KR20200130686A - 선택적인 에스트로겐 수용체 분해제로서의 치환된 벤조티오펜 유사체 - Google Patents

선택적인 에스트로겐 수용체 분해제로서의 치환된 벤조티오펜 유사체 Download PDF

Info

Publication number
KR20200130686A
KR20200130686A KR1020207025536A KR20207025536A KR20200130686A KR 20200130686 A KR20200130686 A KR 20200130686A KR 1020207025536 A KR1020207025536 A KR 1020207025536A KR 20207025536 A KR20207025536 A KR 20207025536A KR 20200130686 A KR20200130686 A KR 20200130686A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
och
aryl
compound
Prior art date
Application number
KR1020207025536A
Other languages
English (en)
Inventor
그레고리 알. 탯처
루이 시옹
지옹 자오
윤롱 루
로렌 굿게셀
카를로 이반 로살레스
얀펭 리
Original Assignee
더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 filed Critical 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈
Publication of KR20200130686A publication Critical patent/KR20200130686A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms attached in position 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

일 양상에서, 본 개시내용은 에스트로겐 수용체의 선택적인 분해제로서 유용한 치환된 벤조티오펜, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 에스트로겐 수용체와 연관된 1종 이상의 임상적 병태, 예컨대, 유방암 또는 골다공증을 비롯한 암의 치료 방법에 관한 것이다. 본 요약서는 특정 기술에서 검색을 목적으로 하는 탐색 도구로 의도되었고, 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.

