CN112513020A - 用于治疗疾病的kdm1a抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本披露涉及可用作KDM1A的抑制剂用于治疗或预防疾病的化合物和方法。还提供了抑制KDM1A的方法、增加γ珠蛋白基因表达的方法、和在人或动物受试者中诱导癌细胞分化的方法，用于治疗疾病，例如急性骨髓性白血病。

Description

用于治疗疾病的KDM1A抑制剂
本申请要求于2018年5月11日提交的美国临时申请号62/670,323的优先权权益，其披露内容通过引用以其全部内容结合在此(就像在此所写)。
本披露涉及新的化合物和组合物，以及它们作为疾病治疗用药物的应用。
对酶KDM1A(也称为赖氨酸特异性脱甲基酶1、LSD1、含有含黄素胺氧化酶结构域的蛋白质、AOF2、BRAF35-HDAC复合蛋白BHC110、FAD结合蛋白BRAF35-HDAC复合物)进行抑制可以改变细胞中的基因表达，这足以恢复细胞的正常生理功能或者作为一个整体的组织、器官或患者的正常生理功能。这可以通过以下两种方式来实现：增强病理上沉默的一种或多种基因的转录，例如，在一些癌细胞和遗传性疾病中就是这种情况；或者减少参与病理状态的一种或多种基因的转录。因此，抑制KDM1A将可用于治疗如癌症和遗传性疾病(如威尔逊氏病(Wilson disease)、心肌病和血红蛋白病)的疾病。
通过募集RNA聚合酶II转录装置至DNA模板来调节基因表达。这个大的多蛋白复合体到达DNA转录的起始处附近或起始处并且通过基因的整个编码区的行进的概率，是部分由以下决定的：具体DNA序列(称为启动子和增强子)、在转录的起始的附近的DNA序列的修饰、与DNA结合的蛋白以及DNA模板自身的拓扑学。增强蛋白编码基因的RNA合成的概率的因子称为转录因子，其中的一些参与所有蛋白编码基因的转录，并且其中的另一些是特异性针对单个基因的转录。
转录控制的一种主要机制是由以下组成：限制转录调控区与可以激活或完成转录的蛋白的物理可及性；结合启动子和增强子DNA序列的蛋白可以阻塞激活因子，使其不能结合这些DNA序列，导致激活的行进中的RNA聚合酶复合体的更少的转录起始或延伸。同样，不允许模板DNA充分解旋使RNA聚合酶在模板上稳定行进的拓扑约束也作用于限制转录速率。
影响使用DNA模板进行体内RNA合成的最重要的通用因素是在其他因素中，控制用于转录的DNA模板的拓扑学及其与RNA聚合酶复合体的可及性的组蛋白的修饰。组蛋白的一个小家族-H2A、H2B、H3和H4-组合，从而产生称为组蛋白八聚体的支架，DNA沿着DNA的长度的在所述支架上空间地并且拓扑地组织成称为核小体的规则重复结构。组蛋白、其他蛋白、不同RNA和DNA的聚合物称为染色质。以这样一种方式化学地修饰DNA和组蛋白两者，使得它们与具有增强或抑制转录的作用的其他蛋白相互吸引并且结合或互相排斥。
DNA和缔合的RNA与蛋白(所述蛋白影响转录和复制的调节，所述调节并不涉及经典DNA碱基的取代)的修饰称为表观遗传的。这些表观遗传的影响涉及四种DNA碱基自身的可逆化学修饰或与DNA缔合的染色质蛋白和RND的转录后化学变化。这些表观遗传过程可以在激活或沉默基因的表达中起关键作用；此外，表观遗传修饰可以维持持续生物体的一生，或表观遗传修饰可以是响应于内部地源自细胞内或细胞外的具体生物化学信号而动态地修饰。这些染色质改变可以快速发生或非常稳定，例如在基因表达的激素诱导期间，在具体基因座处的染色质结构可以在数秒内彻底改变，从而允许最大转录，或染色质结构可以被修饰从而完全抑制基因表达，经多次细分裂并且甚至世代地，染色质的状态可以稳定地维持。
在5’位置处的胞嘧啶的甲基化是转而由一类最通常与转录抑制相关的蛋白识别的一种常见DNA碱基修饰。类似地，组蛋白蛋白被化学地修饰，但是具有多种多样的化学加合物，这些化学加合物各自是单独地或处于组合中，增强或抑制附近的基因的转录。这些组蛋白修饰尤其包括由转而影响转录速率和DNA复制的其他染色质缔合蛋白识别的甲基化、乙酰化、苏素化、磷酸化、泛素化、和豆蔻酰化。基因表达的动态和相关染色质状态暗示，组蛋白修饰并不是永久的，而是在个体发生、成体生命和改变环境的影响期间的具体时间点，根据细胞对于具体基因产物的需要，添加和去除。实际上，各自通过在具体位点处发挥作用的多个类别的酶，进行组蛋白的具体化学修饰。这些组蛋白修饰酶转而经受严格调控。可以由抑制这些酶的活性的化合物潜在地靶向这些酶，结果是以治疗方式改变基因表达。
现在已知组蛋白甲基化的状态的改变在细胞周期和生长的正常调节、对DNA损伤和应激的响应，以及产前发育(包括分化)方面起关键作用。病理状态(例如癌症)与以下相关：组蛋白修饰的模式改变和调节异常的组蛋白修饰酶(包括染色质修饰酶)。对于紧密地调节组蛋白修饰的需要由组蛋白甲基化状态与人发病率(包括衰老)的关联证明。
组蛋白甲基化可以发生在三个碱性氨基酸残基-赖氨酸(K)、精氨酸(R)、和组氨酸(H)中的任一个上。在影响基因表达的组蛋白修饰的研究中，在位置4(H3K4)、9(H3K9)、27(H3K27)、36(H3K36和79(H3K79)处的赖氨酸上的组蛋白H3的甲基化是研究最好的。在位置4(H3K4me3)处的组蛋白3(H3)上的赖氨酸三甲基化(Kme3)是通常与激活基因表达相关的组蛋白标记，而H3K9me1或H3K27me3与抑制基因转录相关。H3K4me1与基因转录的DNA增强子相关，而H3K4me3与基因启动子活性相关。同样，在H3K4处的甲基基团的丧失与抑制基因表达相关。因此，在H3K4处添加和去除甲基基团构成了基因转录开关。还明显的是，可以用单、双、或三甲基基团修饰赖氨酸，通过吸引识别位于所述位点处的那些具体甲基化修饰的不同蛋白，每个修饰具有不同生物作用。
组蛋白甲基化的状态的调节的关键方面是募集甲基转移酶和脱甲基酶至具体基因位点。包括转录因子的DNA序列特异性结合蛋白是一类蛋白，所述蛋白通过装配结合这些甲基转移酶的蛋白复合体，从而负责此募集。研究得很好的实例是黑腹果蝇(Drosophilamelanogaster)三空腔结构蛋白组(TrxG)应答元件(TRE)，它经由识别TRE DNA序列的转录因子，募集H3K4甲基转移酶、TRX至具体基因。
组蛋白甲基化标记由不同组的蛋白中的甲基结合结构域识别；这些结构域包括PHD指、WD40和锚蛋白重复序列、CW和PWWP结构域、以及Royal超家族的蛋白。这些蛋白转而决定将哪种另外的活性募集到染色质位点处，以及最终地，给定基因座处的转录状态。实际上，取决于哪种甲基识别蛋白结合标记的组蛋白，相同的甲基赖氨酸修饰可以对于转录具有相反的作用。H3K4me2和H3K4me3与转录激活相关，但是当结合生长家族成员2(ING2)的含PHD结构域的辅阻遏物蛋白抑制剂时，缔合的组蛋白脱乙酰基酶复合体被稳定化，抑制基因表达。因此，这些识别甲基赖氨酸组蛋白修饰的效应蛋白显著影响转录活性的水平。
通过修饰染色质的状态选择性地改变基因表达的能力允许新的治疗策略，从而对于可以提供益处的基因，尤其是对于以下基因的表达进行诱导或去抑制化，如在一些癌症的情况下，这些基因的表达已经通过病理机制受到抑制，或通过生理机制受到抑制，但是这些基因的去抑制化可以表型地抑制具有互补功能的种内同源基因中的突变。
由于基因重复，基因组内的许多基因是基因家族的成员。这些基因被称为彼此的种内同源基因。在基因重复后，两个基因的表达模式将以部分地不同的方式演化，从而控制基因剂量的效应。在基因重复后，由天然存在的突变和随后的核苷酸序列选择引起的随机遗传漂移通常首先见于重复的基因的非编码区，通常见于转录调控区。调节序列中的DNA变化可以影响基因表达的任何的或所有的方面：表达的幅度、其发展时序、通过细胞外的刺激(包括激素的或代谢的信号)进行诱导、以及其中表达受到限制的细胞类型。在多个情况中，其中重复最近是按进化时间，或其中自然选择已经维持了高度的蛋白编码序列相似性，一个种内同源基因(基因A)的基因产物可以补偿另一个种内同源基因(基因B)的病理缺失或沉默，其条件是基因A的表达并不是限制在同一细胞中。
改变基因表达的模式可以为遗传病症(其中种内同源基因的增强表达“挽救”了由种内同源基因中的突变引起的表型)提供极大的治疗益处。这可以被称为自体同源基因互补。在由ATP7B中的突变引起的威尔逊病的情况下，通过ATP7A(一种紧密相关的铜转运蛋白)的药理学诱导的增强表达，可以挽救ATP7B(另一种铜转运蛋白)中的突变。每一种铜转运蛋白的基本功能已经保留，但是在常见祖先基因的重复后，这两个基因的表达已经在空间上分开，其中一个基因只限于肠的肠细胞，另一个基因只限于肝细胞。这是种内同源基因的许多实例中的一个，其中如果在同一细胞或组织中适当表达，一个基因可以补偿第二个基因的丧失。
种内同源基因家族的著名实例是研究得很好的编码血红蛋白的α和β亚基的珠蛋白基因的α和β家族。接下来各自通过基因重复引起的五个β样基因彼此相邻排列在染色体16上，其中贯穿9个月的人类胚胎的和胎儿的发育，每种基因以时间特异性方式转录。五个β样珠蛋白共享高度的蛋白序列相似性，其程度使得灭活成人β珠蛋白基因的遗传突变可以被临床上沉默，其条件是β样珠蛋白家族的其他4个亚基成员中的任一个的表达是足够的。每个具体胚胎的和胎儿的β样珠蛋白基因的表达的激活和随后的转录沉默是部分由表观遗传机制调节的。通过借助表观遗传沉默的药理学操纵，诱导其他β样基因中的一个或多个转录，挽救β珠蛋白基因中的突变(所述突变造成疾病，例如重型地中海贫血或镰状细胞贫血)将是临床上有益的。与用野生型(正常的)拷贝代替或修复突变的基因相比，用突变的或病理沉默的基因的功能互补的种内同源基因的药理学药剂进行自体激活会是更成功的治疗策略。
关注影响组蛋白修饰对于治疗效果的活性源自以下观察：可以通过改变表观遗传标记(例如甲基化)，改变表观遗传控制下具体基因的表达。在癌症的情况下，伴随组蛋白脱甲基酶的过表达，具体组蛋白甲基化标记的丧失与具有伴随的更差结果的那些癌症的复发相关。这些研究表明，通过转而增强赘生性细胞的生存和生长势的甲基化修饰的丧失，使具体肿瘤抑制基因沉默。这已经导致以下提议：组蛋白脱甲基酶活性的抑制可能具有治疗价值。
KDM1A(也称为赖氨酸特异性脱甲基酶1(LSD1)或AOF2或BHC110)是要描述的第一种具有特异性赖氨酸脱甲基酶活性的酶，明确证实组蛋白修饰是可逆的而不是永久的。在它的脱甲基酶底物中，KDM1A是催化H3K4mel或me2和H3K9mel或me2而不是底物H3K4me3的氧化脱甲基作用的组蛋白H3赖氨酸脱甲基酶。所述酶还使非组蛋白蛋白(例如p53和Gfi1)脱甲基。KDM1A含有以与其他单胺(MAO)和多胺氧化酶抑制剂类似的黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依赖性方式，使H3Kme底物脱甲基的胺氧化酶结构域。实际上，MAO酶的非特异性抑制剂可以抑制KDM1A的脱甲基酶活性。
在许多人类癌症(包括肾母细胞瘤、小细胞肺癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、头颈癌、结肠癌、和卵巢癌)中，KDM1A是过表达的，并且与更频繁的复发相关。对于由前列腺癌中的雄激素受体、乳腺癌中的雌激素受体、和神经母细胞瘤中的TLX受体介导的转录调控，KDM1A是必需的。KDM1A表达的敲低减少了癌细胞的增殖。在细胞核激素受体独立的癌细胞(包括ER阴性乳腺癌细胞)中，KDM1A也是过表达的。KDM1A的有力的、选择性小分子抑制剂应该可用于治疗其中KDM1A活性是过冗余的这些癌症和其他癌症。
染色质的结构和状态还可以影响致病的病毒插入宿主DNA，经历转录和复制的能力。被α疱疹病毒单纯疱疹病毒(HSV)和水痘-带状疱疹病毒(VSV)感染导致宿主细胞感染后染色质的重塑，以通过采用病毒编码的转录因子来募集含有KDM1A和组蛋白H3K4甲基转移酶Set1或MLL家族成员的宿主HCF-1共激活因子复合体，对抗含有具有转录抑制标记的组蛋白的核小体的快速沉积。已经证实，在HSV1感染的细胞中KDM1A的抑制可抑制HSV IE基因表达，抑制裂解性感染，并且减少了病毒载量。类似地，抑制KDM1A引起人巨细胞病毒和腺病毒感染的细胞中立即早期基因表达下降，表明病毒发病机制中KDM1A的更广泛作用。
KDM1A具有的对具体基因转录的影响取决于KDM1A经由DNA结合蛋白募集至具体基因启动子区。在雄激素依赖性基因表达的情况下，KDM1A与特异性靶向雄激素应答基因的启动子中的DNA结合位点的雄激素类固醇受体缔合。因此，结合KDM1A的蛋白决定脱甲基酶活性沿着染色体靶向何处。已经报道，许多蛋白与KDM1A相互作用，包括CoREST、CtBP、NuRD、BRAF35复合体、DNMT1、MTA1/2、Mi2β、RbAp46/48、HDAC1、2、和3、TIF1β、Blimp-1、ZNF217以及ZNF198，它们的亚群形成更大的并且在一些情况下彼此互相排斥的复合体。KDM1A/CoREST复合体(其除其他因子外可以还包括DNMT1和NuRD)，对于具体基因表达的抑制特别重要。
KDM1A通过位点特异性转录因子募集至基因的启动区。此类因子除其他之外还包括雄激素受体、雌激素受体α、Snail1、Slug、HIV Tat、ZEB1、RBP-J、PIT1、REST、NR2C1、NR2C2以及Gfi1b的同种型。取决于细胞类型和特异性转录因子，这些转录因子可以募集KDM1A参与基因表达的激活或基因表达的沉默。
许多调节染色质状态的酶活性别构性地受到影响或需要作为辅因子的代谢中间体、介质或细胞代谢的终产物。基因表达和代谢之间的这些分子间关系为细胞提供了将细胞外部和内部细胞环境(包括营养素)与调节基因表达的机制进行连接的信号传导途径。这种细胞传感可以将短期和长期改变基因表达模式调节，构成历史代谢状态和环境条件的表观遗传记忆。例如，β-羟基丁酸酯(长链脂肪酸代谢的产物和哺乳动物在饥饿或长时间运动期间能量的主要来源)抑制I类组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)而非2b类HDAC。因此，饥饿和营养素丧失的影响可以被表观遗传编码和保留。乙酰辅酶A、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和α-酮戊二酸盐也影响组蛋白甲基化和乙酰化状态。
黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)是KDM1A需要的辅因子。FAD，结合NAD和NADP充当细胞氧化还原传感器。KDM1A暂时将FAD转化为FADH，之后电子受体(像O2及其他受体)通过再生FAD以及H2O2完成催化性循环。因此，细胞氧化还原态通过其氧化FADH和其他电子受体的能力影响KDM1A活性。在一般意义上，染色质状态(因此的基因表达)可以被代谢中间体的变化的浓度改变，并且在KDM1A的具体情况中，活性完全取决于FAD，FAD浓度随细胞的能量经济波动。此外，已经显示，KDM1A的抑制可以降低血清葡萄糖、减少肝糖原，并且是强大的胰岛素促分泌素。因此，KDM1A活性的药物操纵可证明可用于治疗疾病，所述疾病代表细胞能量状态的病理畸变，包括代谢综合征、血脂异常、糖尿病、肥胖症、厌食、发育停滞、恶病质、脂质营养不良和脂肪性肝炎。
类固醇激素雌二醇和睾酮及相关化合物在其中肿瘤细胞生长取决于激素信号传导的正常发育和病理状态(例如乳腺癌和前列腺癌)中起着关键的作用。类固醇激素的生物效应由结构上和功能上不同的配体结合受体介导，这些受体充当募集至具体的DNA结合位点的转录因子。配体结合的类固醇受体充当激素效应的主要转录调节因子。所有类固醇依赖性激素的基因表达的转录激活取决于染色质结构和辅因子的存在。雌激素受体采用例如，辅因子SRC1、SRC2、AIB1、PELP1、CBP、p300、PCAF、CARM1、PRMT1以及辅阻抑物，例如NCoR、SMRT和MTA1。对激素刺激的转录应答取决于这些辅因子和辅阻抑物之间的相互作用以及染色质的状态，尤其是通过与辅助调节因子缔合的组蛋白修饰酶类对组蛋白的修饰。雌激素和雄激素刺激两者在靶基因的启动子处诱导若干组蛋白修饰，所述修饰改变局部组蛋白的乙酰化、磷酸化和甲基化状态。为了影响激素应答基因的最大转录速率，KDM1A活性是需要的。因此，应证明KDMA1可用作削弱或消除肿瘤细胞的激素依赖性的药物的治疗靶标。这种同样的治疗逻辑适用于其他配体依赖性转录因子，所述转录因子的转录激活部分或完全取决于KDM1A活性，以充分改变染色质状态以促进转录-这些的实例将包括维生素D、类视黄醇和脂质-激活的受体。
已经鉴定出许多治疗剂具有改变基因表达的作用，其直接或间接作用于改变染色质状态的蛋白，通常是酶。尽管它们作用的确切机制尚未完全阐明，那些机制可以从我们对于参与激活具体基因表达的蛋白复合体的理解推断出来。这些药剂包括5’-氮杂胞苷和5’-氮杂-2’脱氧胞苷(地西他滨)，其抑制DNMT1或已知在沉默的基因(例如γ珠蛋白启动子)的启动子位点处存在并且有活性的其他DNA甲基转移酶；伏立诺他和帕诺司他或其他组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制剂；羟基脲(HU)、丙戊酸钠和丁酸钠及其类似物，其中每一种都可干扰孤儿核受体的活性。所有这些药剂主要在赘生性疾病的管理中具有一些临床应用。尽管已经证实这些药剂对其他疾病状态的一些临床效用，但是这些药剂还没有被广泛采用，因为它们适中的治疗效果和它们的毒性。
使用对任何驻留在结合至基因启动子的蛋白复合体中的酶活性进行抑制的药剂有潜力破坏对γ珠蛋白基因表达的阻抑，并且导致胎儿血红蛋白(也称为血红蛋白F(HbF))水平的提高。这些靶标包括任何具体蛋白-蛋白接触的界面，例如，NuRD复合体和KDM1A；例如NR2C1和NR2C2的DNA结合识别结构域；例如NR2C1和NR2C2的配体结合结构域；酶活性，例如赖氨酸脱甲基酶，例如，KDM1A；组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)，例如HDAC1、2或3；DNA甲基转移酶，例如，DNMT1。
仍需要用于在细胞和组织中改变基因表达的组合物和方法，所述组合物和方法足以将细胞或组织恢复至正常生理功能(包括，例如在癌症的情况下，适当的细胞凋亡)，或足以通过诱导一个或多个基因的充分表达以抑制病理状态来改变细胞、组织、器官或生物体的病理表型。
因此，诸位发明人在本文披露了用于治疗与KDM1A活性相关的疾病的新的化合物、组合物以及方法。
本文提供实施例1：一种具有结构式I的化合物：
Figure BDA0002890207820000091
或其盐或酯，其中：
m选自0、1、2、3、和4；
R1是含氮杂环烷基或杂芳基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R5基团取代；
R2是H或选自烷基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、和杂芳基烷基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R6基团取代；
R3选自芳基和杂芳基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R7基团取代；
每个R4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基和环烷基；
每个R5独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、氧代、氰基、COR8、CONR8R9、COOR8、NHCOR8、NHCONR8R9、SOR8、SO2R8、NHSO2R8和SO2NR8R9；
每个R6独立地选自氢、卤素、烷基、烷基磺酰基芳基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代芳基、烷氧基芳基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、氰基、烷氧基、烷氧基芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氧代、COR8、SO2R8、NHSO2R8、NHSO2NHR8、SO2NR8R9、NHCOR8、NHCONHR8、CONHR8和CONR8R9；
每个R7独立地选自烷基、氨基、氰基、卤代、和羟基；并且
R8和R9独立地选自氢、芳基、和低级烷基；或者R8和R9可以一起形成含氮杂环烷基环或杂芳基环，所述含氮杂环烷基环或杂芳基环任选地被低级烷基取代。
本文披露的某些化合物可以具有有用的KDM1A抑制活性，并且可以用于KDM1A起着积极作用的疾病或病症的治疗或预防中。因此，在广义上，某些实施例还提供了包含一种或多种本文披露的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物，以及制备和使用这些化合物和组合物的方法。某些实施例提供了用于抑制KDM1A的方法。其他实施例提供了用于治疗需要这种治疗的患者的KDM1A介导的障碍的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据本披露的化合物或组合物。还提供了本文披露的某些化合物用于制造用于治疗通过抑制KDM1A而改善的疾病或病症的药物的用途。
本文还提供了实施例2：一种具有结构式Ia的化合物：
Figure BDA0002890207820000101
或其盐或酯，其中：
m选自0、1、2、3、和4；
R1是含氮杂环烷基或杂芳基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R5基团取代；
R2是H或选自烷基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R6基团取代；
R3选自芳基和杂芳基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R7基团取代；
每个R4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基和环烷基；
每个R5独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、氧代、氰基、COR8、CONR8R9、COOR8、NHCOR8、NHCONR8R9、SOR8、SO2R8、NHSO2R8和SO2NR8R9；
每个R6独立地选自氢、卤素、烷基、烷基磺酰基芳基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代芳基、烷氧基芳基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、氰基、烷氧基、烷氧基芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氧代、COR8、SO2R8、NHSO2R8、NHSO2NHR8、SO2NR8R9、NHCOR8、NHCONHR8、CONHR8和CONR8R9；
每个R7独立地选自烷基、氨基、氰基、卤代、和羟基；并且
R8和R9独立地选自氢、芳基、和低级烷基；或者R8和R9可以一起形成含氮杂环烷基环或杂芳基环，所述含氮杂环烷基环或杂芳基环任选地被低级烷基取代。
本文还提供了实施例3：一种具有结构式II的化合物：
Figure BDA0002890207820000111
或其盐或酯，其中：
R1是含氮杂环烷基或杂芳基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R5基团取代；
R2是H或选自烷基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R6基团取代；
每个R4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基和环烷基；
每个R5独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、氧代、氰基、COR8、CONR8R9、COOR8、NHCOR8、NHCONR8R9、SOR8、SO2R8、NHSO2R8和SO2NR8R9；
每个R6独立地选自氢、卤素、烷基、烷基磺酰基芳基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代芳基、烷氧基芳基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、氰基、烷氧基、烷氧基芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氧代、COR8、SO2R8、NHSO2R8、NHSO2NHR8、SO2NR8R9、NHCOR8、NHCONHR8、CONHR8和CONR8R9；
每个R7独立地选自氢、烷基、氨基、氰基、卤代、和羟基；并且
每个R8和R9独立地选自氢、芳基、和低级烷基；或者R8和R9可以一起形成含氮杂环烷基环或杂芳基环，所述含氮杂环烷基环或杂芳基环任选地被低级烷基取代。
在某些实施例中，R1选自哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、吡咯烷、氮杂环丁烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，并且任选地被1、2或3个R5基团取代。
在某些实施例中，R1选自哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、吡咯烷、氮杂环丁烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，并且任选地被1或2个R5基团取代。
在某些实施例中，R1选自
Figure BDA0002890207820000121
Figure BDA0002890207820000122
并且任选地被1、2、或3个R5基团取代。
在某些实施例中，R1选自
Figure BDA0002890207820000123
Figure BDA0002890207820000124
在某些实施例中，R2选自芳基和杂芳基，其中的任一个任选地被1或2个R6基团取代。
在某些实施例中，R2选自芳基和杂芳基，其中的任一个任选地被1个R6基团取代。
在某些实施例中，R2选自苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、和嘧啶基，其中的任一个任选地被1或2个R6基团取代。
在某些实施例中，R2选自苯基、吡啶基、和嘧啶基，其中的任一个任选地被1或2个R6基团取代。
在某些实施例中，R2选自苯基、吡啶基、和嘧啶基，其中的任一个任选地被1个R6基团取代。
在某些实施例中，R2是氢。
在某些实施例中，R4是氢。
在某些实施例中，每个R6独立地选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、氰基、COR8、SO2R8、NHSO2R8、NHSO2NHR8、SO2NR8R9、NHCOR8和NHCONHR8。
在某些实施例中，每个R6独立地选自卤素、杂芳基、烷基杂芳基、SO2R8、NHSO2R8、NHSO2NHR8、SO2NR8R9、NHCOR8和NHCONHR8。
在某些实施例中，每个R7独立地选自氢和氟。
在某些实施例中，R7为氟。
还提供了以下实施例：
实施例4：如实施例1所述的化合物，其中R3选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、和吡嗪基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R7基团取代。
实施例5：如实施例4所述的化合物，其中R3是苯基，其任选地被1、2、或3个R7基团取代。
实施例6：如实施例1、4、和5中任一项所述的化合物，其中R3任选地被1或2个R7基团取代。
实施例7：如实施例6所述的化合物，其中R3被1或2个R7基团取代。
实施例8：如实施例6所述的化合物，其中R3任选地被1个R7基团取代。
实施例9：如实施例6所述的化合物，其中R3选自
Figure BDA0002890207820000131
Figure BDA0002890207820000132
实施例10：如实施例1和4-9中任一项所述的化合物，其中每个R7独立地选自NH2、氰基、卤代、和羟基。
实施例11：如实施例10所述的化合物，其中每个R7独立地选自氰基和卤代。
实施例12：如实施例11所述的化合物，其中每个R7独立地选自溴、氯、和氟。
实施例13：如实施例12所述的化合物，其中R7是氟。
实施例14：如实施例6所述的化合物，其中R3被R7基团取代。
实施例15：如实施例3所述的化合物，其中每个R7独立地选自NH2、氰基、卤代、和羟基。
实施例16：如实施例15所述的化合物，其中每个R7独立地选自氰基和卤代。
实施例17：如实施例16所述的化合物，其中每个R7独立地选自溴、氯、和氟。
实施例18：如实施例17所述的化合物，其中R7是氟。
实施例19：如实施例17所述的化合物，其中R3是
Figure BDA0002890207820000141
实施例20：如实施例17所述的化合物，其中在适当的情况下被R7取代的R3是
Figure BDA0002890207820000142
实施例21：如实施例1和3-20中任一项所述的化合物，其中R2选自烷基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、和杂芳基烷基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R6基团取代。
实施例22：如实施例21所述的化合物，其中R2选自烷基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基甲基、杂环烷基甲基、芳基甲基、和杂芳基甲基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R6基团取代。
实施例23：如实施例22所述的化合物，其中R2选自环烷基、芳基、杂芳基、芳基甲基、和杂芳基甲基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R6基团取代。
实施例24：如实施例23所述的化合物，其中R2选自C3-6环烷基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯甲基、吡啶基甲基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、和吡嗪基甲基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R6基团取代。
实施例25：如实施例1-24中任一项所述的化合物，其中R2任选地被1或2个R6基团取代。
实施例26：如实施例25所述的化合物，其中R2被1或2个R6基团取代。
实施例27：如实施例25所述的化合物，其中R2任选地被1个R6基团取代。
实施例28：如实施例27所述的化合物，其中R2被1个R6基团取代。
实施例29：如实施例1-28中任一项所述的化合物的化合物，其中每个R6独立地选自卤素、烷基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳氧基、杂环烷基、杂芳基、氰基、烷氧基、COR8、SO2R8、NHSO2R8、NHSO2NHR8、SO2NR8R9、NHCOR8、NHCONHR8、CONHR8、和CONR8R9。
实施例30：如实施例29所述的化合物的化合物，其中每个R6独立地选自卤素、烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、氰基、烷氧基、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、CONHR8、和CONR8R9。
实施例31：如实施例30所述的化合物的化合物，其中每个R6独立地选自氟、氯、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、氰基、烷氧基、SO2R8、SO2NR8R9、CONHR8、和CONR8R9。
实施例32：如实施例1-31中任一项所述的化合物的化合物，其中每个R8和R9独立地选自氢和C1-4烷基。
实施例33：如实施例32所述的化合物的化合物，其中每个R8和R9独立地选自氢和甲基。
实施例34：如实施例27所述的化合物，其中R2被R6基团取代。
实施例35：如实施例1-18中任一项所述的化合物，其中在适当的情况下被R6取代并且在适当的情况下进一步被R8和R9取代的R2选自：
Figure BDA0002890207820000161
实施例36：如实施例1-18中任一项所述的化合物，其中R2是H。
实施例37：如实施例1-36中任一项所述的化合物，其中R1是5-7元含氮杂环烷基或杂芳基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R5基团取代。
实施例38：如实施例37所述的化合物，其中R1是5-7元杂芳基，其任选地被1、2、或3个R5基团取代。
实施例39：如实施例38所述的化合物，其中R1选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、和三唑基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R5基团取代。
实施例40：如实施例39所述的化合物，其中R1选自吡啶基、嘧啶基、和吡唑基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R5基团取代。
实施例41：如实施例37所述的化合物，其中R1是5-7元含氮杂环烷基，其任选地被1、2、或3个R5基团取代。
实施例42：如实施例41所述的化合物，其中R1选自哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、吡咯烷、氮杂环丁烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，其中的任一个任选地被1、2或3个R5基团取代。
实施例43：如实施例42所述的化合物，其中在适当的情况下被R5取代并且在适当的情况下进一步被R8和R9取代的R1选自
Figure BDA0002890207820000162
Figure BDA0002890207820000163
其中的任一个任选地被1个，2个或3个R5基团取代。
实施例44：如实施例43所述的化合物，其中R1是
Figure BDA0002890207820000171
其任选地被1、2、或3个R5基团取代。
实施例45：如实施例1-44中任一项所述的化合物，其中R1任选地被1或2个R5基团取代。
实施例46：如实施例45所述的化合物，其中R1被1或2个R5基团取代。
实施例47：如实施例45所述的化合物，其中R1任选地被1个R5基团取代。
实施例48：如实施例1-47中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地选自卤素、烷基、羟基、NH2、氧代、氰基、COR8、CONR8R9、COOR8、NHCOR8、NHCONR8R9、SOR8、SO2R8、NHSO2R8和SO2NR8R9。
实施例49：如实施例48所述的化合物，其中每个R5独立地选自C1-6烷基、羟基、NH2、氧代、氰基、CONR8R9、和SO2R8。
实施例50：如实施例49所述的化合物，其中每个R5独立地选自CH3、氧代、CONH2、和SO2CH3。
实施例51：如实施例50所述的化合物，其中R5是SO2CH3。
实施例52：如实施例45所述的化合物，其中R1不被R5基团取代。
实施例53：如实施例38所述的化合物，其中R1选自
Figure BDA0002890207820000172
实施例54：如实施例41所述的化合物，其中在适当的情况下被R5取代并且在适当的情况下进一步被R8和R9取代的R1选自：
Figure BDA0002890207820000173
Figure BDA0002890207820000181
实施例55：如实施例41所述的化合物，其中在适当的情况下被R5取代并且在适当的情况下进一步被R8和R9取代的R1选自：
Figure BDA0002890207820000182
实施例56：如实施例41所述的化合物，其中在适当的情况下被R5取代并且在适当的情况下进一步被R8取代的R1选自：
Figure BDA0002890207820000183
实施例57：如实施例41所述的化合物，其中在适当的情况下被R5取代并且在适当的情况下进一步被R8和R9取代的R1选自：
Figure BDA0002890207820000184
实施例58：如实施例41所述的化合物，其中在适当的情况下被R5取代并且在适当的情况下进一步被R8和R9取代的R1选自：
Figure BDA0002890207820000191
实施例59：如实施例1-58中任一项所述的化合物，其中m选自1、2、3、和4。
实施例60：如实施例59所述的化合物，其中m选自2和3。
实施例61：如实施例60所述的化合物，其中m是2。
实施例62：如实施例60所述的化合物，其中m是3。
还提供了可以将以上任何实施例与这些实施例中的任一个或多个组合的实施例，只要该组合不是互相排斥的。
如本文所使用的，当一个被定义为与另一个不同时，两个实施例是“互相排斥的”。例如，两个基团组合形成环烷基的实施例与一个基团是乙基而另一个基团是氢的实施例是互相排斥的。类似地，一个基团是CH2的实施例与相同基团是NH的实施例是互相排斥的。
还提供了选自本文披露的实例的化合物。
本披露还涉及抑制至少一KDM1A功能的方法，所述方法包括使KDM1A与如本文所述的化合物接触的步骤。可以监测细胞表型、细胞增殖、KDM1A的活性、由活性KDM1A产生的生化输出的变化、KDM1A的表达或KDM1A与天然结合伴侣的结合。此类方法可以是疾病的治疗方式、生物学测定法、细胞测定法、生化测定法等。
本文还提供了一种治疗KDM1A介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如本文披露的化合物或其盐施用给有此需要的患者。
在某些实施例中，该疾病是癌症。
在某些实施例中，所述癌症选自尤因氏肉瘤、多发性骨髓瘤、T细胞白血病、肾母细胞瘤、小细胞肺癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、头/颈癌、结肠癌、和卵巢癌。
仍通过本文披露的化合物有利地治疗的其他障碍或病症包括单独或与标准护理，尤其是通过在恶性细胞中恢复肿瘤抑制基因而靶向肿瘤生长的那些药剂组合预防或治疗过度增生性疾病，尤其是癌症。可以治疗或预防的血液的和非血液的恶性肿瘤包括但不限于多发性骨髓瘤、急性和慢性白血病以及造血增生性和肿瘤性障碍，包括骨髓增生异常综合征(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、和慢性骨髓性白血病(CML)，淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(低、中和、高级别)，以及实体瘤和脑、头颈、乳房、肺(包括非小细胞肺癌)、生殖道、上消化道、胰腺、肝脏、肾脏系统、膀胱、前列腺和结肠直肠的恶性肿瘤。本发明的化合物和方法还可以用于治疗纤维化，例如在放射疗法中发生的纤维化。本发明的化合物和方法可以用于治疗患有腺瘤性息肉的受试者，或预防腺瘤性息肉的进展，包括患有家族性腺瘤性息肉病(FAP)或结节病的那些受试者。非癌性增生性障碍另外包括银屑病、湿疹、和皮炎。
在某些实施例中，所述疾病是髓系疾病。
在某些实施例中，所述髓系疾病选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、和慢性骨髓性白血病(CML)。
在某些实施例中，所述髓系疾病选自由以下组成的组：真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、骨髓纤维化(MF)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)、和慢性嗜酸细胞白血病(CEL)。在某些实施例中，所述髓系疾病选自由以下组成的组：真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、和骨髓纤维化(MF)。在某些实施例中，所述髓系疾病选自以下骨髓纤维化：原发性骨髓纤维化(PMF)和PV/ET后骨髓纤维化。在某些实施例中，所述髓系疾病是原发性骨髓纤维化(PMF)。在某些实施例中，所述髓系疾病是PV/ET后骨髓纤维化。在某些实施例中，所述髓系疾病是原发性血小板增多症。在某些实施例中，所述髓系疾病是真性红细胞增多症。在某些实施例中，所述髓系疾病是慢性骨髓性白血病。在某些实施例中，所述髓系疾病是慢性嗜中性粒细胞白血病。在某些实施例中，所述髓系疾病是慢性嗜酸细胞白血病。在某些实施例中，所述患者是人类。
在某些实施例中，所述疾病是炎性疾病。
在某些实施例中，所述炎性疾病选自炎性肠病、类风湿关节炎、或系统性红斑狼疮。
本文还提供了如本文披露的化合物用作药物。
本文还提供了如本文披露的化合物用作治疗KDM1A介导的疾病的药物。
还提供了如本文披露的化合物作为药物的用途。
还提供了如本文披露的化合物作为用于治疗KDM1A介导的疾病的药物的用途。
还提供了如本文披露的化合物用于制造用于治疗KDM1A介导的疾病的药物。
还提供了如本文披露的化合物用于治疗KDM1A介导的疾病的用途。
本文还提供了抑制KDM1A的方法，该方法包括使KDM1A与如本文披露的化合物或其盐接触。
本文还提供了一种在患者中实现效果的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的如本文披露的化合物或其盐，其中该效果选自认知增强。
还提供了一种调节受试者中KDM1A介导的功能的方法，该方法包括施用治疗有效量的如本文披露的化合物。
还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文披露的化合物以及药学上可接受的载体。
在某些实施例中，将药物组合物配制为用于口服施用。
在某些实施例中，口服药物组合物选自片剂和胶囊剂。
术语
如本文所用，以下术语具有所指示的含义。
当披露值范围以及使用符号“从n1…至n2”或“在n1…与n2之间”(其中n1和n2是数字)时，则除非另外说明，否则此符号旨在包括这些数字本身以及它们之间的范围。此范围可以是整的或在这些端值之间连续的并且包括这些端值。通过举例，范围“从2至6个碳原子”旨在包括两个、三个、四个、五个以及六个碳原子，因为碳原子以整数单位出现。比较，通过举例，范围“从1至3μM(微摩尔每升)”(其旨在包括1μM、3μM和之间的所有数)与有效数字的任何数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。
如本文所使用的术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示此值在误差界限内可变。当未列出具体误差界限(如图表或数据表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”应理解为意指涵盖所列举值的范围及还有通过四舍五入到该数字而被包括的范围，考虑到了有效数字。
如本文单独或组合使用的，术语“酰基”是指附接到烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其他部分上的羰基，其中附接到羰基上的原子是碳。“乙酰基”基团是指–C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团是指通过羰基基团附接到母体分子部分上的烷基基团。此类基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基基团的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
如本文单独或组合使用的，术语“烯基”是指具有一个或多个双键并包含从2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，所述烯基将包含从2至6个碳原子。术语“亚烯基”是指附接在两个或更多个位置的碳-碳双键体系，如亚乙烯基[(-CH＝CH-)，(-C::C-)]。合适的烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。除非另外说明，否则术语“烯基”可以包括“亚烯基”基团。
如本文单独或组合使用的，术语“烷氧基”是指烷基醚基，其中术语烷基是如下所定义的。合适的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文单独或组合使用的，术语“烷基”是指含有从1至20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施例中，所述烷基将包含从1至10个碳原子。在另外的实施例中，所述烷基将包含从1至8个碳原子。烷基基团可以如本文所定义的那样任选地被取代。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。如本文单独或组合使用的，术语“亚烷基”是指衍生自附接在两个或更多个位置的直链或支链饱和烃的饱和脂肪族基团，如亚甲基(-CH2-)。除非另外说明，否则术语“烷基”可以包括“亚烷基”基团。
如本文单独或组合使用的，术语“烷基氨基”是指通过氨基基团附接到母体分子部分上的烷基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基化的或二烷基化的形成的基团，像例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-乙基甲基氨基等。
如本文单独或组合使用的，术语“亚烷基”是指烯基基团，其中碳-碳双键的一个碳原子属于烯基基团所附接的部分。
如本文单独或组合使用的，术语“烷硫基”是指烷基硫醚(R-S-)基团，其中术语烷基是如上所定义的，并且其中硫可以是单或双氧化的。适合的烷基硫醚基的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基等。
如本文单独或组合使用的，术语“炔基”是指含有一个或多个三键并且含有从2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，所述炔基包含从2至6个碳原子。在另外的实施例中，所述炔基包含从2至4个碳原子。术语“亚炔基”是指附接在两个位置的碳-碳三键，如亚乙炔基(-C:::C-，-C≡C-)。炔基基团的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另外说明，否则术语“炔基”可以包括“亚炔基”基团。
如本文单独或组合使用的，术语“酰胺基”和“氨甲酰基”是指如下所述通过羰基基团附接到母体分子部分上的氨基基团，或反之亦然。如本文单独或组合使用的，术语“C-酰胺基”是指-C(O)N(RR’)基团，其中R和R'是如本文所定义的或如通过所指定的具体枚举的“R”基团定义的。如本文单独或组合使用的，术语“N-酰胺基”是指RC(O)N(R’)-基团，其中R和R'是如本文所定义的或如通过所指定的具体枚举的“R”基团定义的。如本文单独或组合使用的，术语“酰基氨基”包括通过氨基基团附接到母体部分上的酰基基团。“酰基氨基”基团的实例是乙酰基氨基(CH3C(O)NH-)。
