KR20210008064A - 질환의 치료를 위한 kdm1a 저해제 - Google Patents

질환의 치료를 위한 kdm1a 저해제 Download PDF

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에이미 이 테퍼
카산드라 셀라트카
마이클 클레어
주니어 휴 와이 레인호프
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이마고 바이오사이언시즈 인코포레이티드
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Abstract

본 개시는 질환의 치료를 위한 KDM1A 의 저해제로서 유용할 수 있는 화합물 및 방법에 관한 것이다. 급성 골수성 백혈병과 같은 질환의 치료를 위한 KDM1A 의 저해 방법, 감마 글로빈 유전자 발현의 증가 방법, 및 인간 또는 동물 대상에서 암 세포 분화의 유도 방법이 또한 제공된다.

Description

질환의 치료를 위한 KDM1A 저해제
본 출원은 그 개시의 전문이 본원에 참조로 포함되는 2018 년 5 월 11 일자로 출원된 미국 가출원 제 62/670,323 호에 대해 우선권을 주장한다.
본 개시는 새로운 화합물 및 조성물 및 질환의 치료를 위한 약제로서의 그의 적용에 관한 것이다.
효소 KDM1A (또한 라이신-특이적 데메틸라제 1, LSD1, 플라빈-함유 아민 옥시다제 도메인-함유 단백질, AOF2, BRAF35-HDAC 복합체 단백질 BHC110, FAD-결합 단백질 BRAF35-HDAC 복합체로서 알려짐) 의 저해는 세포의 적절한 생리적 기능 또는 조직, 기관 또는 환자의 기능을 전체적으로 회복시키기에 충분할 만큼 세포에서의 유전자 발현을 변경할 수 있다. 이는, 예를 들어, 일부 암 세포 및 유전 질환의 경우와 같이, 병리적으로 침묵된 유전자 또는 유전자들의 전사를 향상시키거나 또는 병리적 상태에 참여하는 유전자 또는 유전자들의 전사를 감소시킴으로써 달성될 수 있다. 그와 같이, KDM1A 의 저해는 질환 예컨대 암 및 유전 질환 예컨대 윌슨씨 병, 심장근육병증, 및 혈색소병증의 치료에 유용할 것이다.
유전자 발현은 DNA 주형에게로의 RNA 폴리머라제 II 전사 기구의 동원을 통해 조절된다. 이러한 큰 다중-단백질 복합체가 DNA 전사 시작점에 또는 그 근처에 도착하여 유전자의 전체 코딩 영역을 통해 진행할 개연성은 프로모터 및 인핸서로 호칭되는 특정 DNA 서열, 전사 시작점 부근의 DNA 서열의 수식, DNA 에 결합된 단백질 및 DNA 주형 자체의 위상기하학에 의해 부분적으로 결정된다. 단백질-코딩 유전자의 RNA 합성의 개연성을 향상시키는 인자는 전사 인자로서 알려져 있으며, 이들 중 일부는 모든 단백질-코딩 유전자의 전사에 참여하고, 일부는 개별 유전자의 전사에 특이적이다.
전사 제어의 하나의 주요한 메카니즘은 전사를 활성화 또는 완수할 수 있는 단백질에게로의 전사 조절 영역의 물리적 접근가능성을 제한하는 것으로 이루어진다; 프로모터 또는 인핸서 DNA 서열에 결합된 단백질은 활성화 인자가 이들 DNA 서열에 결합하는 것을 막아서 활성화된 진행하는 RNA 폴리머라제 복합체의 더 적은 전사 개시 또는 연장을 초래할 수 있다. 마찬가지로, 주형 위에서의 RNA 폴리머라제의 꾸준한 진행을 허용하기에 충분할 정도로 주형 DNA 가 풀리는 것을 허용하지 않는 위상기하학적 구속도 또한 전사 속도를 제한하는 역할을 한다.
생체 내에서 DNA 주형을 사용하는 RNA 합성에 영향을 미치는 가장 중요한 일반적 인자는 다른 인자들 중에서 전사를 위한 DNA 주형의 위상기하학 및 RNA 폴리머라제 복합체에 의한 그것의 접근가능성을 제어하는 히스톤 단백질의 수식이다. 히스톤 단백질의 작은 패밀리 - H2A, H2B, H3 및 H4 - 는 조합되어 히스톤 옥타머로 호칭되는 스카폴드를 생성하며, 여기에서 DNA 는 DNA 의 길이를 따라 뉴클레오솜으로 호칭되는 규칙적 반복 구조로 공간적으로 및 위상기하학적으로 조직화되어 있다. 히스톤, 기타 단백질, 다양한 RNA 및 DNA 의 집합체는 크로마틴으로 호칭된다. DNA 및 히스톤 둘 모두 기타 단백질을 유인 및 결합 또는 격퇴하여 전사를 향상 또는 억압하는 효과를 제공하도록 화학적으로 수식된다.
원형 DNA 염기의 치환을 수반하지 않는 전사 및 복제의 조절에 영향을 미치는 DNA 및 연관된 RNA 및 단백질의 수식은 후생적이라고 일컬어 진다. 이들 후생적 영향은 4 가지 DNA 염기 자체의 가역적 화학적 수식 또는 DNA 와 연합하는 크로마틴 단백질 및 RND 에 대한 번역후 화학적 변화를 수반한다. 이들 후생적 과정은 유전자 발현의 활성화 또는 침묵에서 중심 역할을 수행할 수 있다; 게다가, 후생적 수식은 유기체의 삶 동안 유지될 수 있거나 또는 세포 내에서 내부적으로 또는 세포 외에서 기원하는 특정 생화학적 신호에 응답하여 동적으로 수식될 수 있다. 이들 크로마틴 변경은 신속히 일어나거나 매우 안정적일 수 있으며, 예를 들어, 유전자 발현의 호르몬 유도 동안, 최대 전사를 허용하도록 특정 좌위에서의 크로마틴 구조가 몇초 안에 급진적으로 변화할 수 있거나 유전자 발현을 완전히 억제하도록 크로마틴 구조가 수식될 수 있고, 크로마틴의 상태가 복수의 세포 분열에 걸쳐 그리고 심지어는 다음 세대에도 안정적으로 유지될 수 있다.
5' 위치에서의 시토신의 메틸화는 흔한 DNA 염기 수식이며, 이러한 염기 수식은 결국 전사 억압과 가장 빈번히 연관되는 클래스의 단백질에 의해 인지된다. 유사하게, 히스톤 단백질이 화학적으로 수식되지만 더 다양한 화학 부가물로 수식되며, 이러한 화학 부가물 각각은 단독으로 또는 조합으로 인근 유전자의 전사를 향상시키거나 억압한다. 이들 히스톤 수식은 특히 메틸화, 아세틸화, 수모화 (sumoylation), 인산화, 유비퀴틴화, 및 미리스토일화를 포함하며, 다른 크로마틴-연합 단백질에 의해 인지되어 결국 전사 속도 및 DNA 복제에 영향을 미친다. 유전자 발현의 동적 상태 및 연관된 크로마틴 상태는 히스톤 수식이 영구적이지 않지만 그 대신 개체발생, 성체 시기 및 변화하는 환경 영향 동안 특정 시점에 특정 유전자 산물에 대한 세포의 필요에 따라 부가 및 제거된다는 점을 시사한다. 실제로, 히스톤의 특정 화학적 수식은 각각 특정 자리에서 작용하는 클래스의 효소에 의해 일어난다. 이들 히스톤-수식 효소는 결국 엄격한 조절에 적용된다. 이들 효소는 잠재적으로 그들의 활성을 저해하는 화합물에 의해 표적화되어, 그 결과 유전자 발현이 치료적 방식으로 변경될 수 있다.
히스톤 메틸화 상태의 변화는 세포 주기 및 성장의 정상적 조절, DNA 손상 및 스트레스에 대한 응답, 및 분화를 포함하는 태아기 발달에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 현재 알려져 있다. 암과 같은 병리적 상태는 변경된 패턴의 히스톤 수식 및 크로마틴-수식 효소를 포함하는 이상조절된 히스톤-수식 단백질과 연관된다. 히스톤 수식을 밀접하게 조절할 필요는 히스톤 메틸화 상태와 노화를 포함하는 인간 이환율의 연관에 의해 입증된다.
히스톤 메틸화는 3 가지 염기성 아미노산 잔기 - 라이신 (K), 아르기닌 (R), 및 히스티딘 (H) 중 임의의 것에 대해 발생할 수 있다. 위치 4 (H3K4), 9 (H3K9), 27 (H3K27), 36 (H3K36) 및 79 (H3K79) 에서의 라이신 상의 히스톤 H3 의 메틸화는 유전자 발현에 영향을 미치는 히스톤 수식 중에서 가장 잘 연구되었다. 위치 4 에서의 히스톤 3 (H3) 상의 라이신 트리-메틸화 (Kme3) (H3K4me3) 는 일반적으로 유전자 발현의 활성화와 연관되는 히스톤 마크 (mark) 이며, 한편 H3K9me1 또는 H3K27me3 은 유전자 전사의 억압과 연관된다. H3K4me1 은 유전자 전사의 DNA 인핸서와 연관되고, 한편 H3K4me3 은 유전자 프로모터 활성과 연관된다. 마찬가지로, H3K4 에서의 메틸 기의 상실은 유전자 발현의 억압과 연관된다. 따라서, H3K4 에서의 메틸 기의 부가 및 제거는 유전자 전사 전환을 구성한다. 라이신이 모노-, 디- 또는 트리-메틸 기로 수식될 수 있으며, 각각의 수식은 그 자리에서의 특정 메틸화 수식을 인지하는 상이한 단백질의 유인을 통해 상이한 생물학적 효과를 갖는다는 점이 또한 명백하다.
히스톤 메틸화 상태의 조절의 중요한 양상은 특정 유전자 좌위로의 메틸트랜스퍼라제 및 데메틸라제의 동원이다. 전사 인자를 포함하는 DNA 서열-특이적 결합 단백질은 이들 메틸-전달 효소에 결합하는 단백질 복합체의 집합을 통해 이러한 동원을 책임지는 단백질의 한 클래스이다. 잘 연구된 예는 노랑 초파리 (Drosophila melanogaster) 트리토락스 그룹 (TrxG) 응답 요소 (TRE) 이며, 이는 TRE DNA 서열을 인지하는 전사 인자를 통해 H3K4 메틸트랜스퍼라제, TRX 를 특정 유전자에게로 동원한다.
히스톤 메틸화 마크는 단백질의 다양한 그룹에서의 메틸-결합 도메인에 의해 인지된다; 이들 도메인은 PHD 핑거, WD40 및 안키린 리피트, CW 및 PWWP 도메인, 및 단백질의 Royal 슈퍼패밀리를 포함한다. 이들 단백질은, 결국, 어떠한 부가적 활성이 크로마틴 자리로 동원되는지 및 궁극적으로 주어진 좌위에서의 전사 상태를 결정한다. 실제로, 어떠한 메틸-인지 단백질이 마크된 히스톤에 결합하는지에 따라, 동일한 메틸-라이신 수식이 전사에 대해 반대의 효과를 가질 수 있다. H3K4me2 및 H3K4me3 은 전사 활성화와 연관되지만, 성장 패밀리 일원 2 (ING2) 의 PHD-도메인-함유 보조-억압인자 단백질 저해제에 의해 결합되었을 때, 연합된 히스톤 데아세틸라제 복합체는 안정화되어 유전자 발현을 억압한다. 따라서, 메틸-라이신 히스톤 수식을 인지하는 이들 효과기 단백질은 전사 활성 수준에 유의하게 영향을 미친다.
크로마틴의 상태를 수식함으로써 유전자 발현을 선택적으로 변경하는 능력은 유익을 제공할 수 있는 유전자의 발현을, 특히 발현이 일부 암의 경우에서와 같이 병리적 메카니즘에 의해 억제된 또는 생리적 메카니즘에 의해 억제된 그러나 그것의 억압해제가 상보적 기능을 갖는 파랄로고스 (paraologous) 유전자에서의 돌연변이를 표현형적으로 억제할 수 있는 유전자의 발현을, 유도 또는 억압해제하는 신규한 치료 전략을 허용한다.
게놈 내의 많은 유전자는 유전자 복제의 결과로서의 유전자 패밀리의 일원이다. 이들 유전자는 서로의 파랄로그 (paralog) 로 일컬어진다. 유전자 복제에 뒤이어, 2 개의 유전자의 발현의 패턴은 구별되는 방식으로 진화하여 부분적으로 유전자량 (gene dosage) 의 효과를 제어할 것이다. 유전자 복제에 뒤이어, 자연 발생적 돌연변이 및 후속적인 뉴클레오티드 서열의 선별로부터 발생하는 무작위 유전적 부동 (genetic drift) 이 복제된 유전자의 비-코딩 영역에서, 흔히 전사 조절 영역에서 통상적으로 처음 관찰된다. 조절 서열에서의 DNA 변화는 하기와 같은 유전자 발현의 임의의 또는 모든 양상에 영향을 미칠 수 있다: 발현의 규모, 그것의 발달 타이밍, 호르몬 또는 대사 신호를 포함하는 세포 외부의 자극에 의한 유도, 및 발현이 제한되는 세포 유형. 복제가 진화 시간에서 최근인 경우에 또는 자연 선택이 높은 정도의 단백질-코딩 서열 유사성을 유지한 경우에, 유전자 A 의 발현이 동일한 세포에서 제한적이지 않은 경우 하나의 파랄로그, 유전자 A 의 유전자 산물은 다른 파랄로그, 유전자 B 의 병리적 상실 또는 침묵을 보상할 수 있다.
유전자 발현의 변경 패턴은 파랄로고스 유전자의 향상된 발현이 파랄로그에서의 돌연변이에 의해 야기되는 표현형을 "구조" 하는 유전적 상태에 엄청난 치료적 유익을 제공할 수 있다. 이는 자가 유전자 보완으로 호칭될 수 있다. ATP7B 에서의 돌연변이에 의해 야기되는 윌슨씨 병의 경우에, ATP7A, 밀접하게 관련된 구리 전달체 단백질의 약리학적 유도에 의한 향상된 발현은 ATP7B, 또다른 구리 전달체에서의 돌연변이를 구조할 것이다. 각각의 구리 전달체 단백질의 기본 기능은 보존되었으나 공통 조상 유전자의 복제에 뒤이어, 이들 2 개의 유전자의 발현은 공간적으로 분리되었으며, 즉 하나는 창자 장세포, 다른 것은 간세포에 국한되었다. 이는 동일한 세포 또는 조직에서 적절히 발현되는 경우에 하나의 유전자가 두번째 유전자의 상실을 보완할 수 있는 파랄로고스 유전자의 많은 예 중 하나이다.
파랄로고스 유전자 패밀리의 주목할 만한 예는 헤모글로빈의 알파 및 베타 서브유닛에 대해 코딩하는 글로빈 유전자의 잘 연구된 알파 및 베타 패밀리이다. 각각 유전자 복제에 의해 발생하는 5 가지 베타-유사 유전자는 염색체 16 상에서 서로 옆에 배열되며, 각각의 유전자는 9 개월의 인간 배아 및 태아 발달을 통하여 일시적으로-특이적 방식으로 전사된다. 베타-유사 글로빈 패밀리의 다른 4 가지 서브유닛 일원 중 임의의 하나의 발현이 적절한 경우에 성체 베타 글로빈 유전자를 불활성화시키는 유전자 돌연변이가 임상적으로 침묵될 수 있을 정도로 많이, 5 가지 베타-유사 글로빈 단백질은 높은 정도의 단백질 서열 유사성을 공유한다. 각각의 특정 배아 및 태아 베타-유사 글로빈 유전자의 발현의 활성화 및 후속적 전사 침묵은 부분적으로 후생적 메카니즘에 의해 조절된다. 후생적 침묵의 약리학적 조작을 통한 하나 이상의 다른 베타-유사 유전자의 전사 유도에 의한, 베타 글로빈 유전자에서의 돌연변이, 중증성 지중해빈혈 또는 겸상 적혈구 빈혈과 같은 질환의 원인이 되는 돌연변이의 구조는 임상적으로 유익할 것이다. 돌연변이된 또는 병리적으로 침묵된 유전자의 기능적으로 상보적인 파랄로그의 약리학제에 의한 자가 활성화는 돌연변이된 유전자를 야생형 (정상적) 카피로 대체 또는 복구하는 것보다 더욱 성공적인 치료 전략일 수 있다.
치료 효과를 위해 히스톤 수식의 활성에 영향을 미치는 것에 대한 관심은 후생적 제어 하의 특정 유전자의 발현이 메틸화와 같은 후생적 마크의 변경에 의해 변경될 수 있다는 관찰에서 유래한다. 암의 경우에, 히스톤 데메틸라제의 과발현에 수반되는 특정 히스톤 메틸화 마크의 상실은 암의 재발 및 그에 수반되는 더 불량한 결과와 연관된다. 이들 연구는 특정 종양 억제인자 유전자가 메틸화 수식의 상실에 의해 침묵되고, 이는 결국 신생 세포의 생존 및 성장 잠재성을 향상시킨다는 점을 시사한다. 이는 히스톤 데메틸라제 활성의 저해가 치료적 가치를 가질 수 있다는 제안을 초래했다.
KDM1A (또한 라이신-특이적 데메틸라제 1 (LSD1) 또는 AOF2 또는 BHC110 로서 알려짐) 는 히스톤 수식이 영구적이라기 보다는 가역적이라는 점을 명백히 입증하는 것으로 최초로 기술된 특정 라이신 데메틸라제 활성을 갖는 효소였다. 그것의 데메틸라제 기질 중에서, KDM1A 는 H3K4mel 또는 me2 및 H3K9mel 또는 me2 의 산화적 탈메틸화를 촉매작용하는 그러나 기질 H3K4me3 의 산화적 탈메틸화는 촉매작용하지 않는 히스톤 H3 라이신 데메틸라제이다. 상기 효소는 또한 비-히스톤 단백질 예컨대 p53 및 Gfi1 을 탈메틸화한다. KDM1A 는 기타 모노아민 (MAO) 및 폴리아민 옥시다제 저해제와 유사한 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 (FAD)-의존적 방식으로 H3Kme 기질을 탈메틸화하는 아민 옥시다제 도메인을 함유한다. 실제로, MAO 효소의 비-특이적 저해제는 KDM1A 의 데메틸라제 활성을 저해할 수 있다.
KDM1A 는 윌름스 종양, 소세포 폐, 방광, 전립선, 유방, 두경부, 결장, 및 난소 암을 포함하는 많은 인간 암에서 과발현되고 더욱 빈번한 재발과 연관된다. KDM1A 는 전립선 암에서의 안드로겐 수용체, 유방 암종에서의 에스트로겐 수용체, 및 신경모세포종에서의 TLX 수용체에 의해 매개되는 전사 조절에 요구된다. KDM1A 발현의 녹다운은 암 세포의 증식을 감소시킨다. KDM1A 는 또한 ER-음성 유방을 포함하는 핵 호르몬 수용체-독립적인 암 세포에서 과발현된다. KDM1A 의 강력한, 선택적 소분자 저해제는 KDM1A 활성이 과다한 이들 및 다른 암의 치료에 유용할 것이다.
크로마틴의 구조 및 상태는 또한 병원성 바이러스가 숙주 DNA 내로 삽입되고, 전사를 겪고 복제하는 능력에 영향을 미칠 수 있다. 알파 헤르페스 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스 (HSV) 및 수두대상포진바이러스 (VSV) 에 의한 감염은 숙주 세포의 감염 후에 크로마틴의 재형성 (remodeling) 을 실행하여 KDM1A 및 히스톤 H3K4 메틸트랜스퍼라제 Set1 또는 MLL 패밀리 일원을 함유하는 숙주 HCF-1 보조-활성화인자 복합체를 동원하는 바이러스-인코딩되는 전사 인자를 이용함으로써 전사 억압성 마크에 의해 히스톤을 함유하는 뉴클레오솜의 신속한 퇴적을 대응한다. HSV1 로 감염된 세포에서의 KDM1A 의 저해는 HSV IE 유전자 발현을 저해하고, 용균 감염을 억제하고, 바이러스 부하 (viral load) 를 감소시키는 것으로 입증되었다. 유사하게, 인간 사이토메갈로바이러스 및 아데노바이러스로 감염된 세포에서 KDM1A 의 저해는 조기 발현 유전자의 발현의 감소를 야기하며 이는 바이러스 발병기전에서의 KDM1A 에 관한 더 넓은 역할을 시사한다.
KDM1A 활성이 특정 유전자의 전사에 대해 갖는 영향은 DNA 결합 단백질을 통한 특정 유전자 프로모터 영역에게로의 KDM1A 의 동원에 의존적이다. 안드로겐-의존적 유전자 발현의 경우에, KDM1A 는 안드로겐-응답성 유전자의 프로모터 내의 DNA 결합 자리를 특이적으로 표적화하는 안드로겐 스테로이드 수용체와 연합한다. 따라서, KDM1A 에 결합하는 단백질은 염색체를 따라 어디에서 데메틸라제 활성이 표적화되는지를 결정한다. 많은 단백질이 KDM1A 와 상호작용하는 것으로 보고되었으며, 이들 단백질에는 CoREST, CtBP, NuRD, BRAF35 복합체, DNMT1, MTA1/2, Mi2베타, RbAp46/48, HDAC1, 2, 및 3, TIF1베타, Blimp-1, ZNF217 및 ZNF198 이 포함되며, 이들의 부분집합은 더 큰 그리고 어떤 경우에는 서로를 상호적으로 배제하는 복합체를 형성한다. 기타 인자 중에서 DNMT1 및 NuRD 를 또한 포함할 수 있는 KDM1A/CoREST 복합체는 특정 유전자의 발현의 억제에 특히 중요하다.
KDM1A 는 자리-특이적 전사 인자를 통해 유전자의 프로모터 영역에 동원된다. 그러한 인자는 특히 안드로겐 수용체, 에스트로겐 수용체 알파, Snail1, Slug, HIV Tat, ZEB1, RBP-J, PIT1, REST, NR2C1, NR2C2 및 Gfi1b 의 동형을 포함한다. 이들 전사 인자는 KDM1A 를 동원하여 세포 유형 및 특정 전사 인자에 따라 유전자 발현의 활성화 또는 유전자 발현의 침묵에 참여하게 할 수 있다.
크로마틴의 상태를 조절하는 효소 활성 중 다수는 알로스테릭하게 영향을 받거나 보조-인자로서 세포 대사의 대사 중간체, 매개인자 또는 최종 산물을 요구한다. 유전자 발현 및 대사 사이의 이들 분자간 관계는 유전자 발현을 조정하는 메카니즘으로 영양소를 포함하는 외부 및 내부 세포 환경을 연결하는 신호전달 경로를 세포에게 제공한다. 이러한 세포 감지 (sensing) 는 역사적 대사 상태 및 환경 조건의 후생적 기억을 구성하는 유전자 발현 패턴에 대한 단기 및 장기 조정 둘 모두를 변경할 수 있다. 예를 들어, 장쇄 지방산 대사 산물 및 기아 또는 지속적 운동 동안 포유류의 주요 에너지 공급원인 베타-하이드록시부티레이트는 클래스 I 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 를 저해하나, 클래스 2b HDAC 는 저해하지 않는다. 따라서 기아 및 영양소 상실의 효과는 후생적으로 코드화 및 보존될 수 있다. 아세틸-조효소 A, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD) 및 알파-케토글루타레이트는 또한 히스톤 메틸화 및 아세틸화 상태에 영향을 미친다.
플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 (FAD) 는 KDM1A 에 요구되는 보조-인자이다. FAD 는, NAD 및 NADP 와 함께 세포 산화환원 센서로서 작용한다. KDM1A 는 일시적으로 FAD 를 FADH 로 전환하고, 그 후에 전자 수용체, 아마도 O2 등은 FAD 및 H2O2 를 재생함으로써 촉매 사이클을 완료한다. 따라서, 세포 산화환원 상태는 FADH 및 기타 전자 수용체를 산화하는 그것의 능력 둘 모두에 의해 KDM1A 활성에 영향을 미친다. 일반적 의미에서, 크로마틴 상태, 따라서 유전자 발현은 대사 중간체의 가변 농도에 의해 변경될 수 있고 KDM1A 의 특수한 경우에 그 활성은 세포의 에너지 경제의 함수로서 농도가 변동하는 FAD 에 전적으로 의존적이다. 게다가, KDM1A 의 저해는 혈청 글루코스를 저하시켜, 간 글리코겐을 감소시킬 수 있고, 강력한 인슐린 분비촉진제라는 것이 밝혀졌다. KDM1A 활성의 약학적 조작은 따라서 대사 증후군, 이상지질혈증, 당뇨병, 비만증, 거식증, 성장 장애, 악액질, 지방이영양증, 및 지방간염을 포함하는 세포의 에너지 상태의 병리적 이상을 나타내는 질환의 치료에 유용한 것으로 입증될 수 있다.
스테로이드 호르몬 에스트라디올 및 테스토스테론 및 관련된 화합물은 종양 세포 성장이 호르몬 신호전달에 의존적인 유방 및 전립선 암과 같은 병리적 상태 및 정상적 발달 둘 모두에서 핵심 역할을 수행한다. 스테로이드 호르몬의 생물학적 효과는 특정 DNA 결합 자리로 동원되는 전사 인자로서 기능하는 구조적으로 및 기능적으로 구별되는 리간드-결합 수용체에 의해 매개된다. 리간드-결합된 스테로이드 수용체는 호르몬 효과의 주요 전사 조절인자로서 작용한다. 모든 스테로이드-의존적 호르몬에 관한 유전자 발현의 전사 활성화는 크로마틴 구조 및 보조-인자의 존재에 의존적이다. 에스트로겐 수용체는, 예를 들어, 보조-인자 SRC1, SRC2, AIB1, PELP1, CBP, p300, PCAF, CARM1, PRMT1 및 보조-억제인자 예컨대 NCoR, SMRT 및 MTA1 을 이용한다. 호르몬 자극에 대한 전사 응답은 이들 보조-인자 및 억제인자의 상호작용 뿐만 아니라 크로마틴의 상태, 특히 보조-조절인자와 연합된 히스톤-수식 효소에 의한 히스톤의 수식에 의존적이다. 에스트로겐 및 안드로겐 호르몬 자극은 둘 모두 국부 히스톤의 아세틸화, 인산화 및 메틸화 상태를 변경하는 표적 유전자의 프로모터에서 여러 히스톤 수식을 유도한다. 호르몬-응답성 유전자에 관한 최대 전사율에 영향을 미치기 위해, KDM1A 활성이 요구된다. 따라서, KDMA1 은 종양 세포의 호르몬-의존성을 둔화 또는 제거함에 있어서 약제의 치료적 표적으로서 유용한 것으로 입증될 것이다. 이러한 동일한 치료 논리는 전사를 촉진하기에 충분하게 크로마틴 상태를 변경하는 KDM1A 활성에 전사 활성화가 일부 또는 전부 의존적인 기타 리간드-의존적 전사 인자에 적용된다 - 이들의 예는 비타민 D, 레티노이드 및 지질-활성화되는 수용체를 포함한다.
크로마틴 상태를 변경하는 단백질, 일반적으로 효소에 직접 또는 간접 작용하는 유전자 발현을 변경하는 효과를 갖는 수많은 치료제가 확인되었다. 그들의 정확한 작용 메카니즘이 완전히 밝혀지지는 않았지만, 특정 유전자 발현의 활성화에 참여하는 단백질 복합체에 대한 우리의 이해로부터 그 메카니즘이 추론될 수 있다. 이들 작용제는 침묵된 유전자의 프로모터 자리 예컨대 감마 글로빈 프로모터에서 존재하고 활성인 것으로 알려진 DNMT1 또는 기타 DNA 메틸트랜스퍼라제를 저해하는 5'-아자시타딘 및 5'-아자-2' 데옥시시티딘 (데시타빈); 보리노스타트 및 파노비노스타트 또는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 효소의 기타 저해제; 하이드록시우레아 (HU), 발프로에이트 및 소듐 부티레이트 및 그것의 유사체 (이들 각각은 고아 핵 수용체의 활성을 간섭할 수 있음) 를 포함한다. 모든 이들 작용제는 주로 종양 질환의 관리에서 일부 임상적 용도를 갖는다. 기타 질환 상태에 관한 이들 작용제의 일부 임상적 유용성이 입증되었지만, 이들 작용제는 그들의 그다지 크지 않은 치료 효과 및 그들의 독성 때문에 널리 채택되지는 않았다.
유전자 프로모터에 결합된 단백질 복합체에 거주하는 임의의 효소 활성을 저해하는 작용제의 사용은 감마 글로빈 유전자 발현의 억압을 파괴하는 잠재력을 갖고, 헤모글로빈 F (HbF) 로서도 알려진 태아 헤모글로빈의 증가된 수준을 초래한다. 그러한 표적은 임의의 특정 단백질-단백질 접촉, 예를 들어, NuRD 복합체 및 KDM1A 의 경계면; 예를 들어, NR2C1 및 NR2C2 의 DNA 결합 인지 도메인; 예를 들어, NR2C1 및 NR2C2 의 리간드 결합 도메인; 효소 활성 예컨대 라이신 데메틸라제, 예를 들어, KDM1A; 히스톤 데아세틸라제 (HDAC), 예를 들어 HDAC1, 2, 또는 3; DNA 메틸트랜스퍼라제, 예를 들어, DNMT1 을 포함한다.
예를 들어, 암의 경우에 적당한 세포자멸사를 포함하여, 정상적 생리적 기능으로 세포 또는 조직을 회복시키기에 충분하게 세포 및 조직에서의 유전자 발현을 변경하기 위한, 또는 병리적 상태를 억제하기에 충분하게 하나 이상의 유전자의 발현을 유도함으로써 세포, 조직, 기관 또는 유기체의 병리적 표현형을 변경하기 위한 조성물 및 방법에 대한 필요가 여전히 존재한다.
따라서, 본 발명자들은 KDM1A 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 새로운 화합물, 조성물 및 방법을 본원에 개시한다.
본원에서 제공되는 것은 구현예 1 이다: 구조식 I 을 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
Figure pct00001
식 중:
m 은 0, 1, 2, 3 및 4 로부터 선택되고;
R1 은 질소-함유 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이 중 하나는 1, 2, 또는 3 개의 R5 기로 임의 치환되고;
R2 는 H 이거나, 또는 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되며, 이 중 임의의 것은 1, 2, 또는 3 개의 R6 기로 임의 치환되고;
R3 은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이 중 하나는 1, 2, 또는 3 개의 R7 기로 임의 치환되고;
각각의 R4 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 시아노, COR8, CONR8R9, COOR8, NHCOR8, NHCONR8R9, SOR8, SO2R8, NHSO2R8, 및 SO2NR8R9 로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6 은 수소, 할로겐, 알킬, 알킬설포닐아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아릴, 알콕시아릴, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시아노, 알콕시, 알콕시아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 옥소, COR8, SO2R8, NHSO2R8, NHSO2NHR8, SO2NR8R9, NHCOR8, NHCONHR8, CONHR8, 및 CONR8R9 로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7 은 알킬, 아미노, 시아노, 할로, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되고; 및
R8 및 R9 는 수소, 아릴, 및 저차 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R8 및 R9 는 함께 저차 알킬로 임의 치환되는 질소-함유 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있음.
본원에 개시된 특정 화합물은 유용한 KDM1A 저해 활성을 가질 수 있고, KDM1A 가 활성 역할을 하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 따라서, 광범위한 측면에서, 특정 구현예는 또한 약학적으로 허용되는 담체와 함께 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 뿐만 아니라 화합물 및 조성물의 제조 및 사용 방법을 제공한다. 특정 구현예는 KDM1A 를 저해하는 방법을 제공한다. 다른 구현예는 치료적 유효량의 본 개시에 따른 화합물 또는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 KDM1A-매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또한 KDM1A 의 저해에 의해 개선된 질환 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 개시된 특정 화합물의 용도가 제공된다.
