, m), 0.99-1.13 (1H, m), 1.19-1.30 (1H, m), 1.42-1.51 (1H, m), 1.55 (9H, s), 2.36-2.47 (1H, m), 2.84-2.98 (3H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.01 (1H, s), 8.48 (1H, s), 9.09 (2H, brs), 9.79 (1H, s).
実施例１６５
N-(4-{(1R,2S) or (1S,2R)-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩 (273 mg)をHPLC (CHIRALPAK(登録商標) AD(JG001)、50 mmID×500 mmL、株式会社ダイセル製、移動相：エタノール) で分取し、目的物を含む保持時間の小さい方の画分を減圧下濃縮し、残渣を0℃に氷冷し、4N塩酸／シクロペンチルメチルエーテル溶液 (3.0 mL) を加えた後、減圧下で濃縮し、標題化合物 (116 mg) を得た。
光学純度： 99.7% ee, 保持時間： 13.684 分 (CHIRALPAK(登録商標) AD(KF053)、4.6 mmID×250 mmL、株式会社ダイセル製、移動相：エタノール)
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 0.39-0.48 (2H, m), 0.69-0.78 (2H, m), 1.06-1.23 (1H, m), 1.31-1.55 (2H, m), 2.47 (1H, ddd, J = 10.3, 6.7, 3.6 Hz), 2.95-3.03 (1H, m), 3.06-3.13 (2H, m), 7.21 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.36-7.53 (3H, m), 7.66-7.73 (4H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9.0 Hz).
実施例１６６
N-(4-{(1S,2R) or (1R,2S)-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩 (273 mg)をHPLC (CHIRALPAK(登録商標) AD(JG001)、50 mmID×500 mmL、株式会社ダイセル製、移動相：エタノール) で分取し、目的物を含む保持時間の大きい方の画分を減圧下濃縮し、残渣を0℃に氷冷し、4N塩酸／シクロペンチルメチルエーテル溶液 (3.0 mL) を加えた後、減圧下で濃縮し、標題化合物 (128 mg) を得た。
光学純度： 99.1% ee, 保持時間： 16.256 分 (CHIRALPAK(登録商標) AD(KF053)、4.6 mmID×250 mmL、株式会社ダイセル製、移動相：エタノール)
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 0.38-0.48 (2H, m), 0.69-0.79 (2H, m), 1.04-1.21 (1H, m), 1.36-1.55 (2H, m), 2.47 (1H, ddd, J = 10.2, 6.6, 3.4 Hz), 2.95-3.02 (1H, m), 3.09 (2H, dd, J = 7.5, 2.3 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.36-7.44 (1H, m), 7.44-7.53 (2H, m), 7.66-7.73 (4H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.5 Hz).
試験例１
　以下に記載の遺伝子操作法は、成書（Ｍａｎｉａｔｉｓら、モレキュラー・クローニング、Ｃｏｌｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、１９８９年）に記載されている方法又は試薬の添付プロトコールに記載の方法に従った。
（１）TEV Protease 切断配列を有する GST-Tag 付き発現ベクターの構築
　TEV Protease 切断配列を有する GST-Tag 付き発現ベクターの構築は、連続した 2 回の PCR 法により行なった。まず pGEX6P1（GE ヘルスケア）を鋳型として、2 個のプライマー
GST-Sw-F：
5’-AGAATCATTTAAATGGTGATCATGTAACCCATCCT-3’
〔配列番号１〕
GST-Tv-R1:
5’-CGCCCTGAAAGTACAGGTTCTCATCCGATTTTGGAGGATGGTCG-3’
〔配列番号２〕
及び PrimeStar GXL DNA Polymerase（タカラバイオ）を用いてＰＣＲを行なった。鋳型 DNA 0.5μＬ、5×　Ｂｕｆｆｅｒ　10μＬ、２．５ｍＭ　ｄＮＴＰ溶液4μＬ、10μＭプライマー溶液各 1.5μＬ、PrimeStar GXL DNA Polymerase 1μＬ、滅菌蒸留水31.5μＬを混合した。ＰＣＲ反応は 98℃で 1 分間処理した後、98℃で 10 秒、65℃で 5 秒、72℃で 25 秒のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で 1 分間処理した。次に得られたＰＣＲ産物を鋳型として、2 個のプライマー
GST-Sw-F：
5’-AGAATCATTTAAATGGTGATCATGTAACCCATCCT-3’
〔配列番号１〕
GST-Tv-R2:
5’-ATAATAGGATCCGCCCTGAAAGTACAGGTTCTC-3’
〔配列番号３〕