如本文单独或组合使用的，术语“氨基”是指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，它们中的任一个可以本身任选地被取代。另外，R和R’可以结合以形成杂环烷基，其中的任一个可以任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的碳环芳族体系，其中此类多环环系被融合在一起。术语“芳基”包括芳族基团，如苯基、萘基、蒽基和菲基。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基烯基”或“芳烯基”是指通过烯基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”是指通过烷氧基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基炔基”或“芳炔基”是指通过炔基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”是指衍生自经芳基取代的链烷羧酸的酰基基团，如苯甲酰基、萘甲酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基(氢肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢肉桂酰基等。
如本文单独或组合使用的，术语“芳氧基”是指通过氧基附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”是指衍生自苯的二价基团C6H4＝。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。
如本文单独或组合使用的，术语“氨基甲酸酯”是指氨基甲酸的酯(–NHCOO–)，其可以从氮或酸端附接到母体分子部分上，并且其可以如本文所定义的那样任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“O-氨甲酰基”是指-OC(O)NRR’基团，其中R和R'是如本文所定义的。
如本文单独或组合使用的，术语“N-氨甲酰基”是指ROC(O)NR’-基团，其中R和R’是如本文所定义的。
如本文所使用的，术语“羰基”当单独时包括甲酰基[-C(O)H]，并且当组合时是-C(O)-基团。
如本文所使用的，术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”是指-C(O)OH或对应的“羧酸根”阴离子，如在羧酸盐中。“O-羧基”基团是指RC(O)O-基团，其中R是如本文所定义的。“C-羧基”基团是指-C(O)OR基团，其中R是如本文所定义的。
如本文单独或组合使用的，术语“氰基”是指-CN。
如本文单独或组合使用的，术语“环烷基”或替代性地“碳环”是指饱和的或部分饱和的单环的、二环的或三环的烷基基团，其中每个环部分含有从3至12个碳原子环成员，并且其可以任选地是如本文所定义的那样任选地被取代的苯并稠合环系。在某些实施例中，所述环烷基将包含从5至7个碳原子。此类环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。如本文所使用的，“二环的”和“三环的”旨在包括两个稠合的环系，如十氢萘、八氢萘以及多环的(多中心的)饱和的或部分不饱和的类型。通常，异构体的后者类型通过以下各项来例示：二环[1,1,1]戊烷、樟脑、金刚烷和二环[3,2,1]辛烷。
如本文单独或组合使用的，术语“酯”是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的羧基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“醚”是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的氧基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文单独或组合使用的，术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子附接到母体分子部分上的卤代烷基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“卤代烷基”是指具有如上所定义的含义的烷基基团，其中一个或多个氢被卤素代替。确切地包括单卤代烷基、双卤代烷基和多卤代烷基基团。举一个例子，单卤代烷基基团可以在该基团内具有碘、溴、氯或氟原子。双卤代和多卤代烷基可以具有两个或更多个相同的卤原子或具有不同的卤基基团的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指附接在两个或更多个位置的卤代烷基基团。实例包括氟亚甲基(-CFH-)、二氟亚甲基(-CF2-)、氯亚甲基(-CHCl-)等。
如本文单独或组合使用的，术语“杂烷基”是指稳定的直链或支链、或其组合，其为完全饱和的或含有从1至3个不饱和度，其由所述数量的碳原子和从一至三个选自O、N和S的杂原子组成，并且其中可以将N和S原子任选地氧化并且可以将N杂原子任选地季铵化。杂原子可以放置在杂烷基基团的任意内部位置。多达两个杂原子可以是连续的，像例如-CH2-NH-OCH3。
如本文单独或组合使用的，术语“杂芳基”是指3元至15元不饱和的杂单环，或稠合的单环、二环或三环环系，其中这些稠环中的至少一个为芳香族的，所述“杂芳基”含有至少一个选自N、O和S的原子。在某些实施例中，所述杂芳基将包含从1个至4个碳原子作为环原子。在另外的实施例中，所述杂芳基将包含从1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂芳基将包含从5至7个原子。该术语还包括稠合的多环基团，其中杂环与芳基环稠合，其中杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基基团的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、咕吨基等。
如本文单独或组合使用的，术语“杂环烷基”和可互换地“杂环”每个是指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和的、或完全不饱和(但非芳香族)的单环、二环、或三环杂环基团，其中每个所述杂原子可以独立地选自氮、氧、和硫。在某些实施例中，所述杂环烷基将包含从1至4个杂原子作为环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基将包含从1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从3至8个环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从3至7个环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、具有叔氮环成员的N-氧化物以及碳环稠合环系和苯并稠合环系；另外，这两个术语还包括如下体系，其中杂环与如本文所定义的芳基基团或另外的杂环基团稠合。杂环基团的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非明确地禁止，否则杂环基团可以任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“肼基”是指由单键连接的两个氨基基团，即-N-N-。
如本文单独或组合使用的，术语“羟基”是指-OH。
如本文单独或组合使用的，术语“羟基烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分上的羟基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“亚氨基”是指＝N-。
如本文单独或组合使用的，术语“亚氨基羟基”是指＝N(OH)和＝N-O-。
短语“在主链中”是指起始于某基团与具有本文披露的任一式的化合物的附接点处的碳原子的最长连续链或相邻链。
术语“异氰酸基”是指-NCO基团。
术语“异硫氰酸基”是指-NCS基团。
短语“原子的线性链”是指独立地选自碳、氮、氧和硫的原子的最长直链。
如本文单独或组合使用的，在没有另外明确定义的情况下，术语“低级”意指含有从1至6个碳原子，并且包括6个碳原子(即，C1-C6烷基)。
如本文单独或组合使用的，术语“低级芳基”意指苯基或萘基，其中的任一个可以如所提供的任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“低级杂芳基”意指1)包含五个或六个环成员的单环杂芳基，其中一个至四个所述成员可以是选自N、O和S的杂原子，或2)双环杂芳基，其中每个稠合环包含五个或六个环成员，在它们之间包含一至四个选自N、O和S的杂原子。
如本文单独或组合使用的，术语“低级环烷基”意指具有三至六个环成员的单环环烷基(即，C3-C6环烷基)。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文单独或组合使用的，术语“低级杂环烷基”意指具有三至六个环成员的单环杂环烷基，其中一至四个可以是选自N、O和S的杂原子(即，C3-C6杂环烷基)。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。低级杂环烷基可以是不饱和的。
如本文单独或组合使用的，术语“低级氨基”是指-NRR’，其中R和R’独立地选自氢和低级烷基，其中的任一个可以任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“巯基”是指RS-基团，其中R是如本文所定义的。
如本文单独或组合使用的，术语“硝基”是指-NO2。
如本文单独或组合使用的，术语“氧基”或“氧杂”是指-O-。
如本文单独或组合使用的，术语“氧代”是指＝O。
术语“全卤代烷氧基”是指烷氧基基团，其中所有的氢原子都被卤素原子代替。
如本文单独或组合使用的，术语“全卤代烷基”是指烷基基团，其中所有的氢原子都被卤素原子代替。
如本文单独或组合使用的，术语“磺酸(sulfonate、sulfonic acid和sulfonic)”是指-SO3H基团并且以盐形式使用其作为磺酸的阴离子。
如本文单独或组合使用的，术语“硫烷基”是指-S-。
如本文单独或组合使用的，术语“亚磺酰基”是指-S(O)-。
如本文单独或组合使用的，术语“磺酰基”是指-S(O)2-。
术语“N-磺酰胺基”是指RS(＝O)2NR’-基团，其中R和R’是如本文所定义的。
术语“S-磺酰胺基”是指-S(＝O)2NRR’基团，其中R和R’是如本文所定义的。
如本文单独或组合使用的，术语“硫杂”和“硫代”是指-S-基团或醚，其中氧被硫代替。硫代基团的被氧化的衍生物(即亚磺酰基和磺酰基)被包括在硫杂和硫代的定义中。
如本文单独或组合使用的，术语“硫醇”是指-SH基团。
如本文所使用的，术语“硫代羰基”当单独时包括硫代甲酰基-C(S)H，并且当组合时是-C(S)-基团。
术语“N-硫代氨基甲酰基”是指ROC(S)NR’-基团，其中R和R’是如本文所定义的。
术语“O-硫代氨基甲酰基”是指-OC(S)NRR’，其中R和R’是如本文所定义的。
术语“硫氰酸根”是指-CNS基团。
术语“三卤代甲磺酰胺基”是指X3CS(O)2NR-基团，其中X是卤素，并且R是如本文所定义的。
术语“三卤代甲磺酰基”是指X3CS(O)2-基团，其中X是卤素。
术语“三卤甲氧基”是指X3CO-基团，其中X是卤素。
如本文单独或组合使用的，术语“三取代的甲硅烷基”是指在其三个自由价处被本文在取代的氨基的定义下所列出的基团取代的有机硅基团。实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。
本文的任何定义可以与任何其他定义结合使用以描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾随元素是附接到母体部分上的元素。例如，复合基团烷基酰胺基表示通过酰胺基基团附接到母体分子上的烷基基团，并且术语烷氧基烷基表示通过烷基基团附接到母体分子上的烷氧基基团。
当基团被定义为“无”时，意指所述基团是不存在的。
术语“任选地被取代的”意指前述基团可以被取代或不被取代。当被取代时，“任选地被取代的”基团的取代基可包括但不限于独立地选自以下基团或具体指定的一组基团(单独或组合)的一个或多个取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯、低级甲酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤代烷硫基、芳硫基、磺酸根、磺酸、三取代的甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸根和低级脲。在结构上可行的情况下，可以将两个取代基连接在一起以形成由零至三个杂原子组成的稠合的五元、六元或七元碳环或杂环，例如形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。任选取代的基团可以是未取代的(例如-CH2CH3)、完全取代的(例如-CF2CF3)、单取代的(例如-CH2CH2F)或以完全取代与单取代之间的任意水平取代(例如-CH2CF3)。在叙述取代基而未定性为取代的情况下，涵盖取代形式和未取代形式两者。在取代基被定性为“取代的”情况下，尤其意指取代形式。另外，至具体部分的不同组的任选取代基可以按需进行定义；在这些情况下，任选的取代将是如所定义的，通常紧跟在短语“任选地被取代”之后。
除非另外定义，否则术语R或术语R’在独自出现并且没有数字指定的情况下，是指选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基的部分，其中的任一个可以任选地被取代。此类R和R’基团应理解为如本文所定义的那样任选地被取代。无论R基团是否具有数字指定，应当理解的是，每个R基团(包括R、R’和Rn，其中n＝(1,2,3,…n))、每个取代基和每个术语就从组的选择而论是独立于所有其他的。如果任何变量、取代基或术语(例如，芳基、杂环、R等)在某式或通用结构中出现不止一次，则在每次出现时其定义应当独立于在每次其他出现时的定义。本领域的技术人员将进一步认识到，某些基团可以附接到母体分子上或可以在从如所写的任一端的元件的链中占据位置。例如，诸如-C(O)N(R)-的不对称基团可以在碳或氮处附接至母体部分。
不对称中心存在于本文披露的化合物中。这些中心由符号“R”或“S”指定，取决于手性碳原子周围的取代基的构型。应当理解的是，本披露涵盖所有立体化学同分异构形式，包括非对映异构体的、对映异构体的和差向异构体的形式，以及d-异构体和1-异构体，及其混合物。化合物的单独立体异构体可以从可商购的含有手性中心的起始材料合成制备，或通过制备对映异构体的产物的混合物随后分离，如转化为非对映异构体的混合物随后分离或重结晶、色谱技术、在手性色谱柱上直接分离对映异构体，或本领域已知的任何其他适当的方法来制备。特定立体化学的起始化合物是可商购的，或可以通过本领域已知的技术进行制备并拆分。另外，本文披露的化合物可以作为几何异构体存在。本披露包括所有的顺式、反式、同义、反义、异侧(E)和同侧(Z)异构体及其适当的混合物。另外，化合物可以作为互变异构体存在；本披露提供了所有互变异构的异构体。另外，本文披露的化合物可以按非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，认为溶剂化形式等效于非溶剂化形式。
当通过键连接的原子被认为是较大子结构的部分时，术语“键”是指在两个原子或两个部分之间的共价键。除非另外说明，否则键可以是单键、双键或三键。在分子图中，在两个原子之间的虚线指示另外的键在该位置可以存在或不存在。
如本文所使用的，术语“疾病”旨在通常与术语“病症”、“综合征”和“病状”(如在医学病状中)同义并且可以与这些术语互换使用，因为所有这些都反映了人类或动物体的或其部位之一的损害了正常功能的异常情况，典型地表现为区别的体征和症状，并且使人或动物有减少的寿命期限或生活质量。
如本文所用，术语“髓系疾病”旨在包括可以在术语骨髓组织增生性赘生物下分类的疾病。
术语“骨髓组织增生性赘生物”(MPN)是指当由于激活控制白细胞或红细胞、或血小板的产生的激素信号传导途径的体细胞突变，身体制备太多这些类型的细胞时，发生的血癌。它们是“造血干细胞的克隆性疾病”，至少鉴于赘生性细胞源自单突变克隆，所述单突变克隆源自骨髓细胞(Campregher等人，Rev Bras Hematol Hemoter.[巴西血液学和血液疗法杂志]2012；34(2):150-5)。MPN包括真性红细胞增多症(PV)、骨髓纤维化(包括原发性骨髓纤维化(PMF，在某些实施例中，包括纤维化前/早期和明显的纤维化阶段)和PV/ET后骨髓纤维化(PPV-MF和PET-MF))，原发性血小板增多症(ET)，慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)，慢性嗜酸细胞白血病(CEL-NOS)和慢性髓系白血病(CML)，以及其他无法分类的MPN。MPN和相关髓系赘生物与以及急性白血病，以及PV、ET、PMF和其他MPN诊断标准的更详尽讨论，参见Arber等人，“The 2016 revision to the World Health Organizationclassification of myeloid neoplasms and acute leukemia[世界卫生组织对髓系赘生物和急性白血病分类的2016年修订版]”，Blood[血液]，2016，127(20)：2391-2405。对于骨髓纤维化诊断和应答标准的详尽讨论，参见Tefferi A等人，“Revised response criteriafor myelofibrosis:International Working Group-Myeloproliferative NeoplasmsResearch and Treatment(IWG-MRT)and European LeukemiaNet(ELN)consensus report[修订的骨髓纤维化反应标准：国际工作组-骨髓组织增生性赘生物研究和治疗(IWG-MRT)以及欧洲白血病网(ELN)共识报告]，”Blood[血液]，122(8):1395-98(2013)。
术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂来治疗本披露中所述的治疗的病状或病症。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如在具有固定比例活性成分的单个胶囊中或者在针对每种活性成分的多个分开的胶囊中。此外，这种施用还涵盖以顺序方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病状或病症中提供药物组合的有益作用。
本文使用的“KDM1A抑制剂”是指显示出关于KDM1A活性不多于约100μM和更典型地不多于约50μM的IC50的化合物，如总体上在本文所述的KDM1A抑制测定中测量的。IC50是减少酶(例如KDM1A)的活性至最大水平的一半的抑制剂的浓度。已经发现本文披露的某些化合物表现出针对KDM1A的抑制。在某些实施例中，化合物将显示出关于KDM1A的不多于约10μM的IC50；在另外的实施例中，化合物将显示出关于KDM1A的不多于约200nM的IC50；在又另外的实施例中，化合物将显示出关于KDM1A的不多于约50nM的IC50；在又另外的实施例中，化合物将显示出关于KDM1A的不多于约10nM的IC50；在又另外的实施例中，化合物将显示出关于KDM1A的不多于约2nM的IC50，如本文所述的KDM1A测定中测量的。
短语“治疗有效的”旨在限制在疾病或病症的治疗中或对临床终点产生效果使用的活性成分的量。
术语“治疗学上可接受的”是指适合与患者组织接触而不产生过度毒性、刺激和过敏反应，与合理的受益/风险比相称且可有效用于预定用途的化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)。
如本文所使用的，提及“治疗”患者旨在包括预防。治疗也可以是自然地抢占先机，即，它可以包括疾病的预防。疾病的预防可以涉及完全免受疾病，例如像在预防病原体感染的情况下，或可以涉及疾病进展的预防。例如，疾病的预防可以不意指完全圈定任何水平的与疾病相关的任何效果，而是可以将疾病的症状预防至临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可以意指预防疾病进展至疾病的更晚阶段。
术语“患者”通常与术语“受试者”同义，并且包括所有哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牲畜(如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和宠物(如狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人。
术语“前药”是指在体内变得更具活性的化合物。本文披露的某些化合物也可以作为前药存在，如在Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,and Enzymology[药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学](Testa,Bernard和Mayer,Joachim M.瑞士苏黎世威立-VHCA公司(Wiley-VHCA,Zurich,Switzerland)2003)中所述。本文所述化合物的前药是以下化合物的结构改良型：该化合物在生理条件下容易进行化学变化来提供该化合物。另外，在离体环境中，通过化学方法或生物化学方法可以将前药转变成该化合物。例如，当前药置于经皮贴片贮器内部时用合适的酶试剂或化学试剂可以将前药缓慢地转变成化合物。因为在一些情况下前药比化合物或母体药物更容易施用，所以它们经常是有用的。例如，它们可以是通过口服施用而生物可利用的，而母体药物却不行。前药还可以在药物组合物中具有改进的超过母体药物的溶解性。本领域已知多种多样的前药衍生物，如依赖于前药的水解裂解或氧化活化的那些。前药的实例是(但不限于)作为酯(该“前药”)施用的化合物，但是然后代谢水解为羧酸，即活性实体。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。
盐
本文披露的化合物可以作为治疗学上可接受的盐存在。本披露包括以上以盐形式列出的化合物，包括酸加成盐。合适的盐包括与有机酸或无机酸形成的那些。此类酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可以在所讨论的化合物的制备和纯化中是有效用的。也可以形成碱加成盐，并且是药学上可接受的。有关盐的制备和选择的更完整讨论，请参阅Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[可药用盐：特性、选择与用途](Stahl,P.Heinrich.Wiley-VCHA，瑞士苏黎世(Zurich,Switzerland)，2002年)。
如本文所使用的，术语“治疗学上可接受的盐”表示本文披露的化合物的盐或两性离子形式，其是水溶性的或油溶性的或可分散的并且是如本文所定义的治疗学上可接受的。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，或是通过游离碱形式的适当的化合物与合适的酸反应分开地制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、重硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。并且，可以将本文披露的化合物中的碱性基团用甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；癸基、月桂基、豆蔻基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基和苯乙基的溴化物进行季铵化。可以采用以形成治疗学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)以及有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。盐还可以通过这些化合物与碱金属或碱土离子的配位形成。因此，本披露考虑了本文披露的化合物的钠、钾、镁和钙盐等。
碱加成盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，通过使羧基基团与合适的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或者与氨或有机伯、仲、叔胺反应。治疗学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒季胺阳离子如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N,N'-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶以及哌嗪。
配制品
虽然本披露的化合物可能作为原始化学物质施用，但是它们还可能作为药物配制品来提供。因此，本文提供了药物配制品，这些药物配制品包含本文披露的某些化合物中的一种或多种，或者其一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一种或多种其他治疗成分。这种或这些载体必须在与配制品的其他成分相容且对于其接受者无害的意义上是“可接受的”。适当的配制品取决于所选择的施用途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂均可以在适合时并且如本领域已知的那样使用。本文披露的药物组合物可以用本领域已知的任何方式制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣丸、磨细、乳化、包囊、包埋或压片方法。
配制品包括适于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、经颊、舌下和眼内)施用的那些，但最适合的途径可以取决于例如接受者的病状和病症。配制品可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过配药学领域熟知的任何方法来制备。典型地，这些方法包括使本披露的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。通常，配制品通过以下方式制备：均匀且密切地使活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者混合，并且然后如果需要的话，使产物成形为所希望的配制品。
适合用于口服施用的本文披露的化合物的配制品可以离散单元呈现，如各自含有预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；以粉末或颗粒呈现；以水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液呈现；或以水包油液体乳剂或油包水液体乳剂呈现。活性成分也可以大丸剂、药糖剂或糊剂存在。
可以口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊、以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封的软胶囊。可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模压来制造片剂。可以通过在合适的机器中压制处于自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备压制片，这些活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制成实现其中的活性成分的缓慢或受控释放。所有用于口服施用的配制品应以适合于这种施用的剂量使用。推入配合式胶囊可以包含与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选地稳定剂配混的活性成分。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以添加稳定剂。糖衣丸的芯具有合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，这些溶液可以任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，以用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
化合物可以被配制为用于通过注射(例如通过推注或连续输注)进行肠胃外施用。用于注射的配制品可以以单位剂型而存在，例如在添加有防腐剂的安瓿中或在多剂量容器中。这些组合物可以呈诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以包含配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。配制品可以呈现在单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中，并且可以以粉末形式或于冷冻干燥(冻干)条件下储存，并且仅需要在即将使用之前添加无菌液体载体(例如生理盐水或无菌无热原质水)。临时注射溶液和悬浮液可以由先前描述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外施用的配制品包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使配制品与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液的粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，该悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的药剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
除了前述配制品之外，这些化合物还可以被配制为贮库制剂。此类长效配制品可以通过植入(例如经皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，这些化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或被配制微溶性衍生物，例如被配制成微溶性盐。
对于经颊或舌下施用，这些组合物可以呈按常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶剂形式。此类组合物可以包含调味基料如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分。
这些化合物还可以被配制为直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，如可可脂、聚乙二醇、或其他甘油酯。
本文披露的某些化合物可以局部地施用，即通过非全身施用。这包括将本文披露的化合物经外部施用至表皮或口腔以及将此种化合物滴注至耳朵、眼睛和鼻子中，使得该化合物不会大量进入血流。相比之下，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。
适于局部施用的配制品包括适于渗透通过皮肤至炎症部位的液体或半液体制剂，如凝胶、擦剂、洗剂、乳膏、软膏剂或糊剂，以及适于施用至眼睛、耳朵或鼻子的滴剂。局部施用的活性成分可以占例如配制品的从0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，活性成分可以占多达10％w/w。在其他实施例中，其可以占小于5％w/w。在某些实施例中，活性成分可以占从2％w/w至5％w/w。在其他实施例中，其可以占配制品的从0.1％至1％w/w。
针对通过吸入施用，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他递送气雾剂喷雾的方便的手段来递送。加压包可以包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送一个计量量的阀门来确定。替代性地，对于通过吸入或吹入而施用，根据本披露的化合物可以呈干燥粉末组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以按单位剂型呈现在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末从中可以借助于吸入器或吹入器而施用。
优选的单位剂量配制品是含有活性成分的(如下文所述的)有效剂量或其适当部分的那些。
应当理解，除了上文特别提及的成分外，上述配制品还可以包含本领域中考虑到所讨论配制品的类型的其他常规试剂，例如适合于口服施用的那些配制品可以包含调味剂。
化合物可以经口或经由注射以每天0.1至500mg/kg的剂量施用。成人的剂量范围通常为从5mg/天至2g/天。以离散单位提供的片剂或其他呈现形式可以方便地包含一定量的一种或多种化合物，其以这种剂量或多个这种剂量有效，例如，含有5mg至500mg(通常为约10mg至200mg)的单位。
可以与载体材料组合产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和具体的施用方式而变化。
化合物可以按各种方式施用，例如口服、局部或注射。施用给患者的化合物的精确量是巡诊医生的职责。针对任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合、所治疗的确切的病症以及所治疗的适应症或病状的严重程度。同样，施用途径可以取决于病状及其严重程度而变化。
组合和组合疗法
在某些情况下，可能合适的是，将至少一种本文所述的化合物(或其药学上可接受的盐、酯或前药)与另一种治疗剂组合施用。仅通过举例，如果患者在接受本文中的一种化合物时经历的副作用之一是炎症，则将抗炎剂与初始治疗剂组合施用可能是适合的。可替代地，仅通过举例，在此所述化合物之一的治疗有效性可以通过给予佐剂来提高(即，佐剂自身可以仅具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂组合时，增强了对患者的整体治疗益处)。甚至有可能两种化合物(本文所述的化合物之一和第二种化合物)可以共同实现所需的治疗效果，所述治疗效果是任何一种都无法单独实现的。可替代地，仅通过举例，患者所经历的益处可以通过给予在此所述化合物之一与另一种也具有治疗益处的治疗剂(其也包括治疗方案)来增加。仅通过举例，在涉及施用本文所述的化合物之一针对急性骨髓性白血病或镰状细胞贫血的治疗中，增加的治疗益处也可以通过向患者提供针对镰状细胞贫血或针对急性骨髓性白血病的另一种治疗剂来得到。在任何情况下，无论所治疗的疾病、障碍或病症如何，患者所经历的总体益处可能只是两种治疗剂的加和，或者在患者中这两种治疗剂可以具有协同治疗效果。
有效的组合疗法可以通过同时包含两种药剂的单一组合物或药理学配制品，或同时使用两种不同的组合物或配制品来实现，其中一种组合物包含本披露的化合物，并且另一种包含一种或多种第二药剂。可替代地，所述疗法可以在其他药剂治疗之前或之后，间隔从几分钟到几个月不等。考虑到药物的毒性(如果有的话)，向患者施用本披露的化合物将遵从用于施用药物的一般方案。预期将根据需要重复治疗周期。
可能的组合疗法的具体非限制性实例包括本发明的某些化合物与以下药剂和药剂类别一起使用：抑制DNA甲基转移酶的药剂，例如地西他滨或5'-氮杂-胞嘧啶；抑制组蛋白脱乙酰基酶、组蛋白脱苏素化酶、组蛋白去泛素酶或组蛋白磷酸酶活性的药剂，例如羟基脲；反义RNA，它们可能会抑制结合在γ珠蛋白启动子中的DR位点处的蛋白复合体的其他组分的表达；抑制Klf1的作用或KLF1的表达的药剂；抑制Bcl11a的作用或BCL11A的表达的药剂；以及抑制细胞周期进程的药剂，例如羟基脲，ara-C或柔红霉素；诱导白血病细胞的分化的药剂，例如全反式维甲酸(ATRA)。
对于治疗一些疾病而言，单独抑制KDM1A(LSD1)活性可能是足够的疗法；对于其他疾病，例如癌症而言，组合疗法通常在其治疗效果上是加和或协同的，甚至可能对于实现所需的全部临床益处而言是必要的。存在具体的科学证据可以合理化以下的组合：KDM1A的抑制剂与全反式维甲酸(ATRA)、三氧化二砷，DNA甲基转移酶的抑制剂(例如5'-氮杂胞苷或5'-氮杂2'-脱氧胞苷)、NFκB信号传导的抑制剂(例如舒林酸或常规抗赘生物药剂，例如蒽环类或核苷类似物，例如胞嘧啶阿拉伯糖苷)。同样，诱导白血病干细胞进入细胞周期的药剂(G-CSF、GM-CSF、干细胞因子、血小板生成素(TPO))，或抵消细胞因子在重塑癌症干细胞的微环境中的贡献作用的药剂(TPO、CCL3(MIP-1))可以用作包含LSD1抑制剂的组合的一部分。
可能的组合疗法的具体、非限制性实例包括将本发明的某些化合物与抗癌(化疗)药物一起使用。抗癌药物的类别包括但不限于：烷基化剂、抗代谢药、抗有丝分裂剂、检查点抑制剂、植物生物碱和萜类、拓扑异构酶抑制剂、细胞毒性抗生素、芳香酶抑制剂、血管生成抑制剂、抗类固醇和抗雄激素、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等。
对于在癌症和肿瘤性疾病中使用，可以最佳地将CBP/P300抑制剂与抗癌剂的一种或多种以下非限制性实例一起使用：
(1)烷基化剂，包括但不限于卡莫斯汀、苯丁酸氮芥(LEUKERAN)、顺铂(PLATIN)、卡铂(PARAPLATIN)、奥沙利铂(ELOXATIN)、链脲霉素(ZANOSAR)、白消安(MYLERAN)、达卡巴嗪、异环磷酰胺、罗氮芥(CCNU)、美法仑(ALKERAN)、丙卡巴嗪(MATULAN)、替莫唑胺(TEMODAR)、噻替派和环磷酰胺(ENDOXAN)；
(2)抗代谢药，包括但不限于克拉屈滨(LEUSTATIN)、巯基嘌呤(PURINETHOL)、硫鸟嘌呤、喷司他丁(NIPENT)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(阿糖胞苷，ARA-C)、吉西他滨(GEMZAR)、氟尿嘧啶(5-FU，CARAC)、卡培他滨(XELODA)、亚叶酸(FUSILEV)、甲氨蝶呤(RHEUMATREX)、雷替曲塞；
(3)抗有丝分裂剂，它们通常是植物生物碱和萜类或其衍生物，包括但不限于紫杉烷类，诸如多西紫杉醇(TAXITERE)和紫杉醇(ABRAXANE，TAXOL)；长春花生物碱，诸如长春新碱(ONCOVIN)、长春碱、长春地辛和长春瑞滨(NAVELBINE)；
(4)检查点抑制剂，诸如抗PD-1或PD-L1抗体派姆单抗(KEYTRUDA)、纳武单抗(OPDIVO)、MEDI4736和MPDL3280A；抗CTLA-4抗体伊匹单抗(YERVOY)；以及靶向LAG3(淋巴细胞激活基因3蛋白)、KIR(杀伤细胞免疫球蛋白样受体)、4-1BB(肿瘤坏死因子受体超家族成员9)、TIM3(含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3)和OX40(肿瘤坏死因子受体超家族成员4)的那些；
(5)拓扑异构酶抑制剂，包括但不限于喜树碱(CTP)、伊立替康(CAMPTOSAR)、拓扑替康(HYCAMTIN)、替尼泊苷(VUMON)和依托泊苷(EPOSIN)；
(6)细胞毒性抗生素，包括但不限于放线菌素D(更生霉素，COSMEGEN)、博来霉素(BLENOXANE)、阿霉素(ADRIAMYCIN)、柔红霉素(CERUBIDINE)、表柔比星(ELLENCE)、氟达拉滨(FLUDARA)、伊达比星、丝裂霉素(MITOSOL)、米托蒽醌(NOVANTRONE)、普卡霉素；
(7)芳香酶抑制剂，包括但不限于氨鲁米特、阿那曲唑(ARIMIDEX)、来曲唑(FEMARA)、伏氯唑(RIVIZOR)、依西美坦(AROMASIN)；
(8)血管生成抑制剂，包括但不限于染料木黄酮、舒尼替尼(SUTENT)和贝伐单抗(AVASTIN)；
(9)抗类固醇和抗雄激素，诸如氨鲁米特(CYTADREN)、比卡鲁胺(CASODEX)、环丙孕酮、氟他胺(EULEXIN)、尼鲁米特(NILANDRON)；
(10)酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于伊马替尼(GLEEVEC)、埃罗替尼(TARCEVA)、拉帕替尼(TYKERB)、索拉非尼(NEXAVAR)和阿昔替尼(INLYTA)；
(11)mTOR抑制剂，诸如依维莫司、替西罗莫司(TORISEL)和西罗莫司；
(12)单克隆抗体，诸如曲妥珠单抗(HERCEPTIN)和利妥昔单抗(RITUXAN)；
(13)其他药剂，诸如安吖啶；卡介苗(B-C-G)疫苗；布舍瑞林(ETILAMIDE)；氯喹(ARALEN)；氯膦酸盐、帕米膦酸盐和其他双膦酸盐；秋水仙碱；去甲氧绿胶霉素(demethoxyviridin)；二氯乙酸盐；雌莫司汀；非格司亭(NEUPOGEN)；氟氢可的松(FLORINEF)；戈舍瑞林(ZOLADEX)；干扰素；亚叶酸；亮丙瑞林(LUPRON)；左旋咪唑；氯尼达明；美司钠；二甲双胍；米托坦(o,p'-DDD，LYSODREN)；诺考达唑；奥曲肽(SANDOSTATIN)；哌立福辛；卟吩姆钠(特别是与光疗和放射疗法组合使用)；苏拉明；他莫昔芬；二氯二茂钛；维甲酸；合成代谢类固醇，诸如氟甲睾酮(HALOTESTIN)；雌激素，诸如雌二醇、己烯雌酚(DES)和己二烯雌酚；孕激素，诸如醋酸甲羟孕酮(MPA)和甲地孕酮；以及睾丸激素。
因此，在另一方面，某些实施例提供了在需要治疗的人或动物受试者中治疗KDM1A介导的障碍的方法，所述方法包括与至少一种另外的用于治疗所述障碍的本领域已知的药剂组合向所述受试者施用一定量的本文披露的化合物，所述量的化合物有效减轻或预防该受试者的所述障碍。在一个相关方面，某些实施例提供了用于治疗KDM1A介导的障碍的治疗组合物，所述组合物包含至少一种本文披露的化合物与一种或多种另外的药剂组合。
通过本文披露的化合物、组合物和方法治疗的具体疾病包括癌症、髓系疾病、和炎性疾病。
可以有利地用本文披露的化合物治疗的具体癌症包括尤因氏肉瘤，多发性骨髓瘤，T细胞白血病，肾母细胞瘤，小细胞肺癌，膀胱癌，前列腺癌，乳腺癌，头/颈癌，结肠癌、和卵巢癌。
可以有利地用本文披露的化合物治疗的具体髓系疾病包括骨髓纤维化、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、和慢性骨髓性白血病(CML)。
可以有利地用本文披露的化合物治疗的具体炎性疾病包括但不限于：关节炎，包括亚型和相关病症，例如类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、幼年型关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经病性关节炎、银屑病关节炎、和化脓性关节炎；骨质疏松、肌腱炎、滑囊炎和其他相关的骨骼和关节障碍；胃肠道病症，例如反流性食管炎、腹泻、炎性肠病、克罗恩病、胃炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、胰腺的急性和慢性炎症；肺部炎症，例如与病毒感染和囊性纤维化相关的炎症；皮肤相关病症，例如银屑病、湿疹、烧伤、晒伤、皮炎(例如接触性皮炎、特异性皮炎和过敏性皮炎)、和荨麻疹；胰腺炎、肝炎、瘙痒和白癜风。此外，本发明的化合物还可以单独地或与常规免疫调节剂组合用于器官移植患者。
本文披露的化合物可以用于治疗疾病，其中通过表观遗传调控因子(例如抑制KDM1A)的操纵增加转录将对患者有益。这适用于以下疾病，包括但不限于功能缺失突变、导致单倍体机能不全的突变、遗传物质的缺失和重复、或表观遗传调控机制已经改变了一个或多个基因的正常表达模式，所述一个或多个基因具有改变一种或多种基因产物的剂量的作用。此类疾病可以包括获得性疾病和遗传性疾病两者，其中例如影响免疫功能的细胞因子的表达发生改变，X连锁智力低下以及其他形式的认知或运动功能受损，例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病(无论它们是获得性的或遗传性的形式)，脂质障碍(例如升高的胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白或甘油三酯)，一型和二型糖尿病，以及孟德尔遗传疾病。
可以有利地用本文披露的化合物治疗的其他障碍或病症包括炎症和炎性病症。炎性病症包括但不限于：关节炎，包括亚型和相关病症，例如类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、幼年型关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经病性关节炎、银屑病关节炎、和化脓性关节炎；骨质疏松、肌腱炎、滑囊炎和其他相关的骨骼和关节障碍；胃肠道病症，例如反流性食管炎、腹泻、炎性肠病、克罗恩病、胃炎、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、胰腺的急性和慢性炎症；肺部炎症，例如与病毒感染和囊性纤维化相关的炎症；皮肤相关病症，例如银屑病、湿疹、烧伤、晒伤、皮炎(例如接触性皮炎、特异性皮炎和过敏性皮炎)、和荨麻疹；胰腺炎、肝炎、瘙痒和白癜风。此外，本发明的化合物还可以单独地或与常规免疫调节剂组合用于器官移植患者。
通过用本文披露的化合物进行治疗可以改善自身免疫障碍。自身免疫障碍包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、皮炎、皮肌炎、1型糖尿病、古德帕斯丘氏综合征、格雷夫斯氏病、格-巴二氏综合征(GBS)、自身免疫性脑脊髓炎、桥本氏病、特发性血小板减少性紫癜、红斑狼疮、混合性结缔组织病、多发性硬化(MS)、重症肌无力、发作性睡病、寻常型天疱疮、恶性贫血、银屑病、银屑病关节炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、硬皮病、颞动脉炎(也称为“巨细胞动脉炎”)、血管炎、和韦格纳氏肉芽肿病。
本文披露的化合物也可用于治疗与严重烧伤，败血症，创伤，伤口和出血或复苏诱导的低血压有关的器官和组织损伤，并且还可用于以下疾病，例如血管疾病、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬化瘤、风湿热、I型糖尿病、神经肌肉接点疾病(包括重症肌无力)、白质疾病(包括多发性硬化)、结节病、肾炎、肾病综合征、贝切特氏综合征、多发性肌炎、齿龈炎、牙周炎、损伤后发生的肿胀、局部缺血(包括心肌缺血、心血管缺血和继发于心脏停搏的缺血)等。