또한 본원에서 제공되는 것은 구현예 2 이다: 구조식 Ia 를 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
Figure pct00002
식 중:
m 은 0, 1, 2, 3 및 4 로부터 선택되고;
R1 은 질소-함유 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이 중 하나는 1, 2, 또는 3 개의 R5 기로 임의 치환되고;
R2 는 H 이거나, 또는 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이 중 임의의 것은 1, 2, 또는 3 개의 R6 기로 임의 치환되고;
R3 은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이 중 하나는 1, 2, 또는 3 개의 R7 기로 임의 치환되고;
각각의 R4 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 시아노, COR8, CONR8R9, COOR8, NHCOR8, NHCONR8R9, SOR8, SO2R8, NHSO2R8, 및 SO2NR8R9 로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6 은 수소, 할로겐, 알킬, 알킬설포닐아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아릴, 알콕시아릴, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시아노, 알콕시, 알콕시아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 옥소, COR8, SO2R8, NHSO2R8, NHSO2NHR8, SO2NR8R9, NHCOR8, NHCONHR8, CONHR8, 및 CONR8R9 로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7 은 알킬, 아미노, 시아노, 할로, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되고; 및
R8 및 R9 는 수소, 아릴, 및 저차 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R8 및 R9 는 함께 저차 알킬로 임의 치환되는 질소-함유 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있음.
또한 본원에 제공되는 것은 구현예 3 이다: 구조식 II 을 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
Figure pct00003
식 중:
R1 은 질소-함유 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이 중 하나는 1, 2, 또는 3 개의 R5 기로 임의 치환되고;
R2 는 H 이거나, 또는 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이 중 임의의 것은 1, 2, 또는 3 개의 R6 기로 임의 치환되고;
각각의 R4 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5 는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 시아노, COR8, CONR8R9, COOR8, NHCOR8, NHCONR8R9, SOR8, SO2R8, NHSO2R8, 및 SO2NR8R9 로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6 은 수소, 할로겐, 알킬, 알킬설포닐아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아릴, 알콕시아릴, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시아노, 알콕시, 알콕시아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 옥소, COR8, SO2R8, NHSO2R8, NHSO2NHR8, SO2NR8R9, NHCOR8, NHCONHR8, CONHR8, 및 CONR8R9 로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7 은 수소, 알킬, 아미노, 시아노, 할로, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되고; 및
각각의 R8 및 R9 는 수소, 아릴, 및 저차 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R8 및 R9 는 함께 저차 알킬로 임의 치환되는 질소-함유 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있음.
특정 구현예에서, R1 은 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피롤리딘, 아제티딘, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택되고, 1, 2, 또는 3 개의 R5 기로 임의 치환된다.
특정 구현예에서, R1 은 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피롤리딘, 아제티딘, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택되고, 1 또는 2 개의 R5 기로 임의 치환된다.
특정 구현예에서, R1 은
Figure pct00004
Figure pct00005
, 및
Figure pct00006
로부터 선택되고, 1, 2, 또는 3 개의 R5 기로 임의 치환된다.
특정 구현예에서, R1 은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00007
.
특정 구현예에서, R2 는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이 중 하나는 1 또는 2 개의 R6 기로 임의 치환된다.
특정 구현예에서, R2 는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이 중 하나는 1 개의 R6 기로 임의 치환된다.
특정 구현예에서, R2 는 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 피리미디닐로부터 선택되며, 이 중 임의의 것은 1 또는 2 개의 R6 기로 임의 치환된다.
특정 구현예에서, R2 는 페닐, 피리디닐, 및 피리미디닐로부터 선택되며, 이 중 임의의 것은 1 또는 2 개의 R6 기로 임의 치환된다.
특정 구현예에서, R2 는 페닐, 피리디닐, 및 피리미디닐로부터 선택되며, 이 중 임의의 것은 1 개의 R6 기로 임의 치환된다.
특정 구현예에서, R2 는 수소이다.
특정 구현예에서, R4 는 수소이다.
특정 구현예에서, 각각의 R6 은 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시아노, COR8, SO2R8, NHSO2R8, NHSO2NHR8, SO2NR8R9, NHCOR8, 및 NHCONHR8 로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구현예에서, 각각의 R6 은 할로겐, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, SO2R8, NHSO2R8, NHSO2NHR8, SO2NR8R9, NHCOR8, 및 NHCONHR8 로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구현예에서, 각각의 R7 은 수소 및 플루오린으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구현예에서, R7 은 플루오린이다.
또한 제공되는 것은 하기 구현예이다:
구현예 4: 구현예 1 에 있어서, R3 이 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로부터 선택되며, 이 중 임의의 것은 1, 2, 또는 3 개의 R7 기로 치환되는 화합물.
구현예 5: 구현예 4 에 있어서, R3 이 1, 2, 또는 3 개의 R7 기로 임의 치환되는 페닐인 화합물.
구현예 6: 구현예 1 , 4, 및 5 중 어느 하나에 있어서, R3 이 1 또는 2 개의 R7 기로 임의 치환되는 화합물.
구현예 7: 구현예 6 에 있어서, R3 이 1 또는 2 개의 R7 기로 임의 치환되는 화합물.
구현예 8: 구현예 6 에 있어서, R3 이 1 개의 R7 기로 임의 치환되는 화합물.
구현예 9: 구현예 6 에 있어서, R3 이
Figure pct00008
로부터 선택되는 화합물.
구현예 10: 구현예 1 및 4 - 9 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R7 이 NH2, 시아노, 할로, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
구현예 11: 구현예 10 에 있어서, 각각의 R7 이 시아노 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
구현예 12: 구현예 11 에 있어서, 각각의 R7 이 브롬, 염소, 및 플루오린으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
구현예 13: 구현예 12 에 있어서, R7 이 플루오린인 화합물.
구현예 14: 구현예 6 에 있어서, R3 이 R7 기로 치환되지 않는 화합물.
구현예 15: 구현예 3 에 있어서, 각각의 R7 이 NH2, 시아노, 할로, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
구현예 16: 구현예 15 에 있어서, 각각의 R7 이 시아노 및 할로로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
구현예 17: 구현예 16 에 있어서, 각각의 R7 이 브롬, 염소, 및 플루오린으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
구현예 18: 구현예 17 에 있어서, R7 이 플루오린인 화합물.
구현예 19: 구현예 17 에 있어서, R3 이
Figure pct00009
인 화합물.
구현예 20: 구현예 17 에 있어서, 적절한 경우 R7 로 치환되는 R3 이
Figure pct00010
인 화합물.
구현예 21: 구현예 1 및 3 - 20 중 어느 하나에 있어서, R2 가 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되며, 이 중 임의의 것은 1, 2, 또는 3 개의 R6 기로 임의 치환되는 화합물.
구현예 22: 구현예 21 에 있어서, R2 가 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬메틸, 헤테로시클로알킬메틸, 아릴메틸, 및 헤테로아릴메틸로부터 선택되며, 이 중 임의의 것은 1, 2, 또는 3 개의 R6 기로 임의 치환되는 화합물.
구현예 23: 구현예 22 에 있어서, R2 가 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴메틸, 및 헤테로아릴메틸로부터 선택되며, 이 중 임의의 것은 1, 2, 또는 3 개의 R6 기로 임의 치환되는 화합물.
구현예 24: 구현예 23 에 있어서, R2 가 C3-6시클로알킬, 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 페닐메틸, 피리딜메틸, 피리다지닐메틸, 피리미디닐메틸, 및 피라지닐메틸로부터 선택되며, 이 중 임의의 것은 1, 2, 또는 3 개의 R6 기로 임의 치환되는 화합물.
구현예 25: 구현예 1 - 24 중 어느 하나에 있어서, R2 가 1 또는 2 개의 R6 기로 임의 치환되는 화합물.
구현예 26: 구현예 25 에 있어서, R2 가 1 또는 2 개의 R6 기로 치환되는 화합물.
구현예 27: 구현예 25 에 있어서, R2 가 1 개의 R6 기로 임의 치환되는 화합물.
구현예 28: 구현예 27 에 있어서, R2 가 1 개의 R6 기로 치환되는 화합물.
구현예 29: 구현예 1 - 28 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R6 이 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 시아노, 알콕시, COR8, SO2R8, NHSO2R8, NHSO2NHR8, SO2NR8R9, NHCOR8, NHCONHR8, CONHR8, 및 CONR8R9 로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
구현예 30: 구현예 29 에 있어서, 각각의 R6 이 할로겐, 알킬, 할로알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 알콕시, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, CONHR8, 및 CONR8R9 로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
구현예 31: 구현예 30 에 있어서, 각각의 R6 이 플루오로, 클로로, 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 시아노, 알콕시, SO2R8, SO2NR8R9, CONHR8, 및 CONR8R9 로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
구현예 32: 구현예 1 - 31 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R8 및 R9 가 수소 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
구현예 33: 구현예 32 에 있어서, 각각의 R8 및 R9 가 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
구현예 34: 구현예 27 에 있어서, R2 가 R6 기로 치환되지 않는 화합물.
구현예 35: 구현예 1 - 18 중 어느 하나에 있어서, 적절한 경우 R6 으로 치환되고, 추가로 적절한 경우 R8 및 R9 로 치환되는 R2 가 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00011
구현예 36: 구현예 1 - 18 중 어느 하나에 있어서, R2 가 H 인 화합물.
구현예 37: 구현예 1 - 36 중 어느 하나에 있어서, R1 이 5-7 원 질소-함유 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이 중 하나는 1, 2, 또는 3 개의 R5 기로 임의 치환되는 화합물.
구현예 38: 구현예 37 에 있어서, R1 이 5-7 원 헤테로아릴이며, 이는 1, 2, 또는 3 개의 R5 기로 임의 치환되는 화합물.
구현예 39: 구현예 38 에 있어서, R1 이 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 및 트리아졸릴로부터 선택되며, 이 중 임의의 것은 1, 2, 또는 3 개의 R5 기로 임의 치환되는 화합물.
구현예 40: 구현예 39 에 있어서, R1 이 피리딜, 피리미디닐, 및 피라졸릴로부터 선택되며, 이 중 임의의 것은 1, 2, 또는 3 개의 R5 기로 임의 치환되는 화합물.
구현예 41: 구현예 37 에 있어서, R1 이 5-7 원 질소-함유 헤테로시클로알킬이며, 이는 1, 2, 또는 3 개의 R5 기로 임의 치환되는 화합물.
구현예 42: 구현예 41 에 있어서, R1 이 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피롤리딘, 아제티딘, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택되며, 이 중 임의의 것은 1, 2, 또는 3 개의 R5 기로 임의 치환되는 화합물.
구현예 43: 구현예 42 에 있어서, 적절한 경우 R5 로 치환되고, 추가로 적절한 경우 R8 및 R9 로 치환되는 R1 이
Figure pct00012
로부터 선택되며, 이 중 임의의 것은 1, 2, 또는 3 개의 R5 기로 임의 치환되는 화합물.
구현예 44: 구현예 43 에 있어서, R1 이
Figure pct00013
이며, 이는 1, 2, 또는 3 개의 R5 기로 임의 치환되는 화합물.
구현예 45: 구현예 1 - 44 중 어느 하나에 있어서, R1 이 1 또는 2 개의 R5 기로 임의 치환되는 화합물.
구현예 46: 구현예 45 에 있어서, R1 이 1 또는 2 개의 R5 기로 치환되는 화합물.
구현예 47: 구현예 45 에 있어서, R1 이 1 개의 R5 기로 임의 치환되는 화합물.
구현예 48: 구현예 1 - 47 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R5 가 할로겐, 알킬, 하이드록시, NH2, 옥소, 시아노, COR8, CONR8R9, COOR8, NHCOR8, NHCONR8R9, SOR8, SO2R8, NHSO2R8, 및 SO2NR8R9 로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
구현예 49: 구현예 48 에 있어서, 각각의 R5 가 C1-6알킬, 하이드록시, NH2, 옥소, 시아노, CONR8R9, 및 SO2R8 로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
구현예 50: 구현예 49 에 있어서, 각각의 R5 가 CH3, 옥소, CONH2, 및 SO2CH3 로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
구현예 51: 구현예 50 에 있어서, R5 가 SO2CH3 인 화합물.
구현예 52: 구현예 45 에 있어서, R1 이 R5 기로 치환되지 않는 화합물.
구현예 53: 구현예 38 에 있어서, R1 이 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00014
구현예 54: 구현예 41 에 있어서, 적절한 경우 R5 로 치환되고, 추가로 적절한 경우 R8 및 R9 로 치환되는 R1 이 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00015
구현예 55: 구현예 41 에 있어서, 적절한 경우 R5 로 치환되고, 추가로 적절한 경우 R8 및 R9 로 치환되는 R1 이 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00016
구현예 56: 구현예 41 에 있어서, 적절한 경우 R5 로 치환되고, 추가로 적절한 경우 R8 로 치환되는 R1 이 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00017
구현예 57: 구현예 41 에 있어서, 적절한 경우 R5 로 치환되고, 추가로 적절한 경우 R8 및 R9 로 치환되는 R1 이 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00018
구현예 58: 구현예 41 에 있어서, 적절한 경우 R5 로 치환되고, 추가로 적절한 경우 R8 및 R9 로 치환되는 R1 이 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00019
구현예 59: 구현예 1 - 58 중 어느 하나에 있어서, m 이 1, 2, 3, 및 4 로부터 선택되는 화합물.
구현예 60: 구현예 59 에 있어서, m 이 2 및 3 으로부터 선택되는 화합물.
구현예 61: 구현예 60 에 있어서, m 이 2 인 화합물.
구현예 62: 구현예 60 에 있어서, m 이 3 인 화합물.
또한, 상기 임의의 구현예가 이들 구현예 중 임의의 하나 이상과 조합될 수 있는 구현예가 제공되며, 단, 상기 조합은 상호 배타적이지 않다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 2 개의 구현예는, 하나가 다른 하나와 상이한 것으로 정의될 때, "상호 배타적" 이다. 예를 들어, 2 개의 기가 조합되어 시클로알킬을 형성하는 구현예는 1 개의 기가 에틸이고 다른 기가 수소인 구현예와 상호 배타적이다. 유사하게, 1 개의 기가 CH2 인 구현예는 동일한 기가 NH 인 구현예와 상호 배타적이다.
본원에 개시된 실시예로부터 선택된 화합물이 또한 제공된다.
본 개시는 또한 KDM1A 와 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 접촉시키는 단계를 포함하는 적어도 하나의 KDM1A 기능을 저해하는 방법에 관한 것이다. 세포 표현형, 세포 증식, KDM1A 의 활성, 활성 KDM1A 에 의해 생성된 생화학적 산출량의 변화, KDM1A 의 발현, 또는 KDM1A 와 자연적 결합 파트너의 결합이 모니터링될 수 있다. 이러한 방법은 질환 치료 방식, 생물학적 검정, 세포 검정, 생화학적 검정 등일 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 염의 치료적 유효량을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, KDM1A-매개 질환의 치료 방법이 또한 본원에 제공된다.
특정 구현예에서, 질환은 암이다.
특정 구현예에서, 암은 유잉 육종, 다발성 골수종, T-세포 백혈병, 윌름스 종양, 소세포 폐암, 방광암, 전립선암, 유방암, 두부/경부 암, 결장암, 및 난소 암으로부터 선택된다.
단독으로 또는 관리 표준 특히 악성 세포에서 종양 억제인자 유전자를 회복시켜 종양 성장을 표적화하는 작용제와의 조합으로 본원에 개시된 화합물에 의해 유리하게 치료되는 기타 장애 또는 상태는 과증식성 질환, 특히 암의 예방 또는 치료를 포함한다. 치료 또는 예방될 수 있는 혈액성 및 비-혈액성 악성종양은 다발성 골수종, 급성 및 만성 백혈병 및 조혈 증식성 및 신생물 장애 예를 들어 골수이형성 증후군 (MDS), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 및 만성 골수성 백혈병 (CML), 림프종, 예를 들어 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종 (낮은, 중간, 및 높은 등급), 뿐만 아니라 뇌, 두경부, 유방, 폐 (비-소세포 폐암 포함), 생식 기관, 상부 소화관, 췌장, 간, 신장계, 방광, 전립선 및 대장의 고체 종양 및 악성 종양을 포함하나 그에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물 및 방법은 또한 섬유증, 예컨대 방사선 요법으로 발생하는 것을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 방법은 선종성 용종을 갖는 대상, 예를 들어 가족성 선종성 용종증 (FAP) 또는 사르코이드증을 갖는 대상을 치료 또는 그 진행을 예방하는데 사용될 수 있다. 비-암 증식성 장애는 건선, 습진 및 피부염을 부가적으로 포함한다.
특정 구현예에서, 질환은 골수성 질환이다.
특정 구현예에서, 골수성 질환은 골수섬유증, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 골수이형성 증후군 (MDS), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 만성 골수성 백혈병 (CML) 으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 골수성 질환은 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 골수섬유증 (MF), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 및 만성 호산구성 백혈병 (CEL) 으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 골수성 질환은 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 및 골수섬유증 (MF) 으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 골수성 질환은 원발성 골수섬유증 (PMF) 및 PV/ET 후 골수섬유증으로부터 선택되는 골수섬유증이다. 특정 구현예에서, 골수성 질환은 원발성 골수섬유증 (PMF) 이다. 특정 구현예에서, 골수성 질환은 PV/ET 후 골수섬유증이다. 특정 구현예에서, 골수성 질환은 본태성 혈소판증가증이다. 특정 구현예에서, 골수성 질환은 진성 적혈구증가증이다. 특정 구현예에서, 골수성 질환은 만성 골수성 백혈병이다. 특정 구현예에서, 골수성 질환은 만성 호중구성 백혈병이다. 특정 구현예에서, 골수성 질환은 만성 호산구성 백혈병이다. 특정 구현예에서, 환자는 인간이다.
특정 구현예에서, 질환은 염증성 질환이다.
특정 구현예에서, 염증성 질환은 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 또는 전신성 홍반 루푸스로부터 선택된다.
약제로서 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물이 또한 본원에 제공된다.
DLK-매개 질환의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물이 또한 본원에 제공된다.
약제로서의 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도가 또한 제공된다.
KDM1A-매개 질환의 치료를 위한 약제로서의 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도가 또한 제공된다.
DLK-매개 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물이 또한 제공된다.
DLK-매개 질환의 치료를 위한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 용도가 또한 제공된다.
KDM1A 와 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염을 접촉시키는 것을 포함하는 KDM1A 의 저해 방법이 또한 본원에 제공된다.
치료적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 효과를 달성하기 위한 방법이 또한 본원에 제공되며, 여기서 효과는 인지 향상에서 선택된다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 KDM1A-매개 기능의 조절 방법이 또한 제공된다.
약학적으로 허용되는 담체와 함께 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 약학 조성물이 또한 제공된다.
특정 구현예에서, 약학 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다.
특정 구현예에서, 경구 약학 조성물은 정제 및 캡슐에서 선택된다.
용어
본원에서 사용되는 바와 같은 하기 용어는 나타낸 의미를 갖는다.
값 범위가 개시되고 표기 "n1 내지 ... n2" 또는 "n1 과 ... n2 사이" 가 사용되는 경우 (n1 및 n2 는 수임), 달리 명시되지 않는 한, 이러한 표기는 수 그 자체 및 그들 사이의 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 범위는 말단 값 사이에서 및 말단 값을 포함하여 적분 또는 연속적일 수 있다. 예를 들어, 범위 "2 내지 6 개 탄소" 는, 탄소가 정수 단위로 존재하므로, 2, 3, 4, 5 및 6 개 탄소 원자를 포함하는 것으로 의도된다. 비교하여, 예를 들어 범위 "1 내지 3 μM (마이크로몰)" 은 1 μM, 3 μM, 및 유효 숫자의 임의의 수 사이의 모든 것 (예를 들어, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM 등) 을 포함하는 것을 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약" 은 오차 범위 내에서 변수와 같은 값을 나타내도록 수식하는 수치를 한정하는 것으로 의도된다. 데이터의 표 또는 차트에서 주어진 평균 값에 대한 표준 편차와 같은 특정한 오차 범위가 인용되지 않는 경우, 용어 "약" 은 유효 숫자를 고려하여, 인용된 값을 포함하는 범위 및 숫자를 반올림하거나 내림하여 포함될 수 있는 범위도 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아실" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알케닐, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 임의의 다른 모이어티에 부착된 카르보닐에 있어서, 카르보닐에 부착된 원자가 탄소인 것을 의미한다. "아세틸" 기는 -C(O)CH3 기를 의미한다. "알킬카르보닐" 또는 "알카노일" 기는 카르보닐기를 통해 모체 (parent) 분자 모이어티에 부착된 알킬기를 의미한다. 이러한 기의 예는 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐을 포함한다. 아실기의 예는 포르밀, 알카노일 및 아로일을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알케닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상의 이중 결합을 갖고 2 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 특정 구현예에서, 상기 알케닐은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 용어 "알케닐렌" 은 에테닐렌 [(-CH=CH-),(-C::C-)] 과 같은 둘 이상의 위치에서 부착된 탄소-탄소 이중 결합계를 의미한다. 적합한 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,4-부타디에닐 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알케닐" 은 "알케닐렌" 기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알콕시" 는, 단독으로 또는 조합하여, 알킬 에테르 라디칼을 의미하며, 여기서 용어 알킬은 하기 정의된 바와 같다. 적합한 알킬 에테르 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 특정 구현예에서, 상기 알킬은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 추가 구현예에서, 상기 알킬은 1 내지 8 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 알킬기는 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬렌" 은, 단독으로 또는 조합하여, 메틸렌 (-CH2-) 과 같은 둘 이상의 위치에서 부착된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소에서 유래하는 포화 지방족 기를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬" 은 "알킬렌" 기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬아미노" 는, 단독으로 또는 조합하여, 아미노기를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 알킬기를 의미한다. 적합한 알킬아미노기는 모노- 또는 디알킬화된, 형성 기, 예를 들어 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-에틸메틸아미노 등일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬리덴" 은, 단독으로 또는 조합하여, 탄소-탄소 이중 결합의 1 개 탄소 원자가 알케닐기가 부착되는 모이어티에 속하는 알케닐기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알킬티오" 는, 단독으로 또는 조합하여, 알킬 티오에테르 (R-S-) 라디칼을 의미하며 여기서 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같고 황은 단일하게 또는 이중으로 산화될 수 있다. 적합한 알킬 티오에테르 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 메탄설포닐, 에탄술피닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "알키닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상의 삼중 결합을 갖고 2 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 특정 구현예에서, 상기 알키닐은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 추가 구현예에서, 상기 알키닐은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 용어 "알키닐렌" 은 에티닐렌 (-C:::C-, -C≡C-) 과 같은 2 개 위치에서 부착된 탄소-탄소 삼중 결합을 의미한다. 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 프로피닐, 하이드록시프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-2-일 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 "알키닐" 은 "알키닐렌" 기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아미도" 및 "카르바모일" 은, 단독으로 또는 조합하여, 카르보닐기를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 하기 기재된 바와 같은 아미노기를 의미한다 (반대의 경우도 마찬가지임). 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "C-아미도" 는, 단독으로 또는 조합하여, R 및 R' 가 본원에 정의된 바와 같거나 지정된 구체적으로 열거된 "R" 기에 의해 정의된 바와 같은, -C(O)N(RR') 기를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "N-아미도" 는, 단독으로 또는 조합하여, R 및 R' 가 본원에 정의된 바와 같거나 지정된 구체적으로 열거된 "R" 기에 의해 정의된 바와 같은, RC(O)N(R')- 기를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아실아미노" 는, 단독으로 또는 조합하여, 아미노기를 통해 모체 모이어티에 부착된 아실기를 포함한다. "아실아미노" 기의 예는 아세틸아미노 (CH3C(O)NH-) 이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아미노" 는, 단독으로 또는 조합하여, -NRR' 를 의미하며 여기서 R 및 R' 는 독립적으로 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 (그중 임의의 것은 그 자체가 임의 치환될 수 있음) 에서 선택된다. 추가적으로, R 및 R' 는 조합되어 헤테로시클로알킬 (그중 어느 하나는 임의 치환될 수 있음) 을 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아릴" 은, 단독으로 또는 조합하여, 폴리시클릭 고리계가 함께 융합되는, 1, 2 또는 3 개의 고리를 함유하는 카르보시클릭 방향족계를 의미한다. 용어 "아릴" 은 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난트릴과 같은 방향족 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아릴알케닐" 또는 "아르알케닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알케닐기를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아릴알콕시" 또는 "아르알콕시" 는, 단독으로 또는 조합하여, 알콕시기를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아릴알키닐" 또는 "아르알키닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알키닐기를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "아릴알카노일" 또는 "아르알카노일" 또는 "아로일" 은, 단독으로 또는 조합하여, 아릴-치환된 알칸카르복실산에서 유래하는 아실 라디칼, 예컨대 벤조일, 나프토일, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 (하이드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로하이드로신나모일 등을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 아릴옥시는, 단독으로 또는 조합하여, 옥시를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "벤조" 및 "벤즈" 는, 단독으로 또는 조합하여, 벤젠에서 유래하는 2가 라디칼 C6H4= 를 의미한다. 예는 벤조티오펜 및 벤즈이미다졸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "카르바메이트" 는, 단독으로 또는 조합하여, 질소 또는 산 말단으로부터 모체 분자 모이어티에 부착될 수 있으며 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있는 카르밤산 (-NHCOO-) 의 에스테르를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "O-카르바밀" 은, 단독으로 또는 조합하여, R 및 R' 가 본원에 정의된 바와 같은 -OC(O)NRR' 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "N-카르바밀" 은, 단독으로 또는 조합하여, R 및 R' 가 본원에 정의된 바와 같은 ROC(O)NR'- 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "카르보닐" 은, 단독으로인 경우 포르밀 [-C(O)H] 을 포함하며 조합으로인 경우는 -C(O)- 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "카르복실" 또는 "카르복시" 는, -C(O)OH 또는 상응하는 "카르복실레이트" 음이온 (카르복실산 염에서와 같음) 을 의미한다. "O-카르복시" 기는 R 이 본원에서 정의된 바와 같은 RC(O)O- 기를 의미한다. "C-카르복시" 기는 R 이 본원에서 정의된 바와 같은 -C(O)OR 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "시아노" 는, 단독으로 또는 조합하여, -CN 을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "시클로알킬" 또는 대안적으로 "카르보사이클" 은, 단독으로 또는 조합하여, 포화 또는 부분 포화 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 알킬기를 의미하며 여기서 각각의 시클릭 모이어티는 3 내지 12 개의 탄소 원자 고리원을 함유하며 이는 임의로는 본원에 정의된 바와 같이 임의 치환되는 벤조 융합 고리계일 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 시클로알킬은 5 내지 7 개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 이러한 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 옥타하이드로나프틸, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 아다만틸 등을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "바이시클릭" 및 "트리시클릭" 은 융합 고리계 모두, 예컨대 데카하이드로나프탈렌, 옥타하이드로나프탈렌 뿐만 아니라 멀티시클릭 (멀티센터화) 포화 또는 부분 불포화 유형을 포함하는 것으로 의도된다. 후자 유형의 이성질체는 일반적으로 바이시클로[1.1.1]펜탄, 캄포르, 아다만탄 및 바이시클로[3.2.1]옥탄에 의해 예시된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "에스테르" 는, 단독으로 또는 조합하여, 탄소 원자에서 연결된 2 개의 모이어티를 가교하는 카르복시기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "에테르" 는, 단독으로 또는 조합하여, 탄소 원자에서 연결된 2 개의 모이어티를 가교하는 옥시기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로" 또는 "할로겐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로알콕시" 는, 단독으로 또는 조합하여, 산소 원자를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 할로알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "할로알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상의 수소가 할로겐으로 대체된, 상기에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 구체적으로는, 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼이 포함된다. 모노할로알킬 라디칼은, 한 예로서, 라디칼 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2 개 이상의 동일한 할로 원자, 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. "할로알킬렌" 은, 2 개 이상의 위치에서 부착된 할로알킬기를 의미한다. 그 예는 플루오로메틸렌 (-CFH-), 디플루오로메틸렌 (-CF2 -), 클로로메틸렌 (-CHCl-) 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "헤테로알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 언급된 수의 탄소 원자 및 N, O 및 S 에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자로 이루어지고, N 및 S 원자는 임의로 산화될 수 있으며, N 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있는, 완전 포화된 또는 1 내지 3 의 불포화도를 함유하는, 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 이의 조합을 의미한다. 헤테로원자(들)은 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에서 놓일 수 있다. 2 개 이하의 헤테로원자는, 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 와 같이, 연속적일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "헤테로아릴" 은, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 15-원 불포화 헤테로모노시클릭 고리, 또는 융합 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 융합 고리 중 적어도 하나는 N, O 및 S 에서 선택되는 적어도 하나의 원자를 함유하는 방향족이다. 특정 구현예에서, 상기 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 또 다른 구현예에서, 상기 헤테로아릴은 고리 구성원으로서 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 특정 구현예에서, 상기 헤테로아릴은 5 내지 7 개의 원자를 포함할 것이다. 상기 용어는 또한 헤테로시클릭 고리가 아릴 고리와 융합되고, 헤테로아릴 고리가 다른 헤테로아릴 고리와 융합되며, 헤테로아릴 고리가 헤테로시클로알킬 고리와 융합되거나, 또는 헤테로아릴 고리가 시클로알킬 고리와 융합되는, 융합 폴리시클릭기를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 피라닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤지미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸로피리다지닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐 등을 포함한다. 예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 디벤조푸라닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 잔테닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "헤테로시클로알킬" 및, 상호 교환적으로, "헤테로사이클" 은, 단독으로 또는 조합하여, 고리 구성원으로서 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 각각의 상기 헤테로원자는 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택될 수 있는, 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 (그러나 비(非)-방향족) 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭기를 각각 의미한다. 특정 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 고리 구성원으로서 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 또 다른 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 고리 구성원으로서 1 내지 2 개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 특정 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 각 고리 내에 3 내지 8 개의 고리 구성원을 포함할 것이다. 또 다른 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 각 고리 내에 3 내지 7 개의 고리 구성원을 포함할 것이다. 보다 또 다른 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬은 각 고리 내에 5 내지 6 개의 고리 구성원을 포함할 것이다. "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로사이클" 은, 설폰, 설폭사이드, 3차 질소 고리 구성원의 N-옥사이드, 및 카르보시클릭 융합 및 벤조 융합 고리계를 포함하는 것으로 의도되며; 추가적으로, 두 용어는 또한 헤테로사이클 고리가 본원에서 정의한 바와 같은 아릴기, 또는 추가적인 헤테로사이클기에 융합되는 계를 포함한다. 헤테로사이클기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로신놀리닐, 디하이드로벤조디옥시닐, 디하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐 등을 포함한다. 헤테로사이클기는 달리 구체적으로 금지하지 않는 한, 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "하이드라지닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, 단일 결합에 의해 연결된 2 개의 아미노기, 즉, -N-N- 을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "하이드록시" 는, 단독으로 또는 조합하여, -OH 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "하이드록시알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 알킬기를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 하이드록시기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "이미노" 는, 단독으로 또는 조합하여, =N- 을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "이미노하이드록시" 는, 단독으로 또는 조합하여, =N(OH) 및 =N-O- 를 의미한다.
문구 "주쇄에서" 는, 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 화합물에 대한 기의 부착점에서 시작하는 탄소 원자의 가장 긴 연속 또는 인접 사슬을 의미한다.
용어 "이소시아네이토" 는 -NCO 기를 의미한다.
용어 "이소티오시아네이토" 는 -NCS 기를 의미한다.
문구 "원자의 직쇄" 는, 탄소, 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택되는 원자의 가장 긴 직쇄를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "저급" 은, 단독으로 또는 조합하여, 달리 특별히 정의하지 않는 한, 1 내지 6 개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬) 를 함유하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "저급 아릴" 은, 단독으로 또는 조합하여, 페닐 또는 나프틸을 의미하며, 그중 어느 하나는 제공되는 바와 같이 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "저급 헤테로아릴" 은, 단독으로 또는 조합하여, 1) 5 또는 6 개의 고리 구성원을 포함하고, 그중, 1 내지 4 개의 상기 구성원은 N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자일 수 있는 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 2) 각각의 융합된 고리가 N, O 및 S 에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는, 5 또는 6 개의 고리 구성원을 포함하는 바이시클릭 헤테로아릴을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "저급 시클로알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 6 개의 고리 구성원을 갖는 모노시클릭 시클로알킬 (즉, C3-C6 시클로알킬) 을 의미한다. 저급 시클로알킬은 불포화일 수 있다. 저급 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "저급 헤테로시클로알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 6 개의 고리 구성원을 가지며, 그중, 1 내지 4 개는 N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자일 수 있는 모노시클릭 헤테로시클로알킬 (즉, C3-C6 헤테로시클로알킬) 을 의미한다. 저급 헤테로시클로알킬의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함한다. 저급 헤테로시클로알킬은 불포화일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "저급 아미노" 는, 단독으로 또는 조합하여, -NRR' (R 및 R' 는 수소 및 저급 알킬에서 독립적으로 선택되며, 그중 어느 하나는 임의 치환됨) 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "머캅틸" 은, 단독으로 또는 조합하여, RS- 기 (R 은 본원에서 정의한 바와 같음) 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "니트로" 는, 단독으로 또는 조합하여, -NO2 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "옥시" 또는 "옥사" 는, 단독으로 또는 조합하여, -O- 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "옥소" 는, 단독으로 또는 조합하여, =O 를 의미한다.