Description

선택적인 에스트로겐 수용체 분해제로서의 치환된 벤조티오펜 유사체
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제62/626,785호(출원일: 2018년 2월 6일) 및 미국 가출원 제62/657,046호(출원일: 2018년 4월 13일)의 우선권을 주장하며, 이들 각각은 전문이 참조에 의해 원용된다.
연방정부 지원 연구에 관한 진술
본 개시내용은 미국 국립 보건원(National Institute of Health)에서 부여한 보조금 번호 1R01CA18801701A1 하에 미국 정부의 지원 하에 수행되었다. 미국 정부가 본 개시내용의 특정 권리를 갖는다.
에스트로겐 수용체(estrogen receptor: "ER")는 내인성 에스트로겐과의 상호작용을 통해서 다양한 생물학적 효과의 유도를 매개하는 리간드-활성화 전사 조절 단백질이다. 내인성 에스트로겐은 17β-에스트라다이올 및 에스트론을 포함한다. ER은 2개의 아이소폼, ER-α 및 ER-β를 갖는 것이 밝혀져 있다. 에스트로겐 및 에스트로겐 수용체는 다수의 질환 또는 병태, 예컨대, 골암, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 폐암뿐만 아니라 다른 질환 또는 병태에 관련된다. 예를 들어, 유방암을 앓고 있는 환자의 약 70%가 ER 및/또는 프로게스테론 수용체를 발현하는데, 이는 이러한 종양 세포의 성장이 호르몬 의존적이고, 다른 종양, 예컨대, 난소암 및 자궁내막암의 성장이 또한 ERα 의존적임을 나타낸다.
이러한 질환의 치료는, ER에 대한 리간드의 결합을 길항작용하고, ERα를 길항작용하거나 하향조절하고, 에스트로겐 합성을 차단하는 등을 비롯한 다양한 방식을 통해서 ER 신호전달을 저해함으로써 수행될 수 있다. 동시에 ERα 및 ER3은 내분비성 종양, 예컨대, 부신 피질 종양, 췌장암, 전립선암 및 갑상선암, 위장관계 종양, 예컨대, 결장암, 식도암, 간암 및 췌장암 및 폐암에서 발현된다. 상기에 언급된 치료는 ER-양성 암 환자에서 역할을 하였지만, 그것은 약물 내성으로 이어진다.
유방암 및 골다공증의 치료를 위한 에스트로겐 신호전달 축을 표적화하는 데 상당한 발전이 이루어졌지만, 에스트로겐 수용체의 강력하고, 효능이 있고, 선택적인 분해제이고, 또한 임상적 병태 및 장애, 예를 들어, 에스트로겐 수용체와 연관된 유방암의 치료에 효과적인 화합물에 대한 필요성이 존재한다. 이러한 필요성 및 다른 필요성이 본 개시내용에 의해서 충족된다.
본 개시내용의 목적(들)에 따라서, 본 명세서에 포함되고 폭넓게 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 일 양상에서, 에스트로겐 수용체의 선택적인 분해제(selective degrader)로서 유용한 치환된 벤조티오펜, 이의 제조 방법 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 에스트로겐 수용체와 연관된 1종 이상의 임상적 병태, 예컨대, 유방암 또는 골다공증을 비롯한 암의 치료 방법에 관한 것이다.
본 개시내용에는 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00001
식 중, m은 0 및 1로부터 선택되고; n은 1, 2 및 3으로부터 선택되며; p는 0, 1 및 2로부터 선택되고; q는 0, 1 및 2로부터 선택되며; Z1 및 Z2 각각은 -CH- 또는 -N-으로부터 독립적으로 선택되되; 단, Z1 및 Z2는 동시에 -CH- 또는 -N-은 아니고; Z1이 -CH-이고, m이 1인 경우, p 및 q는 둘 다 0은 아니고; Z10은 -O-, -CH2-, -S-, -NR17-, -CHF- 및 -CF2-로부터 선택되며; Z11은, 존재하는 경우, -CH2CH2-이고; Z20은 -O-, -CH2-, -S-, -NR18-, -CHF- 및 -CF2-로부터 선택되며; Z30은 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며; Z40은 -(CH2)n-이고; R10a 및 R10b 각각은 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-C3 메틸로부터 독립적으로 선택되며; R12a, R12b, R12c 및 R12d 각각은 수소, 하이드록실, 티올, 나이트로소, -SF5, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -CN, -NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(C1-C6 알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R14a, R14b, R14c 및 R14d 중 3개는 수소, 하이드록실, 티올, 나이트로소, -SF5, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -CN, -NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(C1-C6 알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R14a, R14b, R14c 및 R14d 중 하나는 수소, 하이드록실, 설프하이드릴, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), 아릴옥시, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(S)(C1-C6 알킬), -OC(O)C6H5, -OC(S)C6H5, -OC(O)아릴, -OC(S)아릴, -OC(O)헤테로아릴, -OC(S)헤테로아릴, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -OC(S)O(C1-C6 알킬), -OC(O)OC6H5, OC(S)OC6H5 및 -OSO2(C2-C6 알킬)로부터 선택되며; 각각의 경우의 R15는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 경우의 R16은 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되고; R17 및 R18은 할로겐, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; R20은 아릴, 헤테로아릴, 티오펜일, C3-C8 사이클로알킬 및 이환식 헤테로사이클릴로부터 선택되고, R20은 할로겐, -SF5, -CN, -NO2, -OR15, -SR15, -N(R15)2, 하이드록실, 티올, 나이트로소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된다.
또한 본 개시내용에는 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00002
식 중, p는 0, 1 및 2로부터 선택되고; q는 0, 1 및 2로부터 선택되며; Z10은 -O-, -CH2-, -S-, -NR17-, -CHF- 및 -CF2-로부터 선택되고; Z20은 -O-, -CH2-, -S-, -NR18-, -CHF- 및 -CF2-로부터 선택되며; Z30은 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며; Z40은 -(CH2)n-이고, n은 1, 2, 3 또는 4이고; R10a 및 R10b 각각은 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-C3 메틸로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 경우의 R12 및 R14는 수소, 하이드록실, 티올, 나이트로소, -SF5, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -CN, -NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(C1-C6 알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 경우의 R15는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 경우의 R16은 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되고; R17 및 R18은 할로겐, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; R20은 아릴, 헤테로아릴, 티오펜일, C3-C8 사이클로알킬 및 이환식 헤테로사이클릴로부터 선택되고, R20은 할로겐, -SF5, -CN, -NO2, -OR15, -SR15, -N(R15)2, 하이드록실, 티올, 나이트로소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된다.
또한 본 개시내용에는 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00003
식 중, p는 0, 1 및 2로부터 선택되고; q는 0, 1 및 2로부터 선택되며; Z10은 -O-, -CH2-, -S-, -NR17-, -CHF- 및 -CF2-로부터 선택되고; Z20은 -O-, -CH2-, -S-, -NR18-, -CHF- 및 -CF2-로부터 선택되며; Z30은 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며; R10a 및 R10b 각각은 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-C3 메틸로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 경우의 R12 및 R14는 수소, 하이드록실, 티올, 나이트로소, -SF5, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -CN, -NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(C1-C6 알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 경우의 R15는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 경우의 R16은 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되고; R17 및 R18은 할로겐, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; R20은 아릴, 헤테로아릴, 티오펜일, C3-C8 사이클로알킬 및 이환식 헤테로사이클릴로부터 선택되고, R20은 할로겐, -SF5, -CN, -NO2, -OR15, -SR15, -N(R15)2, 하이드록실, 티올, 나이트로소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된다.
또한 치료적 유효량의 1종 이상의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다.
또한 포유동물에서 에스트로겐 수용체 기능장애와 연관된 장애 또는 에스트로겐-관련 장애의 치료 방법이 개시되며, 이 방법은 포유동물에게 치료적 유효량의 적어도 1종의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또한 포유동물에서 에스트로겐 수용체의 선택적인 분해를 위한 방법이 개시되며, 이 방법은 포유동물에게 치료적 유효량의 적어도 1종의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또한 적어도 하나의 세포에서 에스트로겐 수용체의 선택적인 분해를 위한 방법이 개시되며, 이 방법은 세포를 유효량의 적어도 1종의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.
또한 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 개시된 제조 생성물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 또는 개시된 약제학적 조성물의 용도가 개시된다.
또한 포유동물에서 에스트로겐 수용체 기능장애 또는 에스트로겐-관련 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 개시된다.
또한 포유동물에서 에스트로겐 수용체를 분해하기 위한 의약의 제조 방법이 개시되며, 이 방법은 적어도 1종의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하는 단계를 포함한다.
또한 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 개시된 약제학적 조성물; 및 (a) 에스트로겐-연관 장애를 치료하는 것으로 공지된 적어도 1종의 작용제; 및/또는 (b) 에스트로겐-연관 장애를 치료하기 위한 설명서 중 1종 이상을 포함하는 키트가 개시된다.
본 발명의 양상이 특정 법정 부류, 예를 들어, 시스템 법정 부류로 기재되고 청구될 수 있지만, 이것은 단지 편의를 위한 것이고 당업자는 본 개시내용의 각각의 양상이 임의의 법정 부류로 기재되고 청구될 수 있음을 이해할 것이다. 달리 명백히 언급되지 않는 한, 어떠한 방식으로든 본 명세서에 제시된 임의의 방법 또는 양상이 이의 단계가 구체적인 순서로 수행될 필요가 있다는 것으로 해석되는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 방법 청구범위가 그 단계들이 구체적인 순서로 제한되어야만 한다고 청구범위 또는 설명에서 구체적으로 기재하고 있지 않은 경우, 어떠한 관점에서도 순서가 추론되는 것으로 의도되지 않는다. 이것은 단계의 배열 또는 작동 흐름과 관련하여 논리 문제, 문법적 구성 또는 구두법으로부터 유래된 평범한 의미, 또는 본 명세서에 기재된 양상의 수 또는 유형을 포함하여, 해석을 위한 임의의 가능한 비-표현적 근거를 유지한다.
본 명세서에 개시된 다수의 변형 및 다른 양상은 개시된 조성물 및 방법이 상기 설명 및 연관된 도면에 제시된 교시의 이익을 갖는 당업자에게 인지될 것이다. 따라서, 본 개시내용은 개시된 구체적인 양상에 제한되지 않으며, 변형 및 다른 양상이 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되도록 의도된다는 것을 이해해야 한다. 당업자는 본 명세서에 기재된 양상의 다수의 변화 및 개작을 인식할 것이다. 이러한 변화 및 개작은 본 개시내용의 교시에 포함되고, 본 명세서의 청구범위에 포함되도록 의도된다.
본 명세서에서 특정 용어가 사용되지만, 제한의 목적이 아니라 포괄적이고 설명적인 의미로만 사용된다.
본 개시내용을 읽을 때 당업자에게 명백한 바와 같이, 본 명세서에 기재되고 예시된 각각의 개별적인 양상 각각은 본 개시내용의 범주 또는 사상을 벗어나지 않고 다른 몇몇 양상의 임의의 것의 특징으로부터 쉽게 분리되거나 조합될 수 있는 별개의 성분 및 특징을 갖는다.
임의의 언급된 방법은 언급된 이벤트의 순서 또는 논리적으로 가능한 다른 순서로 수행될 수 있다. 즉, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 어떠한 방식으로든 본 명세서에 제시된 임의의 방법 또는 양상이 이의 단계가 구체적인 순서로 수행될 필요가 있다는 것으로 해석되는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 방법 청구범위가 그 단계들이 구체적인 순서로 제한되어야만 한다고 청구범위 또는 설명에서 구체적으로 기재하고 있지 않은 경우, 어떠한 관점에서도 순서가 추론되는 것으로 의도되지 않는다. 이것은 단계의 배열 또는 작동 흐름과 관련하여 논리 문제, 문법적 구성 또는 구두법으로부터 유래된 평범한 의미, 또는 본 명세서에 기재된 양상의 수 또는 유형을 포함하여, 해석을 위한 임의의 가능한 비-표현적 근거를 유지한다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허는 간행물이 인용되는 방법 및/또는 재료를 개시하고 설명하기 위해 인용된다. 이러한 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 참조에 의해 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. 참조에 의한 이러한 혼입은 인용된 간행물 및 특허에 설명된 방법 및/또는 자료로 명시적으로 제한되며 인용된 간행물 및 특허의 사전 정의로 확장되지 않는다. 인용된 간행물 및 특허에서 명시적으로 반복되지 않는 사전 정의는 그대로 취급되어서는 안 되며 첨부된 청구범위에 나타나는 용어를 정의하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 임의의 간행물의 인용은 출원일 이전의 이의 개시내용에 대한 것이며, 본 개시내용이 사전 공개로 인해 그러한 간행물보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 추가로, 제공되는 공개일은 개별적으로 확인해야 하는 실제 공개일과 다를 수 있다.
본 발명의 양상이 특정 법정 부류, 예를 들어, 시스템 법정 부류로 기재되고 청구될 수 있지만, 이것은 단지 편의를 위한 것이고 당업자는 본 개시내용의 각각의 양상이 임의의 법정 부류로 기재되고 청구될 수 있음을 이해할 것이다.
또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 양상을 설명하기 위한 것이며 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 개시된 조성물 및 방법이 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 명시 적으로 정의되지 않는 한, 일반적으로 사용되는 사전에 정의된 용어와 같은 용어는 명세서 및 관련 기술의 맥락에서 그 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 이상화되거나 지나치게 형식적인 의미로 해석되어서는 안 된다.
본 개시내용의 양상은 달리 지시되지 않는 한, 당업계의 기술 내에 있는 분자 생물학, 미생물학, 유기 화학, 생화학, 생리학, 세포 생물학, 혈관 생물학 등의 기술을 사용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에 자세히 설명되어 있다.
본 개시내용의 다양한 양상을 설명하기 전에, 하기 정의가 제공되고 달리 지시되지 않는 한 사용되어야 한다. 추가 용어는 본 개시내용의 다른 곳에서 정의될 수 있다.
A. 정의
본 명세서에 사용된 바와 같이, "포함하는"은 지칭된 바와 같은 언급된 특징, 정수, 단계 또는 성분의 존재를 명시하는 것으로 해석되어야 하지만, 하나 이상의 특징, 정수, 단계 또는 성분 또는 이의 군의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다. 더욱이, "에 의해", "포함하는(comprising, including, involving)", "포함한다(comprises, includes, involves)", "구성된", "포함된(included, involved)", "포함하는(including, involving)" 및 "예컨대"는 개방적이고 비제한적인 의미로 사용되며 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 추가로, 용어 "포함하는"은 용어 "로 본질적으로 이루어진" 및 "이루어진"에 의해서 포함되는 예 및 양상을 포함하도록 의도된다. 유사하게, 용어 "본질적으로 이루어진"은 용어 "이루어진"에 의해서 포함된 예를 포함하도록 의도된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 그 맥락이 명백하게 달리 언급하지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "암", "수용체" 또는 "알킬기"에 대한 언급은 2개 이상의 암, 수용체 또는 알킬기 등을 포함하는 이러한 암, 에스트로겐 수용체 또는 알킬기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
비율, 농도, 양 및 기타 수치 데이터는 본 명세서에서 범위 형식으로 표현될 수 있다는 것을 주목해야 한다. 범위 각각의 종점은 다른 종점과 관련하여 그리고 다른 종점과 독립적으로 모두 중요하다는 것이 추가로 이해될 것이다. 또한 본 명세서에 개시된 다수의 값이 존재하고, 각각의 값이 또한 그 값 자체에 추가하여 특정 값을 "약"으로서 본 명세서에 개시된 것으로 이해된다. 예를 들어, 값 "10"이 개시되는 경우, "약 10"이 또한 개시된다. 범위는 본 명세서에서 "약" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 또 다른 특정 값으로서 표현될 수 있다. 유사하게는, 앞에 "약"을 사용하여 값이 대략적으로 표현되는 경우, 이러한 특정 값은 추가의 양상을 형성하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 값 "약 10"이 개시되는 경우, "10"이 또한 개시된다.
범위가 표현되는 경우, 추가 양상은 하나의 특정 값 및/또는 다른 특정 값을 포함한다. 값의 범위가 제공되는 경우, 문맥이 명확하게 달리 명시하지 않는 한, 해당 범위의 상한 및 하한과 기타 명시된 또는 중간 값 사이의 각 중간 값은 하한 단위의 10분의 1까지로 이해되며, 언급된 범위는 본 개시내용에 포함된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있고, 또한 언급된 범위 내의 구체적으로 배제된 대상에 따라 본 개시내용 내에 포함된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 포함된 것 중 하나 또는 둘 다를 제외한 범위가 또한 본 개시내용에 포함된다. 예를 들어, 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 포함된 것 중 하나 또는 둘 다를 제외한 범위가 또한 본 개시내용에 포함되고, 즉, 구 "x 내지 y"는 구 'x' 내지 'y'의 범위뿐만 아니라 'x'보다 크고 'y'보다 작은 범위가 포함된다. 범위는 상한, 예를 들어, '약 x, y, z 또는 그 미만'으로 표현할 수도 있고, '약 x', '약 y' 및 '약 z'의 구체적인 범위뿐만 아니라 'x 미만', 'y 미만 ' 및 'z 미만'의 구체적인 범위를 포함하도록 해석되어야 한다. 마찬가지로, 구 '약 x, y, z 또는 그 초과'는 '약 x', '약 y' 및 '약 z'의 구체적인 범위뿐만 아니라 'x 초과', 'y 초과 ' 및 'z 초과'의 구체적인 범위를 포함하도록 해석되어야 한다. 또한, 구 약 'x' 내지 'y'는, 'x' 및 'y'가 수치 값인 경우, "약 'x' 내지 약 'y'를 포함한다.
이러한 범위 형식은 편의성과 간결성을 위해 사용되었기 때문에, 범위의 한계로 명시적으로 언급된 수치 값뿐만 아니라 각각의 수치 값 또는 하위 범위가 명시적으로 언급된 것처럼 해당 범위 내에 포함된 모든 개별 수치 값 또는 하위 범위를 포함하도록 유연한 방식으로 해석되어야 함을 이해해야 한다. 예시를 위해, "약 0.1% 내지 5%"의 수치 범위는 약 0.1% 내지 약 5%의 명시적으로 언급된 값뿐만 아니라 개별 값(예를 들어, 약 1%, 약 2%, 약 3% 및 약 4%) 및 언급된 범위 내의 하위 범위(예를 들어, 약 0.5% 내지 약 1.1%; 약 5% 내지 약 2.4%; 약 0.5% 내지 약 3.2% 및 약 0.5% 내지 약 4.4% 및 다른 가능한 하위 범위)도 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약", "대략적으로", "실질적으로" 등은 수치 변수와 관련하여 사용되는 경우 일반적으로 변수의 값 및 실험 오차 내(예를 들어, 평균에 대한 95% 신뢰 구간 내) 또는 표시된 값의 +/- 10% 내 중 더 큰 변수의 모든 값을 나타낼 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "약", "근사치", "그 값 또는 그 근처" 및 "실질적으로"는 해당 양 또는 값이 정확한 값이거나 청구범위에 언급되거나 본 명세서에 교시된 것과 동일한 결과 또는 효과를 제공하는 값일 수 있음을 의미할 수 있다. 즉, 양, 크기, 제형, 파라미터 및 기타 양 및 특징은 정확하지 않고 정확할 필요는 없지만, 바람직한 경우, 허용 오차, 변환 계수, 반올림, 측정 오류 등 및 동등한 결과 또는 효과가 얻어지도록 당업자에게 공지된 기타 인자를 반영하여 근사치 및/또는 더 크거나 작을 값일 수 있음을 이해해야 한다. 일부 상황에서, 동등한 결과 또는 효과를 제공하는 값을 합리적으로 결정할 수 없다. 일반적으로, 양, 크기, 제형, 파라미터 또는 기타 양 또는 특징은 명시 적으로 언급되었는지의 여부에 관계없이 "약", "근사치" 또는 "그 값 또는 그 근처"이다. 약", "근사치" 또는 "그 값 또는 그 근처"가 정량 값 앞에 사용되는 경우, 그 파라미터는 또한 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 구체적인 정량 값 자체가 포함하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 기재되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없음을 의미하며, 설명은 상기 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "암"은 신체에서 비정상적인 세포의 제어되지 않고 조절되지 않는 성장을 지칭한다. 암성 세포는 또한 악성 세포로 지칭된다. 암은 신체의 가까운 부위를 침입할 수 있고, 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 더 먼 부위로 퍼질 수도 있다. 암은 부신피질 암종, 항문암, 방광암, 뇌종양, 유방암, 카시노이드 종양, 위장관, 알려지지 않은 원발성 암종, 자궁경부암, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 간외 담관암, 유잉 패밀리 종양(Ewings Family of Tumor)(PNET), 두개외 생식 세포 종양, 안내 흑색종 안암, 담낭암, 위암(위), 성선외 생식 세포(Extragonadal Germ Cell Tumor), 임신성 융모성 종양, 두경부암, 하인두암, 섬세포 암종, 신장암(신장 세포암), 후두암, 급성 림프 모구성 백혈병, 백혈병, 급성 골수성, 만성 림프 구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모세포 백혈병, 입술 및 구강암, 간암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, AIDS 관련 림프종, 중추 신경계(원발성) 림프종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨병 림프종, 비호지킨병 림프종, 악성 중피종, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 잠복성 원발성, 다발성 골수종 및 기타 형질 세포 신생물이 동반된 전이성 편평 경부암, 균상식육종, 골수 이형성 증후군, 골수 증식성 장애, 비인두암, 유로모세포종, 구강암, 구인두암, 골육종, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 췌장암, 외분비, 췌장암, 섬 세포 암종, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 뇌하수체암, 형질 세포 신생물, 전립선암, 횡문근육종, 직장암, 신세포암(신장암), 전이 세포 신장 골반 및 요관, 침샘암, 세자리 증후군, 피부암, 소장암, 연조직 육종, 고환암, 악성 흉선종, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 비정상 소아암, 질암, 외음부암 및 빌름스 종양을 포함한다.
"에스트로겐 의존성 암" 또는 "에스트로겐 수용체 양성 암"은 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된 바와 같이 에스트로겐 수용체(ER) 양성 세포, 즉, 에스트로겐 수용체를 갖고, 증식 증가와 함께 에스트로겐의 존재에 반응하는 종양을 지칭한다. 에스트로겐 의존성 암은 유방암, 난소암 또는 자궁내막암을 포함할 수 있다. "에스트로겐 수용체 양성 유방암"은 에스트로겐에 감응성인 유방암의 유형이다.
"에스트로겐 수용체" 또는 "ER"은 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된 바와 같이 호르몬 에스트로겐에 의해서 활성화되고, 세포내 수용체의 핵 호르몬 패밀리의 구성원인 수용체를 지칭한다. α("ERa"라고도 지칭됨) 및 β("ERb"라고도 지칭됨)로서 지칭되는 에스트로겐 수용체의 2개의 상이한 아이소폼이 존재한다. ERa 및 ERb 유전자는 각각 ESR1 및 ESR2 유전자에 의해서 암호화된다. 호르몬-활성화된 에스트로겐 수용체는 이량체를 형성하고, 동종이량체 또는 이종이량체를 형성할 수 있다. 두 ER은 상이한 조직 유형에서 광범위하게 발현된다.
"에스트로겐 수용체 음성 유방암" 또는 "에스트로겐 독립적 유방암"은 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용되는 바와 같이 에스트로겐 수용체 양성 세포, 즉, 에스트로겐 수용체가 결핍된 세포를 함유하지 않고, 진행 중인 증식에 대해서 에스트로겐의 존재에 좌우되지 않는 종양을 지칭한다.
"선택적인 에스트로겐 수용체 분해제(selective estrogen receptor degrader)", "선택적인 에스트로겐 수용체 하향조절제", 또는 "SERD"는 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용되는 바와 같이 ER과 상호작용하고, 수용체의 분해 또는 하향조절을 초래하는 입체구조적 변화를 유도하는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "암 치료제"는 암 세포에 치료 효과(즉, 증식 및/또는 생존의 저해)를 발휘하는 것으로 밝혀진 임의의 화합물, 예를 들어, 소분자 또는 펩타이드/폴리펩타이드를 지칭한다. 전형적으로, 암 치료제는 세포독성제 또는 세포성장정지제(cytostatic agent)이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "표적 암 치료제"는 암 세포에 치료 효과(즉, 증식 및/또는 생존의 저해)를 발휘하는 것으로 밝혀진 임의의 화합물, 예를 들어, 소분자 또는 펩타이드/폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 또는 접합된 폴리펩타이드를 지칭한다. 전형적으로, 표적 암 치료제는 표적 세포의 표면에 특이적으로 결합하는, 항체, 항체-유사 도메인을 갖는 폴리펩타이드 또는 다른 폴리펩타이드, 예를 들어, 효소, 호르몬, 상장 인자, 사이토카인 등이다. 항체, 항체-유사 도메인을 갖는 폴리펩타이드 또는 다른 폴리펩타이드는 접합되지 않을 수 있거나 또는 암 치료제에 접합될 수 있다. 표적 암 치료제는 특정 암 세포 또는 조직에 치료 효과를 발휘하는 화합물일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "CDK4/6의 저해제" 및 "사이클린 D의 저해제"는 단백질 상의 세린 또는 트레오닌 잔기를 포스포릴화시키는 사이클린-의존성 키나제 4 및 6(CDK4/6)의 활성을 저해하거나, CDK4/6 또는 사이클린 D와 신호 경로 내에 있을 수 있는 다른 단백질의 상호작용을 저해하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. CDK4 및 CDK6은 G1에서 S 단계로의 세포 주기 진행을 조절하기 위해서 사이클린 D와 복합체를 형성한다. CDK 4는 다음 단백질: 망막세포종(retinoblastoma: Rb), CDC37, CDKN1B, CDKN2B, CDKN2C, CEBPA, CCND1, CCND3, DBNL, MyoD, P16, PCNA 및 SERTAD1과 상호작용하는 것으로 밝혀져 있다. CDK6은 망막세포종, CDKN2C, PPM1B, 사이클린 D3, 사이클린 D1 및 PPP2CA와 상호작용한다고 밝혀진 사이클린-의존적 키나제 6과 상호작용한다고 밝혀져 있다. 저해제는 CDK4 또는 CDK6과 상기에 열거된 단백질 중 임의의 것의 상호작용을 저해할 수 있다고 고려된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 어구 "포스파티딜이노시톨-3-키나제(PI3K) 저해제"는 PI3K 활성을 저해하는 데 효과적인 작용제를 지칭한다. PI3K 저해제는 이노시톨 포스파타이드의 이노시톨 고리의 3-위치에 하이드록실기를 포스포릴화시키는 효소의 활성을 저해한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "BET 저해제"는 BET에 결합하고/하거나 BET의 생물학적 활성을 감소시키는 화합물을 지칭한다. 일부 실시형태에서, BET 저해제는 BET의 생물학적 활성을 실질적으로 또는 완전히 저해한다. 일부 실시형태에서, 이러한 생물학적 활성은 크로마틴(예를 들어, DNA와 연관된 히스톤) 및/또는 또 다른 아세틸화된 단백질 BET의 결합이다. 특정 실시형태에서, BET 저해제는 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만 또는 약 10nM 미만의 IC50 또는 결합 상수를 갖는다. 일부 실시형태에서, BET 저해제는 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT 중 하나 이상을 저해한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "브로모도메인 및 엑스트라 말단 도메인(Bromodomain and Extra Terminal Domain)" 또는 "BET"는 달리 언급되지 않는 한, 포유동물, 예컨대, 영장류(예를 들어, 인간) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터의 임의의 네이티브 BET를 지칭한다. 용어 "BET"는 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT를 비롯한, BET 패밀리의 구성원을 지칭한다. 이 용어는 세포에서의 가공으로부터 생성되는 임의의 형태의 BET뿐만 아니라 "전장", 비가공 BET를 포함한다. 이 용어는 또한 BET의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "투여하는"은 경구, 국소, 정맥내, 피하, 피부경유(transcutaneous), 경피(transdermal), 근육내, 관절내(intra-joint), 비경구, 동맥내, 피부내, 심실내, 골내, 안내, 두개내, 복강내, 병변내, 비강내, 심장내, 관절내(intraarticular), 해면내, 척수강내, 초자체내(intravireal), 뇌내 및 뇌실내, 고막내, 달팽이관내, 직장, 질, 흡입에 의해서, 카테터, 스텐트에 의해서 도는 이식된 저장소 또는 조성물을 혈관주위 공간 및 외막에 능동적으로 또는 수동적으로(예를 들어, 확산에 의해서) 투여하는 다른 장치를 통한 투여를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 의학 장치, 예컨대, 스텐트가 표면 상에 배치되고, 그 다음 주변 조직 및 세포로 용해되거나 달리 분포될 수 있는 조성물 또는 제형을 함유할 수 있다. 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함할 수 있다. 투여는 연속적 또는 간헐적일 수 있다. 다양한 양상에서, 제제는 치료적으로 투여될 수 있고, 즉, 존재하는 질환 또는 병태를 치료하기 위해서 투여될 수 있다. 다양한 추가의 양상에서, 제제는 예방적으로 투여될 수 있고, 즉, 질환 또는 병태를 예방하기 위해서 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료제"는 생물학적으로 활성이거나 국소 및/또는 전신 작용에 의해서 투여되는 대상체에게 약리학적, 면역원성, 생물학적 및/또는 생리학적 효과를 유도할 수 있는 임의의 물질, 화합물, 분자 등을 지칭할 수 있다. 치료제는 1차 활성제 또는 즉, 조성물 효과의 전체 또는 일부가 기인하는 조성물의 성분(들)일 수 있다. 치료제는 2차 치료제, 즉, 조성물의 추가 부분 및/또는 다른 효과가 기인하는 조성물의 성분(들)일 수 있다. 따라서, 이 용어는 분자, 예컨대, 단백질, 펩타이드, 호르몬, 핵산, 유전자 작제물 등을 비롯한, 전통적으로 약물, 백신 및 생물의약품으로 간주되는 화합물 또는 화학 물질을 포함한다. 치료제의 예는 널리 공지된 참고 문헌, 예컨대, 문헌[Merck Index (14th edition), the Physicians' Desk Reference (64th edition), 및 The Pharmacological Basis of Therapeutics (12th edition)]에 기재되어 있고, 이것은 비제한적으로 의약; 비타민; 미네랄 보충제; 질환 또는 질병의 치료, 예방, 진단, 치유 또는 경감에 사용되는 물질; 신체의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 물질 또는 생리학적 환경에 배치된 후 생물학적으로 활성이고 보다 더 활성이게 되는 전구 약물을 포함한다. 예를 들어, 용어 "치료제"는 아주반트; 항-감염제, 예컨대, 항생제 및 항바이러스제; 진통제 및 진통제 조합물, 식욕 감퇴제, 소염제, 항간질제, 국소 및 전신 마취제, 수면제, 진정제, 항정신병 치료제, 신경이완제, 항우울제, 항불안제, 길항제, 뉴런 차단제; 항콜린제 및 콜린 자극제, 항무스카린제 및 무스카린제, 항아드레날린제, 항부정맥제, 항고혈압제; 호르몬 및 영양제, 항관절염제, 항천식제, 항경련제, 항히스타민제, 제토제, 항신생물제, 항소양제, 해열제; 진경제; 심혈관 제제(칼슘 채널 차단제, 베타-차단제, 베타-효능제, 항부정맥제 포함); 항고혈압제, 이뇨제, 혈관확장제; 중추 신경계 자극제; 기침 및 감기 제제; 소염제; 진단제; 호르몬제; 골성장 자극제 및 골 재흡수 저해제; 면역억제제; 근육 이완제; 정신자극제; 진정제; 정신안정제; 단백질, 펩타이드, 이들의 단편(자연적으로 발생하든, 화학적으로 합성되든 재조합적으로 생성되든 관계 없음); 핵산 분자(2개 이상의 뉴클레오타이드의 중합체 형태, 이중- 및 단일-가닥 분자, 유전자 작제물, 발현 벡터, 안티센스 분자 등을 비롯한 리보뉴클레오타이드(RNA) 또는 데옥시리보뉴클레오타이드(DNA)); 소분자(예를 들어, 독소루비신) 및 예를 들어, 단백질 및 효소와 같은 다른 생물학적 활성 거대분자를 포함하는 모든 주요 치료 분야 모두에서 사용되는 화합물 또는 조성물을 포함한다. 치료제는 다른 분야뿐만 아니라 식물을 다루는 농업 및 수의학 분야를 비롯한 의학 분야에 사용되는 생물학적 활성 제제일 수 있다. 용어 치료제는 또한 비제한적으로 의약; 비타민; 미네랄 보충제; 질환 또는 질병의 치료, 예방, 진단, 치유 또는 경감에 사용되는 물질; 또는 신체의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 물질 또는 미리 결정된 생리학적 환경에 배치된 후 생물학적으로 활성이고 보다 더 활성이게 되는 전구 약물을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "키트"는 키트를 구성하는 적어도 2종의 성분의 수집물을 의미한다. 함께, 성분은 주어진 목적을 위해서 기능성 단위를 구성한다. 개별 성분은 함께 또는 개별적으로 물리적으로 포장된다. 예를 들어, 키트를 사용하기 위한 설명서를 포함하는 키트는 다른 개별적인 성분과 함께 설명서를 물리적으로 포함할 수도 있고 포함하지 않을 수도 있다. 대신에, 설명서는 서류 형태 또는 컴퓨터 판독 가능 기억 장치에 담겨 제공되거나 인터넷 웹사이트로부터 다운로드되는 전자 형태로 별개의 성분으로서 공급되거나, 또는 기록된 프레젠테이션으로 공급될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "설명서(들)"는 키트에 존재하는 관련 물질 또는 방법을 설명하는 문서를 의미한다. 이들 물질은 다음의 임의의 조합을 포함할 수 있다: 배경 정보, 성분 목록과 이들의 입수 정보(구매 정보 등), 키트를 사용하기 위한 간단한 또는 상세한 프로토콜, 문제-해결, 참고문헌, 기술적 지원 및 임의의 다른 관련 문서. 설명서는 서류 형태 또는 컴퓨터 판독 가능 기억 장치에 담겨 제공되거나 인터넷 웹사이트로부터 다운로드되는 전자 형태로 별개의 성분으로서 공급되거나, 또는 기록된 프레젠테이션으로 공급될 수 있다. 설명서는 하나 또는 다수의 자료를 포함할 수 있고, 미래 업데이트를 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "부착된"은 하나 이상의 분자 사이의 공유 또는 비공유 상호작용을 지칭할 수 있다. 비-공유 상호작용은 이온 결합, 정전기 상호작용, 반데르 발스력, 이중극자-이중극자 상호작용, 이중극자-유도된-이중극자 상호작용, 런던 분산력(London dispersion force), 수소 결합, 할로겐 결합, 정전기 상호작용, π-π 상호작용, 양이온-π 상호작용, 음이온-π 상호작용, 극성 π-상호작용 및 소수성 효과를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용되는 바와 같이, "대상체", "개체", 또는 "환자"는 척추동물 유기체, 예컨대, 포유동물(예를 들어, 인간)을 지칭할 수 있다. "대상체"는 또한 세포, 세포 집단, 조직, 기관 또는 유기체, 바람직하게는 인간 및 이의 구성성분을 지칭할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는" 및 "치료"는 일반적으로 목적하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 지칭할 수 있다. 이러한 효과는 에스트로겐 수용체 기능장애 또는 에스트로겐-관련 장애와 연관된 질환, 이의 증상 또는 병태를 예방하거나 부분적으로 예방하는 것과 관련하여 예방적일 수 있지만, 반드시 그러할 필요는 없다. 효과는 질환, 병태, 증상 또는 질환, 장애 또는 병태에 기인되는 이상 반응의 부분적 또는 완전한 치유와 관련하여 치료적일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 대상체, 특히 인간에서 에스트로겐 수용체 기능장애 또는 에스트로겐-관련 장애의 임의의 치료를 포함할 수 있고, (a) 질환에 취약할 수 있지만 아직 그것을 앓는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환의 발병을 예방하고; (ii) 질환을 저해하고, 즉, 이의 발병을 중단시키고; (iii) 질환을 완화시키는, 즉, 질환 및/또는 이의 증상 또는 병태를 경감시키거나 개선시키는 것 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 치료적 치료 단독, 예방적 치료 단독 또는 예방적 치료와 치료적 치료 둘 다를 지칭할 수 있다. 치료를 필요로 하는 대상체(치료를 필요로 하는 대상체)는 이미 장애가 있는 대상체 및/또는 장애가 예방되어야 하는 대상체가 포함될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는"은 질환, 장애 또는 병태를 저해하는 것, 예를 들어, 이의 진행을 방해하는 것; 및 질환, 장애 또는 병태를 완화시키는 것, 예를 들어, 질환, 장애 및/또는 병태의 퇴행을 유발하는 것을 포함할 수 있다. 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 것은 기저 병리생리학이 영향을 받지 않더라도 특정 질환, 장애 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것, 예를 들어, 이러한 작용제가 통증의 원인을 치료하지 않더라도 진통제의 투여에 의해서 대상체의 통증을 치료하는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "용량", "단위 용량" 또는 "투여량"은 대상체에서 사용하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭할 수 있으며, 각각의 단위는 이의 투여와 관련되는 목적하는 반응 또는 반응들을 생성시키기 위해서 계산된 미리 결정된 양의 개시된 화합물 및/또는 이의 약제학적 조성물을 함유한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료적"은 질환, 장애, 병태 또는 부작용의 치료, 치유 및/또는 개선, 또는 질환, 장애, 병태 또는 부작용의 진행 속도 감소를 의미할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "유효량"은 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 유익하거나 원하는 생물학적, 정서적, 의학적 또는 임상적 반응에 영향을 미치기에 충분한 본 명세서에 제공된 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물의 양을 지칭할 수 있다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있다. 이 용어는 또한 실질적으로 정상적인 생리학적 기능을 향상시키거나 회복시키는 데 효과적인 양을 범위 내에 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하거나 원하지 않는 증상에 영향을 미치기에 충분하지만 일반적으로 부작용을 유발하기에 불충분한 양을 의미한다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 치료적 유효 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 투여 시간; 투여 경로; 사용된 특정 화합물의 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 함께 사용되거나 동시에 사용되는 약물 및 의료 분야에서 잘 알려진 의료 전문가의 지식 및 전문 지식 내의 유사한 요인에 좌우될 것이다. 특정 질환 또는 병태를 치료하는 경우, 일부 경우에 원하는 반응은 질환 또는 병태의 진행을 저해할 수 있다. 이것은 일시적으로 질환의 진행을 늦추는 것을 포함할 수 있다. 그러나 다른 경우에, 질환의 진행을 영구적으로 중지시키는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 임의의 특정 질환에 대해 당업자에게 공지된 일상적인 진단 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 질환 또는 병태의 치료에 대한 바람직한 반응은 또한 발병을 지연시키거나 심지어 질환 또는 병태의 발병을 예방하는 것일 수 있다.
예를 들어, 원하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 더 낮은 수준에서 화합물의 투여를 시작하고, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 당업계의 기술 내에 있다. 바람직한 경우, 유효 1일 용량은 투여 목적을 위해 다회 용량으로 분할될 수 있다. 결과적으로, 단일 용량 조성물은 1일 용량을 구성하기 위해 이러한 양 또는 이의 하위다회용량(submultiple)을 함유할 수 있다. 임의의 금기 사항이 있는 경우 개별 의사가 복용량을 조정할 수 있다. 일반적으로 본 발명의 약리학적 작용제의 최대 용량(단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여)이 사용되는 것이 바람직하며, 즉, 건전한 의학적 판단에 따라 가장 안전한 용량이다. 그러나, 환자는 의학적 이유, 심리적 이유 또는 사실상 임의의 다른 이유 때문에 더 낮은 용량 또는 허용 가능한 용량을 주장할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
예를 들어, 개시된 화합물 및/또는 약제학적 조성물의 치료적 유효 용량에 대한 반응은 치료 또는 의약의 생리학적 효과, 예를 들어, 치료제 또는 약리학적 작용제의 투여 후 질환 증상의 감소 또는 부족을 결정함으로써 측정될 수 있다. 다른 검정은 당업자에게 공지될 것이며 반응의 수준을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 치료제의 양은 예를 들어, 개시된 화합물 및/또는 약제학적 조성물의 양을 증가 또는 감소시킴으로써, 투여되는 개시된 화합물 및/또는 약제학적 조성물을 변화시킴으로써, 투여 경로를 변화시킴으로써, 투여 시기를 변화시킴으로써 등등에 의해서 달라질 수 있다. 투여량은 달라질 수 있고, 1일 또는 수 일 동안 1일 1회 이상의 용량 투여로 투여될 수 있다. 주어진 부류의 의약품에 대한 적절한 복용량에 대한 지침은 문헌에서 찾을 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "예방적 유효량"은 질환 또는 병태의 발병 또는 개시를 예방하는 데 효과적인 양을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은 특히 사전 조치에 의해 어떤 일이 발생하는 것을 배제, 방지, 회피, 예방, 중지 또는 방해하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 감소, 저해 또는 예방이 사용되는 경우, 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 다른 두 단어의 사용도 명시적으로 개시되는 것으로 이해된다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 생물학적으로 또는 달리 목적하지 않는 것이 아닌, 즉, 허용 가능하지 않는 수준의 목적하지 않는 생물학적 효과를 유발하지 않거나 해로운 방식으로 상호작용하지 않는 물질을 기재한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 생물학적 시스템에 의해 용인되거나 대상체에 의해 용인되는 산 또는 염기로 제조되고, 치료적 유효량으로 투여되는 경우 생물학적 시스템에 의해 용인되고 대상체에 의해 용인되는 활성 주성분의 염을 의미한다. 본 개시내용의 화합물이 상대적으로 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가염은 그러한 화합물의 중성 형태를 니트(neat) 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염의 예는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다; 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 마그네슘염, 리튬염, 스트론튬염 또는 유사한 염. 본 개시내용의 화합물이 상대적으로 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가염은 그러한 화합물의 중성 형태를 니트 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염의 예는 무기산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 아이오딘화수소산, 인산 등에서 유래된 것뿐만 아니라 비교적 비독성인 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 아이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 퓨마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타타르산, 메탄설폰산 등으로부터 유래된 염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 또한 아미노산, 예컨대, 알지네이트 등의 염 및 유기산, 예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등의 염이 포함된다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 에스터"는 생체내에서 가수분해되고, 인간 신체에서 쉽게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 것을 포함하는 본 개시내용의 화합물의 에스터를 지칭한다. 본 개시내용의 약제학적으로 허용 가능한 비독성 에스터의 예는 C1-내지-C6 알킬 에스터 및 C5-내지-C7 사이클로알킬 에스터를 포함하지만, C1-내지-C4 알킬 에스터가 바람직하다. 개시된 화합물의 에스터는 종래의 방법에 따라서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 에스터는, 하이드록시기를 함유한 화합물을 산 및 알킬카복실산, 예컨대, 아세트산과 반응시키거나, 또는 산 및 아릴카복실산, 예컨대, 벤조산과 반응시킴으로써 하이드록시기 상에 부착될 수 있다. 카복실산기를 함유하는 화합물의 경우, 약제학적으로 허용 가능한 에스터는 카복실산기를 함유하는 화합물을 염기, 예컨대, 트라이에틸아민 및 알킬 할라이드, 예를 들어, 메틸 아이오다이드, 벤질 아이오다이드, 사이클로펜틸 아이오다이드 또는 알킬 트라이플레이트와 반응시킴으로써 이러한 화합물로부터 제조된다. 이것은 또한 화합물을 산, 예컨대, 염산 및 알코올, 예컨대, 에탄올 및 메탄올과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 아마이드"는 암모니아, 1차 C1-내지-C 6 알킬 아민 및 2차 C1-내지-C6 다이알킬 아민으로부터 유래된 본 개시내용의 비독성 아마이드를 지칭한다. 2차 아민의 경우, 아민은 또한 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원의 헤테로사이클의 형태로 존재할 수 있다. 암모니아, C1-내지-C3 알킬 1차 아마이드 및 C1-내지-C2 다이알킬 2차 아마이드로부터 유래된 아마이드가 바람직하다. 개시된 화합물의 아마이드는 종래의 방법에 따라서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 아마이드는, 아미노기를 함유하는 화합물을 알킬 무수물, 아릴 무수물, 아실 할라이드 또는 아로일 할로이드와 반응시킴으로써 1차 또는 2차 아민기를 함유하는 화합물로부터 제조될 수 있다. 카복실산기를 함유하는 화합물의 경우, 약제학적으로 허용 가능한 아마이드는 카복실산기를 함유하는 화합물을 염기, 예컨대, 트라이에틸아민, 탈수제, 예컨대, 다이사이클로헥실 카보다이이미드 또는 카보닐 다이이미다졸 및 알킬 아민, 다이알킬아민, 예를 들어, 메틸아민, 다이에틸아민 및 피페리딘과 반응시킴으로써 상기 화합물로부터 제조된다. 이것은 또한 이러한 화합물을 탈수 조건 하에서, 예컨대, 분자체를 첨가하여, 산, 예컨대, 황산 및 알킬카복실산, 예컨대, 아세트산, 또는 산 및 아릴카복실산, 예컨대, 벤조산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 조성물은 본 개시내용의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 전구약물의 형태로 함유할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 전구약물" 또는 "전구약물"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하고 의도된 용도에 효과적으로, 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 본 개시내용의 화합물의 전구 약물을 나타낸다. 본 개시내용의 전구약물은 생체내에서, 예를 들어, 혈액 내에서의 가수분해에 의해서 개시된 화합물의 구조를 갖는 모 화합물로 신속하게 변환될 수 있다. 전체 논의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)]에 제공되어 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "유도체"는 구조가 본 명세서에 기재된 것과 충분히 유사하고, 이의 유사성을 기준으로 당업자는 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 용도를 나타내거나, 전구체로서, 청구된 화합물과 동일하거나 유사한 활성 및 용도를 유도할 것으로 예상되는 모 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물)의 구조로부터 유래된 구조를 갖는 화합물을 언급한다. 예시적인 유도체는 모 화합물의 염, 에스터, 아마이드, 에스터 또는 아마이드의 염 및 N-옥사이드를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "접촉시키는"은 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물이 세포, 표적 단백질 또는 다른 생물학적 엔티티의 활성에 영향을 미칠 수 있는 방식으로 직접적으로; 즉, 세포, 표적 단백질 또는 다른 생물학적 엔티티 자체와 상호작용함으로써; 또는 간접적으로; 즉, 세포, 표적 단백질 또는 다른 생물학적 엔티티 자체의 활성이 의존하는 또 다른 분자, 보조 인자, 인자 또는 단백질과 상호작용함으로써 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물을 세포, 표적 단백질 또는 다른 생물학적 엔티티에 근접하게 하는 것을 지칭한다.
본 명세서 및 최종 청구범위에 사용된 바와 같이, 화학종의 잔기는 특정 반응식에서의 화학종의 생성된 생성물 또는 후속 제형 또는 화학 생성물인 모이어티를 지칭하며, 모이어티가 화학 종으로부터 실제로 수득되는지의 여부는 관련이 없다. 따라서, 폴리에스터에서 에틸렌 글리콜 잔기는, 에틸렌 글리콜이 폴리에스터를 제조하기 위해 사용되는지의 여부에 관계없이 폴리에스터 중의 하나 이상의 -OCH2CH2O- 단위를 지칭한다. 유사하게, 폴리에스터에서 세바스산 잔기는, 잔기가, 폴리에스테를 얻기 위해 세바스산 또는 이의 에스터를 반응시킴으로써 수득되는지의 여부에 관계없이, 폴리에스터 중의 하나 이상의 -CO(CH2)8CO- 모이어티를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 양상에서, 허용 가능한 치환체는 유기 화합물의 비환식 및 환식, 분지형 및 비분지형, 탄소환식 및 복소환식 및 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 예시된 치환체는, 예를 들어, 하기 기재된 것을 포함한다. 허용 가능한 치환체는 하나 이상일 수 있고, 적절한 유기 화합물과 동일하거나 상이할 수 있다. 본 명세서의 목적을 위해, 헤테로원자, 예를 들어, 질소는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본 명세서에 기재된 유기 화합물의 수소 치환체 및/또는 임의의 허용 가능한 치환체를 가질 수 있다. 이러한 개시내용은 유기 화합물의 허용 가능한 치환체에 의해 임의의 방식으로 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 용어 "치환" 또는 "로 치환된"은, 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환체의 허용 가능한 원자가에 따르고, 치환은 안정적인 화합물, 예를 들어, 재배열, 폐환, 제거 등에 의해서와 같이 자발적으로 변형되지 않는 화합물을 생성한다는 내포된 단서를 포함한다. 또한, 특정 양상에서 달리 명백히 나타내지 않는 한, 개별 치환체는 추가로 선택적으로 치환될 수 있다(즉, 추가로 치환되거나 치환되지 않는다).
각종 용어들의 정의에서, "A1", "A2", "A3" 및 "A4"는 각종 구체적인 치환체를 나타내는 포괄적인 부호로서 본 명세서에 사용된다. 이들 부호는 임의의 치환체일 수 있지만 본 명세서에 기재된 것으로 제한되지 않으며, 이들이 일례로 특정 치환체로 정의되는 경우, 이들은, 또 다른 예로, 몇몇 다른 치환체로서 정의될 수 있다.
용어 "지방족" 또는 "지방족기"는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 직쇄형(즉, 비분지형,), 분지형 또는 환식(융합된, 브리징 및 스피로융합된 다환식 포함)일 수 있고, 완전히 포화될 수 있거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있지만, 방향족이 아닌 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다. 지방족기는 선형 또는 분지형, 알킬, 알켄일 및 알킨일기 및 이의 혼성체, 예컨대, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알켄일)알킬 또는 (사이클로알킬)알켄일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 1 내지 24개의 탄소 원자의 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, s-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실 등이다. 알킬기는 환식 또는 비환식일 수 있다. 알킬기는 분지형 또는 비분지형일 수 있다. 알킬기는 또한 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예를 들어, 알킬기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에터, 할라이드, 하이드록시, 나이트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. "저급 알킬"기는 1 내지 6개(예를 들어, 1 내지 4개)의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이다. 용어 알킬기는 또한 C1 알킬, C1-C2 알킬, C1-C3 알킬, C1-C4 알킬, C1-C5 알킬, C1-C6 알킬, C1-C7 알킬, C1-C8 알킬, C1-C9 알킬, C1-C10 알킬 및 최대 C1-C24 알킬(이들 포함)일 수 있다.
본 명세서 전체에서 "알킬"은 일반적으로 비치환된 알킬기 및 치환된 알킬기 둘 다를 지칭하도록 사용되지만; 치환된 알킬기는 또한 알킬기 상의 특정 치환체(들)를 식별함으로써 본 명세서에 구체적으로 지칭된다. 예를 들어, 용어 "할로겐화된 알킬" 또는 "할로알킬"은 구체적으로 하나 이상의 할라이드, 예를 들어, 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘으로 치환된 알킬기를 지칭한다. 대안적으로, 용어 "모노할로알킬"은 구체적으로 단일 할라이드, 예를 들어, 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘으로 치환된 알킬기를 지칭한다. 용어 "폴리할로알킬"은 구체적으로 2개 이상의 할라이드로 독립적으로 치환된 알킬기를 지칭하며, 즉 각각의 할라이드 치환체는 또 다른 할라이드 치환체와 동일한 할라이드일 필요도 없고, 할라이드 치환체의 다수의 예가 동일한 탄소 상에 존재할 필요도 없다. 용어 "알콕시알킬"은 구체적으로 하기에 기재된 바와 같은 하나 이상의 알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 용어 "아미노알킬"은 구체적으로 하나 이상의 아미노기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 용어 "하이드록시알킬"은 구체적으로 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 알킬기를 지칭한다. "알킬"이 하나의 예에서 사용되고, "하이드록시 알킬"과 같은 구체적인 용어가 다른 예에서 사용되는 경우, 용어 "알킬"이 또한 "하이드록시알킬" 등과 같은 구체적인 용어를 지칭하지 않는다는 것을 의미하지는 않는다.
이러한 실시는 본 명세서에 기재된 다른 기에 대해서도 사용된다. 즉, "사이클로알킬"과 같은 용어는 비치환된 및 치환된 사이클로알킬 모이어티 둘 다를 지칭하고, 치환된 모이어티는 또한 본 명세서에서 구체적으로 식별될 수 있고; 예를 들어, 특정 치환된 사이클로알킬은 예를 들어, "알킬사이클로알킬"로서 지칭될 수 있다. 유사하게, 치환된 알콕시는 예를 들어, "할로겐화된 알콕시"로 구체적으로 지칭될 수 있고, 특별한 치환된 알켄일은 예를 들어, "알켄일알코올" 등일 수 있다. 다시, 일반 용어, 예컨대, "사이클로알킬", 및 구체적인 용어, 예컨대, "알킬사이클로알킬"을 사용하는 실시는 일반적인 용어가 또한 구체적인 용어를 포함한다는 것을 암시하는 것을 의미하지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 적어도 3개의 탄소 원자로 구성된 비방향족 탄소-기반 고리이다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노보닐 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 사이클로알킬기의 유형이며, 용어 "사이클로알킬"의 의미에 포함되며, 여기서 고리의 탄소 원자 중 적어도 하나는 예컨대, 비제한적으로, 질소, 산소, 황 또는 인으로 제한되지 않는 헤테로원자로 대체된다. 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 사이클로알킬기 및 헤테로사이클로알킬기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에터, 할라이드, 하이드록시, 나이트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알칸다이일"은 부착점(들)으로서 1개 또는 2개의 포화 탄소 원자(들)를 갖고, 선형 또는 분지형, 사이클로, 환식 또는 비환식 구조를 갖고, 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합이 없고, 탄소 및 수소 이외의 원자가 없는 2가의 포화 지방족기를 지칭한다. 기, -CH2-(메틸렌), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2- 및 -CH2CH2CH2-는 알칸다이일기의 비제한적인 예이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시" 및 "알콕실"은 에터 링키지를 통해서 결합된 알킬 또는 사이클로알킬기를 지칭하고; 즉, "알콕시"기는 -OA1(식 중, A1은 상기에 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬임)로 정의될 수 있다. "알콕시"는 또한 바로 위에 정의된 알콕시기의 중합체를 포함하며; 즉, 알콕시는 폴리에터, 예컨대, -OA1-OA2 또는 -OA1-(OA2)a-OA3(식 중, "a"는 1 내지 200의 정수이고, A1, A2 및 A3은 알킬 및/또는 사이클로알킬기임)일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알켄일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 구조식을 갖는, 2 내지 24개의 탄소 원자의 탄화수소기이다. (A1A2)C=C(A3A4)와 같은 비대칭 구조는 E 이성질체 및 Z 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 이는 본 명세서의 구조 화학식(여기서, 비대칭 알켄이 존재함)에서 추정할 수 있거나, 결합 부호 C=C에 의해 분명하게 나타낼 수 있다. 알켄일기는 본 명세서에 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, 아미노, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아자이드, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "방향족기"는 분자의 상부 및 하부에 환식 클라우드의 비편재화된 π 전자를 갖는 고리 구조(여기서, π 클라우드는 (4n+2) π 전자를 함유함)를 지칭한다. 방향족성의 추가 논의는 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Morrison and Boyd, Organic Chemistry, (5th Ed., 1987), Chapter 13, entitled " Aromaticity", pages 477-497]에서 발견된다. 용어 "방향족기"는 아릴 및 헤테로아릴기 둘 다를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "아릴"은 벤젠, 나프탈렌, 페닐, 바이페닐, 안트라센 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 탄소계 방향족기를 함유하는 기이다. 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 알릴기기는 본 명세서에 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 알데하이드, -NH2, 카복실산, 에스터, 에터, 할라이드, 하이드록시, 케톤, 아자이드, 나이트로, 실릴, 설포-옥소, 또는 티올을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. "바이아릴"은 아릴기의 특정 유형이고, "아릴"의 정의 내에 포함된다. 또한, 아릴기는 단일 구조일 수 있거나, 고리 구조에 융합되거나 하나 이상의 브리징기, 예컨대, 탄소-탄소-결합을 통해서 부착된 다수의 고리 구조를 포함한다. 예를 들어, 바이아릴은 나프탈렌에서와 같이 융합된 고리 구조를 통해 함께 결합되어 있거나, 또는 바이페닐에서와 같이 하나 이상의 탄소-탄소 결합을 통해 부착된 2개의 아릴기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알데하이드"는 화학식 -C(O)H로 표현된다. 본 명세서 전반에 걸쳐 "C(O)"는 카보닐기, 즉, C=O에 대한 속기 표기법이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아민" 또는 "아미노"는 화학식 -NA1A2(식 중, A1 및 A2는, 독립적으로, 수소, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있음)로 표현된다. 아미노의 구체적인 예는 -NH2이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬아미노"는 화학식 -NH(-알킬) 및 -N(-알킬)2로 표현되며, 식 중 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 대표적인 예는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 아이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 아이소부틸아미노기, (sec-부틸)아미노기, (tert-부틸)아미노기, 펜틸아미노기, 아이소펜틸아미노기, (tert-펜틸)아미노기, 헥실아미노기, 다이메틸아미노기, 다이에틸아미노기, 다이프로필아미노기, 다이아이소프로필아미노기, 다이부틸아미노기, 다이아이소부틸아미노기, 다이(sec-부틸)아미노기, 다이(tert-부틸)아미노기, 다이펜틸아미노기, 다이아이소펜틸아미노기, 다이(tert-펜틸)아미노기, 다이헥실아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, N-메틸-N-프로필아미노기, N-에틸-N-프로필아미노기 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "카복실산"은 화학식 -C(O)OH로 표현된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "에스터"는 화학식 -OC(O)A1 또는 -C(O)OA1로 표현되며, 식 중, A1은 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 용어 "폴리에스터"는 본 명세서에 사용된 바와 같이 화학식 -(A1O(O)C-A2-C(O)O)a- 또는 -(A1O(O)C-A2-OC(O))a-로 표현되며, 식 중, A1 및 A2는 독립적으로 본 명세서에 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있고, "a"는 1 내지 500의 정수이다. 용어로서의 "폴리에스터"는 적어도 2개의 카복실산기를 갖는 화합물을 적어도 2개의 하이드록실기를 갖는 화합물과 반응시킴으로써 제조된 기를 기술하는데 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "에터"는 화학식 A1OA2로 표현되며, 식 중, A1 및 A2는 독립적으로 본 명세서에 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴 또는헤테로아릴기일 수 있다. 용어 "폴리에터"는 본 명세서에 사용된 바와 같이 화학식-(A1O-A2O)a-로 표현되며, 식 중, A1 및 A2는 독립적으로 본 명세서에 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있고, "a"는 1 내지 500의 정수이다. 폴리에터기의 예는 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드 및 폴리부틸렌 옥사이드를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "할로", "할로겐" 또는 "할라이드"는 상호 교환 가능하게 사용될 수 있고, F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "유사할라이드", "유사할로겐" 또는 "슈도할로"는 상호 교환 가능하게 사용될 수 있고, 할라이드와 실질적으로 유사하게 거동하는 작용기를 지칭한다. 이러한 작용기는 예를 들어, 사이아노, 티오사이아네이토, 아지도, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 퍼플루오로알킬 및 퍼플루오로알콕시기를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로알킬"은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 알킬기를 지칭한다. 적합한 헤테로원자는 O, N, Si, P 및 S를 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 여기서 질소, 인 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화된다. 헤테로알킬은 알킬기에 대해서 상기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 방향족기의 고리 내에 혼입된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 방향족기를 지칭한다. 헤테로원자의 예는 질소, 산소, 황 및 인을 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 여기서 N-옥사이드, 황 옥사이드 및 다이옥사이드가 허용 가능한 헤테로원자 치환이다. 헤테로아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로아릴기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 에터, 할라이드, 하이드록시, 나이트로, 실릴, 설포-옥소 또는 티올을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴기는 단환식이거나, 또는 대안적으로 융합된 고리 시스템일 수 있다. 헤테로아릴기는 퓨릴, 이미다졸릴, 피리미딘일, 테트라졸릴, 티엔일, 피리딘일, 피롤릴, N-메틸피롤릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 아이소티아졸릴, 피리다진일, 피라진일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥솔릴, 벤조티오펜일, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딘일, 피라졸로피리딘일, 및 피라졸로피리미딘일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 헤테로아릴기의 추가의 비제한적인 예는 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티오펜일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀린일, 퀴나졸린일, 인다졸릴, 이미다조[1,2-b]피리다진일, 이미다조[1,2-a]피라진일, 벤조[c][1,2,5]티아다이아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸릴, 및 피리도[2,3-b]피라진일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 상호 교환 가능하게 사용될 수 있고, 고리 구성원 중 적어도 하나가 탄소 이외의 것인 단일 및 다환식 방향족 또는 비방향족 고리 시스템을 지칭한다. 따라서, 이 용어는 "헤테로사이클로알킬", "헤테로아릴", "이환식 헤테로사이클" 및 "폴리환식 헤테로사이클"을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 헤테로사이클은 피리딘, 피리미딘, 퓨란, 티오펜, 피롤, 아이속사졸, 아이소티아졸릴, 피라졸, 옥사졸, 티아졸릴, 이미다졸, 옥사졸, 예컨대, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,5-옥사다이아졸 및 1,3,4-옥사다이아졸, 티아다이아졸, 예컨대, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,5-티아다이아졸, 및 1,3,4-티아다이아졸, 트라이아졸, 예컨대, 1,2,3-트라이아졸, 1,3,4-트라이아졸, 테트라졸, 예컨대, 1,2,3,4-테트라졸 및 1,2,4,5-테트라졸, 피리다진, 피라진, 트라이아진, 예컨대, 1,2,4-트라이아진 및 1,3,5-트라이아진, 테트라진, 예컨대, 1,2,4,5-테트라진, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 아제티딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산 등을 포함한다. 용어 헤테로사이클릴기는 C2 헤테로사이클릴, C2-C3 헤테로사이클릴, C2-C4 헤테로사이클릴, C2-C5 헤테로사이클릴, C2-C6 헤테로사이클릴, C2-C7 헤테로사이클릴, C2-C8 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C10 헤테로사이클릴, C2-C11 헤테로사이클릴, C2-C18 헤테로사이클릴 이하(이들 포함) 등일 수 있다. 예를 들어, C2 헤테로사이클릴은 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 기를 포함하고, 이것은 아지리딘일, 다이아제티딘일, 다이하이드로다이아제틸, 옥시란일, 티이란일 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 대안적으로, 예를 들어, C5 헤테로사이클릴은 5개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 기를 포함하며, 이것은 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 다이아제판일, 피리딘일 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 헤테로사이클릴기는 화학적으로 가능한 경우 고리 내의 헤테로원자를 통해서 또는 헤테로사이클릴 고리를 포함하는 탄소 중 하나를 통해서 결합될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 8개 원자의 단일 고리 및 이환식 및 삼환식 고리 시스템을 포함하는, 지방족, 부분적으로 포화된 또는 완전 포화된 3- 내지 14-원의 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 고리 시스템은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬기는 피롤리딘일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 몰폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일 및 테트라하이드로퓨릴을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 화학식 -OH로 표현된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "케톤"은 화학식 A1C(O)A2로 표현되며, 식 중, A1 및 A2는 독립적으로 본 명세서에 기재된 알킬, 사이클로알킬, 알켄일, 사이클로알켄일, 알킨일, 사이클로알킨일, 아릴 또는헤테로아릴기일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아자이드" 또는 "아지도"는 화학식 -N3로 표현된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "나이트로"는 화학식 -NO2로 표현된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "나이트릴" 또는 "사이아노"는 화학식 -CN으로 표현된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "티올"은 화학식 -SH로 표현된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "R1", "R2", "R3",... "Rn"(식 중, n은 정수임)은 독립적으로 상기에 열거된 기 중 하나 이상을 가질 수 있다. 예를 들어, R1이 직쇄형 알킬기인 경우, 알킬기의 수소 원자 중 하나는 선택적으로 하이드록실기, 알콕시기, 알킬기, 할라이드 등으로 치환될 수 있다. 선택되는 기에 따라, 제1 기는 제2 기 내에 혼입될 수 있거나, 대안적으로, 제1 기는 제2 기에 펜던트일(즉, 부착될) 수 있다. 예를 들어, "아미노기를 포함하는 알킬기"의 구에서, 아미노기는 알킬기의 골격 내에 혼입될 수 있다. 대안적으로, 아미노기는 알킬기의 골격에 부착될 수 있다. 선택되는 기(들)의 성질은 제1 기가 제2 기에 포함되는지 또는 부착되는지를 결정할 것이다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "선택적으로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "선택적으로"가 앞에 있는지에 상관없이 용어 "치환된"은, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 예상되는 치환체의 조합은 바람직하게는 안정적이거나 화학적으로 가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 또한, 특정 양상에서 달리 명백히 나타내지 않는 한, 개별 치환체는 추가로 선택적으로 치환될 수 있다(즉, 추가로 치환되거나 치환되지 않는다).