本文披露的化合物也可用于治疗某些神经系统疾病和障碍。其中KDM1A抑制有用的中枢神经系统障碍包括皮质性痴呆(包括阿耳茨海默病)、中风引起的中枢神经系统损害、局部缺血(包括脑缺血)(局灶性缺血、血栓性中风、和全心缺血(例如继发于心脏停搏))、以及创伤。其中KDM1A抑制有用的神经退行性障碍包括神经变性或神经坏死，其发生在障碍(例如低氧、低血糖、癫痫)以及以下情况下：中枢神经系统(CNS)创伤(离如脊髓和头部损伤)、高压氧诱导的抽搐和毒性、痴呆(例如早老性痴呆和与AIDS相关的痴呆)、恶病质、西登哈姆氏舞蹈病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、科尔萨科夫氏病、与脑血管障碍相关的认知障碍、超敏反应、睡眠障碍、精神分裂症、抑郁、抑郁或与经前综合征(PMS)相关的其他症状、和焦虑。
仍通过本文披露的化合物有利地治疗的其他障碍或病症包括单独或与标准护理，尤其是通过在恶性细胞中恢复肿瘤抑制基因而靶向肿瘤生长的那些药剂组合预防或治疗过度增生性疾病，尤其是癌症。可以治疗或预防的血液的和非血液的恶性肿瘤包括但不限于多发性骨髓瘤、急性和慢性白血病以及造血增生性和肿瘤性障碍，包括骨髓增生异常综合征(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、和慢性骨髓性白血病(CML)，淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(低、中和、高级别)，以及实体瘤和脑、头颈、乳房、肺(包括非小细胞肺癌)、生殖道、上消化道、胰腺、肝脏、肾脏系统、膀胱、前列腺和结肠直肠的恶性肿瘤。本发明的化合物和方法还可以用于治疗纤维化，例如在放射疗法中发生的纤维化。本发明的化合物和方法可以用于治疗患有腺瘤性息肉的受试者，或预防腺瘤性息肉的进展，包括患有家族性腺瘤性息肉病(FAP)或结节病的那些受试者。非癌性增生性障碍另外包括银屑病、湿疹、和皮炎。
本发明的化合物还可以部分或完全地代替其他常规抗炎疗法，例如与类固醇、NSAID、COX-2选择性抑制剂、5-脂肪氧合酶抑制剂、LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂一起用于综合疗法。当与抗细菌剂或抗病毒剂治疗性组合时，本文披露的化合物还可用于预防组织损伤。
本文披露的化合物也可用于治疗代谢障碍。取决于细胞FAD的可用性，使用黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)作为辅因子的KDM1A，表观遗传地调节脂肪细胞中的能量消耗基因。另外，KDM1A功能缺失诱导能量消耗和线粒体代谢的多种调节子，导致激活线粒体呼吸。此外，在来自高脂饮食饲喂的小鼠的脂肪组织中，KDM1A靶基因的表达降低。
代谢综合征(也称为代谢综合征X)的特征在于具有以下症状中的至少三种：胰岛素抗性；腹部脂肪-在男性中，这被定义为40英寸腰围或更大，在女性中，35英寸或更大；高血糖水平-禁食后至少110毫克/分升(mg/dL)；高甘油三酯-血液中至少150mg/dL；低HDL-低于40mg/dL；促血栓形成状态(例如血液中的高纤维蛋白原或纤溶酶原激活物抑制剂)；或血压为130/85mmHg或更高。已发现代谢综合征与其它病症如肥胖、高血压和高水平的LDL胆固醇之间存在联系，所有这些都是心血管疾病的危险因素。例如，已经显示代谢综合征和动脉粥样硬化之间的联系增加。患有代谢综合征的人也更容易患上2型糖尿病，以及女性的PCOS(多囊卵巢综合征)和男性的前列腺癌。
如上所述，胰岛素抗性可以以几种方式表现，包括2型糖尿病。2型糖尿病是与胰岛素抗性最明显相关的病症。在发展明显的糖尿病之前，补偿性高胰岛素血症有助于维持正常的葡萄糖水平-通常持续数十年。最终，胰腺的β细胞不能通过分泌过多来克服胰岛素抗性。葡萄糖水平上升，可以诊断为糖尿病。患有2型糖尿病的患者保持高胰岛素血症直到其处于疾病晚期。如上所述，胰岛素抗性也可与高血压相关。原发性高血压患者中有一半是胰岛素抗性和高胰岛素血症，有证据表明血压与胰岛素抗性程度有关。高脂血症也与胰岛素抗性有关。2型糖尿病患者的脂质谱包括血清极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇和甘油三酯水平的增加，以及有时低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平的降低。在具有低水平的高密度脂蛋白(HDL)的人中发现了胰岛素抗性。胰岛素水平也与VLDL合成和血浆甘油三酯水平有关。
要用本文披露的化合物、组合物和方法治疗的具体代谢疾病和症状是至少部分由KDM1A介导的那些疾病。因此，本文披露了方法：用于治疗受试者中的胰岛素抗性；用于减少受试者中的糖原积累；用于增加HDL或HDLc，减少LDL或LDLc，将LDL粒径从小密度转变为正常LDL，降低VLDL，降低甘油三酯或抑制受试者的胆固醇吸收；用于降低胰岛素抗性，增强葡萄糖利用或降低受试者的血压；用于减少受试者的内脏脂肪；用于减少受试者的血清转氨酶；用于诱导受试者的线粒体呼吸；或用于治疗疾病；所有这些都包括向有此需要的患者施用治疗量的本文所述化合物。在进一步的实施例中，待治疗的疾病可以是代谢疾病。在进一步的实施例中，代谢疾病可以选自由以下组成的组：肥胖、糖尿病，尤其是2型糖尿病、高胰岛素血症、葡萄糖耐受不良、代谢综合征X、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和肝脂肪变性。在进一步的实施例中，待治疗的疾病可以选自由以下组成的组：心血管疾病，包括血管疾病、动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病、心力衰竭和外周血管疾病。在优选的实施例中，上述方法不会导致低血糖状态的诱导或维持。
除了可用于人类治疗之外，本文披露的某些化合物和配制品还可以用于伴侣动物、野外动物和农场动物(包括哺乳动物、啮齿类动物等)的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗和猫。
缩写列表
ACN＝MeCN＝CH3CN＝乙腈；Boc＝叔丁氧羰基；BPin＝4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基；Br2＝溴；Bu＝正丁基；t-Bu＝叔丁基＝2,2-二甲基乙基；℃＝摄氏度；CBz＝羧基苄基；CDCl3＝氘代氯仿；CD3CN＝氘代乙腈；DBN＝1,5-二氮杂二环(4.3.0)壬-5-烯；DBU＝1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯；DCM＝CH2Cl2＝二氯甲烷；DDTT＝3-((二甲基氨基亚甲基)氨基)-3H-1,2,4-二噻唑-5-硫酮；DIPEA＝iPr2NEt＝二异丙基乙胺；DMAP＝4-二甲氨基吡啶；DMEDA＝N,N’-二甲基乙二胺；DMF＝二甲基甲酰胺；DMF-d7＝二甲基甲酰胺-d7；DMSO＝二甲基亚砜；DMSO-d6＝二甲亚砜-d6；DMTr＝二甲氧基三苯甲基＝(4-甲氧基苯基)2(苯基)甲基；D2O＝氘化水；dppf＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；EA＝EtOAc＝乙酸乙酯；ES+＝电喷雾正离子化；ES-＝电喷雾负离子化；Et＝乙基；EtOH＝乙醇；h＝小时；H＝氢；HCl＝氯化氢；HCO2NH4＝甲酸铵；H2O＝水；HPLC＝高压液相色谱，也称为制备型高效液相色谱；int.＝中间体；iPr＝异丙基＝2-丙基；IPA＝iPrOH＝异丙醇＝2-丙醇；M＝摩尔；mCPBA＝间氯过氧苯甲酸；；MeOH＝甲醇；MHz＝兆赫兹；mL＝毫升；min＝分钟；MS＝质谱；MsCl＝甲磺酰氯；MW＝微波；N2＝氮；NH3＝氨；NH4OH＝氢氧化铵；NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮；1H-NMR＝质子核磁共振；31P-NMR＝磷核磁共振；PBS＝磷酸盐缓冲盐水；PE＝石油醚；Pin＝频哪醇＝2,3-二甲基丁烷-2,3-二醇；Pin2B2＝4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)；Piv＝新戊酰基＝(CH3)3C-C(＝O)-；制备型HPLC＝制备型高压液相色谱，也称为制备型高效液相色谱；RT＝室温；NaOH＝氢氧化钠；Pd(dppf)Cl2＝[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；RuPhos＝二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦；THF＝四氢呋喃；Py＝吡啶；SFC＝超临界流体色谱；TBSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯；TEA＝三乙胺TEAB＝四乙基碳酸氢铵；TfOH＝三氟甲磺酸；TMSCl＝三甲基甲硅烷基氯；TFA＝三氟乙酸；K2CO3＝碳酸钾；μL＝ul＝微升。
用于制备化合物的一般合成方法
以下方案可以用于实践本披露。
方案I
Figure BDA0002890207820000491
可以使用方案I中列出的以下通用合成程序来合成本文披露的某些实例。使适当取代的氨基乙腈与草酰溴反应以构建吡嗪酮101。用环胺的亲核取代提供了选择性单取代的吡嗪酮102。侧链经由Pd(II)介导的与官能化的乙烯基硼酸酯试剂的偶联被并入，得到双取代的吡嗪酮103。一系列的还原和氧化步骤，得到了醛104，在还原氨化条件下将其与取代的环丙胺偶联，得到105。
方案II
Figure BDA0002890207820000501
可以使用方案II中列出的以下通用合成程序来合成本文披露的某些实例。用环胺所示的二溴吡嗪酮的亲核取代引入第一取代基。Pd(II)介导的与硼酸乙烯基酯202偶联引入侧链。经由氢化，氢化物还原、和戴斯-马丁氧化组成的三步顺序，将所得化合物203转化为醛206。醛206在还原氨化条件下与取代的环丙胺偶联。最后，在酸性条件下去除SEM基团。
方案III
Figure BDA0002890207820000511
可以使用方案III中列出的以下通用合成程序来合成本文披露的某些实例。用环胺所示的二溴吡嗪酮的亲核取代引入第一取代基。Pd(II)介导的与硼酸乙烯基酯302偶联引入侧链。经由氢化和硅醚脱保护组成的两步顺序，将所得化合物303转化为醛305。如方案II所述完成305至所需产物的转化。
方案IV
Figure BDA0002890207820000512
可以使用方案IV中列出的以下通用合成程序来合成本文披露的某些实例。使用方案II或方案III的方法，或使用本领域可用的其他方法制备的醛206与酸反应以去除SEM基团。然后将所得材料在还原氨化条件下与取代的环丙胺偶联。
方案V
Figure BDA0002890207820000521
可以使用方案V中列出的以下通用合成程序来合成本文披露的某些实例。然后将使用方案II或方案III的方法，或使用本领域可用的其他方法制备的醛206在还原氨化条件下与烯丙基环丙胺偶联。胺产物501与酸反应以去除SEM基团，并且然后在Cu(II)存在下与适合的硼酸酯偶联以得到502。用Pd(II)催化剂去除烯丙基基团完成合成。
方案VI(a)(b)(c)
Figure BDA0002890207820000531
可以使用方案VI中列出的以下通用合成程序来合成本文披露的某些实例。用环胺所示的二溴吡嗪酮的亲核取代引入第一取代基。Pd(II)介导的与硼酸乙烯基酯601偶联引入侧链。在此阶段，对于Cu(II)介导吡嗪酮氮与有机硼酸试剂的偶联，可以利用三次机会：(a)在烯烃的催化氢化之前，即与602偶联，(b)在烯烃的催化氢化之后，并且在酯的氢化物还原之前，即与603偶联，或(c)在烯烃的催化氢化和酯的氢化物还原两者之后，即与604偶联。这些途径在方案II图中表示。将三种途径中的任一种的产物转入，以提供醇605，将其经由戴斯-马丁氧化成醛606，随后还原氨化，转化为所需的环丙胺产物。
方案VII(a)(b)
Figure BDA0002890207820000541
可以使用方案VII中列出的以下通用合成程序来合成本文披露的某些实例。用环胺所示的二溴吡嗪酮的亲核取代引入第一取代基。Pd(II)介导的与硼酸乙烯基酯701偶联引入侧链。在此阶段，对于Cu(II)介导吡嗪酮氮与有机硼酸试剂的偶联，可以利用两次机会：(a)在烯烃的催化氢化之前，即与702偶联，或(b)烯烃的催化氢化，即与703偶联。这两种途径在方案VII图中表示。在任一种情况下，TBS醚704都用酸或用本领域可用的其他技术脱保护。经由如对方案VI披露的途径，将所得的醇705转化为所需的环丙胺产物。
方案VIII(a)(b)(c)
Figure BDA0002890207820000551
可以使用方案VIII中列出的以下通用合成程序来合成本文披露的某些实例。用环胺所示的二溴吡嗪酮(其具有Boc保护的氨基官能度)的亲核取代引入第一取代基。Pd(II)介导的与硼酸乙烯基酯801偶联引入侧链。如方案II的情况，对于Cu(II)介导吡嗪酮氮与有机硼酸试剂的偶联，可以利用三次机会并且表示在方案III图中。所得的醇805被转化为醛806，其转而经受还原氨化条件。通过用酸去除Boc保护基来完成合成。
方案IX(a)(b)
Figure BDA0002890207820000561
可以使用方案IX中列出的以下通用合成程序来合成本文披露的某些实例。用环胺所示的二溴吡嗪酮(其具有Boc保护的氨基官能度)的亲核取代引入第一取代基。Pd(II)介导的与硼酸乙烯基酯901偶联引入侧链。如方案VII中，对于Cu(II)介导吡嗪酮氮与有机硼酸试剂的偶联，可以利用两次机会：(a)在烯烃的催化氢化之前，即与902偶联，或(b)烯烃的催化氢化，即与903偶联。这两种途径在方案IX图中表示。在任一种情况下，TBS醚904都用酸或用本领域可用的其他技术脱保护。经由如方案VIII中披露的方法，将所得的醇905转化为所需的环丙胺。
方案X
Figure BDA0002890207820000571
可以使用方案X中列出的以下通用合成程序来合成本文披露的某些实例。醛806的合成如方案VIII中完成，或使用本领域可用的其他方法来完成。醛806与以上所示的烯丙胺一起经受还原氨化条件。用酸选择性地去除Boc基团，得到胺1002，并且可以用指示为E405X的亲电子物质官能化，得到1003。最后，可以在适合的Pd(0)催化剂存在下去除烯丙基基团。
方案XI
Figure BDA0002890207820000581
可以使用方案XI中列出的以下通用合成程序来合成本文披露的某些实例。使二溴前体101与单保护的二胺1101反应，得到选择性取代的吡嗪酮1102。与硼酸酯1103偶联得到二取代的吡嗪酮1104。官能团操作如前进行，得到醛1107，然后在还原氨化条件下将其偶联，得到1108。
通过以下实例进一步说明本披露。
实例
色谱程序
可以采用以下色谱程序来纯化以下披露的化合物。
程序A：Sunfire制备型C18 OBD柱，10μm，19 x 250mm，流动相H2O(0.05％TFA)/CH3CN，流速：20mL/min，检测器，UV 254/210nm。
程序B：(2#-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))，XBridge C18 OBD制备型柱，孔径：
Figure BDA0002890207820000591
粒径：10μm，柱尺寸：19mm X 250mm，流动相：H2O(0.05％TFA)/CH3CN，检测器，UV254/220nm。
程序C：(2#-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))，XBridge C18 OBD制备型柱，孔径：
Figure BDA0002890207820000592
粒径：10μm，柱尺寸：19mm X 250mm，流动相：H2O(10mM NaHCO3)/CH3CN，检测器，UV254/220nm。
程序D：(2#-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))，XBridge Shield RP18 OBD柱，孔径：
Figure BDA0002890207820000593
粒径10μm，柱尺寸：19 x 250mm，流动相：H2O(0.05％TFA)/CH3CN，流速：25mL/min，检测器，UV 254/220nm。
程序E：(2#-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))，XBridge Shield RP18 OBD柱，孔径：
Figure BDA0002890207820000594
粒径10μm，柱尺寸：19 x 250mm，流动相：H2O(10mM NaHCO3)/CH3CN，流速：25mL/min，检测器，UV254/220nm。
程序F：(2#SHIMADZU(HPLC-01))：色谱柱，Xselect CSH OBD柱，粒径5μm，柱尺寸：30 x 150mm；流动相H2O(0.05％TFA)和CH3CN，流速60mL/min，检测器，UV 220/254nm。
程序G：(2#SHIMADZU(HPLC-01))：柱：Xselect CSH氟苯基OBD柱，粒径5μm，柱尺寸：19 x 250mm，5um；流动相H2O(0.05％TFA)/CH3CN，流速：25mL/min，检测器254/210nm。
实例1
Figure BDA0002890207820000595
1-[4-氟苄基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[4-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820000601
2-[((4-氟苯基)甲基)氨基]乙腈将2-氯乙腈(6.6g，87.90mmol，1.1当量)、(4-氟苯基)甲胺(10g，79.91mmol，1当量)、K2CO3(33.1g，239.72mmol，3当量)和NaI(119.8mg，0.80mmol，0.01当量)在CH3CN(200mL)中的混合物在80℃下搅拌16hr。过滤除去固体，将滤液在真空下浓缩。将残余物溶解在200mL的Et2O中。将所得溶液用在二噁烷中的50mL HCl稀释。通过过滤收集形成的固体，得到10g(62.37％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820000602
1-((4-氟苯基)甲基)-3,5-二溴吡嗪-2(1H)-酮将来自前一步骤的产物(12g，59.81mmol，1当量)和草酰溴(64.5g，299.04mmol，5当量)在甲苯(200mL)中的溶液在55℃下搅拌16hr，然后在真空下浓缩。将残余物溶于200mL的CH2Cl2中，用2 x 100ml的Na2CO3水溶液洗涤，并且用无水Na2SO4干燥。使用EtOAc/石油醚(1:3)，用硅胶色谱法纯化残余物，得到10g(46.19％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000603
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-溴-1-((4-氟苯基)甲基)吡嗪-2(1H)酮(中间体1-3)将来自前一步骤的产物(10g，27.62mmol，1.00当量)在IPA(500mL)，1-甲基哌嗪(3.31g，33.15mmol，1.20当量)和DIEA(7.13g，55.25mmol，2.01当量)中的溶液在90℃下搅拌过夜。使用EtOAc/石油醚(5:1)，用硅胶色谱法纯化残余物，得到10g(95％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000611
乙基(2E)-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代-4-((4-氟苯基)甲基)吡嗪-2-基]丙烯酸酯(中间体1-4)在90℃下，在N2下，将来自前一步骤的产物(6g，15.75mmol，1当量)、乙基(2E)-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)丙-2-烯酸酯(5.34g，23.62mmol，1.5当量)、K2CO3(6.52g，47.24mmol，3当量)、Pd(dppf)Cl2(1.15g，1.57mmol，0.1当量)、二噁烷(300mL)和H2O(100mL)的混合物搅拌过夜。使用EtOAc/石油醚，用硅胶色谱法纯化残余物，得到3g(48％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000612
乙基3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)5(4H)-氧代-4-((4-氟苯基)甲基)吡嗪-2-基]丙酸酯(中间体1-5)在室温下，在H2气氛下，将来自前一步骤的产物(3g，7.5mmol，1.00当量)在MeOH(50mL)中的溶液在Pd/C(1.0g)上搅拌1h。通过过滤去除固体，并且在真空下没浓缩滤液，得到2.6g(86％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000621
3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-((4-氟苯基)甲基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙-1-醇(中间体1-6)向来自前一步骤的产物(1.3g，3.23mmol，1当量)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中分批添加NaBH4(2.46g，64.68mmol，20当量)。将所得溶液在室温下搅拌16hr。然后将反应通过添加200mL的H2O淬灭。用3 x 100ml的CH2Cl2萃取所得溶液，然后在减压下浓缩。使用CH2Cl2/MeOH(10:1)，用硅胶色谱法纯化残余物，得到700mg(60％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820000622
3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-((4-氟苯基)甲基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙醛(中间体1-7)将来自前一步骤的产物(600mg，1.67mmol，1.00当量)和戴斯-马丁试剂(848mg，2.00mmol，1.20当量)在CH2Cl2(30mL)中的溶液在室温下搅拌1h，然后在真空下浓缩，并且使用CH2Cl2/MeOH(10:1)，用硅胶色谱法纯化，得到400mg(67％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820000623
1-[4-氟苄基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[4-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2(1H)-酮(实例1)将来自前一步骤的产物(400mg，1.12mmol，1当量)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-环丙-1-胺(202mg，1.34mmol，1.2当量)在MeOH(20mL)中的溶液在室温下搅拌30min。然后在室温下，向溶液中添加NaBH(OAc)3(568mg，2.68mmol，2.4当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min。然后将反应通过添加30mL的H2O淬灭。用3 x 30ml的CH2Cl2萃取所得溶液。合并有机层，在减压下浓缩，并且使用色谱程序A纯化(9min内30％至33％CH3CN)，得到88.2mg(9％)的标题化合物，呈黄色油状物。
LC-MS:(ES,m/z):494[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:7.39-7.36(m,2H),7.18-7.15(m,2H),7.07-7.01(m,5H),5.04(s,2H),4.87-4.81(m,2H),3.52-3.47(m,2H),3.21-3.12(m,6H),2.94-2.90(m,4H),2.53-2.42(m,3H),2.06-1.98(m,2H),1.49-1.32(m,2H)。
实例2
Figure BDA0002890207820000631
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]3-[4-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820000632
5-溴-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡嗪-2(1H)-酮(中间体2-1)将3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(10g，39.84mmol，1.00当量)、1-甲基哌嗪(4.38g，1.1当量)和DIEA(15.41g，3.0当量)在IPA(50mL)中的溶液在90℃下搅拌16h，然后冷却并且在真空下浓缩，得到10g(91％)的标题化合物，呈灰白色固体。
Figure BDA0002890207820000633
5-溴-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2(1H)-酮(中间体2-2)向来自前一步骤的产物(10g，36.76mmol，1当量)在DMF(500mL)中的溶液中添加NaH(60％)(2.21g，55.25mmol，1.5当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1hr，然后在搅拌下经30min滴加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(9.15g，55.12mmol，1.5当量)在DMF(100mL)中的溶液。将所得溶液在室温下再搅拌4hr，然后用500ml的H2O稀释，并且用3 x500ml的EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩，并且使用EtOAc/石油醚(1/3)，用硅胶色谱法纯化，得到10.5g(55.08％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000641
乙基(2E)-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代-4-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2-基]丙烯酸酯(中间体2-3)用于制备中间体1-4的程序与来自前一步骤的产物(5g，12.39mmol)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:3)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到2.5g(55％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820000642
乙基3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代-4-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2-基]丙酸酯(中间体2-4)用于制备中间体1-5的程序与中间体2-3(2.5g，5.92mmol，1.00当量)一起使用，得到2.2g(93％)的标题化合物，呈固体。
Figure BDA0002890207820000651
3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代-4-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡嗪-2-基]丙-1-醇(中间体2-5)用于制备中间体1-6的程序与中间体2-4(2.2g，5.92mmol，1.00当量)一起使用。使用CH2Cl2/MeOH(1:10)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1.3g(52％)的标题化合物，呈固体。
Figure BDA0002890207820000652
3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代-4-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡嗪-2-基]丙醛(中间体2-6)用于制备中间体1-7的程序与中间体2-5(1.3g，3.40mmol，1.00当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:3)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到700mg(74％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820000653
5-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]丙基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡嗪-2(1H)-酮(中间体2-7)用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与中间体2-6(700mg，1.84mmol，1.00当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:3)，使用硅胶色谱法纯化残余物，得到400mg(69％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820000654
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]3-[4-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2(1H)-酮(实例2)将中间体2-7(300mg，0.58mmol，1.00当量)在HCl水溶液(25mL)/CH2Cl2(25mL)中的溶液在室温下搅拌1h。在真空下浓缩所得混合物，然后使用色谱程序E(7min内28％至60％CH3CN)，Rt：6.20min纯化，得到44.1mg(20％)的标题化合物，呈灰白色固体。
LC-MS:(ES,m/z):386[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.06-7.03(m,2H),6.97-6.93(m,2H),6.65-6.62(s,1H),3.82-3.72(s,4H),2.78-2.72(m,2H),2.58-2.50(m,4H),2.48-2.42(m,2H),2.36-2.30(m,4H),1.90-1.85(m,3H),1.10-1.02(m,1H),1.02-0.95(m,1H)。
实例3
Figure BDA0002890207820000661
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820000662
5-溴-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-吡嗪-2(1H)-酮(中间体3-1)用于制备中间体2-1的程序与3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(10g，39.39mmol，1.00当量)和1-(甲基磺酰基)哌嗪(7.80g，47.56mmol，1.21当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(4:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到10g(75％)的标题化合物，呈灰白色固体。
Figure BDA0002890207820000663
5-溴-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2(1H)-酮(中间体3-2)用于制备中间体2-2的程序与中间体3-1一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:3)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到8.2g(59％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000671
(E)-5-[[3-((叔丁基二甲基)甲硅烷基)氧基]丙烯-1-基]-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2(1H)-酮(中间体3-3)中间体3-2(8.2g，17.56mmol，1当量)、叔丁基二甲基[([2E]-3-[四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基]丙-2-烯-1-基)氧基]硅烷(7.85g，26.34mmol，1.5当量)、K2CO3(7.27g，52.68mmol，3当量)、Pd(dppf)Cl2(1.28g，1.74mmol，0.1当量)、二噁烷(450mL)和H2O(150mL)的混合物在90℃下搅拌过夜，在真空下浓缩，并且使用EtOAc/石油醚(1:2)，用硅胶色谱法纯化，得到3.2g(33％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000672
5-[[3-((叔丁基二甲基)甲硅烷基)氧基]丙基]-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2(1H)-酮(中间体3-4)在室温下，在H2气氛下，将中间体3-3(1.5g，2.68mmol，1.00当量)在EtOAc(100mL)中的溶液在Pd/C(0.15g)上搅拌2h。通过过滤去除固体，并且在真空下没浓缩滤液，得到1.2g(80％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000681
3-[6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代-4-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]吡嗪-2-基]丙-1-醇(中间体3-5)将中间体3-4(1.2g，2.14mmol，1当量)和TBAF(10mL，THF)在THF(50mL)中的溶液在室温下搅拌2hr。使用CH3CN/H2O(1:3)，用硅胶色谱法纯化残余物，得到750mg(78％)的标题化合物，呈灰白色固体。
Figure BDA0002890207820000682
3-[6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代-4-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]吡嗪-2-基]-丙醛用于制备中间体1-7的程序与中间体3-5(600mg，1.34mmol)一起使用，得到400mg(67％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000683
5-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]丙基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(400mg，0.899mmol，1当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(2:1)，用硅胶色谱法纯化粗反应产物，得到300mg(58％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820000691
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡嗪-2(1H)-酮将来自前一步骤的产物(300mg，0.52mmol，1当量)和TFA(2mL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液在室温下搅拌1h。使用色谱程序B(9min内10.0％至29.0％CH3CN)纯化粗产物(5mL)，得到49.1mg(21％)的标题化合物，呈黄色油状物。
LC-MS:(ES,m/z):450[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:7.20-7.17(m,2H),7.07-7.02(m,2H),6.69(s,1H),3.89-3.80(m,4H),3.30-3.27(m,4H),3.26-3.22(m,2H),2.98-2.94(m,1H),2.85(s,3H),2.55-2.51(m,2H),2.47-2.42(m,1H),2.08-2.01(m,2H),1.50-1.46(m,1H),1.40-1.34(m,1H)。
实例4
Figure BDA0002890207820000692
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-吗啉代吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820000693
5-溴-3-(吗啉代-4-基)-吡嗪-2(1H)-酮(中间体4-1)在90℃下，使用2h的反应时间，用于制备中间体2-1的程序与3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(10g，39.39mmol，1.00当量)和吗啉(5.1g，58.54mmol，1.50当量)一起使用，得到9g(88％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820000694
5-溴-3-(吗啉代-4-基)-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2(1H)-酮(中间体4-2)将中间体4-1(9g，34.60mmol，1.00当量)、NaH(2.4g，100.00mmol，3.00当量)、和[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(8.6g，51.58mmol，1.50当量)在DMF(80mL)中的的混合物在0-10℃下搅拌3h。将反应用500mL的EtOAc淬灭并且稀释。将所得混合物用5 x 200mL的H2O洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，得到7g(52％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000701
(E)-5-[[3-((叔丁基二甲基)甲硅烷基)氧基]丙烯-1-基]-3-(吗啉代-4-基)-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2(1H)-酮(中间体4-3)在90℃下，使用2hr的反应时间，用于制备中间体3-3的程序与中间体4-2(7g，17.93mmol)一起使用，得到3.6g(42％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000702
5-[[3-((叔丁基二甲基)甲硅烷基)氧基]丙基]-3-(吗啉代-4-基)-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2(1H)-酮(中间体4-4)用于制备中间体3-4的程序与中间体4-3(3.6g，7.47mmol，1.00当量)一起使用，得到3.2g(89％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000703
3-[6-(吗啉代-4-基)-5(4H)-氧代-4-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2-基]-丙-1-醇(中间体4-5)将中间体4-4(1.4g，2.89mmol，1.00当量)和TBAF(5mL，1.20当量)在THF(30mL)中的溶液在25℃下搅拌2h。使用H2O/MeCN(2:1)，用硅胶柱纯化残余物，得到0.73g(68％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000711
3-[6-(吗啉代-4-基)-5(4H)-氧代-4-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2-基]-丙醛(中间体4-6)用于制备中间体1-7的程序与中间体4-5(700mg，1.89mmol，1.00当量)一起使用，得到0.35g(50％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820000712
5-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]丙基)-3-(吗啉代-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡嗪-2(1H)-酮(中间体4-7)将中间体4-6(350mg，0.95mmol，1.00当量)、(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙-1-胺(170mg，1.12mmol，1.10当量)、NaBH(OAc)3(480mg，2.26mmol，2.40当量)、和MeOH(20mL)的混合物在25℃下搅拌2h，然后用100mL的CH2Cl2稀释，用3 x 20mL的H2O洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到0.32g(67％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000713
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-吗啉代吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体2-7制备实例2的脱保护步骤与来自前一步骤的产物(320mg，0.64mmol)一起使用。使用色谱程序B(8min内30.0％至50.0％CH3CN)纯化粗产物(5mL)，得到115.4mg(49％)的标题化合物，呈白色固体。
LC-MS:(ES,m/z):373[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:7.23-7.13(m,2H),7.13-6.96(m,2H),6.70-6.60(s,1H),3.80-3.68(m,8H),3.22-3.18(m,1H),3.00-2.82(m,1H),2.59-2.36(m,3H),2.07-1.97(m,3H),1.52-1.30(m,2H)。
实例5
Figure BDA0002890207820000721
3-[氮杂环丁-1-基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820000722
5-溴-3-(氮杂环丁-1-基)-吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体2-1的程序与3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(10g，39.39mmol，1.00当量)和氮杂环丁烷(2.75g，47.56mmol，1.21当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(4:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到7.1g(78.1％)的标题化合物，呈白色固体。
Figure BDA0002890207820000723
5-溴-3-(氮杂环丁-1-基)-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体2-2的程序与来自前一步骤的产物(7.1g，30.87mmol，1当量)一起使用，得到7.2g(64.8％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000731
(E)-5-[[3-((叔丁基二甲基)甲硅烷基)氧基]丙烯-1-基]-3-(氮杂环丁-1-基)-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体3-3的程序与来自前一步骤的产物(7.2g，20.0mmol)一起使用，得到3.30g(36.4％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000732
5-[[3-((叔丁基二甲基)甲硅烷基)氧基]丙基]-3-(氮杂环丁-1-基)-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体3-4的程序与来自前一步骤的产物(3.30g，7.30mmol，1.00当量)一起使用，得到3.10g(94％)的标题化合物，呈橙色油状物。
Figure BDA0002890207820000733
3-[6-(氮杂环丁-1-基)-5(4H)-氧代-4-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2-基]-丙-1-醇用于制备中间体3-5的程序与来自前一步骤的产物(3.0g，6.61mmol，1当量)一起使用，得到1.5g(66.76％)的标题化合物，呈灰白色固体。
Figure BDA0002890207820000734