용어 "퍼할로알콕시" 는, 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알콕시기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "퍼할로알킬" 은, 단독으로 또는 조합하여, 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "설포네이트", "설폰산" 및 "설폰" 은, 단독으로 또는 조합하여, -SO3H 기를 의미하며, 설폰산으로서의 이의 음이온은 염 형성에 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "술파닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, -S- 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "술피닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, -S(O)- 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "설포닐" 은, 단독으로 또는 조합하여, -S(O)2- 를 의미한다.
용어 "N-설폰아미도" 는 RS(=O)2NR'- 기 (R 및 R' 는 본원에서 정의한 바와 같음) 를 의미한다.
용어 "S-설폰아미도" 는 -S(=O)2NRR' 기 (R 및 R' 는 본원에서 정의한 바와 같음) 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "티아" 및 "티오" 는, 단독으로 또는 조합하여, -S- 기 또는 산소가 황으로 대체된 에테르를 의미한다. 티오기의 산화된 유도체, 즉, 술피닐 및 설포닐은 티아 및 티오의 정의에 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "티올" 은, 단독으로 또는 조합하여, -SH 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "티오카르보닐" 은, 단독으로인 경우 티오포르밀 -C(S)H 를 포함하고, 조합으로인 경우 -C(S)- 기를 포함한다.
용어 "N-티오카르바밀" 은 ROC(S)NR'- 기 (R 및 R' 는 본원에서 정의한 바와 같음) 를 의미한다.
용어 "O-티오카르바밀" 은 -OC(S)NRR' 기 (R 및 R' 는 본원에서 정의한 바와 같음) 를 의미한다.
용어 "티오시아네이토" 는 -CNS 기를 의미한다.
용어 "트리할로메탄설폰아미도" 는 X3CS(O)2NR- 기 (X 는 할로겐이고, R 은 본원에서 정의한 바와 같음) 를 의미한다.
용어 "트리할로메탄설포닐" 은 X3CS(O)2- 기 (X 는 할로겐임) 를 의미한다.
용어 "트리할로메톡시" 는 X3CO- 기 (X 는 할로겐임) 를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "삼치환된 실릴" 은, 단독으로 또는 조합하여, 이의 3 개의 자유 원자가에서, 치환된 아미노의 정의 하에 본원에 열거된 바와 같은 기로 치환된 실리콘 기를 나타낸다. 그 예는 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리페닐실릴 등을 포함한다.
본원에서의 임의의 정의는 복합 구조 기를 설명하기 위해서, 임의의 다른 정의와 조합하여 사용될 수 있다. 관례에 의하면, 임의의 이러한 정의의 마지막 요소는 모체 모이어티에 부착되는 것이다. 예를 들어, 복합 기 알킬아미도는 아미도기를 통해 모체 분자에 부착된 알킬기를 나타낼 것이며, 용어 알콕시알킬은 알킬기를 통해 모체 분자에 부착된 알콕시기를 나타낼 것이다.
기가 "없음 (null)" 인 것으로 정의되는 경우, 상기 기가 부재한다는 것을 의미한다.
용어 "임의 치환되는" 은, 상기 기가 치환될 수 있거나 또는 미치환될 수 있다는 것을 의미한다. 치환되는 경우, "임의 치환되는" 기의 치환기는, 비제한적으로, 하기의 기 또는 특별히 지정된 기의 세트에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다: 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 헤테로시클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알케닐, 저급 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 저급 시클로알킬, 페닐, 아릴, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 아실옥시, 카르보닐, 카르복실, 저급 알킬카르보닐, 저급 카르복시에스테르, 저급 카르복스아미도, 시아노, 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, 니트로, 티올, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬티오, 저급 퍼할로알킬티오, 아릴티오, 설포네이트, 설폰산, 삼치환된 실릴, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 저급 카르바메이트 및 저급 우레아. 구조적으로 실현 가능한 경우, 2 개의 치환기는 함께 결합하여, 0 내지 3 개의 헤테로원자로 이루어지는 융합 5-, 6- 또는 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 예를 들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성할 수 있다. 임의 치환되는 기는 미치환 (예를 들어, -CH2CH3), 완전 치환 (예를 들어, -CF2CF3), 일치환 (예를 들어, -CH2CH2F) 될 수 있거나, 또는 완전 치환과 일치환 사이의 어딘가의 수준으로 치환 (예를 들어, -CH2CF3) 될 수 있다. 치환기가 치환에 대한 제한없이 인용되는 경우, 치환된 형태 및 미치환된 형태가 모두 포함된다. 치환기가 "치환되는" 으로서 한정되는 경우, 치환된 형태가 특별히 의도된다. 또한, 특정한 모이어티에 대한 임의적인 치환기의 상이한 세트가 필요에 따라 정의될 수 있으며; 이들 경우에 있어서, 임의적인 치환기는 정의한 바와 같을 것이며, 종종 "~로 임의 치환되는" 이라는 문구 바로 앞에 나올 것이다.
그 자체로 및 번호 지정없이 나타나는 용어 R 또는 용어 R' 는, 달리 정의하지 않는 한, 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬에서 선택되는 모이어티를 의미하며, 그중 임의의 것은 임의 치환될 수 있다. 이러한 R 및 R' 기는 본원에서 정의한 바와 같이, 임의 치환되는 것으로 이해해야 한다. R 기가 번호 지정을 갖는 지의 여부와 관계없이, R, R' 및 Rn (n = 1, 2, 3, … n) 을 포함하는 모든 R 기, 모든 치환기 및 모든 용어는 군으로부터의 선택의 측면에서, 서로 독립적인 것으로 이해해야 한다. 임의의 변수, 치환기 또는 용어 (예를 들어, 아릴, 헤테로사이클, R 등) 가 화학식 또는 일반적인 구조에서 1 회 초과 나타나는 경우, 각 경우에서의 이의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와 독립적이다. 당업자는 또한 특정한 기가 모체 분자에 부착될 수 있거나, 기재된 바와 같은 양 말단으로부터의 원소의 사슬 내의 위치를 차지할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, -C(O)N(R)- 과 같은 비대칭 기는 탄소 또는 질소에서 모체 모이어티에 부착될 수 있다.
본원에 개시된 화합물에는 비대칭 중심이 존재한다. 이들 중심은 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 구성에 따라, 기호 "R" 또는 "S" 로 표시된다. 본 개시는 부분 입체 이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라, d-이성질체 및 l-이성질체, 및 이의 혼합물을 비롯한, 모든 입체 화학적 이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 화합물의 개별 입체 이성질체는, 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터의 합성적으로, 또는 거울상이성질체 생성물의 혼합물의 제조 후, 부분 입체 이성질체의 혼합물로의 전환과 같은 분리, 이어서 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서의 거울상이성질체의 직접 분리, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정한 입체 화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 당업계에 공지된 기술에 의해 제조 및 분리될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 개시는 모든 시스, 트랜스, 신 (syn), 안티 (anti), 엔트게겐 (entgegen) (E) 및 주삼멘 (zusammen) (Z) 이성질체 뿐만 아니라, 이의 적절한 혼합물을 포함한다. 또한, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있으며; 모든 호변이성질체는 본 개시에 의해 제공된다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 비-용매화된 형태 뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비-용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
용어 "결합" 은, 결합에 의해 접합된 원자가 보다 커다란 구조의 일부인 것으로 간주될 때, 2 개의 원자, 또는 2 개의 모이어티 사이의 공유적 연결을 의미한다. 결합은 달리 명시하지 않는 한, 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있다. 분자의 그림에서 2 개의 원자 사이의 점선은, 이 위치에서 추가의 결합이 존재할 수 있거나 또는 부재할 수 있다는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "질환" 은, 정상적인 기능을 손상시키고, 전형적으로 징후 및 증상을 식별함으로써 나타나며, 인간 또는 동물의 수명 또는 삶의 질을 떨어뜨리는 인간 또는 동물 신체 또는 이의 부분 중 하나의 비정상적인 상태를 모두가 반영한다는 점에서, 일반적으로 용어 "장애", "증후군" 및 "병상" (의학적 병상에서와 같음) 과 동의어이고, 상호 교환적으로 사용되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "골수성 질환" 은 용어 골수증식성 신생물로 분류될 수 있는 질환을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "골수증식성 신생물" (MPN) 은 신체가 백혈구 또는 적혈구, 또는 이러한 유형의 혈액 세포 생성을 제어하는 호르몬 신호 전달 경로를 활성화하는 체세포 돌연변이의 결과로 혈소판을 너무 많이 만들 때 발생하는 혈액 암을 지칭한다. 이들은 신생물 세포가 골수 세포에서 발생하는 단일 돌연변이 클론에서 발생한다는 점을 감안할 때 "조혈 줄기 세포의 클론 질환" 이다 (Campregher et al. Rev Bras Hematol Hemoter. 2012;34(2):150-5). MPN 은 진성 적혈구증가증 (PV), 원발성 골수섬유증 (PMF, 특정 구현예에서, 섬유화 전/초기 단계 및 명백한 섬유화 단계 둘 모두를 포함) 및 PV/ET 후 골수섬유증 (PPV-MF 및 PET-MF) 을 포함하는 골수섬유증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 상세 불명 만성 호산구성 백혈병 (CEL-NOS), 및 만성 골수성 백혈병 (CML), 뿐만 아니라 기타 분류할 수 없는 MPN 을 포함한다. MPN 및 관련 골수성 신생물 및 급성 백혈병에 대한 보다 자세한 논의, 뿐만 아니라 PV, ET, PMF, 및 기타 MPN 에 대한 진단 기준에 대해서는 [Arber et al. "The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia", Blood 2016, 127(20):2391-2405] 를 참조한다. 골수섬유증 진단 및 반응 기준에 대한 자세한 논의는 [Tefferi A et al., "Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report," Blood, 122(8):1395-98 (2013)] 를 참조한다.
용어 "조합 요법" 은, 본 개시에서 기재된 치료적 병상 또는 장애를 치료하기 위한 2 종 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 이러한 투여는 고정 비율의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐, 또는 각 활성 성분에 대한 다수의 개별 캡슐에서와 같이, 실질적으로 동일한 방식으로 이들 치료제를 함께 투여하는 것을 포함한다. 또한, 이러한 투여는 각각의 유형의 치료제를 순차적인 방식으로 사용하는 것을 또한 포함한다. 어느 경우이든, 치료 계획은 본원에서 기재된 병상 또는 장애의 치료에서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.
본원에서 "KDM1A 저해제" 는 본원에 일반적으로 기재되는 KDM1A 저해 검정에서 측정 시 KDM1A 활성에 대한 IC50 를 약 100 μM 이하 및 보다 전형적으로 약 50 μM 이하로 나타내는 화합물을 지칭하는데 사용된다. "IC50" 는 효소 (예를 들어, KDM1A) 의 활성을 최대 수준의 절반으로 감소시키는 저해제의 농도이다. 본원에 개시된 특정 화합물은 KDM1A 에 대한 저해를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본원에 기재되는 KDM1A 검정에서 측정 시, 특정 구현예에서, 화합물은 KDM1A 에 대하여 약 10 μM 이하의 IC50 를 나타낼 것이다; 추가의 구현예에서, 화합물은 KDM1A 에 대하여 약 200 nM 이하의 IC50 를 나타낼 것이다; 다른 추가의 구현예에서, 화합물은 KDM1A 에 대하여 약 50 nM 이하의 IC50 를 나타낼 것이다; 다른 추가의 구현예에서, 화합물은 KDM1A 에 대하여 약 10 nM 이하의 IC50 를 나타낼 것이다; 다른 추가의 구현예에서, 화합물은 KDM1A 에 대하여 약 2 nM 이하의 IC50 를 나타낼 것이다.
구절 "치료적으로 유효한" 은 임상적 종점에 영향을 미치거나 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 활성 성분의 양을 한정하기 위한 것으로 의도된다.
용어 "치료적으로 허용되는" 은, 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 없이, 환자의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 합리적인 이점/위험 비율에 상응하며, 이들의 의도하는 용도에 유효한 화합물 (또는 염, 전구약물, 호변이성질체, 쯔비터이온 형태 등) 을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 환자의 "치료" 에 대한 언급은 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 치료는 또한 본질적으로 선제적일 수 있으며, 즉 이것은 질환의 방지를 포함할 수 있다. 질환의 방지는, 예를 들어 병원체에 의한 감염의 방지의 경우에서와 같이, 질환으로부터의 완전한 보호를 포함할 수 있거나, 질환 진행의 방지를 포함할 수 있다. 예를 들어, 질환의 방지는 임의의 수준의 질환과 관련된 임의의 효과의 완전한 배제를 의미할 수는 없지만, 대신에 질환의 증상을 임상적으로 유의한 또는 검출 가능한 수준으로 방지하는 것을 의미할 수 있다. 질환의 방지는 또한 질환의 후기 단계로의 질환 진행의 방지를 의미할 수 있다.
용어 "환자" 는 일반적으로 용어 "대상" 과 동의어이며, 인간을 포함하는 모든 포유류를 포함한다. 환자의 예는 인간, 소, 염소, 양, 돼지 및 토끼와 같은 가축, 및 개, 고양이, 토끼 및 말과 같은 반려 동물을 포함한다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.
용어 "전구약물" 은 생체내 (in vivo) 에서 더욱 활성이 되는 화합물을 의미한다. 본원에 개시된 특정한 화합물은 또한 [Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)] 에 기재된 바와 같이, 전구약물로서 존재할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은, 생리학적 조건 하에서 용이하게 화학적 변화를 일으켜 화합물을 제공하는, 구조적으로 변형된 형태의 화합물이다. 또한, 전구약물은 생체외 (ex vivo) 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 놓일 때, 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 전구약물은, 일부 상황에 있어서, 이들이 화합물 또는 모체 약물보다 용이하게 투여될 수 있기 때문에, 종종 유용하다. 이들은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체 이용이 가능할 수 있는 반면, 모체 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모체 약물에 비해, 약학 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물의 가수 분해적 절단 또는 산화적 활성화에 의존하는 것들과 같은, 매우 다양한 전구약물 유도체가 당업계에 공지되어 있다. 전구약물의 비제한적인 예는, 에스테르 ("전구약물") 로서 투여되지만, 이후 활성 개체 (entity) 인 카르복실산으로 대사적으로 가수 분해되는 화합물일 것이다. 추가의 예는 화합물의 펩티딜 유도체를 포함한다.
염
본원에 개시된 화합물은 치료적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본 개시는 산 부가 염을 포함하는 염 형태의, 상기에서 열거한 화합물을 포함한다. 적합한 염은 유기 산 및 무기 산 모두에 의해 형성된 것들을 포함한다. 이러한 산 부가 염은 통상적으로 약학적으로 허용될 것이다. 그러나, 약학적으로 허용되지 않는 염의 염이 당해 화합물의 제조 및 정제에 이용될 수 있다. 또한, 염기성 부가 염이 형성될 수 있으며, 약학적으로 허용된다. 염의 제조 및 선택에 대한 보다 완전한 논의는 [Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002)] 를 참조한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "치료적으로 허용되는 염" 은, 본원에서 정의한 바와 같이, 수용성 또는 유용성이거나 분산성이며 치료적으로 허용되는, 본원에 개시된 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에, 또는 유리 염기 형태의 적절한 화합물을 적합한 산과 반응시킴으로써 별도로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 겐티세이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트 (이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 숙시네이트, 설포네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카르보네이트, 파라-톨루엔설포네이트 (p-토실레이트) 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본원에 개시된 화합물에서의 염기성 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드에 의해 4차화될 수 있다. 치료적으로 허용되는 부가 염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기 산, 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기 산을 포함한다. 염은 또한 화합물을 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 이온과 배위시킴으로써 형성될 수 있다. 그러므로, 본 개시는 본원에 개시된 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등을 고려한다.
염기성 부가 염은, 카르복시기를 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 적합한 염기와, 또는 암모니아 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써, 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 제조될 수 있다. 치료적으로 허용되는 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 뿐만 아니라, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민과 같은 비독성 4차 아민 양이온을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
제형
본 개시의 화합물을 원료 화학 물질로서 투여하는 것이 가능할 수 있지만, 이들을 약학 제형으로서 제공하는 것이 또한 가능하다. 따라서, 본원에 개시된 하나 이상의 특정한 화합물, 또는 하나 이상의 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 아미드 또는 용매화물을, 하나 이상의 이의 약학적으로 허용되는 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 약학 제형이 본원에서 제공된다. 담체(들)은 제형의 다른 성분과 상용성이며, 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서, "허용" 되어야 한다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 의존한다. 충분히 공지된 기술, 담체 및 부형제 중 임의의 것이 당업계에서 적합하며 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본원에 개시된 약학 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제 (dragee)-제조, 연화, 에멀젼화, 캡슐화, 트래핑화 (entrapping) 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.
가장 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 병상 및 장애에 따라 좌우될 수 있으나, 제형은 경구, 비경구 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 골수내를 포함), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국소 (피부, 구강 (buccal), 설하 및 안내를 포함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제형은 편리하게는 단위 투약 형태로 제공될 수 있으며, 약학 분야에서 충분히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 이들 방법은 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 전구약물 또는 용매화물 ("활성 성분") 을, 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을, 액체 담체 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하게 및 세밀히 조합하고, 필요한 경우, 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본원에 개시된 화합물의 제형은, 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐제, 카세제 (cachet) 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약학 제제는 정제, 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 (push-fit) 캡슐 뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계에서, 임의로 결합제, 불활성 희석제 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합되는, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서, 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅될 수 있거나 분할될 수 있으며, 그 안에서 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 모든 경구 투여용 제형은 이러한 투여에 적합한 투약량이어야 한다. 푸쉬-핏 캡슐은 활성 성분을, 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및, 임의로 안정화제와 혼화물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에 있어서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해될 수 있거나 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 드라제 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해, 임의로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축 당 용액이 사용될 수 있다. 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 확인하기 위해 또는 특징분석하기 위해서, 염료 또는 안료를 정제 또는 드라제 코팅에 첨가할 수 있다.
화합물은 주사에 의한, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 방부제가 첨가된 단위 투약 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중-용량 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 식염수 또는 멸균 발열 물질-비함유수의 첨가만을 필요로 하는 분말 형태로, 또는 냉동 건조된 (동결 건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기에서 기술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 산화 방지제, 완충제, 세균 발육 저지제 및 의도된 수용자의 혈액과의 등장성을 제형에 부여하는 용질을 함유할 수 있는, 활성 화합물의 수성 및 비-수성 (유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 참깨유와 같은 지방 오일, 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조를 허용하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제를 함유할 수 있다.
상기에서 기술한 제형 이외에, 화합물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장시간 작용 제형은 이식 (예를 들어 피하 또는 근육내) 에 의해, 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용되는 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
구강 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화되는 정제, 로젠지제, 파스틸제 또는 겔제의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미 기제 중에 활성 성분을 포함할 수 있다.
화합물은 또한, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 기제를 함유하는, 좌제 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 특정한 화합물은 국소적으로, 즉, 비-전신 투여에 의해 투여될 수 있다. 이것은, 본원에 개시된 화합물의 표피 또는 구강에의 외부적 적용, 및 귀, 눈 및 코에의 이러한 화합물의 점적 주입을 포함하여, 화합물은 혈류에 유의하게 유입되지 않는다. 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 의미한다.
국소 투여에 적합한 제형은 피부를 통해 염증 부위로 침투하는데 적합한 액체 또는 반-액체 제제, 예컨대 겔, 도찰제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에의 투여에 적합한 점적제를 포함한다. 국소 투여용 활성 성분은, 예를 들어, 제형의 0.001% 내지 10% w/w (중량에 의함) 를 구성할 수 있다. 특정 구현예에서, 활성 성분은 10% w/w 만큼 구성할 수 있다. 다른 구현예에서, 이것은 5% w/w 미만을 구성할 수 있다. 특정 구현예에서, 활성 성분은 2% w/w 내지 5% w/w 를 구성할 수 있다. 다른 구현예에서, 이것은 제형의 0.1% 내지 1% w/w 를 구성할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 주입기, 분무기 가압 팩, 또는 에어로졸 스프레이를 전달하기 위한 다른 편리한 수단으로부터 편리하게 전달될 수 있다. 가압 팩은 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 주입에 의한 투여를 위해, 본 개시에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합물과 적합한 분말 기제, 예컨대 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은, 분말이 흡입기 또는 주입기의 도움으로 투여될 수 있는 단위 투약 형태, 예를 들어, 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.
바람직한 단위 투약 제형은, 본원에서 하기에 언급하는 바와 같은 유효한 용량 또는 이의 적절한 분율의 활성 성분을 함유하는 것들이다.
상기에서 특별히 언급한 성분 이외에, 상기에서 기재된 제형은 당해 제형의 유형과 관련하여 당업계에 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있는 것으로 이해해야 하며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있다.
화합물은 1 일당 0.1 내지 500 mg/kg 의 용량으로 경구적으로 또는 주사를 통해 투여될 수 있다. 성인에 대한 용량 범위는 일반적으로 5 mg 내지 2 g/일이다. 정제 또는 별개의 단위로 제공되는 다른 제시 형태는 편리하게는, 상기 투약량에서 또는 이의 배수로서, 예를 들어, 5 mg 내지 500 mg, 통상적으로 약 10 mg 내지 200 mg 을 함유하는 단위에서 유효한 소정량의 하나 이상의 화합물을 함유할 수 있다.
단일 투약 형태를 제조하기 위해서 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은, 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
화합물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경구적으로, 국소적으로, 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당 의사의 책임일 것이다. 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 용량 수준은, 사용되는 특정한 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합, 치료되는 정확한 장애, 및 치료되는 징후 또는 병상의 중증도를 포함하는, 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 또한, 투여 경로는 병상 및 이의 중증도에 따라 다를 수 있다.
조합 및 조합 요법
특정한 경우, 본원에서 기재된 하나 이상의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물) 을 또다른 치료제와 조합으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 예를 들어, 환자가 본원의 화합물 중 하나를 투여받았을 때 경험한 부작용 중 하나가 염증인 경우, 초기 치료제와 조합으로 소염제를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 대안적으로, 단지 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료 효과는 보조제의 투여에 의해 증강될 수 있다 (즉, 그것만으로 상기 보조제는 단지 최소의 치료 유익을 가질 수 있으나, 또다른 치료제와의 조합으로는, 환자에 대한 전체 치료 유익이 증강됨). 2 가지 화합물의 가능성이 있으며, 화합물 중 하나는 본원에 기재된 것이고 두번째 화합물은 단독으로는 달성할 수 없는 요망되는 치료 효과를 함께 달성할 수 있다. 대안적으로, 단지 예를 들어, 환자가 경험한 유익은 본원에 기재된 화합물 중 하나를 치료 유익을 또한 갖는 또다른 치료제 (치료 계획을 또한 포함함) 와 함께 투여하여 증가될 수 있다. 단지 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 중 하나를 투여하는 것을 포함하는 급성 골수성 백혈병 또는 겸상 적혈구 빈혈의 치료에 있어서, 환자에게 급성 골수성 백혈병 또는 겸상 적혈구 빈혈을 위한 또다른 치료제를 또한 제공함으로써 치료 유익이 증가될 수 있다. 임의의 경우, 치료하는 질환, 장애 또는 상태에 관계없이, 환자가 경험하는 전체 유익은 단순히 2 가지 치료제의 상기 효과일 수 있거나, 2 가지 치료제는 환자에서 상승작용적 치료 효과를 가질 수 있다.
효과적인 조합 요법은 작용제 둘 모두를 포함하는 단일 조성물 또는 약리학적 제형으로 달성될 수 있으며, 또는 2 개의 구별되는 조성물 또는 제형으로, 동시에 달성될 수 있으며, 이 경우에 하나의 조성물은 본 공개의 화합물을 포함하고, 다른 조성물은 두번째 작용제(들)을 포함한다. 대안적으로, 요법은 수분 내지 수개월 범위의 간격으로 다른 작용제 처리에 선행 또는 후행할 수 있다. 본 공개의 화합물의 환자에게의 투여는, 만약에 있다면, 약물의 독성을 고려하여, 약제 투여에 관한 일반적인 프로토콜을 따를 것이다. 필요에 따라 처리 주기가 반복될 것이라고 예상된다.
가능한 조합 요법의 구체적인 비제한적 예는 다음 작용제 및 작용제 클래스와 함께 발명의 특정 화합물의 사용을 포함한다: DNA 메틸트랜스퍼라제의 저해제 예컨대 데시타빈 또는 5'-아자-시타딘; 히스톤 데아세틸라제, 히스톤 데-수모일라제, 히스톤 데-유비퀴티나제, 또는 히스톤 포스파타제의 활성의 저해제 예컨대 하이드록시우레아; 감마 글로빈 프로모터 내의 DR 자리에 결합된 단백질 복합체의 기타 성분의 발현을 저해할 수 있는 안티센스 RNA; Klf1 의 작용 또는 KLF1 의 발현의 저해제; Bcl11a 의 작용 또는 BCL11A 의 발현의 저해제; 및 세포 주기 진행의 저해제 예컨대 하이드록시우레아, ara-C 또는 다우노루비신; 백혈병 세포에서의 분화 유도제 예컨대 올-트랜스 레틴산 (ATRA).
KDM1A (LSD1) 활성의 저해 단독은 일부 질환의 치료에서는 충분한 요법일 수 있다; 다른 질환, 예컨대 암에서는, 조합 요법이 흔히 그들의 치료 효과에서 상가적 또는 상승작용적이고 심지어는 요망되는 완전한 임상 유익을 달성하는데 필수적일 수 있다. KDM1A 의 저해제와 올-트랜스 (all-trans) 레틴산 (ATRA), 3산화 비소, DNA 메틸트랜스퍼라제의 저해제, 예컨대 5'-아자시티딘 또는 5'-아자 2'-데옥시시티딘, NFκB 신호전달의 저해제, 예컨대 술린닥 또는 종래의 항-신생물제, 예컨대 안트라사이클린 또는 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 시토신 아라비노사이드의 조합을 합리화하는 특정 과학적 증거가 존재한다. 마찬가지로, 백혈병 줄기 세포를 세포 주기 내로 유도하는 작용제 (G-CSF, GM-CSF, 줄기 세포 인자, 트롬보포이에틴 (TPO)) 또는 암 줄기 세포의 적소 (niche) 를 개조하는 역할을 하는 분담 역할 사이토카인 (TPO, CCL3(MIP-1)) 을 무효화하는 작용제는 LSD1 저해제를 포함하는 조합의 일부로서 유용할 수 있다.
가능한 조합 요법의 구체적인 비제한적 예는 본 발명의 특정 화합물과 항암 (화학 요법) 약물의 사용을 포함한다. 항암 약물의 부류는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다: 알킬화제, 대사길항물질, 유사분열저해제, 체크포인트 저해제, 식물 알칼로이드 및 테르페노이드, 토포이소머라제 저해제, 세포독성 항생제, 아로마타제 저해제, 혈관형성 저해제, 항스테로이드 및 항안드로겐, mTOR 저해제, 티로신 키나아제 저해제, 등.
암 및 신생물성 질환에서 사용되는 경우, CBP/P300 저해제는 항암제의 하기 비제한적인 예 중 하나 이상과 함께 최적으로 사용될 수 있다:
(1) 알킬화제, 비제한적으로, 카르무스틴, 클로람부실 (LEUKERAN), 시스플라틴 (PLATIN), 카르보플라틴 (PARAPLATIN), 옥살리플라틴 (ELOXATIN), 스트렙토조신 (ZANOSAR), 부설판 (MYLERAN), 다카르바진, 이포스파미드, 로무스틴 (CCNU), 멜팔란 (ALKERAN), 프로카르바진 (MATULAN), 테모졸로미드 (TEMODAR), 티오테파 및 시클로포스파미드 (ENDOXAN);
(2) 대사길항물질, 비제한적으로, 클라드리빈 (LEUSTATIN), 메르캅토퓨린 (PURINETHOL), 티오구아닌, 펜토스타틴 (NIPENT), 시토신 아라비노시드 (시타라빈, ARA-C), 젬시타빈 (GEMZAR), 플루오로우라실 (5-FU, CARAC), 카페시타빈 (XELODA), 류코보린 (FUSILEV), 메토트렉세이트 (RHEUMATREX), 랄티트렉세드;
(3) 유사분열저해제 (이는 종종 식물 알칼로이드 및 테르페노이트, 또는 이들의 유도체임), 비제한적으로, 탁산, 예컨대 도세탁셀 (TAXITERE) 및 파클리탁셀 (ABRAXANE, TAXOL); 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴 (ONCOVIN), 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 (NAVELBINE);
(4) 체크포인트 저해제, 예컨대 항- PD-1 또는 PD-L1 항체 펨브롤리주맙 (KEYTRUDA), 니볼루맙 (OPDIVO), MEDI4736, 및 MPDL3280A; 항-CTLA-4 항체 이필리무맙 (YERVOY); 및 LAG3 (림프구 활성화 유전자 3 단백질), KIR (킬러 세포 면역글로불린 유사 수용체), 4-1BB (종양 괴사 인자 수용체 수퍼 패밀리 구성원 9), TIM3 (T-세포 면역글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3) 및 OX40 (종양 괴사 인자 수용체 수퍼 패밀리 구성원 4) 를 표적으로 하는 것들;
(5) 토포이소머라제 저해제, 비제한적으로, 캄프토테신 (CTP), 이리노테칸 (CAMPTOSAR), 토포테칸 (HYCAMTIN), 테니포시드 (VUMON) 및 에토포시드 (EPOSIN);
(6) 세포독성 항생제, 비제한적으로, 악티노마이신 D (닥티노마이신, COSMEGEN), 블레오마이신 (BLENOXANE), 독소루비신 (ADRIAMYCIN), 다우노루비신 (CERUBIDINE), 에피루비신 (ELLENCE), 플루다라빈 (FLUDARA), 이다루비신, 미토마이신 (MITOSOL), 미톡산트론 (NOVANTRONE), 플리카마이신;
(7) 아로마타제 저해제, 비제한적으로, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸 (ARIMIDEX), 레트로졸 (FEMARA), 보로졸 (RIVIZOR), 엑세메스탄 (AROMASIN);
(8) 혈관형성 저해제, 비제한적으로, 제니스테인, 수니티닙 (SUTENT) 및 베바시주맙 (AVASTIN);
(9) 항스테로이드 및 항안드로겐, 예컨대 아미노글루테티미드 (CYTADREN), 비칼루타미드 (CASODEX), 시프로테론, 플루타미드 (EULEXIN), 닐루타미드 (NILANDRON);
(10) 티로신 키나아제 저해제, 비제한적으로, 이마티닙 (GLEEVEC), 엘로티닙 (TARCEVA), 라파티닙 (TYKERB), 소라페닙 (NEXAVAR) 및 압시티닙 (INLYTA);
(11) mTOR 저해제, 예컨대 에베롤리무스, 템시롤리무스 (TORISEL) 및 시롤리무스;
(12) 단일클론 항체, 예컨대 트라스투주맙 (HERCEPTIN) 및 리툭시맙 (RITUXAN);
(13) 기타 작용제, 예컨대 암사크린; 바실러스 칼메트-게랑 (Bacillus Calmette-Guerin) (B-C-G) 백신; 부세렐린 (ETILAMIDE); 클로로퀸 (ARALEN); 클로드로네이트, 파미드로네이트, 및 기타 비스포스포네이트; 콜키신; 데메톡시비리딘; 디클로로아세테이트; 에스트라무스틴; 필그라스팀 (NEUPOGEN); 플루드로코르티손 (FLORINEF); 고세렐린 (ZOLADEX); 인터페론; 류코보린; 류프롤리드 (LUPRON); 레바미솔; 로니다민; 메스나; 메트포르민; 미토탄 (o,p'-DDD, Lysodren); 노코다졸; 옥트레오티드 (SANDOSTATIN); 페리포신; 포르피머 (특히 광- 및 방사선요법과 조합으로); 수라민; 타목시펜; 티타노센 디클로라이드; 트레티노인; 동화 (anabolic) 스테로이드, 예컨대 플루옥시메스테론 (HALOTESTIN); 에스트로겐, 예컨대 에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤 (DES) 및 디에네스트롤; 프로게스틴, 예컨대 메드록시프로게스테론 아세테이트 (MPA) 및 메게스트롤; 및 테스토스테론.