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "안정적인"은 생산, 검출 및 특정 양상에서 이들의 회수, 정제 및 본 명세서에 기재된 하나 이상의 목적을 위해 사용을 허용하는 조건에 적용시키는 경우 실질적으로 변하지 않는 화합물을 지칭한다.
용어 "유기 잔기"는 잔기, 즉 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 잔기를 함유하는 탄소를 의미하며, 상기에 정의된 탄소-함유 기, 잔기 또는 라디칼을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 유기 잔기는 각종 헤테로원자를 함유할 수 있거나, 또는 산소, 질소, 황, 인 등을 포함하는 헤테로원자를 통해 또 다른 분자에 결합될 수 있다. 유기 잔기의 예는 알킬 또는 치환된 알킬, 알콕시 또는 치환된 알콕시, 일치환된 또는 이치환된 아미노, 아마이드기 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 유기 잔기는 바람직하게는 1 내지 18개의 탄소 원자, 1 내지 15개의 탄소 원자, 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 추가 양상에서, 유기 잔기는 2 내지 18개의 탄소 원자, 2 내지 15개의 탄소 원자, 2 내지 12개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 4개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
용어 "잔기"의 매우 근접한 유의어는 명세서와 최종 청구범위에 사용된 바와 같이 분자가 어떻게 제조되는 지에 무관하게 본 명세서에 기재된 분자의 단편, 기 또는 하위구조를 언급하는 용어 "라디칼"이다. 예를 들어, 특정 화합물에서 2,4-티아졸리딘다이온 라디칼은, 화합물을 제조하기 위해 티아졸리딘다이온이 사용되는 지에 무관하게 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00004
. 일부 양상에서, 라디칼(예를 들어, 알킬)은, 이에 결합된 하나 이상의 "치환체 라디칼"을 가짐으로써 추가로 개질(즉, 치환된 알킬)될 수 있다. 주어진 라디칼 내의 원자의 수는 본 명세서의 다른 곳에 달리 나타내지 않는 한 본 발명에 중요하지 않다.
용어가 본 명세서에 정의되고 사용되는 바와 같이 "유기 라디칼"은 하나 이상의 탄소 원자를 함유한다. 유기 라디칼은, 예를 들어, 1 내지 26개의 탄소 원자, 1 내지 18개의 탄소 원자, 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 추가의 양상에서, 유기 라디칼은 2 내지 26개의 탄소 원자, 2 내지 18개의 탄소 원자, 2 내지 12개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 유기 라디칼은 종종 유기 라디칼의 탄소 원자의 적어도 일부에 결합된 수소를 갖는다. 무기 원자를 포함하지 않는 유기 라디칼의 일례는 5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸 라디칼이다. 몇몇 양상에서, 유기 라디칼은 할로겐, 산소, 황, 질소, 인 등을 포함하는, 그것에 또는 그 내에 결합된 1 내지 10개의 무기 헤테로원자를 함유할 수 있다. 유기 라디칼의 예는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 아실옥시, 사이아노, 카복시, 카보알콕시, 알킬카복스아마이드, 치환된 알킬카복스아마이드, 다이알킬카복스아마이드, 치환된 다이알킬카복스아마이드, 알킬설폰일, 알킬설핀일, 티오알킬, 티오할로알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 복소환식, 또는 치환된 복소환식 라디칼을 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 용어들은 본 명세서의 다른 곳에 정의되어 있다. 헤테로원자를 포함하는 유기 라디칼의 몇몇 비제한적인 예는 알콕시 라디칼, 트라이플루오로메톡시 라디칼, 아세톡시 라디칼, 다이메틸아미노 라디칼 등을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있고, 따라서 잠재적으로 다른 입체구조의 이성질체뿐만 아니라 시스/트랜스(E/Z) 이성질체를 생성시킨다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 이성질체의 혼합물뿐만 아니라 모든 가능한 이성질체를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 쐐기 또는 점선으로서가 아니라 단지 실선으로 나타낸 화학 결합을 갖는 화학식은 각각의 가능한 이성질체, 예를 들어, 각각 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이성질체의 혼합물, 예를 들어, 라세미 또는 스칼레믹(scalemic) 혼합물을 고려한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 잠재적으로 부분입체이성질체 및 광학 이성질체를 생성시킨다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 모든 가능한 부분입체이성질체 및 이들의 라세미 혼합물, 이들의 실질적으로 순수하게 분할된 거울상이성질체, 모든 가능한 기하학적 이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 입체이성질체의 혼합물 및 분리된 특정 입체이성질체가 또한 포함된다. 화합물을 제조하기 위해 사용되는 합성 과정의 경로 동안에 또는 당업자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 절차를 사용하는데 있어서, 이러한 절차의 생성물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다.
많은 유기 화합물은 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는 광학 활성 형태로 존재한다. 광학 활성 화합물을 기재하는데 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 입체구조를 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전 표시를 지정하는데 사용되고, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d가 앞에 표시된 화합물은 우선성이다. 주어진 화학적 구조에 대해, 입체이성질체로 불리는 화합물은 이들이 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 이들 구체적인 입체이성질체는 또한 거울상이성질체로서 언급될 수 있고 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물로서 언급된다. 본 명세서에 기재된 많은 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 따라서 상이한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 경우에 따라, 키랄 탄소는 별표(*)로 표시할 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 기재된 화학식에서 직선으로서 묘사되는 경우, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 따라서 이의 거울상이성질체 및 혼합물 둘 다가 화학식에 포괄되는 것으로 이해된다. 당업계에 사용되는 바와 같이, 키랄 탄소에 대한 절대 배위를 특정하고자 하는 경우, 키랄 탄소에 대한 결합 중 하나는 쐐기(평면 위의 원자로의 결합)로서 나타낼 수 있고, 다른 하나는 짧은 평행선의 시리즈 또는 쐐기(평면 아래의 원자로의 결합)로서 나타낼 수 있다. 칸-인골드-프레로그 시스템(Cahn-Inglod-Prelog system)을 사용하여 키랄 탄소에 (R) 또는 (S) 입체구조를 할당할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 이들의 자연 동위원소 풍부도 및 비자연 풍부도 둘 다에서의 원자를 포함한다. 개시된 화합물은 기재된 것과 동일하지만, 실제로는 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 동위원소-표지된 화합물 또는 동위원소-치환된 화합물일 수 있다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 화합물은 상기에 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 동위원소를 함유하는 화합물의 전구 약물 및 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하고, 이것은 본 발명의 범주에 포함된다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 3H 및 14C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중치환된, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소가 이의 제조 용이성 및 검출 용이성 때문에 특히 바람직하다. 추가로, 더 무거운 동위원소, 예컨대, 중수소, 즉, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 유발된 치료적 이점, 예컨대, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 본 명세서의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구 약물은 일반적으로 하기 절차를 수행함으로써, 비-동위원소 표지 시약을 쉽게 사용할 수 있는 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재할 수 있다. 몇몇 경우에, 용매화물을 제조하기 위해 사용되는 용매는 수성 용액이고, 따라서 용매화물은 종종 수화물로서 언급된다. 화합물은, 예를 들어, 용매 또는 수성 용액으로부터의 결정화에 의해 수득될 수 있는 수화물로서 존재할 수 있다. 이와 관련하여, 용매 또는 물 분자 1개, 2개, 3개 또는 임의의 수는 본 발명에 따른 화합물과 배합되어 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 모든 가능한 용매화물을 포함한다.
용어 "공-결정"은 비공유 상호작용을 통해 안정성을 보유하는 둘 이상의 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 분자 복합체의 하나 이상의 성분은 결정 격자에서 안정적인 골격을 제공한다. 특정 예에서, 게스트(guest) 분자는 무수물 또는 용매화물로서 결정 격자에 혼입된다(예를 들어, 문헌["Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?" Almarasson, O., et al., The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004] 참고). 공-결정의 예는 p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산을 포함한다.
또한, 본 명세서에 기재된 특정 화합물이 호변이성질체의 평형상태로서 존재할 수 있는 것으로 인지된다. 예를 들어, α-수소를 갖는 케톤은 케토 형태 및 엔올 형태의 평형상태로 존재할 수 있다.
Figure pct00005
마찬가지로, N-수소를 갖는 아마이드는 아마이드 형태 및 이미드산 형태의 평형상태로 존재할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다.
화학 물질이 다형체 형태 또는 변형으로 지칭되는 상이한 정도의 상태로 존재하는 고체를 형성하는 것으로 공지되어 있다. 다형체 물질의 상이한 변형은 이들의 물성이 크게 상이할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 상이한 다형체 형태로 존재할 수 있고 특정 변형은 준-안정성일 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 이러한 모든 가능한 다형체 형태를 포함한다.
일부 양상에서, 화합물의 구조는 하기 화학식으로 표현될 수 있고:
Figure pct00006
,
이것은 하기 화학식과 동등한 것으로 이해된다:
Figure pct00007
식 중, n은 전형적으로 정수이다. 즉, R n 은 5개의 독립적인 치환체 R n (a), R n (b), R n (c), R n (d) 및 R n (e)를 나타내는 것으로 이해된다. "독립적인 치환체"란 각각의 R 치환체가 독립적으로 정의될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 일례에서, n (a)이 할로겐인 경우, R n (b)은 그러한 예에서 필수적으로 할로겐인 것은 아니다.
본 명세서에 기재된 특정 물질, 화합물, 조성물 및 성분은 상업적으로 입수 가능할 수 있거나, 당업자에게 일반적으로 공지된 기술을 사용하여 용이하게 합성할 수 있다. 예를 들어, 기재된 화합물 및 조성물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 상업적 공급업체, 예를 들어, 제조원, 예컨대, 알드리치 케미컬사(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스콘슨주 밀워키 소재), 아크로스 오가닉스사(Acros Organics)(미국 뉴저지주 모리스 플레인즈 소재), 피셔 사이언티픽사(Fisher Scientific)(미국 펜실베니아주 피츠버그 소재), 또는 시그마사(Sigma)(미국 미조리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수 가능할 수 있거나, 예를 들어, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition); 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 언급된 절차에 따라서 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다.
달리 명백히 언급되지 않는 한, 어떠한 방식으로든 본 명세서에 제시된 임의의 방법이 이의 단계가 구체적인 순서로 수행될 필요가 있다는 것으로 해석되는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 방법 청구범위가 그 단계들에 따르는 순서를 실제로 언급하지 않거나 또는 그 단계가 구체적인 순서로 제한되어야만 한다고 청구범위 또는 설명에 달리 구체적으로 기재하고 있지 않은 경우, 어떠한 관점에서도 순서가 추론되는 것으로 의도되지 않는다. 이것은 단계의 배열 또는 작동 흐름과 관련하여 논리 문제, 문법적 구성 또는 구두법으로부터 유래된 평범한 의미, 및 본 명세서에 기재된 양상의 수 또는 유형을 포함하여, 해석을 위한 임의의 가능한 비-표현적 근거를 유지한다.
본 발명의 조성물을 제조하기 위해 사용되는 성분 및 본 명세서에 기재된 방법에서 사용되는 조성물 자체가 기재되어 있다. 이들 및 기타 물질이 본 명세서에 기재되어 있고, 이들 물질의 배합, 하위세트, 상호작용, 기 등이 기재되고 이들 화합물의 각각의 다양한 개별 및 총체적 배합 및 치환이 명백히 기재될 수 없는 경우, 각각은 본 명세서에서 구체적으로 고려되고 기재된 것으로 이해된다. 예를 들어, 특정 화합물이 개시되고 논의되고, 화합물을 포함하는 다수의 분자에게 가해질 수 있는 다수의 변형이 논의되는 경우, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 화합물의 각각 및 모든 조합 및 변형 및 가능한 변형이 구체적으로 고려된다. 따라서, 분자 A, B 및 C의 부류 및 분자 D, E 및 F의 부류 및 조합 분자의 예가 기재된 경우, A 내지 D가 기재된 것이고, 이어서 각각이 개별적으로 언급되지 않더라도 각각은 개별적으로 및 총체적으로 고려되고 조합 A 내지 E, A 내지 F, B 내지 D, B 내지 E, B 내지 F, C 내지 D, C 내지 E, 및 C 내지 F가 고려되고 기재된 것이다. 마찬가지로, 이들의 임의의 하위세트 또는 조합이 또한 기재된다. 따라서, 예를 들어, A-E, B-F, 및 C-E의 하위 기가 개시되었다고 간주될 것이다. 이러한 개념은 본 발명의 조성물을 제조하고 사용하는 방법에서의 단계를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 본 명세서의 모든 양상에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가의 단계가 존재하는 경우, 이것은 이들 추가의 단계 각각이 본 발명의 방법의 임의의 특정 양상 또는 조합 양상로 수행될 수 있는 것으로 이해된다.
본 명세서에 개시된 조성물은 특정 기능을 갖는 것으로 이해된다. 개시된 기능을 수행하기 위한 특정 구조적 요건이 본 명세서에 개시되어 있고, 개시된 구조와 관련된 동일한 기능을 수행할 수 있는 다양한 구조가 존재하고, 이들 구조는 전형적으로 동일한 결과를 성취하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 유기 화합물을 포함하는 화합물에 대한 명명법은 통상의 명칭, 명명을 위한 IUPAC, IUBMB, 또는 CAS 추천 명명법을 사용하여 주어질 수 있다. 하나 이상의 입체화학적 특징이 존재하는 경우, 입체화학에 대해 칸-인골드-프레로그 규칙을 사용하여 입체화학적 우선성, E/Z 세부사항 등을 지정할 수 있다. 당업자는 명칭이 주어진 경우, 명명 규정을 사용하여 화합물 구조의 전체 축소에 의해 또는 ChemDrawTM(캠브리지소프트사(Cambridgesoft Corporation), 미국 소재)와 같은 상업적으로 입수 가능한 소프트웨어에 의해 화합물의 구조를 쉽게 확인할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 지칭된 온도는 대기압(즉, 1기압)에 기초하는 것으로 이해된다.
본 명세서에는 치료 및 임상 용도를 갖는 치환된 벤조티오펜 유사체가 기재되어 있다. 또한 본 명세서에는 개시된 치환된 벤조티오펜 유사체의 합성 방법이 기재된다. 또한 본 명세서에는 이를 필요로 하는 대상체에게 개시된 치환된 벤조티오펜 유사체를 투여하는 방법이 기재된다. 일부 양상에서, 대상체는 에스트로겐 수용체 기능장애 또는 에스트로겐-관련 장애를 가질 수 있다. 본 개시내용의 다른 조성물, 화합물, 방법, 특징 및 이점은 하기 도면, 상세한 설명 및 실시예를 조사할 때 당업자에게 자명하거나 자명해질 것이다. 이러한 모든 추가 조성물, 화합물, 방법, 특징 및 이점은 본 설명에 포함되고, 본 개시내용의 범주이도록 의도된다.
B. 화합물
본 개시내용에는 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00008
,
식 중, m은 0 및 1로부터 선택되고; n은 1, 2 및 3으로부터 선택되며; p는 0, 1 및 2로부터 선택되고; q는 0, 1 및 2로부터 선택되며; Z1 및 Z2 각각은 -CH- 또는 -N-으로부터 독립적으로 선택되되; 단, Z1 및 Z2는 동시에 -CH- 또는 -N-은 아니고; Z1이 -CH-이고, m이 1인 경우, p 및 q는 둘 다 0은 아니고; Z10은 -O-, -CH2-, -S-, -NR17-, -CHF- 및 -CF2-로부터 선택되며; Z11은, 존재하는 경우, -CH2CH2-이고; Z20은 -O-, -CH2-, -S-, -NR18-, -CHF- 및 -CF2-로부터 선택되며; Z30은 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며; Z40은 -(CH2)n-이고; R10a 및 R10b 각각은 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-C3 메틸로부터 독립적으로 선택되며; R12a, R12b, R12c 및 R12d 각각은 수소, 하이드록실, 티올, 나이트로소, -SF5, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -CN, -NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(C1-C6 알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R14a, R14b, R14c 및 R14d 중 3개는 수소, 하이드록실, 티올, 나이트로소, -SF5, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -CN, -NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(C1-C6 알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R14a, R14b, R14c 및 R14d 중 하나는 수소, 하이드록실, 설프하이드릴, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), 아릴옥시, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(S)(C1-C6 알킬), -OC(O)C6H5, -OC(S)C6H5, -OC(O)아릴, -OC(S)아릴, -OC(O)헤테로아릴, -OC(S)헤테로아릴, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -OC(S)O(C1-C6 알킬), -OC(O)OC6H5, OC(S)OC6H5 및 -OSO2(C2-C6 알킬)로부터 선택되며; 각각의 경우의 R15는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 경우의 R16은 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되고; R17 및 R18은 할로겐, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; R20은 아릴, 헤테로아릴, 티오펜일, C3-C8 사이클로알킬 및 이환식 헤테로사이클릴로부터 선택되고, R20은 할로겐, -SF5, -CN, -NO2, -OR15, -SR15, -N(R15)2, 하이드록실, 티올, 나이트로소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된다.
또한 본 개시내용에는 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00009
,
식 중, a는 0 및 1로부터 선택되고; n은 1, 2 및 3으로부터 선택되며; p는 0, 1 및 2로부터 선택되고; q는 0, 1 및 2로부터 선택되며; Z1 및 Z2 각각은 -CH- 또는 -N-으로부터 독립적으로 선택되되, 단 Z1 및 Z2는 동시에 -CH- 또는 -N-인 것은 아니고; Z10은 -O-, -CH2-, -S-, -NR17-, -CHF- 및 -CF2-로부터 선택되고; Z11은, 존재하는 경우, -CH2CH2-이며; Z20은 -O-, -CH2-, -S-, -NR18-, -CHF- 및 -CF2-로부터 선택되고; Z30은 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며, Z40은 -(CH2)n-이고; R10a 및 R10b 각각은 수소, 중수소 및 C1-C3 메틸로부터 독립적으로 선택되며; R12a, R12b, R12c 및 R12d 각각은 수소, 하이드록실, 티올, 나이트로소, -SF5, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -CN, -NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(C1-C6 알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, R14a, R14b, R14c 및 R14d는 3개는 수소, 하이드록실, 티올, 나이트로소, -SF5, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -CN, -NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(C1-C6 알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며, R14a, R14b, R14c 및 R14d 중 하나는 하이드록실, 수소, 할로겐, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), 아릴옥시, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(S)(C1-C6 알킬), -OC(O)C6H5, -OC(S)C6H5, -OC(O)아릴, -OC(S)아릴, -OC(O)헤테로아릴, -OC(S)헤테로아릴, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -OC(S)O(C1-C6 알킬), -OC(O)OC6H5, OC(S)OC6H5, 아미노, 아미노알킬, -SH 및 -OSO2(C2-C6 알킬)로부터 선택되고; 각각의 경우의 R15는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 경우의 R16은 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되고; R17 및 R18 각각은 수소, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R20은 아릴, 헤테로아릴, 티오펜일, C3-C8 사이클로알킬 및 이환식 헤테로사이클릴로부터 선택되며, R20은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환되고 할로겐, -SF5, -CN, -NO2, -OR15, -SR15, -N(R15)2, 하이드록실, 티올, 나이트로소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되; 단 화합물은 하기 화학식으로 표현되는 구조가 아니다:
Figure pct00010
다양한 양상에서, Z1은 -CH-이고; Z2는 -N-이며; m은 0이다. 추가 양상에서, Z1은 -CH-이고; Z2는 -N-이며; m은 1이고; p 및 q는 둘 다 0은 아니다. 더 추가의 양상에서, Z1은 -N-이고; Z2는 -CH-이다.
다양한 양상에서, Z10은 -O-, -CH2-, -S- 및 -NR17-로부터 선택된다. 추가 양상에서, Z10은 -O-, -CH2-, -S- 및 -NH-로부터 선택된다. 더 추가의 양상에서, Z10은 -O- 및 -NH-로부터 선택된다.
다양한 양상에서, m은 0이고; Z11은 존재하지 않는다. 추가 양상에서, m은 1이고; Z11은 -CH2CH2-이다.
다양한 양상에서, Z20은 -O-, -CH2-, -S- 및 -NR17-로부터 선택된다. 추가 양상에서, Z20은 -O-, -CH2-, -S- 및 -NH-로부터 선택된다. 더 추가의 양상에서, Z20은 -O- 및 -NH-로부터 선택된다.
다양한 양상에서, Z30은 -C(O)-이다.
다양한 양상에서, Z40은 -(CH2)-, -(CH2)2- 및 -(CH2)3-로부터 선택된다.
다양한 양상에서, R12a, R12b, R12c 및 R12d 각각은 플루오로, 클로로, -SF5, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, 하이드록실, 티올, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, -O(C1-C3 알킬), -O(C1-C3 플루오로알킬), -B(OH)2, -B(OCH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(S)OCH3, -C(S)OH, -C(S)NH2, -OSO2OCH3, -OSO2OH, -OSO2OH, -NHSO2OH, -NHSO2OCH3, -NHSO2R16, -N(CH3)SO2OCH3, -N(CH3)SO2OH, -N(CH3)SO2NH2, -OP(O)(OCH3)2, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)3, -P(O)(OH)3, -P(O)OCH3, -P(O)OH, -SO2NH2, -SO2OH 및 -SO2OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 추가 양상에서, R12a, R12b, R12c 및 R12d 각각은 플루오로, 클로로, -SF5, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, 하이드록실, 티올, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, -OCH3, -OCH2F, -B(OH)2, -B(OCH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(S)OCH3, -C(S)OH, -C(S)NH2, -OSO2OCH3, -OSO2OH, -OSO2OH, -NHSO2OH, -NHSO2OCH3, -NHSO2R16, -N(CH3)SO2OCH3, -N(CH3)SO2OH, -N(CH3)SO2NH2, -OP(O)(OCH3)2, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)3, -P(O)(OH)3, -P(O)OCH3, -P(O)OH, -SO2NH2, -SO2OH 및 -SO2OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 더 추가의 양상에서, R12a, R12b, R12c 및 R12d 각각은 플루오로, 클로로, -SF5, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, 하이드록실, 티올, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, -OCH3 및 -OCH2F로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양상에서, R12a, R12b, R12c 및 R12d 각각은 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸 및 플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양상에서, R14a, R14b 및 R14d는 수소, 하이드록실, 티올, 나이트로소, -SF5, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -CN, -NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(C1-C6 알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 추가 양상에서, R14a, R14b 및 R14d 각각은 플루오로, 클로로, -SF5, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, 하이드록실, 티올, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, -O(C1-C3 알킬), -O(C1-C3 플루오로알킬), -B(OH)2, -B(OCH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(S)OCH3, -C(S)OH, -C(S)NH2, -OSO2OCH3, -OSO2OH, -OSO2OH, -NHSO2OH, -NHSO2OCH3, -NHSO2R16, -N(CH3)SO2OCH3, -N(CH3)SO2OH, -N(CH3)SO2NH2, -OP(O)(OCH3)2, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)3, -P(O)(OH)3, -P(O)OCH3, -P(O)OH, -SO2NH2, -SO2OH 및 -SO2OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 더 추가의 양상에서, R14a, R14b 및 R14d 각각은 플루오로, 클로로, -SF5, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, 하이드록실, 티올, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, -OCH3, -OCH2F, -B(OH)2, -B(OCH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(S)OCH3, -C(S)OH, -C(S)NH2, -OSO2OCH3, -OSO2OH, -OSO2OH, -NHSO2OH, -NHSO2OCH3, -NHSO2R16, -N(CH3)SO2OCH3, -N(CH3)SO2OH, -N(CH3)SO2NH2, -OP(O)(OCH3)2, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)3, -P(O)(OH)3, -P(O)OCH3, -P(O)OH, -SO2NH2, -SO2OH 및 -SO2OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양상에서, R14a, R14b 및 R14d 각각은 플루오로, 클로로, -SF5, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, 하이드록실, 티올, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, -OCH3 및 -OCH2F로부터 독립적으로 선택된다. 더 추가의 양상에서, R14a, R14b 및 R14d 각각은 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸 및 플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양상에서, R14c는 수소, 하이드록실, 설프하이드릴, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), 아릴옥시, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(S)(C1-C6 알킬), -OC(O)C6H5, -OC(S)C6H5, -OC(O)아릴, -OC(S)아릴, -OC(O)헤테로아릴, -OC(S)헤테로아릴, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -OC(S)O(C1-C6 알킬), -OC(O)OC6H5, OC(S)OC6H5 및 -OSO2(C2-C6 알킬)로부터 선택된다. 더 추가의 양상에서, R14c는 수소, 하이드록실, 설프하이드릴, 할로겐, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)(CH3), -SCH3, -SCH2CH3, -S(CH2)2CH3, -SCH(CH3)2, -SCH(CH2CH3)(CH3), -OC(O)CH3, -OC(O)CH2CH3, -OC(O)(CH2)2CH3, -OC(O)CH(CH3)2, -OC(O)(CH2)3CH3, -OC(O)(CH2)4CH3, -OC(S)CH3, -OC(S)CH2CH3, -OC(S)(CH2)2CH3, -OC(S)CH(CH3)2, -OC(S)(CH2)3CH3, -OC(S)(CH2)4CH3, -OC(O)C6H5, -OC(S)C6H5, -OC(O)OCH3, -OC(O)OCH2CH3, -OC(O)O(CH2)2CH3, -OC(O)OCH(CH3)2, -OC(O)O(CH2)3CH3, -OC(O)O(CH2)4CH3, -OC(S)OCH3, -OC(S)OCH2CH3, -OC(S)O(CH2)2CH3, -OC(S)OCH(CH3)2, -OC(S)O(CH2)3CH3, -OC(S)O(CH2)4CH3, -OC(O)OC6H5, OC(S)OC6H5, -OSO2CH3, -OSO2CH2CH3, -OSO2(CH2)2CH3, -OSO2CH(CH3)2, -OSO2(CH2)3CH3 및 -OSO2(CH2)4CH3로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양상에서, R14c는 수소, 하이드록실, 설프하이드릴, -F, -Cl, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, -SCH2CH3, -OC(O)CH3, -OC(O)CH2CH3, -OC(S)CH3, -OC(S)CH2CH3, -OC(O)C6H5, -OC(S)C6H5, -OC(O)OCH3, -OC(O)OCH2CH3, -OC(S)OCH3, -OC(S)OCH2CH3, -OC(O)OC6H5, -OC(S)OC6H5, -OSO2CH3 및 -OSO2CH2CH3로부터 선택된다. 더 추가의 양상에서, R14c는 수소, 하이드록실, 설프하이드릴, -F, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OCH3, -SCH3, -OC(O)CH3, -OC(S)CH3, -OC(O)OCH3, -OC(S)OCH3 및 -OSO2CH3로부터 선택된다. 더 추가의 양상에서, R14c는 수소, 하이드록실, 설프하이드릴, -F 및 -NH2로부터 선택된다. 또 다른 추가의 양상에서, R14c는 하이드록실, 설프하이드릴, -F 및 -NH2로부터 선택된다. 더 추가의 양상에서, R14c는 하이드록실이다. 더 추가의 양상에서, R14c는 설프하이드릴이다. 또 다른 추가의 양상에서, R14c는 -F이다. 더 추가의 양상에서, R14c는 -NH2이다.
다양한 양상에서, 각각의 경우의 R15는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 피리딘일 및 피리미딘일로부터 독립적으로 선택된다. 추가 양상에서, 각각의 경우의 R15는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 독립적으로 선택된다. 더 추가의 양상에서, 각각의 경우의 R15는 수소, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양상에서, 각각의 경우의 R16은 -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NHCH(CH3)2, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)(CH2)2CH3, -N(CH3)CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)((CH2)2CH3), -N(CH2CH3)(CH(CH3)2), -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2CH3)(CH3), -SH, -SCH3, -SCH2CH3, -S(CH2)2CH3, -SCH(CH3)2 및 -SCH(CH2CH3)(CH3)로부터 독립적으로 선택된다. 더 추가의 양상에서, 각각의 경우의 R16은 -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -SH, -SCH3 및 -SCH2CH3로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양상에서, 각각의 경우의 R16은 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -SH 및 -SCH3로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양상에서, R17은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)ONH2, -C(S)OH, -C(S)OCH3, -C(S)ONH2, 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택된다. 추가 양상에서, R17은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택된다. 더 추가의 양상에서, R17은 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
다양한 양상에서, R18은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)ONH2, -C(S)OH, -C(S)OCH3, -C(S)ONH2, 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택된다. 추가 양상에서, R18은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택된다. 더 추가의 양상에서, R18은 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
다양한 양상에서, R20은 페닐이고; R20은 플루오로, 클로로, -SF5, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, 하이드록실, 티올, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, -O(C1-C3 알킬), -O(C1-C3 플루오로알킬), -B(OH)2, -B(OCH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(S)OCH3, -C(S)OH, -C(S)NH2, -OSO2OCH3, -OSO2OH, -OSO2OH, -NHSO2OH, -NHSO2OCH3, -NHSO2R16, -N(CH3)SO2OCH3, -N(CH3)SO2OH, -N(CH3)SO2NH2, -OP(O)(OCH3)2, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)3, -P(O)(OH)3, -P(O)OCH3, -P(O)OH, -SO2NH2, -SO2OH 및 -SO2OCH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다. 추가 양상에서, R20은 페닐이고; R20은 플루오로, 클로로, -SF5, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, 하이드록실, 티올, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, -OCH3, -OCH2F, -B(OH)2, -B(OCH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(S)OCH3, -C(S)OH, -C(S)NH2, -OSO2OCH3, -OSO2OH, -OSO2OH, -NHSO2OH, -NHSO2OCH3, -NHSO2R16, -N(CH3)SO2OCH3, -N(CH3)SO2OH, -N(CH3)SO2NH2, -OP(O)(OCH3)2, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)3, -P(O)(OH)3, -P(O)OCH3, -P(O)OH, -SO2NH2, -SO2OH 및 -SO2OCH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다. 더 추가의 양상에서, R20은 페닐이고; R20은 플루오로, 클로로, -SF5, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, 하이드록실, 티올, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, -OCH3 및 -OCH2F로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된다. 더 추가의 양상에서, R20은 페닐이고; R20은 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸 및 플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3기로 치환된다.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00011
,
식 중, p는 0, 1 및 2로부터 선택되고; q는 0, 1 및 2로부터 선택되며; Z10은 -O-, -CH2-, -S-, -NR17-, -CHF- 및 -CF2-로부터 선택되고; Z20은 -O-, -CH2-, -S-, -NR18-, -CHF- 및 -CF2-로부터 선택되며; Z30은 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며; Z40은 -(CH2)n-이고, n은 1, 2, 3 또는 4이고; R10a 및 R10b 각각은 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-C3 메틸로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 경우의 R12 및 R14는 수소, 하이드록실, 티올, 나이트로소, -SF5, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -CN, -NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(C1-C6 알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 경우의 R15는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 경우의 R16은 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되고; R17 및 R18은 할로겐, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; R20은 아릴, 헤테로아릴, 티오펜일, C3-C8 사이클로알킬 및 이환식 헤테로사이클릴로부터 선택되고, R20은 할로겐, -SF5, -CN, -NO2, -OR15, -SR15, -N(R15)2, 하이드록실, 티올, 나이트로소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된다.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물이 개시된다:
Figure pct00012
.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물이 개시된다:
Figure pct00013
.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물이 개시된다:
Figure pct00014
.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물이 개시된다:
Figure pct00015
.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물이 개시된다:
Figure pct00016
.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물이 개시된다:
Figure pct00017
.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물이 개시된다:
Figure pct00018
.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물이 개시된다:
Figure pct00019
.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물이 개시된다:
Figure pct00020
,
식 중, R30a, R30b, R30c, R30d 및 R30e 각각은 수소, 플루오로, 클로로, -SF5, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, 하이드록실, 티올, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, -O(C1-C3 알킬), -O(C1-C3 플루오로알킬), -B(OH)2, -B(OCH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(S)OCH3, -C(S)OH, -C(S)NH2, -OSO2OCH3, -OSO2OH, -OSO2OH, -NHSO2OH, -NHSO2OCH3, -NHSO2R16, -N(CH3)SO2OCH3, -N(CH3)SO2OH, -N(CH3)SO2NH2, -OP(O)(OCH3)2, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)3, -P(O)(OH)3, -P(O)OCH3, -P(O)OH, -SO2NH2, -SO2OH 및 -SO2OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 추가 양상에서, R30a, R30b, R30c, R30d 및 R30e 각각은 수소, 플루오로, 클로로, -SF5, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, 하이드록실, 티올, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, -OCH3, -OCH2F, -B(OH)2, -B(OCH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(S)OCH3, -C(S)OH, -C(S)NH2, -OSO2OCH3, -OSO2OH, -OSO2OH, -NHSO2OH, -NHSO2OCH3, -NHSO2R16, -N(CH3)SO2OCH3, -N(CH3)SO2OH, -N(CH3)SO2NH2, -OP(O)(OCH3)2, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)3, -P(O)(OH)3, -P(O)OCH3, -P(O)OH, -SO2NH2, -SO2OH 및 -SO2OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 더 추가의 양상에서, R30a, R30b, R30c, R30d 및 R30e 각각은 수소, 플루오로, 클로로, -SF5, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, 하이드록실, 티올, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, -OCH3 및 -OCH2F로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양상에서, R30a, R30b, R30c, R30d 및 R30e 각각은 수소, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸 및 플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다. 더 추가의 양상에서, R30a, R30b, R30c, R30d 및 R30e 중 적어도 하나는 수소이다. 더 추가의 양상에서, R30a, R30b, R30c, R30d 및 R30e 중 적어도 2개는 수소이다. 또 다른 추가의 양상에서, R30a, R30b, R30c, R30d 및 R30e 중 적어도 3개는 수소이다. 더 추가의 양상에서, R30a, R30b, R30c, R30d 및 R30e 중 적어도 4개는 수소이다.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시된다:
Figure pct00021
,
식 중, p는 0, 1 및 2로부터 선택되고; q는 0, 1 및 2로부터 선택되며; Z10은 -O-, -CH2-, -S-, -NR17-, -CHF- 및 -CF2-로부터 선택되고; Z20은 -O-, -CH2-, -S-, -NR18-, -CHF- 및 -CF2-로부터 선택되며; Z30은 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며; R10a 및 R10b 각각은 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-C3 메틸로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 경우의 R12 및 R14는 수소, 하이드록실, 티올, 나이트로소, -SF5, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -CN, -NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(C1-C6 알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 경우의 R15는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 경우의 R16은 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되고; R17 및 R18은 할로겐, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; R20은 아릴, 헤테로아릴, 티오펜일, C3-C8 사이클로알킬 및 이환식 헤테로사이클릴로부터 선택되고, R20은 할로겐, -SF5, -CN, -NO2, -OR15, -SR15, -N(R15)2, 하이드록실, 티올, 나이트로소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된다.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물이 개시된다:
Figure pct00022
.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물이 개시된다:
Figure pct00023
.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물이 개시된다:
Figure pct00024
.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물이 개시된다:
Figure pct00025
.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물이 개시된다:
Figure pct00026
.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물이 개시된다:
Figure pct00027
.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물이 개시된다:
Figure pct00028
.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물이 개시된다:
Figure pct00029
.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물이 개시된다:
Figure pct00030
,
식 중, R30a, R30b, R30c, R30d 및 R30e 각각은 수소, 플루오로, 클로로, -SF5, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, 하이드록실, 티올, C1-C3 알킬, C1-C3 플루오로알킬, -O(C1-C3 알킬), -O(C1-C3 플루오로알킬), -B(OH)2, -B(OCH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(S)OCH3, -C(S)OH, -C(S)NH2, -OSO2OCH3, -OSO2OH, -OSO2OH, -NHSO2OH, -NHSO2OCH3, -NHSO2R16, -N(CH3)SO2OCH3, -N(CH3)SO2OH, -N(CH3)SO2NH2, -OP(O)(OCH3)2, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)3, -P(O)(OH)3, -P(O)OCH3, -P(O)OH, -SO2NH2, -SO2OH 및 -SO2OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 추가 양상에서, R30a, R30b, R30c, R30d 및 R30e 각각은 수소, 플루오로, 클로로, -SF5, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, 하이드록실, 티올, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, -OCH3, -OCH2F, -B(OH)2, -B(OCH3)2, -C(O)OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(S)OCH3, -C(S)OH, -C(S)NH2, -OSO2OCH3, -OSO2OH, -OSO2OH, -NHSO2OH, -NHSO2OCH3, -NHSO2R16, -N(CH3)SO2OCH3, -N(CH3)SO2OH, -N(CH3)SO2NH2, -OP(O)(OCH3)2, -OP(O)(OH)2, -P(O)(OCH3)3, -P(O)(OH)3, -P(O)OCH3, -P(O)OH, -SO2NH2, -SO2OH 및 -SO2OCH3로부터 독립적으로 선택된다. 더 추가의 양상에서, R30a, R30b, R30c, R30d 및 R30e 각각은 수소, 플루오로, 클로로, -SF5, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, 하이드록실, 티올, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, -OCH3 및 -OCH2F로부터 독립적으로 선택된다. 또 다른 추가의 양상에서, R30a, R30b, R30c, R30d 및 R30e 각각은 수소, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸 및 플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양상에서, 또한 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물이 개시된다:
Figure pct00031
.
추가 양상에서, R30a, R30b, R30c, R30d 및 R30e 중 적어도 하나는 수소이다. 더 추가의 양상에서, R30a, R30b, R30c, R30d 및 R30e 중 적어도 2개는 수소이다. 또 다른 추가의 양상에서, R30a, R30b, R30c, R30d 및 R30e 중 적어도 3개는 수소이다. 더 추가의 양상에서, R30a, R30b, R30c, R30d 및 R30e 중 적어도 4개는 수소이다.
다양한 양상에서, 본 명세서에서 개시된 화합물은 등배전자 등가물(biosteric equivalent)을 추가로 포함한다고 고려된다. 용어 "등배전자 등가물"은 거의 동일한 분자 형상 및 부피, 대략적으로 동일한 전자 분포를 보유하고, 유사한 물성 및 생물학적 특성을 나타내는 화합물 또는 기를 지칭한다. 이러한 등가물의 예는 (i) 플루오린 대 수소, (ii) 옥소 대 티아, (iii) 하이드록실 대 아마이드, (iv) 카보닐 대 옥심, (v) 카복실레이트 대 테트라졸이다. 이러한 등배전자 대체의 예는 문헌에서 찾아볼 수 있고, 이러한 예는 (i) Burger A, Relation of chemical structure and biological activity; in Medicinal Chemistry Third ed., Burger A, ed.; Wiley-Interscience; New York, 1970, 64-80; (ii) Burger, A.; "Isosterism and bioisosterism in drug design"; Prog. Drug Res. 1991, 37, 287-371; (iii) Burger A, "Isosterism and bioanalogy in drug design", Med. Chem. Res. 1994, 4, 89-92; (iv) Clark R D, Ferguson A M, Cramer R D, "Bioisosterism and molecular diversity", Perspect. Drug Discovery Des. 1998, 9/10/11, 213-224; (v) Koyanagi T, Haga T, "Bioisosterism in agrochemicals", ACS Symp. Ser. 1995, 584, 15-24; (vi) Kubinyi H, "Molecular similarities. Part 1. Chemical structure and biological activity", Pharm. Unserer Zeit 1998, 27, 92-106; (vii) Lipinski C A.; "Bioisosterism in drug design"; Annu. Rep. Med. Chem. 1986, 21, 283-91; (viii) Patani G A, LaVoie E J, "Bioisosterism: A rational approach in drug design", Chem. Rev. (Washington, D.C.) 1996, 96, 3147-3176; (ix) Soskic V, Joksimovic J, "Bioisosteric approach in the design of new dopaminergic/serotonergic ligands", Curr. Med. Chem. 1998, 5, 493-512 (x) Thornber C W, "Isosterism and molecular modification in drug design", Chem. Soc. Rev. 1979, 8, 563-80이다.
추가 양상에서, 등배전자는 주변 전자 층이 실질적으로 동일한 것으로 간주될 수 있는 원자, 이온 또는 분자이다. 용어 등배전자는 보통 전체 분자 자체와 상반되게, 전체 분자의 일부를 의미하기 위해서 사용된다. 등배전자 대체는 제1 등배전자의 생물학적 활성을 유지시키거나 약간 변형시킨다고 예상되면서, 또 다른 것을 대체하기 위해서 하나의 등배전자를 사용하는 것을 포함한다. 따라서 이러한 경우 등배전자는 유사한 크기, 형상 및 전자 밀도를 갖는 원자 또는 원자의 기이다. 에스터, 아마이드 또는 카복실산의 바람직한 등배전자는 수소 결합 허용을 위해서 2개의 부위를 함유하는 화합물이다. 일 양상에서, 에스터, 아마이드 또는 카복실산 등배전자는 5-원의 단환식 헤테로아릴 고리, 예컨대, 선택적으로 치환된 1H-이미다졸릴, 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 1H-테트라졸릴, [1,2,4]트라이아졸릴 또는 선택적으로 치환된 [1,2,4]옥사다이아졸릴이다.
다양한 양상에서, 개시된 화합물은 기재된 것과 동일하지만, 실제로는 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 동위원소-표지된 화합물 또는 동위원소-치환된 변이체, 즉, 화합물을 추가로 포함한다고 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 화합물은 상기에 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 동위원소를 함유하는 화합물의 전구 약물 및 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하고, 이것은 본 발명의 범주에 포함된다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 3H 및 14C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중치환된, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소가 이의 제조 용이성 및 검출 용이성 때문에 특히 바람직하다. 추가로, 더 무거운 동위원소, 예컨대, 중수소, 즉, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 유발된 치료적 이점, 예컨대, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 본 명세서의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구 약물은 일반적으로 하기 절차를 수행함으로써, 비-동위원소 표지 시약을 쉽게 사용할 수 있는 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
다양한 양상에서, 개시된 화합물은 적어도 하나의 비대칭 중심을 보유할 수 있고, 이것은 라세미체 형태로, 순수한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 형태로 또는 이들 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 임의의 비율로 혼합물에 존재할 수 있다. 일부 양상에서, 본 명세서에서 가능한 경우, 개시된 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 예를 들어, 하나 이상의 키랄 중심을 갖고, 라세미체로 존재하는 개시된 화합물을 광학 이성질체, 즉, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 분리하기 위해서, 그 자체로 공지된 방법이 사용될 수 있다. 분리는 키랄상의 칼럼 분리에 의해 또는 광학 활성 용매로부터의 재결정에 의해 또는 광학 활성 산 또는 염기를 사용하거나 광학 활성 알코올과 같은 광학 활성 시약으로 유도체화하고, 그 다음 잔기를 절단함으로써 수행될 수 있다.
다양한 양상에서, 개시된 화합물은 공-결정 형태로 존재할 수 있다. 용어 "공-결정"은 비공유 상호작용을 통해 안정성을 보유하는 둘 이상의 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 분자 복합체의 하나 이상의 성분은 결정 격자에서 안정적인 골격을 제공한다. 특정 예에서, 게스트 분자는 무수물 또는 용매화물로서 결정 격자에 혼입된다(예를 들어, 문헌["Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?" Almarasson, O., et. al., The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004] 참고). 바람직한 공-결정은 p-톨루엔설폰산 및 벤젠설폰산을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 공-결정"은 제형의 다른 성분과 양립성이고, 이의 수용자에게 유해하지 않는 것을 의미한다.
추가 양상에서, 개시된 화합물은 용매화물로서, 특히, 개시된 화합물의 수화물로서 단리될 수 있고, 이것은 예를 들어, 용매 또는 수성 용액으로부터의 결정화에 의해서 획득될 수 있다. 이와 관련하여, 용매화물 또는 물 분자 1개, 2개, 3개 또는 임의의 수는 본 발명에 따른 화합물과 배합되어 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다.
개시된 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유래된 염의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 개시된 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은, 염기 부가염, 예컨대, 알칼리 금속염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘염; 및 적합한 유리 리간드와 함께 형성된 염, 예를 들어, 4차 암모늄염을 포함하며, 이것은 약물 화합물을 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염기와 반응시킴으로써 유사하게 제조될 수 있다. 염은 본 개시내용의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안; 또는 개시된 화합물의 유리 염기 작용기, 예컨대, 2차 또는 3차 아민을 적합한 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 최종 단리 후에; 또는 개시된 화합물의 유리 산 작용기, 예컨대, 카복실산을 적합한 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 동일계에서 제조될 수 있다.
산성 부가염은 개시된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일계에서 또는 하나 이상의 질소기를 포함하는 모이어티를 적합한 산과 반응시킴으로써 별개로 제조될 수 있다. 다양한 양상에서, 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염을 형성하는 데 사용될 수 있는 산은 무기산, 예컨대, 염산, 황산 및 인산 및 무기산, 예컨대, 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산을 포함한다. 추가 양상에서, 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코틴에이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타트레이트, 판토테네이트, 바이타트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 폼에이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 다이글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 퓨마레이트, 하이드로클로라이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(아이소티오네이트), 니코틴에이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타트레이트, 티오사이아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 중탄산염, 운데카노에이트 및 파모네이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트))염을 추가로 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 또한, 염기성 질소-함유기는 하급 알킬 할라이드, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 다이알킬 설페이트, 예컨대, 다이메틸, 다이에틸, 다이부틸, 및 다이아밀 설페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4차화될 수 있다.