3-[6-(氮杂环丁-1-基)-5(4H)-氧代-4-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2-基]-丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(1.00g，2.94mmol，1.00当量)一起使用，得到0.6g(60.35％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000741
5-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]丙基)-3-(氮杂环丁-1-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(600mg，1.78mmol)一起使用。使用EtOAc/石油醚(2:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到500mg(59.6％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820000742
3-[氮杂环丁-1-基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体2-7制备实例2的脱保护步骤与来自前一步骤的产物(500mg，1.06mmol，1当量)一起使用。使用色谱程序A(10％至58％CH3CN)纯化粗产物(5mL)，得到39.1mg(10.81％)的标题化合物，呈白色固体。
LC-MS:(ES,m/z):343[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:7.23-7.18(m,2H),7.05(t,J＝8.6Hz,2H),6.42(s,1H),4.61(s,4H),3.22(t,J＝8.6Hz,2H),2.98-2.94(m,1H),2.55-2.42(m,5H),2.04-1.96(m,2H),1.54-1.47(m,1H),1.40-1.33(m,1H)。
实例6
Figure BDA0002890207820000743
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[哌啶-1-基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820000751
5-溴-3-(哌啶-1-基)-吡嗪-2(1H)-酮(中间体6-1)用于制备中间体2-1的程序与3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(15g，59.08mmol，1当量)和哌啶(7.5g，88.62mmol，1.5当量)一起使用，得到12g(78.69％)的标题化合物，呈灰白色固体。
Figure BDA0002890207820000752
5-溴-3-(哌啶-1-基)-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体4-2的程序与来自前一步骤的产物(3.9g，15.11mmol)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:30)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到4.2g(71.6％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000753
(E)-5-[[3-((叔丁基二甲基)甲硅烷基)氧基]丙烯-1-基]-3-(哌啶-1-基)-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2(1H)-酮在90℃下，使用12hr的反应时间，用于制备中间体3-3的程序与来自前一步骤的产物(4g，10.30mmol)一起使用，得到1.2g(24.3％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000754
5-[[3-((叔丁基二甲基)甲硅烷基)氧基]丙基]-3-(哌啶-1-基)-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体3-4的程序与来自前一步骤的产物(1.2g，2.50mmol，1当量)一起使用，得到1.1g(91.28％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000761
3-[6-(哌啶-1-基)-5(4H)-氧代-4-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2-基]-丙-1-醇用于制备中间体3-5的程序与来自前一步骤的产物(1.1g，2.28mmol，1当量)一起使用，得到0.51g(60.78％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820000762
3-[6-(哌啶-1-基)-5(4H)-氧代-4-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2-基]-丙醛伴随2hr的搅拌，用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(510mg，1.39mmol)一起使用，得到300mg(59％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000763
5-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]丙基)-3-(哌啶-1-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体4-7的程序与来自前一步骤的产物(300mg，0.82mmol，1当量)一起使用，得到210mg(51.10％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000771
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[哌啶-1-基]吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体2-7制备实例2的脱保护步骤与来自前一步骤的产物(210mg，0.42mmol，1当量)一起使用。使用色谱程序D(7min内10％至51％CH3CN)纯化粗产物(5mL)，得到19.2mg(9.77％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
LC-MS:(ES,m/z):371[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:7.28-7.15(m,2H),7.15-6.99(m,2H),6.70-6.61(m,1H),3.86-3.65(m,4H),3.28-3.20(m,2H),3.02-2.98(m,1H),2.66-2.36(m,3H),2.16-1.96(m,2H),1.80-1.59(m,6H),1.59-1.31(m,2H)。
实例7
Figure BDA0002890207820000772
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820000773
5-溴-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-吡嗪-2(1H)-酮(中间体7-1)在90℃下，使用6hr反应时间，用于制备中间体2-1的程序与3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(10g，39.39mmol，1.00当量)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(5.9g，59.52mmol，1.50当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(4:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到9g(84％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820000781
5-溴-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体2-2的程序与中间体7-1(9g，33.08mmol，1.00当量)一起使用，得到3.6g(27％)的标题化合物，呈灰白色油状物。
Figure BDA0002890207820000782
乙基(2E)-3-[6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-5(4H)-氧代-4-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2-基]丙烯酸酯用于制备中间体1-4的程序与来自前一步骤的产物(3.6g，8.95mmol，1.00当量)一起使用，得到2.8g(74％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000783
乙基3-[6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-5(4H)-氧代-4-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2-基]丙酸酯用于制备中间体1-5的程序与来自前一步骤的产物(2.8g，6.64mmol，1.00当量)一起使用，得到2.7g(96％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000784
3-[6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-5(4H)-氧代-4-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2-基]-丙-1-醇用于制备中间体1-6的程序与来自前一步骤的产物(2.7g，6.37mmol，1.00当量)一起使用，得到1.8g(74％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000791
3-[6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-5(4H)-氧代-4-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2-基]-丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(1.8g，4.72mmol，1.00当量)一起使用，得到0.5g(28％)的标题化合物(在反应条件下，其SEM基团已被切割)，呈白色固体。
Figure BDA0002890207820000792
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(500mg，1.32mmol，1.00当量)一起使用。通过制备型HPLC(柱：XBridge制备型苯基OBD，粒径：5μm，柱尺寸19×150mm，H2O(20mM NH4HCO3)/CH3CN，流速：20mL/min，梯度：10min内25％至30％CH3CN，Rt：11.3min，检测器，UV 254nm)纯化粗产物(3mL)，得到50mg(10％)的标题化合物，呈白色固体。
LCMS：(ES,m/z):385[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δppm:7.09-6.97(m,2H),7.03-6.87(m,2H),6.37(s,1H),4.83-4.78(m,4H),4.45-4.25(m,4H),2.74-2.63(m,2H),2.35(m,2H),2.3-2.2(m,1H),1.93-1.63(m,3H),1.09-0.88(m,2H)。
实例8
Figure BDA0002890207820000801
1-环丙基-3-[1,1-二氧化硫代吗啉]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820000802
5-溴-3-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)-吡嗪-2(1H)-酮(中间体8-1)用于制备中间体2-1的程序与3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(10g，39.39mmol，1.00当量)和4-硫代吗啉-1,1-二酮(6.43g，47.56mmol，1.21当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(4:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到4.0g(33％)的标题化合物，呈白色固体。
Figure BDA0002890207820000803
5-溴-3-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2(1H)-酮(中间体8-2)用于制备中间体2-2的程序与中间体8-1(3.0g，9.74mmol，1当量)一起使用，得到2.35g(55.08％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000804
乙基(2E)-3-[6-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)-5(4H)-氧代-4-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2-基]丙烯酸酯(中间体8-3)用于制备中间体1-4的程序与中间体8-2(2.35g，5.36mmol，1当量)一起使用，得到1.80g(73.25％)的标题化合物，呈橙色油状物。
Figure BDA0002890207820000811
乙基3-[6-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)-5(4H)-氧代-4-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2-基]丙酸酯(中间体8-4)用于制备中间体1-5的程序与中间体8-3(1.80g，3.93mmol，1.00当量)一起使用，得到1.80g(99％)的标题化合物，呈橙色油状物。
Figure BDA0002890207820000812
3-[6-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)-5(4H)-氧代-4-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]吡嗪-2-基]丙-1-醇(中间体8-5)用于制备中间体1-6的程序与中间体8-4(1.8g，3.92mmol，1当量)一起使用，具有2hr反应时间。使用EtOAc/石油醚(3:2)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1.3g(79.47％)的标题化合物，呈灰白色固体。
Figure BDA0002890207820000813
3-[6-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)-5(4H)-氧代-4-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-吡嗪-2-基]丙醛(中间体8-6)用于制备中间体1-7的程序与中间体8-5(1.30g，3.11mmol，1.00当量)一起使用，得到1.0g(77.29％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000821
5-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基](2-丙烯-1-基)氨基]丙基)-3-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡嗪-2(1H)-酮(中间体8-7)用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与中间体8-6(1.0g，2.40mmol，1当量)一起使用，得到900mg(63.35％)的标题化合物，呈橙色油状物。
Figure BDA0002890207820000822
5-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基](2-丙烯-1-基)氨基]丙基)-3-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)-吡嗪-2(1H)-酮(中间体8-8)用于从中间体2-7制备实例2的脱保护步骤与中间体8-7(900mg，1.52mmol，1当量)一起使用。使用CH2Cl2/MeOH(15:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到700mg(99.71％)的标题化合物，呈橙色固体。
Figure BDA0002890207820000823
5-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基](2-丙烯-1-基)氨基]丙基)-3-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)-1-环丙基吡嗪-2(1H)-酮(中间体8-9)在CH2Cl2(40mL)中，将中间体8-8(700mg，1.52mmol，1当量)与环丙基硼酸(196mg，2.28mmol，1.5当量)、Cu(OAc)2(276.0mg，1.52mmol，1当量)、和TEA(461.5mg，4.56mmol，3当量)组合。将氧气添加至混合物，并且将所得溶液在室温下搅拌16h，然后使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化，得到300mg(39.43％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000831
1-环丙基-3-[1,1-二氧化硫代吗啉]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]吡嗪-2(1H)-酮在N2下，在50℃下，将来自前一步骤的产物(300mg，0.60mmol，1当量)、1,3-二甲基-1,3-二嗪烷-2,4,6-三酮(280.5mg，1.80mmol，3当量)、和Pd(PPh3)4(140mg，0.12mmol，0.2当量)在THF(30mL)中的溶液搅拌2hr。使用色谱程序A(9min内10％至58％CH3CN)纯化粗产物，得到52.1mg(18.88％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
LC-MS:(ES,m/z):461[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:7.18-7.14(m,2H),7.05-6.99(m,2H),6.87(s,1H),4.28-4.26(m,4H),3.28-3.19(m,3H),3.16-3.11(m,4H),2.96-2.91(m,1H),2.53-2.48(m,2H),2.45-2.38(m,1H),2.06-1.98(m,2H),1.46-1.34(m,2H),1.08-1.03(m,2H),0.87-0.82(m,2H)。
实例9
Figure BDA0002890207820000832
3-(1,1-二氧化硫代吗啉)-5-(3-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)丙基)吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820000833
3-[6-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]-丙醛用于从中间体2-7制备实例2的脱保护步骤与中间体8-6(600mg，1.44mmol)一起使用。使用CH2Cl2/MeOH(15:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到400mg(96.97％)的标题化合物，呈橙色油状物。
Figure BDA0002890207820000841
3-(1,1-二氧化硫代吗啉)-5-(3-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)丙基)吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(400mg，1.40mmol，1当量)一起使用。使用色谱程序E(8min内28％至50％CH3CN，Rt：7.02min)纯化粗产物(5mL)，得到85.3mg(15％)的标题化合物，呈白色固体。
LC-MS:(ES,m/z):403[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:7.27-7.17(m,2H),7.13-7.06(m,1H),7.02-6.99(m,2H),6.66(s,1H),4.27-4.24(m,4H),3.11-3.04(m,4H),2.73-2.68(m,2H),2.46-2.40(m,2H),2.30-2.25(m,1H),1.90-1.80(m,3H),1.06-0.94(m,2H)。
实例10
Figure BDA0002890207820000842
1-[6-(3-[([1R,2S]-2-[4-氟苯基]环丙基)氨基]丙基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基]哌啶-4-甲酸
Figure BDA0002890207820000843
甲基1-(6-溴-3(4H)-氧代吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸酯(中间体10-1)在90℃下，使用12h的反应时间，用于制备中间体2-1的程序与3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(10g，39.39mmol，1.00当量)和哌啶-4-甲酸甲酯(8.4g，58.67mmol，1.49当量)一起使用，得到10g(80％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820000851
甲基1-(6-溴-3(4H)-氧代-4-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸酯用于制备中间体4-2的程序与中间体10-1(5g，15.82mmol，1.00当量)一起使用，得到4g(57％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000852
甲基1-[6-[(1E)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙-1-烯-1-基]-3(4H)-氧代-4-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-3,4-二氢吡嗪-2-基]哌啶-4-甲酸酯用于制备中间体3-3的程序与来自前一步骤的产物(4g，8.96mmol)一起使用，使用2hr反应时间，得到1.7g(35％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000853
甲基1-(6-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-3(4H)-氧代-4-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸酯用于制备中间体3-4的程序与来自前一步骤的产物(1.8g，3.35mmol，1.00当量)一起使用，得到1.7g(94％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000861
甲基1-[6-(3-羟丙基)-3(4H)-氧代-4-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-吡嗪-2-基]哌啶-4-甲酸酯用于制备中间体3-5的程序与来自前一步骤的产物(1.7g，3.15mmol，1.00当量)一起使用，得到0.8g(60％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000862
甲基1-(3(4H)-氧代-6-(3-氧代丙基)-吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸酯用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(800mg，1.88mmol，1.00当量)一起使用，得到0.45g(82％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000863
甲基1-[6-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]丙基)-3(4H)-氧代吡嗪-2-基]哌啶-4-甲酸酯用于制备中间体4-7的程序与来自前一步骤的产物(450mg，1.53mmol，1.00当量)一起使用，得到0.3g(46％)的标题化合物，呈浅黄色油状物，将其不经进一步纯化就继续进行。
Figure BDA0002890207820000871
1-[6-(3-[([1R,2S]-2-[4-氟苯基]环丙基)氨基]丙基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基]哌啶-4-甲酸将来自前一步骤的产物(300mg，0.70mmol，1.00当量)和LiOH(80mg，3.34mmol，5.00当量)在THF(20mL)和H2O(3mL)中的溶液在25℃下搅拌2h，然后在真空下浓缩，并且使色谱程序C(8.2min内38.0％至50.0％CH3CN)纯化，得到82.6mg(28％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
LC-MS:(ES,m/z):415[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:7.23-7.07(m,2H),7.07-6.93(m,2H),6.82-6.69(s,1H),4.78-4.32(m,2H),3.02-2.78(m,4H),2.72-2.55(m,1H),2.52-2.28(m,3H),2.27-2.02(m,1H),2.02-1.81(m,4H),1.81-1.51(m,2H)，1.38-1.01(m,2H)。
实例11
Figure BDA0002890207820000872
1-[4-氟苯基]-3-[哌啶-1-基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820000881
乙基(2E)-3-[6-(哌啶-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙烯酸酯用于制备中间体1-4的程序与中间体6-1一起使用，得到2g(47％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000882
乙基(2E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-(哌啶-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙烯酸酯用于制备中间体8-9的程序与来自前一步骤的产物(2g，7.22mmol，1当量)和4-氟苯基硼酸一起使用，得到1g(37％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000883
乙基(2E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-(哌啶-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙酸酯用于制备中间体3-4的程序与来自前一步骤的产物(1g，2.70mmol，1.00当量)一起使用，得到1g(99％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000891
(2E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-(哌啶-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙-1-醇用于制备中间体1-6的程序与来自前一步骤的产物(1g，2.68mmol，1当量)一起使用，具有6hr反应时间，得到500mg(56％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820000892
(2E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-(哌啶-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙醛将用于制备中间体1-7的程序应用于来自前一步骤的产物(500mg，1.51mmol，1.00当量)，得到300mg(60％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000893
1-[4-氟苯基]-3-[哌啶-1-基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(300mg，0.912mmol，1当量)一起使用。使用色谱程序A(10min内35％至40％CH3CN，Rt：8.12min)纯化粗产物(5mL)，得到68.9mg(11％)的标题化合物，呈黄色油状物。
LC-MS:(ES,m/z):465[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:7.45-7.42(m,2H),7.30-7.26(t,J＝17.2Hz,2H),7.23-7.20(m,2H),7.09-7.04(t,J＝17.2Hz,2H),6.81(s,1H),3.77-3.75(m,4H),3.30-3.28(m,2H),3.02-2.98(m,1H),2.58-2.54(m,2H),2.49-2.46(m,1H),2.12-2.08(m,2H),1.67-1.65(m,6H),1.53-1.48(m,1H),1.41-1.36(m,1H)。
实例12
Figure BDA0002890207820000901
1-[4-氟苯基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820000902
乙基(E)-3-(6-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-5(4H)-氧代吡嗪-2-基)丙-2-烯酸酯(中间体12-1)在90℃下，用于制备中间体1-4的程序与中间体7-1(3.6g，13.23mmol)一起使用，具有2h的反应时间。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1.7g(44％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820000903
乙基(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙-2-烯酸酯用于制备中间体8-9的程序与中间体12-1(2g，6.87mmol，1.00当量)和4-氟苯基硼酸(1.4g，10.01mmol，1.50当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:1)，使用硅胶色谱法纯化粗产物，得到0.7g(26％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820000911
乙基3-[4-(4-氟苯基)-6-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙酸酯用于制备中间体1-5的程序与来自前一步骤的产物(850mg，2.21mmol，1.00当量)一起使用，得到0.7g(82％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000912
3-[4-(4-氟苯基)-6-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙-1-醇用于制备中间体1-6的程序与前一步骤的产物(700mg，1.81mmol，1.00当量)一起使用，得到0.4g(64％)的标题化合物，呈无色油状物。
Figure BDA0002890207820000913
3-[4-(4-氟苯基)-6-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(500mg，1.45mmol，1.00当量)一起使用，得到0.28g(56％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000921
1-[4-氟苯基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(280mg，0.82mmol，1.00当量)一起使用。使用色谱程序C(8.8min内35.0％至52.0％CH3CN)纯化粗产物(5mL)，得到75.9mg(19％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
LCMS：(ES,m/z):479[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δppm:7.45-7.31(m,2H),7.29-7.14(m,2H),7.09-6.98(m,2H),7.00-6.85(m,2H),6.55(s,1H),4.70(s,4H),4.40(s,4H),2.79-2.68(m,2H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),2.33-2.23(m,1H),1.95-1.74(m,3H),1.10-0.89(m,2H)。
实例13
Figure BDA0002890207820000922
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820000931
乙基(E)-3-[4-(4-甲基磺酰基苯基)-6-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙-2-烯酸酯(中间体13-1)将中间体12-1(2g，6.87mmol，1.00当量)、1-溴-4-甲磺酰基苯(2.4g，10.21mmol，1.50当量)、N,N-二甲基乙二胺(480mg，5.45mmol，0.80当量)、K3PO4(4.3g，20.26mmol，3.00当量)、CuI(520mg，2.73mmol，0.40当量)在二噁烷(100mL)中的溶液在90℃下搅拌6h。将所得混合物在真空下浓缩，并且使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化，得到1.3g(43％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820000932
乙基3-[4-(4-甲基磺酰基苯基)-6-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙酸酯用于制备中间体1-5的程序与来自前一步骤的产物(1.3g，2.92mmol，1.00当量)一起使用，得到1.0g(77％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820000941
3-[4-(4-甲基磺酰基苯基)-6-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙-1-醇在室温下，用于制备中间体1-6的程序与前一步骤的产物(1.0g，2.23mmol，1.00当量)一起使用，使用4hr的反应时间，得到0.4g(44％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820000942
3-[4-(4-甲基磺酰基苯基)-6-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(400mg，0.99mmol，1.00当量)一起使用，得到150mg(38％)的标题化合物，呈无色油状物。
Figure BDA0002890207820000943
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体4-7的程序与来自前一步骤的产物(150mg，0.37mmol)一起使用。使用色谱程序E(7min内42％至45％CH3CN，Rt：6.7min)纯化粗产物，得到11.1mg(6％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
LCMS：(ES,m/z):539[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δppm:8.12-8.01(m,2H),7.72-7.62(m,2H),7.09-6.86(m,4H),6.62(s,1H),4.72(s,4H),4.42(s,4H),3.14(s,3H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.31-2.22(m,1H),1.89-1.79(m,3H),1.10-0.88(m,2H)。
实例14
Figure BDA0002890207820000951
4-[5-(3-[([1R,2S]-2-[4-氟苯基]环丙基)氨基]丙基)-2-氧代-3-(哌嗪-1-基)吡嗪-1(2H)-基]-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002890207820000952
叔-丁基4-(6-溴-3(4H)-氧代吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(中间体14-1)用于制备中间体2-1的程序与3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(20g，78.78mmol，1.00当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(22g，118.12mmol，1.50当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:20)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到25g(88％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820000953
叔-丁基4-[6-[(E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-3(4H)-氧代吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯(中间体14-2)用于制备中间体1-4的程序与中间体14-1(4g，11.14mmol)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:10)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1g(24％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820000961
叔-丁基4-[4-[4-((二甲基氨基)磺酰基)苯基]-6-[(E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-3(4H)-氧代-吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯(中间体14-3)用于制备中间体13-1的程序与中间体14-2(2g，5.29mmol，1.00当量)和4-溴-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(2.1g，7.95mmol，1.50当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(10:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1g(34％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820000962
叔-丁基4-[4-[4-((二甲基氨基)磺酰基)苯基]-6-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3(4H)-氧代吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯(中间体14-4)用于制备中间体1-5的程序与中间体14-3(1g，1.78mmol，1.00当量)一起使用，得到0.8g(80％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820000971
叔-丁基4-[4-[4-((二甲基氨基)磺酰基)苯基]-6-(3-羟丙基)-3(4H)-氧代吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯(中间体14-5)用于制备中间体1-6的程序与中间体14-4(800mg，1.42mmol，1.00当量)一起使用，得到520mg(70％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820000972
叔-丁基4-[4-[4-((二甲基氨基)磺酰基)苯基]-3(4H)-氧代-6-(3-氧代丙基)-吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯(中间体14-6)用于制备中间体1-7的程序与中间体14-5(520mg，1.00mmol，1.00当量)一起使用，得到370mg(71％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820000973
叔-丁基4-[4-[4-((二甲基氨基)磺酰基)苯基]-6-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]丙基)-3(4H)-氧代吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯(中间体14-7)用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与中间体14-6(370mg，0.71mmol)一起使用。使用EtOAc，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到300mg(64％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820000981
4-[5-(3-[([1R,2S]-2-[4-氟苯基]环丙基)氨基]丙基)-2-氧代-3-(哌嗪-1-基)吡嗪-1(2H)-基]-N,N-二甲基苯磺酰胺(实例14)将中间体14-7(300mg，0.46mmol，1.00当量)和TFA(3mL)在CH2Cl2(15mL)中的溶液在25℃下搅拌1h。用NaHCO3(5mM)将pH调节至7。将所得混合物在真空下浓缩。通过制备型HPLC(2#-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)，柱：Atlantis HILIC OBD，粒径：5μM，柱尺寸19 x 150mm，流动相：H2O(10mM NH4HCO3+0.1％NH3)/CH3CN，8min内42.0％至44.0％CH3CN，检测器，UV 254/210nm)纯化粗产物(2mL)，得到56.9mg(22％)的标题化合物，呈黄色固体。
LC-MS:(ES,m/z):555[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:7.96-7.89(m,2H),7.72-7.64(m,2H),7.06(m,2H),7.00-6.90(m,2H),6.85(s,1H),3.77(m,4H),2.91(m,4H),2.81-2.71(m,8H),2.47(m,2H),2.29(m,1H),1.90(m,3H),1.10-0.92(m,2H)。
实例15
Figure BDA0002890207820000982
4-[5-(3-[([1R,2S]-2-[4-氟苯基]环丙基)氨基]丙基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002890207820000991
5-溴-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡嗪-2(1H)-酮(中间体15-1)
用于制备中间体2-1的程序与3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(10g，39.39mmol，1.00当量)和1-甲基哌嗪(4.78g，47.72mmol，1.21当量)一起使用，得到10.2g(95％)的标题化合物，呈棕褐色固体。
Figure BDA0002890207820000992
乙基(E)-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙-2-烯酸酯(中间体15-2)用于制备中间体1-4的程序与中间体15-1(5g，18.31mmol，1.00当量)一起使用，得到2g(37％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820000993
乙基(E)-3-[4-(4-[N,N-二甲基氨磺酰基]苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)丙-2-烯酸酯(中间体15-3)在90℃下，用于制备中间体13-1的程序与中间体15-2(2.0g，6.84mmol，1.00当量)和4-溴-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺以及4-溴-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(2.7g，10.26mmol，1.50当量)一起使用，使用16h的反应时间。使用CH2Cl2/MeOH(10:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1.25g(38.4％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001001
乙基3-[4-(4-[N,N-二甲基氨磺酰基]苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基]丙酸酯用于制备中间体1-5的程序与中间体15-3(1.25g，2.63mmol，1.00当量)和Pd/C(125mg)一起使用，具有2h反应时间，得到1.2g(95％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001002
4-[5-(3-羟丙基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N,N-二甲基苯磺酰胺在室温下，用于制备中间体1-6的程序与来自前一步骤的产物(1.2g，2.52mmol，1.00当量)一起使用，使用5h反应时间，得到600mg(55％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001011
N,N-二甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-5-(3-氧代丙基)吡嗪-1(2H)-基]苯磺酰胺用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(600mg，1.38mmol，1.00当量)一起使用，得到300mg(78％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001012
4-[5-(3-[([1R,2S]-2-[4-氟苯基]环丙基)氨基]丙基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]-N,N-二甲基苯磺酰胺用于制备中间体4-7的程序与来自前一步骤的产物(300mg，0.69mmol，1.00当量)一起使用。使用色谱程序B(8min内10.0％至29.0％CH3CN)纯化粗产物(5mL)，得到15.1mg(4％)的标题化合物，呈灰白色固体。
LC-MS:(ES,m/z):569[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.95-7.92(m,2H),7.71-7.67(m,2H),7.23-7.16(m,2H),7.08-6.99(m,2H),4.95-4.80(m,2H),3.65-3.45(s,2H),3.35-3.15(m,6H),3.00-2.90(m,4H),2.76-2.71(s,6H),2.62-2.54(m,2H),2.54-2.45(m,1H),2.15-2.05(m,2H),1.55-1.47(m,1H),1.41-1.32(m,1H)。
实例16
Figure BDA0002890207820001021
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-1-[4-(嘧啶-2-基)苯基]-3-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001022
乙基(E)-3-(6-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-5(4H)-氧代-4-[4-(嘧啶-2-基)苯基]-吡嗪-2-基)丙-2-烯酸酯在90℃下，用于制备中间体15-3的程序与中间体13-1和2-(4-溴苯基)嘧啶一起使用，具有6h反应时间。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到2.0g(44％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001023
乙基3-(6-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-5(4H)-氧代-4-[4-(嘧啶-2-基)苯基]-吡嗪-2-基)丙酸酯用于制备中间体1-5的程序与来自前一步骤的产物(2g，4.49mmol，1.00当量)一起使用，得到1.8g(90％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001031
3-[4-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-6-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙-1-醇用于制备中间体1-6的程序与前一步骤的产物(1.8g，4.02mmol，1.00当量)一起使用，得到0.4g(25％)的标题化合物，呈灰白色固体。
Figure BDA0002890207820001032
3-[4-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-6-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(400mg，0.99mmol，1.00当量)一起使用，得到0.12g(30％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001041
1-(4-(嘧啶-2-基)-苯基)-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-5-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]丙基)吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(120mg，0.30mmol)一起使用。使用色谱程序E(7min内50％至55％CH3CN，Rt：6.35min)纯化粗产物(4mL)，得到13.1mg(8％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
LCMS：(ES,m/z):539[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δppm:8.85(d,J＝4.8Hz,2H),8.59-8.48(m,2H),7.56-7.46(m,2H),7.37(m,1H),7.10-6.86(m,4H),6.65(s,1H),4.83(s,4H),4.43(s,4H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.41(t,J＝7.2Hz,2H),2.33-2.24(m,1H),1.96-1.76(m,3H),1.11-0.90(m,2H)。
实例17
Figure BDA0002890207820001042
1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[4-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001043
5-溴-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡嗪-2(1H)-酮(中间体17-1)用于制备中间体2-1的程序与3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(20g，78.78mmol，1.00当量)和1-甲基哌嗪(9.49g，94.90mmol，1.20当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(8:1)，使用硅胶色谱法纯化粗产物，得到16.0g(74.1％)的标题化合物，呈白色固体。
Figure BDA0002890207820001051
乙基(E)-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙-2-烯酸酯(中间体17-2)用于制备中间体1-4的程序与中间体17-1(16.0g，58.61mmol)一起使用。使用EtOAc/石油醚(6:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到9.0g(52.4％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001052
乙基3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙酸酯(中间体17-3)用于制备中间体1-5的程序与中间体17-2(9.0g，30.72mmol，1.00当量)一起使用，得到8.9g(98.2％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001053
乙基3-(4-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基)丙酸酯用于制备中间体13-1的程序与中间体17-3(2.9g，9.83mmol，1当量)和1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑(3.3g，14.73mmol，1.5当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1.2g(27.9％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001061
3-(4-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基)丙-1-醇用于制备中间体1-6的程序与来自前一步骤的产物(1.2g，2.74mmol，1当量)一起使用，得到400mg(36.9％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001062
3-(4-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基)丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(350mg，0.88mmol，1.00当量)一起使用，得到160mg(46％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001071
1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[4-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(150mg，0.41mmol)一起使用。使用色谱程序E(27％至60％CH3CN，Rt：10.13min)纯化粗产物(5mL)，得到42.8mg(21.25％)的标题化合物，呈白色固体。
LC-MS:(ES,m/z):529[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:8.60(s,1H),8.05-7.95(m,2H),7.91(s,1H),7.67-7.57(m,2H),7.06-7.01(m,2H),6.97-6.88(m,2H),6.85(s,1H),3.78(m,4H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),2.56-2.40(m,6H),2.29(s,3H),2.30-2.21(m,1H),1.95-1.79(m,3H),1.10-0.88(m,2H)。
实例18
Figure BDA0002890207820001072
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[4-甲基哌嗪-1-基]-1-[4-(嘧啶-2-基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001081
乙基3-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基)丙酸酯用于制备中间体13-1的程序与中间体17-3(2.2g，7.46mmol，1当量)和2-(4-溴苯基)嘧啶(2.63g，11.12mmol，1.5当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1.0g(29.86％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001082
3-(4-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基)丙-1-醇用于制备中间体1-6的程序与来自前一步骤的产物(800mg，1.78mmol，1当量)一起使用，得到300mg(41.37％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001083
3-(4-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基)丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(300mg，0.74mmol，1.00当量)一起使用，得到150mg(50.25％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001091
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[4-甲基哌嗪-1-基]-1-[4-(嘧啶-2-基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(150mg，0.37mmol)一起使用。使用色谱程序D(27％至60％CH3CN，Rt：10.13min)纯化粗产物(5mL)，得到51.5mg(25.75％)的标题化合物，呈白色固体。
LC-MS:(ES,m/z):540[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:8.86(d,J＝4.9Hz,2H),8.58-8.52(m,2H),7.57-7.50(m,2H),7.38(t,J＝4.9Hz,1H),7.21-7.13(m,2H),7.07-6.97(m,3H),4.92-4.85(m,2H),3.60-3.47(m,2H),3.25-3.12(m,6H),3.00-2.85(m,4H),2.57(t,J＝7.3Hz,2H),2.50-2.40(m,1H),2.13-2.00(m,2H),1.53-1.42(m,1H),1.40-1.23(m,1H)。
实例19
Figure BDA0002890207820001092
1-[4-氟苯基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[4-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001101
5-溴-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体2-1的程序与3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(10g，39.37mmol，1.00当量)和1-甲基哌嗪(4.72g，47.24mmol，1.20当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(8:1)，使用硅胶色谱法纯化粗产物，得到10g(93％)的标题化合物，呈灰白色固体。
Figure BDA0002890207820001102
乙基(E)-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙-2-烯酸酯用于制备中间体1-4的程序与来自前一步骤的产物(10g，36.63mmol)一起使用。使用EtOAc/石油醚(6:1)，使用硅胶色谱法纯化粗产物，得到5.6g(52％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001103
乙基3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基]丙酸酯用于制备中间体1-5的程序与来自前一步骤的产物(5.6g，19.18mmol，1.00当量)一起使用，得到5.5g(98％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001104
乙基3-(4-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基)丙酸酯用于制备中间体8-9的程序与来自前一步骤的产物(1.5g，5.10mmol，1当量)和4-氟苯基硼酸(1.07g，7.65mmol，1.5当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1g(51％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001111
3-(4-(4-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基)丙-1-醇用于制备中间体1-6的程序与来自前一步骤的产物(1g，2.58mmol，1当量)一起使用，得到600mg(67％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001112
3-(4-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基)丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(600mg，1.73mmol，1.00当量)一起使用，得到300mg(50％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001113
1-[4-氟苯基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[4-甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(300mg，0.87mmol)一起使用。使用色谱程序B(经9min 48％至70％CH3CN)纯化粗产物，得到34mg(8％)的标题化合物，呈黄色油状物。
LC-MS:(ES,m/z):480[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:7.47-7.44(s,2H),7.31-7.27(t,J＝17.2Hz,2H),7.23-7.20(m,2H),7.08-7.04(t,J＝17.6Hz,2H),6.98(s,1H),4.93-4.88(m,2H),3.59-3.54(s,2H),3.33-3.24(m,6H),3.00-2.96(m,4H),2.61-2.57(m,2H),2.53-2.48(m,1H),2.15-2.07(m,2H),1.52-1.49(m,1H),1.41-1.37(m,1H)。
实例20
Figure BDA0002890207820001121
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[4-甲基哌嗪-1-基]-1-[4-(哒嗪-3-基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001122
5-(3-羟丙基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体1-6的程序与中间体17-3(1.0g，3.34mmol，1当量)一起使用，具有1hr反应时间，得到600mg(69.96％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001131
3-(4-(4-(哒嗪-3-基)苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基)丙-1-醇在90℃下，用于制备中间体13-1的程序与来自前一步骤的产物(600mg，2.37mmol，1当量)和3-(4-溴苯基)哒嗪(836mg，3.56mmol，1.5当量)一起使用，使用过夜的反应时间。使用CH2Cl2/MeOH(10:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到600mg(61.2％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001132
3-(4-(4-(哒嗪-3-基)苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5(4H)-氧代吡嗪-2-基)丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(300mg，0.74mmol，1.00当量)一起使用，得到150mg(50.3％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001141
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[4-甲基哌嗪-1-基]-1-[4-(哒嗪-3-基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(150mg，0.37mmol)一起使用。使用色谱程序E(8min内31％至68％CH3CN，Rt：7.13min)纯化粗产物(5mL)，得到29.7mg(14.85％)的标题化合物，呈白色固体。
LC-MS:(ES,m/z):540[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:9.16(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.28-8.18(m,3H),7.85-7.77(m,1H),7.62-7.54(m,2H),7.09-6.98(m,2H),6.96-6.84(m,3H),3.85-3.73(m,4H),2.76(t,J＝7.4Hz,2H),2.57-2.41(m,6H),2.34-2.24(m,4H),1.95-1.82(m,3H),1.10-0.89(m,2H)。
实例21
Figure BDA0002890207820001142
1-[6-(3-[([1R,2S]-2-[4-氟苯基]环丙基)氨基]丙基)-3-氧代-4-(4-[嘧啶-2-基]苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure BDA0002890207820001143
甲基1-(6-溴-3(4H)-氧代吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸酯在90℃下，用于制备中间体2-1的程序与3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(10g，39.39mmol，1.00当量)和氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(6.8g，59.36mmol，1.50当量)一起使用，使用2hr反应时间，得到8g(67％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001151
(E)-甲基1-(6-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-1-烯基)-3(4H)-氧代吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸酯在90℃下，用于制备中间体3-3的程序与来自前一步骤的产物(8g，31.63mmol)一起使用，使用2hr反应时间。使用EtOAc/石油醚(1:20)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到3g(28.4％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001152
(E)-甲基1-(6-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-1-烯基)-3(4H)-氧代-4-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸酯用于制备中间体13-1的程序与来自前一步骤的产物(3g，9.81mmol，1.00当量)、和2-(4-溴苯基)嘧啶(3.1g，14.89mmol，1.50当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到2.3g(53％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001161
甲基1-(6-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-3(4H)-氧代-4-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酸酯用于制备中间体1-5的程序与来自前一步骤的产物(2.3g，3.38mmol，1.00当量)一起使用，得到2.1g(89％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001162
1-(6-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-3(4H)-氧代-4-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺将来自前一步骤的产物(2.1g，3.02mmol，1.00当量)在MeOH(10mL)中的溶液与NH3(4g，5.00当量)在MeOH(5mL)中的溶液组合。将所得溶液在90℃下搅拌16h，然后冷却，并且在真空下浓缩，得到1.5g(70％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001171
1-(6-(3-羟丙基)-3(4H)-氧代-4-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺将来自前一步骤的产物(1.5g，2.00mmol，1.00当量)在THF(20mL)中的溶液与HCl(3mL，2.00当量)在H2O(1mL)中的溶液组合。将所得溶液在25℃下搅拌1小时。用1MNa2CO3将溶液的pH值调节至7，并且然后使用H2O/CH3CN(5:1)，用硅胶色谱法纯化残余物，得到760mg(64％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001172
1-(3(4H)-氧代-6-(3-氧代丙基)-4-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(760mg，1.15mmol)一起使用，得到360mg(47％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001181
1-[6-(3-[([1R,2S]-2-[4-氟苯基]环丙基)氨基]丙基)-3-氧代-4-(4-[嘧啶-2-基]苯基)-3,4-二氢吡嗪-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺用于制备中间体4-7的程序与来自前一步骤的产物(126mg，0.83mmol，1.20当量)一起使用。使用色谱程序C(8min内38.0％至50.0％CH3CN)纯化粗产物(3mL)，得到47.7mg(10％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
LC-MS:(ES,m/z):540[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:8.95-8.61(m,2H),8.65-8.45(m,2H),7.62-7.48(m,2H),7.48-7.31(m,1H),7.11-6.89(m,4H),6.82(s,1H),4.66-4.19(s,4H),3.59-3.40(m,1H)，2.,85-2.65(m,2H),2.62-2.36(m,2H),2.36-2.17(m,1H),2.00-1.61(m,3H),1.12-0.89(m,2H)。
实例22
Figure BDA0002890207820001182
1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基]丙基)-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001191
5-(E)-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-3-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-吡嗪-2(1H)酮(中间体22-1)用于制备中间体3-3的程序与中间体7-1(4g，14.70mmol)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:15)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1g(19％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001192
5-(E)[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙-1-烯-1-基]-3-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-吡嗪-2(1H)酮(中间体22-2)在90℃下，用于制备中间体13-1的程序与中间体22-1(1g，2.75mmol，1.00当量)和1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑(950mg，4.24mmol，1.50当量)一起使用，使用16hr的反应时间。使用EtOAc/石油醚(1:20)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1g(72％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001201
5-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-3-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-吡嗪-2(1H)-酮(中间体22-3)用于制备中间体1-5的程序与中间体22-2(1g，1.97mmol，1.00当量)一起使用，得到0.9g(90％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001202
3-(6-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-5(4H)-氧代-4-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-吡嗪-2-基)丙-1-醇(中间体22-4)将中间体22-3(900mg，1.77mmol，1.00当量)和Bu4NF(700mg，2.68mmol，1.50当量)在THF(20mL)中的溶液在25℃下搅拌1h，然后使用H2O/MeCN(5:1)，用硅胶色谱法纯化，得到0.52g(75％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001211
3-(6-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-5(4H)-氧代-4-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-吡嗪-2-基)丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(520mg，1.32mmol，1.00当量)一起使用，得到300mg(58％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001212
1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基]丙基)-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体4-7的程序与来自前一步骤的产物(300mg，0.76mmol)一起使用。使用色谱程序C(8min内38.0％至50.0％CH3CN)纯化粗产物(2mL)，得到11.8mg(3％)的标题化合物，呈白色固体。
LC-MS:(ES,m/z):528[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:8.70-8.51(m,1H),8.11-7.99(m,2H),7.99-7.80(m,1H),7.79-7.47(m,2H),7.13-6.80(m,4H),6.64(s,1H),4.82(s,4H),4.43(s,4H),2.88-2.58(m,2H),2.52-2.35(m,2H),2.35-2.20(s,1H),2.09-1.71(m,3H),1.12-0.82(m,2H)。
实例23
Figure BDA0002890207820001221
1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-3-[氮杂环丁-1-基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001222
5-溴-3-(氮杂环丁-1-基)-吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体2-1的程序与3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(5.0g，19.76mmol，1当量)和氮杂环丁烷(1.46g，25.61mmol，1.3当量)一起使用，得到4.0g(88％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001223
5-(E)-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-3-(氮杂环丁-1-基)-吡嗪-2(1H)酮在90℃下，用于制备中间体3-3的程序与来自前一步骤的产物(4g，17.39mmol)一起使用，具有16hr的反应时间。使用EtOAc/石油醚(1:4)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1.4g(25.04％)的标题化合物，呈棕色油状物。
Figure BDA0002890207820001231
5-(E)[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙-1-烯-1-基]-3-(氮杂环丁-1-基)-1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-吡嗪-2(1H)酮在90℃下，用于制备中间体13-1的程序与来自前一步骤的产物(1.4g，4.35mmol，1当量)和1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑(1.46g，6.53mmol，1.5当量)一起使用，使用16hr的反应时间。使用EtOAc/石油醚，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1.1g(54.37％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001232
5-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-3-(氮杂环丁-1-基)-2(1H)-氧代-1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-吡嗪用于制备中间体1-5的程序与来自前一步骤的产物(1.0g，2.15mmol，1当量)一起使用，得到1.0g(99.57％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001241
3-(6-(氮杂环丁-1-基)-5(4H)-氧代-4-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-吡嗪-2-基)丙-1-醇将来自来自前一步骤的产物(900mg，1.93mmol，1当量)和2N HCl水溶液(3mL)在THF(30mL)中的溶液在室温下搅拌15min。将所述溶液的pH值用Na2CO3调节至8。将所得溶液用3 x 30mL的CH2Cl2萃取，并且将合并的有机层使用CH2Cl2/MeOH(8:1)，用硅胶色谱法纯化，得到400mg(58.84％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001242
3-(6-(氮杂环丁-1-基)-5(4H)-氧代-4-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-吡嗪-2-基)丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(380mg，1.08mmol，1.00当量)一起使用，得到200mg(52.9％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001243
1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-3-[氮杂环丁-1-基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(200mg，0.57mmol)一起使用。使用色谱程序E(8.1min内30.0％至65.0％CH3CN)纯化粗产物，得到7.9mg(2.85％)的标题化合物，呈白色固体。
LC-MS:(ES,m/z):486[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:8.62(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.93(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.15-7.10(m,2H),6.99(t,J＝8.8Hz,2H),6.65(s,1H),4.42-4.27(m,4H),3.04-2.96(m,2H),2.65-2.56(m,1H),2.47(t,J＝6.8Hz,2H),2.41-2.30(m,2H),2.20-2.10(m,1H),2.00-1.92(m,2H),1.20-1.10(m,2H)。
实例24
Figure BDA0002890207820001251
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-1-[嘧啶-5-基]-3-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001252
5-(E)[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙-1-烯-1-基]-3-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-1-(嘧啶-5-基)-吡嗪-2(1H)酮用于制备中间体8-9的程序与中间体22-1(2g，5.51mmol，1当量)和(嘧啶-5-基)硼酸(1.1g，8.26mmol，1.5当量)一起使用。使用CH2Cl2/MeOH(1:10)，使用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1g(41.1％)的标题化合物，呈固体。
Figure BDA0002890207820001261
5-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-3-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-1-(嘧啶-5-基)-吡嗪-2(1H)酮用于制备中间体1-5的程序与来自前一步骤的产物(1g，2.27mmol，1当量)一起使用，得到900mg(89.6％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001262
3-(6-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-5(4H)-氧代-4-(嘧啶-5-基)-吡嗪-2-基)丙-1-醇用于制备中间体22-4的程序与来自前一步骤的产物(900mg，2.03mmol)一起使用。通过快速制备型HPLC(Intel Flash-1：MeCN/H2O＝1:10，在40min内增加至MeCN/H2O＝5:10；检测器，220nm)纯化粗产物(10mL)，得到400mg(59.86％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001263
3-(6-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]-5(4H)-氧代-4-(嘧啶-5-基)-吡嗪-2-基)丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(400mg，1.21mmol，1当量)一起使用，得到200mg(50.31％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001271
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-1-[嘧啶-5-基]-3-[2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基]吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(200mg，0.61mmol)一起使用。使用色谱程序C(7min内38.0％至52.0％CH3CN)纯化粗产物(5mL)，得到24.8mg(8.78％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
LC-MS:(ES,m/z):463[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm:9.20(s,1H),8.97(s,2H),7.11-7.055(m,2H)7.01-6.94(m,2H),6.73(s,1H),4.83(s,4H),4.09(brs,4H),2.82-2.73(m,2H),2.48-2.39(m,2H),2.35-2.27(m,1H),1.98-1.82(m,3H),1.12-1.04(m,1H),1.03-0.96(m,1H)。
实例25
Figure BDA0002890207820001272
1-[6-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]丙基)-3-氧代-4-[4-(嘧啶-2-基)苯基]-3,4-二氢吡嗪-2-基]哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0002890207820001281
甲基1-[6-[(E)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙-1-烯-1-基]-3(4H)-氧代吡嗪-2-基]哌啶-4-甲酸酯在90℃下，用于制备中间体3-3的程序与中间体10-1(10g，31.63mmol)一起使用，使用3hr的反应时间。使用EtOAc/石油醚(1:20)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到4g(31％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001282
甲基1-[6-[(E)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙-1-烯-1-基]-3(4H)-氧代-4-[4-(嘧啶-2-基)苯基]-吡嗪-2-基]哌啶-4-甲酸酯在90℃下，用于制备中间体13-1的程序与来自前一步骤的产物(4g，9.81mmol，1.00当量)和2-(4-溴苯基)嘧啶(3.5g，14.89mmol，1.50当量)一起使用，使用16hr的反应时间。使用EtOAc/石油醚，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1.9g(34％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001291
甲基1-(6-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)氧基]基]-3(4H)-氧代-4-[4-(嘧啶-2-基)苯基]-吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酸酯用于制备中间体1-5的程序与来自前一步骤的产物(1.9g，3.38mmol，1.00当量)一起使用，得到1.7g(89％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001292
1-(6-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-3(4H)-氧代-4-[4-(嘧啶-2-基)苯基]-吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺将来自前一步骤的产物(1.7g，3.02mmol，1.00当量)在MeOH(10mL)中的溶液与NH3(4g，5.00当量)在MeOH(5mL)中的溶液组合。将所得溶液在90℃下搅拌96h，然后冷却，并且在真空下浓缩，得到1.1g(66％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001301
1-[6-(3-羟丙基)-3(4H)-氧代-4-[4-(嘧啶-2-基)苯基]-吡嗪-2-基]哌啶-4-甲酰胺将来自前一步骤的产物(1.1g，2.00mmol，1.00当量)、HCl(3mL，2.00当量)在H2O(1mL)和THF(20mL)中的溶液在25℃下搅拌1h。用Na2CO3(1M)将pH调节至7。用H2O/MeCN(5:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到500mg(57％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001302
1-[3(4H)-氧代-6-(3-氧代丙基)-4-[4-(嘧啶-2-基)苯基]-吡嗪-2-基]哌啶-4-甲酰胺用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(500mg，1.15mmol，1.00当量)一起使用，得到300mg(60％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001303
1-[6-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]丙基)-3-氧代-4-[4-(嘧啶-2-基)苯基]-3,4-二氢吡嗪-2-基]哌啶-4-甲酰胺用于制备中间体4-7的程序与来自前一步骤的产物(300mg，0.69mmol)一起使用。使用色谱程序C(8min内38.0％至50.0％CH3CN)纯化粗产物(3mL)，得到73.9mg(19％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
LC-MS:(ES,m/z):568[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:8.95-8.61(d,J＝4.8Hz,2H),8.65-8.45(m,2H),7.62-7.48(m,2H),7.48-7.31(m,1H),7.11-6.89(m,4H),6.82(s,1H),4.82-4.66(m,2H),2.95-2.85(m,2H),2.85-2.69(m,2H),2.62-2.45(m,3H),2.29(s,1H),2.01-1.61(m,7H),1.12-0.92(m,2H)。
实例26
Figure BDA0002890207820001311
1-[4-氟苯基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-(哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001312
叔丁基4-[6-[(E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-4-(4-氟苯基)-3(4H)-氧代-吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体8-9的程序与中间体14-2(2.5g，6.61mmol，1.00当量)和(4-氟苯基)硼酸(1.65g，11.79mmol，1.50当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:1)，使用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1.6g(51％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001321
叔丁基4-[6-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-4-(4-氟苯基)-3(4H)-氧代吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯(中间体26-2)用于制备中间体1-5的程序与来自前一步骤的产物(1.6g，3.39mmol，1.00当量)一起使用，得到1.5g(93％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001322
叔丁基4-[4-(4-氟苯基)-6-(3-羟丙基)-3(4H)-氧代吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体1-6的程序与前一步骤的产物(1.5g，3.16mmol，1.00当量)一起使用，得到1.1g(80％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001323
叔丁基4-[4-(4-氟苯基)-3(4H)-氧代-6-(3-氧代丙基)-吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(600mg，1.39mmol，1.00当量)一起使用，得到400mg(66.98％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001331
叔丁基4-[4-(4-氟苯基)-6-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]丙基)-3(4H)-氧代吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(400mg，0.93mmol)一起使用，得到300mg(57％)的标题化合物，呈黄色油状物，将其不经进一步纯化就继续进行。
Figure BDA0002890207820001332
1-[4-氟苯基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-(哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体14-7制备实例14的脱保护步骤与来自前一步骤的产物(300mg，0.53mmol，1.00当量)一起使用。使用色谱程序D(6.5min内15％至60％CH3CN，Rt：6.88min)纯化粗产物(3mL)，得到113.4mg(46％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
LCMS：(ES,m/z):466[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δppm:7.51-7.41(m,2H),7.30-7.27(m,2H),7.27-7.17(m,2H),7.07-7.0(m,2H),6.98(s,1H),4.10-4.0(m,4H),3.40-3.20(m,6H),3.04-2.94(m,1H),2.60-2.50(m,2H),2.56-2.46(m,1H),2.11-2.0(m,2H),1.58-1.47(m,1H),1.44-1.29(m,1H)。
实例27
Figure BDA0002890207820001341
1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[哌嗪-1-基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001342
叔丁基4-(4-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3(4H)-氧代吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸酯(中间体27-1)用于制备中间体13-1的程序与中间体26-2(1.5g，3.95mmol，1当量)和1-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑(1.34g，5.92mmol，1.5当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到0.7g(33.98％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001343
叔丁基4-(4-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-(3-羟丙基)-3(4H)-氧代吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体1-6的程序与来自前一步骤的产物(0.7g，1.34mmol，1当量)一起使用，具有1hr反应时间，得到400mg(62.21％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001351
叔丁基4-(4-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-3(4H)-氧代-6-(3-氧代丙基)-吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(400mg，0.83mmol，1.00当量)一起使用，得到300mg(75.37％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001352
叔丁基4-[4-(4-[1H-1,2,3-三唑-1-基]苯基)-6-(3-[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基氨基]丙基)-3(4H)-氧代吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(300mg，0.63mmol)一起使用。使用CH2Cl2/MeOH(10:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到220mg(57％)的标题化合物，呈白色固体。
Figure BDA0002890207820001361
1-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[哌嗪-1-基]吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体14-7制备实例14的脱保护步骤与来自前一步骤的产物(220mg，0.41mmol，1当量)一起使用。使用色谱程序E(27％至60％CH3CN，Rt：10.13min)纯化粗产物(5mL)，得到52mg(18.44％)的标题化合物，呈白色固体。
LC-MS:(ES,m/z):515[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:8.59(s,1H),8.03-8.01(d,J＝8.7Hz,2H),7.90(s,1H)7.63-7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.08-6.89(m,2H),6.97-6.87(m,2H),6.86-6.83(s,1H),3.78-3.68(m,4H),2.92-2.84(m,4H),2.79-2.71(m,2H),2.50-2.41(m,2H),2.31-2.23(m,1H),1.95-1.80(m,3H),1.10-0.95(m,2H)。
实例28
Figure BDA0002890207820001362
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[哌嗪-1-基]-1-[4-(嘧啶-2-基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001371
2-(4-溴苯基)嘧啶在90℃下，在N2下，将4-溴苯基硼酸(5.0g，25.12mmol，1当量)、2-溴嘧啶(5.92g，37.68mmol，1.5当量)、K2CO3(10.40g，75.37mmol，3当量)、和Pd(dppf)Cl2(1.84g，2.51mmol，0.1当量)在二噁烷(450mL)/H2O(100mL)中的溶液搅拌过夜。使用EtOAc/石油醚(6:1)，使用硅胶色谱法纯化残余物，得到2.0g(34％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001372
叔丁基4-(6-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3(4H)-氧代-4-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体13-1的程序与中间体27-1(1.79g，4.72mmol，1.1当量)和2-(4-溴苯基)嘧啶(1.0g，4.29mmol，1当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到0.6g(27.87％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001373
叔丁基4-(6-(3-羟丙基)-3(4H)-氧代-4-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体1-6的程序与来自前一步骤的产物(0.6g，2.74mmol，1当量)一起使用，具有1hr反应时间，得到350mg(39.8％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001381
叔丁基4-(3(4H)-氧代-6-(3-氧代丙基)-4-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(350mg，0.71mmol，1.00当量)一起使用，得到210mg(60％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001382
叔丁基4-(6-(3-((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基氨基)丙基)-3(4H)-氧代-4-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸酯用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(210mg，0.41mmol)一起使用，得到190mg(52％)的标题化合物，呈白色固体，将其不经进一步纯化就继续进行。
Figure BDA0002890207820001391
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[哌嗪-1-基]-1-[4-(嘧啶-2-基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体14-7制备实例14的脱保护步骤与来自前一步骤的产物(190mg，0.30mmol，1当量)一起使用。使用色谱程序D(27％至60％CH3CN，Rt：8.3min)纯化粗产物(5mL)，得到23.8mg(14.96％)的标题化合物，呈白色固体。
LC-MS:(ES,m/z):526[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:8.95-8.90(m,2H),8.62-8.56(m,2H),7.64-7.56(m,2H),7.49-7.43(m,1H),7.27-7.17(m,2H),7.10-7.01(m,3H),4.14-4.04(m,4H),3.43-3.32(m,4H),3.31-3.23(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.68-2.52(m,3H),2.23-2.09(m,2H),1.62-1.52(m,1H),1.42-1.32(m,H)。
实例29
Figure BDA0002890207820001392
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[哌嗪-1-基]-1-[4-(哒嗪-3-基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001393
叔-丁基4-(6-溴-3(4H)-氧代吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体2-1的程序与3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(5g，19.84mmol，1.00当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.06g，21.82mmol，1.1当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(4:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到5g(70％)的标题化合物，呈白色固体。
Figure BDA0002890207820001401
叔-丁基4-[6-[(E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-3(4H)-氧代吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体1-4的程序与来自前一步骤的产物(5.0g，13.96mmol，1当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:2)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到2.20g(41％)的标题化合物，呈橙色油状物。
Figure BDA0002890207820001402
叔丁基4-(6-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3(4H)-氧代吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体1-5的程序与来自前一步骤的产物(2.20g，5.82mmol，1.00当量)一起使用，得到2.1g(95％)的标题化合物，呈橙色油状物。
Figure BDA0002890207820001403
叔丁基4-[6-(3-羟丙基)-3(4H)-氧代吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体1-6的程序与前一步骤的产物(1.5g，3.94mmol，1.00当量)一起使用，得到700mg(52％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001411
叔丁基4-[6-(3-羟丙基)-3(4H)-氧代-4-[4-(哒嗪-3-基)苯基]-吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体13-1的程序与来自前一步骤的产物(700mg，2.07mmol，1.00当量)、和3-(4-溴苯基)哒嗪(723mg，3.08mmol，1.49当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:3)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到400mg(39％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001412
叔丁基4-[3(4H)-氧代-6-(3-氧代丙基)-4-[4-(哒嗪-3-基)苯基]-吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(400mg，0.81mmol，1.00当量)一起使用，得到350mg(88％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001421
叔丁基4-[6-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]丙基)-3(4H)-氧代-4-[4-(哒嗪-3-基)]-吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(350mg，0.71mmol)一起使用。使用CH2Cl2/MeOH(1:10)，使用硅胶色谱法纯化粗产物，得到300mg(67％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001422
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[哌嗪-1-基]-1-[4-(哒嗪-3-基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体14-7制备实例14的脱保护步骤与来自前一步骤的产物(400mg，0.64mmol，1.00当量)一起使用。通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1，柱:硅胶，检测器，UV 254nm)纯化粗产物(2mL)，得到57.4mg(17％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
LC-MS:(ES,m/z):526[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.25-9.22(s,1H),8.34-8.28(m,3H),7.92-7.86(m,1H),7.68-7.64(m,2H),7.25-7.19(m,2H),7.11-7.04(m,3H),4.11-4.03(m,4H),3.41-3.33(m,4H),3.32-3.27(m,2H),3.03-2.97(m,1H),2.67-2.59(m,2H),2.56-2.48(m,1H),2.20-2.09(m,2H),1.58-1.49(m,1H),1.44-1.36(m,1H)
实例30
Figure BDA0002890207820001431
4-[5-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]丙基)-3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-2(1H)-氧代吡嗪-1-基]-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺
Figure BDA0002890207820001432
叔丁基4-[4-[4-((二甲基氨基)磺酰基)苯基]-6-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基](丙-2-烯-1-基)氨基]丙基)-3(4H)-氧代吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与中间体14-6(760mg，1.46mmol，1.00当量)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-N-(丙-2-烯-1-基)环丙-1-胺(560mg，2.93mmol，2.00当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到0.8g(79％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001433
4-[5-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基](丙-2-烯-1-基)氨基]丙基)-2(1H)-氧代-3-(哌嗪-1-基)-吡嗪-1-基]-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺用于从中间体14-7制备实例14的脱保护步骤与来自前一步骤的产物(800mg，1.15mmol，1.00当量)一起使用。使用CH2Cl2/MeOH(10:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到560mg(82％)的标题化合物，呈棕色油状物。
Figure BDA0002890207820001441
4-[5-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基](丙-2-烯-1-基)氨基]丙基)-3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-2(1H)-氧代吡嗪-1-基]-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺在0℃下，来自前一步骤的化合物(560mg，0.94mmol，1.00当量)和Et3N(286mg，2.83mmol，3.00当量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液搅拌30min，然后添加CH3SO2Cl(161mg，1.41mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌60min，并且然后用3 x 30mL的CH2Cl2萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且使用EtOAc/石油醚(1:10)，用硅胶色谱法纯化，得到0.5g(79％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001442
4-[5-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]丙基)-3-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-2(1H)-氧代吡嗪-1-基]-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺在50℃下，在N2下，将来自前一步骤的产物(500mg，0.74mmol，1.00当量)、Pd(PPh3)4(172mg，0.15mmol，0.20当量)、和1,3-二甲基-1,3-二嗪烷-2,4,6-三酮(348mg，2.23mmol，3.00当量)在THF(15mL)中的溶液搅拌2h。首先使用CH2Cl2/MeOH(50:1)，用硅胶色谱法，并且然后用色谱程序E(28％至80％CH3CN，Rt：7.75min)纯化粗产物，得到182mg(39％)的标题化合物，呈白色固体。
LCMS：(ES,m/z):633[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δppm:7.96-7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.71-7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-6.84(m,5H),3.85(m,4H),3.26(m,4H),2.85-2.65(m,11H),2.45-2.31(m,2H),2.29-2.21(m,1H),1.95-1.78(m,3H),1.10-0.88(m,2H)。
实例31
Figure BDA0002890207820001451
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[哌嗪-1-基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001452
叔丁基4-(6-溴-3(4H)-氧代-4-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体2-2的程序与中间体14-1(10g，27.84mmol，1.00当量)和[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(6.8g，40.79mmol，1.50当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:30)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到10.5g(77％)的标题化合物，呈灰白色油状物。
Figure BDA0002890207820001453
叔丁基4-[6-[(1E)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙-1-烯-1-基]-3(4H)-氧代-4-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体3-3的程序与来自前一步骤的产物(4g，8.17mmol)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:50)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1.5g(32％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001461
叔丁基4-(6-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙基]-3(4H)-氧代-4-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体3-4的程序与来自前一步骤的产物(1.5g，2.58mmol，1.00当量)一起使用，得到1.0g(66％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001462
叔丁基4-[6-(3-羟丙基)-3(4H)-氧代-4-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体22-4的程序与来自前一步骤的产物(1g，1.72mmol，1.00当量)一起使用，得到0.6g(75％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001463
叔丁基4-[3(4H)-氧代-6-(3-氧代丙基)-4-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-吡嗪-2-基]哌嗪-1甲酸酯用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(600mg，1.28mmol，1.00当量)一起使用，得到0.3g(50％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001471
叔丁基4-[6-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]丙基)-3(4H)-氧代-4-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-吡嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体4-7的程序与来自前一步骤的产物(300mg，0.64mmol)一起使用，得到0.2g(52％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。将所述产物不经进一步纯化就继续进行。
Figure BDA0002890207820001472
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[哌嗪-1-基]吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体14-7制备实例14的脱保护步骤与来自前一步骤的产物(200mg，0.17mmol，1.00当量)一起使用。使用色谱程序B(8min内30.0％至50.0％CH3CN)纯化粗产物(5mL)，得到114.6mg(45％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
LC-MS:(ES,m/z):372[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:7.23-7.07(m,2H),7.07-6.93(m,2H),6.82-6.69(s,1H),4.02-3.89(m,4H),3.28-3.14(m,6H),2.99-2.81(m,1H),2.66-2.31(m,3H),2.13-1.89(m,2H),1.60-1.41(m,1H),1.41-1.22(m,1H)。
实例32
Figure BDA0002890207820001473
3-[1,1-二氧化硫代吗啉]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001481
5-(3-[[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基]丙基)-3-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与中间体8-6(150mg，0.36mmol，1当量)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-环丙-1-胺(109mg，0.72mmol)一起使用。使用EtOAc/石油醚(3:2)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到140mg(70.46％)的标题化合物，呈橙色油状物。
Figure BDA0002890207820001482
3-[1,1-二氧化硫代吗啉]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体2-7制备实例2的脱保护步骤与来自前一步骤的产物(140mg，0.25mmol，1当量)一起使用。使用色谱程序C(8min内20.0％至50.0％CH3CN)纯化粗产物(5mL)，得到61mg(28％)的标题化合物，呈白色固体。
LC-MS:(ES,m/z):421[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:7.04-6.95(m,2H),6.93-6.89(m,2H),6.66(s,1H),4.29-4.25(m,4H),3.13-3.09(m,4H),2.74-2.68(m,2H),2.46-2.41(m,2H),2.29-2.24(m,1H),1.92-1.80(m,3H),1.06-0.92(m,2H)。
实例33
Figure BDA0002890207820001491
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-(吡啶-4-基)-1-[4-(嘧啶-2-基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001492
5-溴-3-(吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(中间体33-1)在100℃下，在N2下，将3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(20g，0.08mmol，1当量)、(吡啶-4-基)硼酸(10.7g，0.09mmol，1.11当量)、K2CO3(32.7g，0.24mmol，3当量)、和Pd(dppf)Cl2(11.5g，0.02mmol，0.2当量)在二噁烷(200mL)和H2O(50mL)中的溶液搅拌16h。将所得混合物浓缩，并使用CH2Cl2/MeOH(10:1)，用硅胶色谱法纯化，得到4g(20％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001493
(E)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-3-(吡啶-4-基)吡嗪-2(1H)-酮(中间体33-2)用于制备中间体3-3的程序与中间体33-1(4g，15.87mmol)一起使用。使用CH2Cl2/MeOH(10:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1.5g(28％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001501
(E)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-3-(吡啶-4-基)-1-(4-(嘧啶-2-基)苯基)吡嗪-2(1H)-酮(中间体33-3)用于制备中间体13-1的程序与中间体33-2(1.5g，4.37mmol，1当量)和2-(4-溴苯基)嘧啶(1.23g，5.24mmol，1.200当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到800mg(37％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001502
5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-(吡啶-4-基)-1-(4-(嘧啶-2-基)苯基)吡嗪-2(1H)-酮(中间体33-4)在室温下，在H2气氛下，将中间体33-3(600mg，1.15mmol，1当量)在MeOH(20mL)中的溶液在Pd/C(59.7mg，0.56mmol，0.49当量)上搅拌60min。过滤所述产物，并且浓缩滤液，得到400mg(70％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001511
5-(3-羟丙基)-3-(吡啶-4-基)-1-(4-(嘧啶-2-基)苯基)吡嗪-2(1H)-酮(中间体33-5)将中间体33-4(400mg，0.18mmol)在HCl(2N，4mL)和THF(8mL)中的溶液在室温下搅拌60min。用Na2CO3将pH调节至7。用3 x 30mL的CH2Cl2萃取所得溶液。将合并的有机层浓缩，得到210mg(88％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001512
3-(5-氧代-6-(吡啶-4-基)-4-(4-(嘧啶-2-基)苯基)-4,5-二氢吡嗪-2-基)丙醛用于制备中间体1-7的程序与中间体33-5(210mg，0.54mmol，1当量)和戴斯-马丁试剂(346.6mg，0.82mmol，1.5当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到140mg(67％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001521
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-(吡啶-4-基)-1-[4-(嘧啶-2-基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(140mg，0.37mmol，1当量)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-环丙-1-胺(99.4mg，0.66mmol，1.8当量)一起使用。使用色谱程序E(7min内42％至45％CH3CN)纯化粗产物，得到49.2mg(25.98％)的标题化合物，呈黄色固体。
LCMS：(ES,m/z):519[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δppm:8.92-8.90(d,J＝4.8Hz,2H),8.75-8.64(m,5H),8.77-8.33(m,2H),7.74-7.61(t,J＝8.7Hz,3H),7.49-7.34(t,J＝4.8Hz,1H),7.11-6.68(m,4H),2.90-2.81(t,J＝7.35Hz,2H),2.81-2.71(t,J＝7.35Hz,2H),2.39-2.29(m,1H),2.1-1.88(m,3H),1.16-0.94(m,2H)。
实例34
Figure BDA0002890207820001522
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(嘧啶-5-基)吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001531
5-溴-3-(嘧啶-5-基)吡嗪-2(1H)-酮(中间体34-1)在90℃下，将3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(20g，78.78mmol，1当量)、K2CO3(32.7g，236.60mmol，3.003当量)、(嘧啶-5-基)硼酸(14.6g，117.83mmol，1.496当量)、和Pd(dppf)Cl2(5.8g，7.93mmol，0.101当量)在二噁烷(200mL)和H2O(20mL)中的溶液搅拌2hr，然后浓缩，得到8g(40％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001532
(E)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-3-(嘧啶-5-基)吡嗪-2(1H)-酮(中间体34-2)用于制备中间体3-3的程序与来自前一步骤的产物(4.5g，17.78mmol)一起使用。使用EtOAc/石油醚(4:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到3.8g(61.99％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001533
(E)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)吡嗪-2(1H)-酮在90℃下，将来自前一步骤的产物(3.8g，11.03mmol，1当量)、1-溴-4-甲磺酰基苯(3.9g，16.55mmol，1.5当量)、CuI(2.1g，11.03mmol，1当量)、DMEDA(1.9g，22.06mmol，2当量)、和K3PO4(7.0g，33.09mmol，3当量)在二噁烷(50mL)中的溶液搅拌16hr，然后浓缩，并且使用CH2Cl2/MeOH(1:10)，用硅胶色谱法纯化。将第二批次提交至相同反应和纯化条件，得到总体产率800mg(7.3％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001541
5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体3-4的程序与来自前一步骤的产物(800mg，0.40mmol，1当量)一起使用，得到600mg(79.6％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001542
5-(3-羟丙基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体33-5的程序与来自前一步骤的产物(600mg)一起使用。使用CH2Cl2/MeOH(1:10)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到300mg(64.7％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001551
3-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-氧代-6-(嘧啶-5-基)-4,5-二氢吡嗪-2-基)丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(300mg，0.77mmol，1当量)和戴斯-马丁试剂(394.4mg，0.93mmol，1.2当量)一起使用。使用CH2Cl2/MeOH(1:10)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到200mg(67.45％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001552
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(嘧啶-5-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体4-7的程序与来自前一步骤的产物(200mg，0.52mmol，1当量)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-环丙-1-胺(118.0mg，0.78mmol，1.5当量)一起使用。使用色谱程序F(7min内18％至28％CH3CN)纯化粗产物，得到20.9mg(7.7％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
LC-MS:(ES,m/z):520[M+H]+
1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:9.67(s,2H),9.21(s,1H),8.19-8.16(d,J＝9.0Hz,2H),7.84-7.81(d,J＝9.0Hz,2H),7.63(s,1H),7.20-7.16(m,2H),7.04-6.99(m,2H),3.36-3.30(m,2H),3.20(s,3H),3.17-2.98(m,1H),2.85-2.80(m,2H),2.49-2.44(m,1H),2.24-2.19(m,2H),1.50-1.37(m,2H)。
实例35
Figure BDA0002890207820001561
4-[5-(3-[([1R,2S]-2-[4-氟苯基]环丙基)氨基]丙基)-2-氧代-3-(嘧啶-5-基)吡嗪-1(2H)-基]-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0002890207820001562
(E)-4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-2-氧代-3-(嘧啶-5-基)吡嗪-1(2H)-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺用于制备中间体13-1的程序与中间体34-2(2.6g，7.55mmol，1当量)和4-溴-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(3.0g，11.32mmol，1.5当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(2:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到550mg(10.13％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001563
4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-氧代-3-(嘧啶-5-基)吡嗪-1(2H)-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺用于制备中间体3-4的程序与来自前一步骤的产物(550mg，1.04mmol，1当量)一起使用，得到420mg(76.07％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001571
4-(5-(3-羟丙基)-2-氧代-3-(嘧啶-5-基)吡嗪-1(2H)-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺用于制备中间体33-5的程序与来自前一步骤的产物(420mg，0.79mmol，1当量)一起使用，得到180mg(55％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001572
N,N-二甲基-4-(2-氧代-5-(3-氧代丙基)-3-(嘧啶-5-基)吡嗪-1(2H)-基)苯磺酰胺用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(180mg，0.43mmol，1当量)和戴斯-马丁试剂(220.5mg，0.52mmol，1.20当量)一起使用。使用CH2Cl2/MeOH(40:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到120mg(67％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001573
4-(5-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-2-氧代-3-(嘧啶-5-基)吡嗪-1(2H)-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺用于制备中间体4-7的程序与来自前一步骤的产物(120mg，0.29mmol，1当量)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-环丙-1-胺(52.9mg，0.35mmol，1.2当量)一起使用。使用色谱程序A(15％至45％CH3CN)纯化粗产物，得到13.3mg(5.57％)的标题化合物，呈无色固体。
LC-MS:(ES,m/z):549[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:9.67(s,2H),9.21(s,1H),8.19-8.16(d,J＝9.0Hz,2H),7.84-7.81(d,J＝9.0Hz,2H),7.63(s,1H),7.20-7.16(m,2H),7.04-6.99(m,2H),3.36-3.30(m,2H),3.29-3.21(m,3H),3.17-2.98(m,1H),2.85-2.80(m,2H),2.78(s,6H),2.49-2.44(m,1H),2.24-2.19(m,2H),1.50-1.37(m,2H)。
实例36
Figure BDA0002890207820001581
1-[4-氟苯基]-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[1H-吡唑-4-基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001582
5-溴-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮在90℃下，在N2下，将3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(4.8g，19.10mmol，1当量)、1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(6g，19.10mmol，1当量)、K2CO3(7.9g，57.29mmol，3当量)、和Pd(dppf)Cl2(1.4g，1.91mmol，0.1当量)在二噁烷(100mL)和H2O(10mL)中的溶液搅拌4hr。将所得混合物在真空下浓缩，并使用CH2Cl2/MeOH(30:1)，用硅胶色谱法纯化，得到2.4g(34.8％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001591
5-溴-1-(4-氟苯基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮将来自前一步骤的产物(2.4g，6.64mmol，1当量)、(4-氟苯基)硼酸(1.9g，13.29mmol，2.00当量)、TEA(1.3g，13.29mmol，2当量)、和Cu(OAc)2(1.8g，9.97mmol，1.5当量)在CH2Cl2(50mL)中的溶液在室温下搅拌16hr，然后在真空下浓缩，并且使用CH2Cl2/MeOH(50:1)，用硅胶色谱法纯化，得到1.4g(46.3％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001592
(E)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体3-3的程序与来自前一步骤的产物(1.3g，2.86mmol)一起使用。使用CH2Cl2/MeOH(20:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1g(64％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001593
5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1-(4-氟苯基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体3-4的程序与来自前一步骤的产物(1g，1.83mmol，1当量)一起使用，得到900mg(90％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001601
1-(4-氟苯基)-5-(3-羟丙基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮将来自前一步骤的产物(800mg，1.46mmol，1当量)和HCl(2mL，4M在二噁烷中)在二噁烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌2hr，然后在真空下浓缩，得到400mg(63.2％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001602
3-(4-(4-氟苯基)-6-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(350mg，0.81mmol，1当量)和戴斯-马丁试剂(410.0mg，0.97mmol，1.2当量)一起使用，具有4hr反应时间。使用CH2Cl2/MeOH(10:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到250mg(71.8％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001611
1-(4-氟苯基)-5-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体4-7的程序与来自前一步骤的产物(250mg，0.58mmol，1当量)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-环丙-1-胺(104.9mg，0.69mmol，1.2当量)一起使用，具有16hr的反应时间。使用CH2Cl2/MeOH(5:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到200mg(61％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001612
1-(4-氟苯基)-5-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-3-(1H-吡唑-4-基)吡嗪-2(1H)-酮将来自前一步骤的产物(200mg，0.35mmol，1当量)在TFA(1mL)、TfOH(1mL)、和CH2Cl2(5mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌6hr。将所得混合物在真空下浓缩。使用色谱程序F(7min内25％至35％CH3CN)纯化粗产物(200mg)，得到18.6mg(9.4％)的标题化合物，呈黄色固体。
LC-MS:(ES,m/z):448[M+H]+1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:8.47(s,2H),7.57-7.52(m,2H),7.36-7.30(m,3H),7.22-7.17(m,2H),7.06-7.01(t,J＝8.7Hz,2H),3.37-3.34(m,2H),3.03-2.98(m,1H),2.79-2.71(t,J＝7.2Hz,2H),2.51-2.44(m,1H),2.36-2.18(m,2H),1.54-1.47(m,1H),1.43-1.31(m,1H)。
实例37
Figure BDA0002890207820001621
1-(4-氟苯基)-5-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001622
(E)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮(中间体37-1)在90℃下，用于制备中间体3-3的程序与中间体3-1(10g，29.66mmol)一起使用，具有3h反应时间。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到2.8g(22％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001623
(E)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1-(4-氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体8-9的程序与来自前一步骤的产物和4-氟苯基硼酸(1.1g，1.5当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:3)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1.6g(58％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001631
5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1-(4-氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体3-4的程序与来自前一步骤的产物(1.6g，1.0当量)一起使用，得到1g(60％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001632
1-(4-氟苯基)-5-(3-羟丙基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体33-5的程序与来自前一步骤的产物(1g，1.0当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到390mg的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001633
3-(4-(4-氟苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(380mg，0.93mmol，1当量)和戴斯-马丁试剂(589.0mg，1.39mmol，1.500当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到340mg(89.9％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001641
1-(4-氟苯基)-5-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(340mg，0.83mmol，1当量)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-环丙-1-胺(226.5mg，1.50mmol，1.8当量)一起使用。使用色谱程序C(16.5min内40％至56％CH3CN)纯化粗产物，得到67.1mg(14.9％)的标题化合物，呈白色固体。
LCMS：(ES,m/z):544[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δppm:7.50-7.39(m,2H),7.35-7.22(m,2H),7.13-6.91(m,4H),6.86(s,1H),3.91-3.81(m,4H),3.32-3.30(m,4H),2.87(s,3H),2.84-2.73(t,J＝7.5Hz,2H),2.50(t,J＝7.3Hz,2H),2.36-2.26(m,1H),1.95-1.85(m,3H),1.14-0.93(m,2H)。
实例38
Figure BDA0002890207820001642
3-(1,1-二氧化硫代吗啉)-1-(4-氟苄基)-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001651
5-溴-3-(1,1-二氧化硫代吗啉)-1-(4-氟苄基)吡嗪-2(1H)-酮硫代吗啉-1,1-二氧化物(2.8g，20.72mmol，1.5当量)、3,5-二溴-1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2-二氢吡嗪-2-酮(5g，13.81mmol，1当量)、IPA(30mL)、DIEA(5.4g，41.44mmol，3当量)的溶液，将所得溶液在90℃下搅拌2hr。将所得混合物浓缩。用100ml CH2Cl2洗涤形成的固体。通过过滤收固体，得到4g(70％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001652
(E)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-3-(1,1-二氧化硫代吗啉)-1-(4-氟苄基)吡嗪-2(1H)-酮在90℃下，用于制备中间体3-3的程序与来自前一步骤的产物(4g，9.61mmol)一起使用，使用2hr反应时间。使用EtOAc/石油醚(1:4)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到3g(61％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001653
5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)基)-3-(1,1-二氧化硫代吗啉)-1-(4-氟苄基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体3-4的程序与来自前一步骤的产物(3g，5.91mmol，1当量)一起使用，得到2.5g(83％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001661
3-(1,1-二氧化硫代吗啉)-1-(4-氟苄基)-5-(3-羟丙基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体22-4的程序与来自前一步骤的产物(2.5g，4.90mmol)一起使用，使用2hr反应时间。使用H2O/MeCN(3:1)，使用C18反相色谱法纯化粗产物，得到1.2g(61.9％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001662
3-(6-(1,1-二氧化硫代吗啉)-4-(4-氟苄基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(600mg，1.52mmol，1当量)和戴斯-马丁试剂(772.2mg，1.82mmol，1.200当量)一起使用，使用2hr的反应时间。使用EtOAc/石油醚(1:2)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到400mg(67％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001663
3-(1,1-二氧化硫代吗啉)-1-(4-氟苄基)-5-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体4-7的程序与来自前一步骤的产物(400mg，1.02mmol，1当量)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-环丙-1-胺(184.4mg，1.22mmol，1.2当量)一起使用。使用色谱程序E(44％至74％CH3CN)纯化粗产物，得到69.3mg(12.9％)的标题化合物，呈灰白色半固体。
LC-MS:(ES,m/z):529[M+H]+.1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:7.41-7.36(m,2H),7.09-7.02(m,4H),7.02-6.93(m,3H),5.12-5.00(s,2H),4.31-4.28(m,4H),3.20-3.10(m,4H),2.73-2.66(t,J＝7.2Hz,2H),2.48-2.43(t,J＝7.2Hz,2H),2.29-2.24(m,1H),2.09-1.82(m,3H),1.06-0.95(m,2H)。
实例39
Figure BDA0002890207820001671
1-(4-氟苄基)-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001672
5-溴-1-(4-氟苄基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体2-1的程序与3,5-二溴-1-[(4-氟苯基)甲基]-1,2-二氢吡嗪-2-酮(5g，13.8 1mmol，1当量)和1-甲磺酰基哌嗪(3.4g，0.02mmol，1.5当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到4.8g(78％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001681
(E)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1-(4-氟苄基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮在90℃下，用于制备中间体3-3的程序与来自前一步骤的产物(4.8g，10.78mmol)一起使用，使用4hr的反应时间。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到3g(49.78％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001682
5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1-(4-氟苄基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体3-4的程序与来自前一步骤的产物(3g，5.58mmol，1.0当量)一起使用，得到2g(63％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001683
1-(4-氟苄基)-5-(3-羟丙基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体33-5的程序与来自前一步骤的产物(2g，3.72mmol)一起使用，得到360mg(23％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001691
3-(4-(4-氟苄基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(360mg，0.85mmol，1当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到300mg(83.73％)的标题化合物，呈白色固体。
Figure BDA0002890207820001692
1-(4-氟苄基)-5-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(300mg，0.71mmol，1当量)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-环丙-1-胺(128.8mg，0.85mmol，1.20当量)一起使用。使用色谱程序G(8min内25％B至37％CH3CN)纯化粗产物，得到135.7mg(35.5％)的标题化合物，呈棕色油状物。
LCMS：(ES,m/z):558[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δppm:7.44-7.34(m,2H),7.25-7.14(m,2H),7.14-7.02(m,4H),7.00(s,1H),5.06(s,2H),3.87-3.78(m,4H),3.40-3.18(m,6H),3.02-2.92(m,1H),2.87(s,3H),2.63-2.31(m,3H),2.11-2.01(m,2H),1.53-1.43(m,1H),1.42-1.32(m,1H)。
实例40
Figure BDA0002890207820001701
1-[4-(4-氟苄基)-6-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0002890207820001702
1-(6-溴-4-(4-氟苄基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺在90℃下，用于制备中间体2-1的程序与3,5-二溴-1-(4-氟苄基)吡嗪-2(1H)-酮(5g，13.81mmol，1.00当量)和哌啶-4-甲酰胺(1.94g，15.19mmol，1.10当量)一起使用，使用3h反应时间，得到5g(88％)的标题化合物，呈灰白色固体。
Figure BDA0002890207820001703
(E)-1-(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-4-(4-氟苄基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺在90℃下，用于制备中间体3-3的程序与来自前一步骤的产物(5g，12.2mmol，1.00当量)和叔丁基二甲基[([2E]-3-[四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基]丙-2-烯-1-基)氧代]硅烷(4.73g，15.88mmol，1.30当量)一起使用，使用1hr反应时间。使用EtOAc/石油醚(1:3)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到2.2g(24％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001711
1-(6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(4-氟苄基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺用于制备中间体3-4的程序与来自前一步骤的产物(2.2g，1.78mmol，1.00当量)一起使用，得到2g(80％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001712
1-(4-(4-氟苄基)-6-(3-羟丙基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺在25℃下，使用2h的反应时间，用于制备中间体33-5的程序与来自前一步骤的产物(2g，1.42mmol，1.00当量)一起使用。使用EtOAc，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1.1g(70％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001713
1-(4-(4-氟苄基)-3-氧代-6-(3-氧代丙基)-3,4-二氢吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(1g，1.00mmol，1.00当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(2:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到310mg(71％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001721
1-(4-(4-氟苄基)-6-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-3-氧代3,4-二氢吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(310mg，0.71mmol，1.00当量)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-环丙-1-胺(162mg，1.07mmol，1.50当量)一起使用。使用色谱程序F(7min内22％至32％CH3CN)纯化粗产物(4mL)，得到40mg(22％)的标题化合物，呈黄色固体。
LC-MS:(ES,m/z):522[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:7.38-7.33(m,2H),7.19-7.14(m,2H),7.08-7.01(m,4H),6.87(s,1H),5.01(s,2H),4.88-4.71(m,2H),3.31-3.29(m,2H),2.96-2.88(m,3H),2.51-2.41(m,4H),2.05-1.99(m,2H),1.77-1.74(m,4H),1.45-1.33(m,2H)。
实例41
Figure BDA0002890207820001722
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001723
5-溴-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮在90℃下，用于制备中间体2-1的程序与3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(20g，78.78mmol，1当量)和1-甲基哌嗪-2-酮(10.8g，94.54mmol，1.20当量)一起使用，使用6hr的反应时间，得到18g(80％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001731
5-溴-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮将来自前一步骤的产物(12g，41.80mmol，1当量)和NaH(5.0g，125.4mmol，3.0当量)在DMF(200mL)中的混合物在0℃搅拌1h，然后添加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(10.5g，62.7mmol，1.5当量)，并且将混合物在室温下再搅拌hr。将反应用5 x 500ml EtOAc淬灭并且萃取。将所得混合物浓缩，得到6g(34％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001732
(E)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体3-3的程序与来自前一步骤的产物(6g，14.38mmol)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:3)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到6g(82％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001733
5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体1-5的程序与来自前一步骤的产物(6g，11.81mmol，1.0当量)一起使用，得到5.5g(91％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001741
5-(3-羟丙基)-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体22-4的程序与来自前一步骤的产物(5.5g，10.78mmol)一起使用，使用6hr的反应时间。用MeCN/H2O，通过HP-Flash纯化粗产物，得到4g(63％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001742
3-(6-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-5-氧代-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢吡嗪-2-基)丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(1.5g，3.78mmol)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到800mg(80.03％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001743
5-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(800mg，2.03mmol，1当量)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-环丙-1-胺(551.8mg，3.65mmol，1.8当量)一起使用。用MeOH/CH2Cl2(5:1)，通过TLC纯化粗产物，得到350mg(32.62％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001751
5-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮将来自前一步骤的产物(320mg，603mmol，1当量)在HCl(4N，10mL)和CH2Cl2(20mL)中的溶液在室温下搅拌2hr。用Na2CO3将pH调节至7。将所得混合物浓缩。使用色谱程序B(7min内15％B至43％CH3CN)纯化粗产物，得到85mg(10.5％)的标题化合物，呈黄色油状物。
LCMS：(ES,m/z):400[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:7.25-7.17(m,2H),7.07(t,J＝6.8Hz,2H),6.72(s,1H),4.25(s,2H),4.23-4.16(m,2H),3.51-3.49(t,J＝5.6Hz,2H),3.30-3.22(m,2H),3.03-2.99(m,4H),2.61-2.55(m,2H),2.51-2.41(m,1H),2.12-2.02(m,2H),1.54-1.45(m,1H),1.45-1.35(m,1H)。
实例42
Figure BDA0002890207820001752
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-1-[4-甲氧基苄基]-3-[3-氧代哌嗪-1-基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001753
5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮在90℃下，用于制备中间体2-1的程序与3,5-二溴-1-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2(1H)-酮(6g，16.04mmol，1.00当量)和哌嗪-2-酮(1.6g，19.28mmol，1.20当量)一起使用，使用3h反应时间，得到6.0g(88％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001761
(E)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮在90℃下，用于制备中间体3-3的程序与来自前一步骤的产物(4.3g，11.14mmol，1.00当量)一起使用，使用1hr的反应时间。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1.7g(24％)的标题化合物，呈橙色固体。
Figure BDA0002890207820001762
5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体3-4的程序与来自前一步骤的产物(1.7g，1.78mmol，1.00当量)一起使用，得到1.3g(80％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001771
5-(3-羟丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体33-5的程序与来自前一步骤的产物一起使用。使用EtOAc，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到500mg(70％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001772
3-(4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-6-(3-氧代哌嗪-1-基)-4,5-二氢吡嗪-2-基)丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(300mg，1.00mmol)一起使用。使用EtOAc/石油醚(2:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到220mg(71％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001773
5-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(220mg，0.71mmol，1.00当量)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-环丙-1-胺(162mg，1.07mmol，1.50当量)一起使用。使用色谱程序C(7min内45％至60％CH3CN)纯化粗产物，得到16.4mg(22％)的标题化合物，呈黄色固体。
LC-MS:(ES,m/z):506[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:7.28-7.25(d,J＝9.0Hz,2H),7.01-6.84(m,7H),5.00(s,2H),4.25(s,2H),4.04-4.00(td,J＝5.0,1.7Hz,2H),3.74(s,3H),3.42-3.38(t,J＝5.4Hz,2H),2.70-2.65(t,J＝7.5Hz,2H),2.44-2.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.26-2.21(m,1H),1.88-1.79(m,3H),1.14-0.90(m,2H)。
实例43
Figure BDA0002890207820001781
4-[5-(3-[([1R,2S]-2-[4-氟苯基]环丙基)氨基]丙基)-3-(4-[甲基磺酰基]哌嗪-1-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基]苄腈
Figure BDA0002890207820001782
(E)-4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)苄腈用于制备中间体8-9的程序与中间体37-1(9g，21.00mmol，1当量)和(4-氰基苯基)硼酸(3.6g，25.2mmol，1.2当量)一起使用。使用PE/EtOAc(3:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(1.2g，10.79％)，呈深棕色半固体。
Figure BDA0002890207820001791
4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)苄腈用于制备中间体3-4的程序与来自前一步骤的产物(900mg，1.0当量)一起使用，得到600mg的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001792
4-(5-(3-羟丙基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)苄腈用于制备中间体33-5的程序与来自前一步骤的产物(600mg，1.0当量)一起使用。使用CHCl3/MeOH(15:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到330mg的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001793
4-(3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代-5-(3-氧代丙基)吡嗪-1(2H)-基)苄腈用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(300mg，0.72mmol，1当量)和戴斯-马丁试剂(396.2mg，0.93mmol，1.300当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到230mg(77.04％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001801
4-(5-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代吡嗪-1(2H)-基)苄腈用于制备中间体4-7的程序与来自前一步骤的产物(230mg，0.55mmol，1当量)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-环丙-1-胺(125.5mg，0.83mmol，1.5当量)一起使用。使用色谱程序E(8min内44％至74％CH3CN)纯化粗产物，得到78.5mg(25.75％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
LC-MS:(ES,m/z):551[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:8.02-7.82(d,J＝6.0Hz,2H),7.75-7.52(d,J＝6.0Hz,2H),7.16-7.03(m,2H),7.03-6.95(m,2H),6.88(s,1H),4.00-3.80(m,4H),3.32-3.28(m,4H),2.87(s,3H),2.88-2.72(t,J＝7.2Hz,2H),2.63-2.40(t,J＝7.2Hz,2H),2.39-2.20(m,1H),2.00-1.80(m,3H),1.15-0.89(m,2H)。
实例44
Figure BDA0002890207820001802
4-[5-(3-[([1R,2S]-2-[4-氟苯基]环丙基)氨基]丙基)-2-氧代-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡嗪-1(2H)-基]苄腈
Figure BDA0002890207820001811
5-溴-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡嗪-2(1H)-酮在90℃下，用于制备中间体2-1的程序与3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(20g，78.78mmol，1当量)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(11.7g，118.17mmol，1.5当量)一起使用，使用2h的反应时间，得到18g(83.97％)的标题化合物，呈灰白色固体。
Figure BDA0002890207820001812
(E)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡嗪-2(1H)-酮在90℃下，用于制备中间体3-3的程序与来自前一步骤的产物(8g，29.40mmol)一起使用，使用2hr的反应时间。使用EtOAc/石油醚(4:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到2.5g(23.4％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001813
(E)-4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-2-氧代-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡嗪-1(2H)-基)苄腈在室温下，用于制备中间体8-9的程序与来自前一步骤的产物(2.1g，5.78mmol，1当量)和(4-氰基苯基)硼酸(1.3g，0.01mmol，1.5当量)一起使用，使用6hr反应时间。使用EtOAc/石油醚(1:3)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1.0g(37.26％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001821
4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-氧代-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡嗪-1(2H)-基)苄腈用于制备中间体3-4的程序与来自前一步骤的产物(1g，1当量)一起使用，得到800mg(79％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001822