따라서, 또 다른 양태에 있어서, 특정 구현예는 인간 또는 동물 대상에서의 KDM1A-매개된 장애를 감소시키거나 또는 방지하는데 유효한 양의 본원에 개시된 화합물을, 당업계에 공지된 상기 장애의 적어도 하나의 추가의 치료제와 함께 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상에서의 KDM1A-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다. 관련 양태에 있어서, 특정 구현예는 본원에 개시된 적어도 하나의 화합물을, KDM1A-매개된 장애의 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 화합물, 조성물, 및 방법에 의해 치료될 특정 질환은 암, 골수성 질환, 및 염증성 질환을 포함한다.
본원에 개시된 화합물에 의해 유리하게 치료될 수 있는 특정 암은 유잉 육종, 다발성 골수종, T-세포 백혈병, 윌름스 종양, 소세포 폐암, 방광암, 전립선암, 유방암, 두부/경부 암, 결장암, 및 난소 암을 포함한다.
본원에 개시된 화합물에 의해 유리하게 치료될 수 있는 특정 골수성 질환은 골수섬유증, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 골수이형성 증후군 (MDS), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 만성 골수성 백혈병 (CML) 을 포함한다.
본원에 개시된 화합물에 의해 유리하게 치료될 수 있는 특정 염증성 질환은 제한 없이 하기를 포함한다: 하위 유형 및 관련 상태 예컨대 류마티스 관절염, 척추 관절 병증, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 루푸스, 소아 관절염, 급성 류마티스성 관절염, 장병증성 관절염, 신경병증성 관절염, 건선성 관절염, 및 화농성 관절염을 포함한 관절염; 골다공증, 건염, 활액낭염, 및 기타 관련 뼈와 관절 장애; 위장관 상태 예컨대 역류성 식도염, 설사, 염증성 장 질환, 크론 질환, 위염, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 췌장의 급성 및 만성 염증; 폐 염증, 예컨대 바이러스성 감염 및 낭포성 섬유증과 관련된 것; 피부 관련 상태 예컨대 건선, 습진, 화상, 일광 화상, 피부염 (예컨대 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 및 알레르기성 피부염), 및 두드러기; 췌장염, 간염, 가려움증 및 백반증. 게다가, 발명의 화합물은 또한 기관 이식 환자에서 단독으로 또는 종래의 면역조정제와의 조합으로 유용하다.
본원에 개시된 화합물은 후생적 조절 인자의 조작 예컨대 KDM1A 의 저해를 통한 전사 증가가 환자에게 유익할 질환의 치료에서 사용될 수 있다. 이는 기능 돌연변이 (이에 제한되는 것은 아니나 반수체기능부전 (haploinsufficiency) 을 초래하는 돌연변이 포함) 의 상실, 유전 물질의 결실 및 중복 또는 후생적 조절 메카니즘이 유전자 산물(들)의 용량 변경 효과를 갖는 유전자 또는 유전자들의 정상적 발현 패턴을 변경한 질환에 적용된다. 그러한 질환은, 예를 들어, 면역 기능에 영향을 미치는 사이토카인의 발현이 변경되는 질환 (후천성 및 유전성 질환 둘 모두), X-연관 정신 지체 및 기타 형태의 저하된 인지 또는 운동 기능 예컨대 알츠하이머 및 파키슨 질환 (후천성 또는 유전성 형태 여부와 무관함), 지질 장애 예컨대 상승된 콜레스테롤, 저밀도 지질단백질, 초저밀도 지질단백질 또는 트리글리세리드, 제 1 형 당뇨병 및 제 2 형 당뇨병 둘 모두, 및 멘델의 유전 질환을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 화합물에 의해 유리하게 치료될 수 있는 기타 장애 또는 상태는 염증 및 염증성 상태를 포함한다. 염증성 상태는 하기를 제한 없이 포함한다: 하위 유형 및 관련 상태 예컨대 류마티스 관절염, 척추 관절 병증, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신 홍반성 루푸스, 소아 관절염, 급성 류마티스성 관절염, 장병증성 관절염, 신경병증성 관절염, 건선성 관절염, 및 화농성 관절염을 포함한 관절염; 골다공증, 건염, 활액낭염, 및 기타 관련 뼈와 관절 장애; 위장관 상태 예컨대 역류성 식도염, 설사, 염증성 장 질환, 크론 질환, 위염, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 췌장의 급성 및 만성 염증; 폐 염증, 예컨대 바이러스성 감염 및 낭포성 섬유증과 관련된 것; 피부 관련 상태 예컨대 건선, 습진, 화상, 일광 화상, 피부염 (예컨대 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 및 알레르기성 피부염), 및 두드러기; 췌장염, 간염, 가려움증 및 백반증. 게다가, 발명의 화합물은 또한 기관 이식 환자에서 단독으로 또는 종래의 면역조정제와의 조합으로 유용하다.
자가면역 장애는 본원에 개시된 화합물을 이용하는 치료에 의해 개선될 수 있다. 자가면역 장애는 크론 질환, 궤양성 대장염, 피부염, 피부근염, 제 1 형 당뇨병, 굿 파스처의 증후군, 그레이브스 질환, 길랑-바레 증후군 (GBS), 자가면역 뇌척수염, 하시모토 질환, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 홍반성 루푸스, 혼합 결합 조직 질환, 다발성 경화증 (MS), 중증 근무력증, 기면증, 심상 성 천포창, 악성 빈혈, 건선, 건선성 관절염, 다발성근염, 원발성 담즙성 간경변, 류마티스 관절염, 쇼그렌의 증후군, 경피증, 측두 동맥염 (또한 "거대 세포 동맥염"으로 알려짐), 혈관염 및 베게너 육아종증을 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 또한 심한 화상, 패혈증, 외상, 상처, 및 출혈- 및 소생술-유도 저혈압과 연관된 기관 및 조직 손상, 및 또한 혈관 질환, 편두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 재생불량성 빈혈, 호지킨 질환, 경피증, 류마티스 열, 제 I 형 당뇨병, 중증 근무력증을 포함하여 신경근 접합부 질환, 백질 질환 예를 들어 다발성 경화증, 사르코이드증, 신염, 신장 증후군, 베체트 증후군, 다발성 근염, 치은염, 치주염, 손상 후 발생하는 부종, 심근 허혈, 심장혈관 허혈 및 심장 마비에 이차적인 허혈을 포함하는 허혈 등의 치료에 유용하다.
본원에 개시된 화합물은 또한 신경계의 특정 질환 및 장애의 치료에 유용하다. KDM1A 저해가 유용한 중추 시스템 장애는 피질성 치매 예를 들어 알츠하이머 질환, 뇌졸증, 허혈 예를 들어 뇌 허혈 (국소 허혈, 혈전성 뇌졸중 및 전 허혈 둘 모두 (예를 들어, 심장 마비에 이차적인), 및 외상으로부터 초래되는 중추 신경계 손상을 포함한다. KDM1A 저해가 유용한 신경변성 장애는 장애 예컨대 저산소증, 저혈당증, 간질, 중추 신경 시스템 (CNS) 외상 (예컨대 척수 및 뇌 손상) 의 경우에, 고압 산소-유도 경련 및 독성, 치매 예를 들어, 초로성 치매, 및 AIDS-관련 치매, 악액질, 시드남 무도병, 헌팅턴의 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 코르사코프의 질환, 뇌 혈관 관련 장애와 관련된 인지 장애, 과민, 수면 장애, 정신 분열증, 우울증, 월경전 증후군 (PMS) 과 연관된 우울증 또는 기타 증상, 및 불안증에서의 신경 변성 또는 신경 괴사를 포함한다.
단독으로 또는 관리 표준 특히 악성 세포에서 종양 억제인자 유전자를 회복시켜 종양 성장을 표적화하는 작용제와의 조합으로 본원에 개시된 화합물에 의해 유리하게 치료되는 기타 장애 또는 상태는 과증식성 질환, 특히 암의 예방 또는 치료를 포함한다. 치료 또는 예방될 수 있는 혈액성 및 비-혈액성 악성종양은 다발성 골수종, 급성 및 만성 백혈병 및 조혈 증식성 및 신생물 장애 예를 들어 골수이형성 증후군 (MDS), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 및 만성 골수성 백혈병 (CML), 림프종, 예를 들어 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종 (낮은, 중간, 및 높은 등급), 뿐만 아니라 뇌, 두경부, 유방, 폐 (비-소세포 폐암 포함), 생식 기관, 상부 소화관, 췌장, 간, 신장계, 방광, 전립선 및 대장의 고체 종양 및 악성 종양을 포함하나 그에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물 및 방법은 또한 섬유증, 예컨대 방사선 요법으로 발생하는 것을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 방법은 선종성 용종을 갖는 대상, 예를 들어 가족성 선종성 용종증 (FAP) 또는 사르코이드증을 갖는 대상을 치료 또는 그 진행을 예방하는데 사용될 수 있다. 비-암 증식성 장애는 건선, 습진 및 피부염을 부가적으로 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 보조-요법으로, 부분적으로 또는 완전히, 기타 종래의 항-염증 요법을 대신해서, 예컨대 스테로이드, NSAIDs, COX-2 선택적 저해제, 5-리폭시게나제 저해제, LTB4 안타고니스트 및 LTA4 하이드롤라제 저해제와 함께 사용될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 또한 항균 또는 항바이러스제와 치료적으로 조합될 때 조직 손상을 방지하는데 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 또한 대사 장애의 치료에 유용하다. KDM1A 는, 플라빈 아데노신 디뉴클레오티드 (FAD) 를 보조인자로서 사용하여, 지방세포에서 세포 FAD 이용률에 따라 에너지-지출 유전자를 후생적으로 조절한다. 부가적으로, KDM1A 기능의 상실은 에너지 지출 및 미토콘드리아 대사의 다수의 조절인자를 유도하여 미토콘드리아 호흡의 활성화를 초래한다. 게다가, 고지방식을 공급받은 마우스로부터의 지방질 조직에서, KDM1A-표적 유전자의 발현이 감소된다.
대사 증후군 (또한 대사 증후군 X 로서 알려짐) 은 하기 증상 중 적어도 3 가지를 갖는 것으로 특징지어진다: 인슐린 저항성; 복부 지방 - 남성에서 이는 허리 40 인치 이상, 여성에서 35 인치 이상으로서 정의됨; 높은 혈당 수준 - 단식 후 적어도 110 밀리그램/데시리터 (mg/dL); 높은 트리글리세리드 - 혈류 중 적어도 150 mg/dL; 낮은 HDL- 40 mg/dL 미만; 부혈전 상태 (예를 들어, 혈액 중 높은 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성화인자 저해제); 또는 혈압 130/85 mmHg 이상. 대사 증후군과 기타 상태 예컨대 비만증, 높은 혈압 및 높은 수준의 LDL 콜레스테롤 (이들은 모두 심혈관 질환의 위험 인자임) 사이의 연관성이 발견되었다. 예를 들어, 대사 증후군과 죽상동맥경화증 사이의 증가된 관련성이 밝혀졌다. 대사 증후군이 있는 사람은 또한 제 2 형 당뇨병, 뿐만 아니라 여성에서 PCOS (다낭성 난소 증후군) 및 남성에서 전립선 암을 발달시키기 더 쉽다.
위에 기재된 바와 같이, 인슐린 저항성은 제 2 형 당뇨병을 포함하여 여러 방식으로 표명될 수 있다. 제 2 형 당뇨병은 인슐린 저항성과 가장 명백하게 연관되는 상태이다. 보상 과인슐린혈증은 현성 당뇨병이 발달하기 전에 수십 년간 흔히 정상적 글루코스 수준을 유지하는 것을 돕는다. 결국 췌장의 베타 세포는 분비과다를 통해 인슐린 저항성을 극복할 수 없다. 글루코스 수준은 상승하고 당뇨병의 진단이 내려질 수 있다. 제 2 형 당뇨병 환자는 질환의 진행 단계에 있기 전까지 과인슐린혈증 상태로 유지된다. 위에 기재된 바와 같이, 인슐린 저항성은 또한 고혈압과 관련이 있을 수 있다. 본태성 고혈압 환자의 절반이 인슐린 저항성 및 과인슐린혈증이고, 혈압이 인슐린 저항성의 정도와 연관된다는 증거가 존재한다. 과지질혈증이 또한 인슐린 저항성과 연관된다. 제 2 형 당뇨병 환자의 지질 프로파일은 증가된 혈청 초저밀도 지질단백질 (VLDL) 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준 및, 때때로, 감소된 저밀도 지질단백질 (LDL) 콜레스테롤 수준을 포함한다. 인슐린 저항성은 낮은 수준의 고밀도 지질단백질 (HDL) 을 갖는 사람에서 발견되었다. 인슐린 수준은 또한 VLDL 합성 및 혈장 트리글리세리드 수준과 연관되었다.
본원에 개시된 화합물, 조성물, 및 방법에 의해 치료되는 특정 대사 질환 및 증상은 KDM1A 에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 것이다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 치료적 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 하기를 위한 방법이 본원에 공개된다: 대상에서의 인슐린 저항성 치료; 대상에서의 글리코겐 축적 감소; 대상에서의 HDL 또는 HDLc 상승, LDL 또는 LDLc 저하, 작고 조밀함으로부터 정상적 LDL 로의 LDL 입자 크기 이동, VLDL 저하, 트리글리세리드 저하, 또는 콜레스테롤 흡수 저해; 인슐린 저항성 감소, 글루코스 사용 향상 또는 혈압 저하; 대상에서의 내장 지방 감소; 대상에서의 혈청 트랜스아미나제 감소; 대상에서의 미토콘드리아 호흡 유도; 또는 질환 치료. 추가의 구현예에서, 치료될 질환은 대사 질환일 수 있다. 추가의 구현예에서, 대사 질환은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다: 비만증, 당뇨병, 특히 제 2 형 당뇨병, 과인슐린혈증, 글루코스 불내성, 대사 증후군 X, 이상지질혈증, 과트리글리세리드혈증, 과콜레스테롤혈증, 및 간지방증. 다른 구현예에서, 치료될 질환은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다: 심혈관 질환 예를 들어 혈관 질환, 죽상동맥경화증, 관상동맥성 심장 질환, 뇌혈관 질환, 심부전 및 말초 혈관 질환. 바람직한 구현예에서, 상기 방법들은 저혈당 상태의 유도 또는 유지를 초래하지 않는다.
인간 치료에 유용할 뿐만 아니라, 본원에 공개된 특정 화합물 및 제형은 또한 반려 동물, 이국적인 동물 및 농장 동물, 예를 들어 포유류, 설치류 등의 수의과 치료에 유용할 수 있다. 더욱 바람직한 동물은 말, 개, 및 고양이를 포함한다.
약어의 목록
ACN = MeCN = CH3CN = 아세토나이트릴; Boc = tert-부틸옥시카르보닐; BPin = 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일; Br2 = 브롬; Bu = n-부틸; t-Bu = tert-부틸 = 2,2-디메틸에틸; ℃ = 섭씨; CBz = 카르복시벤질; CDCl3 = 중수소화 클로로포름; CD3CN = 중수소화 아세토나이트릴; DBN = 1,5-디아자바이시클로(4.3.0)논-5-엔; DBU = 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데크-7-엔; DCM = CH2Cl2 = 디클로로메탄; DDTT = 3-((디메틸아미노메틸리덴)아미노)-3H-1,2,4-디티아졸-5-티온; DIPEA = iPr2NEt = 디이소프로필에틸아민; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; DMEDA = N,N'-디메틸 에틸렌디아민; DMF = 디메틸포름아미드; DMF-d7 = 디메틸포름아미드-d7; DMSO = 디메틸 설폭사이드; DMSO-d6 = 디메틸 설폭사이드-d6; DMTr = 디메톡시트리틸 = (4-메톡시페닐)2(페닐)메틸; D2O = 중수소화 물; dppf = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; EA = EtOAc = 에틸 아세테이트; ES+ = 전기 분무 양성 이온화; ES- = 전기 분무 음성 이온화; Et = 에틸; EtOH = 에탄올; h = 시간; H = 수소; HCl = 염화수소; HCO2NH4 = 암모늄 포르메이트; H2O = 물; HPLC = 고압 액체 크로마토그래피, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로도 공지됨; int. = 중간체; iPr = 이소프로필 = 2-프로필; IPA = iPrOH = 이소프로판올 = 2-프로판올; M = 몰; mCPBA = m-클로로퍼벤조산; MeOH = 메탄올; MHz = 메가헤르츠; mL = 밀리리터; min = 분; MS = 질량 분석; MsCl = 메탄설포닐 클로라이드; MW = 마이크로파; N2 = 질소; NH3 = 암모니아; NH4OH = 암모늄 하이드록사이드; NMP = N-메틸-2-피롤리돈; 1H-NMR = 양성자 핵 자기 공명; 31P-NMR = 인 핵 자기 공명; PBS = 포스페이트 완충 식염수; PE = 석유 에테르; Pin = 피나콜 = 2,3-디메틸부탄-2,3-디올; Pin2B2 = 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란); Piv = 피발로일 = (CH3)3C-C(=O)-; prep-HPLC = 분취용 고압 액체 크로마토그래피, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로도 공지됨; RT = 실온; NaOH = 수산화나트륨; Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드; RuPhos = 디시클로헥실(2',6'-디이소프로폭시-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀; THF = 테트라하이드로푸란; Py = 피리딘; SFC = 초임계 유체 크로마토그래피; TBSCl = tert-부틸디메틸실릴 클로라이드; TEA = 트리에틸아민; TEAB = 테트라에틸 암모늄 바이카르보네이트; TfOH = 트리플루오로메탄설폰산; TMSCl = 트리메틸실릴 클로라이드; TFA = 트리플루오로아세트산; K2CO3 = 포타슘 카르보네이트; μL = ul = 마이크로리터.
화합물 제조를 위한 일반적인 합성 방법
하기의 반응식을 사용하여 본 개시를 실시할 수 있다.
반응식 I
Figure pct00020
본원에 개시된 특정 실시예는 반응식 I 에 제시된 다음의 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 적절하게 치환된 아미노아세토나이트릴은 옥살릴 브로마이드와 반응하여 피라지논 101 을 생성한다. 시클릭 아민에 의한 친핵성 치환은 선택적으로 일치환된 피라지논 102 을 제공한다. 측쇄는 작용화된 비닐보로네이트 시약과의 Pd(II)-매개 커플링을 통해 혼입되어 이중 치환된 피라지논 103 을 제공한다. 일련의 환원 및 산화 단계를 통해 알데하이드 104 가 생성되며, 이는 환원성 아민화 조건 하에서 치환된 시클로프로필아민과 커플링되어 105 를 생성한다.
반응식 II
Figure pct00021
본원에 개시된 특정 실시예는 반응식 II 에 제시된 다음의 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 표시된 디브로모 피라지논의 시클릭 아민에 의한 친핵성 치환은 첫 번째 치환기를 도입한다. 비닐 보로네이트 202 와의 Pd(II) 매개된 커플링은 측쇄를 도입한다. 생성된 화합물 203 은 수소첨가, 하이드라이드 환원, 및 Dess-Martin 산화로 이루어진 3-단계 시퀀스를 통해 알데하이드 206 로 전환된다. 알데하이드 206 는 환원성 아민화 조건 하에서 치환된 시클로프로필아민과 커플링된다. 마지막으로, SEM 기는 산성 조건 하에서 제거된다.
반응식 III
Figure pct00022
본원에 개시된 특정 실시예는 반응식 III 에 제시된 다음의 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 표시된 디브로모 피라지논의 시클릭 아민에 의한 친핵성 치환은 첫 번째 치환기를 도입한다. 비닐 보로네이트 302 와의 Pd(II) 매개된 커플링은 측쇄를 도입한다. 생성된 화합물 303 은 수소첨가 및 실릴 에테르 탈보호로 이루어진 2-단계 시퀀스를 통해 알데하이드 305 로 전환된다. 원하는 생성물로의 305 의 전환이 반응식 II 에 대하여 기재된 바와 같이 달성된다.
반응식 IV
Figure pct00023
본원에 개시된 특정 실시예는 반응식 IV 에 제시된 다음의 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 반응식 II 또는 반응식 III 의 방법으로 제조되거나 당업계에서 이용 가능한 다른 방법을 사용하여 제조된 알데하이드 206 는 산과 반응되어 SEM 기를 제거한다. 이어서 생성된 물질은 환원성 아민화 조건 하에서 치환된 시클로프로필아민과 커플링된다.
반응식 V
Figure pct00024
본원에 개시된 특정 실시예는 반응식 V 에 제시된 다음의 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 반응식 II 또는 반응식 III 의 방법으로 제조되거나 당업계에서 이용 가능한 다른 방법을 사용하여 제조된 알데하이드 206 는 이후 환원성 아민화 조건 하에서 알릴 시클로프로필아민과 커플링된다. 아민 생성물 501 은 산과 반응되어 SEM 기가 제거된 후, Cu(II) 의 존재 하에 적합한 보론산 에스테르와 커플링되어 502 를 생성한다. 합성은 Pd(II) 촉매에 의한 알릴 기의 제거에 의해 완료된다.
반응식 VI(a)(b)(c)
Figure pct00025
본원에 개시된 특정 실시예는 반응식 VI 에 제시된 다음의 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 표시된 디브로모 피라지논의 시클릭 아민에 의한 친핵성 치환은 첫 번째 치환기를 도입한다. 비닐 보로네이트 601 와의 Pd(II) 매개된 커플링은 측쇄를 도입한다. 이 단계에서, 피라지논 질소와 유기보론산 시약의 Cu(II) 매개된 커플링에 대해 세 가지 가능성이 이용 가능하다: (a) 알켄의 촉매 수소첨가, 즉, 602 와의 커플링 전, (b) 알켄의 촉매 수소첨가 후 및 에스테르의 하이드라이드 환원, 즉, 603 과의 커플링 전, 또는 (c) 알켄의 촉매 수소첨가 및 에스테르의 하이드라이드 환원, 즉, 604 과의 커플링 후. 이러한 경로는 반응식 II 도식에 표시되어 있다. 세 가지 경로 중 임의의 것의 생성물이 반응되어 알콜 605 이 제공되며, 이는 알데하이드 606 로의 Dess-Martin 산화 이어서 환원성 아민화를 통해 원하는 시클로프로필아민 생성물로 전환된다.
반응식 VII(a)(b)
Figure pct00026
본원에 개시된 특정 실시예는 반응식 VII 에 제시된 다음의 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 표시된 디브로모 피라지논의 시클릭 아민에 의한 친핵성 치환은 첫 번째 치환기를 도입한다. 비닐 보로네이트 701 와의 Pd(II) 매개된 커플링은 측쇄를 도입한다. 이 단계에서, 피라지논 질소와 유기보론산 시약의 Cu(II) 매개된 커플링에 대해 두 가지 가능성이 이용 가능하다: (a) 알켄의 촉매 수소첨가, 즉, 702 와의 커플링 전, 또는 (b) 알켄의 촉매 수소첨가, 즉, 703 과의 커플링. 이러한 두 가지 경로는 반응식 VII 도식에 표시되어 있다. 두 경우 모두에서, TBS 에테르 704 는 산, 또는 당업계에서 이용 가능한 다른 기술로 탈보호된다. 생성된 알콜 705 은 반응식 VI 에 대해 개시된 경로를 통해 원하는 시클로프로필아민 생성물로 전환된다.
반응식 VIII(a)(b)(c)
Figure pct00027
본원에 개시된 특정 실시예는 반응식 VIII 에 제시된 다음의 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 표시된 디브로모 피라지논의 Boc-보호된 아미노 작용기를 갖는 시클릭 아민에 의한 친핵성 치환은 첫 번째 치환기를 도입한다. 비닐 보로네이트 801 와의 Pd(II) 매개된 커플링은 측쇄를 도입한다. 반응식 II 와 마찬가지로, 피라지논 질소와 유기보론산 시약의 Cu(II) 매개된 커플링에 대해 두 가지 가능성이 이용 가능하고, 반응식 III 도식에 표시되어 있다. 생성된 알콜 805 을 알데하이드 806 로 전환시키고, 이를 환원성 아민화 조건에 적용한다. 합성은 산에 의한 Boc 보호기의 제거에 의해 완료된다.
반응식 IX(a)(b)
Figure pct00028
본원에 개시된 특정 실시예는 반응식 IX 에 제시된 다음의 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 표시된 디브로모 피라지논의 Boc-보호된 아미노 작용기를 갖는 시클릭 아민에 의한 친핵성 치환은 첫 번째 치환기를 도입한다. 비닐 보로네이트 901 와의 Pd(II) 매개된 커플링은 측쇄를 도입한다. 반응식 VII 에서와 같이, 피라지논 질소와 유기보론산 시약의 Cu(II) 매개된 커플링에 대해 두 가지 가능성이 이용 가능하다: (a) 알켄의 촉매 수소첨가, 즉, 902 와의 커플링 전, 또는 (b) 알켄의 촉매 수소첨가, 즉, 903 과의 커플링. 이러한 두 가지 경로는 반응식 IX 도식에 표시되어 있다. 두 경우 모두에서, TBS 에테르 904 는 산, 또는 당업계에서 이용 가능한 다른 기술로 탈보호된다. 생성된 알콜 905 는 반응식 VIII 에 개시된 방법을 통해 원하는 사이클로프로필아민으로 전환된다.
반응식 X
Figure pct00029
본원에 개시된 특정 실시예는 반응식 X 에 제시된 다음의 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 알데하이드 806 의 합성은 반응식 VIII 에서와 같이 또는 당업계에서 이용 가능한 다른 방법을 사용하여 달성된다. 알데하이드 806 는 상기 나타낸 알릴 아민과 환원성 아민화 조건에 적용된다. Boc 기는 산에 의해 선택적으로 제거되어 아민 1002 을 생성하고, E405X 로 표시된 친전자성 종으로 작용화되어 1003 을 생성할 수 있다. 마지막으로, 알릴 기는 적합한 Pd(0) 매의 존재 하에 제거될 수 있다.
반응식 XI
Figure pct00030
본원에 개시된 특정 실시예는 반응식 XI 에 제시된 다음의 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 디브로모 전구체 101 는 단일 보호된 디아민 1101 과 반응되어 선택적으로 치환된 피라지논 1102 을 생성한다. 보론산 에스테르 1103 와의 커플링은 이치환된 피라지논 1104 을 생성한다. 작용기 조작은 이전과 같이 진행되어 알데하이드 1107 를 생성하며, 이는 환원성 아민화 조건 하에서 커플링되어 1108 을 생성한다.
본 개시는 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예
크로마토그래피 절차
하기에 개시된 화합물을 정제하기 위해 다음 크로마토그래피 절차를 사용할 수 있다.
절차 A: Sunfire Prep C18 OBD 컬럼, 10 ㎛, 19 x 250 mm, 이동상 H2O (0.05% TFA) / CH3CN, 유량: 20 mL/min, 검출기, UV 254 / 210 nm.
절차 B: (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)), XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 기공 크기: 100Å, 입자 크기: 10 ㎛, 컬럼 크기: 19 mm X 250 mm, 이동상: H2O (0.05% TFA) / CH3CN, 검출기, UV 254 / 220 nm.
절차 C: (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)), XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 기공 크기: 100Å, 입자 크기: 10 ㎛, 컬럼 크기: 19 mm X 250 mm, 이동상: H2O (10 mM NaHCO3) / CH3CN, 검출기, UV 254 / 220 nm.
절차 D: (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)), XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 기공 크기: 130Å, 입자 크기 10 ㎛, 컬럼 크기: 19 x 250 mm, 이동상: H2O (0.05% TFA) / CH3CN, 유량: 25 mL/min, 검출기, UV 254 / 220 nm.
절차 E: (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)), XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 기공 크기: 130Å, 입자 크기 10 ㎛, 컬럼 크기: 19 x 250 mm, 이동상: H2O (10 mM NaHCO3) / CH3CN, 유량: 25 mL/min, 검출기, UV 254 / 220 nm.
절차 F: (2#SHIMADZU (HPLC-01)): 컬럼, Xselect CSH OBD 컬럼, 입자 크기 5 ㎛, 컬럼 크기: 30 x 150 mm; 이동상, H2O (0.05% TFA) 및 CH3CN, 유량 60 mL/min, 검출기, UV 220 / 254 nm.
절차 G: (2#SHIMADZU (HPLC-01)): 컬럼: Xselect CSH 플루오로 페닐 OBD 컬럼, 입자 크기 5 ㎛, 컬럼 크기: 19 x 250 mm, 5 um; 이동상 H2O (0.05% TFA) 및 CH3CN, 유량: 25 mL/min, 검출기 254 / 210 nm.
실시예 1
Figure pct00031
1-[4-플루오로벤질]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[4-메틸피페라진-1-일]피라진-2(1H)-온
Figure pct00032
2-[((4-플루오로페닐)메틸)아미노]아세토나이트릴 CH3CN (200 mL) 중 2-클로로아세토나이트릴 (6.6 g, 87.90 mmol, 1.1 equiv), (4-플루오로페닐)메탄아민 (10 g, 79.91 mmol, 1 equiv), K2CO3 (33.1 g, 239.72 mmol, 3 equiv), 및 NaI (119.8 mg, 0.80 mmol, 0.01 equiv) 의 혼합물 을 80 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 200 mL 의 Et2O 에 용해시켰다. 생성된 용액을 디옥산 중 HCl 50 mL 로 희석하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 10 g (62.37%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00033
1-((4-플루오로페닐)메틸)-3,5-디브로모피라진-2(1 H )-온 톨루엔 (200 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (12 g, 59.81 mmol, 1 equiv) 및 옥살릴 브로마이드 (64.5 g, 299.04 mmol, 5 equiv) 의 용액을 55 ℃ 에서 16 hr 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 200 mL 의 CH2Cl2 에 용해시키고, 2 x100 ml 의 aq Na2CO3 로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:3) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 10 g (46.19%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00034
3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-브로모-1-((4-플루오로페닐)메틸)피라진-2(1 H )-온 (중간체 1-3 ) IPA (500 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (10 g, 27.62 mmol, 1.00 equiv), 1-메틸피페라진 (3.31 g, 33.15 mmol, 1.20 equiv), 및 DIEA (7.13 g, 55.25 mmol, 2.01 equiv) 의 용액을 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 EtOAc / 석유 에테르 (5:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 10 g (95%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00035
에틸 (2 E )-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소-4-((4-플루오로페닐)-메틸)-피라진-2-일]프로페노에이트 (중간체 1-4 ) 이전 단계로부터의 생성물 (6 g, 15.75 mmol, 1 equiv), 에틸 (2E)-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로프-2-에노에이트 (5.34 g, 23.62 mmol, 1.5 equiv), K2CO3 (6.52 g, 47.24 mmol, 3 equiv), Pd(dppf)Cl2 (1.15 g, 1.57 mmol, 0.1 equiv), 디옥산 (300 mL), 및 H2O (100 mL) 의 혼합물을 N2 하에 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 EtOAc / 석유 에테르를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3 g (48%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00036
에틸 3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소-4-((4-플루오로페닐)-메틸)-피라진-2-일]프로파노에이트 (중간체 1-5 ) MeOH (50 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (3 g, 7.5 mmol, 1.00 equiv) 의 용액을 rt 에서 H2 분위기 하에 Pd / C (1.0 g) 상에서 1 h 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축하여 2.6 g (86%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00037
3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-((4-플루오로페닐)메틸)-5(4 H )-옥소피라진-2-일]-프로판-1-올 (중간체 1-6 ) MeOH (50 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (1.3 g, 3.23 mmol, 1 equiv) 의 교반된 용액에 NaBH4 (2.46 g, 64.68 mmol, 20 equiv) 를 나누어 첨가하였다. 생성된 용액을 rt 에서 16 hr 동안 교반하였다. 이어서, 200 mL 의 H2O 를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x100 ml 의 CH2Cl2 로 추출한 다음 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 700 mg (60%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00038
3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-4-((4-플루오로페닐)메틸)-5(4 H )-옥소피라진-2-일]-프로판알 (중간체 1-7 ) CH2Cl2 (30 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (600 mg, 1.67 mmol, 1.00 equiv) 및 Dess-Martin 시약 (848 mg, 2.00 mmol, 1.20 equiv) 의 용액을 rt 에서 1 h 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하고, CH2Cl2 / MeOH (10:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 400 mg (67%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00039
1-[4-플루오로벤질]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]-아미노)-프로필]-3-[4-메틸피페라진-1-일]피라진-2(1H)-온 (실시예 1 ) MeOH (20 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (400 mg, 1.12 mmol, 1 equiv) 및 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1-아민 (202 mg, 1.34 mmol, 1.2 equiv) 의 용액을 rt 에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 용액에 NaBH(OAc)3 (568 mg, 2.68 mmol, 2.4 equiv) 를 rt 에서 첨가하였다. 생성된 용액을 rt 에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 30 mL 의 H2O 를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 용액을 3x30 ml 의 CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층을 합치고, 감압 하에 농축하고, 크로마토그래피 절차 A (9 min 에 30% 에서 33% CH3CN) 를 사용하여 정제하여, 88.2 mg (9%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 2
Figure pct00041
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필] 3-[4-메틸피페라진-1-일]-피라진-2(1 H )-온
Figure pct00042
5-브로모-3-(4-메틸피페라진-1-일)-피라진-2(1 H )-온 (중간체 2-1 ) IPA (50 mL) 중 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (10 g, 39.84 mmol, 1.00 equiv), 1-메틸피페라진 (4.38 g, 1.1 eq), 및 DIEA (15.41 g, 3.0 equiv) 의 용액을 90 ℃ 에서 16 h 동안 교반한 다음 냉각시키고 진공 하에 농축하여 10 g (91%) 의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00043
5-브로모-3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2(1 H )-온 (중간체 2-2 ) DMF (500 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (10 g, 36.76 mmol, 1 equiv) 의 용액에 NaH (60%) (2.21 g, 55.25 mmol, 1.5 equiv) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃ 에서 1 hr 동안 교반한 다음 DMF (100 mL) 중 [2-(클로로메톡시)에틸]트리메틸실란 (9.15 g, 55.12 mmol, 1.5 equiv) 의 용액을 30 분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 rt 에서 추가 4 hr 동안 교반한 다음 500 ml 의 H2O 로 희석하고 3 x 500 ml 의 EtOAc 로 추출하였다. 합친 유기층을 농축하고 EtOAc /석유 에테르 (1:3) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 10.5 g (55.08%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00044
에틸 (2 E )-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소-4-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2-일]프로페노에이트 (중간체 2-3 ) 중간체 1-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (5 g, 12.39 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:3) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2.5 g (55%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00045
에틸 3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소-4-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2-일]프로파노에이트 (중간체 2-4 ) 중간체 1-5 의 제조 절차를 중간체 2-3 (2.5 g, 5.92 mmol, 1.00 equiv) 와 함께 사용하여 2.2 g (93%) 의 표제 화합물을 고체로 수득하였다.