염기성 부가염은 개시된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일계에서 또는 카복실기 모이어티를 적합한 염기, 예컨대, 약제학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 암모니아, 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 별개로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 및 알칼리 토금속을 기반으로 하는 양이온, 예컨대, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄염 등, 뿐만 아니라 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온, 예컨대, 비제한적으로 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 다이에틸아민, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. 추가 양상에서, 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 염기는 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼륨, 콜린, 데칸올, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 마그네슘 하이드록사이드, 4-(2-하이드록시에틸)-몰폴린, 피페라진, 칼륨 하이드록사이드, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 나트륨 하이드록사이드, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 아연 하이드록사이드를 포함한다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00032
식 중, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; o는 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2 또는 3이며; XD는 -O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2- 및 사이클로알킬로부터 선택되고; YD는 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며; ZD는 O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2-로부터 선택되고, 고리 A는 페닐, 헤테로아릴, 티오펜일, 5- 또는 6-원의 단환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 7-, 8-, 9- 또는 10-원의 이환식 헤테로사이클릴이며; R11은 하이드록실, 수소, 할로겐, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), 아릴옥시, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(S)(C1-C6 알킬), -OC(O)C6H5, -OC(S)C6H5, -OC(O)아릴, -OC(S)아릴, -OC(O)헤테로아릴, -OC(S)헤테로아릴, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -OC(S)O(C1-C6 알킬), -OC(O)OC6H5, OC(S)OC6H5, 아미노, 아미노알킬, -SH 및 -OSO2(C2-C6 알킬)로부터 선택되고; R12, R13 및 R14는 각각의 경우에 -OR15, -SR15, -N(R15)2, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, -NO2, 할로알킬, 사이클로알킬, 티올, 나이트로소, C1-C6알킬, 하이드록실, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6플루오로알킬), -SF5, -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, 알킨, 알켄, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R15는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; R16은 각각의 경우에 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되며; R17은 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00033
식 중, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; o는 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; XD는 -O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2- 및 사이클로알킬로부터 선택되고; YD는 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며; ZD는 O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2-로부터 선택되고, 고리 A는 페닐, 헤테로아릴, 티오펜일, 5- 또는 6-원의 단환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 7-, 8-, 9- 또는 10-원의 이환식 헤테로사이클릴이며; R11은 하이드록실, 수소, 할로겐, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), 아릴옥시, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(S)(C1-C6 알킬), -OC(O)C6H5, -OC(S)C6H5, -OC(O)아릴, -OC(S)아릴, -OC(O)헤테로아릴, -OC(S)헤테로아릴, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -OC(S)O(C1-C6 알킬), -OC(O)OC6H5, OC(S)OC6H5, 아미노, 아미노알킬, -SH 및 -OSO2(C2-C6 알킬)로부터 선택되고; R12, R13 및 R14는 각각의 경우에 -OR15, -SR15, -N(R15)2, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, -NO2, 할로알킬, 사이클로알킬, 티올, 나이트로소, C1-C6알킬, 하이드록실, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6플루오로알킬), -SF5, -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, 알킨, 알켄, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R15는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; R16은 각각의 경우에 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되며; R17은 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00034
식 중, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; o는 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; XD는 -O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2- 및 사이클로알킬로부터 선택되고; YD는 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며; ZD는 O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2-로부터 선택되고, 고리 A는 페닐, 헤테로아릴, 티오펜일, 5- 또는 6-원의 단환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 7-, 8-, 9- 또는 10-원의 이환식 헤테로사이클릴이며; R11은 하이드록실, 수소, 할로겐, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), 아릴옥시, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(S)(C1-C6 알킬), -OC(O)C6H5, -OC(S)C6H5, -OC(O)아릴, -OC(S)아릴, -OC(O)헤테로아릴, -OC(S)헤테로아릴, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -OC(S)O(C1-C6 알킬), -OC(O)OC6H5, OC(S)OC6H5, 아미노, 아미노알킬, -SH 및 -OSO2(C2-C6 알킬)로부터 선택되고; R12, R13 및 R14는 각각의 경우에 -OR15, -SR15, -N(R15)2, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, -NO2, 할로알킬, 사이클로알킬, 티올, 나이트로소, C1-C6알킬, 하이드록실, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6플루오로알킬), -SF5, -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, 알킨, 알켄, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R15는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; R16은 각각의 경우에 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되며; R17은 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00035
식 중, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; o는 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; XD는 -O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2- 및 사이클로알킬로부터 선택되고; YD는 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며; ZD는 O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2-로부터 선택되고, 고리 A는 페닐, 헤테로아릴, 티오펜일, 5- 또는 6-원의 단환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 7-, 8-, 9- 또는 10-원의 이환식 헤테로사이클릴이며; R12, R13 및 R14는 각각의 경우에 -OR15, -SR15, -N(R15)2, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, -NO2, 할로알킬, 사이클로알킬, 티올, 나이트로소, C1-C6알킬, 하이드록실, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6플루오로알킬), -SF5, -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, 알킨, 알켄, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R15는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; R16은 각각의 경우에 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되며; R17은 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00036
식 중, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; o는 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; XD는 -O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2- 및 사이클로알킬로부터 선택되고; YD는 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며; ZD는 O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2-로부터 선택되고, 고리 A는 페닐, 헤테로아릴, 티오펜일, 5- 또는 6-원의 단환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 7-, 8-, 9- 또는 10-원의 이환식 헤테로사이클릴이며; R12, R13 및 R14는 각각의 경우에 -OR15, -SR15, -N(R15)2, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, -NO2, 할로알킬, 사이클로알킬, 티올, 나이트로소, C1-C6알킬, 하이드록실, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6플루오로알킬), -SF5, -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, 알킨, 알켄, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R15는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; R16은 각각의 경우에 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되며; R17은 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00037
식 중, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; o는 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; XD는 -O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2- 및 사이클로알킬로부터 선택되고; YD는 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며; ZD는 O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2-로부터 선택되고, 고리 A는 페닐, 헤테로아릴, 티오펜일, 5- 또는 6-원의 단환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 7-, 8-, 9- 또는 10-원의 이환식 헤테로사이클릴이며; R12, R13 및 R14는 각각의 경우에 -OR15, -SR15, -N(R15)2, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, -NO2, 할로알킬, 사이클로알킬, 티올, 나이트로소, C1-C6알킬, 하이드록실, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6플루오로알킬), -SF5, -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, 알킨, 알켄, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R15는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; R16은 각각의 경우에 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되며; R17은 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00038
식 중, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; o는 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; XD는 -O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2- 및 사이클로알킬로부터 선택되고; YD는 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며; ZD는 O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2-로부터 선택되고, 고리 A는 페닐, 헤테로아릴, 티오펜일, 5- 또는 6-원의 단환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 7-, 8-, 9- 또는 10-원의 이환식 헤테로사이클릴이며; R12, R13 및 R14는 각각의 경우에 -OR15, -SR15, -N(R15)2, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, -NO2, 할로알킬, 사이클로알킬, 티올, 나이트로소, C1-C6알킬, 하이드록실, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6플루오로알킬), -SF5, -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, 알킨, 알켄, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R15는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; R16은 각각의 경우에 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되며; R17은 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00039
식 중, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; o는 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; XD는 -O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2- 및 사이클로알킬로부터 선택되고; YD는 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며; ZD는 O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2-로부터 선택되고, 고리 A는 페닐, 헤테로아릴, 티오펜일, 5- 또는 6-원의 단환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 7-, 8-, 9- 또는 10-원의 이환식 헤테로사이클릴이며; R12, R13 및 R14는 각각의 경우에 -OR15, -SR15, -N(R15)2, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, -NO2, 할로알킬, 사이클로알킬, 티올, 나이트로소, C1-C6알킬, 하이드록실, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6플루오로알킬), -SF5, -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, 알킨, 알켄, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R15는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; R16은 각각의 경우에 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되며; R17은 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00040
식 중, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; o는 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; XD는 -O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2- 및 사이클로알킬로부터 선택되고; YD는 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며; ZD는 O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2-로부터 선택되고, 고리 A는 페닐, 헤테로아릴, 티오펜일, 5- 또는 6-원의 단환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 7-, 8-, 9- 또는 10-원의 이환식 헤테로사이클릴이며; R12, R13 및 R14는 각각의 경우에 -OR15, -SR15, -N(R15)2, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, -NO2, 할로알킬, 사이클로알킬, 티올, 나이트로소, C1-C6알킬, 하이드록실, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6플루오로알킬), -SF5, -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, 알킨, 알켄, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R15는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; R16은 각각의 경우에 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되며; R17은 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00041
식 중, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; o는 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; XD는 -O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2- 및 사이클로알킬로부터 선택되고; YD는 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며; ZD는 O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2-로부터 선택되고, 고리 A는 페닐, 헤테로아릴, 티오펜일, 5- 또는 6-원의 단환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 7-, 8-, 9- 또는 10-원의 이환식 헤테로사이클릴이며; R12, R13 및 R14는 각각의 경우에 -OR15, -SR15, -N(R15)2, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, -NO2, 할로알킬, 사이클로알킬, 티올, 나이트로소, C1-C6알킬, 하이드록실, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6플루오로알킬), -SF5, -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, 알킨, 알켄, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R15는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; R16은 각각의 경우에 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되며; R17은 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00042
식 중, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; o는 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; XD는 -O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2- 및 사이클로알킬로부터 선택되고; YD는 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며; ZD는 O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2-로부터 선택되고, 고리 A는 페닐, 헤테로아릴, 티오펜일, 5- 또는 6-원의 단환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 7-, 8-, 9- 또는 10-원의 이환식 헤테로사이클릴이며; R12, R13 및 R14는 각각의 경우에 -OR15, -SR15, -N(R15)2, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, -NO2, 할로알킬, 사이클로알킬, 티올, 나이트로소, C1-C6알킬, 하이드록실, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6플루오로알킬), -SF5, -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, 알킨, 알켄, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R15는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; R16은 각각의 경우에 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되며; R17은 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00043
식 중, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; o는 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; XD는 -O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2- 및 사이클로알킬로부터 선택되고; YD는 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며; ZD는 O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2-로부터 선택되고, 고리 A는 페닐, 헤테로아릴, 티오펜일, 5- 또는 6-원의 단환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 7-, 8-, 9- 또는 10-원의 이환식 헤테로사이클릴이며; R12, R13 및 R14는 각각의 경우에 -OR15, -SR15, -N(R15)2, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, -NO2, 할로알킬, 사이클로알킬, 티올, 나이트로소, C1-C6알킬, 하이드록실, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6플루오로알킬), -SF5, -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, 알킨, 알켄, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R15는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; R16은 각각의 경우에 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되며; R17은 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00044
식 중, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; o는 0, 1, 2 또는 3이고; 고리 A는 페닐, 헤테로아릴, 티오펜일, 5- 또는 6-원의 단환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 7-, 8-, 9- 또는 10-원의 이환식 헤테로사이클릴이며; R12, R13 및 R14는 각각의 경우에 -OR15, -SR15, -N(R15)2, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, -NO2, 할로알킬, 사이클로알킬, 티올, 나이트로소, C1-C6알킬, 하이드록실, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6플루오로알킬), -SF5, -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, 알킨, 알켄, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R15는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; R16은 각각의 경우에 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되며; R17은 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; R17은 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00045
식 중, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; o는 0, 1, 2 또는 3이고; 고리 A는 페닐, 헤테로아릴, 티오펜일, 5- 또는 6-원의 단환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 7-, 8-, 9- 또는 10-원의 이환식 헤테로사이클릴이며; R12, R13 및 R14는 각각의 경우에 -OR15, -SR15, -N(R15)2, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, -NO2, 할로알킬, 사이클로알킬, 티올, 나이트로소, C1-C6알킬, 하이드록실, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6플루오로알킬), -SF5, -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, 알킨, 알켄, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R15는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; R16은 각각의 경우에 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되며; R17은 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 XV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00046
식 중, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; o는 0, 1, 2 또는 3이고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; XD는 -O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2- 및 사이클로알킬로부터 선택되고; YD는 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며; ZD는 O-, -CH2-, -S-, -NR17, -CHF-, -CF2-로부터 선택되고, 고리 A는 페닐, 헤테로아릴, 티오펜일, 5- 또는 6-원의 단환식 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 7-, 8-, 9- 또는 10-원의 이환식 헤테로사이클릴이며; R12, R13 및 R14는 각각의 경우에 -OR15, -SR15, -N(R15)2, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -CN, -NO2, 할로알킬, 사이클로알킬, 티올, 나이트로소, C1-C6알킬, 하이드록실, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6플루오로알킬), -SF5, -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, 알킨, 알켄, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴알킬 및 C1-C6플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R15는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; R16은 각각의 경우에 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되며; R17은 각각의 경우에 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다양한 양상에서, 개시된 화합물은 하기 및 하기의 하위군으로서 존재할 수 있다:
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
.
C. 약제학적 조성물
다양한 양상에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 적어도 1종의 개시된 화합물, 개시된 방법의 적어도 1종의 생성물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "약제학적으로-허용 가능한 담체"는 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 보존제, 항산화제, 가용화제, 유화제, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향미제 및 방향제 및 아주반트 중 하나 이상을 의미한다. 개시된 약제학적 조성물은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 약학 및 약제학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가 양상에서, 개시된 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 치료적 유효량의 적어도 1종의 개시된 화합물, 개시된 방법의 적어도 1종의 생성물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 선택적으로 1종 이상의 다른 치료제, 및 선택적으로 1종 이상의 아주반트를 포함한다. 개시된 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 폐, 비강 및 비경구 투여에 적합한 것을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 특정 숙주 및 활성 성분이 투여될 병태의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 추가 양상에서, 개시된 약제학적 조성물은 경구, 비강, 흡입, 비경구, 암주위로(paracancerally), 경점막, 경피, 근육내, 정맥 , 피부내, 피하, 복강내, 심실내, 두개내 및 종양내 투여를 허용하도록 제형화될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "비경구 투여"는 볼러스 주사(bolus injection) 또는 주입에 의한 투여뿐만 아니라 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 캡슐내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하(subcutaneous, subcuticular), 관절내, 피막하, 지주막하, 척추내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 이의 용매화물, 이의 다형체 또는 이의 입체화학적 이성질체 형태를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 추가 양상에서, 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 다형체 또는 이의 입체화학적 이성질체 형태, 또는 이의 임의의 하위 군 또는 조합물 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조될 수 있다. 치료 용도를 위해서, 개시된 화합물의 염은 반대 이온이 약제학적으로 허용 가능한 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용 가능하지 않는 산 및 염기의 염은 또한 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 용도를 찾을 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한지 여부에 관계없이 모든 염은 본 개시내용에 의해 고려된다. 약제학적으로 허용 가능한 산 및 염기 부가염은 개시된 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다.
다양한 양상에서, 산성 기 또는 모이어티, 예를 들어, 카복실산기를 포함하는 개시된 화합물을 사용하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조할 수 있다. 예를 들어, 이러한 개시된 화합물은 적합한 무기 또는 유기 염기로 처리하는 것을 포함하는 단리 단계를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 처음에는 반응 혼합물로부터 화합물을 약제학적으로 허용 가능하지 않는 염으로 분리한 다음, 산성 시약으로 처리하여 후자를 유리 산 화합물로 간단히 전환시키고, 이어서 유리 산을 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염으로 전환시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 염기 부가염은 예를 들어, 원하는 약리학적으로 허용 가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 상응하는 산성 화합물을 처리한 다음, 바람직하게는 감압 하에서 생성된 용액을 증발시켜 건조시킴으로써 통상적인 기술을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. 대안적으로, 이것은 산성 화합물의 저급 알칸올 용액과 원하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 다음, 생성된 용액을 이전과 동일한 방식으로 증발 건조시켜 제조될 수도 있다.
염기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염기-부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 염기는 비독성 염기-부가염을 형성할 수 있는 염기, 즉, 알칼리 금속 양이온과 같은 약리학적으로 허용 가능한 양이온을 함유하는 염(예를 들어, 리튬, 칼륨 및 나트륨), 알칼리 토금속 양이온(예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 기타 수용성 아민 부가염, 예컨대, N-메틸 글루카민-(메글루민), 저급 알칸올 암모늄 및 기타 유기 아민의 염기이다. 추가 양상에서, 약제학적으로 허용 가능한 유기 비독성 염기로부터 유래된 것은 1차, 2차 및 3차 아민뿐만 아니라 자연 발생 및 합성 치환 아민과 같은 환식 아민 및 치환된 아민을 포함한다. 다양한 양상에서, 이러한 약제학적으로 허용 가능한 유기 비독성 염기는 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 아이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성질체 중 임의의 것, 베타인, 카페인, 콜린, 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이에탄올아민, 다이프로필아민, 다이아이소프로필아민, 다이-n-부틸아민, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 피롤리딘, 피페리딘, 몰폴린, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 아이소퀴놀린; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 에틸렌다이아민, N-에틸몰폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 몰폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 하이드라바민 염, 아미노산, 예컨대, 예를 들어, 히스티딘, 아르기닌, 라이신 등을 갖는 염 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 상기 염 형태는 산을 사용하여 다시 유리 산 형태로 처리함으로써 전환될 수 있다.
다양한 양상에서, 양성자화 가능한 기 또는 모이어티, 예를 들어, 아미노기를 포함하는 개시된 화합물을 사용하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 제조할 수 있다. 예를 들어, 이러한 개시된 화합물은 적합한 무기 또는 유기 산으로 처리하는 것을 포함하는 단리 단계를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 처음에는 반응 혼합물로부터 화합물을 약제학적으로 허용 가능하지 않는 염으로 분리한 다음, 염기성 시약으로 처리하여 후자를 유리 염기 화합물로 간단히 전환시키고, 이어서 유리 염기를 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 산 부가염은 예를 들어, 원하는 약리학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 수용액으로 상응하는 염기성 화합물을 처리한 다음, 바람직하게는 감압 하에서 생성된 용액을 증발시켜 건조시킴으로써 통상적인 기술을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. 대안적으로, 이들은 또한 개시된 화합물의 유리 염기 형태를 적절한 약제학적으로 허용 가능한 비독성 무기 또는 유기산으로 처리하여 제조될 수 있다.
염기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 산-부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 비독성 산-부가염, 즉, 상응하는 무기 및 유기산으로부터 형성된 약리학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 염을 형성할 수 있는 산이다. 예시적이지만 비제한적인 무기산은 염산, 브롬민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 예시적이지만 비제한적인 유기산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄 설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델릭메탄 설폰산, 점액산, 파모산, 판토텐산, 석신산, 타타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 추가 양상에서, 산-부가염은 브롬민화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타타르산으로부터 형성된 음이온을 포함한다.
실제로, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 약제학적 컴파운딩 기술에 따라 약제학적 담체와 밀접한 혼합물로 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 담체는 투여를 위해 원하는 제제의 형태, 예를 들어, 경구 또는 비경구(정맥내 포함)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셰(cachet) 또는 정제와 같은 경구 투여에 적합한 개별 단위로서 제공될 수 있다. 추가로, 조성물은 분말, 과립, 용액, 수성 액체의 현탁액, 비수성 액체, 수중유 에멀션 또는 유중수 에멀션으로 제공될 수 있다. 상기에 제시된 일반적인 투여 형태에 더하여, 본 개시내용의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(들)은 또한 제어 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 조성물은 임의의 약학 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필요한 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 긴밀하게 혼합하여 제조된다. 이어서, 생성물을 목적하는 외관으로 편리하게 정형화할 수 있다.
투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 전술한 약제학적 조성물을 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "단위 투여 형태"는 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 즉, "단위 투여 형태"는 모든 활성 및 비활성 성분이 적합한 시스템에서 조합된 단일 용량을 의미하는 것으로 간주되어, 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람이 전체 용량이 함유된 단일 용기 또는 패키지를 개방할 수 있고, 2개 이상의 용기 또는 패키지의 임의의 성분을 함께 혼합할 필요가 없다. 단위 투여 형태의 전형적인 예는 경구 투여용 정제(스코어 또는 코팅된 정제 포함), 캡슐 또는 환제; 주사용 용액 또는 현탁액을 위한 단일 용량 바이알; 직장 투여용 좌약; 분말 패킷; 웨이퍼; 및 이들의 분리된 멀티플(segregated multiple)이다. 이러한 단위 투여 형태의 목록은 어떠한 방식으로든 제한하려는 것이 아니라 단지 단위 투여 형태의 전형적인 예를 나타내기 위한 것이다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 본 개시내용의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염), 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 선택적으로 1종 이상의 추가 치료제를 포함한다. 다양한 양상에서, 개시된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 추가 양상에서, 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 1종 이상의 다른 치료 활성 화합물과 조합하여 약제학적 조성물로 포함될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 특정 숙주 및 활성 성분이 투여될 병태의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 약제학적 조성물은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에 기재된 물질 및 방법에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 예를 들어, 다음 참고 문헌에 기재되어 있다: Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.).
본 명세서에 기재된 화합물은 일반적으로 의도된 투여 형태에 대해 적절하게 선택된 적합한 약제학적 희석제, 부형제, 증량제 또는 담체(본 명세서에서 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 담체로 지칭됨)와 종래의 약제학적 실시와 일관되게 혼합하여 투여된다. 전달 가능한 화합물은 경구, 직장, 국소, 정맥내 주사 또는 비경구 투여에 적합한 형태일 것이다. 담체는 고체 또는 액체를 포함하며, 담체 유형은 사용되는 투여 유형에 따라 선택된다. 화합물은 공지된 양의 화합물을 갖는 투여량으로 투여될 수 있다
투여의 용이성 때문에, 경구 투여가 바람직한 투여 형태일 수 있고, 정제 및 캡슐은 고체 약제학적 담체가 명백하게 사용되는 경우 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타낸다. 그러나, 다른 투여 형태가 임상 집단(예를 들어, 연령 및 임상적 병태의 중증도), 사용된 특정 개시된 화합물의 용해도 특성 등에 따라 적합할 수 있다. 따라서, 개시된 화합물은 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크(tincture), 현탁액, 시럽 및 에멀션과 같은 경구 투여 형태로 사용될 수 있다. 경구 투여 형태를 위한 조성물을 제조할 때, 임의의 편리한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향료, 보존제, 착색제 등을 사용하여 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제를 형성할 수 있으며; 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등과 같은 담체를 사용하여 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구용 고체 제제를 형성할 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 고체 약제학적 담체가 사용되는 바람직한 경구 투여 단위이다. 선택적으로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다.
경구 투여 형태의 개시된 약제학적 조성물은 1종 이상의 약제학적 부형제 및/또는 첨가제를 포함할 수 있다. 적합한 부형제 및 첨가제의 비제한적인 예는 젤라틴, 천연 당, 예컨대, 원당 또는 락토스, 레시틴, 펙틴, 전분(예를 들어, 옥수수 전분 또는 아밀로스), 덱스트란, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리바이닐 아세테이트, 아라비아 고무, 알긴산, 틸로즈, 탈컴, 리코포듐, 실리카겔(예를 들어, 콜로이드), 셀룰로스, 셀룰로스 유도체(예를 들어, 셀룰로스 하이드록시기가 저급 포화 지방산 알코올 및/또는 저급 포화 지방족 옥시 알코올로 부분적으로 에터화된 셀룰로스 에터, 예를 들어, 메틸옥시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트); 지방산, 및 특히 포화된, 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 지방산의 마그네슘, 칼슘 또는 알루미늄염(예를 들어, 스테아레이트), 유화제, 오일 및 지방, 특히 식물성(예를 들어, 땅콩유, 피마자유, 올리브유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 맥아유, 해바라기씨유, 대구 간유, 각각의 경우에 또한 선택적으로 수소화됨); 포화 지방산 C12H24O2 내지 C18H36O2 및 이의 혼합물의 글리세롤 에스터 및 폴리글리세롤 에스터(글리세롤 하이드록시기는 완전하게 또는 또한 부분적으로만 에스터화될 수 있음(예를 들어, 모노-, 다이- 및 트라이글리세라이드)); 약제학적으로 허용 가능한 1가 또는 다가 알코올 및 폴리글리콜, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 유도체, 적절한 경우 에터화될 수도 있는, 1가 지방족 알코올(1 내지 20개의 탄소 원자) 또는 다가 알코올, 예컨대, 글리콜, 글리세롤, 다이에틸렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 솔비톨, 만니톨 등과 지방족 포화 또는 불포화 지방산(2 내지 22개, 특히 10 내지 18개의 탄소 원자)의 에스터, 시트르산과 1차 알코올의 에스터, 아세트산, 유레아, 벤질 벤조에이트, 다이옥솔란, 글리세롤 폼알, 테트라하이드로퍼퓨릴 알코올, C1-C12-알코올을 갖는 폴리글리콜 에터, 다이메틸아세트아마이드, 락트아마이드, 락테이트, 에틸카보네이트, 실리콘(특히 중간 점도 폴리다이메틸실록산), 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산나트륨, 탄산마그네슘 등을 포함한다.
경구 투여 형태를 제조하는 데 유용한 다른 보조제 물질은 붕괴를 유도하는 것(소위 붕괴제), 예컨대, 가교된 폴리바이닐 피롤리돈, 나트륨 카복시메틸 전분, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 또는 미세결정질 셀룰로스이다. 종래의 코팅 물질을 또한 사용하여 경구 투여 형태를 제조할 수 있다. 예를 들어, 고려될 수 있는 것은 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및/또는 이의 에스터의 중합체 및 공중합체; 저함량의 암모늄기를 갖는 아크릴산 및 메타크릴산 에스터의 공중합체(예를 들어, EudragitR RS), 아크릴산 및 메타크릴산 에스터 및 트라이메틸암모늄 메타크릴레이트의 공중합체(예를 들어, EudragitR RL); 폴리바이닐 아세테이트; 지방, 오일, 왁스, 지방 알코올; 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 또는 아세테이트 석시네이트; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 전분 아세테이트 프탈레이트, 및 폴리바이닐 아세테이트 프탈레이트, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 석시네이트, -프탈레이트 석시네이트뿐만 아니라 프탈산의 메틸셀룰로스 반 에스터(half ester), 제인, 에틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스 석시네이트; 쉘락, 글루텐, 에틸카복시에틸 셀룰로스, 에타크릴레이트-말레산 무수물 공중합체; 말레산 무수물-바이닐 메틸 에터 공중합체, 스티롤 말레산 공중합체; 2-에틸-헥실-아크릴레이트 말레산 무수물; 크로톤산-바이닐 아세테이트 공중합체; 글루탐산/글루탐산 에스터 공중합체; 카복시메틸에틸셀룰로스 글리세롤 모노옥타노네이트, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리아르기닌이다.
개시된 경구 투여 형태에서 코팅 물질로서 고려될 수 있는 가소제는 시트르산 및 타타르산 에스터(아세틸-트라이에틸 시트레이트, 아세틸 트라이부틸-, 트라이부틸-, 트라이에틸-시트레이트), 글리세롤 및 글리세롤 에스터(글리세롤 다이아세테이트, -트라이아세테이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 피마자유), 프탈산 에스터(다이부틸-, 다이아밀-, 다이에틸-, 다이메틸-, 다이프로필-프탈레이트), 다이(2-메톡시- 또는 2-에톡시에틸)프탈레이트, 에틸프탈릴 글리콜레이트, 부틸프탈릴에틸 글리콜레이트 및 부틸글리콜레이트, 알코올(프로필렌 글리콜, 다양한 쇄 길이의 폴리에틸렌 글리콜), 아디페이트(다이에틸 아디페이트, 다이-(2-메톡시- 또는 2-에톡시에틸)-아디페이트); 벤조페논, 다이에틸- 및 다이부틸 세바케이트, 다이부틸석시네이트, 다이부틸타트레이트, 다이에틸렌 글리콜 다이프로피오네이트, 에틸렌글리콜 다이아세테이트, -다이부티레이트, -다이프로피오네이트; 트라이부틸 포스페이트, 트라이부티린; 폴리에틸렌 글리콜 솔비탄 모노올레이트(폴리솔베이트(polysorbate), 예컨대 폴리솔베이트 50), 솔비탄 모노올레이트이다.
더욱이, 적합한 결합제, 윤활제, 붕괴제, 착색제, 착향료, 유동 유도제 및 용융제가 담체로서 포함될 수 있다. 사용되는 약제학적 담체는 예를 들어, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바(terra alba), 수크로스, 글루코스, 메틸셀룰로스, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 솔비톨, 탤크, 전분, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 액체 담체의 예는 당 시럽, 땅콩유, 올리브유 및 물이다. 기체 당체의 예는 이산화탄소와 질소이다.
다양한 양상에서, 결합제는 예를 들어, 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토스와 같은 천연당, 옥수수 감미료, 아카시아, 트라가캔스 또는 알긴산 나트륨과 같은 천연 및 합성 검, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함할 수 있다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 추가 양상에서, 붕괴제는 예를 들어, 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄검 등을 포함할 수 있다.
다양한 양상에서, 고체 투여 형태와 같은 경구 투여 형태는 표적화 가능한 약물 담체 또는 전구 약물로서 중합체에 부착된 개시된 화합물을 포함할 수 있다. 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 적합한 생분해성 중합체는 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오쏘에스터, 폴리아세탈, 폴리다이하이드로피란, 폴리사이아노아실레이트 및 히드로겔, 바람직하게는 공유 가교 결합된 히드로겔을 포함한다.
정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕괴제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탤크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 위장관에서 붕괴 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
개시된 화합물을 함유하는 정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분 또는 보조제와 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 개시된 화합물을 함유하는 정제는 선택적으로 1종 이상의 보조 성분 또는 아주반트와 함께, 압축 또는 성형에 의해서 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 활성 성분을 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 압축하고 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다.
다양한 양상에서, 정제와 같은 고체 경구 투여 형태는 위장에서 즉시 분해되는 것을 방지하기 위해 장용 코팅으로 코팅될 수 있다. 다양한 양상에서, 장용 코팅제는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산 에스터 공중합체, 폴리바이닐 아세테이트-프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다(Akihiko Hasegawa "Application of solid dispersions of Nifedipine with enteric coating agent to prepare a sustained-release dosage form" Chem. Pharm. Bull. 33:1615-1619 (1985)). 용해 시간, 코팅 두께 및 직경 파쇄 강도의 바람직한 조합을 갖도록 초기에 설계된 장용 코팅된 투여 형태를 달성하기 위해 다양한 장용 코팅 물질이 시험에 기초하여 선택될 수 있다(예를 들어, 문헌[S. C. Porter et al. "The Properties of Enteric Tablet Coatings Made From Polyvinyl Acetate-phthalate and Cellulose acetate Phthalate", J. Pharm. Pharmacol. 22:42p (1970)] 참조). 추가 양상에서, 장용 코팅은 하이드록시 프로필-메틸셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산 에스터 공중합체, 폴리바이닐 아세테이트-프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함할 수 있다.
다양한 양상에서, 경구 투여 형태는 수용성 또는 수 불용성 담체를 갖는 고체 분산물일 수 있다. 수용성 또는 수 불용성 담체의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 포스파티딜콜린, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 카복시메틸에틸셀룰로스, 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 또는 스테아르산을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
다양한 양상에서, 경구 투여 형태는 섭취되는 것을 포함하는 액체 투여 형태이거나 대안적으로 구강 세척제 또는 가글로 투여될 수 있다. 예를 들어, 액체 투여 형태는 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유하는 수성 현탁액을 포함할 수 있다. 또한, 유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어, 낙화생유(arachis oil), 올리브유, 참기름 또는 코코넛유, 또는 액체 파라핀과 같은 광유에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 다양한 부형제를 함유할 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀션의 형태일 수 있으며, 이는 또한 부형제, 예컨대, 감미료 및 착향료를 함유할 수 있다.
용액 또는 현탁액의 제조를 위해, 예를 들어, 물, 특히 멸균수, 또는 생리학적으로 허용 가능한 유기 용매, 예컨대, 알코올(에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, 1,2-프로필렌 글리콜, 폴리글리콜 및 이들의 유도체, 지방 알코올, 글리세롤의 부분 에스터), 오일(예를 들어, 땅콩유, 올리브유, 참기름, 아몬드유, 해바라기유, 대두유, 피마자유, 소 발굽유(bovine hoof oil)), 파라핀, 다이메틸 설폭사이드, 트라이글리세리드를 사용하는 것이 가능하다.
액체 투여 형태, 예컨대, 음용 가능한 용액의 경우, 안정화제 또는 가용화제로 다음 물질이 사용될 수 있다: 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 지방족 1가 및 다가 알코올, 예컨대, 에탄올, n-프로판올, 글리세롤, 200 내지 600의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 1 내지 40%의 수성 용액), 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에터, 1,2-프로필렌 글리콜, 유기 아마이드, 예를 들어, 지방족 C1-C6-카복실산과 암모니아 또는 1차, 2차 또는 3차 C1-C4-아민 또는 C1-C4-하이드록시 아민, 예컨대, 유레아의 아마이드, 우레탄, 아세트아마이드, N-메틸 아세트아마이드, N,N-다이에틸 아세트아마이드, N,N-다이메틸 아세트아마이드, 저급 지방족 아민 및 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 다이아민, 예컨대, 에틸렌 다이아민, 하이드록시에틸 테오필린, 트로메타민(예를 들어, 0.1 내지 20%의 수성 용액으로서), 지방족 아미노산.
개시된 액체 투여 형태는 하기 비제한적인 예와 같은 가용화제 및 유화제를 포함할 수 있고, 이것은 폴리바이닐 피롤리돈, 솔비탄 지방산 에스터 예컨대, 솔비탄 트라이올레에이트, 포스파타이드, 예컨대, 레시틴, 아카시아, 트래거캔스, 폴리옥시에틸화 솔비탄 모노올레에이트 및 솔비탄의 기타 에톡실화된 지방산 에스터, 폴리옥시에틸화된 지방, 폴리옥시에틸화된 올레오트라이글리세리드, 리놀린화된 올레오트라이글리세리드, 지방 알코올의 폴리에틸렌 옥사이드 축합 생성물, 알킬페놀 또는 지방산 또는 또한 1-메틸-3-(2-하이드록시에틸)이미다졸리돈-(2)이다. 이러한 맥락에서, 폴리옥시에틸화는 해당 물질이 폴리옥시에틸렌 쇄를 포함하는 것을 의미하며, 그 중합도는 일반적으로 2 내지 40, 특히 10 내지 20이다. 이러한 종류의 폴리옥시에틸화 물질은 예를 들어, 하이드록실기-함유 화합물(예를 들어, 모노-또는 다이글리세리드 또는 불포화 화합물, 예컨대, 올레산 라디칼을 함유하는 것)과 에틸렌 옥사이드(예를 들어, 1몰 글리세리드당 40몰 에틸렌옥사이드)의 반응에 의해서 획득될 수 있다. 올레오트라이글리세리드의 예는 올리브유, 땅콩유, 피마자유, 참기름, 면실유, 옥수수유이다(또한 문헌[Dr. H. P. Fiedler "Lexikon der Hillsstoffe fuearmazie, Kostnetik und angrenzende Gebiete" 1971, pages 191-195] 참고).
다양한 양상에서, 액체 투여 형태는 보존제, 안정화제, 완충 물질, 향미 교정제, 감미료, 착색제, 항산화제 및 복합체 형성제 등을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 고려될 수 있는 복합체 형성제는 킬레이트 형성제, 예컨대, 에틸렌 다이아민 레트라세트산, 니트릴로트라이아세트산, 다이에틸렌 트라이아민 펜트아세트산 및 이들의 염일 수 있다.
생리학적으로 허용 가능한 염기 또는 완충제로 액체 제형을 약 6 내지 9의 pH 범위로 안정화시키는 것이 선택적으로 필요할 수 있다. 가능한 한, 중성 또는 약 염기성 pH 값(최대 pH 8까지)이 바람직할 수 있다.
개시된 액체 투여 형태, 비경구 주사 형태 또는 정맥내 주사 형태에서 개시된 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시키기 위해, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이의 유도체, 특히 하이드록시 알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한 공용매, 예컨대, 알코올이 약제학적 조성물에서 본 개시내용에 따른 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다.
다양한 양상에서, 개시된 액체 투여 형태, 비경구 주사 형태 또는 정맥내 주사 형태는 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포솜 전달 시스템을 추가로 포함할 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대, 콜레스테롤, 스테아릴 아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 비경구 투여, 예컨대, 정맥내, 근육내 또는 피하 투여와 같은 적합한 주사이다. 주사용 약제학적 조성물은 수 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 적합한 계면활성제가 포함될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 오일 혼합물로도 제조될 수 있다. 또한 미생물의 유해한 성장을 방지하기 위해 보존제가 포함될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 개시내용의 약제학적 조성물은 멸균 수성 또는 유성 용액, 현탁액 또는 분산액을 포함할 수 있다. 더욱이, 조성물은 이러한 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말 형태일 수 있다. 일부 양상에서, 최종 주사 가능한 형태는 멸균되고 주사기에 사용하기 위해 효과적으로 유체여야 한다. 약제학적 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정적이어야 하며; 따라서 바람직하게는 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
예를 들어, 담체가 식염수, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사용 용액이 제조될 수 있다. 적절한 액체 담체, 현탁화제 등 사용될 수 있는 경우에 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있다. 일부 양상에서, 개시된 비경구 제형은 예를 들어, 약 0.01 내지 0.1M, 예를 들어, 약 0.05M의 인산염 완충액을 포함할 수 있다. 추가 양상에서, 개시된 비경구 제형은 약 0.9%의 식염수를 포함할 수 있다.
다양한 양상에서, 개시된 비경구 약제학적 조성물은 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀션과 같은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 비-수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대, 올리브유 및 주사용 유기 에스터, 예컨대, 에틸 올레이트이다. 수성 담체는 식염수 및 완충 매질를 포함하는 물, 알코올성/수성 용액, 에멀션 또는 현탁액을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 비경구 비히클은 만니톨, 정상 혈청 알부민, 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 젖산 링거 및 고정유가 포함될 수 있다. 정맥내 비히클은 체액 및 영양 보충제, 링거 덱스트로스 기반의 전해질 보충제 등을 포함한다. 보존제 및 기타 첨가제, 예를 들어, 항균제, 항산화제, 콜레이팅제(collating agent), 불활성 기체 등이 또한 존재할 수 있다. 추가 양상에서, 개시된 비경구 약제학적 조성물은 등장성 및 화학적 안정성을 향상시키는 물질, 예를 들어, 완충제 및 보존제와 같은 소량의 첨가제를 함유할 수 있다. 또한 주사 가능한 약제학적 조성물에 대해 고려되는 것은 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제이다. 더욱이, 제형을 대상체 또는 환자의 혈액과 등장성으로 만들기 위해서 다른 아주반트가 포함될 수 있다.
상기 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 추가하여, 개시된 화합물은 또한 데포(depot) 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용성 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀션으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 국소 투여에 적합한 형태일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 구 "국소 도포"는 생물학적 표면에 투여하는 것을 의미하며, 생물학적 표면은 예를 들어, 피부 영역(예를 들어, 손, 팔뚝, 팔꿈치, 다리, 얼굴, 손톱, 항문 및 생식기 영역) 또는 점막을 포함한다. 적절한 담체 및 선택적으로 조성물에 포함될 수 있는 다른 성분을 선택함으로써, 하기에 상세히 설명된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 국소 도포를 위해 전형적으로 사용되는 임의의 형태로 제형화될 수 있다. 국소 약제학적 조성물은 크림, 연고, 페이스트, 젤, 로션, 밀크, 현탁액, 에어로졸, 스프레이, 폼(foam), 더스팅 분말, 패드 및 패치의 형태일 수 있다. 또한, 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이들 제형은 통상적인 가공 방법을 통해 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 크림 또는 연고는 원하는 농도를 갖는 크림 또는 연고를 생성하기 위해 약 5중량% 내지 약 10중량%의 화합물과 함께 친수성 물질 및 물을 혼합함으로써 제조된다.
경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 선택적으로 임의의 특성의 적합한 첨가제와 소량의 비율로 조합된, 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 선택적으로 포함하며, 첨가제는 피부에 심각한 해로운 영향을 주지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 대한 투여를 용이하게할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어, 경피 패치로서, 스팟 온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다.
연고는 전형적으로 페트롤라텀 또는 석유 유도체를 기반으로 하는 반고체 제제이다. 사용될 구체적인 연고 베이스는 주어진 제형에 대해 선택된 활성제에 대한 최적의 전달을 제공하고, 바람직하게는 다른 원하는 특성(예를 들어, 완화)를 마찬가지로 제공하는 것이다. 다른 담체 또는 비히클과 마찬가지로, 연고 베이스는 불활성이고 안정적이고, 자극이 없고 민감하지 않아야 한다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., Easton, Pa.: Mack Publishing Co. (1995), pp. 1399-1404]에 설명된 바와 같이, 연고 베이스는 다음 4가지 부류로 분류될 수 있다: 유성 베이스, 유화 가능한 베이스; 에멀션 베이스; 및 수용성 베이서 유성 연고 베이스는 예를 들어, 식물성 오일, 동물에서 얻은 지방 및 석유에서 얻은 반고체 탄화수소를 포함한다. 흡수성 연고 베이스로도 알려진 유화 가능한 연고 베이스는 물을 거의 또는 전혀 함유하지 않으며, 예를 들어, 하이드록시스테아린 설페이트, 무수 라놀린 및 친수성 페트롤라텀을 포함한다. 에멀션 연고 베이스는 유중수(W/O) 에멀션 또는 수중유(O/W) 에멀션이며, 예를 들어, 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함한다. 바람직한 수용성 연고 베이스는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜로 제조된다.