及び PrimeStar GXL DNA Polymerase を用いてＰＣＲを行なった。鋳型 DNA 0.5μＬ、5×　Ｂｕｆｆｅｒ　10μＬ、２．５ｍＭ　ｄＮＴＰ溶液4μＬ、10μＭプライマー溶液各 1.5μＬ、PrimeStar GXL DNA Polymerase 1μＬ、滅菌蒸留水31.5μＬを混合した。ＰＣＲ反応は 98℃で 1 分間処理した後、98℃で 10 秒、65℃で 5 秒、72℃で 25 秒のサイクルを25回繰り返した後、７２℃で 1 分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、GST 遺伝子を一部含む約 0.3 kbp のＤＮＡ断片をゲルから回収した。回収したＤＮＡ断片は、制限酵素 Swa I（New England Biolabs）及び Bam HI（タカラバイオ）で切断後、pGEX6P1 の Swa I/Bam HI 部位に挿入することにより発現ベクター pGEX7V1 を作製した。
（２）ヒト LSD1（AOF2）遺伝子のクローニング
　ヒト LSD1 遺伝子のクローニングは、脳の cDNA Library（タカラバイオ）を鋳型として 2 個のプライマー
hLSD1-NheI-ko-F：
5’-TATTATGCTAGCGCCACCATGTTATCTGGGAAGAAGGCGGCAGC-3’
〔配列番号４〕
hLSD1-St-NotI-R:
5’-TATTATGCGGCCGCTCACATGCTTGGGGACTGCTGTGC-3’
〔配列番号５〕
及び Pyrobest DNA Polymerase（タカラバイオ）を用いたＰＣＲ法により行なった。鋳型 DNA 0.5μＬ、10×　Ｂｕｆｆｅｒ　5μＬ、２．５ｍＭ　ｄＮＴＰ溶液4μＬ、10μＭプライマー溶液各 2.5μＬ、Pyrobest DNA Polymerase 0.5μＬ、滅菌蒸留水34μＬを混合した。ＰＣＲ反応は 98℃で 1 分間処理した後、98℃で 10 秒、68℃で 5 秒、72℃で 2.5 分のサイクルを35回繰り返した後、７２℃で 1 分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ヒト LSD1 遺伝子を含む約 2.5 kbp のＤＮＡ断片をゲルから回収した。回収したＤＮＡ断片は、制限酵素 Nhe I 及び Not I（タカラバイオ）で切断後、pcDNA3.1(+)（Invitrogen）の Nhe I/Not I 部位に挿入することにより発現プラスミド pcDNA3.1/hLSD1 を作製した。
（３）ヒト LSD1(171-852) の大腸菌での発現プラスミドの構築
　ヒト LSD1(171-852) を大腸菌で発現させるためのプラスミドは、pcDNA3.1/hLSD1 を鋳型として 2 個のプライマー
hLSD1-171aa-Bgl2-F：
5’-TATTATAGATCTCCATCGGGTGTGGAGGGCGCA-3’
〔配列番号６〕
hLSD1-St-NotI-R:
5’-TATTATGCGGCCGCTCACATGCTTGGGGACTGCTGTGC-3’
〔配列番号５〕
及び PrimeStar MAX DNA Polymerase（タカラバイオ）を用いたＰＣＲ法により行なった。鋳型 DNA 1μＬ、2×　Enzyme PreMix　25μＬ、10μＭプライマー溶液各 1.5μＬ、滅菌蒸留水21μＬを混合した。ＰＣＲ反応は 98℃で 1 分間処理した後、98℃で 10 秒、68℃で 10 秒のサイクルを25回繰り返した後、７２℃で 1 分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ヒト LSD1(171-852) 遺伝子を含む約 2 kbp のＤＮＡ断片をゲルから回収した。回収したＤＮＡ断片は、制限酵素 Bgl II 及び Not I（タカラバイオ）で切断後、pGEX7V1 の Bam HI/Not I 部位に挿入することにより発現プラスミド pGEX7V1/GST-hLSD1(171-852) を作製した。
（４）LSD1の調製
　（３）で調製した発現プラスミドpGEX7V1/GST-hLSD1(171-852)を用いて大腸菌C43(DE3) pLysSを形質転換した。得られた組換え大腸菌を100mg/Lアンピシリン及び30mg/Lクロラムフェニコールを添加したTB培地（1.2%トリプトン、2.4%酵母エキス、0.4%グリセロール、0.5%グルコース、17mM リン酸二水素カリウム及び72mM リン酸水素二カリウム）に接種し、37℃で培養を行った。濁度が600クレットユニットに達した時点で培養温度を16℃に変更し、終濃度0.5mMのIPTGを加え発現誘導を行い、さらに21時間培養を行った。培養液を9,000g、10分間遠心分離し、大腸菌ペレットを回収した。
　培養液量9L分の大腸菌ペレットを1340mLの抽出バッファー（PBS, 5%(V/V) Glycerol）に懸濁し、6700unitsのBenzonase（メルク社）を添加した。ブランソン社超音波破砕機を用いて3分間超音波破砕を行った後に33,000g、20分間遠心分離を行い、上清を回収した。上清に終濃度0.15Mとなるように5M NaCl溶液を加え、予めPBS, 0.15M NaCl, 5%(V/V) Glycerol (Buffer A)で平衡化したGSTrap 4B 5mLカラム(GEヘルスケア社) 2本に負荷し、カラムを各25mLのBuffer Aで洗浄した。それぞれのカラムより20mLの0.1M Tris (pH8.0), 10mM GSH, 0.15M NaCl , 5%(V/V) GlycerolでGST-hLSD1(171-852)を溶出した。GST-hLSD1(171-852)を含む溶出液14mLを予めBuffer Aで平衡化したHiLoad 26/60 Superdex 200pgカラム(GEヘルスケア社)に負荷し、300mLのBuffer Aを用いて溶出を行った。GST-hLSD1(171-852)を含む画分を分画分子量 30K のAmiconUltra 15 (日本ミリポア社)を用いて9mLまで濃縮し、精製GST-hLSD1(171-852)を得た。約36mgのGST-hLSD1(171-852) に対して1mgのHis-TEVプロテアーゼ を加え50mM Tris (pH 8.0), 0.5 mM EDTA, 1mM DTT下で4℃、16時間で処理することによりGSTタグの切断を行った。切断反応後の反応液を予めBuffer Aで平衡化したGSTrap 4B 5mLカラム(GEヘルスケア社)に負荷し、GSTタグが除去されたhLSD1(171-852)を含む素通り画分を回収した。AmiconUltra 15 (日本ミリポア社)を用いて9mLまで濃縮し、再度Buffer Aで平衡化したHiLoad 26/60 Superdex 200pgカラム(GEヘルスケア社)により精製を行い、hLSD1(171-852)精製品を得た。hLSD1(171-852)のたん白質濃度はウシ血清アルブミンをスタンダードとしてBCA Protein Assay Kit（サーモサイエンティフィック社）により測定した。
（５）LSD1阻害活性の測定
　2.8nｇのＬＳＤ１を含む３μＬ反応溶液（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．０），０．１％　ＢＳＡ，1ｍＭ　ＤＴＴ）に2.5％ＤＭＳＯに溶解した供試化合物を４μＬ添加した後、室温で１５分間反応させた。Biotin-histone H3 mono methylated Ｋ４peptide溶液(NH2-ART(me-K)QTARKSTGGKAPRKQLAGGK(Biotin)-CONH2)（3.3μM）を3μＬ添加することにより反応を開始した。室温で20分間反応させた後、1mM 2-PCPA溶液を５μＬ添加することで反応を停止した。さらに、ユーロピウム標識した抗ヒストンH3抗体（和光純薬）とStreptavidin-XL665 (Cisbio)を含む検出溶液（８００ｍＭ フッ化カリウム，０．１％　ＢＳＡ）を5μL添加し、60分間放置した後、Envision（パーキンエルマー）で時間分解蛍光値(excitation 320nm、emission 615nm、665nm)を測定した。供試化合物のLSD1に対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1－(供試化合物のカウント－ブランク) ÷ (コントロール－ブランク) ×100
　化合物非添加条件のLSD1酵素反応液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにLSD1酵素非添加条件でのカウントをブランクと表記した。結果を表２に示す。
試験例２
（１）MAO-A阻害活性の測定
　以下に記載のMAO-A阻害活性評価は、プロメガ社のMAO-Glo（登録商標）Assayのプロトコールに従った。
　400ngのMAO-A酵素（シグマアルドリッチ）を含む25μＬ反応溶液（100mM  HEPES(pH 7.5)， 5% glycerol）に4% DMSOに溶解した供試化合物を12.5μＬ添加した後、室温で10分間反応させた。MAO substrate（プロメガ）（160μM）を12.5μＬ添加することにより反応を開始した。室温で60分間反応させた後、Luciferine detection reagent（プロメガ）を50μＬ添加することで反応を停止した。攪拌しつつ、室温で20分間反応させた後、Envision（パーキンエルマー）で発光値を測定した。供試化合物のMAO-Aに対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1－(供試化合物のカウント－ブランク) ÷ (コントロール－ブランク) ×100
　化合物非添加条件のMAO-A酵素反応液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにMAO-A酵素非添加条件でのカウントをブランクと表記した。結果を表２に示す。
（２）MAO-B阻害活性の測定
　以下に記載のMAO-B阻害活性評価は、プロメガ社のMAO-Glo（登録商標）Assayのプロトコールに従った。
　400ngのMAO-B酵素（シグマアルドリッチ）を含む25μＬ反応溶液（100mM  HEPES(pH 7.5)， 5% glycerol, 10% DMSO）に4% DMSOに溶解した供試化合物を12.5μＬ添加した後、室温で10分間反応させた。MAO substrate（プロメガ）（16μM）を12.5μＬ添加することにより反応を開始した。室温で60分間反応させた後、Luciferine detection reagent（プロメガ）を50μＬ添加することで反応を停止した。攪拌しつつ、室温で20分間反応させた後、Envision（パーキンエルマー）で発光値を測定した。供試化合物のMAO-Bに対する阻害率 (%)は、下記の式にて算出した。
阻害率 (%) = (1－(供試化合物のカウント－ブランク) ÷ (コントロール－ブランク) ×100
　化合物非添加条件のMAO-B酵素反応液のカウントをコントロール、化合物非添加ならびにMAO-B酵素非添加条件でのカウントをブランクと表記した。結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
　表２に示されるように、本発明化合物は優れたLSD1阻害活性を有する。また、本発明化合物のMAO-A阻害活性およびMAO-B阻害活性は低く、本発明化合物は選択的なLSD1阻害活性を有する。
試験例３
HEL92.1.7急性骨髄性白血病細胞を用いた腫瘍増殖抑制効果試験
　６週齢のSCIDマウスの皮下に５x106 cells/100 μLのHEL92.1.7急性骨髄性白血病細胞を移植し、１５から１７日後に体重および腫瘍体積による群分けを行った。各群５匹のマウスにVehicle (0.5%メチルセルロース) あるいは化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃを経口投与した。投与は１日１回、投与期間中、連続で行った。Vehicle投与群の腫瘍体積変化を100%として化合物投与群の腫瘍体積変化率（T/C %）を算出した。腫瘍体積の測定は、ノギスを用いて腫瘍の長径と短径をそれぞれ測定し、以下の計算式を用いて算出した：（長径）ｘ（短径）ｘ（短径）/２。結果を表３に示す。
化合物Ａ：N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩
化合物Ｂ：N-(4-{trans-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩
化合物Ｃ：N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
　表３に示されるように、本発明化合物は優れた抗腫瘍増殖活性を有する。
製剤例１
　本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物　　　１０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース　　　　　　　７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム　　　１０ｍｇ
　　　１カプセル　　　　　　　　　１８０ｍｇ
　上記（１）、（２）および（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物　　　１０ｍｇ
（２）ラクトース　　　　　　　　　　３５ｍｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　１５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース　　　　　　　３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　５ｍｇ
　　　　　　　１錠　　　　　　　　２３０ｍｇ
　上記（１）、（２）および（３）の全量と２０ｍｇの（４）および２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を２．５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とする。
　本発明化合物は、優れたLSD1阻害作用を有し、癌、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病の予防または治療剤などの医薬として有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２０１１－１７４３０５を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (18)

  1. 　式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    〔式中、Ａは、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し；
    Ｒは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し；
    ＡおよびＲは互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成してもよく；
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し；Ｑ１およびＱ２並びにＱ３およびＱ４は、それぞれ互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成してもよく；
    Ｘは、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基、または置換基を有していてもよい飽和環状基を示し；
    Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し；
    ＸおよびＹ１並びにＹ１およびＹ２は、それぞれ互いに結合して、置換基を有していてもよい環を形成してもよく；
    Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す〕
    で表される化合物またはその塩。
  2. 　Ａが、
    （１）置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    （２）置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基、
    （３）置換基を有していてもよいＣ６－１４アリールＣ１－６アルキル基、
    （４）置換基を有していてもよいＣ６－１４アリールＣ１－６アルキルＣ６－１４アリール基、
    （５）置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１１員複素環基、または
    （６）置換基を有していてもよいＣ１０－１４環状炭化水素基を示し；
    Ｒが、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
    ＡおよびＲが互いに結合して、置換基を有していてもよい４ないし１０員複素環を形成してもよい請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 　Ｑ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し、
    Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、いずれも水素原子である
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. 　Ｘが、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
    Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、それぞれ独立して、
    （１）水素原子、
    （２）置換基を有していてもよいＣ１－２０アルキル基、
    （３）置換基を有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
    （４）置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基、
    （５）置換基を有していてもよいＣ６－１４アリールＣ１－６アルキル基、
    （６）置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員単環式芳香族複素環基、または
    （７）置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する２または３環式芳香族複素環基を示し；
    ＸおよびＹ１が、互いに結合して、これらが隣接する窒素原子および炭素原子とともに、
    置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を１個含有し、さらに窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の単環式含窒素非芳香族複素環を形成してもよく；
    Ｙ１およびＹ２が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
    （１）置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の単環式非芳香族複素環、または
    （２）置換基を有していてもよい、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する７ないし１０員の複素架橋環
    を形成してもよい
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. 　Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、いずれも水素原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. 　Ａが、
    （１）ハロゲン原子、
    （２）ハロゲン原子、フェニル基、イミダゾリル基およびトリアゾリル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
    （３）ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    （４）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
    （５）ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基、
    （６）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
    （７）スルファモイル基、
    （８）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、
    （９）オキソ基、
    （１０）Ｃ３－６シクロアルキル基、
    （１１）ハロゲン原子およびＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基、
    （１２）フェノキシ基、
    （１３）フェニルカルボニルアミノ基、
    （１４）ベンジルオキシカルボニルアミノ基、
    （１５）ベンゾイル基、
    （１６）ベンジルアミノ基、
    （１７）ピラゾリル基、
    （１８）Ｃ１－６アルキル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいジヒドロピラゾリル基、
    （１９）オキサゾリル基、
    （２０）１または２個のＣ１－６アルキル基を有するチアゾリル基、
    （２１）テトラゾリル基、
    （２２）ピロリル基、
    （２３）１ないし３個のＣ１－６アルキル基を有するピペラジニル基、
    （２４）イミダゾリル基、
    （２５）ピリジル基、
    （２６）ピリミジニル基、
    （２７）１個のオキソ基を有していてもよいピペリジル基、
    （２８）チエニル基、
    （２９）フリル基、および
    （３０）チアジアゾリル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
    フェニル－Ｃ１－６アルキル基、
    Ｃ３－６シクロアルキル基、
    テトラヒドロナフチル基、
    フェニル基、
    ビフェニリル基、
    フリル基、
    チエニル基、
    オキサゾリル基、
    イソオキサゾリル基、
    チアゾリル基、
    ピラゾリル基、
    インダゾリル基、
    ベンゾフリル基、
    ベンゾイミダゾリル基、
    ベンゾチアゾリル基、
    インドリル基、または
    テトラヒドロベンゾアゼピニル基を示し；
    Ｒが、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
    ＡおよびＲが互いに結合して、１または２個のオキソ基を有するジヒドロイソインドール環を形成してもよく；
    Ｑ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
    Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、いずれも水素原子を示し；
    Ｘが、水素原子または１個のＣ３－６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し；
    Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、それぞれ独立して、
    （１）水素原子、
    （２）アミノ基、Ｃ１－６アルコキシ基、フェニル基、フェニルオキシ基およびベンジルオキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－２０アルキル基、