4-(5-(3-羟丙基)-2-氧代-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡嗪-1(2H)-基)苄腈用于制备中间体22-4的程序与来自前一步骤的产物(800mg)一起使用。将所得混合物浓缩，并且用MeCN/H2O，通过HP-Flash纯化粗产物，得到540mg(53％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001823
4-(2-氧代-5-(3-氧代丙基)-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡嗪-1(2H)-基)苄腈用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(470mg，1.33mmol，1当量)和戴斯-马丁试剂(848.6mg，2.00mmol，1.5当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:3)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到280mg(59.92％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001831
4-(5-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-2-氧代-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡嗪-1(2H)-基)苄腈用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(280mg，0.80mmol，1当量)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-环丙-1-胺(218.7mg，1.45mmol，1.8当量)一起使用。使用色谱程序C(7min内43％至60％CH3CN)纯化粗产物，得到43.9mg(11.25％)的标题化合物，呈黄色固体。
LCMS：(ES,m/z):486[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:7.94-7.87(d,J＝2.0Hz,2H),7.68-7.61(d,J＝2.0Hz,2H),7.12-7.04(m,2H),7.03-6.92(m,2H),6.65(s,1H),4.82(s,4H),4.46(s,4H),2.77(t,J＝7.5Hz,2H),2.43(t,J＝7.4Hz,2H),2.36-2.26(m,1H),1.98-1.81(m,3H),1.12-1.04(m,1H),1.04-0.96(m,1H)。
实例45
Figure BDA0002890207820001832
5-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001841
2-((4-甲氧基苄基)氨基)乙腈盐酸化物将(4-甲氧基苯基)甲胺(60g，437.37mmol，1当量)、2-氯乙腈(39.6g，524.85mmol，1.2当量)、NaI(6.57g，43.74mmol，0.1当量)、和K2CO3(78.6g，568.58mmol，1.3当量)在CH3CN(400mL)中的混合物在80℃下搅拌18h。通过LCMS监测反应。允许混合物冷却至室温。将所得混合物过滤；用CH3CN(3 x 350mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将所得混合物用Et2O(400mL)稀释。将HCl(1N，300mL)添加至溶液中。通过过滤收集沉淀的固体，并且用Et2O(3 x 70mL)洗涤，得到标题化合物(51g，66.17％)，呈灰色固体。
Figure BDA0002890207820001842
3,5-二溴-1-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2(1H)-酮在室温下，经30min，向含有甲苯(200mL)的500mL圆底烧瓶中滴加草酸二溴化物(150g，693.6mmol，3.0当量)。将所得混合物在此温度下再搅拌15min。在室温下，向搅拌的溶液中分批添加来自前一步骤的产物(49.2g，231.33mmol，1当量)。将所得混合物在50℃下搅拌18h。通过LCMS监测反应。允许混合物冷却至室温，并且然后用饱和NaH2PO4(500mL)稀释。将水层用EtOAc(4 x 400mL)萃取。将合并的有机层用500mL的盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥。将所得混合物过滤；用EtOAc(2 x400mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。使用PE/EtOAc(5:1)，用硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(9g，10.40％)，呈深黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001851
5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮在90℃下，用于制备中间体1-3的程序与来自前一步骤的产物(6.9g，18.45mmol，1当量)和1-甲磺酰基哌嗪(3.6g，22.14mmol，1.2当量)一起使用，使用2hr的反应时间，得到标题化合物(6.6g，粗品)，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001852
(E)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮在90℃下，用于制备中间体3-3的程序与来自前一步骤的产物(4.5g，9.84mmol)一起使用，使用1hr的反应时间。使用PE/EtOAc(5:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(3.9g，72.23％)，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001853
5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体3-4的程序与来自前一步骤的产物(3.5g，6.38mmol，1当量)一起使用，得到标题化合物(3.3g，93.94％)，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001861
5-(3-羟丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体22-4的程序与来自前一步骤的产物(3.3g，5.99mmol)一起使用。通过MPLC在以下条件下纯化粗产物(流动相A：水，流动相B：CH3CN；流速：100mL/min；梯度：50min内0B至100％B；220/254nm；Rt：31.26min)，得到标题化合物(1.1g，42.06％)，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001862
3-(4-(4-甲氧基苄基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(500mg，1.15mmol，1当量)和戴斯-马丁试剂(583.0mg，1.37mmol，1.2当量)一起使用。使用CH2Cl2/EtOAc(1:5)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(380mg，76％)，呈灰白色固体。
Figure BDA0002890207820001871
5-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(380mg，0.87mmol，1当量)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-环丙-1-胺(246mg，1.63mmol，1.861当量)一起使用。使用色谱程序C(10min内44％至54％CH3CN)纯化粗产物(380mg)，得到标题化合物(69.6mg，13.98％)，呈灰白色固体。
LC-MS:(ES,m/z):570[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:7.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.07-6.88(m,7H),5.01(s,2H),3.84-3.80(m,4H),3.78(s,3H),3.35-3.29(m,4H),2.87(s,3H),2.71(t,J＝7.2Hz,2H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.29-2.24(m,1H),1.90-1.82(m,3H),1.06-0.96(m,2H)。
实例46
Figure BDA0002890207820001872
1-苄基-5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[3-氧代哌嗪-1-基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001873
2-(苄基氨基)乙腈盐酸化物将苄胺(40g，291.58mmol，1当量)、2-氯乙腈(26.4g，349.9mmol，1.2当量)、NaI(4.37g，29.16mmol，0.1当量)、和K2CO3(52.4g，379.06mmol，1.3当量)在CH3CN(200mL)中的混合物在80℃下搅拌18h。通过LCMS监测反应。允许混合物冷却至室温。将所得混合物过滤；用CH3CN(3 x 150mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。将所得混合物用Et2O(200mL)稀释。然后将HCl(2M，100mL)添加至溶液中。通过过滤收集形成的固体，并且用Et2O(3 x 70mL)洗涤，得到标题化合物(34g，66.17％)，呈灰色固体。
Figure BDA0002890207820001881
1-苄基-3,5-二溴吡嗪-2(1H)-酮在室温下，经30min，向含有甲苯(200mL)的500mL圆底烧瓶中滴加草酸二溴化物(100g，462.40mol，3.0当量)。将所得混合物在此温度下再搅拌15min。在室温下，向搅拌的溶液中分批添加来自前一步骤的产物(32.8g，154.22mmol，1当量)。将所得混合物在50℃下搅拌18h。通过LCMS监测反应。允许混合物冷却至室温。将所得混合物用饱和NaH2PO4(500mL)稀释。将水层用EtOAc(4 x 200mL)萃取。将合并的有机层用500mL的盐水洗涤，并且经Na2SO4干燥。将所得混合物过滤；用EtOAc(2 x 200mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液。使用PE/EtOAc(5:1)，用硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(6g，10％)，呈深黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001882
叔丁基4-(4-苄基-6-溴-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)-2-氧代哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体4-1的程序与来自前一步骤的产物(5g，14.5mmol，1.00当量)和叔丁基2-氧代哌嗪-1-甲酸酯(4.36g，21.8mmol，1.50当量)一起使用，得到3.5g(88％)的标题化合物，呈浅黄色固体。
Figure BDA0002890207820001891
叔丁基(E)-4-(4-苄基-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)-2-氧代哌嗪-1-甲酸酯在90℃下，用于制备中间体3-3的程序与来自前一步骤的产物(3.5g，11.14mmol，1.00当量)和叔丁基二甲基[([2E]-3-[四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基]丙-2-烯-1-基)氧代]硅烷(3.3g，14.60mmol，1.30当量)一起使用，使用1hr反应时间。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到2.3g(24％)的标题化合物，呈橙色油状物。
Figure BDA0002890207820001892
叔丁基4-(4-苄基-6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)-2-氧代哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体3-4的程序与来自前一步骤的产物(2.3g，1.78mmol，1.00当量)一起使用，得到2g(80％)的标题化合物，呈浅黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001893
叔丁基4-(4-苄基-6-(3-羟丙基)-3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体22-4的程序与来自前一步骤的产物(2g，1.42mmol)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:2)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到1.1g(70％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001901
叔丁基4-(4-苄基-3-氧代-6-(3-氧代丙基)-3,4-二氢吡嗪-2-基)-2-氧代哌嗪-1-甲酸酯用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(800mg，1.00mmol，1.00当量)一起使用。使用EtOAc/石油醚(2:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到400mg(71％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001902
叔丁基4-(4-苄基-3-氧代-6-(3-(((1R,2S)-2-苯基环丙基)氨基)丙基)-3,4-二氢吡嗪-2-基)-2-氧代哌嗪-1-甲酸酯用于从中间体1-7制备实例1的还原氨化步骤与来自前一步骤的产物(400mg，0.71mmol，1.00当量)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-环丙-1-胺(162mg，1.07mmol，1.50当量)一起使用。用EtOAc，通过制备型TLC纯化粗产物，得到310mg(22％)的标题化合物，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001903
1-苄基-5-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-3-(3-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于从中间体14-7制备实例14的脱保护步骤与来自前一步骤的产物(100mg，0.71mmol，1.00当量)一起使用。使用色谱程序F(22％至32％CH3CN)纯化粗产物，得到35.6mg(22％)的标题化合物，呈黄色固体。
LC-MS:(ES,m/z):476[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:7.32-7.30(m,5H),7.29-6.99(m,4H),6.94(s,1H),5.10(s,2H),4.22(s,2H),4.13-4.09(t,J＝5.4Hz,2H),3.42-3.40(t,J＝5.4Hz,2H),3.24-3.18(m,2H),2.96-2.93(m,1H),2.53-2.50(t,J＝7.2Hz,2H),2.50-2.37(m,1H),2.05-2.0(m,2H),1.47-1.34(m,2H)。
实例47
Figure BDA0002890207820001911
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-1-[4-甲氧基苯基]-3-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001912
5-溴-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体4-1的程序与3,5-二溴-1,2-二氢吡嗪-2-酮(20g，78.8mmol，1当量)、1-甲磺酰基哌嗪(15.6g，94.54mmol，1.2当量)一起使用，得到标题化合物(16g，60％)，呈深黄色固体。
Figure BDA0002890207820001921
(E)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮在90℃下，用于制备中间体3-3的程序与来自前一步骤的产物(8g，23.73mmol)一起使用，使用1hr的反应时间。使用PE/EtOAc(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(4.26g，41.9％)，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001922
(E)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体8-9的程序与来自前一步骤的产物(3.5g，8.17mmol，1当量)和(4-甲氧基苯基)硼酸(1.5g，9.80mmol，1.2当量)一起使用。使用PE/EtOAc(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到标题化合物(2.1g，48％)，呈黄色固体。
Figure BDA0002890207820001923
5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体3-4的程序与来自前一步骤的产物(2.1g，3.92mmol，1.0当量)一起使用，得到标题化合物(1.9g，95％)，呈灰白色固体。
Figure BDA0002890207820001931
5-(3-羟丙基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体33-5的程序与来自前一步骤的产物(1.9g，3.54mmol，1.0当量)一起使用，得到1.06g(71％)的标题化合物，呈灰白色固体。
Figure BDA0002890207820001932
3-(4-(4-甲氧基苯基)-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)丙醛用于制备中间体1-7的程序与来自前一步骤的产物(500mg，1.18mmol)一起使用。使用EtOAc/石油醚(1:1)，用硅胶色谱法纯化粗产物，得到380mg(76％)的标题化合物，呈黄色油状物。
Figure BDA0002890207820001933
5-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮用于制备中间体4-7的程序与来自前一步骤的产物(380mg，0.90mmol，1当量)和(1R,2S)-2-(4-氟苯基)-环丙-1-胺(204.9mg，1.36mmol，1.500当量)一起使用。使用色谱程序C(8min内49％B)纯化粗产物，得到66.7mg(13.3％)的标题化合物，呈灰白色固体。
LCMS：(ES,m/z):556[M+H]+。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δppm:7.36-7.26(d,J＝2.1Hz,2H),7.13-6.91(m,6H),6.85(s,1H),3.90-3.80(m,7H),3.30-3.20(m,4H),2.87(s,3H),2.84-2.73(m,2H),2.49(t,J＝6.6Hz,2H),2.36-2.26(m,1H),1.95-1.85(m,3H),1.14-0.93(m,2H)。
实例48
Figure BDA0002890207820001941
5-[3-([(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基)丙基]-3-[3-氧代哌嗪-1-基]吡嗪-2(1H)-酮
Figure BDA0002890207820001942
将5-(3-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-氧代哌嗪-1-基)吡嗪-2(1H)-酮(实例42，400mg，0.79mmol，1当量)、TFA(10mL)、和TfOH(5mL)在CH2Cl2(20mL)中的溶液在25℃下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用饱和NaHCO3(100mL)稀释。用EtOAc(4 x 50mL)萃取水层。将合并的有机层用1 x 100mL的盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且使用色谱程序C(7min内25％至35％CH3CN)纯化，得到78.5mg(33％)的标题化合物，呈白色固体。
LC-MS:(ES,m/z):386[M+H]+。1H NMR(300MHz,MeOD-d4)δppm:7.09-6.93(m,4H),6.69-6.66(m,1H),4.36(s,2H),4.12-4.05(m,2H),3.43-3.42(t,J＝5.4Hz,2H),2.76-2.71(t,J＝7.5Hz,2H),2.49-2.44(t,J＝7.3Hz,2H),2.32-2.27(m,1H),1.94-1.82(m,3H),1.09-0.95(m,2H)。
在以下测定中说明了实例1-32中化合物作为KDM1A抑制剂的活性。预计以上所列的尚未制备和/或测试的其他化合物也将在该测定中具有活性。
生物活性测定
可以在以下测定中说明以上实例的活性。预计尚未制备和/或测试的以上列出的化合物将在这些测定法中具有活性。
对KDM1A的抑制的测定，可以在体外，在培养的细胞中、和在动物中进行确定。存在用来检测甲基化赖氨酸的脱甲基作用结果的多种分光光度法，即检测针对至少18个氨基酸的肽片段的KDM1A脱甲基酶氧化活性的产物，所述肽片段代表在第四个赖氨酸残基处含有单甲基的组蛋白H3底物的N末端。过氧化氢是KDM1A脱甲基酶反应的一种产物，与辣根过氧化物酶和二羟基酚噁嗪(ADHP)反应，产生荧光化合物试卤灵(激发＝530-560nm：发射＝590nm)。KDM1A脱甲基酶酶活性可以从表达KDM1A(来自内源的或重组的基因)的哺乳动物细胞或组织中获得并且从全细胞提取物中纯化或测定。这些方法可以用来确定可以抑制50％的酶活性的披露的化合物的浓度(IC50)。一方面，披露的化合物在小于500nM、小于100nM、小于50nM或小于10nM的浓度下，显示出KDM1A酶活性的50％抑制。
KDM1A与其他蛋白的缔合可以通过本领域技术人员已知的多种体外和体内方法来确定。例如，可以在电动迁移测定(EMSA)中确定KDM1A与缔合蛋白的破坏。在各个方面，可以使用EMSA观察到披露的化合物对KDM1A与CoRest的物理缔合的破坏。在另一个实例中，可以通过免疫沉淀，随后通过质谱或通过凝胶电泳分离共沉淀的蛋白，来确定KDM1A与缔合蛋白的破坏。在另一个实例中，可以通过KDM1A作用于含有K4或K9甲基化组蛋白H3的核小体底物的能力来确定KDM1A与CoRest的缔合的破坏，所述底物需要存在KDM1A和CoRest两者。披露的化合物可以用于使用核小体底物来测定CoRest与KDM1A缔合的抑制；如通过使用组蛋白H3 K4甲基化的肽底物所确定的，此类化合物可能不抑制KDM1A酶活性。
可以在基于细胞的测定中确定KDM1A的抑制。例如，KDM1A是必不可少的酶，并且长期抑制KDM1A将导致细胞死亡，因此可以测定细胞生长抑制、细胞生长停滞或细胞死亡。在另一方面，由雄激素和雌激素诱导的基因需要KDM1A活性；披露的化合物对KDM1A的抑制将消除用雄激素或雌激素处理的细胞中基因表达的诱导。例如，可以使用mRNA的定量PCR来测量这些作用，以测量雄激素和雌激素依赖性基因的基因表达量。抑制具体基因的转录需要KDM1A活性。披露的化合物对KDM1A的抑制可以使此类基因在细胞中的表达去抑制化。这些基因包括Meis1、VEG-A、AIM1、HMOX1、VIM、SKAP1、BMP、EOMES、FOXA2、HNF4、SOX17、GH、PSA、pS2、GREB1、GR-1b、PRL、TSHB、SYN1、HBG、SCN1A、SCN2a、和SCN3A，可以在用披露的化合物处理细胞之前，和之后的不同时间，使用mRNA的定量PCR对这些基因的表达进行测定。在另一方面，KDM1A是白血病干细胞潜力的调节剂，并且是髓系细胞通过MLL-AF9向急性髓系白血病(AML)的致癌转化所必需的。在培养物中MLL-AF9转化的细胞生长中，KDM1A的抑制克服了分化的停滞，从而产生了表达CD11b表面抗原(一种单核细胞抗原)的更成熟的细胞。因此，可以使用在培养物中生长的AML细胞系(例如THP-1)测定KDM1A的抑制，使用荧光激活细胞分选(FACS)将新表达CD11b抗原的细胞比例定量。也可以使用利用FACS对展示CD14或CD86(每种都是巨噬细胞/单核细胞谱系中更成熟细胞的特征)的细胞进行计数的类似测定。衍生自患有急性髓系白血病的患者的其他细胞系，例如MV4；11或MOLM-13细胞可以用于此测定。在巨噬细胞/单核细胞谱系中分化的其他标记可以通过FACS类似地测定，例如CD14和CD86。可以通过膜联蛋白V染色和FACS计数，针对上述具体基因或分化标记的诱导、以及细胞生长或凋亡，测定其他AML细胞系，例如MPLM-13或MV4；11。
可以通过测定披露的化合物对其他FAD依赖性氨基氧化酶，例如单胺氧化酶A(MAO-A)、单胺氧化酶B(MAO-B)、IL4I1、KDM1B、或SMOX的IC50，来确定披露的化合物对KDM1A的选择性。因此，披露的化合物将以比MAO-A或MAO-B小50倍，或100倍或250倍或500倍的IC50抑制KDM1A。
另外的脱甲基酶测定
组蛋白脱甲基酶测定可以基本上如Shi,Y等人，Cell[细胞]199,941-953(2004)中所述进行。简言之，在37℃下，在组蛋白脱甲基酶活性(HDM)测定缓冲液1(50mM Tris pH8.5，50mM KCl，5mM MgCl，0.5％BSA和5％甘油)中，将批量的组蛋白、组蛋白肽或核小体与纯化的人重组KDM1A一起孵育30分钟至4小时。典型的反应以100微升进行，其中将20微克的纯化的批量组蛋白或3微克的修饰的组蛋白肽用作底物。取决于选择的底物，根据需要，在反应中使用范围从1-20微克的不同量的KDM1A以及其他辅因子(例如FAD或CoREST)。通过SDS-PAGE和蛋白印迹使用组蛋白甲基特异性抗体分析反应混合物，或者通过甲醛形成测定来检查甲基基团的去除和转化为甲醛，或者在肽底物的情况下通过质谱分析反应混合物，以鉴定脱甲基化组蛋白肽。
37 8C下，在组蛋白脱甲基酶(HDM)测定缓冲液A(50mM Tris pH8.5，50mM KCl，5mMMgCl，5％甘油，0.2mM苯甲基磺酰基氟和1mM二硫苏糖醇)中，最终体积为10ml，将批量组蛋白(例如4mg)与所示量的重组蛋白或复合体一起孵育12-16h。对于核小体(0.3mg)或单核小体(0.3mg)，可以使用含有0.1％NP40的HDM缓冲液A。然后可以通过SDS-PAGE，随后进行蛋白印迹，分析反应混合物。针对组蛋白H3中的单甲基或二甲基K4，和组蛋白H3的乙酰基K9/K14的抗体分别用于检测甲基化和乙酰化的程度。然后通过密度测定法或通过发光的强度来定量蛋白印迹。
可替代地，可以使用标准的产荧光测定，其中使用缀合至组蛋白甲基化底物的生物素和在珠上的链霉亲和素(SA)或附着在板上的SA，将甲基化的组蛋白底物拴在96孔板的底部(或固定至板上的珠)，以固定生物素化的底物。在组蛋白脱甲基酶缓冲液A中孵育KDM1A酶后，可以使用特异性针对缀合至可以检测的荧光剂或一些其他试剂的脱甲基化H3K4底物的抗体，来检测脱甲基化组蛋白底物。测定方法的一种变化将采用针对组蛋白的甲基化形式的抗体，其中在与酶一起孵育之前和之后定量底物的量。类似测定的又另一种形式将采用荧光共振能量转移(FRET)系统，其中识别甲基化形式的抗体缀合或以其他方式连接至实体，例如其上附着荧光团(供体)的珠或大载体分子，并且荧光团(受体)结合连接至底物的实体。
可替代地，可以用荧光计量法检测在KDM1A反应期间，H2O2的产生。在此系统中，在暴露于底物、辅因子和酶后，使用ADHP(10-乙酰基-3,7-二羟基酚噁嗪)作为辣根过氧化物酶(HRP)的荧光底物，在HDM测定缓冲液中检测H2O2的产生。ADHP(也称为Amplex Red试剂)是HRP的最稳定并且最敏感的荧光底物。荧光产物是试卤灵。靶蛋白的敏感性可以低至10-15M。使用荧光酶标仪在激发和发射波长分别为530-560nm和590nm处读取信号。
另外，KDM1A反应可以包括可能影响KDM1A活性的其他因子。此类因子可能包括CoREST、NuRD复合体、DNMT1、HDAC1、HDAC2和HDAC3，例如，已知与KDM1A或含KDM1A的复合体缔合的蛋白。可以测定影响KDM1A活性的任何方面的相互作用，包括对模板的特异性、底物、Km、Kcat、或对FAD浓度的敏感性。例如，可以添加混合的重组KDM1A(例如10mg)和CoREST(例如5mg)，并且在4℃-8℃下孵育1h，用在含有20mM Tris-HCl pH 7.9、500mM KCl、10％甘油、0.2mM EDTA、1mM二硫苏糖醇，0.1％Nonidet P40和0.2mM苯甲基磺酰基氟的缓冲液中的Superdex 200凝胶分级柱进行分级，并且然后通过银染进行分析，进行KDM1A和CoREST之间的体外相互作用测定。
对于单核小体与KDM1A和CoREST的共免疫沉淀，可以用微球菌核酸酶消化核小体(1.5mg)，并且在4℃-8℃下，与重组KDM1A(例如1mg)、CoREST(例如500ng)或两种蛋白一起在含有0.1％NP40的HDM缓冲液A中孵育1h。添加针对附着至亲和树脂的KDM1A或CoREST的抗体，并且用含有0.1％NP40的HDM缓冲液A彻底洗涤后，用洗涤缓冲液洗脱结合的蛋白。可以在洗脱液中测定KDM1A活性，或可以通过定量蛋白印迹确定KDM1A的浓度。
在10剂量IC50模式荧光偶联酶测定中测试化合物，使用从100μM开始的一式两份的3倍连续稀释。由于LSD1对10μM组蛋白H3(1-21)K4me2肽底物的脱甲基酶活性导致的FAD依赖的H2O2的产生是通过与HRP和Amplex Red偶联以产生试卤灵(在珀金埃尔默(PerkinElmer)EnVision上，在Ex/Em＝535/590nm下测量荧光)来测量。结果在以下表1中给出。
表1.LSD1活性
Figure BDA0002890207820001991
Figure BDA0002890207820002001
Figure BDA0002890207820002011
在本申请中引用的所有参考文献、专利或申请(无论是美国的还是国外的)都特此通过援引并入，就像完整地写在本文中一样。在出现任何不一致之处，以本文字面意义上披露的材料为准。
根据前面的描述，本领域的技术人员可以容易地确定本披露的本质特征，并且在不脱离本披露的精神和范围的情况下，可以对本披露进行各种改变和修改以使其适应各种用途和条件。

Claims (58)

1.一种具有结构式I的化合物：
Figure FDA0002890207810000011
或其盐或酯，其中：
m选自0、1、2、3、和4；
R1是含氮杂环烷基或杂芳基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R5基团取代；
R2是H或选自烷基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R6基团取代；
R3选自芳基和杂芳基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R7基团取代；
每个R4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基和环烷基；
每个R5独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、氧代、氰基、COR8、CONR8R9、COOR8、NHCOR8、NHCONR8R9、SOR8、SO2R8、NHSO2R8和SO2NR8R9；
每个R6独立地选自氢、卤素、烷基、烷基磺酰基芳基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代芳基、烷氧基芳基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、氰基、烷氧基、烷氧基芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氧代、COR8、SO2R8、NHSO2R8、NHSO2NHR8、SO2NR8R9、NHCOR8、NHCONHR8、CONHR8和CONR8R9；
每个R7独立地选自烷基、氨基、氰基、卤代、和羟基；并且
每个R8和R9独立地选自氢、芳基、和低级烷基；或者R8和R9可以一起形成含氮杂环烷基环或杂芳基环，所述含氮杂环烷基环或杂芳基环任选地被低级烷基取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中每个R4独立地选自烷基、环烷基、和氢。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R3是芳基，并且任选地被1、2、或3个R7基团取代。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R3是苯基，并且任选地被1或2个R7基团取代。
5.如权利要求4所述的化合物，其中每个R7独立地选自氢和氟。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R7是氢。
7.如权利要求5所述的化合物，其中R7是氟。
8.如权利要求1所述的化合物，其具有结构式II：
Figure FDA0002890207810000021
或其盐或酯，其中：
R1是含氮杂环烷基或杂芳基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R5基团取代；
R2是H或选自烷基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基，其中的任一个任选地被1、2、或3个R6基团取代；
每个R4独立地选自氢、烷基、烯基、炔基和环烷基；
每个R5独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、氧代、氰基、COR8、CONR8R9、COOR8、NHCOR8、NHCONR8R9、SOR8、SO2R8、NHSO2R8和SO2NR8R9；
每个R6独立地选自氢、卤素、烷基、烷基磺酰基芳基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代芳基、烷氧基芳基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、氰基、烷氧基、烷氧基芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氧代、COR8、SO2R8、NHSO2R8、NHSO2NHR8、SO2NR8R9、NHCOR8、NHCONHR8、CONHR8和CONR8R9；
每个R7独立地选自氢、烷基、氨基、氰基、卤代、和羟基；并且
每个R8和R9独立地选自氢、芳基、和低级烷基；或者R8和R9可以一起形成含氮杂环烷基环或杂芳基环，所述含氮杂环烷基环或杂芳基环任选地被低级烷基取代。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中每个R4独立地选自甲基和氢。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R4是氢。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R1是含氮杂环烷基，其任选地被1、2、或3个R5基团取代。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R1选自：
Figure FDA0002890207810000031
并且任选地被1、2、或3个R5基团取代。
13.如权利要求12所述的化合物，其中每个R5独立地选自卤素、烷基、羟基、氨基、氧代、氰基、COR8、CONR8R9、COOR8、NHCOR8、NHCONR8R9、SOR8、SO2R8、NHSO2R8和SO2NR8R9。
14.如权利要求13所述的化合物，其中每个R5独立地选自烷基、氧代、CONR8R9、COOR8、SOR8、和SO2R8。
15.如权利要求11所述的化合物，其中在适当的情况下被R5取代并且在适当的情况下进一步被R8和R9取代的R1选自：
Figure FDA0002890207810000032
16.如权利要求11所述的化合物，其中在适当的情况下被R5取代并且在适当的情况下进一步被R8和R9取代的R1选自：
Figure FDA0002890207810000033
Figure FDA0002890207810000041
17.如权利要求11所述的化合物，其中在适当的情况下被R5取代并且在适当的情况下进一步被R8和R9取代的R1选自：
Figure FDA0002890207810000042
18.如权利要求10所述的化合物，其中R1是含氮杂芳基，其任选地被1、2、或3个R5基团取代。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R1选自：
Figure FDA0002890207810000043
20.如权利要求10所述的化合物，其中R2是H。
21.如权利要求10所述的化合物，其中R2选自芳基和杂芳基，其中的任一个任选地被1或2个R6基团取代。
22.如权利要求21所述的化合物，其中每个R6独立地选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基、氰基、COR8、SO2R8、NHSO2R8、NHSO2NHR8、SO2NR8R9、NHCOR8和NHCONHR8。
23.如权利要求22所述的化合物，其中每个R6独立地选自卤素、杂芳基、烷基杂芳基、SO2R8、NHSO2R8、NHSO2NHR8、SO2NR8R9、NHCOR8和NHCONHR8。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R2选自苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、和嘧啶基，其中的任一个任选地被1或2个R6基团取代。
25.如权利要求24所述的化合物，其中R2选自苯基、吡啶基、和嘧啶基，其中的任一个任选地被1或2个R6基团取代。
26.如权利要求25所述的化合物，其中：
R2是被一个R6基团取代的苯基；并且
R6选自杂芳基和二甲基磺酰胺基。
27.如权利要求21所述的化合物，其中R6是选自三唑基、嘧啶基和哒嗪基的杂芳基。
28.如权利要求21所述的化合物，其中每R6独立地选自卤素、氰基、烷氧基、烷氧基芳基、氨基、烷基氨基、和二烷基氨基。
29.如权利要求21所述的化合物，其中R1选自哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、吡咯烷、氮杂环丁烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，并且任选地被1、2或3个R5基团取代。
30.如权利要求29所述的化合物，其中每个R5独立地选自卤素、烷基、羟基、氨基、氧代、氰基、COR8、CONR8R9、COOR8、NHCOR8、NHCONR8R9、SOR8、SO2R8、NHSO2R8和SO2NR8R9。
31.如权利要求30所述的化合物，其中每个R5独立地选自烷基、氧代、CONR8R9、COOR8、SOR8、和SO2R8。
32.如权利要求31所述的化合物，其中R1选自：
Figure FDA0002890207810000051
并且任选地被1、2、或3个R5基团取代。
33.如权利要求21所述的化合物，其中在适当的情况下被R5取代并且在适当的情况下进一步被R8和R9取代的R1选自：
Figure FDA0002890207810000052
34.如权利要求21所述的化合物，其中在适当的情况下被R5取代并且在适当的情况下进一步被R8和R9取代的R1选自：
Figure FDA0002890207810000061
35.如权利要求21所述的化合物，其中在适当的情况下被R5取代并且在适当的情况下进一步被R8和R9取代的R1选自：
Figure FDA0002890207810000062
36.如权利要求1所述的化合物，其中所述结构选自
Figure FDA0002890207810000063
Figure FDA0002890207810000071
Figure FDA0002890207810000081
Figure FDA0002890207810000091
37.如权利要求1所述的化合物，其用作药物。
38.如权利要求1所述的化合物，其用于治疗KDM1A介导的疾病。
39.如权利要求1所述的化合物，其用于制造用于预防或治疗通过抑制KDM1A而改善的疾病或病症的药物。
40.一种治疗KDM1A介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述疾病是癌症。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述癌症选自尤因氏肉瘤、多发性骨髓瘤、T细胞白血病、肾母细胞瘤、小细胞肺癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、头/颈癌、结肠癌、和卵巢癌。
43.如权利要求40所述的方法，其中所述疾病是髓系疾病。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述髓系疾病选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、和慢性骨髓性白血病(CML)。
45.如权利要求40所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述炎性疾病选自炎性肠病、类风湿关节炎、或系统性红斑狼疮。
47.一种治疗KDM1A介导的疾病的方法，所述方法包括施用：
a.治疗有效量的如权利要求1所述的化合物；和
b.另一种治疗剂。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述疾病是癌症。
49.如权利要求47所述的方法，其中所述疾病是髓系疾病。
50.如权利要求47所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病。
51.如权利要求47所述的方法，其中所述其他药剂选自DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、组蛋白脱苏素化酶抑制剂、组蛋白去泛素化酶抑制剂、组蛋白磷酸酶抑制剂、抑制在γ珠蛋白启动子中的DR位点处结合的蛋白复合体的其他组分的表达的反义RNA、Klf1抑制剂、抑制KLF1的表达的药剂、Bcl11a抑制剂、抑制BCL11A的表达的药剂、抑制细胞周期进程的药剂、以及诱导白血病细胞的分化的药剂。
52.一种治疗珠蛋白介导的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1所述的化合物、或其盐、多晶型物、或溶剂化物。
53.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1所述的化合物、或其盐、多晶型物、或溶剂化物、连同药学上可接受的载体。
54.如权利要求53所述的药物组合物，所述药物组合物被配制成用于口服施用。
55.如权利要求53所述的药物组合物，所述药物组合物另外包含另一种治疗剂。
56.一种抑制KDM1A的方法，所述方法包括使KDM1A与如权利要求1所述的化合物、或其盐、多晶型物、或溶剂化物接触。
57.一种用于在患者中实现效果的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文披露的化合物、或其盐、多晶型物、或溶剂化物，或其盐，其中所述效果选自红细胞计数升高；含有胎儿血红蛋白的红细胞的红细胞计数升高；红细胞中胎儿血红蛋白的总浓度升高；网织细胞中胎儿血红蛋白的总浓度升高；在骨髓来源的红细胞前体，例如原红细胞中γ珠蛋白基因的转录增加；经历一个单位时段，患者经历的镰状细胞危象的数量减少；由镰状细胞引起的组织损伤，例如，在心脏、脾脏、脑或肾脏中的组织损伤停止或预防；如使用患者血液在体外测定中进行测量，在相对缺氧的生理条件下经历镰状化的红细胞的比例减少；如使用衍生自治疗的患者的细胞，通过ChIP进行测定，在γ珠蛋白启动子附近或所述启动子处，在赖氨酸位置4处的组蛋白3赖氨酸甲基化(H3K4me1和H3K4me2)的量增加，和/或在赖氨酸位置9处的组蛋白3甲基化(H3K9me1或H3K4me2)的量减少。
58.一种抑制至少一种KDM1A功能的方法，所述方法包括使KDM1A与如权利要求1所述的化合物、或其盐、多晶型物、或溶剂化物位移接触的步骤，其中通过以下测量所述抑制：培养的或在人或含有人β珠蛋白基因座或其部分的小鼠或转基因小鼠中体内的红细胞或其前体的表型；癌细胞增殖、变成分化的、或经诱导经历凋亡的能力；已知由KDM1A活性调节的具体基因，例如γ珠蛋白或HOXA9的表达；组蛋白甲基化状态的改变；已知被KDM1A脱甲基化的蛋白，例如G9a、p53、DNMT1或SUV39H1的甲基化状态的改变；KDM1A调节的基因的表达；或KDM1A与天然结合伴侣，例如CoREST、NuRD、DNMT1或HDAC的结合。
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