로션은 마찰 없이 피부 표면에 도포되는 제제이다. 로션은 전형적으로 활성제를 포함한 고체 입자가 물 또는 알코올 베이스에 존재하는 액체 또는 반액체 제제이다. 로션은 전형적으로 보다 유체인 조성물의 도포 용이성으로 인해서, 넓은 신체 부위를 치료하는 데 바람직하다. 로션은 일반적으로 고체의 현탁액이며, 종종 수중유 유형의 액체 유성 에멀션을 포함한다. 일반적으로 로션의 불용성 물질을 미세하게 분쇄하는 것이 필요하다. 로션은 전형적으로 현탁화제를 함유하여 더 양호한 분산액을 생성할 뿐만 아니라 활성제를 피부에 국지화하고, 피부에 접촉하여 유지시키는 데 유용한 화합물, 예컨대 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸-셀룰로스 등을 함유한다.
크림은 수중유 또는 유중수인 점성 액체 또는 반고체 에멀션이다. 크림 베이스는 일반적으로 물로 씻을 수 있고, 유상, 유화제 및 수성 상을 함유한다. "내부"상이라고도 지칭되는 유상은 일반적으로 페트롤라텀 및/또는 지방 알코올, 예컨대, 세틸 또는 스테아릴 알코올로 구성된다. 수성상은 전형적으로 반드시 그런 것은 아니지만 부피가 유상을 초과하고, 일반적으로 습윤제를 함유한다. 크림 제형의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다. 추가 정보를 위해서 상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]을 참고할 수 있다.
페이스트는 생물 활성제가 적합한 염기에 현탁된 반고체 투여 형태이다. 베이스의 특성에 따라, 페이스트는 지방 페이스트 또는 단상 수성 젤로 제조된 페이스트로 나뉜다. 지방 페이스트의 베이스는 일반적으로 페트롤라텀, 친수성 페트롤라텀 등이다. 단상 수성 겔로부터 제조된 페이스트는 일반적으로 카복시메틸셀룰로스 등을 베이스로 혼입한다. 추가 정보를 위해서 상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]을 추가로 참고할 수 있다.
겔 제형은 반고체, 현탁형 시스템이다. 단상 겔은 담체 액체 전체에 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자를 함유하며, 이는 전형적으로 수성이지만, 바람직하게는 알코올 및 임의로 오일을 함유한다. 바람직한 유기 거대분자, 즉, 겔화제는 카보머 중합체 패밀리와 같은 가교 아크릴산 중합체, 예를 들어, CarbopolTM 하에 상업적으로 얻을 수 있는 카복시폴리알킬렌이다. 이와 관련하여 다른 유형의 바람직한 중합체는 친수성 중합체, 예컨대, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리바이닐 알코올; 개질된 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시 에틸셀룰로스, 하이드록시 프로필메틸셀룰로스, 하이드록시 프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메틸셀룰로스; 검, 예컨대, 트래거캔스 및 잔탄검; 알긴산 나트륨; 및 젤라틴이다. 균일한 겔을 제조하기 위해서, 분산화제, 예컨대, 알코올 또는 글리세린을 첨가하거나, 겔화제를 배산처리(trituration), 기계적 혼합 또는 교반, 또는 이들의 조합으로 분산시킬 수 있다.
스프레이는 일반적으로 전달을 위해 피부에 분무될 수 있는 수성 및/또는 알코올 용액의 활성제를 제공한다. 이러한 스프레이는 전달 후 투여 부위에서 활성제 용액의 농도를 제공하도록 제형화된 것을 포함하며, 예를 들어, 스프레이 용액은 주로 알코올 또는 활성제가 용해될 수 있는 다른 유사한 휘발성 액체로 구성될 수 있다. 피부에 전달되면, 담체가 증발하여 투여 부위에 농축된 활성제가 남는다.
폼 조성물은 전형적으로 단일 또는 다상 액체 형태로 제형화되고, 선택적으로 용기로부터 조성물의 배출을 용이하게 하는 추진제와 함께 적합한 용기에 수용되어 적용 시에 이를 폼으로 변형시킨다. 다른 폼 형성 기술은 예를 들어, "캔 내 백(Bag-in-a-can)" 제형 기술을 포함한다. 이렇게 제형화된 조성물은 전형적으로 저비등 탄화수소, 예를 들어, 아이소프로판을 함유한다. 체온에서 이러한 조성물의 적용 및 교반은 가압 에어로졸 발포 시스템과 유사한 방식으로 아이소프로판을 기화시켜 폼을 생성시킨다. 폼은 수계 또는 수성 알칸올성 수 있지만, 전형적으로 높은 알코올 함량으로 제형화되는데 이것은 사용자의 피부에 도포 시 신속하게 증발하여 활성 성분이 상부 피부층을 통해 치료 부위로 이동한다.
피부 패치는 일반적으로 활성제를 포함하는 저장소가 부착된 지지체를 포함한다. 저장소는 예를 들어, 활성제 또는 조성물이 분산되거나 침지된 패드 또는 액체 저장소일 수 있다. 패치는 일반적으로 전면 투수성 접착제를 추가로 포함하며, 이는 장치를 처리되는 영역에 접착하고 고정한다. 대안적으로 자가 접착성인 실리콘 고무를 사용할 수 있다. 두 경우 모두, 보호성 투과성 층을 사용하여 사용하기 전 패치의 접착면을 보호할 수 있다. 피부 패치는 저장 시 보호 역할을 하는 제거 가능한 커버를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 패치 구성의 예는 피부 접촉 접착제 내에 약물을 직접 포함시키는 것을 특징으로 하는 단층 또는 다층 약물-접착 시스템을 포함한다. 이러한 경피 패치 설계에서, 접착제는 패치를 피부에 부착하는 역할을 할 뿐만 아니라 단일 배킹(backing) 필름 아래에 약물 및 모든 부형제를 함유하는 제형 파운데이션 역할도 한다. 다층 접착제 내 약물 패치(multi-layer drug-in-adhesive patch)에서 막은 2개의 별개의 접착제 층 내 약물 사이에 배치되거나 다중 약물-접착제 층이 단일 배킹 필름 하부에 혼입된다.
국소 적용을 위한 약제학적 조성물에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체의 예는 조성물의 최종 형태에 따라서, 예를 들어, 에멀션, 크림, 수용액, 오일, 연고, 페이스트, 겔, 로션, 밀크, 폼, 현탁액, 에어로졸 등을 위한 베이스로서 화장품 및 의료 분야에서 사용하기 위해 널리 알려진 담체 물질을 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 적합한 담체의 대표적인 예는 비제한적으로 물, 액체 알코올, 액체 글리콜, 액체 폴리알킬렌 글리콜, 액체 에스터, 액체 아마이드, 액체 단백질 가수분해물, 액체 알킬화 단백질 가수분해물, 액체 라놀린 및 라놀린 유도체 및 화장품 및 의약 조성물에 일반적으로 사용되는 유사한 물질을 포함한다. 본 발명에 따른 다른 적합한 담체는 비제한적으로 알코올, 예를 들어, 1가 및 다가 알코올, 예를 들어, 에탄올, 아이소프로판올, 글리세롤, 솔비톨, 2-메톡시 에탄올, 다이에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 만니톨, 및 프로필렌 글리콜; 에터, 예컨대, 다이에틸 또는 다이프로필 에터; 폴리에틸렌 글리콜 및 메톡시 폴리옥시 에틸렌(분자량이 200 내지 20,000 범위인 카보왁스); 폴리옥시에틸렌 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 솔비톨, 스테아로일 다이아세틴 등을 포함한다.
본 개시내용의 국소 조성물은 원하는 경우 팩 또는 디스펜서 장치, 예컨대, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 FDA-승인 키트로 제공될 수 있다. 디스펜서 장치는 예를 들어, 튜브를 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여 설명서가 동봉될 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 또한 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에서 규정한 형식의 통지가 동봉될 수 있는데, 이 통지는 인간 또는 수의학 투여를 위한 조성물 형태에 대한 기관의 승인을 반영한다. 예를 들어, 이러한 통지는 처방 약물 또는 승인된 제품 삽입물에 대해 미국 식품의약국에서 승인한 라벨을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체에 제형화된 본 발명의 국소 조성물을 포함하는 조성물이 또한 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 지시된 병태의 치료를 위해 표지될 수 있다.
본 발명에 의해 사용될 수 있는 또 다른 패치 시스템 구성은 반투과성 막 및 접착제에 의해 방출 라이너로부터 분리된 약물 용액 또는 현탁액을 함유하는 액체 구획의 포함을 특징으로 하는 저장소 경피 시스템 설계이다. 이 패치 시스템의 접착제 성분은 막과 이형 라이너 사이의 연속적인 층으로 혼입되거나 막 주변의 동심원 구성으로 혼입될 수 있다. 본 발명에 의해 사용될 수 있는 또 다른 패치 시스템 구성은 방출 라이너와 직접 접촉하는 약물 용액 또는 현탁액을 포함하는 반고체 매트릭스를 포함하는 것을 특징으로 하는 매트릭스 시스템 설계이다. 피부 접착을 담당하는 성분은 오버레이에 혼입되어, 반고체 매트릭스 주위에 동심원 구성을 형성한다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 담체가 고체인 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 혼합물은 단위 용량 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 당업계에서 일반적으로 사용되는 다른 물질을 포함한다. 좌약은 먼저 조성물을 연화시키거나 용융된 담체(들)와 혼합한 후, 급냉시키고, 주형에서 정형화함으로써 편리하게 형성될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 제약 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
약제학적 조성물(또는 제형)은 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로 분포용 물품은 적절한 형태의 약제학적 조성물을 포함하는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 병(플라스틱 및 유리), 사셰(sachet), 포일 블리스터 팩 등과 같은 재료를 포함한다. 용기는 또한 포장 내용물에 대한 무분별한 접근을 방지하기 위해 변조 방지 어셈블리를 포함할 수 있다. 또한, 용기는 일반적으로 용기의 내용물 및 임의의 적절한 경고 또는 지침을 설명하는 라벨이 부착되어 있다.
개시된 약제학적 조성물은 원하는 경우 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대, 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 설명서가 동봉될 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에서 규정한 형식의 용기와 연관된 통지가 동봉될 수 있는데, 이 통지는 인간 또는 수의학 투여를 위한 약물 형태에 대한 기관의 승인을 반영한다. 예를 들어, 이러한 통지는 처방 약물 또는 승인된 제품 삽입물에 대해 미국 식품의약국에서 승인한 라벨일 수 있다. 상용성 약제학적 담체 중에 제형화된 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제조되고, 적절한 용기에 배치되고, 지시된 병태의 치료를 위해 표지될 수 있다.
정확한 투여량 및 투여 빈도는 특정 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 다형체, 또는 이의 입체 화학적 이성질체 형태; 치료될 특정 병태 및 치료될 병태의 중증도; 연령과 같이 용량이 투여되는 대상의 병력에 특이적인 다양한 인자; 특정 대상체의 체중, 성별, 장애 정도 및 일반적인 신체 상태, 개인이 복용할 수 있는 기타 약물에 좌우되며; 당업자에게 널리 공지된 바와 같다. 또한, 상기 유효 1일 양은 치료되는 대상체의 반응 및/또는 본 개시내용의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음이 명백하다.
투여 모드에 따라, 약제학적 조성물은 0.05 내지 99중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50중량%의 활성 성분, 및 1 내지 99.95중량%, 바람직하게는 30 내지 99.9중량%, 보다 바람직하게는 50 내지 99.9중량%의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 것이고, 모든 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
에스트로겐 수용체의 분해에 요구되는 치료 조건에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 약 0.01 내지 1000㎎/㎏ 환자 체중/일일 것이고, 단일 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다. 다양한 양상에서, 투여량 수준은 약 0.1 내지 약 500㎎/㎏/일, 약 0.1 내지 250㎎/㎏/일, 또는 약 0.5 내지 100㎎/㎏/일일 것이다. 적합한 투여량 수준은 약 0.01 내지 1000㎎/㎏/일, 약 0.01 내지 500㎎/㎏/일, 약 0.01 내지 250㎎/㎏/일, 약 0.05 내지 100㎎/㎏/일, 또는 약 0.1 내지 50㎎/㎏/일일 수 있다. 이 범위 내에서 투여량은 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5.0 또는 5.0 내지 50㎎/㎏/일일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료될 환자의 투여량의 증상적 조정을 위해, 바람직하게는 1.0 내지 1000㎎의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 화합물은 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회의 투여 요법으로 투여될 수 있다. 이러한 투여 요법은 최적의 치료적 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다.
상기 및 하기에 기재된 바와 같은 이러한 단위 용량은 1일 1회 초과, 예를 들어, 1일 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여될 수 있다. 다양한 양상에서, 이러한 단위 용량은 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있어서, 70㎏ 성인에 대한 총 투여량은 투여당 대상체 체중 1㎏당 0.001 내지 약 15㎎ 범위이다. 추가 양상에서, 투여량은 투여당 대상체 체중 ㎏당 0.01 내지 약 1.5㎎이고, 이러한 요법은 수 주 또는 수 개월, 일부 경우에는 수 년 동안 연장될 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 용량 수준은 당업자에게 널리 이해되는 바와 같이 사용된 구체적인 화합물의 활성을 포함하는 다양한 인자: 치료하고자 하는 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 투여 시간 및 경로; 배설 속도; 이전에 투여된 다른 약물; 및 치료를 받고 있는 특정 질환의 중증도에 따라 달라진다는 것이 이해될 것이다.
전형적인 투여량은 하나의 1㎎ 내지 약 100㎎ 정제일 수 있거나 또는 1㎎ 내지 약 300㎎이 1일 1회 또는 1일 수 회 복용되거나, 비례적으로 더 높은 함량의 활성 성분을 함유하는 하나의 지연-방출형(time-release) 캡슐 또는 정제가 1일 1회 복용될 수 있다. 지연-방출 효과는 다른 pH 값에서 용해되는 캡슐 물질에 의해서, 삼투압에 의해 서서히 방출되는 캡슐에 의해서 또는 제어 방출의 임의의 다른 공지된 수단에 의해서 획득될 수 있다.
당업자에게 명백한 바와 같이 일부 경우에 이러한 범위 밖의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료 의사는 개별 환자 반응과 함께 치료를 시작, 중단, 조정 또는 종료하는 방법 및 시기를 알고 있을 것이라는 것이 주목된다.
본 개시내용은 추가로 포유동물(예를 들어, 인간)에서 에스트로겐 수용체를 저하시키기 위한(예를 들어, 에스트로겐 수용체 기능장애 또는 에스트로겐-관련 장애의 치료) 의약의 제조를 위한 방법에 관한 것이며, 이 방법은 1종 이상의 개시된 화합물, 생성물 또는 조성물을 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하는 단계를 포함한다. 따라서, 일 양상에서, 본 개시내용은 추가로 적어도 1종의 개시된 화합물 또는 적어도 1종의 개시된 생성물을 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하는 단계를 포함하는 의약의 제조 방법에 관한 것이다.
개시된 약제학적 조성물은 일반적으로 상기에 언급된 병리학적 또는 임상적 병태의 치료에 적용되는 다른 치료적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
개시된 조성물은 개시된 화합물로부터 제조될 수 있다는 것이 이해된다. 개시된 조성물은 개시된 사용 방법으로 사용될 수 있다는 것이 또한 이해된다.
이미 언급된 바와 같이, 본 개시 내용은 치료적 유효량의 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 이의 용매화물, 이의 다형체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 개시내용은 약제학적으로 허용 가능한 담체가 치료적 유효량의 본 개시내용에 따른 화합물과 밀접하게 혼합되는 것을 특징으로 하는 이러한 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
이미 언급된 바와 같이, 본 개시내용은 또한 개시된 화합물 또는 다른 약물에 대해서 질환 또는 병태의 치료, 예방, 제어, 개선 또는 위험 감소에서 유용성을 가질 수 있는 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 다형체, 및 1종 이상의 다른 약물을 포함하는 약제학적 조성물뿐만 아니라 의약의 제조를 위한 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 다형체, 및 제2 치료제, 예를 들어, 화학치료제의 조합물 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 의약으로 사용하기 위한 이러한 조합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 인간을 포함하는 포유동물에서 병태의 치료 또는 예방에 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합된 제제로서, (a) 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 이의 다형체 및 (b) 추가 치료제를 포함하는 생성물에 관한 것이며, 이의 치료 또는 예방은 개시된 화합물 및 추가 치료제의 조절 효과에 의해 영향을 받거나 촉진된다. 이러한 조합물 또는 생성물의 상이한 약물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 단일 제제로 조합될 수 있거나, 이들은 각각 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 별도의 제제로 존재할 수 있다.
D. 화합물의 사용 방법
다양한 양상에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 개시된 화합물 또는 상기 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 추가 양상에서, 포유동물에서 에스트로겐-연관 장애를 치료하는 방법이 개시되며, 이 방법은 포유동물에게 치료적 유효량의 적어도 1종의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 개시된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
추가 양상에서, 포유동물은 인간이다. 더 추가의 양상에서, 포유동물은 투여 단계 이전에 장애의 치료가 필요하다고 진단되었다. 또 다른 추가의 양상에서, 방법은 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물을 식별하는 단계를 추가로 포함한다.
개시된 방법은 에스트로겐 수용체의 하향조절 또는 분해가 이로운 임상적 효과를 가질 것인 질환을 치료하는 데 일반적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스트로겐 수용체 장애 또는 기능장애와 연관된 질환은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 골다공증, 골밀도저하, 골량, 골밀도 또는 골성장 감소, 골관절염, 골절 회복 및 치유의 가속화, 관절교체술 치유의 가속화, 치주 질환, 치아 회복 또는 성장의 가속화, 파제트병, 골연골형성이상, 근육소모성질환, 근육 강도 및 기능의 유지 및 증진, 연약함 또는 노화 관련 기능 쇠퇴("age-related functional decline: ARFD"), 근감소, 만성 피로 증후군, 만성 근통, 급성 피로 증후군, 창상 치유 가속화, 감각 기능 유지, 만성 간 질환, AIDS, 무중력증, 화상 및 외상 회복, 혈소판감소증, 단장 증후군, 과민성 대장 증후군, 염증성 대장 질환, 크론병 및 궤양성 대장염, 비만, 악액질 또는 노화와 관련된 거식증을 포함하는 식이 장애, 고코르티솔증 및 쿠싱 증후군, 심혈관 질환, 또는 심기능 장애, 울혈성 심장 부전, 고혈압, 유방암, 유방, 뇌, 피부, 난소, 방광, 임파관, 간, 신장, 자궁, 췌장, 자궁내막, 폐, 결장, 및 전립선을 포함하는 안드로겐 수용체를 함유하는 악성 종양 세포, 전립성 비대증, 다모증, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 빈혈, 고다모증, 전립선 선종 및 신생물, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 당뇨병, 증후군 X, 고지혈증, 요실금, 죽상경화증, 리비도 증진, 성기능 장애, 우울증, 우울 증상, 신경과민, 자극과민성, 스트레스, 정신력 감소 및 저하된 자아 개념, 인지 기능 개선, 자궁내막증, 다낭성 난소 증후군, 전자간증 상쇄, 월경전 증후군, 피임, 자궁섬유종증, 및/또는 대동맥 평활근세포 증식, 질 건조증, 소양증, 성교통, 배뇨곤란증, 다뇨증, 요로감염, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 말초혈관 질환, 재협착, 혈관경련, 면역 반응으로 인한 혈관벽 손상, 알츠하이머병, 골질환, 노화, 염증, 류마티스 관절염, 호흡기 질환, 폐기종, 재관류 손상, 바이러스성 간염, 결핵, 건선, 전신성 홍반성 루푸스, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸중, CNS 외상, 치매, 신경퇴화, 유방통, 및 월경통, 폐경 또는 폐경 후 장애, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 여성 성기증 장애, 리비도 증진을 위한 것, 성기능 감퇴 장애의 치료를 위한 것, 성흥분 장애, 오르가즘의 횟수 및 강도를 증가시키기 위한 것, 질경련, 골감소증, 자궁내막증, BPH(양성 전립선 비대증(benign prostatic hypertrophy)), 월경통, 자가면역 질환, 하시모토 갑성선염, SLE(전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus)), 중증성 근무력증, 또는 심근 허혈 재관류 손상. 특정 양상에서, 개시된 치료 방법은 폐경 또는 폐경 후 장애, 혈관운동성 증상, 비뇨생식기 또는 외음부 질 위축증, 위축성 질염, 자궁내막증, 여성 성기능 장애, 유방암, 우울 증상, 당뇨, 골밀도저하 또는 골다공증에 관한 것이다.
다양한 양상에서, 개시된 방법으로 치료되는 에스트로겐-연관 장애는 암이다. 추가 양상에서, 암은 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 및 폐암으로부터 선택된다. 일부 양상에서, 암은 유방암, 난소암 및 자궁내막암으로부터 선택된다. 특정 양상에서, 암은 유방암이다. 유방암은 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암이다. 일부 예에서, 유방암은 타목시펜 내성, 아로마타제 저해제 내성, CDK4/6 저해제 내성 유방암 또는 이들의 조합이다. 일부 경우에, 유방암은 삼중 음성 유방암이다.
다양한 양상에서, 기재된 개시된 방법은 에스트로겐 수용체 뇌의 양성 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 양상에서, 암은 ER을 발현하는 뇌종양의 하위유형, 예컨대, 유방암 뇌 전이(Breast Cancer Brain Metastase: BCBM), 성상 세포종, 연골 암종, 두개 인두종, 교모세포종, 신경교종, 혈관종, 수모세포종, 수막종, 신경 섬유종, 신경 및 혼합 신경 신경교 종양(Neuronal and Mixed Neuronal-Glial Tumor), 핍지교성상세포종(Oligoastrocytoma), 뇌하수체 종양, PNET-(원시 신경 외배엽 종양), 신경초종(Schwannomak) 또는 연수막 전이를 포함할 수 있다. 일부 양상에서, 암은 다른 암, 예컨대, 비정형 기형 횡문근 종양(Atypical Teratoid Rhabdoid Tumor: ATRT), 맥락막 신경총 암종, 상의세포종, 생식세포 종양, 소아 털모양별아교세포종(Juvenile Pilocytic Astrocytoma), 핍지교종, 또는 송과체 종양일 수 있다.
다양한 양상에서, 개시된 방법은 에스트로겐 수용체 조절제에 내성인 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 에스트로겐 수용체 조절제에 대한 내성이 획득될 수 있다. 에스트로겐 수용체 조절제는 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator: SERM)일 수 있다. SERM은 타목시펜, 이독시펜, 랄록시펜 또는 ICI 182,780이다. 암은 유방암, 자궁내막암 또는 난소암일 수 있다. 암은 타목시펜 내성 유방암일 수 있다.
다양한 양상에서, 개시된 방법으로 치료되는 에스트로겐-연관 장애는 골 손실이다. 특별한 예에서, 개시된 방법으로 치료되는 에스트로겐-연관 장애는 골다공증이다.
다양한 양상에서, 개시된 방법은 호르몬 치료제를 공동 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 호르몬 치료제는 비칼루타마이드, 플루타마이드, 풀베스트란트, 류프롤라이드 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 타목시펜, 랄록시펜, 아나스트로졸, 엑스메스탄, 레트로졸 및 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다.
다양한 양상에서, 개시된 화합물과 다른 약물 및/또는 종래의 암 요법, 예컨대, 호르몬 요법의 병용 치료를 포함할 수 있다. 예를 들어, 개시된 방법은 유효량의 사이클린-의존성 키나제 4 및 6 저해제(CDK4/6 저해제), 항에스트로겐, 레티노산 또는 레티노산 X 수용체의 리간드, 항황체호르몬제, 항안드로겐, 비타민 D 또는 이의 대사산물, 파렌실 트랜스퍼라제 저해제, PPARα 또는 감마 효능제 및 MAP 키나제 저해제 중 적어도 1종의 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다양한 양상에서, 개시된 방법은 개시된 화합물 또는 개시된 약제학적 조성물을 종래의 암 요법과 함께 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 종래의 암 요법은 수술, 방사선 요법, 화학요법, 호르몬 요법 및 표적 요법을 포함할 수 있다. 수술의 예는 최대 절제되는 개두술(open craniotomy)을 포함하는데, 이것 이후에 방사선 요법이 이어질 수 있다. 방사선 요법의 예는 전-뇌 조사, 분할 방사선요법(fractionated radiotherapy), 및 방사선수술, 예컨대, 정위적 방사선수술(stereotactic radiosurgery), 예를 들어, 감마 나이프 방사선수술(Gamma Knife radiosurgery)을 포함한다. 화학요법의 예는 안트라사이클린, 예컨대, 독소루비신(Adriamycin, Doxil), 에피루비신(Ellence) 및 다우노루비신(Cerubidine, DaunoXome), 카페시타빈(Xeloda), 카보플라틴(Paraplatin), 시스플라틴, 사이클로포스파마이드(Cytoxan), 에리불린(Halaven), 플루오로우라실(5-플루오로우라실 또는 5-FU라고도 지칭됨; Adrucil), 젬시타빈(Gemzar), 익사베필론(Ixempra), 메토트렉세이트(Amethopterin, Mexate, Folex), 미톡산트론(Novantrone), 무타마이신(Mitomycin), 탁산, 예컨대, 파클리탁셀(Taxol, Abraxane) 및 도세탁셀(Taxotere), 티오테파(Thioplex), 빈크리스틴(Oncovin, Vincasar PES, Vincrex) 및 비노렐빈(Navelbine)을 포함한다. 표적 요법의 예는 트라스투주맙(Herceptin), 라파티닙(Tykerb), 베바시주맙(Avastin), 퍼투주맙(Perjeta) 및 에버롤리무스(Afinitor)를 포함한다.
다양한 양상에서, 개시된 방법은 개시된 화합물 또는 개시된 약제학적 조성물을 호르몬성 요법으로도 공지된 내분비 요법, 호르몬 요법 및 호르몬 치료와 함께 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 호르몬 치료는 호르몬을 부가, 차단 또는 제거하는 치료이다. 예를 들어, 호르몬은 낮은 호르몬 수준을 조정하도록 제공될 수 있다. 합성 호르몬 또는 다른 약물은 신체 자연 호르몬을 차단시켜 특정 암(예컨대, 전립선암 및 유방암)의 성장을 둔화시키거나 중단시키도록 제공될 수 있다. 내분비 요법은 또한 특정 호르몬을 제조하는 분비샘을 제거하기 위한 수술을 포함할 수 있다. 호르몬 요법의 예는 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 예컨대, 타목시펜, 랄록시펜, 엔독시펜, 토레미펜, 라소폭시펜, 피펜독시펜, 바제독시펜 및 오스페미펜, 아로마타제 저해제, 예컨대, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑스메스탄, 포메스탄, 파드로졸, 아미노글루테티마이드 및 테스토락톤, HER2 중재 약물, 예컨대, HER2 저해제, 예컨대, Herceptin(트라스투주맙), 퍼투주맙 및 라파티닙, 및 에스트로겐-수용체 하향조절제, 예컨대, 풀베스트란트(ICI 182,780)를 포함한다.
다양한 양상에서, 개시된 방법은 PD-1, PD-L1, EGFR, VEGF, HER2에 결합하는 치료용 항체 또는 이러한 항체의 조합물을 공동 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 치료용 항체는 파니투무맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 트라스투주맙 및 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다.
다양한 양상에서, 개시된 화합물은 PD-1에 결합하는 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 항체의 비제한적 예는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미필리맙, 피딜리주맙, AMP-224(글락소스미스클라인사(GlaxoSmithKline)), AMP-514(글락소스미스클라인사), PDR001(노바티스사)(Novartis), 세미필리맙(레저너론사(Regeneron)/사노피사(Sanofi)) 또는 이들의 조합물을 포함한다.
다양한 양상에서, 개시된 화합물은 PD-L1에 결합하는 항체와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 항체의 비제한적 예는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, BMS-936559(브리스톨-마이어스 스큅사(Bristol-Myers Squibb)), CK-301(체크포인트 쎄라퓨틱스사(Checkpoint Therapeutics)) 또는 이들의 조합물을 포함한다.
다양한 양상에서, 개시된 방법은 화학치료제, 방사성동위원소, 항호르몬제, 세포독성제, 면역치료제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 공동 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 화학치료제의 예는 폴레이트 길항제, 퓨린 길항제, 피리미딘 길항제, DNA 알킬화제, DNA 가교 약물, 항생제, 백금 착물, 프로테오솜 저해제(proteosome inhibitor), 유사분열 방추 독소(mitotic spindle poison), 토포아이소머라제 저해제, 및 타이로신 키나제 저해제이다.
다양한 양상에서, 화학치료제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 사이클로스포스파마이드, 부설판, 임프로설판, 피포설판, 벤조데파, 카보쿠온, 메투레도파, 우레도파, 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포아마이드, 트라이에틸렌티오포스포아마이드, 트라이메틸올로멜라민, 불라타신, 불라타시논 델타-9-테트라하이드로칸나비놀, 베타-라파콘, 라파콜, 콜히친 또는 콜히친 유도체, 베툴린산, 토포테칸, 이리토테칸, 아세틸캄포테신, 스코폴렉틴, 9-아미노캄포테신, 브리오스타틴, 칼리스타틴, CC-1065, 아도젤레신, 카르젤레신, 비젤레신, 포도필로톡신, 포도필린산, 데니포사이드, 크립토피신 1, 크립토피신 8, 돌라스타틴(dolastatin), 두오카마이신, KW-2189, CB1-TM1, 엘루테로빈, 판크라티스타틴, 사르코딕틴, 스폰기스타틴, 클로람부실, 클로르나파진, 클로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로에타민, 메클로에타민 옥사이드 염산염, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드, 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 칼리케마이신, 칼리케마이신 감마II, 칼리케마이신 오메가II, 다이네마이신, 다이네마이신 A, 에스페라마이신, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노류신, 독소루비신, 몰폴리노-독소루비신, 사이아노몰폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 독소루비신 HCl 리포솜 주사, 리포솜 독소루비신 TLC D-99, 페길화된 리포솜 독소루비신, 데옥시독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마셀로마이신, 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포티피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투버시딘, 유베니멕스, 지노스타틴, 조루비신, 메토트렉세이트, 젬시타빈, 테가푸르, 카페시타빈, 에포틸론, 5-플루오로우라실(5-FU), 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트라이메트렉세이트, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플우리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘, 아미노글루테티마이드, 미토탄, 트라이로스탄, 프롤린산, 아세글라톤, 알도포스파마이드 글리코시드, 아미노레불린산, 에닐우라실, 암사크린, 베스트라부실, 비산트렌, 에다트락세이트, 데포파민, 데메콜신, 다이아지쿠온, 엘포미틴, 엘립티늄 아세테이트, 에토글루시드, 갈륨 니트레이트, 하이드록시유레아, 렌티난, 로니다이닌, 메이탄신, 안사미토신, 미토구아존, 미톡산트론, 모피단몰, 니트라에린, 펜토스타틴, 페나메트, 피라루비신, 로속산트론, 2-에틸하이드라자이드, 프로카바진, 라족산, 리족신, 시조피란, 스피로게르마늄, 테누아존산, 트라이아지쿠온, 2,2',2"-트라이클로로트라이에틸아민, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘, 우레탄, 다카바진, 만노무스틴, 미토브로니톨, 미토락톨, 피포브로만, 가시토신, 아라비노사이드, 티오테파, 파클리탁셀, 도세탁셀, 클로람부실, 6-티오구아닌, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 시스플라틴, 옥살리플라튼, 카보플라틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 에토포사이드(VP-16), 이포스파마이드, 미톡산트론, 류코보빈, 노반트론, 에다트렉세이트, 다우노마이신, 아미놉테린, 이반드로네이트, RFS 2000, 다이플루오로메틸로미틴(DMFO), 레티노산, 벡사로텐, 클로드로네이트), 에티드로네이트, NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트, 알렌드로네이트, 파미드로네이트), 틸루드로네이트, 리세드로네이트, 트록사시타빈 또는 이들의 조합물.
화학치료제의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 알킬화제, 예컨대, 티오테파 및 CYTOXAN® 사이클로스포스파마이드; 알킬 설포네이트, 예컨대, 부설판, 임프로설판 피포설판; 아지리딘, 예컨대, 벤조데파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예컨대, 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포아마이드, 트라이에틸렌티오포스포아마이드 및 트라이메틸올멜라민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄포테신(합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카젤레신 및 빈젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히, 크립토피신 1 및 크립토피신 8 포함); 돌라스타틴; 두오카마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘루테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예컨대, 클로람부실, 클로르나파진, 클로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로에타민, 메클로에타민 옥사이드 염산염; 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드; 나이트로스유레아, 예컨대, 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 빈카 알칼로이드; 에피포도필로톡신; 항생제, 예컨대, 엔다이인 항생제(예를 들어, 칼리케마이신, 특히 칼리케마이신 감마II, 칼리케마이신 오메가II; L-아스파라기나제; 안트라세네다이온 치환된 유레아; 메틸 하이드라진 유도체; 다이네마이신, 예컨대, 다이네마이신 A; 비스포스포네이트, 예컨대, 클로드로네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카지노스타틴 발색단 및 관련색소 단백질 엔디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노류신, ADRIAMYCIN® 독소루비신(몰폴리노-독소루비신, 사이아노몰폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마셀로마이신, 미토마이신, 예컨대, 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포티피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투버시딘, 유베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사산물, 예컨대, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대, 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트라이메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플우리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스탄올, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날, 예컨대, 아미노글루테티마이드, 미토탄, 트라이로스탄; 엽산 보충제, 예컨대, 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민, 데메콜신; 다이아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드, 갈륨 니트레이트, 하이드록시유레아, 렌티난, 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대, 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니티아에린; 펜토스타틴, 페나메트, 피라루비신, 로속산티온; 포도필린산; 2-에틸하이드라아자이드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체(제이에이치에스 내츄럴 프로덕츠사(JHS Natural Products), 미국 오레곤주 유젠 소재); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지쿠온; 2,2 2"-트라이클로로트라이에틸아민; 트라이코테센(특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스파마이드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, TAXOL® 파클리탁셀(브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지사, 미국 뉴저지주 프린스톤 소재), ABRAXANETM 캄포-프리, 파클리탁셀의 알부민-조작된 나이입자 제형(어메리칸 파마슈티컬 파트너스사(American Pharmaceutical Partners), 미국 일리노이주 샤움버그 소재), 및 TAXOTERE®(도세탁셀)(롱프랑 로어사(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니 소재); 클로람부실; GEMZAR®(젬시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 배위 착물, 예컨대, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포사이드(VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE® 비노렐빈; 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미놉테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸(예를 들어, CPT-11); 토포아이소머라제 저해제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴(DFMO); 레티노이드, 예컨대, 레티노산; 카페시타빈; 류코보린(LV); 이리노테칸; 및 이들 중 임의의 것의 조합물.
다양한 양상에서, 개시된 방법은 방사성 동위원소를 공동 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 방사성 동위원소의 예는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212, Lu의 방사성 동위원소 및 이들의 조합물이다.
다양한 양상에서, 개시된 방법은 항호르몬제를 공동 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 항호르몬제의 예는 아목시펜, 4-하이드록시타목시펜, 토레미펜, 이독시펜, 드롤록시펜, 랄록시펜, 트라이옥시펜, 케옥시펜, 풀베스트란트, 포메스탄, 엑스메스탄, 아나스트라졸, 레트로졸, 아미노글루테티마이드, 보로졸, 메게스트롤 아세테이트, 파드로졸, 류프롤라이드, 고세렐린, 부세렐린, 트립토렐린, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 다이에틸스틸베스트롤, 프레마린, 플루옥시메스테론, 펜레티나이드; 오나프리스톤, 플루타마이드, 닐루타마이드 및 비칼루타마이드, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 조합물이다.
다양한 양상에서, CDK4/6 저해제는 팔보시클립, 리보시클립 및 아베마시클립 또는 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다. CDK4/6 저해제의 적합한 예의 추가 예는 아베마시클립(LY2835219), 팔보시클립(PD0332991), LEE-011(리보시클립), LY2835219(아베마시클립), G1T28-1, SHR6390 또는 P276-00 또는 팔로시클립, LEE-011, G1T28-1, SHR6390 또는 P276-00 중 임의의 하나의 유도체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, CDK4/6 저해제는 피리도피리미딘, 피롤로피리미딘 또는 인돌로카바졸 화합물로부터 유래될 수 있다. CDK4/6의 저해제의 추가의 비제한적 예는 P-276-00(CDK4-사이클린 D1의 선택적 저해제, 암의 치료를 위해서 니콜라스 피라말사(Nicholas Piramal)에 의해서 개발 중); GW-491619(CDK4 저해제, 암의 치료를 위해서 글락소스미스클라인사에 의해서 개발 중); NU-6027(사이클린 의존적 키나제(CDK) 저해제, 암에서의 사용을 위해서 아스트라제네카사(AstraZeneca)에서 연구 중); AG-12275(선택적 CDK4 저해제, 암의 치료를 위해서 화이자사(Pfizer)에서 연구 중); AG-12286(넓은 범위의 CDK4 저해제, 암의 치료를 위해서 화이자사에서 연구 중); PD-0166285(CDK4의 사이클린 A-매개된 저해제, 암의 치료를 위해서 화이자사에서 연구 중); PD-0332991(고도로 특이적인 CDK4/6 저해제, 암의 치료를 위해서 화이자사에서 연구 중); Alvocidib(플라보피리돌; HMR-1275, 항암제로서 사노피-아벤티스사(Sanofi-Aventis)에서 개발 중인Cdk4의 저해제)를 포함한다. 추가 CDK4/6 저해제는 WO 03/062236에 기재되어 있다. 예시적인 CDK4 저해제는 기재되어 있고, 미국 특허 6,689,864, PCT 특허 공개 WO08/007123, PCT 특허 공개 WO07/140222, PCT 특허 공개 WO06/106046, PCT 특허 공개 WO03/062236, PCT 특허 공개 WO05/005426, PCT 특허 공개 WO99/21845; PCT 특허 공개 WO06/097449, PCT 특허 공개 WO06/097460, PCT 특허 공개 WO99/02162 및 PCT 특허 공개 WO99/50251에서 발견되는 설명을 기초로 제조될 수 있다. 표준 CDK4 검정의 논의에 대해서는, 문헌[D. W. Fry et al., J. Biol. Chem. (2001) 16617-16623]을 참고하기 바란다. CDK6 저해제는 발현된 CDK6 단백질을 치환시킨다고 기재된 것과 유사하다. 다른 구체적인 CDK 저해제는 EP1250353, WO02/96888, WO03/076437, WO03/76436, WO03/76434 및 WO01/64368에 기재되어 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "분자 표적제"는 단일 분자 또는 분자의 군, 바람직하게는 대상체에게 투여될 때 종양 성장 및 진행에 관여하는 것의 기능을 방해하는 물질이다. 본 발명의 분자 표적제의 비제한적 예는 신호 전달 저해제, 유전자 발현 및 다른 세포 기능의 조절제, 면역계 조절제, 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate: ADC) 및 이들의 조합물을 포함한다.
분자 표적제는 표피 증식 인자 수용체 패밀리 저해제(epidermal growth factor receptor family inhibitor: EGFRi), 라파마이신의 포유동물 표적(mTor) 저해제, 면역 관문 저해제, 역형성 림프종 키나제(anaplastic lymphoma: ALK) 저해제, B-세포 림프종-2(B-cell lymphoma-2: BCL-2) 저해제, B-Raf 저해제, 사이클린-의존성 키나제 저해제(cyclin-dependent kinase inhibitor: CDKi), ERK 저해제, 히스톤 데아세틸라제 저해제(histone deacetylase inhibitor: HDACi), 열 충격 단백질-90 저해제 (heat shock protein-90 inhibitor: HSP90i), 야누스 키나제 저해제, 미토겐 활성화 단백질 키나제(mitogen activated protein kinase: MAPK) 저해제, MEK 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(poly ADP ribose polymerase: PARP) 저해제, 포스포이노시타이드 3-키나제 저해제(phosphoinositide 3-kinase inhibitor: PI3Ki), Ras 저해제 및 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다.
분자 표적제는 아도-트라스투주맙 엠탄신, 알렘투주맙, 세툭시맙, 이필리무맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 퍼투주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 131I-토시투모맙, 트라스투주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 데니류킨 다이프티톡스, 이리투모맙 티욱세탄, 악시티닙, 보테조밉, 보수티닙, 카보잔티닙, 크리조티닙, 카필조밉, 다사티닙, 엘로티닙, 제피티닙, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 포나티닙, 페고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 토파시티닙, 반데타닙, 베무라페닙, 알리트레티노인, 벡사로텐, 에버롤리무스, 로미뎁신, 템시롤리무스, 트레티노인, 보리노스타트 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다. 분자 표적제는 항체 또는 항체 모이어티를 포함할 수 있다.
다양한 양상에서, 개시된 화합물은 EGFR 저해제 예컨대, 에를로티닙, 제피티닙, 라파티닙, 카네티닙, 펠리티닙, 네라티닙, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(다이메틸아미노)부트-2-엔오일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸아이소니코틴아마이드, 트라스투주맙, 마제툭시맙(Margetuximab), 파니투무맙, 마투주맙, 네시투무맙(Necitumumab), 퍼투주맙, 니모투주맙, 잘루투무맙, 네시투무맙, 세툭시맙, 이코티닙, 아파티닙 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용될 수 있다. 분자 표적제는 항-EGFR 패밀리 항체 또는 항-EGFR 패밀리 항체를 포함하는 복합체일 수 있다. 항-EGFR 패밀리 항체는 항-HER1 항체, 항-HER2 항체 또는 항-HER4 항체일 수 있다.
다양한 양상에서, 개시된 화합물은 유사분열 저해제, 예컨대, 미세소관-탈안정화제, 미세소관-안정화제 또는 이들의 조합물과 조합하여 사용될 수 있다. 유사분열 저해제는 탁산, 빈카 알칼로이드, 에포틸론 또는 이들의 조합물일 수 있다. 유사분열 저해제는 또한 BT-062, HMN-214, 에리불린 메실레이트, 빈데신, EC-1069, EC-1456, EC-531, 빈타폴라이드, 2-메톡시에스트라다이올, GTx-230, 트라스투주맙 엠탄신, 크롤리불린, D1302A-메이탄시노이드 접합체 IMGN-529, 로보투주맙 머탄신, SAR-3419, SAR-566658, IMP-03138, 토포테칸/빈크리스틴 조합물, BPH-8, 포스브레타불린 트로메타민, 에스트라무스틴 인산나트륨, 빈크리스틴, 빈플루닌, 비노렐빈, RX-21101, 카바지탁셀, STA-9584, 빈블라스틴, 에포틸론 A, 파투필론, 익사베필론, 에포틸론 D, 파클리탁셀, 도세탁셀, DJ-927, 다이스코더몰라이드, 엘레우테로빈 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다.
다양한 양상에서, 개시된 화합물은 알킬화제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "알킬화제"는 핵산에 하나 이상의 알킬기를 부가하는 물질이다. 예시적인 알킬화제는 질소 머스타드, 나이트로소유레아, 알킬 설포네이트, 트라이아진, 에틸렌이민 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 질소 머스타드의 비제한적 예는 메클로에타민, 클로람부실, 사이클로포스파마이드, 벤다무스틴, 이포스파마이드, 멜팔란, 멜팔란 플루펜아마이드 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 나이트로소유레아의 비제한적 예는 스트렙토조신, 카무스틴, 로무스틴 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 알킬 설포네이트의 비제한적 예는 부설판 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 트라이아진의 비제한적 예는 다카바진, 테모졸로마이드 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 에틸렌이민의 비제한적 예는 티오테파, 알트레타민 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 다른 알킬화제는 ProLindac, Ac-225 BC-8, ALF-2111, 트로포스파마이드, MDX-1203, 티오우레이도부티로나이트릴, 미토브로니톨, 미토락톨, 니무스틴, 글루포스파마이드, HuMax-TAC 및 PBD ADC 조합물, BP-C1, 트레오설판, 니퍼티목스, 임프로설판 토실레이트, 라니무스틴, ND-01, HH-1, 22P1G 세포 및 이포스파마이드 조합물, 에스트라무스틴 인산염, 프레드니무스틴, 루비넥테딘, 트라벡테딘, 알트레아타민, SGN-CD33A, 포테무스틴, 네다플라틴, 헵타플라틴, 아파지쿠온, SG-2000, TLK-58747, 라로무스틴, 프로카바진 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
다양한 양상에서, 개시된 화합물은 시스플라틴, 카보플라틴, 다이사이클로플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 미리플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴 또는 이들의 조합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 백금계 항싱생물 약물과 조합하여 사용될 수 있다.
다양한 양상에서, 개시된 화합물은 mTor 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "mTOR 저해제(mTOR 저해제)"는 종래의 항암제 또는 면역억제제의 mTOR 신호전달 경로를 저해하기 위한 물질의 목적을 위해서 사용될 수 있다. mTOR 저해제는 라파마이신, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 리다포롤리무스, MLN4924, XL388, GDC-0349, AZD2014, AZD8055, GSK105965,MLN0128 리다포릴무스 등일 수 있다.
다양한 양상에서, 개시된 화합물은 VEGF 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "VEGF 저해제"는 VEGF-VEGFR 경로에 의한 신호전달을 감소시키는 임의의 물질이다. VEGF 저해제는 단지 몇몇을 예로 들자면, 소분자, 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 예컨대, 보다 특이적인 항체, 예컨대, 항-VEGF 항체, 항-VEGFR 항체, 인트라바디, 맥시바디, 미니바디, 다이아바디, Fc 융합 단백질, 예컨대, 펩티바디, 레셉티바디(receptibody), 가용성 VEGF 수용체 단백질 및 단편 및 다양한 다른 것일 수 있다. 다수의 VEGF 저해제는 VEGF 또는 VEGF 수용체에 대한 결합에 의해서 기능한다. 다른 것은 VEGF 또는 VEGF 수용체 또는 VEGF 신호전달 경로의 다른 성분에 결합하는 인자에 대한 결합에 의해서 보다 간접적으로 기능한다. 추가의 다른 VEGF 저해제는 VEGF 경로 신호전달을 조절하는 조절성 번역후 변형을 변경시킴으로써 작용한다. 본 발명에 따른 VEGF 저해제는 또한 보다 간접적인 기전을 통해서 작용할 수 있다. 관여되는 기전이 무엇이든, 본 명세서에 사용된 바와 같이, VEGF 저해제는 저해제의 부재 하에서의 동일한 상황에 존재하는 것보다, 주어진 상황에서 VEGF 신호전달 경로의 유효 활성을 감소시킨다.
VEGF 저해제의 비제한적 예는 하기를 포함한다: (a) 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 U.S. 2003/0125339 또는 미국 특허 제6,995,162호에 기재된 4TBPPAPC 또는 밀접하게 관련된 화합물, 특히, 개시된 4TBPPAPC 및 밀접하게 관련된 VEGF 저해제; (b) 각각의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 U.S. 2003/0125339 또는 U.S. 2003/0225106 또는 미국 특허 제6,995,162호 또는 미국 특허 제6,878,714호에 기재된 AMG 706 또는 밀접하게 관련된 치환된 알킬아민 유도체, 특히 부분적으로 개시된 AMG 706 및 이러한 밀접하게 관련된 VEGF 저해제; (c) VEGF에 결합하는 AvastinTM 또는 밀접하게 관련된 비자연 발생 인간화된 단클론성 항체는 VEGF 저해제이고, AvastinTM과 서열이 적어도 90% 동일함; (d) 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO00/42012, WO00/41698, U.S. 2005/0038080A1, U.S. 2003/0125359A1, U.S. 2002/0165394A1, U.S. 2001/003447A1, U.S. 2001/0016659A1 및 U.S. 2002/013774A1에 기재된 Nexavar® 또는 밀접하게 관련된 치환된 오메가-카복시아릴 다이페닐 유레아 또는 이의 유도체, 특히 부분적으로 개시된 이들 VEGF 저해제; (e) 단백질 키나제 도메인에 결합하여 VEGFR1 및 VEGFR2를 저해하는 것을 포함하여, 다중 수용체 타이로신 키나제에 결합하여 이의 활성을 저해하는 PTK/ZK 또는 밀접하게 관련된 아닐리노프탈라진 또는 이의 유도체; (f) Sutent® 또는 VEGF 저해제인 (5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산[2-다이에틸아미노에틸]아마이드)의 밀접하게 관련된 유도체; 및 (g) U.S. 2006/0241115에 기재된 바와 같은 VEGF 저해제(이 특허의 화학식 IV의 것 포함).
VEGF 저해제의 추가 예는 하기이다: (a) 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 U.S. 2003/0125339 또는 미국 특허 제6,995,162호에 기재된 바와 같은 4TBPPAPC, 특히 부분적으로 개시된 4TBPPAPC; (b) 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 U.S. 2003/0125339 또는 미국 특허 6,995,162 또는 미국 특허 제6,878,714호에 기재된 바와 같은 AMG 706, 특히 부분적으로 개시된 AMG 706; (c) AvastinTM; (d) 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO00/42012, WO00/41698, U.S. 2005/0038080A1, U.S. 2003/0125359A1, U.S. 2002/0165394A1, U.S. 2001/003447A1, U.S. 2001/0016659A1 및 U.S. 2002/013774A1에 기재된 바와 같은 Nexavar®, 특히 부분적으로 개시된 Nexavar®; (e) PTK/ZK; (f) Sutent®, 및 (g) U.S. 2006/0241115에 기재된 바와 같은 화학식 IV의 VEGF 저해제.
일부 양상에서, VEGF 저해제는 페갑타닙이다. 일 양상에서, VEGF 저해제는 베바시주맙이다. 일 양상에서, VEGF 저해제는 라니비주맙이다. 일 양상에서, VEGF 저해제는 라파티닙이다. 일 양상에서, VEGF 저해제는 소라페닙이다. 일 양상에서, VEGF저해제는 수니티닙이다. 일 양상에서, VEGF 저해제는 악시티닙이다. 일 양상에서, VEGF 저해제는 파조파닙이다. 일 양상에서, VEGF저해제는 아플리버셉트이다.
다양한 양상에서, 개시된 화합물은 아로마타제 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. "아로마타제 저해제"는, 효소 아로마타제를 저해함으로써 안드로겐이 에스트로겐으로 전환되는 것을 예방하는 비스테로이드성 및 스테로이드성 화합물, 바람직하게는 시험관내에서 10-5M 미만의 IC50값으로 아로마타제 활성을 저해하는 것뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 본 명세서에 기재된 방법에 사용하기 위한 예시적인 아로마타제 저해제는 비제한적으로 아나스트로졸, 레트로졸, 엑스메스탄, 보로졸, 포메스탄, 파드로졸, 아미노글루테티마이드, 테스토락톤, 4-하이드록시안드로스텐다이온, 1,4,6-안드로스타트라이엔-3,17-다이온 및 4-안드로스텐-3,6,17-트라이온을 포함한다.
다양한 양상에서, 개시된 화합물은 PI3K 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 특정 양상에서, PI3K 저해제는 PI3K의 β 아이소폼과 상호작용한다. 예시적인 PI3K 저해제는 LY294002 및 이의 생물학적 활성 유도체, LY292223, LY293696, LY293684, LY293646(Vlahos et al. J. Biol. Chem. 269:5241-5248 (1994), 보트만닌(wortmannin)(시그마-알드리치사(Sigma-Aldrich)), PX-866, I상 임상 시험 중인 보트만닌 유도체(온코타이런사(Oncothyreon)) ZSTK474(제냐쿠사(Zenyaku Kogyo Co.)), SF1126(세마포어 파마슈티컬즈사(Semaphore Pharmaceuticals)), BEZ235(노바티스사) VQD-002(비오퀘스트 파마슈티컬즈사(VioQuest Pharmaceuticals)) KRX-0401(케릭스 바이오파마슈티컬즈사(Keryx Biopharmaceuticals) GSK690693(글락소스미스클라인사), XL147(엑셀릭시스사(Exelixis)) 및 PI3K 베타 암호화 mRNA와 특이적으로 혼성화하여 이의 세포내 생산을 방해하는 siRNA 및 shRNA 분자를 포함한다. 추가 양상에서, PI3K 저해제는 전립선암 세포의 부위에서 활성화되는 전립선 특이적 항원 절단성 링커를 포함하는 LY294002 또는 ZSTK474의 전구약물이다. 이러한 전구약물은 암 표적화 모이어티, 예컨대, 항체, 또는 이의 면역특이적 단편을 포함하는 독소와 조합하여 투여될 수 있다. 각종 추가 양상에서, PI3K 저해제는 IPI-145, GDC-0941 또는 CAL-101 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. PI3K 저해제의 추가 예는, 데메톡시비리딘, LY294002, 페리포신, PX-866, BAY 80-6946, RP-6503, TGR 1202, SF-1126, INK-1117, BKM-120, XL-147, XL-765, Palomid 529, GSK-1059615, ZSTK-474, PWT-33597, IC-87114, TG100-115, CAL-263, RP-6530, PI-103, GNE-477, CUDC-907 및 AEZS-136을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
다양한 양상에서, 개시된 화합물은 BET 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. BET 저해제의 예는 비제한적으로 JQ1((S)-tert-부틸 2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트라이메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-6-일)아세테이트), OTX015((6S)-4-(4-클로로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-2,3,9-트라이메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-6-아세트아마이드), i-BET-762((S)-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[f][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-4-일)-N-에틸아세트아마이드), RVX-208(2-[4-(2-하이드록시에톡시)-3,5-다이메틸페닐]-5,7-다이메톡시-4(3H)-퀴나졸리논), I-BET-762(2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]벤조다이아제핀-4-일]-N-에틸아세트아마이드), 및 MS436((E)-4-[2-(2-아미노-4-하이드록시-5-메틸페닐)다이아젠일]-N-2-피리딘일벤젠설폰아마이드)를 포함한다. 추가 BTK 저해제는 (S)-6-아미노-9-(1-(부트-2-인오일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-퓨린-8(9H)-온 이브루티닙(1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온), 아칼라브루티닙, HM71224, CNX-774, RN486, ONO-4059 및 CC-292(스페버티닙)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
E. 키트
추가 양상에서, 본 개시내용은 적어도 1종의 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체, 또는 개시된 약제학적 조성물 및 (a) 에스트로겐-연관 장애를 치료하는 것으로 공지된 적어도 1종의 작용제; 및/또는 (b) 에스트로겐-연관 장애를 치료하기 위한 설명서 중 1종 이상을 포함하는 키트가 개시된다.
개시된 화합물 및/또는 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 편리하게 키트로 제공될 수 있고, 이에 의해서 활성 또는 비활성 성분, 담체, 희석제 등일 수 있는 2종 이상의 성분이 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람에 의한 실제 투여 형태의 제조에 대한 설명서와 함께 제공된다. 이러한 키트는 필요한 모든 물질 및 성분이 내부에 함유되어 제공되거나, 환자 또는 환자에게 약물을 투여하는 사람이 독립적으로 획득해야 하는 물질 또는 성분을 사용하거나 제조하는 설명서를 함유할 수 있다. 추가 양상에서, 키트는 환자에게 단위 용량을 투여하는 데 도움이 되는 선택적인 성분, 예컨대, 분말 형태를 재구성하기 위한 바이알, 주사용 주사기, 맞춤형 IV 전달 시스템, 흡입기 등을 포함할 수 있다. 추가로, 키트는 조성물의 제조 및 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 1명의 환자를 위한 단일 사용 단위 용량, 특정 환자를 위한 다회 사용(일정 용량 또는 치료가 진행됨에 따라 개별 화합물의 효력이 달라질 수 있음)으로 제조될 수 있거나; 키트는 다수의 환자에게 투여하기에 적합한 다회 용량을 포함할 수 있다("벌크 포장"). 키트 성분은 카톤(carton), 블리스터 팩, 병, 튜브 등으로 조립될 수 있다.
추가 양상에서, 개시된 키트는 1일 투여 요법으로 포장될 수 있다(예를 들어, 카드에 포장되거나, 투여 카드와 함께 포장되거나, 블리스터 또는 취입-성형 플라스틱에 포장됨 등). 이러한 포장은 제품을 홍보하고, 약물 요법에 대한 환자의 순응도를 증가시킨다. 이러한 포장은 또한 환자의 혼란을 줄일 수 있다. 본 발명은 또한 사용 설명서를 추가로 포함하는 이러한 키트를 특징으로 한다.
추가 양상에서, 본 개시 내용은 또한 본 발명의 약제학적 조성물의 성분 중 하나 이상으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트를 제공한다. 이러한 용기(들)와 관련하여 약제 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에서 규정한 형식의 통지가 존재할 수 있고, 이 통지는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매 기관의 승인을 반영한다.
다양한 양상에서, 개시된 키트는 또한 다른 성분과 공동 포장, 공동 제형화 및/또는 공동 전달되는 화합물 및/또는 제품을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약물 제조사, 약물 판매자, 의사, 약국 또는 약사는 개시된 화합물 및/또는 제품 및 환자에게 전달하기 위한 성분을 포함하는 키트를 제공할 수 있다.
개시된 키트는 개시된 제조 방법, 개시된 사용 또는 치료 방법 및/또는 개시된 조성물과 함께 사용될 수 있다고 고려된다.
다양한 양상에서, 적어도 1종의 개시된 화합물 및 적어도 1종의 작용제는 공동 제형화된다. 다른 예에서, 적어도 1종의 개시된 화합물 및 적어도 1종의 작용제는 공동 포장된다.
다양한 양상에서, 개시된 키트의 에스트로겐-연관 장애는 골 손실일 수 있다. 예를 들어, 에스트로겐-연관 장애는 골다공증이다.
다양한 양상에서, 개시된 키트의 에스트로겐-연관 장애는 암일 수 있다. 예를 들어, 암은 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암 및 폐암일 수 있다.
다양한 양상에서, 키트 설명서는 유방암을 치료하기 위한 설명서를 포함한다. 추가 양상에서, 키트 설명서는 원발성 유방암을 치료하기 위한 설명서를 포함한다. 추가 양상에서, 키트 설명서는 전이성 암, 예컨대, 전이성 유방암을 치료하기 위한 설명서를 포함한다.
다양한 양상에서, 키트 설명서는 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암; 타목시펜 내성 유방암; 아로마타제 저해제 내성 유방암; CDK4/6 저해제 내성 유방암; 삼중 음성 유방암; 또는 이들의 조합을 치료하기 위한 설명서를 포함한다.
다양한 양상에서, 키트 설명서는 호르몬 치료제에 대한 보조제로 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것에 대한 설명서를 포함한다. 호르몬제는 예를 들어, 비칼루타마이드, 플루타마이드, 풀베스트란트, 류프롤라이드 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 타목시펜, 랄록시펜, 아나스트로졸, 엑스메스탄, 레트로졸 또는 이들의 조합물일 수 있지만 이들로 제한되지 않는다.
다양한 양상에서, 키트 설명서는 EGFR, VEGF 또는 HER2에 특이적으로 결합하는 치료용 항체에 대한 보조제로 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것에 대한 설명서를 포함한다. 치료용 항체는 예를 들어, 파니투무맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 트라스투주맙 또는 이들의 조합물일 수 있지만 이들로 제한되지 않는다.
다양한 양상에서, 키트의 적어도 1종의 작용제는 화학치료제, 방사성동위원소, 항호르몬제, 세포독성제, 면역치료제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적합한 화학치료제의 예는 폴레이트 길항제, 퓨린 길항제, 피리미딘 길항제, DNA 알킬화제, DNA 가교 약물, 항생제, 백금 착물, 프로테오솜 저해제, 유사분열 방추 독소, 토포아이소머라제 저해제, 및 타이로신 키나제 저해제를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 키트에 사용될 수 이는 예시적인 화학치료제는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 사이클로스포스파마이드, 부설판, 임프로설판, 피포설판, 벤조데파, 카보쿠온, 메투레도파, 우레도파, 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포아마이드, 트라이에틸렌티오포스포아마이드, 트라이메틸올로멜라민, 불라타신, 불라타시논 델타-9-테트라하이드로칸나비놀, 베타-라파콘, 라파콜, 콜히친 또는 콜히친 유도체, 베툴린산, 토포테칸, 이리토테칸, 아세틸캄포테신, 스코폴렉틴, 9-아미노캄포테신, 브리오스타틴, 칼리스타틴, CC-1065, 아도젤레신, 카르젤레신, 비젤레신, 포도필로톡신, 포도필린산, 데니포사이드, 크립토피신 1, 크립토피신 8, 돌라스타틴, 두오카마이신, KW-2189, CB1-TM1, 엘루테로빈, 판크라티스타틴, 사르코딕틴, 스폰기스타틴, 클로람부실, 클로르나파진, 클로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 메클로에타민 옥사이드 염산염, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린 , 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드, 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 칼리케마이신, 칼리케마이신 감마II, 칼리케마이신 오메가II, 다이네마이신, 다이네마이신 A, 에스페라마이신, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노류신, 독소루비신, 몰폴리노-독소루비신, 사이아노몰폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 독소루비신 HCl 리포솜 주사, 리포솜 독소루비신 TLC D-99, 페길화된 리포솜 독소루비신, 데옥시독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마셀로마이신, 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포티피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투버시딘, 유베니멕스, 지노스타틴, 조루비신, 메토트렉세이트, 젬시타빈, 테가푸르, 카페시타빈, 에포틸론, 5-플루오로우라실(5-FU), 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트라이메트렉세이트, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플우리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘, 아미노글루테티마이드, 미토탄, 트라이로스탄, 프롤린산, 아세글라톤, 알도포스파마이드 글리코시드, 아미노레불린산, 에닐우라실, 암사크린, 베스트라부실, 비산트렌, 에다트락세이트, 데포파민, 데메콜신, 다이아지쿠온, 엘포미틴, 엘립티늄 아세테이트, 에토글루시드, 갈륨 니트레이트, 하이드록시유레아, 렌티난, 로니다이닌, 메이탄신, 안사미토신, 미토구아존, 미톡산트론, 모피단몰, 니트라에린, 펜토스타틴, 페나메트, 피라루비신, 로속산트론, 2-에틸하이드라자이드, 프로카바진, 라족산, 리족신, 시조피란, 스피로게르마늄, 테누아존산, 트라이아지쿠온, 2,2',2"-트라이클로로트라이에틸아민, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘, 우레탄, 다카바진, 만노무스틴, 미토브로니톨, 미토락톨, 피포브로만, 가시토신, 아라비노사이드, 티오테파, 파클리탁셀, 도세탁셀, 클로람부실, 6-티오구아닌, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 시스플라틴, 옥살리플라튼, 카보플라틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 에토포사이드(VP-16), 이포스파마이드, 미톡산트론, 류코보빈, 노반트론, 에다트렉세이트, 다우노마이신, 아미놉테린, 이반드로네이트, RFS 2000, 다이플루오로메틸로미틴(DMFO), 레티노산, 벡사로텐, 클로드로네이트), 에티드로네이트, NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트, 알렌드로네이트, 파미드로네이트), 틸루드로네이트, 리세드로네이트, 트록사시타빈 또는 이들의 조합물.