Figure pct00046
3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소-4-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸] 피라진-2-일]프로판-1-올 (중간체 2-5 ) 중간체 1-6 의 제조 절차를 중간체 2-4 (2.2 g, 5.92 mmol, 1.00 equiv) 와 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 / MeOH (1:10) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.3 g (52%) 의 표제 화합물을 고체로 수득하였다.
Figure pct00047
3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소-4-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸] 피라진-2-일]프로판알 (중간체 2-6 ) 중간체 1-7 의 제조 절차를 중간체 2-5 (1.3 g, 3.40 mmol, 1.00 equiv) 와 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:3) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 700 mg (74%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00048
5-(3-[[(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]프로필)-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라진-2(1 H )-온 (중간체 2-7 ) 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 중간체 2-6 (700 mg, 1.84 mmol, 1.00 equiv) 와 함께 사용하였다. 잔류물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:3) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 400 mg (69%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00049
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필] 3-[4-메틸피페라진-1-일]-피라진-2(1 H )-온 (실시예 2 ) aq HCl (25 mL) / CH2Cl2 (25 mL) 중 중간체 2-7 (300 mg, 0.58 mmol, 1.00 equiv) 의 용액을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 생성된 생성된 혼합물을 진공 하에 농축한 다음 크로마토그래피 절차 E (7 min 에 28% 에서 60% CH3CN), Rt: 6.20 min 를 사용하여 정제하여 44.1 mg (20%) 의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 3
Figure pct00051
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00052
5-브로모-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-피라진-2(1 H )-온 (중간체 3-1 ) 중간체 2-1 의 제조 절차를 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (10 g, 39.39 mmol, 1.00 equiv) 및 1-(메틸설포닐)피페라진 (7.80 g, 47.56 mmol, 1.21 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (4:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 10 g (75%) 의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00053
5-브로모-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2(1 H )-온 (중간체 3-2 ) 중간체 2-2 의 제조 절차를 중간체 3-1 와 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:3) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 8.2 g (59%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00054
( E )-5-[[3-((tert-부틸디메틸)실릴)옥시]프로펜-1-일]-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2(1 H )-온 (중간체 3-3 ) 중간체 3-2 (8.2 g, 17.56 mmol, 1 equiv), tert-부틸-디메틸[([2E]-3-[테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일]프로프-2-엔-1-일)옥시]실란 (7.85 g, 26.34 mmol, 1.5 equiv), K2CO3 (7.27 g, 52.68 mmol, 3 equiv), Pd(dppf)Cl2 (1.28 g, 1.74 mmol, 0.1 equiv), 디옥산 (450 mL), 및 H2O (150 mL) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축하고, EtOAc / 석유 에테르 (1:2) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3.2 g (33%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00055
5-[[3-((tert-부틸디메틸)실릴)옥시]프로필]-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2(1 H )-온 (중간체 3-4 ) EtOAc (100 mL) 중 중간체 3-3 (1.5 g, 2.68 mmol, 1.00 equiv) 의 용액을 rt 에서 2 h 동안 H2 분위기 하에 Pd / C (0.15 g) 상에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축하여 1.2 g (80%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00056
3-[6-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소-4-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2-일]-프로판-1-올 (중간체 3-5 ) THF (50 mL) 중 중간체 3-4 (1.2 g, 2.14 mmol, 1 equiv) 및 TBAF (10 mL, THF) 의 용액을 rt 에서 2 hr 동안 교반하였다. 잔류물을 CH3CN / H2O (1:3) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 750 mg (78%) 의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00057
3-[6-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소-4-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2-일]-프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 중간체 3-5 (600 mg, 1.34 mmol) 와 함께 사용하여 400 mg (67%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00058
5-(3-[[(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]프로필)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라진-2(1 H )-온 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (400 mg, 0.899 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 반응 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (2:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 300 mg (58%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00059
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]피라진-2(1 H )-온 CH2Cl2 (10 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (300 mg, 0.52 mmol, 1 equiv) 및 TFA (2 mL) 의 용액을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 미정제 생성물 (5 mL) 을 크로마토그래피 절차 B (9 min 에 10.0% 에서 29.0% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 49.1 mg (21%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 4
Figure pct00061
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-모르폴리노피라진-2(1 H )-온
Figure pct00062
5-브로모-3-(모르폴린-4-일)-피라진-2(1 H )-온 (중간체 4-1 ) 중간체 2-1 의 제조 절차를 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (10 g, 39.39 mmol, 1.00 equiv) 및 모르폴린 (5.1 g, 58.54 mmol, 1.50 equiv) 과 함께 사용하여, 90 ℃ 에서 2 h 의 반응 시간을 사용하여, 9 g (88%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00063
5-브로모-3-(모르폴린-4-일)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2(1 H )-온 (중간체 4-2 ) DMF (80 mL) 중 중간체 4-1 (9 g, 34.60 mmol, 1.00 equiv), NaH (2.4 g, 100.00 mmol, 3.00 equiv), 및 [2-(클로로메톡시)에틸]트리메틸실란 (8.6 g, 51.58 mmol, 1.50 equiv) 의 혼합물을 0-10 ℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 반응을 켄칭하고 500 mL 의 EtOAc 로 희석하였다. 생성된 혼합물을 5x200 mL 의 H2O 로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고 진공 하에 농축하여 7 g (52%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00064
( E )-5-[[3-((tert-부틸디메틸)실릴)옥시]프로펜-1-일]-3-(모르폴린-4-일)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2(1 H )-온 (중간체 4-3 ) 중간체 3-3 의 제조 절차를 중간체 4-2 (7 g, 17.93 mmol) 와 함께 사용하여 90 ℃ 에서 2 hr 의 반응 시간을 사용하여 3.6 g (42%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00065
5-[[3-((tert-부틸디메틸)실릴)옥시]프로필]-3-(모르폴린-4-일)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2(1 H )-온 (중간체 4-4 ) 중간체 3-4 의 제조 절차를 중간체 4-3 (3.6 g, 7.47 mmol, 1.00 equiv) 와 함께 사용하여 3.2 g (89%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00066
3-[6-(모르폴린-4-일)-5(4 H )-옥소-4-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2-일]-프로판-1-올 (중간체 4-5 ) THF (30 mL) 중 중간체 4-4 (1.4 g, 2.89 mmol, 1.00 equiv) 및 TBAF (5 mL, 1.20 equiv) 의 용액을 25 ℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 잔류물을 H2O / MeCN (2:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.73 g (68%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00067
3-[6-(모르폴린-4-일)-5(4 H )-옥소-4-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2-일]-프로판알 (중간체 4-6 ) 중간체 1-7 의 제조 절차를 중간체 4-5 (700 mg, 1.89 mmol, 1.00 equiv) 와 함께 사용하여 0.35 g (50%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00068
5-(3-[[(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]프로필)-3-(모르폴린-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라진-2(1 H )-온 (중간체 4-7 ) 중간체 4-6 (350 mg, 0.95 mmol, 1.00 equiv), (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1-아민 (170 mg, 1.12 mmol, 1.10 equiv), NaBH(OAc)3 (480 mg, 2.26 mmol, 2.40 equiv), 및 MeOH (20 mL) 의 혼합물을 25 ℃ 에서 2 h 동안 교반한 다음 100 mL 의 CH2Cl2 로 희석하고, 3x20 mL 의 H2O 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 0.32 g (67%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00069
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-모르폴리노피라진-2(1 H )-온 중간체 2-7 로부터 실시예 2 를 제조하기 위한 탈보호 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (320 mg, 0.64 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (5 mL) 를 크로마토그래피 절차 B (8 min 에 30.0% 에서 50.0% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 115.4 mg (49%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 5
Figure pct00071
3-[아제티딘-1-일]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-피라진-2(1 H )-온
Figure pct00072
5-브로모-3-(아제티딘-1-일)-피라진-2(1 H )-온 중간체 2-1 의 제조 절차를 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (10 g, 39.39 mmol, 1.00 equiv) 및 아제티딘 (2.75 g, 47.56 mmol, 1.21 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (4:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 7.1 g (78.1%) 의 표제 화합물 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00073
5-브로모-3-(아제티딘-1-일)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2(1 H )-온 중간체 2-2 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (7.1 g, 30.87 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하여 7.2 g (64.8 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00074
( E )-5-[[3-((tert-부틸디메틸)실릴)옥시]프로펜-1-일]-3-(아제티딘-1-일)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2(1 H )-온 중간체 3-3 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (7.2 g, 20.0 mmol) 과 함께 사용하여 3.30 g (36.4 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00075
5-[[3-((tert-부틸디메틸)실릴)옥시]프로필]-3-(아제티딘-1-일)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2(1 H )-온 중간체 3-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (3.30 g, 7.30 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 3.10 g (94 %) 의 표제 화합물을 주황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00076
3-[6-(아제티딘-1-일)-5(4 H )-옥소-4-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2-일]-프로판-1-올 중간체 3-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (3.0 g, 6.61 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하여 1.5 g (66.76%) 의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00077
3-[6-(아제티딘-1-일)-5(4 H )-옥소-4-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2-일]-프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1.00 g, 2.94 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 0.6 g (60.35%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00078
5-(3-[[(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]프로필)-3-(아제티딘-1-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라진-2(1 H )-온 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (600 mg, 1.78 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (2:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 500 mg (59.6 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00079
3-[아제티딘-1-일]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-피라진-2(1 H )-온 중간체 2-7 로부터 실시예 2 를 제조하기 위한 탈보호 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (500 mg, 1.06 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (5 mL) 을 크로마토그래피 절차 A (10% 에서 58% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 39.1 mg (10.81%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00080
실시예 6
Figure pct00081
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[피페리딘-1-일]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00082
5-브로모-3-(피페리딘-1-일)-피라진-2(1 H )-온 (중간체 6-1 ) 중간체 2-1 의 제조 절차를 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (15 g, 59.08 mmol, 1 equiv) 및 피페리딘 (7.5 g, 88.62 mmol, 1.5 equiv) 과 함께 사용하여 12 g (78.69%) 의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00083
5-브로모-3-(피페리딘-1-일)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2(1 H )-온 중간체 4-2 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (3.9 g, 15.11 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:30) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4.2 g (71.6 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00084
( E )-5-[[3-((tert-부틸디메틸)실릴)옥시]프로펜-1-일]-3-(피페리딘-1-일)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2(1 H )-온 중간체 3-3 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (4 g, 10.30 mmol) 과 함께 사용하여, 90 ℃ 에서 12 hr 의 반응 시간을 사용하여, 1.2 g (24.3 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00085
5-[[3-((tert-부틸디메틸)실릴)옥시]프로필]-3-(피페리딘-1-일)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2(1 H )-온 중간체 3-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1.2 g, 2.50 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하여 1.1 g (91.28%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00086
3-[6-(피페리딘-1-일)-5(4 H )-옥소-4-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2-일]-프로판-1-올 중간체 3-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1.1 g, 2.28 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하여 0.51 g (60.78%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00087
3-[6-(피페리딘-1-일)-5(4 H )-옥소-4-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2-일]-프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 2 hr 의 교반과 함께 이전 단계로부터의 생성물 (510 mg, 1.39 mmol) 과 함께 사용하여 300 mg (59 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00088
5-(3-[[(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]프로필)-3-(피페리딘-1-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라진-2(1 H )-온 중간체 4-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (300 mg, 0.82 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하여 210 mg (51.10%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00089
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[피페리딘-1-일]-피라진-2(1 H )-온 중간체 2-7 로부터 실시예 2 를 제조하기 위한 탈보호 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (210 mg, 0.42 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (5 mL) 을 크로마토그래피 절차 D (7 min 에 10% 에서 51% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 19.2 mg (9.77%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00090
실시예 7
Figure pct00091
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00092
5-브로모-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-피라진-2(1 H )-온 (중간체 7-1 ) 90 ℃ 에서 6 hr 반응 시간을 사용하여, 중간체 2-1 의 제조 절차를 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (10 g, 39.39 mmol, 1.00 equiv) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (5.9 g, 59.52 mmol, 1.50 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (4:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 9 g (84%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00093
5-브로모-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2(1 H )-온 중간체 2-2 의 제조 절차를 중간체 7-1 (9 g, 33.08 mmol, 1.00 equiv) 와 함께 사용하여 3.6 g (27%) 의 표제 화합물을 회백색 오일로 수득하였다.
Figure pct00094
에틸 (2 E )-3-[6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-5(4 H )-옥소-4-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2-일]프로페노에이트 중간체 1-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (3.6 g, 8.95 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 2.8 g (74%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00095
에틸 3-[6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-5(4 H )-옥소-4-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2-일]프로파노에이트 중간체 1-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (2.8 g, 6.64 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 2.7 g (96%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00096
3-[6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-5(4 H )-옥소-4-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2-일]-프로판-1-올 중간체 1-6 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (2.7 g, 6.37 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 1.8 g (74%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00097
3-[6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-5(4 H )-옥소-4-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2-일]-프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1.8 g, 4.72 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 SEM 기가 반응 조건 하에 절단된 0.5 g (28%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00098
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]피라진-2(1 H )-온 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (500 mg, 1.32 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (3 mL) 을 Prep-HPLC (컬럼: XBridge Prep Phenyl OBD, 입자 크기: 5 ㎛, 컬럼 크기 19 Х 150 mm, H2O (20 mM NH4HCO3) / CH3CN, 유량: 20 mL/min, 구배: 10 min 에 25% 에서 30% CH3CN, Rt: 11.3 min, 검출기, UV 254 nm) 로 정제하여 50 mg (10%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00099
실시예 8
Figure pct00100
1-시클로프로필-3-[1,1-디옥시도티오모르폴리노]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00101
5-브로모-3-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-피라진-2(1 H )-온 (중간체 8-1 ) 중간체 2-1 의 제조 절차를 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (10 g, 39.39 mmol, 1.00 equiv) 및 4-티오모르폴린-1,1-디온 (6.43 g, 47.56 mmol, 1.21 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (4:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4.0 g (33%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00102
5-브로모-3-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2(1 H )-온 (중간체 8-2 ) 중간체 2-2 의 제조 절차를 중간체 8-1 (3.0 g, 9.74 mmol, 1 equiv) 와 함께 사용하여 2.35 g (55.08%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00103
에틸 (2 E )-3-[6-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-5(4 H )-옥소-4-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2-일]프로페노에이트 (중간체 8-3 ) 중간체 1-4 의 제조 절차를 중간체 8-2 (2.35 g, 5.36 mmol, 1 equiv) 와 함께 사용하여 1.80 g (73.25%) 의 표제 화합물을 주황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00104
에틸 3-[6-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-5(4 H )-옥소-4-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2-일]프로파노에이트 (중간체 8-4 ) 중간체 1-5 의 제조 절차를 중간체 8-3 (1.80 g, 3.93 mmol, 1.00 equiv) 와 함께 사용하여 1.80 g (99%) 의 표제 화합물을 주황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00105
3-[6-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-5(4 H )-옥소-4-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2-일]-프로판-1-올 (중간체 8-5 ) 중간체 1-6 의 제조 절차를 2 hr 반응 시간으로 중간체 8-4 (1.8 g, 3.92 mmol, 1 equiv) 와 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (3:2) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.3 g (79.47%) 의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00106
3-[6-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-5(4 H )-옥소-4-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-피라진-2-일]-프로판알 (중간체 8-6 ) 중간체 1-7 의 제조 절차를 중간체 8-5 (1.30 g, 3.11 mmol, 1.00 equiv) 와 함께 사용하여 1.0 g (77.29%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00107
5-(3-[[(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필] (2-프로펜-1-일)아미노]프로필)-3-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라진-2(1 H )-온 (중간체 8-7 ) 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 중간체 8-6 (1.0 g, 2.40 mmol, 1 equiv) 와 함께 사용하여 900 mg (63.35%) 의 표제 화합물을 주황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00108
5-(3-[[(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필] (2-프로펜-1-일)아미노]프로필)-3-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-피라진-2(1 H )-온 (중간체 8-8 ) 중간체 2-7 로부터 실시예 2 를 제조하기 위한 탈보호 단계를 중간체 8-7 (900 mg, 1.52 mmol, 1 equiv) 와 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 / MeOH (15:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 700 mg (99.71%) 의 표제 화합물을 주황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00109
5-(3-[[(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필] (2-프로펜-1-일)아미노]프로필)-3-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-1-시클로프로필피라진-2(1 H )-온 (중간체 8-9 ) 중간체 8-8 (700 mg, 1.52 mmol, 1 equiv) 을 CH2Cl2 (40 mL) 중 시클로프로필보론산 (196 mg, 2.28 mmol, 1.5 equiv), Cu(OAc)2 (276.0 mg, 1.52 mmol, 1 equiv), 및 TEA (461.5 mg, 4.56 mmol, 3 equiv) 와 합쳤다. 산소를 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 rt 에서 16 h 동안 교반한 다음 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 300 mg (39.43%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00110
1-시클로프로필-3-[1,1-디옥시도티오모르폴리노]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]피라진-2(1 H )-온 THF (30 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (300 mg, 0.60 mmol, 1 equiv), 1,3-디메틸-1,3-디아지난-2,4,6-트리온 (280.5 mg, 1.80 mmol, 3 equiv), 및 Pd(PPh3)4 (140 mg, 0.12 mmol, 0.2 equiv) 의 용액을 50 ℃ 에서 N2 하에 2 hr 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 절차 A (9 min 에 10% 에서 58% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 52.1 mg (18.88%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00111
실시예 9
Figure pct00112
3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-5-(3-(((1 R ,2 S )-2-페닐시클로프로필)아미노)프로필)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00113
3-[6-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일]-프로판알 중간체 2-7 로부터 실시예 2 를 제조하기 위한 탈보호 단계를 중간체 8-6 (600 mg, 1.44 mmol) 와 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 / MeOH (15:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 400 mg (96.97%) 의 표제 화합물을 주황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00114
3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-5-(3-(((1 R ,2 S )-2-페닐시클로프로필)아미노)-프로필)피라진-2(1 H )-온 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (400 mg, 1.40 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (5 mL) 을 크로마토그래피 절차 E (8 min 에 28% 에서 50% CH3CN, Rt: 7.02 min) 사용하여 정제하여 85.3 mg (15%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 10
Figure pct00116
1-[6-(3-[([1 R ,2 S ]-2-[4-플루오로페닐]시클로프로필)아미노]프로필)-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일]피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00117
메틸 1-(6-브로모-3(4 H )-옥소피라진-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (중간체 10-1 ) 90 ℃ 에서 12 h 의 반응 시간을 사용하여, 중간체 2-1 의 제조 절차를 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (10 g, 39.39 mmol, 1.00 equiv) 및 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (8.4 g, 58.67 mmol, 1.49 equiv) 와 함께 사용하여 10 g (80%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00118
메틸 1-(6-브로모-3(4 H )-옥소-4-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-피라진-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 중간체 4-2 의 제조 절차를 중간체 10-1 (5 g, 15.82 mmol, 1.00 equiv) 와 함께 사용하여 4 g (57%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00119
메틸 1-[6-[(1 E )-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로프-1-엔-1-일]-3(4 H )-옥소-4-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-3,4-디하이드로피라진-2-일]피페리딘-4-카르복실레이트 중간체 3-3 의 제조 절차를 2 hr 반응 시간을 사용하여 이전 단계로부터의 생성물 (4 g, 8.96 mmol) 과 함께 사용하여 1.7 g (35%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00120
메틸 1-(6-[3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]프로필]-3(4 H )-옥소-4-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-피라진-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 중간체 3-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1.8 g, 3.35 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 1.7 g (94%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00121
메틸 1-[6-(3-하이드록시프로필)-3(4 H )-옥소-4-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-피라진-2-일]피페리딘-4-카르복실레이트 중간체 3-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1.7 g, 3.15 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 0.8 g (60%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00122
메틸 1-(3(4 H )-옥소-6-(3-옥소프로필)-피라진-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (800 mg, 1.88 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 0.45 g (82%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00123
메틸 1-[6-(3-[[(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]프로필)-3(4 H )-옥소피라진-2-일]피페리딘-4-카르복실레이트 중간체 4-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (450 mg, 1.53 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 0.3 g (46%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 진행시켰다.
Figure pct00124
1-[6-(3-[([1 R ,2 S ]-2-[4-플루오로페닐]시클로프로필)아미노]프로필)-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일]피페리딘-4-카르복실산 THF (20 mL) 및 H2O (3 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (300 mg, 0.70 mmol, 1.00 equiv) 및 LiOH (80 mg, 3.34 mmol, 5.00 equiv) 의 용액을 25 ℃ 에서 2 h 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하고 크로마토그래피 절차 C (8.2 min 에 38.0% 에서 50.0% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 82.6 mg (28%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00125
실시예 11
Figure pct00126
1-[4-플루오로페닐]-3-[피페리딘-1-일]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-피라진-2(1 H )-온
Figure pct00127
에틸 (2 E )-3-[6-(피페리딘-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일]프로페노에이트 중간체 1-4 의 제조 절차를 중간체 6-1 와 함께 사용하여 2 g (47%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00128
에틸 (2 E )-3-[4-(4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일]-프로페노에이트 중간체 8-9 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (2 g, 7.22 mmol, 1 equiv) 및 4-플루오로페닐보론산과 함께 사용하여 1 g (37 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00129
에틸 (2 E )-3-[4-(4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일]-프로파노에이트 중간체 3-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1 g, 2.70 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 1 g (99%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00130
(2 E )-3-[4-(4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일]-프로판-1-올 중간체 1-6 의 제조 절차를 6 hr 반응 시간으로 이전 단계로부터의 생성물 (1 g, 2.68 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하여 500 mg (56%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00131
(2 E )-3-[4-(4-플루오로페닐)-6-(피페리딘-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일]-프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (500 mg, 1.51 mmol, 1.00 equiv) 에 적용하여 300 mg (60%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00132
1-[4-플루오로페닐]-3-[피페리딘-1-일]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-피라진-2(1 H )-온 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (300 mg, 0.912 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (5 mL) 을 크로마토그래피 절차 A (10 min 에 35% 에서 40% CH3CN, Rt: 8.12 min) 사용하여 정제하여 68.9 mg (11%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00133
실시예 12
Figure pct00134
1-[4-플루오로페닐]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00135
에틸 ( E )-3-(6-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-5(4 H )-옥소피라진-2-일)프로프-2-에노에이트 (중간체 12-1 ) 중간체 1-4 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 2 h 의 반응 시간으로 중간체 7-1 (3.6 g, 13.23 mmol) 와 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.7 g (44%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00136
에틸 ( E )-3-[4-(4-플루오로페닐)-6-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-5(4 H )-옥소피라진-2-일]프로프-2-에노에이트 중간체 8-9 의 제조 절차를 중간체 12-1 (2 g, 6.87 mmol, 1.00 equiv) 및 4-플루오로페닐보론산 (1.4 g, 10.01 mmol, 1.50 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 0.7 g (26%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00137
에틸 3-[4-(4-플루오로페닐)-6-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-5(4 H )-옥소피라진-2-일]프로파노에이트 중간체 1-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (850 mg, 2.21 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 0.7 g (82%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00138
3-[4-(4-플루오로페닐)-6-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-5(4 H )-옥소피라진-2-일]프로판-1-올 중간체 1-6 의 제조 절차를 이전 단계의 생성물 (700 mg, 1.81 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 0.4 g (64%) 의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다.
Figure pct00139
3-[4-(4-플루오로페닐)-6-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-5(4 H )-옥소피라진-2-일]프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (500 mg, 1.45 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 0.28 g (56%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00140
1-[4-플루오로페닐]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]피라진-2(1 H )-온 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (280 mg, 0.82 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (5 mL) 을 크로마토그래피 절차 C (8.8 min 에 35.0% 에서 52.0% CH3CN) 사용하여 정제하여 75.9 mg (19%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00141
실시예 13
Figure pct00142
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00143
에틸 ( E )-3-[4-(4-메틸설포닐페닐)-6-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-5(4 H )-옥소피라진-2-일]프로프-2-에노에이트 (중간체 13-1 ) 디옥산 (100 mL) 중 중간체 12-1 (2 g, 6.87 mmol, 1.00 equiv), 1-브로모-4-메탄-설포닐벤젠 (2.4 g, 10.21 mmol, 1.50 equiv), N,N-디메틸에틸렌디아민 (480 mg, 5.45 mmol, 0.80 equiv), K3PO4 (4.3 g, 20.26 mmol, 3.00 equiv), CuI (520 mg, 2.73 mmol, 0.40 equiv) 의 용액을 90 ℃ 에서 6 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고, EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.3 g (43%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00144
에틸 3-[4-(4-메틸설포닐페닐)-6-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-5(4 H )-옥소피라진-2-일]프로파노에이트 중간체 1-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1.3 g, 2.92 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 1.0 g (77%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00145
3-[4-(4-메틸설포닐페닐)-6-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-5(4 H )-옥소피라진-2-일]프로판-1-올 중간체 1-6 의 제조 절차를 rt 에서 4 hr 의 반응 시간을 사용하여 이전 단계의 생성물 (1.0 g, 2.23 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 0.4 g (44%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00146
3-[4-(4-메틸설포닐페닐)-6-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-5(4 H )-옥소피라진-2-일]프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (400 mg, 0.99 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 150 mg (38%) 의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다.
Figure pct00147
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]피라진-2(1 H )-온 중간체 4-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (150 mg, 0.37 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 크로마토그래피 절차 E (7 min 에 42% 에서 45% CH3CN, Rt: 6.7 min) 을 사용하여 정제하여 11.1 mg (6%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00148
실시예 14
Figure pct00149
4-[5-(3-[([1 R ,2 S ]-2-[4-플루오로페닐]시클로프로필)아미노]프로필)-2-옥소-3-(피페라진-1-일)피라진-1(2 H )-일]- N , N -디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00150
tert -부틸 4-(6-브로모-3(4 H )-옥소피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 14-1 ) 중간체 2-1 의 제조 절차를 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (20 g, 78.78 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (22 g, 118.12 mmol, 1.50 equiv) 와 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:20) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 25 g (88%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00151
tert -부틸 4-[6-[( E )-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-3(4 H )-옥소피라진-2-일]-피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 14-2 ) 중간체 1-4 의 제조 절차를 중간체 14-1 (4 g, 11.14 mmol) 와 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:10) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1 g (24%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00152
tert -부틸 4-[4-[4-((디메틸아미노)설포닐)페닐]-6-[( E )-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-3(4 H )-옥소피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 14-3 ) 중간체 13-1 의 제조 절차를 중간체 14-2 (2 g, 5.29 mmol, 1.00 equiv) 및 4-브로모-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드 (2.1 g, 7.95 mmol, 1.50 equiv) 와 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (10:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1 g (34%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00153
tert -부틸 4-[4-[4-((디메틸아미노)설포닐)페닐]-6-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3(4 H )-옥소피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 14-4 ) 중간체 1-5 의 제조 절차를 중간체 14-3 (1 g, 1.78 mmol, 1.00 equiv) 와 함께 사용하여 0.8 g (80%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00154
tert -부틸 4-[4-[4-((디메틸아미노)설포닐)페닐]-6-(3-하이드록시프로필)-3(4 H )-옥소피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 14-5 ) 중간체 1-6 의 제조 절차를 중간체 14-4 (800 mg, 1.42 mmol, 1.00 equiv) 와 함께 사용하여 520 mg (70%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00155
tert -부틸 4-[4-[4-((디메틸아미노)설포닐)페닐]-3(4 H )-옥소-6-(3-옥소프로필)-피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 14-6 ) 중간체 1-7 의 제조 절차를 중간체 14-5 (520 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv) 와 함께 사용하여 370 mg (71%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00156
tert -부틸 4-[4-[4-((디메틸아미노)설포닐)페닐]-6-(3-[[(1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]프로필)-3(4 H )-옥소피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 14-7 ) 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 중간체 14-6 (370 mg, 0.71 mmol) 와 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 300 mg (64%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00157
4-[5-(3-[([1 R ,2 S ]-2-[4-플루오로페닐]시클로프로필)아미노]프로필)-2-옥소-3-(피페라진-1-일)피라진-1(2 H )-일]- N , N -디메틸벤젠설폰아미드 (실시예 14 ) CH2Cl2 (15 mL) 중 중간체 14-7 (300 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv) 및 TFA (3 mL) 의 용액을 25 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. NaHCO3 (5 mM) 를 사용하여 pH 를 7 로 조정하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (2 mL) 을 Prep-HPLC (2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10), 컬럼: Atlantis HILIC OBD, 입자 크기: 5 μM, 컬럼 크기: 19 x 150 mm, 이동상: H2O (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3) / CH3CN, 8 min 에 42.0% 에서 44.0% CH3CN, 검출기, UV 254 / 210nm) 로 정제하여 56.9 mg (22%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00158
실시예 15
Figure pct00159
4-[5-(3-[([1 R ,2 S ]-2-[4-플루오로페닐]시클로프로필)아미노]프로필)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소피라진-1(2 H )-일]- N , N -디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00160
5-브로모-3-(4-메틸피페라진-1-일)-피라진-2(1 H )-온 (중간체 15-1 ) 중간체 2-1 의 제조 절차를 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (10 g, 39.39 mmol, 1.00 equiv) 및 1-메틸피페라진 (4.78 g, 47.72 mmol, 1.21 equiv) 과 함께 사용하여 10.2 g (95%) 의 표제 화합물을 황갈색 고체로 수득하였다.