    （３）Ｃ３－８シクロアルキル基、
    （４）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－３アルキレンジオキシ基およびジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル基、
    （５）１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基を有していてもよいピリジル基、
    （６）ナフチル基、
    （７）ビフェニリル基、
    （８）チエニル基、
    （９）イミダゾリル基、
    （１０）チアゾリル基、
    （１１）１ないし３個のＣ１－６アルキル基を有していてもよいピペリジル基、
    （１２）イミダゾピリジル基、
    （１３）イミダゾチアゾリル基、
    （１４）チエノピリジル基、または
    （１５）１，８－ナフチリジニル基を示し；
    Ｙ１およびＹ２が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
    （１）ハロゲン原子、
    （２）ハロゲン原子およびフェニル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、
    （３）Ｃ３－６シクロアルキル基、
    （４）オキソ基、
    （５）フェニル基、
    （６）Ｃ２－６アルケニルオキシ－カルボニル基、および
    （７）Ｃ１－６アルキル－カルボニル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
    Ｃ３－８シクロアルカン環、
    ピロリジン環、
    ピペリジン環、
    テトラヒドロピラン環、
    ２，３－ジヒドロインデン環、
    フルオレン環、
    ８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン環、または
    テトラヒドロチオピラン環を形成してもよく；
    ＸおよびＹ１が、互いに結合して、これらが隣接する窒素原子および炭素原子とともに、ピロリジン環を形成してもよく；
    Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、いずれも水素原子を示す
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. 　Ａが、
    １ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基を１ないし３個有していてもよいフェニル基、
    ビフェニリル基、または
    ピラゾリル基を示し；
    Ｒが、水素原子を示し；
    ＡおよびＲが互いに結合して、１または２個のオキソ基を有するジヒドロイソインドール環を形成してもよく；
    Ｑ１が、水素原子またはＣ１－６アルキル基を示し；
    Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、いずれも水素原子を示し；
    Ｘが、水素原子を示し；
    Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ３－８シクロアルキル基を示し；
    Ｙ１およびＹ２が、互いに結合して、これらが隣接する炭素原子とともに、
    １ないし３個のＣ１－６アルキル基を有していてもよいピペリジン環を形成してもよく；
    Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、いずれも水素原子を示す
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  8. 　N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)ビフェニル-4-カルボキサミドまたはその塩。
  9. 　N-(4-{trans-2-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドまたはその塩。
  10. 　N-(4-{trans-2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロプロピル}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドまたはその塩。
  11. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
  12. 　癌の予防または治療剤である請求項１１記載の医薬。
  13. 　ＬＳＤ１阻害薬である請求項１１記載の医薬。
  14. 　統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療剤である請求項１１記載の医薬。
  15. 　哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療方法。
  16. 　統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療薬を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  17. 　統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病の予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
  18. 　哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、ＬＳＤ１阻害方法。
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