다양한 양상에서, 키트의 적어도 1종의 작용제는 방사성 동위원소이다. 방사성 동위원소는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Lu의 방사성 동위원소 또는 이들의 조합물일 수 있지만 이들로 제한되지 않는다.
다양한 양상에서, 키트의 적어도 1종의 작용제는 항호르몬제이다. 항호르몬제는 아목시펜, 4-하이드록시타목시펜, 토레미펜, 이독시펜, 드롤록시펜, 랄록시펜, 트라이옥시펜, 케옥시펜, 풀베스트란트, 포메스탄, 엑스메스탄, 아나스트라졸, 레트로졸, 아미노글루테티마이드, 보로졸, 메게스트롤 아세테이트, 파드로졸, 류프롤라이드, 고세렐린, 부세렐린, 트립토렐린, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 다이에틸스틸베스트롤, 프레마린, 플루옥시메스테론, 펜레티나이드; 오나프리스톤, 플루타마이드, 닐루타마이드 및 비칼루타마이드, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 조합물일 수 있지만 이들로 제한되지 않는다.
F. 연구 도구
개시된 화합물 및 약제학적 조성물은 선택적인 에스트로겐 수용체 분해제로서 활성을 갖는다. 이와 같이, 개시된 화합물은 또한 연구 도구로서 유용하다. 따라서, 본 개시내용의 일 양상은 본 발명의 화합물을 사용하여 생물학적 검정을 수행하는 단계를 포함하는, 연구 도구로서 본 발명의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 새로운 화합물을 평가하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양상은 (a) 시험 화합물을 사용하여 생물학적 검정을 수행하여 제1 검정 값을 제공하는 단계; (b) 본 발명의 화합물을 사용하여 생물학적 검정을 수행하여 제2 검정 값을 제공하는 단계로서, 단계 (a)는 단계 (b) 이전에, 이후에 또는 동시에 수행되는, 상기 단계; 및 (c) 단계 (a)로부터의 제1 검정 값을 단계 (b)로부터의 제2 검정 값과 비교하는 단계를 포함하는, 생물학적 검정에서 시험 화합물을 평가하는 방법에 관한 것이다. 예시적인 생물학적 검정은 당업자에게 공지된 바와 같이 시험관내 또는 세포 배양 시스템에서 수행될 수 있는 에스트로겐 수용체 분해를 포함한다. 본 발명의 또 다른 양상은 생물학적 시스템, 예를 들어, 설치류 모델에서 이종이식 종양과 같은 임상적 병태에 대한 모델 동물을 연구하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은, (a) 생물학적 시스템 또는 샘플을 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계; 및 (b) 화합물에 의해서 생물학적 시스템 또는 샘플에 야기되는 효과를 결정하는 단계를 포함한다.
이제 본 개시내용의 양상을 기재하였지만, 일반적으로 하기 실시예는 본 개시내용 일부 추가 양상을 기술한다. 본 개시내용의 양상이 하기 실시예 및 상응하는 텍스트 및 도면과 관련하여 기재되지만, 본 개시내용의 양상을 이러한 기재로 제한하려는 의도가 아니다. 이와 반대로, 그 의도는 본 개시내용의 사상 및 범주 내에 포함된 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄하는 것이다.
상기로부터, 본 명세서의 양상은 명백하고, 그 구조에 내재하는 다른 이점과 함께 상기에 언급된 모든 결과 및 목적을 달성하도록 양호하게 개작된다.
구체적인 요소 및 단계가 또 다른 것과 함께 논의되어 있지만, 본 명세서에 제공된 임의의 요소 및/또는 단계는, 여전히 본 명세서에 제공된 범주에 포함되면서 동일한 것을 명확하게 제공하는지에 관계없이 임의의 다른 요소 및/또는 단계와 조합될 수 있는 것으로 고려된다고 이해된다.
특정 특징 및 하위조합은 유용하며, 다른 특징 및 하위조합을 참조하지 않고 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 이것은 청구범위에 의해 고려되고 그 범위 내에 있다.
많은 가능한 양상이 그 범위를 벗어나지 않고 행해질 수 있기 때문에, 첨부된 도면 및 상세한 설명에 제시되거나 도시된 모든 사항은 제한적인 의미가 아니라 예시적인 것으로 해석되어야 함을 이해해야 한다.
또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 측면을 설명하기위한 것이며 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 당업자는 본 명세서에 기재된 양상의 다수의 변화 및 개작을 인식할 것이다. 이러한 변화 및 개작은 본 개시내용의 교시에 포함되고, 본 명세서의 청구범위에 포함되도록 의도된다.
이제 본 개시내용의 양상을 기재하였지만, 일반적으로 하기 실시예는 본 개시내용 일부 추가 양상을 기술한다. 본 개시내용의 양상이 하기 실시예 및 상응하는 텍스트 및 도면과 관련하여 기재되지만, 본 개시내용의 양상을 이러한 기재로 제한하려는 의도가 아니다. 이와 반대로, 그 의도는 본 개시내용의 사상 및 범주 내에 포함된 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄하는 것이다.
G. 실시예
하기 실시예는 본 명세서에서 청구된 화합물, 조성물, 물품, 장치 및/또는 방법이 어떻게 제조되고, 평가되는지에 대한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되며, 본 개시내용의 순수한 예시이도록 의도되며, 본 발명자들이 그들의 개시내용으로 간주하는 것의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다. 수치(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만 일부 오류와 편차를 고려해야 한다. 달리 제시되지 않는 한, 부는 중량부이고 온도는 ℃ 또는 주변 온도이며, 압력은 대기 또는 그 근처이다.
예시적인 화합물 합성 방법을 본 명세서 하기에 제시한다.
Figure pct00058
상기에 도시된 반응식 1. 시약 및 조건: (a) N-메톡시메틸아민, Et3N, DCM, rt, 89%; (b) DIBAL, THF, -40℃ 내지 rt, 70% (c) 그리냐르 시약, THF, 0℃ 내지 rt; (d) PCC, DCM, rt (d) BBr3, DCM, -78℃ 내지 rt.
Figure pct00059
상기에 도시된 반응식 2. 시약 및 조건: (a) 메탄설포닐 클로라이드, Et3N, DCM, 0℃ 내지 rt, 90%; (b) TBAF, THF, 60℃, 70% (c) 6M HCl, 0℃ 내지 rt, 70%;
Figure pct00060
상기에 도시된 반응식 3. 시약 및 조건: (a) 1,2 다이브로모에탄, NaOH, THF, 환류, 50%; (b) 중간체 2,3, K2CO3, CH3CN, 60℃, 78% (c) p-톨루엔설폰산, MeOH, rt. 82% (d) 중간체 1, Cs2CO3, DMF, 90℃, 70%; (e) p-톨루엔설폰산, MeOH, rt, 78%.
Figure pct00061
상기에 도시된 반응식 4. 시약 및 조건: (a) 1-Boc-3-아이오도아제티딘, Cs2CO3, DMF, 140℃, 50%; (b) TFA, DCM, rt, 78% (c) 1-브로모-3-플루오로프로판, K2CO3, CH3CN, 60℃, 85% (d)H2, Pd/C, MeOH, rt, 70% (e) 중간체 1, Cs2CO3, DMF, 90℃, 70%; (e) p-톨루엔설폰산, MeOH, rt. 78%. (f) p-톨루엔설폰산, MeOH, rt. 75%.
Figure pct00062
상기에 도시된 반응식 5. 시약 및 조건: (a) Bu4N+F-, MeCN, H2O, rt;
Figure pct00063
상기에 도시된 반응식 6. 시약 및 조건: (a)Et2NSF3, DCM, 0℃ 내지 rt.
Figure pct00064
상기에 도시된 반응식 7.
Figure pct00065
상기에 도시된 반응식 8.
Figure pct00066
Figure pct00067
상기에 도시된 반응식 9.
Figure pct00068
Figure pct00069
상기에 도시된 반응식 10.
화학적 특징규명을 비롯한, 중간체 및 개별 화합물에 관한 상세사항은 본 명세서 하기 및 표 1에 개시된다. 하기에 제공된 반응에서, 화합물의 명칭이 제공되고, 그 다음 반응식, 적절한 경우 반응에 대한 상세사항(상세사항이 제공되지 않은 경우, 반응은 본 명세서 다른 곳의 유사한 반응에 기재된 바와 같이 수행되었음), 및 화학적 특징규명 데이터가 제공된다.
3-클로로-N,6-다이메톡시-N-메틸벤조[b]티오펜-2-카복스아마이드.
Figure pct00070
아르곤 분위기 하에서 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 (15㎖)의 무수 다이클로로메탄에 3-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카보닐 클로라이드(2g, 7.7m㏖)를 용해시켰다. N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염(0.83g, 8.5m㏖)을 한 번에 첨가하고, 그 다음 Et3N(5.4㎖, 38.8m㏖)을 혼합물에 적가하였다. 반응을 실온에서 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 완결 시, 반응을 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 감압 하에서 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 10-30% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 1.7g의 연한 황색 고체(수율, 76%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.38 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.45, 159.31, 139.78, 129.61, 124.47, 123.58, 122.66, 115.53, 103.71, 61.47, 55.29, 33.16.
3-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카브알데하이드.
Figure pct00071
무수 THF(10㎖)의 용액에 3-클로로-N,6-다이메톡시-N-메틸벤조[b]티오펜-2-카복스아마이드(1g, 3.9m㏖)를 용해시켰다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(3.85㎖, 4.29m㏖)를 반응 혼합물에 서서히 적가하고, 이어서 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 실온에서 교반하였다. 완결 시, 반응을 0℃에서 칼륨 나트륨 타트레이트 용액으로 반응정지시키고, 비정질 침전물 대부분이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 감압 하에서 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 10-30% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 0.5g의 백색 고체(수율, 64%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.27 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 182.88, 161.39,141.85,132.85, 131.05, 130.45, 124.79, 117.07, 104.83, 55.83.
(3-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄올.
Figure pct00072
THF(8㎖)의 용액에 3-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-카브알데하이드(0.5g, 2.2m㏖)를 첨가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. o-톨릴마그네슘 브로마이드 용액(1.3㎖, 2.6m㏖, 다이에틸 에터 중의 2M)을 0℃에서 반응 혼합물에 서서히 적가하였다. 이어서, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 완결 시, 반응을 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 감압 하에서 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 10-40% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 0.5g의 백색 고체(수율, 71%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.71-7.69 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d6) δ 158.51, 141.11, 139.77, 138.78, 135.17, 130.24, 130.17, 127.57, 125.90, 125.82, 122.02, 116.23, 115.03, 105.38, 66.31, 55.15, 18.37.
(3-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄온.
Figure pct00073
다이클로로메탄(5㎖)의 용액에 (3-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄올(0.3g, 0.94m㏖), PCC(0.24g, 1.1m㏖)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 감압 하에서 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 0.14g의 연한 황색 고체(수율, 70%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.42 (d, J = 7.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 190.94, 160.77, 141.69, 139.28, 136.09, 133.74, 131.47, 130.90, 130.60, 127.80, 126.33, 125.64, 125.20, 116.74, 104.32, 55.79, 19.58.
(3-클로로-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄온.
Figure pct00074
다이클로로메탄(5㎖)의 용액에 (3-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄온(0.2g, 0.63m㏖)을 첨가하고, -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. BBr3(0.29㎖, 3.1m㏖)를 반응 혼합물에 서서히 적가하였다. 반응을 실온에서 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 0℃의 물로 반응정지시키고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 감압 하에서 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 10-40% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 0.12g의 분홍색 고체(수율, 68%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 2.41 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 191.90, 157.45, 141.74, 139.13, 136.03, 133.28, 131.44, 130.98, 130.81, 127.76, 127.21, 125.74, 125.71, 116.62, 107.66, 19.57.
(3-클로로-6-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄온.
Figure pct00075
다이클로로메탄(5㎖)의 용액에 (3-클로로-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄온(0.2g, 0.66m㏖), 3,4-다이하이드로피라란(0.3㎖, 3.3m㏖) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(0.01g, 0.07m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 완결 시, 반응을 다이클로로메탄으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 감압 하에서 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 10-40% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 0.21g의 백색 고체(수율, 84%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.66 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 1.81 (m, 3H), 1.79 - 1.47 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d6) δ 190.06, 158.28, 141.01, 139.46, 135.69, 134.11, 131.60, 130.84, 130.65, 127.68, 125.77, 125.11, 124.74, 117.88, 108.44, 96.50, 61.71, 29.95, 24.92, 18.65, 18.47.
에틸설포닐)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트.
Figure pct00076
tert-부틸 3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트(5g, 26.7m㏖)의 용액에, 트라이에틸아민 (7.4㎖, 53.4m㏖), 및 다이클로로메탄(50㎖)을 첨가하였다. 메탄설포닐 클로라이드(32㎖, 401m㏖)를 0℃에서 15분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 탁한 주황색 혼합물을 0℃ 에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 10% 수성 시트르산(20㎖)으로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기상을 10% 수성 시트르산, 포화 NaHC03, 및 물로 세척하였다. 유기상을 Na2S04 상에서 건조시키고, 농축시켜 어두운 주황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 4.33 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
tert-부틸 3-(플루오로메틸)아제티딘-1-카복실레이트.
Figure pct00077
tert-부틸 3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(7g, 26.7m㏖) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(50㎖, 50m㏖, THF 중의 1M)의 용액을 1시간 동안 환류시키고, TLC 염색으로 모니터링하였다 완결 시, 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켜 용매 THF를 제거하였다. 생성된 농후한 오일을 에틸 아세테이트로 용해시키고, 이어서 물, 염수로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 감압 하에서 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 10-40% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 황색 오일로서 4.2g(수율, 2단계 85%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.52 (dd, J = 47.3, 5.3 Hz, 2H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.66-3.52 (m, 2H), 2.94-2.77 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
3-(플루오로메틸)아제티딘 염산염.
Figure pct00078
0℃에서 메탄올(45㎖)을 첨가하고, tert-부틸 3-(플루오로메틸)아제티딘-1-카복실레이트(4.2 g, 22.2m㏖) 및 수성 HCl(6M, 11.1㎖, 66.6m㏖)의 용액을 반응에 서서히 적가하였다. 반응을 실온에서 교반하고, TLC 염색으로 모니터링하였다. 완결 시, 반응을 감압 하에서 증발시키고, 고화시켜 흡습헝 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다(2.7 g, 97%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 9.18 (br s, 2H), 4.56 (dd, J = 47.6, 5.3 Hz, 2H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.19-3.00 (m, 1H).
Tert-부틸 (R)-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트.
Figure pct00079
tert-부틸 (R)-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조는 에틸설포닐)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트의 절차를 따랐다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 4.26- 4.11 (m, 2H), 3.44-3.28 (m, 2H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.62- 2.49 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
(R)-tert-부틸 3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 .
Figure pct00080
tert-부틸 (R)-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조는 tert-부틸 3-(플루오로메틸)아제티딘-1-카복실레이트의 절차를 따랐다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 4.49-4.41 (m, 1H), 4.37- 4.29 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 1.95- 1.88 (m, 1H), 1.67- 1.54 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
(R)-3-(플루오로메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드 .
Figure pct00081
(R)-3-(플루오로메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드의 제조는 3-(플루오로메틸)아제티딘 하이드로클로라이드의 절차를 따랐다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , HCl 염): δ 9.35 (brs, 2H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 3.33-3.10 (m, 3H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.05- 1.97 (m, 1H), 1.70- 1.61 (m, 1H).
2-(4-(2-브로모에톡시)페녹시)테트라하이드로-2H-피란 .
Figure pct00082
테트라하이드로퓨란(30㎖)의 용액에 데옥시아르부틴(2g, 10.2m㏖), 1,2-다이브로모에탄(1.2㎖, 0.11㏖), NaOH(1.23 g, 31m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 감압 하에서 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 10-25% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 1.4g의 백색 고체(수율, 46%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 5.33 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.75 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 1.98 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.50 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d6) δ 153.18, 151.77, 117.74, 115.55, 96.95, 68.58, 61.50, 30.33, 30.29, 25.13, 18.79.
3-(플루오로메틸)-1-(2-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페녹시) 에틸)아제티딘 .
Figure pct00083
아세토나이트릴(5㎖)의 용액에 2-(4-(2-브로모에톡시)페녹시)테트라하이드로-2H-피란(0.5g, 1.6m㏖), 3-(플루오로메틸)아제티딘 염산염(0.4g, 3.2m㏖), 탄산칼륨(0.66g, 4.8m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 완결 시, 반응을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 감압 하에서 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 1-10% 메탄올)로 정제시켜 0.45g의 백색 고체(수율, 88%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 5.31 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 47.6, 5.3 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.72 - 3.48 (m, 2H), 3.20 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.86 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.67, 151.25, 117.73, 115.28, 97.31, 84.21 (d, J = 167.0 Hz), 66.89, 62.10, 57.91, 56.56 (d, J = 6.9 Hz), 31.50, 31.40 (d, J = 20.3 Hz), 25.26, 18.94.
4-(2-(3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)에톡시)페놀 .
Figure pct00084
메탄올(5㎖)의 용액에 3-(플루오로메틸)-1-(2-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페녹시)에틸)아제티딘(0.2g, 0.65m㏖) 및 p-톨루엔설폰산(0.33g, 1.95m㏖)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 완결 시, 반응을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 감압 하에서 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 1-10% 메탄올)로 정제시켜 0.1g의 백색 고체를 제공하였다(수율, 71%). 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 6.76 (s, 4H), 4.55 (dd, J = 47.7, 6.3 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.78-2.76 (m, J = 5.7 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d6) δ 152.28, 151.34, 115.72, 115.34, 84.57 (d, J = 164.9 Hz), 67.23, 57.74, 56.39 (d, J = 7.7 Hz), 31.37 (d, J = 20.2 Hz).
(3R)-3-(플루오로메틸)-1-(2-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페녹시)에틸)피롤리딘 .
Figure pct00085
(3R)-3-(플루오로메틸)-1-(2-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페녹시)에틸)피롤리딘의 제조는 3-(플루오로메틸)-1-(2-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페녹시)에틸)아제티딘의 절차를 따랐다. (수율, ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 47.4, 6.6 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 3.03 - 2.81 (m, 3H), 2.81 - 2.46 (m, 4H), 2.13 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.48 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.63, 151.29, 117.76, 115.40, 97.30, 85.80 (d, J = 168.8 Hz), 67.27, 62.10, 56.65 (d, J = 5.2 Hz), 54.86, 54.32, 37.71 (d, J = 18.7 Hz), 30.50, 26.12 (d, J = 6.8 Hz), 25.26, 18.94.
(R)-4-(2-(3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에톡시)페놀.
Figure pct00086
(R)-4-(2-(3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에톡시)페놀의 제조는 4-(2-(3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)에톡시)페놀의 절차를 따랐다(수율, ). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72 - 6.63 (m, 4H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 4.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.99 - 2.86 (m, 3H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.76 - 2.47 (m, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.59 (dq, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 152.40, 150.22, 116.46, 115.56, 85.67 (d, J = 168.8 Hz), 67.25, 56.82 (d, J = 5.0 Hz), 55.01, 54.51, 37.61 (d, J = 18.8 Hz), 26.04 (d, J = 6.7 Hz). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 152.40, 150.22, 116.46, 115.56, 85.67 (d, J = 168.8 Hz), 67.25, 56.82 (d, J = 5.0 Hz), 55.01, 54.51, 37.61 (d, J = 18.8 Hz), 26.04 (d, J = 6.7 Hz).
tert-부틸 3-(4-(벤질옥시)페녹시)아제티딘-1-카복실레이트 .
Figure pct00087
다이메틸폼아마이드(5㎖)의 용액에 4-(벤질옥시)페놀(0.3g, 1.5m㏖) 및 tert-부틸 3-(4-(벤질옥시)페녹시)아제티딘-1-카복실레이트(0.5g, 1.8m㏖) 및 탄산세슘(1.4g, 4.5m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 감압 하에서 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 10-50% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 0.33g의 백색 고체(수율, 63%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.30 (m, 5H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 9.7, 4.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 156.19, 153.62, 150.87, 137.11, 128.59, 127.96, 127.47, 116.04, 115.51, 79.78, 70.65, 66.05, 56.48, 28.38.
3-(4-(벤질옥시)페녹시)아제티딘 .
Figure pct00088
0℃에서 다이클로로메탄(5㎖)의 용액에 3-(4-(벤질옥시)페녹시)아제티딘(0.5g, 1.9m㏖)을 첨가하고, 그 다음 트라이플루오로아세트산(0.72㎖, 9.5m㏖)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 감압 하에서 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 1-10% 메탄올)로 정제시켜 0.3g의 백색 고체(수율, 85%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.0, 7.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.75 (brs, 1H), 3.99 - 3.69 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d6) δ 153.47, 151.28, 137.75, 128.37, 127.66, 127.46, 115.86, 115.58, 70.04, 65.29, 53.41.
3-(4-(벤질옥시)페녹시)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 .
Figure pct00089
3-(4-(벤질옥시)페녹시)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘의 제조는 3-(플루오로메틸)-1-(2-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페녹시)에틸)아제티딘(수율, )의 절차를 따랐다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.39 (m, 5H), 7.00 - 6.88 (m, 3H), 6.82 - 6.69 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.71 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 47.5, 6.1 Hz, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.90 - 2.64 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 1.94 - 1.61 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d6) δ 153.32, 151.56, 137.78, 128.36, 127.65, 127.47, 115.81, 115.43, 81.90 (d, J = 145.1 Hz), 70.05, 66.79, 61.21, 55.16 (d, J = 5.6 Hz), 27.62.
4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)옥시)페놀.
Figure pct00090
메탄올(10㎖)의 용액에 3-(4-(벤질옥시)페녹시)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘(0.5g, 1.5m㏖) 및 팔라듐 카본(0.15g, 0.15m㏖, 10wt.%)을 첨가하였다. 반응을 수소로 적어도 3회 탈기시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 감압 하에서 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 1-10% 메탄올)로 정제시켜 0.3g의 백색 고체(수율, 85%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 6.79 - 6.71 (m, 2H), 6.71 - 6.62 (m, 2H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.49 (dt, J = 47.5, 6.1 Hz, 2H), 3.78 (td, J = 6.1, 1.9 Hz, 1H), 2.98 (td, J = 5.7, 1.9 Hz, 2H), 2.88 - 2.64 (m, 1H), 2.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.91 - 1.64 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d6) δ 151.63, 150.53, 115.85, 115.52, 81.80 (d, J = 162.4 Hz), 66.80, 61.28, 55.18 (d, J = 5.5 Hz).
3-(4-(벤질옥시)페녹시)-1-(5-플루오로펜틸)아제티딘.
Figure pct00091
3-(4-(벤질옥시)페녹시)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘의 제조는 3-(플루오로메틸)-1-(2-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페녹시)에틸)아제티딘(수율, )의 절차를 따랐다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 6.86 - 6.73 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 4.16 - 3.62 (m, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 3H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 4H).
(3-(4-((1-(5-플루오로펜틸)아제티딘-3-일)옥시)페녹시)-6-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄온.
Figure pct00092
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 3H), 6.62 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.69 - 5.58 (m, 2H), 4.44 (dt, J = 47.6, 6.1 Hz, 2H), 4.00 - 3.73 (m, 3H), 3.73 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.02 - 1.81 (m, 5H), 1.78 - 1.50 (m, 7H).
(3-(4-(2-(3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)에톡시)페녹시)-6-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄온.
Figure pct00093
다이메틸폼아마이드(10㎖)의 용액에 (3-클로로-6-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄온(0.5g, 1.3m㏖), 4-(2-(3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)에톡시)페놀(0.35g, 1.6m㏖), 및 탄산세슘(1.26g, 3.9m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 완결 시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 감압 하에서 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 1-10% 메탄올)로 정제시켜 0.44g의 백색 고체를 제공하였다. (수율, 62%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.51 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 47.4, 5.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.50 (brs, 2H), 3.16 (brs, 2H), 2.94 - 2.76 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.78 - 1.49 (m, 4H).
(3-(4-(2-(3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)에톡시)페녹시)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄온 .
Figure pct00094
(3-(4-(2-(3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)에톡시)페녹시)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄온의 제조는 4-(2-(3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)에톡시)페놀의 절차를 따랐다(수율, ). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.15 (m, 4H), 7.08 (m, 2H), 6.81(dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.46 (dd, J = 47.3, 4.7 Hz), 4.10 (brs, 1H), 3.93 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 (brs, 2H), 2.16 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 191.02, 158.46, 153.55, 152.61, 149.90, 142.16, 139.48, 135.63, 130.35, 129.88, 127.44, 126.54, 126.29, 125.06, 125.05,116.22, 115.87, 114.88, 108.36, 83.85 (d, J = 168.2 Hz), 65.97, 57.25, 56.15 (d, J = 6.2 Hz), 50.87, 31.30 (d, J = 20.6 Hz), 19.25. LCMS (m/z): C28H26FNO4S에 대한 [M + H]+ 계산치, 492.58; 실측치, 492. HPLC 순도: 98.28%
(R)-4-(2-(3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에톡시)페놀.
Figure pct00095
(R)-4-(2-(3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에톡시)페놀의 제조는 (3-(4-(2-(3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)에톡시)페녹시)-6-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄온의 절차를 따랐다(수율, ). 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.6, 1H), 7.30 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.2, 3.4 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 2H), 6.52 - 6.43 (m, 2H), 5.64 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 47.7, 6.8 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.02 - 1.77 (m, 4H), 1.72-1.66 (m, 4H), 1.48-1.46 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤) δ 189.93, 158.09, 154.50, 152.29, 149.26, 141.38, 139.63, 135.42, 130.32, 129.91, 127.52, 127.47, 125.07, 124.51, 116.95, 116.03, 115.15, 108.95, 96.42, 85.68 (d, J = 167.2 Hz), 67.56, 61.71, 56.41 (d, J = 5.2 Hz), 54.33, 53.82, 37.76 (d, J = 18.6 Hz), 29.98, 25.84 (d, J = 7.0 Hz), 24.94, 18.50.
(R)-(3-(4-(2-(3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에톡시)페녹시)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄온.
Figure pct00096
(R)-(3-(4-(2-(3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에톡시)페녹시)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄온의 제조는 (3-(4-(2-(3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)에톡시)페녹시)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄온의 절차를 따랐다(수율, ). 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.45 (d J = 6.9 Hz, 2H), 4.34 (dd, J = 47.6, 6.8 Hz, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.72 - 2.43 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d6) δ 189.85, 158.89, 154.30, 152.37, 149.53, 141.87, 139.79, 135.31, 130.26, 129.77, 127.36, 126.41, 126.16, 125.03, 124.88, 116.03, 115.98, 115.16, 108.01, 85.46 (d, J = 167.1 Hz), 67.12, 56.28 (d, J = 5.1 Hz), 54.24, 53.83, 37.68 (d, J = 18.7 Hz), 25.75 (d, J = 6.9 Hz),18.48. LCMS (m/z): C29H28FNO4S에 대한 [M + H]+ 계산치, 506.60; 실측치, 506. HPLC 순도: 98.20%
(3-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)옥시)페녹시)-6-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄온.
Figure pct00097
(3-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)옥시)페녹시)-6-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄온의 제조는 (3-(4-(2-(3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)에톡시)페녹시)-6-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄온의 절차를 따랐다.
(3-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)옥시)페녹시)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄온 .
Figure pct00098
(3-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)옥시)페녹시)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄온의 제조는 (3-(4-(2-(3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)에톡시)페녹시)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-일)(o-톨릴)메탄온의 절차를 따랐다(수율, ). 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.43-7.41 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.68 (dt, J = 11.3, 5.7 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 47.5, 6.1 Hz, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 2.98 - 2.95 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.82 - 1.65 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d6) δ 189.79, 158.84, 152.67, 152.63, 149.41, 141.85, 139.71, 135.36, 130.27, 129.83, 127.41, 126.44, 126.26, 125.04, 124.82, 116.03 (2C), 115.22, 107.97, 81.79 (d, J = 162.5 Hz), 66.81, 61.05, 55.13 (d, J = 5.6 Hz), 18.44. LCMS (m/z): C28H26FNO4S에 대한 [M + H]+ 계산치, 492.58; 실측치, 492.6. HPLC 순도: 98.68%
(E)-3-(4-((2-(4-클로로-2,6-다이메틸벤조일)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)-1-(3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)프로프-2-엔-1-온.
Figure pct00099
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.91 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.60 (dd, J = 47.2, 5.6 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 - 3.94 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.03 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 190.47, 165.72, 159.96, 158.50, 149.03, 142.16, 139.60, 139.20, 136.08, 133.39, 130.00, 129.79, 127.27, 125.32, 125.10, 117.28, 116.17, 115.26, 108.80, 84.63 (d, J = 164.3 Hz), 55.38, 51.74 (d, J = 7.6 Hz), 49.46 (d, J = 8.5 Hz), 28.69 (d, J = 20.0 Hz), 18.96.
(3-클로로-6-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤조[b]티오펜-2-일)(페닐)메탄온.
Figure pct00100
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 5.66 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 1H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 2.04 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.36 (m, 3H).
(4-플루오로-2,6-다이메틸페닐)(3-(4-(2-(3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)에톡시)페녹시)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-일)메탄온.
Figure pct00101
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 4H), 6.52 - 6.45 (m, 2H), 4.54 (dd, J = 47.7, 6.3 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.77 (m, 3H), 2.12 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d6) δ 190.40, 162.21 (d, J = 244.4 Hz), 159.13, 154.52, 151.82, 149.70, 142.20, 137.06, 136.61 (d, J = 8.6 Hz), 127.30, 125.91, 125.20, 117.70, 116.17, 115.52, 114.94, 113.64 (d, J = 21.5 Hz), 108.18, 84.52 (d, J = 165.1 Hz), 67.25, 57.56, 56.38 (d, J = 7.7 Hz), 31.36 (d, J = 20.2 Hz), 18.45.
(3-(4-(2-(3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)에톡시)페녹시)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-일)(페닐)메탄온.
Figure pct00102
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.73 - 6.67 (m, 2H), 6.62 - 6.52 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 47.7, 6.3 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 2H), 2.71 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d6) δ 188.10, 154.42, 152.19, 148.90, 141.88, 139.09, 131.73, 128.55, 127.79, 124.73, 124.57, 123.72, 116.76, 116.45, 115.07, 107.98, 84.62 (d, J = 165.0 Hz), 67.21, 57.64, 56.39 (d, J = 7.7 Hz), 31.37 (d, J = 20.1 Hz).
(4-플루오로-2-메틸페닐)(3-(4-(2-(3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)에톡시)페녹시)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-일)메탄온.
Figure pct00103
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.54 (dd, J = 47.7, 6.3 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (m, 3H), 2.17 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d6) δ 188.72, 163.26 (d, J = 247.5 Hz), 159.11, 154.47, 152.30, 149.52, 141.96, 139.11 (d, J = 8.6 Hz), 136.03, 130.05 (d, J = 9.1 Hz), 126.13 (d, J = 18.6 Hz), 124.88, 116.96, 116.85 (d, J = 21.6 Hz), 115.82, 115.10, 111.79 (d, J = 21.6 Hz), 108.02, 84.45 (d, J = 165.0 Hz), 67.16, 59.66, 57.48, 56.35 (d, J = 7.6 Hz), 31.34 (d, J = 20.2 Hz), 18.55.
(3-(4-(2-(3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)에톡시)페녹시)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-일)(4-하이드록시페닐)메탄온.
Figure pct00104
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.79 - 6.69 (m, 2H), 6.69 - 6.60 (m, 2H), 4.53 (dd, J = 47.7, 6.3 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88 - 2.61 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d6) δ 186.50, 161.77, 158.18, 154.43, 152.24, 147.16, 140.87, 131.75, 129.97, 126.01, 124.86, 124.34, 116.56, 115.77, 115.10, 114.72, 107.81, 84.51 (d, J = 165.0 Hz), 67.10, 57.57, 56.34 (d, J = 7.7 Hz), 31.34 (d, J = 20.2 Hz). (YL-02-114)
(3-(4-(2-(3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)에톡시)페녹시)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-일)(4-하이드록시-2-메틸페닐)메탄온.
Figure pct00105
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.53 (dd, J = 47.7, 6.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.37 (dd, J = 7.6, 6.3 Hz, 2H), 3.13 - 3.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.72 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d6) δ 188.39, 163.61, 160.93, 154.18, 152.73, 148.74, 141.88, 138.99, 131.47, 130.01, 124.31, 123.98, 123.77, 117.79, 117.71, 116.09, 114.92, 112.00, 108.22, 84.64 (d, J = 164.9 Hz), 67.25, 57.63, 56.37 (d, J = 7.7 Hz), 31.37 (d, J = 20.1 Hz), 19.24. (CR-28)
Tert-부틸 (R)-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트.
Figure pct00106
tert-부틸 (R)-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조는 에틸설포닐)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트의 절차를 따랐다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 4.26 - 4.11 (m, 2H), 3.44 - 3.28 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
(R)-tert-부틸 3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카복실레이트.
Figure pct00107
tert-부틸 (R)-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조는 tert-부틸 3-(플루오로메틸)아제티딘-1-카복실레이트의 절차를 따랐다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
(R)-3-(플루오로메틸)피롤리딘 염산염.
Figure pct00108
(R)-3-(플루오로메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드의 제조는 3-(플루오로메틸)아제티딘 하이드로클로라이드의 절차를 따랐다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , HCl 염): δ 9.35 (brs, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 3.33 - 3.10 (m, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H).
2-(4-(2-브로모에톡시)페녹시)테트라하이드로-2H-피란.
Figure pct00109
테트라하이드로퓨란(30㎖)의 용액에 데옥시아르부틴(2g, 10.2m㏖), 1,2-다이브로모에탄(1.2㎖, 0.11㏖), NaOH(1.23g, 31m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 감압 하에서 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 10-25% 에틸 아세테이트)로 정제시켜 1.4g의 백색 고체(수율, 46%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.95 - 6.86 (m, 2H), 5.33 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.75 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.56-3.52 (m, 1H), 1.98 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.50 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d6) δ 153.18, 151.77, 117.74, 115.55, 96.95, 68.58, 61.50, 30.33, 30.29, 25.13, 18.79. (YL-02-47)
(3R)-3-(플루오로메틸)-1-(2-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페녹시)에틸)피롤리딘
Figure pct00110
(3R)-3-(플루오로메틸)-1-(2-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페녹시)에틸)피롤리딘의 제조는 3-(플루오로메틸)-1-(2-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)페녹시)에틸)아제티딘의 절차를 따랐다(수율, ). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 47.4, 6.6 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 3.03 - 2.81 (m, 3H), 2.81 - 2.46 (m, 4H), 2.13 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.48 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.63, 151.29, 117.76, 115.40, 97.30, 85.80 (d, J = 168.8 Hz), 67.27, 62.10, 56.65 (d, J = 5.2 Hz), 54.86, 54.32, 37.71 (d, J = 18.7 Hz), 30.50, 26.12 (d, J = 6.8 Hz), 25.26, 18.94. (YL-02-67)
(R)-4-(2-(3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에톡시)페놀.
Figure pct00111
(R)-4-(2-(3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에톡시)페놀의 제조는 4-(2-(3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일)에톡시)페놀의 절차를 따랐다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72 - 6.63 (m, 4H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 4.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.99 - 2.86 (m, 3H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.76 - 2.47 (m, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.59 (dq, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 152.40, 150.22, 116.46, 115.56, 85.67 (d, J = 168.8 Hz), 67.25, 56.82 (d, J = 5.0 Hz), 55.01, 54.51, 37.61 (d, J = 18.8 Hz), 26.04 (d, J = 6.7 Hz). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 152.40, 150.22, 116.46, 115.56, 85.67 (d, J = 168.8 Hz), 67.25, 56.82 (d, J = 5.0 Hz), 55.01, 54.51, 37.61 (d, J = 18.8 Hz), 26.04 (d, J = 6.7 Hz). (YL-02-83)
(3-클로로-6-메톡시벤조[b]티오펜-2-일)(4-플루오로-2,6-다이메틸페닐)메탄온.
Figure pct00112
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.21 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 191.75, 162.97 (d, J = 247.5 Hz), 161.25, 142.26, 137.08 (d, J = 8.6 Hz), 136.28 (d, J = 3.0 Hz), 134.27, 131.68, 126.98, 125.60, 117.02, 114.67 (d, J = 21.3 Hz), 104.51, 55.92, 19.43, 19.42.
(3-클로로-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-일)(4-플루오로-2,6-다이메틸페닐)메탄온.
Figure pct00113
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 9.40 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d6) δ 190.54, 162.78 (d, J = 245.6 Hz), 159.41, 141.93, 137.03 (d, J = 8.7 Hz), 136.72 (d, J = 2.7 Hz), 133.47, 130.57, 126.02, 125.54, 117.05, 114.28 (d, J = 21.7 Hz), 107.62, 18.34. (YL-02-36)
(3-클로로-6-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤조[b]티오펜-2-일)(4-플루오로-2,6-다이메틸페닐)-메탄온.
Figure pct00114
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 5.67 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.91 - 1.89 (m, 2H), 1.68 - 1.64 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d6) δ 190.66, δ 161.47 (d, J = 242.4 Hz), 158.63, 141.48, 137.07 (d, J = 8.8 Hz), 136.12, 133.19, 131.75, 125.12, 118.02, 116.59, 114.32 (d, J = 21.6 Hz), 108.54, 96.46, 61.69, 29.91, 24.90, 18.42, 18.34. (YL-03-105) (YL-02-62)
(4-플루오로-2,6-다이메틸페닐)(3-(4-(2-((R)-3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일)에톡시)페녹시)-6-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)벤조[b]티오펜-2-일)메탄온.
Figure pct00115
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 6.55 - 6.44 (m, 2H), 5.64 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 47.7, 6.7 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 1H), 3.70 - 3.54 (m, 1H), 2.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.90 - 1.83 (m, 4H), 1.78 - 1.52 (m, 4H), 1.52 - 1.35 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d6) δ 190.55, 162.26 (d, J = 244.5 Hz), 158.28, 154.58, 151.82, 149.44, 141.73, 136.95, 136.65 (d, J = 8.6 Hz), 128.41, 127.28, 124.82, 117.08, 115.58, 115.08, 113.69 (d, J = 21.5 Hz), 109.10, 96.40, 85.68 (d, J = 167.2 Hz), 67.58, 61.70, 56.42 (d, J = 5.2 Hz), 54.33, 53.83, 37.76 (d, J = 18.6 Hz), 29.94, 25.85 (d, J = 6.9 Hz), 24.92, 18.47. (YL-03-125)
(R)-(4-플루오로-2,6-다이메틸페닐)(3-(4-(2-(3-(플루오로메틸)피롤리딘-1-일) 에톡시)페녹시)-6-하이드록시벤조[b]티오펜-2-일)메탄온.
Figure pct00116
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.68 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.34 (dd, J = 47.6, 6.8 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.79 - 2.76 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.65 - 2.47 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.52 - 1.49 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d6) δ 190.39, 162.21 (d, J = 244.4 Hz), 159.47, 154.37, 151.93, 149.75, 142.19, 137.07, 136.62 (d, J = 8.6 Hz), 127.15, 125.74, 125.10, 116.33, 115.54, 115.07, 113.64 (d, J = 21.5 Hz), 108.23, 85.47 (d, J = 167.2 Hz), 67.14, 56.30 (d, J = 5.3 Hz), 54.27, 53.86, 37.69 (d, J = 18.7 Hz), 25.78 (d, J = 6.9 Hz), 18.48. LC-MS: M+H = 538.6
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
실시예 화합물 번호 1 내지 56을 0.01nM 내지 1uM로부터 ER+ 유방암 세포에서 검정하였고, 성장 저해에 대한 IC50을 결정하였다. 이 데이터는 타목시펜-감응성 ER+ MCF-7:WS8 및 타목시펜-내성 MCF-7:5C 유방암 세포를 사용하여, 표 2에 제시된 바와 같이 얻었다.
Figure pct00139
실시예 화합물을 검정하여 ER 하향조절, 상대적인 결합 친화도 및 ER 길항작용을 결정하였다. 데이터를 하기 표 3에 나타낸다.
Figure pct00140
본 개시내용의 범주 또는 사상을 벗어나지 않으면서 본 개시내용에서 다양한 변형 및 변화가 수행될 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다. 본 개시내용의 다른 양상은 본 명세서 및 본 명세서에 개시된 본 개시내용의 실시를 고려할 때 당업자에게 자명할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시로 간주될 의도이며, 본 개시내용의 범주 및 사상은 하기 청구범위에 의해서 제시된다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00141