Figure pct00161
에틸 ( E )-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일]프로프-2-에노에이트 (중간체 15-2 ) 중간체 1-4 의 제조 절차를 중간체 15-1 (5 g, 18.31 mmol, 1.00 equiv) 와 함께 사용하여 2 g (37 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00162
에틸 ( E )-3-[4-(4-[ N , N -디메틸설파모일]페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-일) 프로프-2-에노에이트 (중간체 15-3 ) 중간체 13-1 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 16 h 의 반응 시간을 사용하여 중간체 15-2 (2.0 g, 6.84 mmol, 1.00 equiv) 및 4-브로모-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드 및 4-브로모-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드 (2.7 g, 10.26 mmol, 1.50 equiv) 와 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.25 g (38.4%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00163
에틸 3-[4-(4-[ N , N -디메틸설파모일]페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-일]프로파노에이트 중간체 1-5 의 제조 절차를 2 h 반응 시간으로 중간체 15-3 (1.25 g, 2.63 mmol, 1.00 equiv) 및 Pd / C (125 mg) 와 함께 사용하여 1.2 g (95%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00164
4-[5-(3-하이드록시프로필)-3-(4-메틸피페라진-1-일]-2-옥소피라진-1(2 H )-일]- N , N -디메틸벤젠설폰아미드 중간체 1-6 의 제조 절차를 rt 에서 5 h 반응 시간을 사용하여 이전 단계로부터의 생성물 (1.2 g, 2.52 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 600 mg (55%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00165
N , N -디메틸-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-5-(3-옥소프로필)피라진-1(2 H )-일]-벤젠설폰아미드 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (600 mg, 1.38 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 300 mg (78%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00166
4-[5-(3-[([1 R ,2 S ]-2-[4-플루오로페닐]시클로프로필)아미노]프로필)-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소피라진-1(2 H )-일]- N , N -디메틸벤젠설폰아미드 중간체 4-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (300 mg, 0.69 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (5 mL) 을 크로마토그래피 절차 B (8 min 에 10.0% 에서 29.0% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 15.1 mg (4%) 의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 16
Figure pct00168
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-1-[4-(피리미딘-2-일)페닐]-3-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]피라진-2(1H)-온
Figure pct00169
에틸 ( E )-3-(6-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-5(4 H )-옥소-4-[4-(피리미딘-2-일)페닐]-피라진-2-일)프로프-2-에노에이트 중간체 15-3 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 6 h 반응 시간으로 중간체 13-1 및 2-(4-브로모페닐)피리미딘과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2.0 g (44%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00170
에틸 3-(6-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-5(4 H )-옥소-4-[4-(피리미딘-2-일)페닐]-피라진-2-일)프로파노에이트 중간체 1-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (2 g, 4.49 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 1.8 g (90%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00171
3-[4-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-6-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-5(4 H )-옥소피라진-2-일]프로판-1-올 중간체 1-6 의 제조 절차를 이전 단계의 생성물 (1.8 g, 4.02 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 0.4 g (25%) 의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00172
3-[4-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-6-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-5(4 H )-옥소피라진-2-일]프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (400 mg, 0.99 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 0.12 g (30%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00173
1-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-5-(3-[[(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]프로필) 피라진-2(1 H )-온 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (120 mg, 0.30 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (4 mL) 을 크로마토그래피 절차 E (7 min 에 50% 에서 55% CH3CN, Rt: 6.35 min) 를 사용하여 정제하여 13.1 mg (8%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00174
실시예 17
Figure pct00175
1-[4-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[4-메틸피페라진-1-일]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00176
5-브로모-3-(4-메틸피페라진-1-일)-피라진-2(1 H )-온 (중간체 17-1 ) 중간체 2-1 의 제조 절차를 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (20 g, 78.78 mmol, 1.00 equiv) 및 1-메틸피페라진 (9.49 g, 94.90 mmol, 1.20 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (8:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 16.0 g (74.1 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00177
에틸 ( E )-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일]프로프-2-에노에이트 (중간체 17-2 ) 중간체 1-4 의 제조 절차를 중간체 17-1 (16.0 g, 58.61 mmol) 와 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (6:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 9.0 g (52.4 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00178
에틸 3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일]프로파노에이트 (중간체 17-3 ) 중간체 1-5 의 제조 절차를 중간체 17-2 (9.0 g, 30.72 mmol, 1.00 equiv) 와 함께 사용하여 8.9 g (98.2 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00179
에틸 3-(4-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일)프로파노에이트 중간체 13-1 의 제조 절차를 중간체 17-3 (2.9 g, 9.83 mmol, 1 equiv) 및 1-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (3.3 g, 14.73 mmol, 1.5 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.2 g (27.9 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00180
3-(4-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일)프로판-1-올 중간체 1-6 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1.2 g, 2.74 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하여 400 mg (36.9 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00181
3-(4-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일)프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (350 mg, 0.88 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 160 mg (46. %) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00182
1-[4-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)-시클로프로필]아미노)프로필]-3-[4-메틸피페라진-1-일]피라진-2(1 H )-온 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (150 mg, 0.41 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (5 mL) 을 크로마토그래피 절차 E (27% 에서 60% CH3CN, Rt: 10.13 min) 를 사용하여 정제하여 42.8 mg (21.25%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00183
실시예 18
Figure pct00184
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[4-메틸피페라진-1-일]-1-[4-(피리미딘-2-일)페닐]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00185
에틸 3-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일)프로파노에이트 중간체 13-1 의 제조 절차를 중간체 17-3 (2.2 g, 7.46 mmol, 1 equiv) 및 2-(4-브로모페닐)-피리미딘 (2.63 g, 11.12 mmol, 1.5 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.0 g (29.86%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00186
3-(4-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일)프로판-1-올 중간체 1-6 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (800 mg, 1.78 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하여 300 mg (41.37%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00187
3-(4-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일)프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (300 mg, 0.74 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 150 mg (50.25%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00188
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[4-메틸-피페라진-1-일]-1-[4-(피리미딘-2-일)페닐]피라진-2(1 H )-온 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (150 mg, 0.37 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (5 mL) 을 크로마토그래피 절차 D (27% 에서 60% CH3CN, Rt: 10.13 min) 를 사용하여 정제하여 51.5 mg (25.75%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00189
실시예 19
Figure pct00190
1-[4-플루오로페닐]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[4-메틸피페라진-1-일]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00191
5-브로모-3-(4-메틸피페라진-1-일)-피라진-2(1 H )-온 중간체 2-1 의 제조 절차를 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (10 g, 39.37 mmol, 1.00 equiv) 및 1-메틸피페라진 (4.72 g, 47.24 mmol, 1.20 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (8:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 10 g (93 %) 의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00192
에틸 ( E )-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일]프로프-2-에노에이트 중간체 1-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (10 g, 36.63 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (6:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5.6 g (52%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00193
에틸 3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일]프로파노에이트 중간체 1-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (5.6 g, 19.18 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 5.5 g (98%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00194
에틸 3-(4-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일)프로파노에이트 중간체 8-9 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1.5 g, 5.10 mmol, 1 equiv) 및 4-플루오로페닐보론산 (1.07 g, 7.65 mmol, 1.5 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1 g (51%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00195
3-(4-(4-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일)프로판-1-올 중간체 1-6 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1 g, 2.58 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하여 600 mg (67%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00196
3-(4-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일)프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (600 mg, 1.73 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 300 mg (50%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00197
1-[4-플루오로페닐]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[4-메틸피페라진-1-일]피라진-2(1 H )-온 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (300 mg, 0.87 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 절차 B (9 min 에 걸쳐 48% 에서 70% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 34 mg (8%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00198
실시예 20
Figure pct00199
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[4-메틸피페라진-1-일]-1-[4-(피리다진-3-일)페닐]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00200
5-(3-하이드록시프로필)-3-(4-메틸피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 1-6 의 제조 절차를 1 hr 반응 시간으로 중간체 17-3 (1.0 g, 3.34 mmol, 1 equiv) 와 함께 사용하여 600 mg (69.96%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00201
3-(4-(4-(피리다진-3-일)페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일)프로판-1-올 중간체 13-1 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 밤새 반응 시간을 사용하여 이전 단계로부터의 생성물 (600 mg, 2.37 mmol, 1 equiv) 및 3-(4-브로모페닐)피리다진 (836 mg, 3.56 mmol, 1.5 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 600 mg (61.2 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00202
3-(4-(4-(피리다진-3-일)페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-5(4 H )-옥소피라진-2-일)프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (300 mg, 0.74 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 150 mg (50.3 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00203
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[4-메틸-피페라진-1-일]-1-[4-(피리다진-3-일)페닐]피라진-2(1 H )-온 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (150 mg, 0.37 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (5 mL) 을 크로마토그래피 절차 E (8 min 에 31% 에서 68% CH3CN, Rt: 7.13 min) 를 사용하여 정제하여 29.7 mg (14.85%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00204
실시예 21
Figure pct00205
1-[6-(3-[([1 R ,2 S ]-2-[4-플루오로페닐]시클로프로필)아미노]프로필)-3-옥소-4-(4-[피리미딘-2-일]페닐)-3,4-디하이드로피라진-2-일]아제티딘-3-카르복사미드
Figure pct00206
메틸 1-(6-브로모-3(4 H )-옥소피라진-2-일)아제티딘-3-카르복실레이트 중간체 2-1 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 2 hr 반응 시간을 사용하여 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (10 g, 39.39 mmol, 1.00 equiv) 및 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 (6.8 g, 59.36 mmol, 1.50 equiv) 와 함께 사용하여 8 g (67%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00207
( E )-메틸 1-(6-(3-( tert -부틸디메틸실릴옥시)프로프-1-에닐)-3(4 H )-옥소피라진-2-일)-아제티딘-3-카르복실레이트 중간체 3-3 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 2 hr 반응 시간을 사용하여 이전 단계로부터의 생성물 (8 g, 31.63 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:20) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3 g (28.4 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00208
( E )-메틸 1-(6-(3-( tert -부틸디메틸실릴옥시)프로프-1-에닐)-3(4 H )-옥소-4-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-피라진-2-일)아제티딘-3-카르복실레이트 중간체 13-1 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (3 g, 9.81 mmol, 1.00 equiv), 및 2-(4-브로모페닐)피리미딘 (3.1 g, 14.89 mmol, 1.50 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2.3 g (53%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00209
메틸 1-(6-(3-( tert -부틸디메틸실릴옥시)프로필)-3(4 H )-옥소-4-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-피라진-2-일)아제티딘-3-카르복실레이트 중간체 1-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (2.3 g, 3.38 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 2.1 g (89%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00210
1-(6-(3-( tert -부틸디메틸실릴옥시)프로필)-3(4 H )-옥소-4-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-피라진-2-일)아제티딘-3-카르복사미드 MeOH (10 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (2.1 g, 3.02 mmol, 1.00 equiv) 의 용액을 MeOH (5 mL) 중 NH3 (4 g, 5.00 equiv) 의 용액과 합쳤다. 생성된 용액을 90 ℃ 에서 16 h 동안 교반한 다음 냉각시키고 진공 하에 농축하여 1.5 g (70%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00211
1-(6-(3-하이드록시프로필)-3(4 H )-옥소-4-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-피라진-2-일)-아제티딘-3-카르복사미드 THF (20 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (1.5 g, 2.00 mmol, 1.00 equiv) 의 용액을 H2O (1 mL) 중 HCl (3 mL, 2.00 equiv) 의 용액과 합쳤다. 생성된 용액을 25 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 1 M Na2CO3 를 사용하여 용액의 pH 값을 7 로 조정한 다음, 잔류물을 H2O / CH3CN (5:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 760 mg (64%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00212
1-(3(4 H )-옥소-6-(3-옥소프로필)-4-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-피라진-2-일)-아제티딘-3-카르복사미드 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (760 mg, 1.15 mmol) 과 함께 사용하여 360 mg (47%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00213
1-[6-(3-[([1 R ,2 S ]-2-[4-플루오로페닐]시클로프로필)아미노]프로필)-3-옥소-4-(4-[피리미딘-2-일]페닐)-3,4-디하이드로피라진-2-일]아제티딘-3-카르복사미드 중간체 4-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (126 mg, 0.83 mmol, 1.20 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (3 mL) 을 크로마토그래피 절차 C (8 min 에 38.0% 에서 50.0% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 47.7 mg (10 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00214
실시예 22
Figure pct00215
1-[4-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노]프로필)-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00216
5-( E )-[3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]프로필]-3-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-피라진-2(1 H )온 (중간체 22-1 ) 중간체 3-3 의 제조 절차를 중간체 7-1 (4 g, 14.70 mmol) 와 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:15) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1 g (19%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00217
5-( E )[3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]프로프-1-엔-1-일]-3-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]-헵탄-6-일]-1-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-피라진-2(1 H )온 (중간체 22-2 ) 중간체 13-1 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 16 hr 의 반응 시간을 사용하여 중간체 22-1 (1 g, 2.75 mmol, 1.00 equiv) 및 1-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (950 mg, 4.24 mmol, 1.50 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:20) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1 g (72%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00218
5-[3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]프로필]-3-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-1-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-피라진-2(1 H )-온 (중간체 22-3 ) 중간체 1-5 의 제조 절차를 중간체 22-2 (1 g, 1.97 mmol, 1.00 equiv) 와 함께 사용하여 0.9 g (90%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00219
3-(6-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-5(4 H )-옥소-4-[4-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-피라진-2-일)프로판-1-올 (중간체 22-4 ) THF (20 mL) 중 중간체 22-3 (900 mg, 1.77 mmol, 1.00 equiv) 및 Bu4NF (700 mg, 2.68 mmol, 1.50 equiv) 의 용액을 25 ℃ 에서 1 h 동안 교반한 다음 H2O / MeCN (5:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.52 g (75%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00220
3-(6-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-5(4 H )-옥소-4-[4-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-피라진-2-일)프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (520 mg, 1.32 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 300 mg (58%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00221
1-[4-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)-시클로프로필)-아미노]프로필)-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 4-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (300 mg, 0.76 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (2 mL) 을 크로마토그래피 절차 C (8 min 에 38.0% 에서 50.0% CH3CN) 사용하여 정제하여 11.8 mg (3%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00222
실시예 23
Figure pct00223
1-[4-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-3-[아제티딘-1-일]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00224
5-브로모-3-(아제티딘-1-일)-피라진-2(1 H )-온 중간체 2-1 의 제조 절차를 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (5.0 g, 19.76 mmol, 1 equiv) 및 아제티딘 (1.46 g, 25.61 mmol, 1.3 equiv) 과 함께 사용하여 4.0 g (88%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00225
5-( E )-[3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]프로필]-3-(아제티딘-1-일)-피라진-2(1 H )온 중간체 3-3 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 16 hr 의 반응 시간으로 이전 단계로부터의 생성물 (4 g, 17.39 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:4) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.4 g (25.04%) 의 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다.
Figure pct00226
5-( E )[3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]프로프-1-엔-1-일]-3-(아제티딘-1-일)-1-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-피라진-2(1 H )온 중간체 13-1 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 16 hr 의 반응 시간을 사용하여 이전 단계로부터의 생성물 (1.4 g, 4.35 mmol, 1 equiv) 및 1-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (1.46 g, 6.53 mmol, 1.5 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.1 g (54.37%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00227
5-[3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]프로필]-3-(아제티딘-1-일)-2(1 H )-옥소-1-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-피라진 중간체 1-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1.0 g, 2.15 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하여 1.0 g (99.57%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00228
3-(6-(아제티딘-1-일)-5(4 H )-옥소-4-[4-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-피라진-2-일)-프로판-1-올 THF (30 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (900 mg, 1.93 mmol, 1 equiv) 및 2 N aq HCl (3 mL) 의 용액을 rt 에서 15 min 동안 교반하였다. Na2CO3 를 사용하여 용액의 pH 값을 8 로 조정하였다. 생성된 용액을 3 x 30 mL 의 CH2Cl2 로 추출하고, 합친 유기층을 CH2Cl2 / MeOH (8:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 400 mg (58.84%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00229
3-(6-(아제티딘-1-일)-5(4 H )-옥소-4-[4-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-피라진-2-일)프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (380 mg, 1.08 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 200 mg (52.9 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00230
1-[4-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-3-[아제티딘-1-일]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]피라진-2(1 H )-온 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (200 mg, 0.57 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 절차 E (8.1 min 에 30.0% 에서 65.0% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 7.9 mg (2.85%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00231
실시예 24
Figure pct00232
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-1-[피리미딘-5-일]-3-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00233
5-( E )[3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]프로프-1-엔-1-일]-3-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]-헵탄-6-일]-1-(피리미딘-5-일)-피라진-2(1 H )온 중간체 8-9 의 제조 절차를 중간체 22-1 (2 g, 5.51 mmol, 1 equiv) 및 (피리미딘-5-일)보론산 (1.1 g, 8.26 mmol, 1.5 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 / MeOH (1:10) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1 g (41.1%) 의 표제 화합물을 고체로 수득하였다.
Figure pct00234
5-[3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]프로필]-3-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-1-(피리미딘-5-일)-피라진-2(1 H )-온 중간체 1-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1 g, 2.27 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하여 900 mg (89.6 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00235
3-(6-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-5(4 H )-옥소-4-(피리미딘-5-일)-피라진-2-일)프로판-1-올 중간체 22-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (900 mg, 2.03 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (10 mL) 을 Flash-Prep-HPLC (Intel Flash-1: 40 min 에 MeCN/H2O=1:10 에서 MeCN/H2O=5:10 로 증가; 검출기, 220 nm) 로 정제하여 400 mg (59.86%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00236
3-(6-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]-5(4 H )-옥소-4-(피리미딘-5-일)-피라진-2-일)프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (400 mg, 1.21 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하여 200 mg (50.31%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00237
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-1-[피리미딘-5-일]-3-[2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일]피라진-2(1 H )-온 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (200 mg, 0.61 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (5 mL) 을 크로마토그래피 절차 C (7 min 에 38.0% 에서 52.0% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 24.8 mg (8.78%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00238
실시예 25
Figure pct00239
1-[6-(3-[[(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]프로필)-3-옥소-4-[4-(피리미딘-2-일)페닐]-3,4-디하이드로피라진-2-일]-피페리딘-4-카르복사미드
Figure pct00240
메틸 1-[6-[( E )-3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]프로프-1-엔-1-일]-3(4 H )-옥소피라진-2-일]피페리딘-4-카르복실레이트 중간체 3-3 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 3 hr 의 반응 시간을 사용하여 중간체 10-1 (10 g, 31.63 mmol) 와 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:20) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4 g (31%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00241
메틸 1-[6-[( E )-3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]프로프-1-엔-1-일]-3(4 H )-옥소-4-[4-(피리미딘-2-일)페닐]-피라진-2-일]피페리딘-4-카르복실레이트 중간체 13-1 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 16 hr 의 반응 시간을 사용하여 이전 단계로부터의 생성물 (4 g, 9.81 mmol, 1.00 equiv) 및 2-(4-브로모페닐)피리미딘 (3.5 g, 14.89 mmol, 1.50 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.9 g (34%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00242
메틸 1-(6-[3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]프로필]-3(4 H )-옥소-4-[4-(피리미딘-2-일)페닐]-피라진-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 중간체 1-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1.9 g, 3.38 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 1.7 g (89%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00243
1-(6-[3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]프로필]-3(4 H )-옥소-4-[4-(피리미딘-2-일)페닐]-피라진-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 MeOH (10 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (1.7 g, 3.02 mmol, 1.00 equiv) 의 용액을 MeOH (5 mL) 중 NH3 (4 g, 5.00 equiv) 의 용액과 합쳤다. 생성된 용액을 90 ℃ 에서 96 h 동안 교반한 다음 냉각시키고 진공 하에 농축하여 1.1 g (66 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00244
1-[6-(3-하이드록시프로필)-3(4 H )-옥소-4-[4-(피리미딘-2-일)페닐]-피라진-2-일]-피페리딘-4-카르복사미드 H2O (1 mL) 및 THF (20 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (1.1 g, 2.00 mmol, 1.00 equiv), HCl (3 mL, 2.00 equiv) 의 용액을 25 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. Na2CO3 (1 M) 를 사용하여 pH 를 7 로 조정하였다. 미정제 생성물을 H2O/MeCN (5:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 500 mg (57%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00245
1-[3(4 H )-옥소-6-(3-옥소프로필)-4-[4-(피리미딘-2-일)페닐]-피라진-2-일]-피페리딘-4-카르복사미드 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (500 mg, 1.15 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 300 mg (60%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00246
1-[6-(3-[[(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]프로필)-3-옥소-4-[4-(피리미딘-2-일)페닐]-3,4-디하이드로피라진-2-일]-피페리딘-4-카르복사미드 중간체 4-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (300 mg, 0.69 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (3 mL) 을 크로마토그래피 절차 C (8 min 에 38.0% 에서 50.0% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 73.9 mg (19%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00247
실시예 26
Figure pct00248
1-[4-플루오로페닐]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-(피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00249
tert -부틸 4-[6-[( E )-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-4-(4-플루오로페닐)-3(4 H )-옥소피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 중간체 8-9 의 제조 절차를 중간체 14-2 (2.5 g, 6.61 mmol, 1.00 equiv) 및 (4-플루오로페닐)보론산 (1.65 g, 11.79 mmol, 1.50 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1.6 g (51%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00250
tert -부틸 4-[6-(3-에톡시-3-옥소프로필)-4-(4-플루오로페닐)-3(4 H )-옥소피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 26-2 ) 중간체 1-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1.6 g, 3.39 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 1.5 g (93%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00251
tert -부틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-6-(3-하이드록시프로필)-3(4 H )-옥소피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 중간체 1-6 의 제조 절차를 이전 단계의 생성물 (1.5 g, 3.16 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 1.1 g (80%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00252
tert -부틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-3(4 H )-옥소-6-(3-옥소프로필)-피라진-2-일]-피페라진-1-카르복실레이트 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (600 mg, 1.39 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 400 mg (66.98%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00253
tert -부틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-6-(3-[[(1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]-아미노]프로필)-3(4 H )-옥소피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (400 mg, 0.93 mmol) 과 함께 사용하여 300 mg (57%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 진행시켰다.
Figure pct00254
1-[4-플루오로페닐]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]-아미노)-프로필]-3-(피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 14-7 로부터 실시예 14 를 제조하기 위한 탈보호 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (300 mg, 0.53 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (3 mL) 을 크로마토그래피 절차 D (6.5 min 에 15% 에서 60% CH3CN, Rt: 6.88 min) 를 사용하여 정제하여 113.4 mg (46%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00255
실시예 27
Figure pct00256
1-[4-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[피페라진-1-일]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00257
tert -부틸 4-(4-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3(4 H )-옥소피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 27-1) 중간체 13-1 의 제조 절차를 중간체 26-2 (1.5 g, 3.95 mmol, 1 equiv) 및 1-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트리아졸 (1.34 g, 5.92 mmol, 1.5 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.7 g (33.98%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00258
tert -부틸 4-(4-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-6-(3-하이드록시프로필)-3(4 H )-옥소피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 중간체 1-6 의 제조 절차를 1 hr 반응 시간으로 이전 단계로부터의 생성물 (0.7 g, 1.34 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하여 400 mg (62.21%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00259
tert -부틸 4-(4-(4-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-3(4 H )-옥소-6-(3-옥소프로필)-피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (400 mg, 0.83 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 300 mg (75.37%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00260
tert -부틸 4-[4-(4-[1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]페닐)-6-(3-[(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필아미노]프로필)-3(4 H )-옥소피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (300 mg, 0.63 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 220 mg (57%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00261
1-[4-(1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[피페라진-1-일]피라진-2(1 H )-온 중간체 14-7 로부터 실시예 14 를 제조하기 위한 탈보호 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (220 mg, 0.41 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (5 mL) 을 크로마토그래피 절차 E (27% 에서 60% CH3CN, Rt: 10.13 min) 를 사용하여 정제하여 52 mg (18.44%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00262
실시예 28
Figure pct00263
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[피페라진-1-일]-1-[4-(피리미딘-2-일)페닐]피라진-2(1H)-온
Figure pct00264
2-(4-브로모페닐)피리미딘 디옥산 (450 mL) / H2O (100 mL) 중 4-브로모페닐보론산 (5.0 g, 25.12 mmol, 1 equiv), 2-브로모피리미딘 (5.92 g, 37.68 mmol, 1.5 equiv), K2CO3 (10.40 g, 75.37 mmol, 3 equiv), 및 Pd(dppf)Cl2 (1.84 g, 2.51 mmol, 0.1 equiv) 의 용액을 N2 하에 90 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 EtOAc / 석유 에테르 (6:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2.0 g (34%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00265
tert -부틸 4-(6-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3(4 H )-옥소-4-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 중간체 13-1 의 제조 절차를 중간체 27-1 (1.79 g, 4.72 mmol, 1.1 equiv) 및 2-(4-브로모페닐)피리미딘 (1.0 g, 4.29 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.6 g (27.87%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00266
tert -부틸 4-(6-(3-하이드록시프로필)-3(4 H )-옥소-4-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 중간체 1-6 의 제조 절차를 1 hr 반응 시간으로 이전 단계로부터의 생성물 (0.6 g, 2.74 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하여 350 mg (39.8%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00267
tert -부틸 4-(3(4 H )-옥소-6-(3-옥소프로필)-4-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (350 mg, 0.71 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 210 mg (60%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00268
tert -부틸 4-(6-(3-((1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필아미노)프로필)-3(4 H )-옥소-4-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (210 mg, 0.41 mmol) 과 함께 사용하여 190 mg (52%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 진행시켰다.
Figure pct00269
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[피페라진-1-일]-1-[4-(피리미딘-2-일)페닐]피라진-2(1H)-온 중간체 14-7 로부터 실시예 14 를 제조하기 위한 탈보호 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (190 mg, 0.30 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (5 mL) 을 크로마토그래피 절차 D (27% 에서 60% CH3CN, Rt: 8.3 min) 를 사용하여 정제하여 23.8 mg (14.96%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00270
실시예 29
Figure pct00271
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[피페라진-1-일]-1-[4-(피리다진-3-일)페닐]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00272
tert -부틸 4-(6-브로모-3(4 H )-옥소피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 중간체 2-1 의 제조 절차를 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (5 g, 19.84 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (4.06 g, 21.82 mmol, 1.1 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (4:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5 g (70%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00273
tert -부틸 4-[6-[( E )-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-3(4 H )-옥소피라진-2-일]-피페라진-1-카르복실레이트 중간체 1-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (5.0 g, 13.96 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:2) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2.20 g (41%) 의 표제 화합물을 주황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00274
tert -부틸 4-(6-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3(4 H )-옥소피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 중간체 1-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (2.20 g, 5.82 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 2.1 g (95%) 의 표제 화합물을 주황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00275
tert -부틸 4-[6-(3-하이드록시프로필)-3(4 H )-옥소피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 중간체 1-6 의 제조 절차를 이전 단계의 생성물 (1.5 g, 3.94 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 700 mg (52%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00276
tert -부틸 4-[6-(3-하이드록시프로필)-3(4 H )-옥소-4-[4-(피리다진-3-일)페닐]-피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 중간체 13-1 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (700 mg, 2.07 mmol, 1.00 equiv) 및 3-(4-브로모페닐)피리다진 (723 mg, 3.08 mmol, 1.49 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:3) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 400 mg (39%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00277
tert -부틸 4-[3(4 H )-옥소-6-(3-옥소프로필)-4-[4-(피리다진-3-일)페닐]-피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (400 mg, 0.81 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 350 mg (88%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00278
tert -부틸 4-[6-(3-[[(1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]프로필)-3(4 H )-옥소-4-[4-(피리다진-3-일)페닐]-피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (350 mg, 0.71 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 / MeOH (1:10) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 300 mg (67%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00279
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[피페라진-1-일]-1-[4-(피리다진-3-일)페닐]피라진-2(1 H )-온 중간체 14-7 로부터 실시예 14 를 제조하기 위한 탈보호 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (400 mg, 0.64 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (2 mL) 을 Flash-Prep-HPLC (IntelFlash-1, 컬럼: 실리카 겔, 검출기, UV 254 nm) 로 정제하여 57.4 mg (17%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00280
실시예 30
Figure pct00281
4-[5-(3-[[(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]프로필)-3-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)-2(1 H )-옥소피라진-1-일]- N , N -디메틸벤젠-1-설폰아미드
Figure pct00282
tert -부틸 4-[4-[4-((디메틸아미노)설포닐)페닐]-6-(3-[[(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필)-3(4 H )-옥소피라진-2-일]-피페라진-1-카르복실레이트 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 중간체 14-6 (760 mg, 1.46 mmol, 1.00 equiv) 및 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)-N-(프로프-2-엔-1-일)시클로프로판-1-아민 (560 mg, 2.93 mmol, 2.00 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.8 g (79%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00283
4-[5-(3-[[(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]-프로필)-2(1 H )-옥소-3-(피페라진-1-일)-피라진-1-일]-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드 중간체 14-7 로부터 실시예 14 를 제조하기 위한 탈보호 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (800 mg, 1.15 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 560 mg (82%) 의 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다.
Figure pct00284
4-[5-(3-[[(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필)-3-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)-2(1 H )-옥소피라진-1-일]- N , N -디메틸벤젠-1-설폰아미드 CH2Cl2 (10 mL) 중 이전 단계로부터의 화합물 (560 mg, 0.94 mmol, 1.00 equiv) 및 Et3N (286 mg, 2.83 mmol, 3.00 equiv) 의 용액을 0 ℃ 에서 30 min 동안 교반한 다음 CH3SO2Cl (161 mg, 1.41 mmol, 1.50 equiv) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 rt 에서 60 min 동안 교반하고 3 x 30 mL 의 CH2Cl2 로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고 EtOAc / 석유 에테르 (1:10) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.5 g (79%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00285
4-[5-(3-[[(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]프로필)-3-(4-메탄설포닐피페라진-1-일)-2(1 H )-옥소피라진-1-일]- N , N -디메틸벤젠-1-설폰아미드 THF (15 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (500 mg, 0.74 mmol, 1.00 equiv), Pd(PPh3)4 (172 mg, 0.15 mmol, 0.20 equiv), 및 1,3-디메틸-1,3-디아지난-2,4,6-트리온 (348 mg, 2.23 mmol, 3.00 equiv) 의 용액을 N2 하에 50 ℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 먼저 CH2Cl2 / MeOH (50:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한 다음 크로마토그래피 절차 E (28% 에서 80% CH3CN, Rt: 7.75 min) 를 사용하여 정제하여 182 mg (39%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00286
실시예 31
Figure pct00287
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[피페라진-1-일]피라진-2(1H)-온
Figure pct00288
tert -부틸 4-(6-브로모-3(4 H )-옥소-4-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 중간체 2-2 의 제조 절차를 중간체 14-1 (10 g, 27.84 mmol, 1.00 equiv) 및 [2-(클로로메톡시)에틸]트리메틸실란 (6.8 g, 40.79 mmol, 1.50 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:30) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 10.5 g (77%) 의 표제 화합물을 회백색 오일로 수득하였다.
Figure pct00289
tert -부틸 4-[6-[(1 E )-3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]프로프-1-엔-1-일]-3(4 H )-옥소-4-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 중간체 3-3 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (4 g, 8.17 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:50) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.5 g (32%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00290
tert -부틸 4-(6-[3-[( tert -부틸디메틸실릴)옥시]프로필]-3(4 H )-옥소-4-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 중간체 3-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1.5 g, 2.58 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 1.0 g (66%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00291
tert -부틸 4-[6-(3-하이드록시프로필)-3(4 H )-옥소-4-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]-메틸]-피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 중간체 22-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1 g, 1.72 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 0.6 g (75%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00292
tert -부틸 4-[3(4 H )-옥소-6-(3-옥소프로필)-4-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (600 mg, 1.28 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 0.3 g (50%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00293
tert -부틸 4-[6-(3-[[(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]프로필)-3(4 H )-옥소-4-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-피라진-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 중간체 4-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (300 mg, 0.64 mmol) 과 함께 사용하여 0.2 g (52%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다. 생성물은 추가 정제 없이 진행시켰다.
Figure pct00294
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[피페라진-1-일]-피라진-2(1H)-온 중간체 14-7 로부터 실시예 14 를 제조하기 위한 탈보호 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (200 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (5 mL) 을 크로마토그래피 절차 B (8 min 에 30.0% 에서 50.0% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 114.6 mg (45%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00295
실시예 32
Figure pct00296
3-[1,1-디옥시도티오모르폴리노]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00297
5-(3-[[(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노]프로필)-3-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)-1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-피라진-2(1 H )-온 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 중간체 8-6 (150 mg, 0.36 mmol, 1 equiv) 및 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1-아민 (109 mg, 0.72 mmol) 과 함께 사용였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (3:2) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 140 mg (70.46%) 의 표제 화합물을 주황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00298
3-[1,1-디옥시도티오모르폴리노]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]-아미노)-프로필]피라진-2(1 H )-온 중간체 2-7 로부터 실시예 2 를 제조하기 위한 탈보호 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (140 mg, 0.25 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (5 mL) 을 크로마토그래피 절차 C (8 min 에 20.0% 에서 50.0% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 61 mg (28%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00299
실시예 33
Figure pct00300
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-(피리딘-4-일)-1-[4-(피리미딘-2-일)페닐]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00301
5-브로모-3-(피리딘-4-일)피라진-2(1 H )-온 (중간체 33-1 ) 디옥산 (200 mL) 및 H2O (50 mL) 중 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (20 g, 0.08 mmol, 1 equiv), (피리딘-4-일)보론산 (10.7 g, 0.09 mmol, 1.11 equiv), K2CO3 (32.7 g, 0.24 mmol, 3 equiv), 및 Pd(dppf)Cl2 (11.5 g, 0.02 mmol, 0.2 equiv) 의 용액을 N2 하에 100 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하고 CH2Cl2 / MeOH (10:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4 g (20 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00302
(E)-5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-엔-1-일)-3-(피리딘-4-일)피라진-2(1 H )-온 (중간체 33-2 ) 중간체 3-3 의 제조 절차를 중간체 33-1 (4 g, 15.87 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.5 g (28 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00303
( E )-5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-엔-1-일)-3-(피리딘-4-일)-1-(4-(피리미딘-2-일)페닐)피라진-2(1 H )-온 (중간체 33-3 ) 중간체 13-1 의 제조 절차를 중간체 33-2 (1.5 g, 4.37 mmol, 1 equiv) 및 2-(4-브로모페닐)피리미딘 (1.23 g, 5.24 mmol, 1.200 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 800 mg (37 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00304
5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-(피리딘-4-일)-1-(4-(피리미딘-2-일)페닐)피라진-2(1 H )-온 (중간체 33-4 ) MeOH (20 mL) 중 중간체 33-3 (600 mg, 1.15 mmol, 1 equiv) 의 용액을 rt 에서 60 min 동안 H2 분위기 하에 Pd/C (59.7 mg, 0.56 mmol, 0.49 equiv) 상에서 교반하였다. 생성물을 여과하고, 여과액을 농축하여 400 mg (70 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00305
5-(3-하이드록시프로필)-3-(피리딘-4-일)-1-(4-(피리미딘-2-일)페닐)피라진-2(1 H )-온 (중간체 33-5 ) HCl (2N, 4 mL) 및 THF (8 mL) 중 중간체 33-4 (400 mg, 0.18 mmol) 의 용액을 rt 에서 60 min 동안 교반하였다. Na2CO3 를 사용하여 pH 를 7 로 조정하였다. 생성된 용액을 3x30 mL 의 CH2Cl2 로 추출하였다. 합친 유기층을 농축하여 210 mg (88%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00306
3-(5-옥소-6-(피리딘-4-일)-4-(4-(피리미딘-2-일)페닐)-4,5-디하이드로피라진-2-일)프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 중간체 33-5 (210 mg, 0.54 mmol, 1 equiv) 및 Dess-Martin 시약 (346.6 mg, 0.82 mmol, 1.5 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 140 mg (67 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00307
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)-프로필]-3-(피리딘-4-일)-1-[4-(피리미딘-2-일)페닐]피라진-2(1 H )-온 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (140 mg, 0.37 mmol, 1 equiv) 및 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1-아민 (99.4 mg, 0.66 mmol, 1.8 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 절차 E (7 min 에 42% 에서 45% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 49.2 mg (25.98%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00308
실시예 34
Figure pct00309
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(피리미딘-5-일)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00310
5-브로모-3-(피리미딘-5-일)피라진-2(1 H )-온 (중간체 34-1) 디옥산 (200 mL) 및 H2O (20 mL) 중 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (20 g, 78.78 mmol, 1 equiv), K2CO3 (32.7 g, 236.60 mmol, 3.003 equiv), (피리미딘-5-일)보론산 (14.6 g, 117.83 mmol, 1.496 equiv), 및 Pd(dppf)Cl2 (5.8 g, 7.93 mmol, 0.101 equiv) 의 용액을 90 ℃ 에서 2 hr 동안 교반한 다음 농축하여 8 g (40 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00311
( E )-5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-엔-1-일)-3-(피리미딘-5-일)피라진-2(1H)-온 (중간체 34-2 ) 중간체 3-3 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (4.5 g, 17.78 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (4:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3.8 g (61.99%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00312
( E )-5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-엔-1-일)-1-(4-(메틸설포닐)페닐)-3-(피리미딘-5-일)피라진-2(1H)-온 디옥산 (50 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (3.8 g, 11.03 mmol, 1 equiv), 1-브로모-4-메탄설포닐벤젠 (3.9 g, 16.55 mmol, 1.5 equiv), CuI (2.1 g, 11.03 mmol, 1 equiv), DMEDA (1.9 g, 22.06 mmol, 2 equiv), 및 K3PO4 (7.0 g, 33.09 mmol, 3 equiv) 의 용액을 90 ℃ 에서 16 hr 동안 교반한 다음 농축하고 CH2Cl2 / MeOH (1:10) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 두 번째 배치를 동일한 반응 및 정제 조건에 적용하여 전체 수율 800 mg (7.3 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00313
5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1-(4-(메틸설포닐)페닐)-3-(피리미딘-5-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 3-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (800 mg, 0.40 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하여 600 mg (79.6 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00314
5-(3-하이드록시프로필)-1-(4-(메틸설포닐)페닐)-3-(피리미딘-5-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 33-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (600 mg) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 / MeOH (1:10) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 300 mg (64.7%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00315
3-(4-(4-(메틸설포닐)페닐)-5-옥소-6-(피리미딘-5-일)-4,5-디하이드로피라진-2-일)프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (300 mg, 0.77 mmol, 1 equiv) 및 Dess-Martin 시약 (394.4 mg, 0.93 mmol, 1.2 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 / MeOH (1:10) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 200 mg (67.45%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00316
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(피리미딘-5-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 4-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (200 mg, 0.52 mmol, 1 equiv) 및 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1-아민 (118.0 mg, 0.78 mmol, 1.5 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 절차 F (7 min 에 18% 에서 28% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 20.9 mg (7.7 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00317
실시예 35
Figure pct00318
4-[5-(3-[([1 R ,2 S ]-2-[4-플루오로페닐]시클로프로필)아미노]프로필)-2-옥소-3-(피리미딘-5-일)피라진-1(2 H )-일]- N , N -디메틸벤젠설폰아미드
Figure pct00319
( E )-4-(5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-엔-1-일)-2-옥소-3-(피리미딘-5-일)피라진-1(2 H )-일)- N , N -디메틸벤젠설폰아미드 중간체 13-1 의 제조 절차를 중간체 34-2 (2.6 g, 7.55 mmol, 1 equiv) 및 4-브로모-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드 (3.0 g, 11.32 mmol, 1.5 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (2:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 550 mg (10.13%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00320
4-(5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2-옥소-3-(피리미딘-5-일)피라진-1(2H)-일)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 중간체 3-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (550 mg, 1.04 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하여 420 mg (76.07%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00321
4-(5-(3-하이드록시프로필)-2-옥소-3-(피리미딘-5-일)피라진-1(2H)-일)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 중간체 33-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (420 mg, 0.79 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하여 180 mg (55 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00322
N , N -디메틸-4-(2-옥소-5-(3-옥소프로필)-3-(피리미딘-5-일)피라진-1(2 H )-일)벤젠설폰아미드 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (180 mg, 0.43 mmol, 1 equiv) 및 Dess-Martin 시약 (220.5 mg, 0.52 mmol, 1.20 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 / MeOH (40:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 120 mg (67 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00323
4-(5-(3-(((1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로필)-2-옥소-3-(피리미딘-5-일)피라진-1(2 H )-일)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 중간체 4-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (120 mg, 0.29 mmol, 1 equiv) 및 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1-아민 (52.9 mg, 0.35 mmol, 1.2 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 절차 A (15% 에서 45% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 13.3 mg (5.57%) 의 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다.
Figure pct00324
실시예 36
Figure pct00325
1-[4-플루오로페닐]-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[1 H -피라졸-4-일]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00326
5-브로모-3-(1-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸-4-일)피라진-2(1 H )-온 디옥산 (100 mL) 및 H2O (10 mL) 중 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (4.8 g, 19.10 mmol, 1 equiv), 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (6 g, 19.10 mmol, 1 equiv), K2CO3 (7.9 g, 57.29 mmol, 3 equiv), 및 Pd(dppf)Cl2 (1.4 g, 1.91 mmol, 0.1 equiv) 의 용액을 N2 하에 90 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하고 CH2Cl2 / MeOH (30:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2.4 g (34.8 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00327
5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸-4-일)피라진-2(1 H )-온 CH2Cl2 (50 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (2.4 g, 6.64 mmol, 1 equiv), (4-플루오로페닐)보론산 (1.9 g, 13.29 mmol, 2.00 equiv), TEA (1.3 g, 13.29 mmol, 2 equiv), 및 Cu(OAc)2 (1.8 g, 9.97 mmol, 1.5 equiv) 의 용액을 rt 에서 16 hr 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하고 CH2Cl2 / MeOH (50:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.4 g (46.3 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00328
( E )-5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-엔-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸-4-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 3-3 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1.3 g, 2.86 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 / MeOH (20:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1 g (64 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00329
5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-3-(1-(4-메톡시-벤질)-1 H -피라졸-4-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 3-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1 g, 1.83 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하여 900 mg (90 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00330
1-(4-플루오로페닐)-5-(3-하이드록시프로필)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸-4-일)피라진-2(1 H )-온 디옥산 (2 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (800 mg, 1.46 mmol, 1 equiv) 및 HCl (2 mL, 디옥산 중 4 M) 의 용액을 rt 에서 2 hr 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하여 400 mg (63.2 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00331
3-(4-(4-플루오로페닐)-6-(1-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸-4-일)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-일)프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 4 hr 반응 시간으로 이전 단계로부터의 생성물 (350 mg, 0.81 mmol, 1 equiv) 및 Dess-Martin 시약 (410.0 mg, 0.97 mmol, 1.2 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 / MeOH (10:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 250 mg (71.8 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00332
1-(4-플루오로페닐)-5-(3-(((1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로필)-3-(1-(4-메톡시벤질)-1 H -피라졸-4-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 4-7 의 제조 절차를 16 hr 의 반응 시간으로 이전 단계로부터의 생성물 (250 mg, 0.58 mmol, 1 equiv) 및 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1-아민 (104.9 mg, 0.69 mmol, 1.2 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 / MeOH (5:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 200 mg (61 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00333
1-(4-플루오로페닐)-5-(3-(((1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로필)-3-(1 H -피라졸-4-일)피라진-2(1 H )-온 TFA (1 mL), TfOH (1 mL), 및 CH2Cl2 (5 mL) 의 혼합물 중 이전 단계로부터의 생성물 (200 mg, 0.35 mmol, 1 equiv) 의 용액을 rt 에서 6 hr 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물 (200 mg) 을 크로마토그래피 절차 F (7 min 에 25% 에서 35% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 18.6 mg (9.4 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00334
실시예 37
Figure pct00335
1-(4-플루오로페닐)-5-(3-(((1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로필)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00336
( E )-5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-엔-1-일)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 (중간체 37-1 ) 중간체 3-3 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 3 h 반응 시간으로 중간체 3-1 (10 g, 29.66 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2.8 g (22 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00337
( E )-5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-엔-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 8-9 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 및 4-플루오로페닐보론산 (1.1 g, 1.5 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:3) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.6 g (58 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00338
5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1H)-온 중간체 3-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1.6 g, 1.0 equiv) 과 함께 사용하여 1 g (60 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00339
1-(4-플루오로페닐)-5-(3-하이드록시프로필)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-피라진-2(1 H )-온 중간체 33-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1 g, 1.0 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 390 mg 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00340
3-(4-(4-플루오로페닐)-6-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-일)프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (380 mg, 0.93 mmol, 1 equiv) 및 Dess-Martin 시약 (589.0 mg, 1.39 mmol, 1.500 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 340 mg (89.9 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00341
1-(4-플루오로페닐)-5-(3-(((1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-프로필)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (340 mg, 0.83 mmol, 1 equiv) 및 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1-아민 (226.5 mg, 1.50 mmol, 1.8 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 절차 C (16.5 min 에 40% 에서 56% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 67.1 mg (14.9 %) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00342
실시예 38
Figure pct00343
3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-1-(4-플루오로벤질)-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00344
5-브로모-3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-1-(4-플루오로벤질)피라진-2(1 H )-온 티오모르폴린-1,1-디옥사이드 (2.8 g, 20.72 mmol, 1.5 equiv), 3,5-디브로모-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,2-디하이드로피라진-2-온 (5 g, 13.81 mmol, 1 equiv), IPA (30 mL), DIEA (5.4 g, 41.44 mmol, 3 equiv) 의 용액. 생성된 용액을 90 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하였다. 형성된 고체를 100 ml CH2Cl2 로 세척하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 4 g (70 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00345
( E )-5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-엔-1-일)-3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-1-(4-플루오로벤질)피라진-2(1 H )-온 중간체 3-3 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 2 hr 반응 시간을 사용하여 이전 단계로부터의 생성물 (4 g, 9.61 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:4) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3 g (61 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00346
5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-1-(4-플루오로벤질)피라진-2(1 H )-온 중간체 3-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (3 g, 5.91 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하여 2.5 g (83 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00347
3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-1-(4-플루오로벤질)-5-(3-하이드록시프로필)피라진-2(1 H )-온 중간체 22-4 의 제조 절차를 2 hr 반응 시간을 사용하여 이전 단계로부터의 생성물 (2.5 g, 4.90 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 H2O / MeCN (3:1) 를 사용하는 C18 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1.2 g (61.9 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00348
3-(6-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-4-(4-플루오로벤질)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-일)프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 2 hr 의 반응 시간을 사용하여 이전 단계로부터의 생성물 (600 mg, 1.52 mmol, 1 equiv) 및 Dess-Martin 시약 (772.2 mg, 1.82 mmol, 1.200 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:2) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 400 mg (67 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00349
3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)-1-(4-플루오로벤질)-5-(3-(((1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로필)피라진-2(1 H )-온 중간체 4-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (400 mg, 1.02 mmol, 1 equiv) 및 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1-아민 (184.4 mg, 1.22 mmol, 1.2 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 절차 E (44% 에서 74% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 69.3 mg (12.9 %) 의 표제 화합물을 회백색 반-고체로 수득하였다.
Figure pct00350
실시예 39
Figure pct00351
1-(4-플루오로벤질)-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00352
5-브로모-1-(4-플루오로벤질)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 2-1 의 제조 절차를 3,5-디브로모-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,2-디하이드로피라진-2-온 (5 g, 13.8 1 mmol, 1 equiv) 및 1-메탄설포닐피페라진 (3.4 g, 0.02 mmol, 1.5 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4.8 g (78 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00353
( E )-5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-엔-1-일)-1-(4-플루오로벤질)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 3-3 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 4 hr 의 반응 시간을 사용하여 이전 단계로부터의 생성물 (4.8 g, 10.78 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3 g (49.78%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00354
5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1-(4-플루오로벤질)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 3-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (3 g, 5.58 mmol, 1.0 equiv) 과 함께 사용하여 2 g (63%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00355
1-(4-플루오로벤질)-5-(3-하이드록시프로필)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 33-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (2 g, 3.72 mmol) 과 함께 사용하여 360 mg (23 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00356
3-(4-(4-플루오로벤질)-6-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-일)프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (360 mg, 0.85 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 300 mg (83.73%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00357
1-(4-플루오로벤질)-5-(3-(((1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-프로필)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (300 mg, 0.71 mmol, 1 equiv) 및 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1-아민 (128.8 mg, 0.85 mmol, 1.20 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 절차 G (8 min 에 25% B 에서 37% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 135.7 mg (35.5 %) 의 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다.
Figure pct00358
실시예 40
Figure pct00359
1-[4-(4-플루오로벤질)-6-(3-(((1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로필)-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)피페리딘-4-카르복사미드
Figure pct00360
1-(6-브로모-4-(4-플루오로벤질)-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 중간체 2-1 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 3 h 반응 시간을 사용하여 3,5-디브로모-1-(4-플루오로벤질)피라진-2(1H)-온 (5 g, 13.81 mmol, 1.00 equiv) 및 피페리딘-4-카르복사미드 (1.94 g, 15.19 mmol, 1.10 equiv) 와 함께 사용하여 5 g (88%) 의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00361
( E )-1-(6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-엔-1-일)-4-(4-플루오로벤질)-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 중간체 3-3 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 1 hr 반응 시간을 사용하여 이전 단계로부터의 생성물 (5 g, 12.2 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸-디메틸[([2E]-3-[테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일]프로프-2-엔-1-일)옥시]실란 (4.73 g, 15.88 mmol, 1.30 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:3) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2.2 g (24%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00362
1-(6-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-4-(4-플루오로벤질)-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 중간체 3-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (2.2 g, 1.78 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 2 g (80%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00363
1-(4-(4-플루오로벤질)-6-(3-하이드록시프로필)-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 중간체 33-5 의 제조 절차를 25 ℃ 에서 2 h 의 반응 시간을 사용하여 이전 단계로부터의 생성물 (2 g, 1.42 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.1 g (70%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00364
1-(4-(4-플루오로벤질)-3-옥소-6-(3-옥소프로필)-3,4-디하이드로피라진-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1 g, 1.00 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (2:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 310 mg (71%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00365
1-(4-(4-플루오로벤질)-6-(3-(((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)-프로필)-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (310 mg, 0.71 mmol, 1.00 equiv) 및 (1R, 2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1-아민 (162 mg, 1.07 mmol, 1.50 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (4 mL) 을 크로마토그래피 절차 F (7 min 에 22% 에서 32% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 40 mg (22%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00366
실시예 41
Figure pct00367
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[4-메틸-3-옥소피페라진-1-일]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00368
5-브로모-3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 2-1 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 6 hr 의 반응 시간을 사용하여 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (20 g, 78.78 mmol, 1 equiv) 및 1-메틸-피페라진-2-온 (10.8 g, 94.54 mmol, 1.20 equiv) 과 함께 사용하여 18 g (80 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00369
5-브로모-3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-피라진-2(1 H )-온 DMF (200 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (12 g, 41.80 mmol, 1 equiv) 및 NaH (5.0 g, 125.4 mmol, 3.0 equiv) 의 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반한 다음, [2-(클로로메톡시)에틸]트리메틸실란 (10.5 g, 62.7 mmol, 1.5 equiv) 을 첨가하고, 혼합물을 rt 에서 추가의 hr 동안 교반하였다. 반응을 켄칭하고 5 x 500 ml EtOAc 로 추출하였다. 생성된 혼합물을 농축하여 6 g (34 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00370
( E )-5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-엔-1-일)-3-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라진-2(1 H )-온 중간체 3-3 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (6 g, 14.38 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:3) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6 g (82 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00371
5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라진-2(1 H )-온 중간체 1-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (6 g, 11.81 mmol, 1.0 equiv) 과 함께 사용하여 5.5 g (91 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00372
5-(3-하이드록시프로필)-3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라진-2(1 H )-온 중간체 22-4 의 제조 절차를 6 hr 의 반응 시간을 사용하여 이전 단계로부터의 생성물 (5.5 g, 10.78 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 MeCN / H2O 를 사용하는 HP-Flash 로 정제하여 4 g (63 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00373
3-(6-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-5-옥소-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디하이드로피라진-2-일)프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1.5 g, 3.78 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 800 mg (80.03%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00374
5-(3-(((1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로필)-3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라진-2(1 H )-온 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (800 mg, 2.03 mmol, 1 equiv) 및 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1-아민 (551.8 mg, 3.65 mmol, 1.8 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 MeOH / CH2Cl2 (5:1) 를 사용하는 TLC 로 정제하여 350 mg (32.62%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00375
5-(3-(((1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로필)-3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 HCl (4N, 10 mL) 및 CH2Cl2 (20 mL) 중 이전 단계로부터의 생성물 (320 mg, 603 mmol, 1 equiv) 의 용액을 rt 에서 2 hr 동안 교반하였다. Na2CO3 를 사용하여 pH 를 7 로 조정하였다. 생성된 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 절차 B (7 min 에 15% B 에서 43% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 85 mg (10.5 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00376
실시예 42
Figure pct00377
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-1-[4-메톡시벤질]-3-[3-옥소피페라진-1-일]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00378
5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3-(3-옥소피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 2-1 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 3 h 의 반응 시간을 사용하여 3,5-디브로모-1-(4-메톡시-벤질)피라진-2(1H)-온 (6 g, 16.04 mmol, 1.00 equiv) 및 피페라진-2-온 (1.6 g, 19.28 mmol, 1.20 equiv) 과 함께 사용하여 6.0 g (88%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00379
( E )-5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-엔-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-3-(3-옥소피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 3-3 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 1 hr 의 반응 시간을 사용하여 이전 단계로부터의 생성물 (4.3 g, 11.14 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.7 g (24%) 의 표제 화합물을 주황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00380
5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1-(4-메톡시벤질)-3-(3-옥소-피페라진-1-일)피라진-2(1H)-온 중간체 3-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1.7 g, 1.78 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 1.3 g (80%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00381
5-(3-하이드록시프로필)-1-(4-메톡시벤질)-3-(3-옥소피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 33-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 500 mg (70%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00382
3-(4-(4-메톡시벤질)-5-옥소-6-(3-옥소피페라진-1-일)-4,5-디하이드로피라진-2-일)프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (300 mg, 1.00 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (2:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 220 mg (71 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00383
5-(3-(((1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로필)-1-(4-메톡시-벤질)-3-(3-옥소피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (220 mg, 0.71 mmol, 1.00 equiv) 및 (1R, 2S)-2-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1-아민 (162 mg, 1.07 mmol, 1.50 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 절차 C (7 min 에 45% 에서 60% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 16.4 mg (22%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00384
실시예 43
Figure pct00385
4-[5-(3-[([1 R ,2 S ]-2-[4-플루오로페닐]시클로프로필)아미노]프로필)-3-(4-[메틸설포닐]피페라진-1-일)-2-옥소피라진-1(2H)-일]벤조나이트릴
Figure pct00386
( E )-4-(5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-엔-1-일)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-2-옥소피라진-1(2 H )-일)벤조나이트릴 중간체 8-9 의 제조 절차를 중간체 37-1 (9 g, 21.00 mmol, 1 equiv) 및 (4-시아노페닐)보론산 (3.6 g, 25.2 mmol, 1.2 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 PE / EtOAc (3:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 10.79%) 을 어두운 갈색 반-고체로 수득하였다.
Figure pct00387
4-(5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-(4-(메틸 설포닐 )피페라진-1-일)-2-옥소피라진-1(2 H )-일)벤조나이트릴 중간체 3-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (900 mg, 1.0 equiv) 과 함께 사용하여 600 mg 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00388
4-(5-(3-하이드록시프로필)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-2-옥소피라진-1(2 H )-일)벤조나이트릴 중간체 33-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (600 mg, 1.0 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 CHCl3 / MeOH (15:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 330 mg 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00389
4-(3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-2-옥소-5-(3-옥소프로필)피라진-1(2 H )-일)벤조나이트릴 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (300 mg, 0.72 mmol, 1 equiv) 및 Dess-Martin 시약 (396.2 mg, 0.93 mmol, 1.300 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 230 mg (77.04%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00390
4-(5-(3-(((1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로필)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-2-옥소피라진-1(2 H )-일)벤조나이트릴 중간체 4-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (230 mg, 0.55 mmol, 1 equiv) 및 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1-아민 (125.5 mg, 0.83 mmol, 1.5 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 절차 E (8 min 에 44% 에서 74% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 78.5 mg (25.75%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00391
실시예 44
Figure pct00392
4-[5-(3-[([1 R ,2 S ]-2-[4-플루오로페닐]시클로프로필)아미노]프로필)-2-옥소-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진-1(2 H )-일]벤조나이트릴
Figure pct00393
5-브로모-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 2-1 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 2 h 의 반응 시간을 사용하여 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (20 g, 78.78 mmol, 1 equiv) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (11.7 g, 118.17 mmol, 1.5 equiv) 과 함께 사용하여 18 g (83.97%) 의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00394
( E )-5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-엔-1-일)-3-(2-옥사-6-아자-스피로-[3.3]-헵탄-6-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 3-3 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 2 hr 의 반응 시간을 사용하여 이전 단계로부터의 생성물 (8 g, 29.40 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (4:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2.5 g (23.4 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00395
( E )-4-(5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-엔-1-일)-2-옥소-3-(2-옥사-6-아자-스피로-[3.3]헵탄-6-일)피라진-1(2 H )-일)벤조나이트릴 중간체 8-9 의 제조 절차를 rt 에서 6 hr 반응 시간을 사용하여 이전 단계로부터의 생성물 (2.1 g, 5.78 mmol, 1 equiv) 및 (4-시아노페닐)보론산 (1.3 g, 0.01 mmol, 1.5 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:3) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.0 g (37.26%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00396
4-(5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-2-옥소-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]-헵탄-6-일)피라진-1(2H)-일)벤조나이트릴 중간체 3-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1 g, 1 equiv) 과 함께 사용하여 800 mg (79 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00397
4-(5-(3-하이드록시프로필)-2-옥소-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진-1(2 H )-일)벤조나이트릴 중간체 22-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (800 mg) 과 함께 사용하였다. 생성된 혼합물을 농축하고 MeCN / H2O 를 사용하는 HP-Flash 로 농축하여 540 mg (53%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00398
4-(2-옥소-5-(3-옥소프로필)-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진-1(2 H )-일)벤조나이트릴 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (470 mg, 1.33 mmol, 1 equiv) 및 Dess-Martin 시약 (848.6 mg, 2.00 mmol, 1.5 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:3) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 280 mg (59.92%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00399
4-(5-(3-(((1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로필)-2-옥소-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피라진-1(2 H )-일)벤조나이트릴 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (280 mg, 0.80 mmol, 1 equiv) 및 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1-아민 (218.7 mg, 1.45 mmol, 1.8 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 절차 C (7 min 에 43% 에서 60% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 43.9 mg (11.25%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00400
실시예 45
Figure pct00401
5-(3-(((1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로필)-1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온
Figure pct00402
2-((4-메톡시벤질)아미노)아세토나이트릴 하이드로클로라이드 CH3CN (400 mL) 중 (4-메톡시페닐)메탄아민 (60 g, 437.37 mmol, 1 equiv), 2-클로로아세토나이트릴 (39.6 g, 524.85 mmol, 1.2 equiv), NaI (6.57 g, 43.74 mmol, 0.1 equiv), 및 K2CO3 (78.6 g, 568.58 mmol, 1.3 equiv) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 18 h 동안 교반하였다. 반응을 LCMS 로 모니터링하였다. 혼합물을 rt 로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하였다; 필터 케이크는 CH3CN (3x350 mL) 로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성된 혼합물을 Et2O (400 mL) 로 희석하였다. HCl (1N, 300 mL) 을 용액에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 Et2O (3 x 70 mL) 로 세척하여 표제 화합물 (51 g, 66.17%) 을 회색 고체로 수득하였다.
Figure pct00403
3,5-디브로모-1-(4-메톡시벤질)피라진-2(1 H )-온 톨루엔 (200 mL) 을 함유하는 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 옥살산 디브로마이드 (150 g, 693.6 mmol, 3.0 equiv) 를 rt 에서 30 min 에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 추가의 15 min 동안 교반하였다. 교반된 용액에 이전 단계로부터의 생성물 (49.2 g, 231.33 mmol, 1 equiv) 을 나누어 rt 에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃ 에서 18 h 동안 교반하였다. 반응을 LCMS 로 모니터링하였다. 혼합물을 rt 로 냉각시킨 다음, sat. NaH2PO4 (500 mL) 로 희석하였다. 수성층을 EtOAc (4 x 400 mL) 로 추출하였다. 합친 유기층을 500 mL 의 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 생성된 혼합물을 여과하였다; 필터 케이크는 EtOAc (2 x 400 mL) 로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 PE / EtOAc (5:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (9 g, 10.40%) 을 어두운 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00404
5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 1-3 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 2 hr 의 반응 시간을 사용하여 이전 단계로부터의 생성물 (6.9 g, 18.45 mmol, 1 equiv) 및 1-메탄설포닐피페라진 (3.6 g, 22.14 mmol, 1.2 equiv) 과 함께 사용하여 표제 화합물 (6.6 g, 미정제) 을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00405
( E )-5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-엔-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 3-3 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 1 hr 의 반응 시간을 사용하여 이전 단계로부터의 생성물 (4.5 g, 9.84 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 PE / EtOAc (5:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.9 g, 72.23%) 을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00406
5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 3-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (3.5 g, 6.38 mmol, 1 equiv) 과 함께 사용하여 표제 화합물 (3.3 g, 93.94%) 을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00407
5-(3-하이드록시프로필)-1-(4-메톡시벤질)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 22-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (3.3 g, 5.99 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 하기 조건 (이동상 A: 물, 이동상 B: CH3CN; 유량: 100 mL/min; 구배: 50 min 에 0 B 에서 100% B; 220 / 254 nm; Rt: 31.26 min) 을 사용하는 MPLC 로 정제하여 표제 화합물 (1.1 g, 42.06%) 을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00408
3-(4-(4-메톡시벤질)-6-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-일)프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (500 mg, 1.15 mmol, 1 equiv) 및 Dess-Martin 시약 (583.0 mg, 1.37 mmol, 1.2 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 / EtOAc (1:5) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (380 mg, 76 %) 을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00409
5-(3-(((1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로필)-1-(4-메톡시-벤질)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (380 mg, 0.87 mmol, 1 equiv) 및 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1-아민 (246 mg, 1.63 mmol, 1.861 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물 (380 mg) 을 크로마토그래피 절차 C (44% 에서 54% CH3CN 10 min) 를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (69.6 mg, 13.98%) 을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00410
실시예 46
Figure pct00411
1-벤질-5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[3-옥소피페라진-1-일]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00412
2-(벤질아미노)아세토나이트릴 하이드로클로라이드 CH3CN (200 mL) 중 벤질아민 (40 g, 291.58 mmol, 1 equiv), 2-클로로아세토나이트릴 (26.4 g, 349.9 mmol, 1.2 equiv), NaI (4.37 g, 29.16 mmol, 0.1 equiv), 및 K2CO3 (52.4 g, 379.06 mmol, 1.3 equiv) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 18 h 동안 교반하였다. 반응을 LCMS 로 모니터링하였다. 혼합물을 rt 로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하였다; 필터 케이크는 CH3CN (3x150 mL) 로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 생성된 혼합물을 Et2O (200 mL) 로 희석하였다. 이어서 HCl (2 M, 100 mL) 을 용액에 첨가하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 Et2O (3 x 70 mL) 로 세척하여 표제 화합물 (34 g, 66.17%) 을 회색 고체로 수득하였다.
Figure pct00413
1-벤질-3,5-디브로모피라진-2(1 H )-온 톨루엔 (200 mL) 을 함유하는 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 옥살산 디브로마이드 (100 g, 462.40 mol, 3.0 equiv) 를 rt 에서 30 min 에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 추가의 15 min 동안 교반하였다. 교반된 용액에 이전 단계로부터의 생성물 (32.8 g, 154.22 mmol, 1 equiv) 을 나누어 rt 에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃ 에서 18 h 동안 교반하였다. 반응을 LCMS 로 모니터링하였다. 혼합물을 rt 로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 sat. NaH2PO4 (500 mL) 로 희석하였다. 수성층을 EtOAc (4 x 200 mL) 로 추출하였다. 합친 유기층을 500 mL 의 염수로 세척하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 생성된 혼합물을 여과하였다; 필터 케이크는 EtOAc (2 x 200 mL) 로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 PE / EtOAc (5:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (6 g, 10 %) 을 어두운 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00414
tert -부틸 4-(4-벤질-6-브로모-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)-2-옥소피페라진-1-카르복실레이트 중간체 4-1 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (5 g, 14.5 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸 2-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (4.36 g, 21.8 mmol, 1.50 equiv) 와 함께 사용하여 3.5 g (88 %) 의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00415
tert -부틸 (E)-4-(4-벤질-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-엔-1-일)-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)-2-옥소피페라진-1-카르복실레이트 중간체 3-3 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 1 hr 반응 시간을 사용하여 이전 단계로부터의 생성물 (3.5 g, 11.14 mmol, 1.00 equiv) 및 tert-부틸-디메틸[([2E]-3-[테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일]프로프-2-엔-1-일)옥시]실란 (3.3 g, 14.60 mmol, 1.30 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2.3 g (24 %) 의 표제 화합물을 주황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00416
tert -부틸 4-(4-벤질-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)-2-옥소피페라진-1-카르복실레이트 중간체 3-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (2.3 g, 1.78 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하여 2 g (80%) 의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00417
tert -부틸 4-(4-벤질-6-(3-하이드록시프로필)-3-옥소-3,4-디하이드로피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 중간체 22-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (2 g, 1.42 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:2) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.1 g (70%) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00418
tert -부틸 4-(4-벤질-3-옥소-6-(3-옥소프로필)-3,4-디하이드로피라진-2-일)-2-옥소피페라진-1-카르복실레이트 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (800 mg, 1.00 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (2:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 400 mg (71%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00419
tert -부틸 4-(4-벤질-3-옥소-6-(3-(((1 R ,2 S )-2-페닐시클로프로필)아미노)-프로필)-3,4-디하이드로피라진-2-일)-2-옥소피페라진-1-카르복실레이트 중간체 1-7 로부터 실시예 1 을 제조하기 위한 환원성 아민화 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (400 mg, 0.71 mmol, 1.00 equiv) 및 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1-아민 (162 mg, 1.07 mmol, 1.50 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc 를 사용하는 Prep-TLC 로 정제하여 310 mg (22 %) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00420
1-벤질-5-(3-(((1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로필)-3-(3-옥소피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 14-7 로부터 실시예 14 를 제조하기 위한 탈보호 단계를 이전 단계로부터의 생성물 (100 mg, 0.71 mmol, 1.00 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 절차 F (22% 에서 32% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 35.6 mg (22%) 의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00421
실시예 47
Figure pct00422
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-1-[4-메톡시페닐]-3-[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00423
5-브로모-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 4-1 의 제조 절차를 3,5-디브로모-1,2-디하이드로피라진-2-온 (20 g, 78.8 mmol, 1 equiv), 1-메탄설포닐피페라진 (15.6 g, 94.54 mmol, 1.2 equiv) 과 함께 사용하여 표제 화합물 (16 g, 60 %) 을 어두운 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00424
( E )-5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-엔-1-일)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 3-3 의 제조 절차를 90 ℃ 에서 1 hr 의 반응 시간을 사용하여 이전 단계로부터의 생성물 (8 g, 23.73 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 PE / EtOAc (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.26 g, 41.9 %) 을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00425
( E )-5-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로프-1-엔-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 8-9 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (3.5 g, 8.17 mmol, 1 equiv) 및 (4-메톡시페닐)보론산 (1.5 g, 9.80 mmol, 1.2 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 PE / EtOAc (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.1 g, 48 %) 을 황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00426
5-(3-(( tert -부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-1-(4-메톡시페닐)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1H)-온 중간체 3-4 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (2.1 g, 3.92 mmol, 1.0 equiv) 과 함께 사용하여 표제 화합물 (1.9 g, 95 %) 을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00427
5-(3-하이드록시프로필)-1-(4-메톡시페닐)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-피라진-2(1 H )-온 중간체 33-5 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (1.9 g, 3.54 mmol, 1.0 equiv) 과 함께 사용하여 1.06 g (71 %) 의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00428
3-(4-(4-메톡시페닐)-6-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)-5-옥소-4,5-디하이드로피라진-2-일)프로판알 중간체 1-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (500 mg, 1.18 mmol) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 EtOAc / 석유 에테르 (1:1) 를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 380 mg (76 %) 의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
Figure pct00429
5-(3-(((1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로필)-1-(4-메톡시-페닐)-3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)피라진-2(1 H )-온 중간체 4-7 의 제조 절차를 이전 단계로부터의 생성물 (380 mg, 0.90 mmol, 1 equiv) 및 (1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1-아민 (204.9 mg, 1.36 mmol, 1.500 equiv) 과 함께 사용하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 절차 C (8 min 에 49% B) 를 사용하여 정제하여 66.7 mg (13.3 %) 의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00430
실시예 48
Figure pct00431
5-[3-([(1 R ,2 S )-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노)프로필]-3-[3-옥소피페라진-1-일]피라진-2(1 H )-온
Figure pct00432
CH2Cl2 (20 mL) 중 5-(3-(((1R,2S)-2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)아미노)프로필)-1-(4-메톡시벤질)-3-(3-옥소피페라진-1-일)피라진-2(1H)-온 (실시예 42, 400 mg, 0.79 mmol, 1 equiv), TFA (10 mL), 및 TfOH (5 mL) 의 용액을 25 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 sat. NaHCO3 (100 mL) 로 희석하였다. 수성층을 EtOAc (4x50 mL) 로 추출하였다. 합친 유기층을 1x100 mL 의 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 크로마토그래피 절차 C (7 min 에 25% 에서 35% CH3CN) 를 사용하여 정제하여 78.5 mg (33%) 의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00433
실시예 1-32 에서의 화합물의 KDM1A 저해제로서의 활성을 하기 검정에서 설명한다. 아직 제조 및/또는 시험되지 않은 위에 열거된 다른 화합물들도 이 검정에서 활성을 가질 것으로 예상된다.
생물학적 활성 검정
상기 실시예의 활성은 하기 검정에서 설명될 수 있다. 아직 제조 및/또는 시험되지 않은 위에 열거된 화합물들은 이들 검정에서 활성을 가질 것으로 예측된다.
KDM1A 저해의 검정은 시험관내에서, 배양된 세포에서, 및 동물에서 확인될 수 있다. 메틸화된 라이신의 탈메틸화의 결과를 탐지하는, 즉, 네 번째 라이신 잔기에서 모노메틸을 함유하는 히스톤 H3 기질의 N-말단에 해당하는 적어도 18 개의 아미노산의 펩티드 조각에 대한 KDM1A 데메틸라제 산화 활성의 산물을 탐지하는 여러 가지 분광광도법이 존재한다. KDM1A 데메틸라제 반응의 하나의 산물인 수소 퍼옥사이드는 홀스래디쉬 퍼옥시다제 및 디하이드록시페녹사진 (ADHP) 과 반응하여 형광 화합물 레소루핀 (여기= 530-560nm:방출= 590nm) 을 생성한다. KDM1A 데메틸라제 효소 활성은 내생적 또는 재조합 유전자로부터 KDM1A 를 발현하는 포유류 세포 또는 조직으로부터 수득되고, 전체 세포 추출물로부터 정제 또는 검정될 수 있다. 이들 방법을 사용하여 효소 활성의 50 퍼센트를 저해할 수 있는 개시된 화합물의 농도 (IC50) 를 확인할 수 있다. 하나의 양상에서, 개시된 화합물은 500 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만 또는 10 nM 미만의 농도에서 KDM1A 효소 활성의 50 퍼센트 저해를 나타낸다.
KDM1A 와 기타 단백질의 연합은 통상의 기술자에게 알려진 여러 가지 시험관내 및 생체내 방법 둘 모두에서 확인될 수 있다. 예를 들어, KDM1A 와 연합된 단백질의 파괴는 전기영동이동도 변위 검정 (EMSA) 에서 확인될 수 있다. 다양한 양상에서, 개시된 화합물에 의한 KDM1A 와 CoRest 의 물리적 연합의 파괴는 EMSA 를 사용하여 관찰될 수 있다. 또다른 실시예에서, KDM1A 와 연합된 단백질의 파괴는 면역침전 그에 뒤이어 질량 분광법 또는 겔 전기영동에 의한 동시-침전된 단백질의 분리에 의해 확인될 수 있다. 또다른 실시예에서, KDM1A 와 CoRest 의 연합의 파괴는 KDM1A 및 CoRest 둘 모두의 존재를 요구하는 기질인 K4 또는 K9 메틸화된 히스톤 H3 을 함유하는 뉴클레오솜 기질에 대해 작용하는 KDM1A 의 능력에 의해 확인될 수 있다. 개시된 화합물은 뉴클레오솜 기질을 사용하여 CoRest 와 KDM1A 의 연합의 저해를 검정하는데 사용될 수 있었다; 그러한 화합물은 히스톤 H3 K4 메틸화된 펩티드 기질의 사용에 의해 확인되는 바와 같이 KDM1A 효소 활성을 저해하지 않을 것이다.
KDM1A 의 저해는 세포-기반 검정에서 확인될 수 있다. 예를 들어, KDM1A 는 필수 효소이고, KDM1A 의 연장된 저해는 세포 사망을 초래할 것이며, 그에 따라 세포 성장 저해, 세포 성장의 정지 또는 세포 사망이 검정될 수 있다. 또다른 양상에서, 안드로겐 및 에스트로겐에 의해 유도되는 유전자는 KDM1A 활성을 요구한다; 개시된 화합물에 의한 KDM1A 의 저해는 안드로겐 또는 에스트로겐으로 처리된 세포에서 유전자 발현의 유도를 폐지할 것이다. 이들 효과는, 예를 들어, 안드로겐- 및 에스트로겐-의존적 유전자에 관한 유전자 발현의 규모를 측정하는 mRNA 의 정량적 PCR 를 사용하여 측정될 수 있다. KDM1A 활성은 특정 유전자의 전사의 억제에 요구된다. 개시된 화합물에 의한 KDM1A 의 저해는 세포에서 그러한 유전자의 발현을 억압해제 (de-repress) 할 수 있었다. 이들 유전자는 Meis1, VEG-A, AIM1, HMOX1, VIM, SKAP1, BMP, EOMES, FOXA2, HNF4, SOX17, GH, PSA, pS2, GREB1, GR-1b, PRL, TSHB, SYN1, HBG, SCN1A, SCN2a, 및 SCN3A 를 포함하며, 이들의 발현은 개시된 화합물에 의한 세포 처리 전에 및 후의 다양한 시점에 mRNA 의 정량적 PCR 을 사용하여 검정될 수 있다. 또다른 양상에서, KDM1A 는 백혈병 줄기 세포 잠재력의 조절인자이고, MLL-AF9 에 의한 골수 세포의 급성 골수성 백혈병 (AML) 으로의 종양원성 형질전환에 요구된다. 배양물에서 성장된 MLL-AF9-형질전환된 세포에서 KDM1A 의 저해는 분화 정지를 극복하여 CD11b 표면 항원, 단핵구 세포 항원을 발현하는 더욱 성숙한 세포를 초래한다. 따라서, KDM1A 의 저해는 배양물에서 성장된 AML 세포주 예컨대 THP-1 을 사용하여 형광 활성화 세포 분류 (FACS) 를 사용하여 CD11b 항원을 새롭게 발현하는 세포의 비율을 정량화하여 검정될 수 있다. CD14 또는 CD86 을 표시하는 세포를 계수하는 FACS 를 사용하는 유사한 검정을 또한 사용할 수 있으며, 이들 각각은 마크로파지/단핵구 계통을 따라 더욱 성숙한 세포의 특징이다. 급성 골수성 백혈병 환자에서 유래하는 기타 세포주 예컨대 MV4;11 또는 MOLM-13 세포를 이러한 검정에 사용할 수 있다. 마크로파지/단핵구 계통을 따라 분화의 기타 마커는 FACS 예컨대 CD14 및 CD86 에 의해 유사하게 검정될 수 있다. 기타 AML 세포주 예컨대 MPLM-13 또는 MV4;11 은 위에 언급된 특정 유전자 또는 분화 마커의 유도 뿐만 아니라 세포 성장 또는 세포자멸사에 관해 Annexin V 염색 및 FACS 계수에 의해 검정될 수 있다.
KDM1A 에 관한 개시된 화합물의 선택성은 기타 FAD-의존적 아미녹시다제 예컨대 모노아민 옥시다제 A (MAO-A), 모노아민 옥시다제 B (MAO-B), IL4I1, KDM1B, 또는 SMOX 에 관한 개시된 화합물의 IC50 을 검정함으로써 확인될 수 있다. 그와 같이, 개시된 화합물은 MAO-A 또는 MAO-B 의 경우보다 50-배, 또는 100-배 또는 250-배 또는 500-배 미만인 IC50 로 KDM1A 를 저해할 것이다.
부가적 데메틸라제 검정
히스톤 데메틸라제 검정을 본질적으로 Shi, Y et al. Cell 199, 941-953 (2004) 에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 간략히, 벌크 히스톤, 히스톤 펩티드 또는 뉴클레오솜을 정제된 인간 재조합 KDM1A 와 함께, 히스톤 데메틸라제 활성 (HDM) 검정 완충액 1 (50 mM Tris pH 8.5, 50 mM KCl, 5 mM MgCl, 0.5% BSA, 및 5% 글리세롤) 에서 30 분 내지 4 시간 동안 37℃ 에서 인큐베이션한다. 전형적 반응을 100 ㎕ 로 수행하며, 이 경우에 20 ㎍ 의 정제된 벌크 히스톤 또는 3 ㎍ 의 수식된 히스톤 펩티드를 기질로서 사용한다. 1-20 ㎍ 범위의 상이한 양의 KDM1A 를, 필요에 따라, 선택된 기질에 따라 기타 보조-인자 예컨대 FAD 또는 CoREST 와 함께 반응에서 사용한다. 반응 혼합물을 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯팅에 의해 히스톤 메틸-특이적 항체를 사용하여 또는 포름알데하이드 형성 검정에 의해 메틸 기의 포름알데하이드로의 제거 및 전환을 조사하여, 또는 펩티드 기질의 경우에 질량 분광법에 의해 데메틸화된 히스톤 펩티드를 확인하여 분석한다.
벌크 히스톤 (예를 들어, 4 mg) 을 명시된 양의 재조합 단백질 또는 복합체와 함께 히스톤 데메틸라제 (HDM) 검정 완충액 A (50mM Tris pH8.5, 50mM KCl, 5mM MgCl, 5% 글리세롤, 0.2mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드 및 1mM 디티오트레이톨) 에서 최종 부피 10 ml 로 12-16 h 동안 37 ℃ 에서 인큐베이션한다. 뉴클레오솜 (0.3 mg) 또는 모노뉴클레오솜 (0.3 mg) 의 경우에, 0.1% NP40 을 함유하는 HDM 완충액 A 을 사용할 수 있다. 그 후 반응 혼합물을 SDS-PAGE 그에 뒤이어 웨스턴 블롯팅에 의해 분석할 수 있다. 히스톤 H3 의 모노- 또는 디-메틸 K4 및 히스톤 H3 의 아세틸-K9/ K14 에 대한 항체를 사용하여 각각 메틸화 및 아세틸화의 정도를 탐지한다. 그 후 웨스턴 블롯을 밀도계에 의해 또는 발광의 강도에 의해 정량화한다.
대안적으로, 표준 형광발생 검정을 사용할 수 있으며, 이 경우에 히스톤 메틸화된 기질에 접합된 비오틴 및 비드 위의 스트렙타비딘 (SA) 또는 플레이트에 부착된 SA 을 사용하여 비오티닐화된 기질을 고정시켜, 메틸화된 히스톤 기질을 96 웰 플레이트의 바닥에 (또는 플레이트에 있는 비드에) 고정시킨다. 히스톤 데메틸라제 완충액 A 에서 KDM1A 효소의 인큐베이션 후에, 데메틸화된 히스톤 기질을 형광단에 접합된 데메틸화된 H3K4 기질에 특이적인 항체 또는 기타 탐지될 수 있는 물질을 사용하여 탐지할 수 있다. 그 검정 방법의 변형은 메틸화된 형태의 히스톤에 특이적인 항체를 이용할 것이며, 이 경우에 효소와 함께 인큐베이션 전에 및 후에 기질의 양을 정량화한다. 또다른 형태의 유사한 검정은 형광 공명 에너지 전달 (FRET) 탐지 시스템을 이용할 것이며, 이 경우에 메틸화된 형태를 인지하는 항체가 실체 (entity), 예를 들어, 비드 또는 거대 담체 분자 (이 위에 형광단 (공여체) 가 부착됨) 에 접합 또는 그렇지 않으면 연결되고, 기질에 연결된 실체에 형광단 (수용체) 이 결합된다.
대안적으로, KDM1A 반응 동안 H2O2 의 생성은 형광분석으로 탐지될 수 있다. 이러한 시스템에서, H2O2 의 생성은 HDM 검정 완충액에서 홀스 래디쉬 퍼옥시다제 (HRP) 에 대한 형광발생 기질로서 ADHP (10-아세틸-3, 7-디하이드록시페녹사진) 를 사용하여 기질, 보조-인자 및 효소에 노출 후에 탐지된다. ADHP (또한 Amplex Red 시약으로 알려짐) 는 HRP 에 대한 가장 안정적이고 민감한 형광발생 기질이다. 형광 산물은 레소루핀이다. 민감도는 10-15 M 의 표적 단백질 만큼 낮을 수 있다. 신호를 형광 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 여기 및 방출 파장 각각 530-560 nm 및 590 nm 에서 판독한다.
부가적으로, KDM1A 반응은 KDM1A 의 활성에 영향을 미칠 수 있는 기타 인자를 포함할 수 있다. 그러한 인자는, 예를 들어, KDM1A 또는 KDM1A-함유 복합체와 연합하는 것으로 알려진 단백질로서, CoREST, NuRD 복합체, DNMT1, HDAC1, HDAC2, 및 HDAC3 를 포함할 것이다. 주형, 기질에 대한 특이성, Km, Kcat, 또는 FAD 농도에 대한 민감도를 포함하여 임의의 양상의 KDM1A 활성에 영향을 미치는 상호작용이 검정될 수 있다. 예를 들어, KDM1A 와 CoREST 사이의 시험관내 상호작용 검정을, 재조합 KDM1A (예를 들어, 10 mg) 및 CoREST (예를 들어, 5 mg) 를 첨가하고 혼합하고, 1 h 동안 4-8℃ 에서 인큐베이션하고, Superdex 200 겔 여과 칼럼에 의해 20mM Tris-HCl pH 7.9, 500mM KCl, 10% 글리세롤, 0.2mM EDTA, 1mM 디티오트레이톨, 0.1% Nonidet P40 및 0.2mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드를 함유하는 완충액에서 분별하고, 그 후 실버 염색에 의해 분석하여 수행할 수 있다.
모노뉴클레오솜과 KDM1A 및 CoREST 의 동시-면역침전을 위해, 뉴클레오솜 (1.5 mg) 을 미구균 뉴클레아제로 소화시키고, 1 h 동안 4-8℃ 에서 0.1% NP40 을 함유하는 HDM 완충액 A 에서 재조합 KDM1A (예를 들어, 1 mg), CoREST (예를 들어, 500 ng) 또는 2 가지 모두의 단백질과 함께 인큐베이션할 수 있다. 친화성 수지에 부착된 KDM1A 또는 CoREST 에 대한 항체를 첨가하고, 0.1% NP40 을 함유하는 HDM 완충액 A 으로 광범위한 세정 후에, 결합된 단백질을 세정 완충액으로 용출했다. KDM1A 활성을 용출물에서 검정할 수 있으며 또는 KDM1A 의 농도를 정량적 웨스턴 블롯팅에 의해 확인할 수 있다.
화합물을 10-도스 (dose) IC50 모드 형광 커플링 효소 검정으로 100 μM 에서 출발하여 듀플리케이트 (duplicate) 로 3-배 계열 희석하여 시험했다. 10 μM 히스톤 H3(1-21)K4me2 펩티드 기질에 대한 LSD1 의 데메틸라제 활성의 결과로서의 FAD-의존적 H2O2 의 생성을 HRP 및 Amplex Red 와의 커플링에 의해 레소루핀 (형광을 EnVision, Perkin Elmer 로 Ex/Em=535/590 nm 에서 측정함) 을 산출하여 측정했다. 결과가 하기 표 1 에 제시되어 있다.
표 1. LSD1 활성
Figure pct00434
Figure pct00435
본 출원에 인용된 미국 또는 외국의 모든 참고문헌, 특허 또는 출원은 그 전체가 본원에서 기재된 바처럼 참조로 포함된다. 임의의 불일치가 발생하는 경우, 본원에 문자적으로 개시된 자료가 우선한다.
상기 설명으로부터, 통상의 기술자는 본 개시의 본질적 특성을 쉽게 확인할 수 있고, 본 개시의 주제 및 범위에서 벗어나지 않으면서 개시를 다양하게 변화 및 변경하여 발명을 다양한 용도 및 조건에 적응시킬 수 있다.

Claims (58)

  1. 구조식 I 의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
    Figure pct00436

    식 중:
    m 은 0, 1, 2, 3 및 4 로부터 선택되고;
    R1 은 질소-함유 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이 중 하나는 1, 2, 또는 3 개의 R5 기로 임의 치환되고;
    R2 는 H 이거나, 또는 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이 중 임의의 것은 1, 2, 또는 3 개의 R6 기로 임의 치환되고;
    R3 은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이 중 하나는 1, 2, 또는 3 개의 R7 기로 임의 치환되고;
    각각의 R4 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R5 는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 시아노, COR8, CONR8R9, COOR8, NHCOR8, NHCONR8R9, SOR8, SO2R8, NHSO2R8, 및 SO2NR8R9 로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6 은 수소, 할로겐, 알킬, 알킬설포닐아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아릴, 알콕시아릴, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시아노, 알콕시, 알콕시아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 옥소, COR8, SO2R8, NHSO2R8, NHSO2NHR8, SO2NR8R9, NHCOR8, NHCONHR8, CONHR8, 및 CONR8R9 로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R7 은 알킬, 아미노, 시아노, 할로, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되고; 및
    각각의 R8 및 R9 는 수소, 아릴, 및 저차 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R8 및 R9 는 함께 저차 알킬로 임의 치환되는 질소-함유 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있음.
  2. 제 1 항에 있어서, 각각의 R4 가 알킬, 시클로알킬, 및 수소로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  3. 제 2 항에 있어서, R3 이 아릴이고, 1, 2, 또는 3 개의 R7 기로 임의 치환되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  4. 제 3 항에 있어서, R3 이 페닐이고, 1 또는 2 개의 R7 기로 임의 치환되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  5. 제 4 항에 있어서, 각각의 R7 이 수소 및 플루오린으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  6. 제 5 항에 있어서, R7 이 수소인 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  7. 제 5 항에 있어서, R7 이 플루오린인 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  8. 제 1 항에 있어서, 구조식 II 를 갖는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
    Figure pct00437

    식 중:
    R1 은 질소-함유 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴이며, 이 중 하나는 1, 2, 또는 3 개의 R5 기로 임의 치환되고;
    R2 는 H 이거나, 또는 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이 중 임의의 것은 1, 2, 또는 3 개의 R6 기로 임의 치환되고;
    각각의 R4 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R5 는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 아미노, 옥소, 시아노, COR8, CONR8R9, COOR8, NHCOR8, NHCONR8R9, SOR8, SO2R8, NHSO2R8, 및 SO2NR8R9 로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6 은 수소, 할로겐, 알킬, 알킬설포닐아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로아릴, 알콕시아릴, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시아노, 알콕시, 알콕시아릴, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 옥소, COR8, SO2R8, NHSO2R8, NHSO2NHR8, SO2NR8R9, NHCOR8, NHCONHR8, CONHR8, 및 CONR8R9 로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R7 은 수소, 알킬, 아미노, 시아노, 할로, 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되고; 및
    각각의 R8 및 R9 는 수소, 아릴, 및 저차 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R8 및 R9 는 함께 저차 알킬로 임의 치환되는 질소-함유 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있음.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4 가 메틸 및 수소로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  10. 제 9 항에 있어서, R4 가 수소인 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  11. 제 10 항에 있어서, R1 이 1, 2, 또는 3 개의 R5 기로 임의 치환되는 질소-함유 헤테로시클로알킬인 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  12. 제 11 항에 있어서, R1 이
    Figure pct00438

    에서 선택되고, 1, 2, 또는 3 개의 R5 기로 임의 치환되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  13. 제 12 항에 있어서, 각각의 R5 가 할로겐, 알킬, 하이드록시, 아미노, 옥소, 시아노, COR8, CONR8R9, COOR8, NHCOR8, NHCONR8R9, SOR8, SO2R8, NHSO2R8, 및 SO2NR8R9 로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  14. 제 13 항에 있어서, 각각의 R5 가 알킬, 옥소, CONR8R9, COOR8, SOR8, 및 SO2R8 로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  15. 제 11 항에 있어서, 적절한 경우 R5 로 치환되고, 추가로 적절한 경우 R8 및 R9 로 치환되는 R1 이 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
    Figure pct00439
  16. 제 11 항에 있어서, 적절한 경우 R5 로 치환되고, 추가로 적절한 경우 R8 및 R9 로 치환되는 R1 이 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
    Figure pct00440
  17. 제 11 항에 있어서, 적절한 경우 R5 로 치환되고, 추가로 적절한 경우 R8 및 R9 로 치환되는 R1 이 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
    Figure pct00441
  18. 제 10 항에 있어서, R1 이 1, 2 또는 3 개의 R5 기로 임의 치환되는 질소-함유 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  19. 제 18 항에 있어서, R1 이 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
    Figure pct00442
  20. 제 10 항에 있어서, R2 가 H 인 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  21. 제 10 항에 있어서, R2 가 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 이 중 하나는 1 또는 2 개의 R6 기로 임의 치환되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  22. 제 21 항에 있어서, 각각의 R6 이 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시아노, COR8, SO2R8, NHSO2R8, NHSO2NHR8, SO2NR8R9, NHCOR8, 및 NHCONHR8 로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  23. 제 22 항에 있어서, 각각의 R6 이 할로겐, 헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, SO2R8, NHSO2R8, NHSO2NHR8, SO2NR8R9, NHCOR8, 및 NHCONHR8 로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  24. 제 23 항에 있어서, R2 가 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 피리미디닐로부터 선택되며, 이 중 임의의 것은 1 또는 2 개의 R6 기로 임의 치환되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  25. 제 24 항에 있어서, R2 가 페닐, 피리디닐, 및 피리미디닐로부터 선택되며, 이 중 임의의 것은 1 또는 2 개의 R6 기로 임의 치환되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R2 는 1 개의 R6 기로 치환된 페닐이고;
    R6 은 헤테로아릴 및 디메틸설폰아미도로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  27. 제 21 항에 있어서, R6 이 트리아졸릴, 피리미디닐, 및 피리다지닐로부터 선택되는 헤테로아릴인 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  28. 제 21 항에 있어서, 각각의 R6 이 할로겐, 시아노, 알콕시, 알콕시아릴, 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  29. 제 21 항에 있어서, R1 이 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피롤리딘, 아제티딘, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄으로부터 선택되고, 1, 2, 또는 3 개의 R5 기로 임의 치환되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  30. 제 29 항에 있어서, 각각의 R5 가 할로겐, 알킬, 하이드록시, 아미노, 옥소, 시아노, COR8, CONR8R9, COOR8, NHCOR8, NHCONR8R9, SOR8, SO2R8, NHSO2R8, 및 SO2NR8R9 로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  31. 제 30 항에 있어서, 각각의 R5 가 알킬, 옥소, CONR8R9, COOR8, SOR8, 및 SO2R8 로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  32. 제 31 항에 있어서, R1 이
    Figure pct00443

    로부터 선택되고, 1, 2, 또는 3 개의 R5 기로 임의 치환되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  33. 제 21 항에 있어서, 적절한 경우 R5 로 치환되고, 추가로 적절한 경우 R8 및 R9 로 치환되는 R1 이 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
    Figure pct00444
  34. 제 21 항에 있어서, 적절한 경우 R5 로 치환되고, 추가로 적절한 경우 R8 및 R9 로 치환되는 R1 이 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
    Figure pct00445
  35. 제 21 항에 있어서, 적절한 경우 R5 로 치환되고, 추가로 적절한 경우 R8 및 R9 로 치환되는 R1 이 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
    Figure pct00446
  36. 제 1 항에 있어서, 구조가 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르:
    Figure pct00447

    Figure pct00448

    Figure pct00449

    Figure pct00450
  37. 제 1 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  38. 제 1 항에 있어서, KDM1A-매개 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  39. 제 1 항에 있어서, KDM1A 의 저해에 의해 개선되는 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
  40. 치료적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 KDM1A-매개 질환의 치료 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 질환이 암인 KDM1A-매개 질환의 치료 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 암이 유잉 육종, 다발성 골수종, T-세포 백혈병, 윌름스 종양, 소세포 폐암, 방광암, 전립선암, 유방암, 두부/경부 암, 결장암, 및 난소 암으로부터 선택되는 KDM1A-매개 질환의 치료 방법.
  43. 제 40 항에 있어서, 질환이 골수성 질환인 KDM1A-매개 질환의 치료 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 골수성 질환이 골수섬유증, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 골수이형성 증후군 (MDS), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 만성 골수성 백혈병 (CML) 으로부터 선택되는 KDM1A-매개 질환의 치료 방법.
  45. 제 40 항에 있어서, 질환이 염증성 질환인 KDM1A-매개 질환의 치료 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 장 질환, 류마티스 관절염 또는 전신성 홍반 루푸스로부터 선택되는 KDM1A-매개 질환의 치료 방법.
  47. a. 치료적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물; 및
    b. 또 다른 치료제
    의 투여를 포함하는 KDM1A-매개 질환의 치료 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 상기 질환이 암인 KDM1A-매개 질환의 치료 방법.
  49. 제 47 항에 있어서, 상기 질환이 골수성 질환인 KDM1A-매개 질환의 치료 방법.
  50. 제 47 항에 있어서, 상기 질환이 염증성 질환인 KDM1A-매개 질환의 치료 방법.
  51. 제 47 항에 있어서, 상기 다른 치료제가 DNA 메틸트랜스퍼라제 저해제, 히스톤 데아세틸라제 저해제, 히스톤 데-수모일라제 저해제, 히스톤 데-유비퀴티나제 저해제, 히스톤 포스파타제 저해제, 감마 글로빈 프로모터 내의 DR 자리에 결합된 단백질 복합체의 기타 성분의 발현을 저해하는 안티센스 RNA, Klf1 저해제, KLF1 의 발현의 저해제, Bcl11a 저해제, BCL11A 의 발현의 저해제, 세포 주기 진행의 저해제, 및 백혈병 세포에서의 분화 유도제로부터 선택되는 KDM1A-매개 질환의 치료 방법.
  52. 치료적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물, 또는 이의 염, 다형체, 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 글로빈-매개 질환의 치료 방법.
  53. 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제 1 항에 따른 화합물, 또는 이의 염, 다형체, 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물.
  54. 제 53 항에 있어서, 경구 투여를 위해 제형화된 약학 조성물.
  55. 제 53 항에 있어서, 또 다른 치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  56. KDM1A 를 제 1 항에 따른 화합물, 또는 이의 염, 다형체, 또는 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는 KDM1A 의 저해 방법.
  57. 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 염, 다형체, 또는 용매화물, 또는 이의 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에서 효과를 달성하는 방법으로서, 효과가 적혈구 총수 (count) 의 상승, 태아 헤모글로빈을 함유하는 적혈구의 적혈구 총수의 상승, 적혈구 중 태아 헤모글로빈의 총 농도의 상승, 망상적혈구 중 태아 헤모글로빈의 총 농도의 상승, 골수-유래 적혈구 전구체, 예를 들어, 전적혈모구 중 감마 글로빈 유전자의 전사의 증가, 단위 시간에 걸쳐 환자가 경험하는 겸상 적혈구 발증의 수의 감소, 겸상적혈구화 세포에 의해 야기되는 예를 들어, 심장, 비장, 뇌 또는 신장에서의 조직 손상의 중단 또는 방지, 시험관내 검정에서 환자 혈액을 사용하여 측정되는 상대적 저산소증의 생리적 상태 하에 겸상적혈구화를 겪는 적혈구의 비율의 감소, 라이신 위치 4 에서의 히스톤 3 라이신 메틸화 (H3K4me1 및 H3K4me2) 의 양의 증가, 및/또는 치료된 환자에서 유래하는 세포를 사용하여 ChIP 에 의해 검정되는 감마 글로빈 프로모터에서 또는 그 가까이에서 라이신 위치 9 에서의 히스톤 3 메틸화 (H3K9me1 또는 H3K9me2) 의 양의 감소로부터 선택되는 방법.
  58. KDM1A 를 제 1 항에 따른 화합물, 또는 이의 염, 다형체, 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는 적어도 하나의 KDM1A 기능의 저해 방법으로서, 저해가 인간 베타 글로빈 좌위 또는 그의 일부를 함유하는 인간 또는 마우스 또는 트랜스제닉 마우스의 생체 내의 또는 배양된 적혈구 또는 그의 전구체의 표현형, 암 세포의 증식하는, 분화되는 또는 세포자멸사를 겪도록 유도되는 능력, KDM1A 활성에 의해 조절되는 것으로 알려진 특정 유전자 예컨대 감마 글로빈 또는 HOXA9 의 발현, 히스톤 메틸화 상태의 변화, KDM1A 에 의해 탈메틸화되는 것으로 알려진 단백질 예컨대 G9a, p53, DNMT1 또는 SUV39H1 의 메틸화 상태의 변화, KDM1A-조절되는 유전자의 발현, 또는 KDM1A 와 천연 결합 상대 예컨대 CoREST, NuRD, DNMT1 또는 HDACs 의 결합에 의해 측정되는 방법.
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