    식 중, m은 0 및 1로부터 선택되고;
    n은 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
    p는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    q는 0, 1 및 2로부터 선택되며;
    Z1 및 Z2 각각은 -CH- 또는 -N-으로부터 독립적으로 선택되되; 단, Z1 및 Z2는 동시에 -CH- 또는 -N-은 아니고; Z1이 -CH-이고, m이 1인 경우, p 및 q는 둘 다 0은 아니고;
    Z10은 -O-, -CH2-, -S-, -NR17-, -CHF- 및 -CF2-로부터 선택되고;
    Z11은, 존재하는 경우, -CH2CH2-이며;
    Z20은 -O-, -CH2-, -S-, -NR18-, -CHF- 및 -CF2-로부터 선택되고;
    Z30은 -C(O)-, -CF2-, 사이클로프로필, -CH2- 및 -CHF-로부터 선택되며;
    Z40은 -(CH2)n-이고;
    R10a 및 R10b 각각은 수소, 중수소, 할로겐 및 C1-C3 메틸로부터 독립적으로 선택되며;
    R12a, R12b, R12c 및 R12d 각각은 수소, 하이드록실, 티올, 나이트로소, -SF5, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -CN, -NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(C1-C6 알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R14a, R14b, R14c 및 R14d 중 3개는 수소, 하이드록실, 티올, 나이트로소, -SF5, -OR15, -SR15, -N(R15)2, -CN, -NO2, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(C1-C6 알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R14a, R14b, R14c 및 R14d 중 하나는 수소, 하이드록실, 설프하이드릴, 할로겐, 아미노, 아미노알킬, -O(C1-C6 알킬), -S(C1-C6 알킬), 아릴옥시, -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(S)(C1-C6 알킬), -OC(O)C6H5, -OC(S)C6H5, -OC(O)아릴, -OC(S)아릴, -OC(O)헤테로아릴, -OC(S)헤테로아릴, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -OC(S)O(C1-C6 알킬), -OC(O)OC6H5, OC(S)OC6H5 및 -OSO2(C2-C6 알킬)로부터 선택되며;
    각각의 경우의 R15는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 경우의 R16은 -N(R15)2, -SR15, -OR15로부터 독립적으로 선택되며;
    R17 및 R18 각각은 수소, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)R16, -C(S)R16, C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R20은 아릴, 헤테로아릴, 티오펜일, C3-C8 사이클로알킬 및 이환식 헤테로사이클릴로부터 선택되고, R20은 할로겐, -SF5, -CN, -NO2, -OR15, -SR15, -N(R15)2, 하이드록실, 티올, 나이트로소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -O(C1-C6 알킬), -O(C1-C6 할로알킬), -B(OH)2, -B(OR15)2, -C(O)OR15, -C(O)R16, -C(S)OR15, -C(S)R16, -OSO2OR15, -OSO2R16, -NHSO2OR15, -NHSO2R16, -N(알킬)SO2OR15, -N(알킬)SO2R16, -OP(O)(OR15)2, -OP(O)(R16)2, -P(O)(OR15)3, -P(O)(R16)3, -P(O)OR15, -P(O)R16, -SO2R16, -SO2OR15, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, 아릴, -(C1-C6 알킬)아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 -(C1-C6 알킬)헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, Z10은 -O-인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Z20은 -O- 및 -NH-로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Z30은 -C(O)-인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R20은 페닐이고; R20은 플루오로, 클로로, -SF5, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, 하이드록실, 티올, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, -OCH3 및 -OCH2F로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 치환된, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Z40은 -(CH2)- 및 -(CH2)3-로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R12a, R12b, R12c 및 R12d 각각은 H, 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸 및 플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R14a, R14b 및 R14d 각각은 플루오로, 클로로, -SF5, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, 하이드록실, 티올, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, -OCH3 및 -OCH2F로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R14a, R14b 및 R14d 각각은 플루오로, 클로로, 하이드록실, 메틸 및 플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R14b 및 R14d는 H이고, R14c는 하이드록실인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, -Z1-은 N이고, Z2는 -CH-인, 화합물.
  12. 제10항에 있어서, -Z1-은 -CH-이고, Z2는 -N-인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00142

    식 중, R30a, R30b, R30c, R30d 및 R30e 각각은 수소, 플루오로, 클로로, -SF5, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, 하이드록실, 티올, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, -OCH3 및 -OCH2F로부터 독립적으로 선택된다.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00143

    식 중, R30a, R30b, R30c, R30d 및 R30e 각각은 수소, 플루오로, 클로로, -SF5, -CN, -NO2, -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, 하이드록실, 티올, 메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, -OCH3 및 -OCH2F로부터 독립적으로 선택된다.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표현되는 구조 또는 이들의 하위 군을 갖는, 화합물:
    Figure pct00144

    Figure pct00145

    Figure pct00146

    Figure pct00147

    Figure pct00148

    Figure pct00149

    Figure pct00150

    Figure pct00151

    Figure pct00152

    Figure pct00153

    Figure pct00154
    .
  16. 치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  17. 포유동물에서 에스트로겐-연관 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 포유동물에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 제16항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 에스트로겐-연관 장애를 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 에스트로겐-연관 장애는 암인, 포유동물에서 에스트로겐-연관 장애를 치료하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 암은 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 폐암 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포유동물에서 에스트로겐-연관 장애를 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 유방암은 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암, 타목시펜 내성 유방암, 아로마타제 저해제 내성 유방암, CDK4/6 저해제 내성 유방암, 삼중 음성 유방암 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포유동물에서 에스트로겐-연관 장애를 치료하는 방법.
  21. 제17항에 있어서, 호르몬 치료제를 공동 투여하는 단계를 더 포함하는, 포유동물에서 에스트로겐-연관 장애를 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 호르몬 치료제는 비칼루타마이드(bicalutamide), 플루타마이드(flutamide) 풀베스트란트(fulvestrant), 류프롤라이드 아세테이트(leuprolide acetate), 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 타목시펜(tamoxifen), 랄록시펜(raloxifene), 아나스트로졸(anastrozole), 엑스메스탄(exemestane), 레트로졸(letrozole) 및 이들의 조합에 특이적으로 결합하는 항체로부터 선택되는, 포유동물에서 에스트로겐-연관 장애를 치료하는 방법.
  23. 제17항에 있어서, EGFR에 결합하는 항체, PD-1에 결합하는 항체, PD-L1에 결합하는 항체, VEGF에 결합하는 항체, HER2에 결합하는 항체 및 이들 항체의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 치료용 항체를 공동 투여하는 단계를 더 포함하는, 포유동물에서 에스트로겐-연관 장애를 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 치료용 항체는 파니투무맙(panitumumab), 베바시주맙(bevacizumab), 세툭시맙(cetuximab), 트라스투주맙(trastuzumab) 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포유동물에서 에스트로겐-연관 장애를 치료하는 방법.
  25. 제17항에 있어서, 화학치료제, 방사성동위원소, 항호르몬제, 세포독성제, 면역치료제, 표적 암 치료제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제를 공동 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 에스트로겐-연관 장애를 치료하는 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 화학치료제는 폴레이트 길항제, 퓨린 길항제, 피리미딘 길항제, DNA 알킬화제, DNA 가교 약물, 항생제, 백금 착물 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포유동물에서 에스트로겐-연관 장애를 치료하는 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 표적 암 치료제는 프로테오솜(proteosome) 저해제, 유사분열 방추 독소(mitotic spindle poison), 토포아이소머라제 저해제, 타이로신 키나제 저해제, CDK4/6 저해제, mTOR 저해제, PI3K 저해제, BET(브로모도메인 및 엑스트라-말단 모티프 단백질(Bromodomain and Extra-Terminal motif protein)) 저해제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 포유동물에서 에스트로겐-연관 장애를 치료하는 방법.
KR1020207025536A 2018-02-06 2019-02-06 선택적인 에스트로겐 수용체 분해제로서의 치환된 벤조티오펜 유사체 KR20200130686A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862626785P 2018-02-06 2018-02-06
US62/626,785 2018-02-06
US201862657046P 2018-04-13 2018-04-13
US62/657,046 2018-04-13
PCT/US2019/016793 WO2019157020A1 (en) 2018-02-06 2019-02-06 Substituted benzothiophene analogs as selective estrogen receptor degraders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200130686A true KR20200130686A (ko) 2020-11-19

Family

ID=67549061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207025536A KR20200130686A (ko) 2018-02-06 2019-02-06 선택적인 에스트로겐 수용체 분해제로서의 치환된 벤조티오펜 유사체

Country Status (7)

Country Link
US (2) US11759450B2 (ko)
EP (1) EP3749654A4 (ko)
JP (1) JP7348665B2 (ko)
KR (1) KR20200130686A (ko)
CN (1) CN112041307B (ko)
CA (1) CA3090493A1 (ko)
WO (1) WO2019157020A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023195669A1 (ko) * 2022-04-05 2023-10-12 주식회사 베노바이오 신규한 벤조사이오펜 유도체 및 bet 억제제로서의 용도

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022161166A1 (zh) * 2021-01-28 2022-08-04 江苏亚虹医药科技股份有限公司 靶向嵌合化合物、含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN113801094A (zh) * 2021-10-29 2021-12-17 中国药科大学 一种2-羰基苯并噻吩类化合物及其制备方法和用途
WO2024042152A1 (en) * 2022-08-25 2024-02-29 Sanofi Novel substituted 2-carbonyl-benzothiophene-6- carboxylic acid derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
WO2024042187A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 Sanofi Novel substituted benzothiophene-6-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
CN115710248B (zh) * 2022-11-18 2024-06-21 南京中医药大学 新型选择性雌激素受体下调剂化合物、制备方法及用途

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6689864B1 (en) 1994-04-14 2004-02-10 The Regents Of The University Of California Cyclin dependent kinase 4 inhibitor
US5728724A (en) * 1995-08-17 1998-03-17 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
AU744986B2 (en) 1997-07-12 2002-03-07 Cancer Research Technology Limited Cyclin dependent kinase inhibiting purine derivatives
SK5212000A3 (en) 1997-10-27 2001-04-09 Agouron Pharmaceuticals Inc Ag 4-aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases
GB9806739D0 (en) 1998-03-28 1998-05-27 Univ Newcastle Ventures Ltd Cyclin dependent kinase inhibitors
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
GB9928323D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Cyclacel Ltd Peptides
JP3789066B2 (ja) 1999-12-08 2006-06-21 三菱電機株式会社 液晶表示装置
GB0004801D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Rolls Royce Plc A joint for sheet material and a method of joining sheet material
US8725620B2 (en) 2000-07-10 2014-05-13 Nobuyoshi Morimoto System and method for negotiating improved terms for products and services being purchased through the internet
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
WO2002096888A1 (de) 2001-05-29 2002-12-05 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
US7307071B2 (en) 2001-12-04 2007-12-11 Onyx Pharmaceuticals, Inc RAF-MEK-ERK pathway inhibitors to treat cancer
GEP20063909B (en) 2002-01-22 2006-08-25 Warner Lambert Co 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d] PYRIMIDIN-7-ONES
EP1490354A1 (en) 2002-03-09 2004-12-29 Astrazeneca AB 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with cdk inhibitory activity
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1483260A1 (de) 2002-03-11 2004-12-08 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische 2-heteroaryl-pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
ATE412650T1 (de) 2003-07-11 2008-11-15 Warner Lambert Co Isethionat salz eines selektiven cdk4 inhibitors
ES2297490T3 (es) 2003-07-23 2008-05-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones.
TW200536851A (en) 2004-01-23 2005-11-16 Amgen Inc Compounds and methods of use
IT1362675B (it) 2005-03-15 2009-06-25 Menarini Internat Operations Luxembourg Sa N-idrossiammidi -sostituiti con gruppi triciclici come inibitori dell'istone deacelitasi,loro preparazione ed impiego in formulazioni farmaceutiche
ITFI20050041A1 (it) 2005-03-15 2006-09-16 Menarini Internat Operations Luxembourg Sa Idrossammati come inibitori dell'istone deacelitasi, loro preparazione e formulazioni farmaceutiche che li contengono
US7304074B2 (en) 2005-04-05 2007-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 1,5-naphthyridine azolinones
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
US20100004243A1 (en) 2006-07-14 2010-01-07 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
CA2819299A1 (en) 2010-12-24 2012-06-28 Merck Sharp & Dohme B.V. N-substituted azetidine derivatives
CA2928173C (en) 2012-10-24 2021-10-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions comprising benzothiophene derivatives and use thereof for treatment of estrogen-related medical disorders
EP3360870A1 (en) 2013-02-19 2018-08-15 Novartis AG Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders
JP6807841B2 (ja) 2014-12-18 2021-01-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
WO2017100715A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective estrogen receptor downregulator compounds
SG11201806829TA (en) * 2016-02-15 2018-09-27 Sanofi Sa 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives as estrogen receptor modulators
KR20190117582A (ko) 2017-02-10 2019-10-16 쥐원 쎄라퓨틱스, 인크. 벤조티오펜 에스트로겐 수용체 조정제
CN112839646A (zh) 2018-08-16 2021-05-25 G1治疗公司 用于治疗医学疾病的苯并噻吩雌激素受体调节剂

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023195669A1 (ko) * 2022-04-05 2023-10-12 주식회사 베노바이오 신규한 벤조사이오펜 유도체 및 bet 억제제로서의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
EP3749654A4 (en) 2021-11-03
JP7348665B2 (ja) 2023-09-21
EP3749654A1 (en) 2020-12-16
US20220062230A1 (en) 2022-03-03
CN112041307B (zh) 2024-02-09
CN112041307A (zh) 2020-12-04
WO2019157020A1 (en) 2019-08-15
JP2021512955A (ja) 2021-05-20
CA3090493A1 (en) 2019-08-15
US11759450B2 (en) 2023-09-19
US20230381137A1 (en) 2023-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7348665B2 (ja) 選択的エストロゲン受容体分解剤としての置換ベンゾチオフェン類似体
CN107406424B (zh) 雌激素受体调节剂及其用途
CN102939287B (zh) 雌激素受体调节剂及其用途
CN104114551B (zh) 氟化雌激素受体调节剂及其用途
KR20170097651A (ko) 테트라하이드로-피리도[3,4-b]인돌 에스트로겐 수용체 조절제 및 이의 용도
CN108290871A (zh) 具有抗癌活性的mdm2-p53相互作用的异吲哚啉酮抑制剂
CA3161373A1 (en) Compositions and methods for substituted 7-(piperazin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine analogs as inhibitors of kras
CN105308036A (zh) 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
KR20150129723A (ko) 다환형 에스트로겐 수용체 조절제 및 이의 용도
JP2020507566A (ja) ベンゾチオフェンエストロゲン受容体モジュレーター
WO2021236491A1 (en) Benzoylhydrazide-derived hdac degraders as therapeutics for treating cancer and other human diseases
KR20220132538A (ko) 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제를 억제하는 방법 및 조성물
WO2021133831A1 (en) Compositions for use for the inhibition of dihydroorotate dehydrogenase
WO2021050672A1 (en) Kinase inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
CN105102435A (zh) 用作激酶活性调节剂的新颖的咪唑-哌啶基衍生物
WO2023150534A1 (en) Small molecule pim and mtor kinase inhibitor and methods of use thereof
WO2023096995A1 (en) Compositions and methods comprising substituted n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-(6-membered heterocycloalkyl)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide analogues
EP4444701A1 (en) Cannabinoid receptor modulating compounds
TW202426441A (zh) 用於治療癌症之化合物

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal