CN112041307B - 作为选择性雌激素受体降解剂的取代的苯并噻吩类似物 - Google Patents

作为选择性雌激素受体降解剂的取代的苯并噻吩类似物 Download PDF

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Abstract

在一个方面，本公开涉及用作雌激素受体的选择性降解剂的取代的苯并噻吩类似物、其制备方法、包含其的药物组合物，以及治疗一种或多种与雌激素受体相关的临床病症诸如癌症(包含乳腺癌)或骨质疏松症的方法。该摘要旨在作为在特定领域中用于检索目的的扫描工具，并且不旨在限制本公开。

Description

作为选择性雌激素受体降解剂的取代的苯并噻吩类似物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年2月6日提交的美国临时申请第62/626,785号和于2018年4月13日提交的美国临时申请第62/657,046号的权益，这两个临时申请中的每一个以其整体通过引用并入本文。
关于联邦资助研究的声明
本公开是在美国政府的支持下，由国家卫生研究所授予的1R01CA18801701A1号资助下进行的。美国政府对公开具有某些权利。
背景技术
雌激素受体(“ER”)是一种配体激活的转录调节蛋白，其通过与内源性雌激素的相互作用介导多种生物学效应的诱导。内源性雌激素包含17β-雌二醇和雌酮。已经发现ER具有两种同工型ER-α和ER-β。雌激素和雌激素受体与许多疾病或病症有关，例如骨癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、肺癌以及其他疾病或病症。例如，约70％的患有乳腺癌的患者表达ER和/或孕激素受体，这表明该肿瘤细胞的生长是激素依赖性的，并且其他肿瘤(诸如卵巢癌和子宫内膜癌)的生长也依赖于ERα。
这些疾病的治疗可以通过经由多种方式抑制ER信号传导来进行，包含拮抗配体与ER的结合、拮抗或下调ERα、阻断雌激素合成等。同时，ERα和ER3在内分泌肿瘤(诸如肾上腺皮质肿瘤、胰腺癌、前列腺癌和甲状腺癌)、胃肠系统肿瘤(诸如结肠癌、食道癌、肝癌和胰腺癌)以及肺癌中表达。尽管上述治疗在ER阳性的癌症患者中已经发挥了作用，但也导致耐药性。
尽管在靶向雌激素信号传导轴以用于治疗乳腺癌和骨质疏松症方面已经取得了相当大的进展，但是仍然需要这样的化合物，该化合物是雌激素受体的有效、高效和选择性的降解剂，并且还能有效地治疗与雌激素受体相关的临床病症和障碍，例如乳腺癌。这些需求和其他需求通过本公开来满足。
发明内容
根据本公开的目的，如本文所体现和广泛描述的，本公开在一个方面涉及可用作雌激素受体的选择性降解剂的取代的苯并噻吩类似物、其制备方法、包含其的药物组合物，以及治疗与雌激素受体相关的一种或多种临床病症(诸如癌症(包含乳腺癌)，或骨质疏松症)的方法。
公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中m选自0和1；其中n选自1、2和3；其中p选自0、1和2；其中q选自0、1和2；其中Z1和Z2各自独立地选自-CH-或-N-；条件是Z1和Z2不同时是-CH-或-N-；并且条件是当Z1是-CH-且m是1时，p和q不都是0；其中Z10选自-O-、-CH2-、-S-、-NR17-、-CHF-和-CF2-；其中Z11当存在时为-CH2CH2-；其中Z20选自-O-、-CH2-、-S-、-NR18-、-CHF-和-CF2-；其中Z30选自-C(O)-、-CF2-、环丙基、-CH2-和-CHF-；其中Z40是-(CH2)n-；其中R10a和R10b各自独立地选自氢、氘、卤素和C1-C3甲基；其中R12a、R12b、R12c和R12d各自独立地选自氢、羟基、巯基、亚硝基、-SF5、-OR15、-SR15、-N(R15)2、-CN、-NO2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(C1-C6烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、芳氧基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基；其中R14a、R14b、R14c和R14d中的三个独立地选自氢、羟基、巯基、亚硝基、-SF5、-OR15、-SR15、-N(R15)2、-CN、-NO2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(C1-C6烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、芳氧基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基；并且其中R14a、R14b、R14c和R14d中的一个选自氢、羟基、巯基、卤素、氨基、氨基烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、芳氧基、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(S)(C1-C6烷基)、-OC(O)C6H5、-OC(S)C6H5、-OC(O)芳基、-OC(S)芳基、-OC(O)杂芳基、-OC(S)杂芳基、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-OC(S)O(C1-C6烷基)、-OC(O)OC6H5、OC(S)OC6H5和-OSO2(C2-C6烷基)；其中R15的每次出现独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基；其中R16的每次出现独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；其中R17和R18各自独立地选自氢、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基；其中R20选自芳基、杂芳基、噻吩基、C3-C8环烷基和双环杂环基，并且其中R20被0、1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：氢、-SF5、-CN、-NO2、-OR15、-SR15、-N(R15)2、羟基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、芳氧基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基。
还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中p选自0、1和2；其中q选自0、1和2；其中Z10选自-O-、-CH2-、-S-、-NR17-、-CHF-和-CF2-；其中Z20选自-O-、-CH2-、-S-、-NR18-、-CHF-和-CF2-；其中Z30选自-C(O)-、-CF2-、环丙基、-CH2-和-CHF-；其中Z40是-(CH2)n-，并且其中n是1、2、3或4；其中R10a和R10b各自独立地选自氢、氘、卤素和C1-C3甲基；其中R12和R14的每次出现独立地选自氢、羟基、巯基、亚硝基、-SF5、-OR15、-SR15、-N(R15)2、-CN、-NO2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(C1-C6烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、芳氧基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基；其中R15的每次出现独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基；其中R16的每次出现独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；其中R17和R18各自独立地选自氢、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基；其中R20选自芳基、杂芳基、噻吩基、C3-C8环烷基和双环杂环基，并且其中R20被0、1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：卤素、-SF5、-CN、-NO2、-OR15、-SR15、-N(R15)2、羟基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、芳氧基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基。
还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中p选自0、1和2；其中q选自0、1和2；其中Z10选自-O-、-CH2-、-S-、-NR17-、-CHF-和-CF2-；其中Z20选自-O-、-CH2-、-S-、-NR18-、-CHF-和-CF2-；其中Z30选自-C(O)-、-CF2-、环丙基、-CH2-和-CHF-；其中R10a和R10b各自独立地选自氢、氘、卤素和C1-C3甲基；其中R12和R14的每次出现独立地选自氢、羟基、巯基、亚硝基、-SF5、-OR15、-SR15、-N(R15)2、-CN、-NO2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(C1-C6烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、芳氧基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基；其中R15的每次出现独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基；其中R16的每次出现独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；其中R17和R18各自独立地选自氢、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基；其中R20选自芳基、杂芳基、噻吩基、C3-C8环烷基和双环杂环基，并且其中R20被0、1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：卤素、-SF5、-CN、-NO2、-OR15、-SR15、-N(R15)2、羟基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、芳氧基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基。
还公开了药物组合物，其包括治疗有效量的一种或多种公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
还公开了用于治疗哺乳动物中与雌激素受体功能障碍或雌激素相关障碍相关的障碍的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
还公开了用于选择性降解哺乳动物的雌激素受体的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
还公开了用于选择性降解至少一种细胞中雌激素受体的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤。
还公开了所公开的化合物或其药学上可接受的盐；公开的制备产品或其药学上可接受的盐；或公开的药物组合物的用途。
还公开了所公开的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗哺乳动物中雌激素受体功能障碍或雌激素相关障碍的药物中的用途。
还公开了用于制造降解哺乳动物中雌激素受体的药物的方法，其包括将至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂结合。
还公开了试剂盒，其包括所公开的化合物或其药学上可接受的盐或所公开的药物组合物；以及以下中的一种或多种：(a)至少一种已知治疗雌激素相关障碍的药剂；和/或(b)治疗雌激素相关障碍的说明书。
虽然本公开的各个方面可以在特定的法定类别(诸如系统法定类别)中描述和要求保护，但是这仅仅是为了方便，并且本领域技术人员将理解，本公开的每个方面可以在任何法定类别中描述和要求保护。除非另有明确说明，否则决不旨在将本文阐述的任何方法或方面解释为要求其步骤以特定的顺序执行。因此，在方法权利要求没有在权利要求或描述中具体地指出步骤被限制为特定顺序的情况下，在任何方面都决不旨在推断顺序。这适用于任何可能的非明示的解释基础，包含关于步骤的安排或操作流程的逻辑问题、源自语法组织或标点符号的简单含义或说明书中描述的方面的数量或类型。
具体实施方式
受益于前述描述和相关附图中呈现的教导，本文所公开的组合物和方法所属领域的技术人员将会想到本文公开的许多修改和其他方面。因此，应当理解，本公开不限于所公开的特定方面，并且修改和其他方面旨在包含在所附权利要求的范围内。本领域技术人员将认识到本文描述的方面的许多变型和修改。这些变型和修改旨在被包含在本公开的教导中，并且被包含在本文的权利要求中。
虽然本文采用了特定的术语，但是它们仅在一般和描述性意义上使用，而不是出于限制的目的。
对于本领域技术人员而言，在阅读本公开后将显而易见的是，在不脱离本公开的范围或精神的情况下，本文描述和示出的每个单独的方面均具有离散的部件和特征，这些部件和特征可以容易地与其他若干个方面中的任一个的特征分离或组合。
任何列举的方法可以按照列举的事件的顺序或者逻辑上可能的任何其他顺序来执行。也就是说，除非另有明确说明，否则决不旨在将本文阐述的任何方法或方面解释为要求其步骤以特定的顺序执行。因此，在方法权利要求没有在权利要求或描述中具体地指出步骤被限制为特定顺序的情况下，在任何方面都决不旨在推断顺序。这适用于任何可能的非明示的解释基础，包含关于步骤的安排或操作流程的逻辑问题、源自语法组织或标点符号的简单含义或说明书中描述的方面的数量或类型。
在本说明书中引用的所有出版物和专利都被引用以公开和描述与引用这些出版物有关的方法和/或材料。所有这样的出版物和专利通过引用并入本文，就好像每个单独的出版物或专利都被明确地和单独地指出通过引用并入。通过引用的这样的并入明确地限于所引用的出版物和专利中描述的方法和/或材料，并且不扩展到所引用的出版物和专利中的任何词典定义。在所引用的出版物和专利中在本申请中也没有明确重复的任何词典定义都不应被这样理解，并且不应被理解为定义所附权利要求中出现的任何术语。任何出版物的引用均是其在申请日之前的公开内容，并且不应被解释为承认本公开内容无权凭借在先公开内容而早于这样的出版物。此外，提供的出版日期可能与可能需要独立确认的实际出版日期不同。
虽然本公开的各个方面可以在特定的法定类别(诸如系统法定类别)中描述和要求保护，但是这仅仅是为了方便，并且本领域技术人员将理解，本公开的每个方面可以在任何法定类别中描述和要求保护。
还应当理解，本文中所使用的术语仅用于描述特定方面的目的，而不意图是限制性的。除非另有定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与所公开的组合物和方法所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。还应当理解，术语(诸如在常用词典中定义的那些术语)应当被解释为具有与它们在说明书和相关领域的上下文中的含义一致的含义，并且不应以理想化的或过于正式的意义进行解释，除非在本文中明确地定义。
除非另有说明，否则本公开的各个方面将采用分子生物学、微生物学、有机化学、生物化学、生理学、细胞生物学、血管生物学等技术，这些都在本领域的技术范围内。这样的技术在文献中被充分地解释。
在描述本公开的各个方面之前，提供了以下定义，并且除非另有说明，否则应当使用这些定义。在本公开的其他地方可以定义附加的术语。
A.定义
如本文中所使用的，“包括(comprising)”应被解释为指定如所提及的所述特征、整数、步骤或部件的存在，但不排除一个或多个特征、整数、步骤或部件或其组的存在或添加。此外，术语“由(by)”、“包括(comprising)”、“包括(comprises)”、“包括(comprisedof)”、“包含(including)”、“包含(includes”、“包含(included)”、“涉及(involving)”、“涉及(involves)”、“涉及(involved)”和“诸如(such as)”中的每一个都以其开放的、非限制性的意义使用，并且可以互换地使用。此外，术语“包括”旨在包含由术语“基本上由……组成”和“由……组成”所涵盖的示例和方面。类似地，术语“基本上由……组成”旨在包含由术语“由……组成”所涵盖的示例。
如在说明书和所附的权利要求书中所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包含复数指代物，除非上下文另有明确指示。因此，例如，提及“癌症”、“受体”或“烷基基团”，包含但不限于两种或更多种这样的癌症、雌激素受体或烷基基团，包含癌症、受体或烷基基团等的组合。
应该注意的是，比率、浓度、量和其他数字数据可以在本文中以范围格式表示。将进一步理解，每个范围的端点相对于另一个端点和独立于另一个端点都是有意义的。还应当理解，存在本文公开的多个值，并且除了值本身之外，每个值在本文也被公开为“约”该特定值。例如，如果值“10”被公开，那么“约10”也被公开。范围在本文可以表示为从“约”一个特定值，和/或到“约”另一个特定值。类似地，当值被表示为近似值时，通过使用先行词“约”，将理解该特定值形成进一步的方面。例如，如果值“约10”被公开，那么“10”也被公开。
当表示范围时，进一步的方面包含从一个特定值和/或到另一个特定值。在提供值的范围的情况下，应当理解，除非上下文另有明确规定，否则在该范围的上限和下限以及该范围内的任何其他规定值或中间值之间的每一个中间值，直到下限单位的十分之一，都包含在本公开中。这些较小范围的上限和下限可以独立地包含在较小的范围内，并且也包含在本公开中，遵守所述范围内任何明确排除的限制。在所述范围包含一个或两个极限的情况下，排除那些包含的极限中的一个或两个的范围也包含在本公开中。例如，在所述范围包含一个或两个极限的情况下，排除那些包含的极限中的一个或两个的范围也包含在本公开中，例如短语“x至y”包含从‘x’至‘y’的范围以及大于‘x’且小于‘y’的范围。该范围也可以表示为上限，例如‘约x、y、z或更小’，并且应该被解释为包含‘约x’、‘约y’和‘约z’的特定范围以及‘小于x’、‘小于y’和‘小于z’的范围。同样，短语‘约x、y、z或更大’应被解释为包含‘约x’、‘约y’和‘约z’的特定范围以及‘大于x’、‘大于y’和‘大于z’的范围。此外，短语“约‘x’至‘y’”(其中‘x’和‘y’是数值)包含“约‘x’至约‘y’”。
应该理解，这样的范围格式是为了方便和简洁而使用的，并且因此，应该以灵活的方式解释为不仅包含作为范围的限制而明确列举的数值，而且还包含包含在该范围内的所有单个数值或子范围，就好像每个数值和子范围都被明确列举一样。为了说明，“约0.1％至5％”的数值范围应解释为不仅包含明确列举的约0.1％至约5％的值，而且还包含在所指示的范围内的单个值(例如，约1％、约2％、约3％和约4％)和子范围(例如，约0.5％至约1.1％；约5％至约2.4％；约0.5％至约3.2％，以及约0.5％至约4.4％，以及其他可能的子范围)。
如本文中所使用的，“约”、“近似”、“基本上”等，当与数值变量结合使用时，通常可以指该变量的值和该变量在实验误差内(例如，在平均值的95％置信区间内)或在指示值的+/-10％内的所有值，以较大者为准。如本文中所使用的，术语“约”、“近似”、“在或约”和“基本上”可以表示所讨论的量或值可以是精确值或提供如权利要求中所述或如本文所教导的等效结果或效果的值。也就是说，应该理解，量、尺寸、制剂、参数和其他量和特征不是精确的并且不需要是精确的，而是可以根据需要是近似的和/或更大或更小，反映了公差、转换因子、四舍五入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素，使得获得等同的结果或效果。在一些情况下，无法合理地确定提供等效结果或效果的值。一般而言，量、大小、制剂、参数或其他量或特征是“约”、“近似”或“在或约”，无论是否明确指出是这样的。应当理解，在定量值之前使用“约”、“近似”或“在或约”的情况下，该参数也包含特定的定量值本身，除非另有具体说明。
如本文中所使用的，术语“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可能发生或不可能发生，并且该描述包含其中所述事件或情况发生的情况和其中所述事件或情况不发生的情况。
如本文所用的“癌症”是指体内异常细胞的不受控制和不受调节的生长。癌细胞也被称为恶性细胞。癌症可能侵袭身体的邻近部分，并且也可能通过淋巴系统或血流扩散到身体更远的部分。癌症包含肾上腺皮质癌、肛门癌、膀胱癌、脑肿瘤、乳腺癌、类癌瘤、胃肠癌、原发不明癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、尤因家族肿瘤(PNET)、颅外生殖细胞瘤、眼内黑色素瘤、眼癌、胆囊癌、胃癌(胃)、性腺外生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞瘤、头颈癌、下咽癌、胰岛细胞癌、肾癌(肾细胞癌)、喉癌、急性淋巴细胞白血病、白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、毛细胞白血病、唇和口腔癌、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、艾滋病相关淋巴瘤、中枢神经系统(原发性)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病淋巴瘤、非霍奇金病淋巴瘤、恶性间皮瘤、黑色素瘤、默克尔细胞癌、隐匿性原发性转移性颈部鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤和其他浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、胰腺癌、外分泌胰腺癌、胰岛细胞癌、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、脑垂体癌、浆细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾细胞癌(肾癌)、肾盂和输尿管移行细胞癌、唾液腺癌、塞扎里综合征、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、睾丸癌、恶性胸腺瘤、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、儿童罕见癌、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。
如在本文中可互换使用的“雌激素依赖性癌症”或“雌激素受体阳性癌症”是指含有雌激素受体(ER)阳性细胞(即具有雌激素受体并且以增加的增殖对雌激素的存在作出响应的细胞)的肿瘤。雌激素依赖性癌症可能包含乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌。“雌激素受体阳性乳腺癌”是一种对雌激素敏感的乳腺癌。
如在本文中可互换使用的“雌激素受体”或“ER”是指由雌激素激素激活的受体，并且是细胞内受体的核激素家族的成员。存在两种不同的同工型的雌激素受体，其被称为a(也被称为“ERa”)和β(也被称为“ERb”)。ERa和ERb基因分别由ESR1和ESR2基因编码。激素激活的雌激素受体形成二聚体，并且可以形成同二聚体或异二聚体。两种ER在不同的组织类型中广泛表达。
如在本文中可互换使用的“雌激素受体阴性乳腺癌”或“雌激素非依赖性乳腺癌”是指不含雌激素受体阳性细胞(即缺乏雌激素受体的细胞)并且不依赖于雌激素的存在进行增殖的肿瘤。
如在本文中可互换使用的“选择性雌激素受体降解剂”、“选择性雌激素受体下调剂”或“SERD”是指与ER相互作用并诱导导致受体的降解或下调的构象变化的化合物。
如本文所使用的“癌症治疗剂”是指已经显示对癌细胞发挥治疗作用(即抑制增殖和/或存活)的任何化合物，例如小分子或肽/多肽。典型地，癌症治疗剂是细胞毒性剂或细胞抑制剂。
如本文中所使用的“靶向的癌症治疗剂”是指已经显示出对特定的癌细胞或组织发挥治疗作用(即抑制增殖和/或存活)的任何化合物，例如小分子或肽/多肽，或多肽或缀合的多肽。典型地，靶向的癌症治疗剂是抗体、具有抗体样结构域的多肽或其他多肽，例如酶、激素、生长因子、细胞因子等，其择性地结合到靶细胞的表面。抗体、具有抗体样结构域的多肽或其他多肽可以是未缀合的，或者可以与癌症治疗剂缀合。靶向的癌症治疗剂可以是对特定的癌细胞或组织发挥治疗作用的化合物。
如本文中所使用的，“CDK4/6的抑制剂”和“细胞周期蛋白D的抑制剂”是指抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)磷酸化蛋白质上的丝氨酸或苏氨酸残基的活性，或抑制CDK4/6或细胞周期蛋白D与可能在信号通路中的其他蛋白质的相互作用的化合物或组合物。CDK4和CDK6与细胞周期蛋白D形成复合物，以调节从G1期至S期的细胞周期进程。CDK 4还已经显示出与下列蛋白质相互作用：视网膜母细胞瘤(Rb)、CDC37、CDKN1B、CDKN2B、CDKN2C、CEBPA、CCND1、CCND3、DBNL、MyoD、P16、PCNA和SERTAD1。CDK6还已经显示出与细胞周期蛋白依赖性激酶6相互作用，且细胞周期蛋白依赖性激酶6显示出与视网膜母细胞瘤、CDKN2C、PPM1B、细胞周期蛋白D3、细胞周期蛋白D1和PPP2CA相互作用。预期该抑制剂可以抑制CDK4或CDK6与上面列出的任何蛋白质的相互作用。
如本文中所使用的，短语“磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂”是指能有效地抑制PI3K活性的药剂。PI3K抑制剂抑制磷酸化肌醇磷脂的肌醇环的3位上的羟基基团的酶的活性。
如本文中所使用的，术语“BET抑制剂”是指结合至BET并抑制和/或降低BET的生物活性的化合物。在一些实施例中，BET抑制剂基本上或完全抑制BET的生物活性。在一些实施例中，生物活性是BET与染色质(例如，与DNA相关的组蛋白)和/或另一种乙酰化的蛋白质的结合。在某些实施例中，BET抑制剂具有小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM或小于约10nM的IC50或结合常数。在一些实施例中，BET抑制剂抑制BRD2、BRD3、BRD4和BRDT中的一种或多种。
除非另有说明，否则如本文中使用的术语“溴结构域和额外末端结构域”或“BET”是指来自任何脊椎动物来源(包含哺乳动物诸如灵长类动物(例如人类)和啮齿类动物(例如小鼠和大鼠))的任何天然BET。术语“BET”是指BET家族的成员，包含BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。该术语包含“全长的”、未加工的BET以及在细胞中加工产生的任何形式的BET。该术语还包含BET的天然存在的变体，例如剪接变体或等位基因变体。
如本文中所使用的，“施用”可以指口服、局部、静脉内、皮下、经皮、透皮、肌内、关节内、胃肠外、小动脉内、皮内、脑室内、骨内、眼内、颅内、腹膜内、病变内、鼻内、心内、关节内、海绵窦内、鞘内、玻璃体内、脑内和脑室内、鼓室内、耳蜗内、直肠、阴道、通过吸入、通过导管、支架或通过植入的贮库或主动或被动地(例如通过扩散)将组合物施用到血管周围的空间和外膜的其他装置的施用。例如，医疗装置(诸如支架)可以含有被设置在其表面上的组合物或制剂，然后该组合物或制剂可以溶解或以其他方式分布到周围的组织和细胞。术语“胃肠外”可以包含皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病变内和颅内注射或输注技术。施用可以是连续的或间歇的。在各个方面，制剂可以被治疗性地施用；也就是说，被施用以治疗现有的疾病或病症。在进一步的各个方面，制剂可以被预防性地施用；也就是说，被施用以用于预防疾病或病症。
如本文中所使用的，“治疗剂”可以指任何物质、化合物、分子等，其可以是生物活性的，或者可以以其他方式通过局部和/或全身作用对其施用的受试者诱导药理学、免疫原性、生物学和/或生理学效应。治疗剂可以是主要活性剂，或者换句话说，组合物的全部或部分效果归因于的组合物的组分。治疗剂可以是次要治疗剂，或者换句话说，组合物的附加部分和/或其他效果归因于的组合物的组分。因此，该术语包含那些传统上被认为是药物、疫苗和生物制药的化合物或化学品，包含诸如蛋白质、肽、激素、核酸、基因构建体等的分子。治疗剂的示例在众所周知的文献参考中描述，诸如Merck Index(14th edition)，thePhysicians′Desk Reference(64th edition)和The Pharmacological Basis ofTherapeutics(12th edition)，并且它们包含但不限于药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或疾患的物质；影响身体的结构或功能的物质，或前药，它们在已经被置于生理环境后变得具有生物活性或更具活性。例如，术语“治疗剂”包含用于所有主要治疗领域的化合物或组合物，包含但不限于佐剂；抗感染药物，诸如抗生素和抗病毒剂；镇痛药和镇痛药组合、厌食药、抗炎药、抗癫痫药、局部麻醉剂和全身麻醉剂、催眠药、镇静剂、抗精神病药、抗精神病剂、抗抑郁药、抗焦虑药、拮抗剂、神经元阻断剂、抗胆碱能药和拟胆碱能药、抗毒蕈碱药和毒蕈碱药、抗肾上腺素能药、抗心律失常药、抗高血压药、激素和营养素、抗关节炎药、抗哮喘药、抗惊厥药、抗组胺药、止恶心药、抗肿瘤药、止痒药、退烧药；抗痉挛药、心血管制剂(包含钙通道阻滞剂、β-阻滞剂、β-激动剂和抗心律失常药)、抗高血压药、利尿剂、血管扩张剂；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂；减充血剂；诊断剂；荷尔蒙；骨生长刺激剂和骨吸收抑制剂；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；精神兴奋剂；镇静剂；镇定剂；蛋白质、肽及其片段(无论是天然存在的、化学合成的还是重组产生的)；和核酸分子(两种或更多种核苷酸的聚合形式，包含双链和单链分子的核糖核苷酸(RNA)或脱氧核糖核苷酸(DNA)、基因构建体、表达载体、反义分子等)、小分子(例如阿霉素)和其他生物活性大分子，诸如例如蛋白质和酶。该药剂可以是用于医学(包含兽医)应用和农业(诸如植物)以及其他领域的生物活性剂。术语治疗剂还包含但不限于药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或病患的物质；或影响身体的结构或功能的物质；或前药，它们在已经被置于预定的生理环境中之后变得具有生物活性或更具活性。
如本文中所使用的，“试剂盒”是指构成试剂盒的至少两种部件的集合。这些部件共同构成了用于给定用途的功能单元。单个成员部件可以物理地包装在一起或者单独地包装。例如，包括使用试剂盒的说明书的试剂盒可以或可以不物理地包含具有其他单个成员部件的说明书。相反，该说明书可以作为单独的成员部件来提供，可以是纸质形式或电子形式(其可以在计算机可读存储装置上提供或从互联网网站下载)，或作为记录的演示文稿。
如本文中所使用的，“说明书”是指描述与试剂盒有关的相关材料或方法的文件。这些材料可以包含以下的任意组合：背景信息、部件的列表及其可用性信息(购买信息等)、使用试剂盒的简要或详细方案、故障排除、参考资料、技术支持，以及任何其他相关文件。说明书可以与试剂盒一起提供，或者可以作为单独的成员部件提供，作为纸质形式或电子形式(其可以在计算机可读存储装置上提供或从互联网网站下载)，或作为记录的演示文稿。说明书可以包括一个或多个文件，并意味着包含未来的更新。
如本文中所使用的，“连接的”可以指两个或更多个分子之间的共价或非共价相互作用。非共价相互作用可以包含离子键、静电相互作用、范德瓦尔斯力、偶极-偶极相互作用、偶极-诱导的偶极相互作用、伦敦分散力、氢键、卤素键、电磁相互作用、π-π相互作用、阳离子-π相互作用、阴离子-π相互作用、极性π-相互作用和疏水效应。
如本文中可互换使用的，“受试者”、“个体”或“患者”可以指脊椎动物生物体，诸如哺乳动物(例如人类)。“受试者”也可以指细胞、细胞群、组织、器官或生物体，优选地是指人及其成分。
如本文中所使用的，术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment”通常可以指获得所需的药理学和/或生理学效果。就预防或部分地预防与雌激素受体功能障碍或雌激素相关障碍相关的疾病、症状或病症而言，该效果可以是但不一定是预防性的。就部分或完全治愈由于疾病、障碍或病症引起的疾病、病症、症状或副作用而言，该效果可以是治疗性的。如本文使用的术语“治疗”可以包含在受试者(特别是人)中雌激素受体功能障碍或雌激素相关的障碍的任何治疗，并且可以包含以下中的任何一种或多种：(a)防止疾病在可能易患该疾病但尚未被诊断为患有该疾病的受试者中发生；(b)抑制疾病，即阻止其发展；和(c)减轻疾病，即减轻或改善疾病和/或其症状或病症。如本文中所使用的术语“治疗”可以指单独的治疗性治疗、单独的预防性治疗或治疗性治疗和预防性治疗两者。需要治疗的人(需要治疗的受试者)可以包含已经患有障碍的人和/或其中需要预防障碍的人。如本文中所使用的，术语“治疗”可以包含抑制疾病、障碍或病症，例如阻碍其进展；和缓解疾病、障碍或病症，例如，导致疾病、障碍和/或病症的消退。治疗疾病、障碍或病症可以包含改善特定的疾病、障碍或病症中的至少一种症状，即使潜在的病理生理学不受影响，例如，诸如通过施用镇痛剂治疗受试者的疼痛，即使这样的药剂不治疗疼痛的原因。
如本文中所使用的，“剂量(dose)”、“单位剂量”或“剂量(dosage)”可以指适用于受试者的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的所公开的化合物和/或其药物组合物，其被计算以产生与其施用相关的期望的一种或多种反应。
如本文中所使用的，“治疗性”可以指治疗、治愈和/或改善疾病、障碍、病症或副作用，或者可以指降低疾病、障碍、病症或副作用的进展速度。
如本文中所使用的，“有效量”可以指本文提供的所公开的化合物或药物组合物的量，其足以产生细胞、组织、系统、动物或人的有益的或期望的生物、情绪、医学或临床反应。有效量可以以一次或多次给药、敷用或剂量被施用。该术语还可以在其范围内包含有效地增强或恢复至基本正常生理功能的量。
如本文中所使用的，术语“治疗有效量”是指足以达到所需的治疗效果或对不期望的症状具有效果，但通常不足以引起不良副作用的量。用于任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包含待治疗的障碍和障碍的严重程度；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间；施用途径；所采用的特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；在健康从业者的知识和专业技能范围内与所采用的特定化合物和类似因素结合或同时使用并且在医学领域中可以是众所周知的药物。在治疗特定的疾病或病症时，在一些情况下，期望的反应可以是抑制疾病或病症的进展。这可能仅涉及暂时减慢疾病的进展。然而，在其他情况下，可能期望永久地停止疾病的进展。这可以通过本领域普通技术人员已知的用于任何特定疾病的常规诊断方法来监测。对疾病或病症的治疗的期望的反应也可以是延迟疾病或病症的发作或者甚至预防疾病或病症的发作。
例如，以低于达到期望的治疗效果所需的剂量的水平开始化合物的剂量，并逐渐地增加剂量直到达到期望的效果，这完全在本领域的技术范围内。如果需要，可以将有效日剂量分为多次剂量以用于给药的目的。因此，单剂量组合物可以含有这样的量或其约数以构成每日剂量。在出现任何禁忌症时，可以由具体医生来调整剂量。通常优选的是，使用最大剂量的本发明的药理剂(单独或与其他治疗剂组合)，即根据合理的医学判断的最高安全剂量。然而，本领域普通技术人员将理解，患者可能出于医学原因、心理原因或实际上任何其他原因而坚持较低的剂量或可耐受剂量。
例如，对所公开的化合物和/或药物组合物的治疗有效剂量的反应可以通过确定治疗或药物的生理效应(例如在施用治疗剂或药理剂后疾病症状的减轻或缺失)来测量。本领域普通技术人员将了解其他测定，并且可以用于测量反应的水平。治疗的量可以变化，例如通过增加或减少所公开的化合物和/或药物组合物的量、通过改变施用的所公开的化合物和/或药物组合物、通过改变施用途径、通过改变给药时间等。剂量可以变化，并且可以每天以一次或多次剂量给药被施用，持续一天或若干天。在文献中可以找到用于给定类别的药品的适当剂量的指南。
如本文中所使用的，术语“预防有效量”是指有效地预防疾病或病症的发作或开始的量。
如本文中所使用的，术语“预防(prevent)”或“预防(preventing)”是指排除、避免、消除、阻止、停止或阻碍某事发生，尤其是通过预先行动。应当理解，除非特别指出，否则在本文中使用减少、抑制或防止时，也明确地公开了其他两个词的使用。
术语“药学上可接受的”描述了不是生物学上或以其他方式不期望的材料，即不会引起不可接受水平的不期望的生物学效应或以有害方式相互作用的材料。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指用酸或碱制备的活性主剂的盐，当以治疗有效量施用时，所述酸或碱被生物系统所耐受或被受试者所耐受或被生物系统所耐受且被受试者所耐受。当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使中性形式的这样的化合物与足够量的纯净或在合适的惰性溶剂中的所需碱接触来获得。药学上可接受的碱加成盐的示例包含但不限于：钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐、镁盐、锂盐、锶盐或类似的盐。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使中性形式的这样的化合物与足够量的纯净或在合适的惰性溶剂中的所需酸接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的示例包含但不限于：衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的酸加成盐，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包含氨基酸诸如精氨酸等的盐，以及有机酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐。
术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解的本公开的化合物的酯，并且包含那些在人体内容易地分解以留下母体化合物或其盐的酯。本公开的药学上可接受的无毒酯的示例包含C1-至-C6烷基酯和C5-至-C7环烷基酯，尽管C1-至-C4烷基酯是优选的。所公开的化合物的酯可以根据常规方法来制备。通过含有羟基基团的化合物与酸和烷基羧酸(诸如乙酸)，或与酸和芳基羧酸(诸如苯甲酸)的反应，可以将药学上可接受的酯加到羟基基团上。在含有羧酸基团的化合物的情况下，药学上可接受的酯由含有羧酸基团的化合物通过该化合物与碱(诸如三乙胺和烷基卤化物(例如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘或三氟甲磺酸烷基酯))的反应来制备。它们也可以通过化合物与酸(诸如盐酸)和醇(诸如乙醇或甲醇)的反应来制备。
术语“药学上可接受的酰胺”是指由氨、伯C1-至-C6烷基胺和仲C1-至-C6二烷基胺衍生的本公开的无毒酰胺。在仲胺的情况下，胺也可以是含有一个氮原子的5元或6元杂环的形式。衍生自氨的酰胺、C1至C3烷基伯酰胺和C1至C2二烷基仲酰胺是优选的。所公开的化合物的酰胺可以根据常规方法来制备。药学上可接受的酰胺可以由含有伯胺或仲胺基团的化合物通过含有氨基基团的化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰基卤化物或芳酰基卤化物的反应来制备。在含有羧酸基团的化合物的情况下，药学上可接受的酰胺由含有羧酸基团的化合物通过化合物与碱(诸如三乙胺)、脱水剂(诸如二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑)以及烷基胺、二烷基胺(例如与甲胺、二乙胺和哌啶)的反应来制备。它们也可以通过化合物与酸(诸如硫酸)和烷基羧酸诸如(乙酸)，或与酸和芳基羧酸(诸如苯甲酸)在脱水条件下诸如在加入分子筛的情况下反应来制备。该组合物可以含有药学上可接受的前药形式的本公开的化合物。
术语“药学上可接受的前药”或“前药”代表本公开的化合物的前药，其在合理的医学判断范围内，适于与人和低等动物的组织接触使用，而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的益处/风险比相称，并且对其预期的用途有效。例如，通过在血液中水解，本公开的前药可以在体内快速地转化为具有所公开的化合物的结构的母体化合物。在T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，V.14 of theA.C.S.Symposium Series和在Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in DrugDesign，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中提供了详尽的讨论。
如本文中所使用的，术语“衍生物”是指具有衍生自母体化合物(例如，本文公开的化合物)的结构的化合物，并且其结构与本文公开的结构充分相似，并且基于该相似性，本领域技术人员将预期其表现出与所要求保护的化合物相同或相似的活性和效用，或者作为前体诱导与所要求保护的化合物相同或相似的活性和效用。示例性的衍生物包含盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐以及母体化合物的N-氧化物。
如本文中所使用的术语“接触”是指以这样的方式使所公开的化合物或药物组合物靠近细胞、靶蛋白或其他生物实体，所述方式使得所公开的化合物或药物组合物可以直接地(即通过与细胞、靶蛋白或其他生物实体本身相互作用)或间接地(即通过与细胞、靶蛋白或其他生物实体本身的活性所依赖的另一个分子、辅因子、因子或蛋白相互作用)影响细胞、靶蛋白或其他生物实体的活性。
如在说明书和结论性的权利要求中所使用的，化学物质的残基是指在特定的反应方案或后续的制剂或化学产品中化学物质的所得产物的部分，不管该部分是否实际上从化学物质中获得。因此，聚酯中的乙二醇残基是指聚酯中的一个或多个-OC2CH2O-单元，不管乙二醇是否用于制备聚酯。类似地，聚酯中的癸二酸残基是指聚酯中的一个或多个-CO(CH2)8CO-部分，不管该残基是否通过使癸二酸或其酯反应以获得聚酯而获得。
如本文中所使用的，术语“取代的”预期包含有机化合物的所有允许的取代基。在广义的方面，允许的取代基包含有机化合物的无环和环状、支链的和无支链的、碳环和杂环以及芳族和非芳族取代基。说明性的取代基包含，例如，下面描述的那些取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个并且可以是相同的或不同的。为了本公开的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价的本文所述的有机化合物的任何允许的取代基。本公开不意图以任何方式受到有机化合物的允许的取代基的限制。此外，术语“取代”或“被……取代”包含隐含的限制性条件，即这样的取代与被取代的原子和取代基的允许的化合价一致，并且该取代导致稳定的化合物，例如不会自发经历诸如通过重排、环化、消除等的转化的化合物。还预期，在某些方面，除非明确指出相反的情况，否则单独的取代基可以进一步任选地被取代(即，进一步被取代或未被取代)。
在定义各种术语时，“A1”、“A2”、“A3”和“A4”在本文中用作代表各种特定取代基的通用符号。这些符号可以是任何取代基，不限于本文公开的那些取代基，并且当它们在一种情况下被定义为某些取代基时，在另一种情况下，它们可以被定义为一些其他取代基。
如本文中所使用的术语“脂族”或“脂族基团”表示烃部分，所述烃部分可以是直链(即，无支链的)、支链的或环状的(包含稠合的、桥连和螺稠合的多环)，并且可以是完全饱和的或可以含有一个或多个不饱和单元，但其不是芳族的。除非另有说明，否则脂族基团含有1-20个碳原子。脂族基团包含但不限于直链或支链烷基、烯基和炔基基团，以及它们的混合物，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文中所使用的术语“烷基”是1至24个碳原子的支链的或无支链的饱和烃基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基基团可以是环状的或非环状的。烷基基团可以是支链或无支链的。烷基基团也可以是取代或未取代的。例如，烷基基团可以被一个或多个基团取代，包含但不限于烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基，如本文所述。“低级烷基”是含有一至六个(例如，一至四个)碳原子的烷基基团。术语烷基基团也可以是C1烷基、C1-C2烷基、C1-C3烷基、C1-C4烷基、C1-C5烷基、C1-C6烷基、C1-C7烷基、C1-C8烷基、C1-C9烷基、C1-C10烷基等，直至并包含C1-C24烷基。
在整个说明书中，“烷基”通常用于指未取代的烷基基团和取代的烷基基团；然而，取代的烷基基团在本文中也通过识别烷基基团上的特定取代基而被具体提及。例如，术语“卤代烷基(halogenatedalkyl)”或“卤代烷基”具体指被一种或多种卤化物例如氟、氯、溴或碘取代的烷基基团。可替代地，术语“一卤代烷基”具体是指被单个卤化物例如氟、氯、溴或碘取代的烷基基团。术语“多卤代烷基”具体是指独立地被两个或更多个卤化物取代的烷基基团，即每个卤化物取代基不需要与另一个卤化物取代基是相同的卤化物，卤化物取代基的多个示例也不需要在相同的碳上。术语“烷氧基烷基”具体是指被一个或多个烷氧基基团取代的烷基基团，如下所述。术语“氨基烷基”具体是指被一个或多个氨基基团取代的烷基基团。术语“羟烷基”具体是指被一个或多个羟基基团取代的烷基基团。当在一种情况下使用“烷基”而在另一种情况下使用特定的术语诸如“羟烷基”时，这并不意味着术语“烷基”也不指特定的术语诸如“羟烷基”等。
这种做法也用于本文所述的其他基团。也就是说，虽然术语诸如“环烷基”是指未取代的和取代的环烷基部分，但是取代的部分可以另外在本文中具体识别；例如，特定的取代的环烷基可以被称为例如“烷基环烷基”。类似地，取代的烷氧基可以具体被称为例如“卤代烷氧基”，特定的取代的烯基可以是例如“烯基醇”等。同样，使用通用术语诸如“环烷基”和特定术语诸如“烷基环烷基”的实践并不意味着通用术语也不包含特定术语。
如本文中所使用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子组成的非芳族碳基环。环烷基基团的示例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。术语“杂环烷基”是如上定义的一种环烷基基团，并且包含在术语“环烷基”的含义内，其中环的至少一个碳原子被杂原子(诸如但不限于氮、氧、硫或磷)取代。环烷基基团和杂环烷基基团可以是取代的或未取代的。环烷基基团和杂环烷基基团可以被一个或多个基团(包含但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基)取代。
如本文所使用的术语“链烷二基”是指二价饱和的脂族基团，具有一个或两个饱和碳原子作为连接点，支链或支链的、环、环状或无环结构，没有碳-碳双键或三键，以及除碳和氢之外没有其他原子。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-和-CH2CH2CH2-是链烷二基基团的非限制性示例。
如本文中所使用的术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”是指通过醚键结合的烷基或环烷基基团；也就是说，“烷氧基”基团可以被定义为-OA1，其中A1是如上定义的烷基或环烷基。“烷氧基”也包含如刚刚所描述的烷氧基基团的聚合物；也就是说，烷氧基可以是聚醚，诸如-OA1-OA2或-OA1-(OA2)a-OA3，其中“a”是1-200的整数，并且A1、A2和A3是烷基和/或环烷基基团。
如本文所使用的术语“烯基”是结构式含有至少一个碳-碳双键的2至24个碳原子的烃基团。不对称结构诸如(A1A2)C＝C(A3A4)旨在包含E和Z异构体。这可以在本文的结构式中推测，其中存在不对称烯烃，或者它可以由键符号C＝C明确表示。烯基基团可以被一个或多个基团取代，包含但不限于烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基，如本文所述。
如本文中所使用的术语“芳族基团”是指在分子平面之上和之下具有离域π电子的环状云的环结构，其中π云含有(4n+2)π电子。芳香性的进一步的讨论在Morrison andBoyd，Organic Chemistry，(5th Ed.，1987)，Chapter 13，entitled″Aromaticity，″pages477-497(其通过引用并入本文)中找到。术语“芳族基团”包含芳基基团和杂芳基基团。
如本文中所使用的术语“芳基”是含有任何碳基芳族基团的基团，包含但不限于苯、萘、苯基、联苯、蒽等。芳基基团可以是取代的或未取代的。芳基基团可以被一个或多个基团取代，包含但不限于烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、-NH2、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基，如本文所述的。术语“联芳基(biaryl)”是一种特殊类型的芳基基团，并且包含在“芳基”的定义中。此外，芳基基团可以是单环结构或包括多个环结构，这些环结构是稠环结构，或者通过一个或多个桥基团诸如碳-碳键连接。例如，联芳基是指通过稠环结构连接在一起(如在萘中)或者通过一个或多个碳-碳键连接(如在联苯中)的两个芳基基团。
如本文中所使用的术语“醛”由式-C(O)H表示。在整个说明书中，“C(O)”是羰基基团即C＝O的简写符号。
如本文使用的术语“胺”或“氨基”由式-NA1A2表示，其中A1和A2可以独立地是本文所述的氢或烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。氨基的具体示例是-NH2。
如本文中所使用的术语“烷基氨基”由式-NH(-烷基)和-N(-烷基)2表示，其中烷基是本文描述的。代表性的示例包含但不限于甲基氨基基团、乙基氨基基团、丙基氨基基团、异丙基氨基基团、丁基氨基基团、异丁基氨基基团、(仲丁基)氨基基团、(叔丁基)氨基基团、戊基氨基基团、异戊基氨基基团、(叔戊基)氨基基团、己基氨基基团、二甲基氨基基团、二乙基氨基基团、二丙基氨基基团、二异丙基氨基基团、二丁基氨基基团、二异丁基氨基基团、二(仲丁基)氨基基团、二(叔丁基)氨基基团、二戊基氨基基团、二异戊基氨基基团、二(叔戊基)氨基基团、二己基氨基基团、N-乙基-N-甲基氨基基团、N-甲基-N-丙基氨基基团、N-乙基-N-丙基氨基基团等。
如本文所使用的术语“羧酸”由式-C(O)OH表示。
如本文所使用的术语“酯”由式-OC(O)A1或-C(O)OA1表示，其中A1可以是如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。如本文所使用的术语“聚酯”由式-(A1O(O)C-A2-C(O)O)a-或-(A1O(O)C-A2-OC(O))a-表示，其中A1和A2可以独立地是本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团，并且“a”是1至500的整数。“聚酯”是用于描述通过具有至少两个羧酸基团的化合物与具有至少两个羟基基团的化合物之间的反应产生的基团的术语。
如本文所使用的术语“醚”由式A1OA2表示，其中A1和A2可以独立地是本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。如本文所使用的术语“聚醚”由式-(A1O-A2O)a-表示，其中A1和A2可以独立地是本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团，并且“a”是1至500的整数。聚醚基团的示例包含聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。
如本文中所使用的术语“卤代物”、“卤素”或“卤化物”可以互换使用，并且是指F、Cl、Br或I。
如本文中所使用的术语“拟卤化物”、“拟卤素”或“拟卤代物”可以互换使用，并且是指表现与卤化物基本相似的官能团。这样的官能团包含，例如，氰基、氰硫基、叠氮基、三氟甲基、三氟甲氧基、全氟烷基和全氟烷氧基基团。
如本文中所使用的术语“杂烷基”是指含有至少一个杂原子的烷基基团。合适的杂原子包含但不限于O、N、Si、P和S，其中氮、磷和硫原子任选地被氧化，并且氮杂原子任选地被季铵化。杂烷基可以如上定义取代烷基基团。
如本文中所使用的术语“杂芳基”是指在芳族基团的环中引入有至少一个杂原子的芳族基团。杂原子的示例包含但不限于氮、氧、硫和磷，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是允许的杂原子取代。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。杂芳基基团可以被一个或多个基团取代，包含但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代或巯基。杂芳基基团可以是单环的或可替代地稠环体系。杂芳基基团包含但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并二噁唑基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。杂芳基基团的进一步非限制性示例包含但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基和吡啶并[2，3-b]吡嗪基。
如本文中所使用的术语“杂环”或“杂环基”可以互换使用，并且是指单环和多环芳族或非芳族环系统，其中至少一个环成员不是碳。因此，该术语包含但不限于“杂环烷基”、“杂芳基”、“双环杂环”和“多环杂环”。杂环包含吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑、噁唑(包含1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑和1，3，4-噁二唑)、噻二唑(包含1，2，3-噻二唑、1，2，5-噻二唑和1，3，4-噻二唑)、三唑(包含1，2，3-三唑、1，3，4-三唑)、四唑(包含1，2，3，4-四唑和1，2，4，5-四唑)、哒嗪、吡嗪、三嗪(包含1，2，4-三嗪和1，3，5-三嗪)、四嗪(包含1，2，4，5-四嗪)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷等。术语杂环基基团也可以是C2杂环基、C2-C3杂环基、C2-C4杂环基、C2-C5杂环基、C2-C6杂环基、C2-C7杂环基、C2-C8杂环基、C2-C9杂环基、C2-C10杂环基、C2-C11杂环基等，直至并包含C2-C18杂环基。例如，C2杂环基包括具有两个碳原子和至少一个杂原子的基团，包含但不限于氮丙啶基、二氮杂环丁烷基、二氢二氮杂环丁二烯基、环氧乙烷基、硫杂丙环基等。可替代地，例如，C5杂环基包括具有五个碳原子和至少一个杂原子的基团，包含但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、二氮杂蒽基、吡啶基等。应当理解，杂环基基团可以通过环中的杂原子(在化学上可能的情况下)或包括杂环基环的碳之一结合。
如本文所使用的术语“杂环烷基”是指脂族、部分不饱和的或完全饱和的3元至14元环体系，包含3至8个原子的单环以及双环和三环体系。杂环烷基环体系包含一至四个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被取代。代表性的杂环烷基基团包含但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
如本文中所使用的术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”由式-OH表示。
如本文中所使用的术语“酮”由式A1C(O)A2表示，其中A1和A2可以独立地是如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。
如本文中所使用的术语“叠氮化物”或“叠氮基”由式-N3表示。
如本文中所使用的术语“硝基”由式-NO2表示。
如本文中所使用的术语“腈”或“氰基”由式-CN表示。
如本文中所使用的术语“巯基”由式-SH表示。
如本文中所使用的“R1”、“R2”、“R3”……“Rn”(其中n是整数)可以独立地拥有一个或多个上面列出的基团。例如，如果R1是直链烷基基团，则烷基基团的一个氢原子可以任选地被羟基基团、烷氧基基团、烷基基团、卤化物等取代。根据所选择的基团，第一基团可以被并入到第二基团中，或者可替代地，第一基团可以是第二基团的侧基(即，连接至第二基团)。例如，在短语“包括氨基基团的烷基基团”的情况下，氨基基团可以被并入到烷基基团的主链中。可替代地，氨基基团可以连接至烷基基团的主链。所选择的基团的性质将决定第一基团是嵌入还是连接至第二基团。
如本文所描述的，本发明的化合物可以含有“任选地取代的”部分。一般而言，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，表示指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另有说明，否则“任选地取代的”基团可以在该基团的每个可取代位置具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个的位置可以被选自特定基团的多于一个的取代基取代时，取代基在每个位置可以相同或不同。本发明所设想的取代基的组合优选地是那些导致形成稳定的或化学上可行的化合物的组合。还预期在某些方面，除非明确指出相反的情况，否则单独的取代基可以进一步任选地被取代(即，进一步被取代的或未取代的)。
如本文所使用的术语“稳定的”是指当经受允许它们的生产、检测以及在某些方面它们的回收、纯化和用于本文所公开的一个或多个目的的条件时基本上没有改变的化合物。
术语“有机残基”定义了含碳残基(即包含至少一个碳原子的残基)，并且包含但不限于上文定义的含碳基团、残基或自由基。有机残基可以含有各种杂原子，或者通过杂原子(包含氧、氮、硫、磷等)与另一个分子结合。有机残基的示例包含但不限于烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、单取代的或二取代的氨基、酰胺基团等。有机残基可以优选地包括1至18个碳原子、1至15个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。在进一步的方面，有机残基可以包括2至18个碳原子、2至15个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至4个碳原子或2至4个碳原子。
术语“残基”的非常接近的同义词是术语“自由基”，如在说明书和结论性的权利要求中所使用的，是指本文所述的分子的片段、基团或亚结构，而不管该分子是如何制备的。例如，特定化合物中的2，4-噻唑烷二酮自由基具有以下结构：
不管噻唑烷二酮是否用于制备该化合物。在一些方面，自由基(例如烷基)可以通过结合有一个或多个“取代自由基”而被进一步修饰(即取代的烷基)。给定自由基中的原子数对于本发明来说并不重要，除非在本文的其他地方有相反的说明。
如在本文中定义和使用的术语“有机自由基”含有一个或多个碳原子。有机自由基可以具有例如1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子。在进一步的方面，有机自由基可以具有2-26个碳原子、2-18个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子或2-4个碳原子。有机自由基通常在有机自由基的至少一些碳原子上结合有氢。不包括无机原子的有机自由基的一个示例是5，6，7，8-四氢-2-萘基自由基。在一些方面，有机自由基可以含有1-10个结合到其上或其中的无机杂原子，包含卤素、氧、硫、氮、磷等。有机自由基的示例包含但不限于烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、碳烷氧基、烷基羧酰胺、取代的烷基羧酰胺、二烷基羧酰胺、取代的二烷基羧酰胺、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基或取代的杂环自由基，其中术语在本文的其他地方定义。包含杂原子的有机自由基的一些非限制性示例包含烷氧基自由基、三氟甲氧基自由基、乙酰氧基自由基、二甲基氨基自由基等。
本文描述的化合物可以含有一个或多个双键，并且因此，可能产生顺式/反式(E/Z)异构体以及其他构象异构体。除非有相反的说明，否则本发明包含所有这样的可能的异构体，以及这样的异构体的混合物。
除非有相反的说明，否则带有仅以实线表示而不是以楔形或虚线表示的化学键的分子式考虑了每种可能的异构体，例如每种对映异构体和非对映异构体，以及异构体的混合物，诸如外消旋混合物或非当量对应异构体混合物。本文所述的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此，可能产生非对映异构体和光学异构体。除非有相反的说明，否则本发明包含所有这样的可能的非对映异构体以及它们的外消旋混合物、它们基本上纯的拆分的对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。还包含立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备这样的化合物的合成程序过程中，或者在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化程序中，这样的程序的产物可以是立体异构体的混合物。
许多有机化合物以光学活性形式存在，具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或者R和S用来表示分子关于其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用来表示化合物使平面偏振光旋转的符号，其中(-)表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些被称为立体异构体的化合物是相同的，除了它们是彼此不可叠加的镜像。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且这样的异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50∶50混合物被称为外消旋混合物。本文所述的许多化合物可以具有一个或多个手性中心，并且因此可以以不同的对映体形式存在。如果需要，手性碳可以用星号(*)表示。当与手性碳的键在所公开的式中被描绘为直线时，应当理解手性碳的(R)和(S)构型，以及因此对映异构体及其混合物都包含在式中。如本领域中所使用的，当期望指定关于手性碳的绝对构型时，与手性碳的键之一可以被描绘为楔形(与平面上方的原子的键)，而另一个键可以被描绘为一系列或楔形的短平行线(与平面下方的原子的键)。Cahn-Inglod-Prelog系统可以用于将(R)或(S)构型分配给手性碳。
本文描述的化合物包括其天然同位素丰度和非天然丰度的原子。所公开的化合物可以是同位素标记的或同位素取代的化合物，与所描述的化合物相同，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所取代。可以掺入本发明的化合物中的同位素的示例包含氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。化合物进一步包括其前药，并且所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐(其含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素)都在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物(例如那些掺入放射性同位素诸如3H和14C的化合物)可用于药物和/或基质组织分布测定。氚化的(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用较重的同位素诸如氘(即2H)取代可以提供某些治疗优势，这些优势源于更高的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求，并且因此在一些情况下可能是优选的。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过执行以下程序通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
本发明中描述的化合物可以作为溶剂化物存在。在一些情况下，用于制备溶剂化物的溶剂是水溶液，并且溶剂化物于是通常被称为水合物。这些化合物可以作为水合物存在，其可以通过例如从溶剂或从水溶液中结晶获得。在这方面，一个、两个、三个或任意数量的溶剂或水分子可以与根据本发明的化合物结合以形成溶剂化物和水合物。除非有相反的说明，否则本发明包含所有这样的可能的溶剂化物。
术语“共晶体”是指两个或更多个分子通过非共价相互作用而保持其稳定性的物理结合。这种分子复合物的一种或多种组分在晶格中提供稳定的框架。在某些情况下，客体分子以酸酐或溶剂化物的形式被并入到晶格中，参见例如″Crystal Engineering of theComposition of Pharmaceutical Phases.Do Pharmaceutical Co-crystals Representa New Path to Improved Medicines？″Almarasson，O.，et al.，The Royal Society ofChemistry，1889-1896，2004。共晶体的示例包含对甲苯磺酸和苯磺酸。
还应理解，本文所述的某些化合物可以作为互变异构体的平衡存在。例如，具有α-氢的酮可以以酮形式和烯醇形式的平衡存在。
同样，含N-氢的酰胺可以以酰胺形式和亚胺酸形式的平衡存在。除非有相反的说明，否则本发明包含所有这样的可能的互变异构体。
已知化学物质形成以不同的有序状态存在的固体，且这些状态被称为多晶型形式或修饰。多晶型物质的不同修饰在其物理性质上可能有很大不同。根据本发明的化合物可以以不同的多晶型形式存在，其中特定的修饰可能是亚稳态的。除非有相反的说明，否则本发明包含所有这样的可能的多晶型形式。
在一些方面，化合物的结构可以由下式表示：
其被理解为等同于下式：
其中n通常是整数。也就是说，Rn被理解为代表五个独立的取代基，Rn(a)、Rn(b)、Rn (c)、Rn(d)和Rn(e)。“独立的取代基”是指每个R取代基可以独立地定义。例如，如果在一个示例中Rn(a)是卤素，那么Rn(b)在该示例中不一定是卤素。
本文公开的某些材料、化合物、组合物和组分可以通过商购获得，或者使用本领域技术人员众所周知的技术容易地合成。例如，用于制备所公开的化合物和组合物的起始材料和试剂可从商业供应商(诸如Aldrich Chemical Co.，(Milwaukee，Wis.)、AcrosOrganics(Morris Plains，N.J.)、Fisher Scientific(Pittsburgh，Pa.)或Sigma(St.Louis，Mo.))获得，或者通过本领域技术人员已知的方法，按照参考文献(诸如Fieserand Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，Volumes 1-17(John Wiley and Sons，1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，Volumes 1-40(John Wileyand Sons，1991)；March’s Advanced Organic Chemistry，(John Wiley and Sons，4thEdition)；and Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH PublishersInc.，1989))中阐述的程序制备。
除非另有明确说明，否则决不意味着本文阐述的任何方法被解释为要求其步骤以特定的顺序执行。因此，在方法权利要求实际上没有陈述其步骤所遵循的顺序，或者在权利要求或描述中没有另外具体地指出这些步骤被限制为特定顺序的情况下，在任何方面都决不旨在推断顺序。这适用于任何可能的非明示的解释基础，包含：关于步骤的安排或操作流程的逻辑问题；源于语法组织或标点符号的简单含义；和说明书中描述的方面的数量或类型。
公开了用于制备本发明的组合物的组分以及在本文公开的方法中使用的组合物本身。本文公开了这些和其他材料，并且应当理解，当公开这些材料的组合、子集、相互作用、基团等时，虽然不能明确地公开这些化合物的各个单独和集体组合和置换的具体参考，但本文具体地考虑和描述了每个组合和置换。例如，如果公开和讨论了特定的化合物，并且讨论了可以对包含该化合物的许多分子进行的许多修饰，则具体考虑的是该化合物的每一种组合和置换以及可能的修饰，除非特别指出相反的情况。因此，如果公开了一类分子A、B和C，以及一类分子D、E和F和组合分子的示例，则公开了A-D，那么即使没有单独列举每一个，每一个都是单独和共同考虑的含义组合，也认为公开了A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F。同样，也公开了这些的任何子集或组合。因此，例如，A-E、B-F和C-E的子组将被认为是公开的。这个概念适用于本申请的所有方面，包含但不限于在制造和使用本发明的组合物的方法中的步骤。因此，如果存在多种可以执行的附加步骤，则应当理解，这些附加步骤中的每一个都可以用本发明的方法的任何特定方面或方面的组合来执行。
应当理解，本文公开的组合物具有某些功能。本文公开的是用于执行所公开的功能的某些结构要求，并且应当理解，存在多种结构，其可以执行与所公开的结构相关的相同功能，并且这些结构通常将实现相同的结果。
如本文中所使用的，化合物(包含有机化合物)的命名法可以使用通用名称、IUPAC、IUBMB或CAS的命名法建议给出。当存在一个或多个立体化学特征时，立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则可以用于指定立体化学优先级、E/Z规格等。本领域技术人员可以容易地确定化合物的结构，如果给定了名称，通过使用命名惯例系统地简化化合物结构，或者通过可商购的软件(诸如CHEMDRAWTM(Cambridgesoft Corporation，U.S.A.))来确定。
应当理解，除非另有说明，否则本文所指的温度基于大气压(即一个大气压)。
本文描述了具有治疗或临床用途的取代的苯并噻吩类似物。本文还描述了合成所公开的取代的苯并噻吩类似物的方法。本文还描述了将所公开的取代的苯并噻吩类似物施用于有此需要的受试者的方法。在一些方面，受试者可以患有雌激素受体功能障碍或雌激素相关的障碍。本公开的其他组合物、化合物、方法、特征和优点对于本领域普通技术人员来说，在研究了以下附图、详细描述和示例后将是明显的或将变得明显。意图是所有这样的附加的组合物、化合物、方法、特征和优点都包含在本描述中，并且在本公开的范围内。
B.化合物
公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中m选自0和1；其中n选自1、2和3；其中p选自0、1和2；其中q选自0、1和2；其中Z1和Z2各自独立地选自-CH-或-N-；条件是Z1和Z2不同时是-CH-或-N-；并且条件是当Z1是-CH-且m是1时，p和q不都是0；其中Z10选自-O-、-CH2-、-S-、-NR17-、-CHF-和-CF2-；其中Z11当存在时为-CH2CH2-；其中Z20选自-O-、-CH2-、-S-、-NR18-、-CHF-和-CF2-；其中Z30选自-C(O)-、-CF2-、环丙基、-CH2-和-CHF-；其中Z40是-(CH2)n-；其中R10a和R10b各自独立地选自氢、氘、卤素和C1-C3甲基；其中R12a、R12b、R12c和R12d各自独立地选自氢、羟基、巯基、亚硝基、-SF5、-OR15、-SR15、-N(R15)2、-CN、-NO2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(C1-C6烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、芳氧基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基；其中R14a、R14b、R14c和R14d中的三个独立地选自氢、羟基、巯基、亚硝基、-SF5、-OR15、-SR15、-N(R15)2、-CN、-NO2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(C1-C6烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、芳氧基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基；并且其中R14a、R14b、R14c和R14d中的一个选自氢、羟基、巯基、卤素、氨基、氨基烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、芳氧基、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(S)(C1-C6烷基)、-OC(O)C6H5、-OC(S)C6H5、-OC(O)芳基、-OC(S)芳基、-OC(O)杂芳基、-OC(S)杂芳基、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-OC(S)O(C1-C6烷基)、-OC(O)OC6H5、OC(S)OC6H5和-OSO2(C2-C6烷基)；其中R15的每次出现独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基；其中R16的每次出现独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；其中R17和R18各自独立地选自氢、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基；其中R20选自芳基、杂芳基、噻吩基、C3-C8环烷基和双环杂环基，并且其中R20被0、1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：氢、-SF5、-CN、-NO2、-OR15、-SR15、-N(R15)2、羟基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、芳氧基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基。
还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中a选自0和1；其中n选自1、2和3；其中p选自0、1和2；其中q选自0、1和2；其中Z1和Z2各自独立地选自-CH-或-N-，条件是z1和Z2不同时为-CH-或-N-；其中Z10选自-O-、-CH2-、-S-、-NR17-、-CHF-和-CF2-；其中Z11当存在时为-CH2CH2-；其中Z20选自-O-、-CH2-、-S-、-NR18-、-CHF-和-CF2-；其中Z30选自-C(O)-、-CF2-、环丙基、-CH2-和-CHF-；其中Z40是-(CH2)n-；其中R10a和R10b各自独立地选自氢、氘和C1-C3甲基；并且其中R12a、R12b、R12c和R12d各自独立地选自氢、羟基、巯基、亚硝基、-SF5、-OR15、-SR15、-N(R15)2、-CN、-NO2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基，-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(C1-C6烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、芳氧基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基，其中R14a、R14b、R14c和R14d中的三个独立地选自氢、羟基、巯基、亚硝基、-SF5、-OR15、-SR15、-N(R15)2、-CN、-NO2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(C1-C6烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、芳氧基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基，并且其中R14a、R14b、R14c和R14d中的一个独立地选自羟基、氢、卤素、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、芳氧基、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(S)(C1-C6烷基)、-OC(O)C6H5、-OC(S)C6H5、-OC(O)芳基、-OC(S)芳基、-OC(O)杂芳基、-OC(S)杂芳基、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-OC(S)O(C1-C6烷基)、-OC(O)OC6H5、OC(S)OC6H5、氨基、氨基烷基、-SH和-OSO2(C2-C6烷基)；其中R15的每次出现独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基；其中R16的每次出现独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；其中R17和R18各自独立地选自氢、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基；其中R20选自芳基、杂芳基、噻吩基、C3-C8环烷基和双环杂环基，并且其中R20被0、1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：卤素、-SF5、-CN、-NO2、-OR15、-SR15、-N(R15)2、羟基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、芳氧基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基；条件是该化合物不是由下式表示的结构：
在各个方面，Z1是-CH-；Z2是-N-；并且m是0。在进一步的方面，Z1是-CH-；Z2是-N-；并且m是1；并且p和q不都是0。在更进一步的方面，Z1是-N-；并且Z2是-CH-。
在各个方面，Z10选自-O-、-CH2-、-S-和-NR17-。在进一步的方面，Z10选自-O-、-CH2-、-S-和-NH-。在更进一步的方面，Z10选自-O-和-NH-。
在各个方面，m是0；Z11不存在。在进一步的方面，m是1；并且Z11是-CH2CH2-。
在各个方面，Z20选自-O-、-CH2-、-S-和-NR17-。在进一步的方面，Z20选自-O-、-CH2-、-S-和-NH-。在更进一步的方面，Z20选自-O-和-NH-。
在各个方面，Z30是-C(O)-。
在各个方面，Z40选自-(CH2)-、-(CH2)2-和-(CH2)3-。
在各个方面，R12a、R12b、R12c和R12d各自独立地选自氟、氯、-SF5、-CN、-NO2、-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、羟基、巯基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、-O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3氟烷基)、-B(OH)2、-B(OCH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(S)OCH3、-C(S)OH、-C(S)NH2、-OSO2OCH3、-OSO2OH、-OSO2OH、-NHSO2OH、-NHSO2OCH3、-NHSO2R16、-N(CH3)SO2OCH3、-N(CH3)SO2OH、-N(CH3)SO2NH2、-OP(O)(OCH3)2、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)3、-P(O)(OH)3、-P(O)OCH3、-P(O)OH、-SO2NH2、-SO2OH和-SO2OCH3。在进一步的方面，R12a、R12b、R12c和R12d各自独立地选自氟、氯、-SF5、-CN、-NO2、-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、羟基、巯基、甲基、氟甲基、二氟甲基、-OCH3、-OCH2F、-B(OH)2、-B(OCH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(S)OCH3、-C(S)OH、-C(S)NH2、-OSO2OCH3、-OSO2OH、-OSO2OH、-NHSO2OH、-NHSO2OCH3、-NHSO2R16、-N(CH3)SO2OCH3、-N(CH3)SO2OH、-N(CH3)SO2NH2、-OP(O)(OCH3)2、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)3、-P(O)(OH)3、-P(O)OCH3、-P(O)OH、-SO2NH2、-SO2OH和-SO2OCH3。在更进一步的方面，R12a、R12b、R12c和R12d各自独立地选自氟、氯、-SF5、-CN、-NO2、-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、羟基、巯基、甲基、氟甲基、二氟甲基、-OCH3和-OCH2F。在又进一步的方面，R12a、R12b、R12c和R12d各自独立地选自氟、氯、羟基、甲基和氟甲基。
在各个方面，R14a、R14b和R14d各自独立地选自氢、羟基、巯基、亚硝基、-SF5、-OR15、-SR15、-N(R15)2、-CN、-NO2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(C1-C6烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、芳氧基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基。在进一步的方面，R14a、R14b和R14d各自独立地选自氟、氯、-SF5、-CN、-NO2、-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、羟基、巯基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、-O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3氟烷基)、-B(OH)2、-B(OCH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(S)OCH3、-C(S)OH、-C(S)NH2、-OSO2OCH3、-OSO2OH、-OSO2OH、-NHSO2OH、-NHSO2OCH3、-NHSO2R16、-N(CH3)SO2OCH3、-N(CH3)SO2OH、-N(CH3)SO2NH2、-OP(O)(OCH3)2、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)3、-P(O)(OH)3、-P(O)OCH3、-P(O)OH、-SO2NH2、-SO2OH和-SO2OCH3。在又进一步的方面，R14a、R14b和R14d各自独立地选自氟、氯、-SF5、-CN、-NO2、-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、羟基、巯基、甲基、氟甲基、二氟甲基、-OCH3、-OCH2F、-B(OH)2、-B(OCH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(S)OCH3、-C(S)OH、-C(S)NH2、-OSO2OCH3、-OSO2OH、-OSO2OH、-NHSO2OH、-NHSO2OCH3、-NHSO2R16、-N(CH3)SO2OCH3、-N(CH3)SO2OH、-N(CH3)SO2NH2、-OP(O)(OCH3)2、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)3、-P(O)(OH)3、-P(O)OCH3、-P(O)OH、-SO2NH2、-SO2OH和-SO2OCH3。在又进一步的方面，R14a、R14b和R14d各自独立地选自氟、氯、-SF5、-CN、-NO2、-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、羟基、巯基、甲基、氟甲基、二氟甲基、-OCH3和-OCH2F。在更进一步的方面，R14a、R14b和R14d各自独立地选自氟、氯、羟基、甲基和氟甲基。
在各个方面，R14c选自氢、羟基、巯基、卤素、氨基、氨基烷基、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、芳氧基、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(S)(C1-C6烷基)、-OC(O)C6H5、-OC(S)C6H5、-OC(O)芳基、-OC(S)芳基、-OC(O)杂芳基、-OC(S)杂芳基、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-OC(S)O(C1-C6烷基)、-OC(O)OC6H5、OC(S)OC6H5和-OSO2(C2-C6烷基)。在又进一步的方面，R14c选自氢、羟基、巯基、卤素、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2CH3、-NHCH(CH3)2、-NH(CH2)3CH3、-NH(CH2)4CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)(CH2)2CH3、-N(CH3)CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)((CH2)2CH3)、-N(CH2CH3)(CH(CH3)2)、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH2CH3)(CH3)、-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-SCH(CH3)2、-SCH(CH2CH3)(CH3)、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)(CH2)2CH3、-OC(O)CH(CH3)2、-OC(O)(CH2)3CH3、-OC(O)(CH2)4CH3、-OC(S)CH3、-OC(S)CH2CH3、-OC(S)(CH2)2CH3、-OC(S)CH(CH3)2、-OC(S)(CH2)3CH3、-OC(S)(CH2)4CH3、-OC(O)C6H5、-OC(S)C6H5、-OC(O)OCH3、-OC(O)OCH2CH3、-OC(O)O(CH2)2CH3、-OC(O)OCH(CH3)2、-OC(O)O(CH2)3CH3、-OC(O)O(CH2)4CH3、-OC(S)OCH3、-OC(S)OCH2CH3、-OC(S)O(CH2)2CH3、-OC(S)OCH(CH3)2、-OC(S)O(CH2)3CH3、-OC(S)O(CH2)4CH3、-OC(O)OC6H5、OC(S)OC6H5、-OSO2CH3、-OSO2CH2CH3、-OSO2(CH2)2CH3、-OSO2CH(CH3)2、-OSO2(CH2)3CH3和-OSO2(CH2)4CH3。在又进一步的方面，R14c选自氢、羟基、巯基、-F、-Cl、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(S)CH3、-OC(S)CH2CH3、-OC(O)C6H5、-OC(S)C6H5、-OC(O)OCH3、-OC(O)OCH2CH3、-OC(S)OCH3、-OC(S)OCH2CH3、-OC(O)OC6H5、-OC(S)OC6H5、-OSO2CH3和-OSO2CH2CH3。在更进一步的方面，R14c选自氢、羟基、巯基、-F、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-SCH3、-OC(O)CH3、-OC(S)CH3、-OC(O)OCH3、-OC(S)OCH3和-OSO2CH3。在又进一步的方面，R14c选自氢、羟基、巯基、-F和-NH2。在又进一步的方面，R14c选自羟基、巯基、-F和-NH2。在更进一步的方面，R14c是羟基。在又进一步的方面，R14c是巯基。在又进一步的方面，R14c是-F。在更进一步的方面，R14c是-NH2。
在各个方面，R15的每次出现独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、吡啶基和嘧啶基。在进一步的方面，R15的每次出现独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在又进一步的方面，R15的每次出现独立地选自氢、甲基和乙基。
在各个方面，R16的每次出现独立地选自-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2CH3、-NHCH(CH3)2、-NH(CH2)3CH3、-NH(CH2)4CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH3)(CH2)2CH3、-N(CH3)CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)((CH2)2CH3)、-N(CH2CH3)(CH(CH3)2)、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH2CH3)(CH3)、-SH、-SCH3、-SCH2CH3、-S(CH2)2CH3、-SCH(CH3)2和-SCH(CH2CH3)(CH3)。在又进一步的方面，R16的每次出现独立地选自-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-SH、-SCH3和-SCH2CH3。在又进一步的方面，R16的每次出现独立地选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-SH和-SCH3。
在各个方面，R17选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)ONH2、-C(S)OH、-C(S)OCH3、-C(S)ONH2、吡啶基和嘧啶基。在进一步的方面，R17选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在又进一步的方面，R17选自氢、甲基和乙基。
在各个方面，R18选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苄基、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)ONH2、-C(S)OH、-C(S)OCH3、-C(S)ONH2、吡啶基和嘧啶基。在进一步的方面，R18选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在又进一步的方面，R18选自氢、甲基和乙基。
在各个方面，R20是苯基；并且其中R20被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、-SF5、-CN、-NO2、-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、羟基、巯基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、-O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3氟烷基)、-B(OH)2、-B(OCH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(S)OCH3、-C(S)OH、-C(S)NH2、-OSO2OCH3、-OSO2OH、-OSO2OH、-NHSO2OH、-NHSO2OCH3、-NHSO2R16、-N(CH3)SO2OCH3、-N(CH3)SO2OH、-N(CH3)SO2NH2、-OP(O)(OCH3)2、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)3、-P(O)(OH)3、-P(O)OCH3、-P(O)OH、-SO2NH2、-SO2OH和-SO2OCH3。在进一步的方面，R20是苯基；并且其中R20被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、-SF5、-CN、-NO2、-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、羟基、巯基、甲基、氟甲基、二氟甲基、-OCH3、-OCH2F、-B(OH)2、-B(OCH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(S)OCH3、-C(S)OH、-C(S)NH2、-OSO2OCH3、-OSO2OH、-OSO2OH、-NHSO2OH、-NHSO2OCH3、-NHSO2R16、-N(CH3)SO2OCH3、-N(CH3)SO2OH、-N(CH3)SO2NH2、-OP(O)(OCH3)2、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)3、-P(O)(OH)3、-P(O)OCH3、-P(O)OH、-SO2NH2、-SO2OH和-SO2OCH3。在又进一步的方面，R20是苯基；并且其中R20被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、-SF5、-CN、-NO2、-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、羟基、巯基、甲基、氟甲基、二氟甲基、-OCH3和-OCH2F。在更进一步的方面，R20是苯基；并且其中R20被1、2或3个独立地选自氟、氯、羟基、甲基和氟甲基的基团取代。
在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中p选自0、1和2；其中q选自0、1和2；其中Z10选自-O-、-CH2-、-S-、-NR17-、-CHF-和-CF2-；其中Z20选自-O-、-CH2-、-S-、-NR18-、-CHF-和-CF2-；其中Z30选自-C(O)-、-CF2-、环丙基、-CH2-和-CHF-；其中Z40是-(CH2)n-，并且其中n是1、2、3或4；其中R10a和R10b各自独立地选自氢、氘、卤素和C1-C3甲基；其中R12和R14的每次出现独立地选自氢、羟基、巯基、亚硝基、-SF5、-OR15、-SR15、-N(R15)2、-CN、-NO2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(C1-C6烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、芳氧基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基；其中R15的每次出现独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基；其中R16的每次出现独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；其中R17和R18各自独立地选自氢、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基；其中R20选自芳基、杂芳基、噻吩基、C3-C8环烷基和双环杂环基，并且其中R20被0、1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：卤素、-SF5、-CN、-NO2、-OR15、-SR15、-N(R15)2、羟基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、芳氧基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基。
在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物：
在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物：
在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物：
在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物：
在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物：
在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物：
在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物：
在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物：
在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物：
其中R30a、R30b、R30c、R30d和R30e各自独立地选自氢、氟、氯、-SF5、-CN、-NO2、-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、羟基、巯基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、-O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3氟烷基)、-B(OH)2、-B(OCH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(S)OCH3、-C(S)OH、-C(S)NH2、-OSO2OCH3、-OSO2OH、-OSO2OH、-NHSO2OH、-NHSO2OCH3、-NHSO2R16、-N(CH3)SO2OCH3、-N(CH3)SO2OH、-N(CH3)SO2NH2、-OP(O)(OCH3)2、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)3、-P(O)(OH)3、-P(O)OCH3、-P(O)OH、-SO2NH2、-SO2OH和-SO2OCH3。在进一步的方面，R30a、R30b、R30c、R30d和R30e各自独立地选自氢、氟、氯、-SF5、-CN、-NO2、-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、羟基、巯基、甲基、氟甲基、二氟甲基、-OCH3、-OCH2F、-B(OH)2、-B(OCH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(S)OCH3、-C(S)OH、-C(S)NH2、-OSO2OCH3、-OSO2OH、-OSO2OH、-NHSO2OH、-NHSO2OCH3、-NHSO2R16、-N(CH3)SO2OCH3、-N(CH3)SO2OH、-N(CH3)SO2NH2、-OP(O)(OCH3)2、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)3、-P(O)(OH)3、-P(O)OCH3、-P(O)OH、-SO2NH2、-SO2OH和-SO2OCH3。在又进一步的方面，R30a、R30b、R30c、R30d和R30e各自独立地选自氢、氟、氯、-SF5、-CN、-NO2、-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、羟基、巯基、甲基、氟甲基、二氟甲基、-OCH3和-OCH2F。在又进一步的方面，R30a、R30b、R30c、R30d和R30e各自独立地选自氢、氟、氯、羟基、甲基和氟甲基。在更进一步的方面，R30a、R30b、R30c、R30d和R30e中的至少一个是氢。在又进一步的方面，R30a、R30b、R30c、R30d和R30e中的至少两个是氢。在又进一步的方面，R30a、R30b、R30c、R30d和R30e中的至少三个是氢。在更进一步的方面，R30a、R30b、R30c、R30d和R30e中的至少四个是氢。
在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中p选自0、1和2；其中q选自0、1和2；其中Z10选自-O-、-CH2-、-S-、-NR17-、-CHF-和-CF2-；其中Z20选自-O-、-CH2-、-S-、-NR18-、-CHF-和-CF2-；其中Z30选自-C(O)-、-CF2-、环丙基、-CH2-和-CHF-；其中R10a和R10b各自独立地选自氢、氘、卤素和C1-C3甲基；其中R12和R14的每次出现独立地选自氢、羟基、巯基、亚硝基、-SF5、-OR15、-SR15、-N(R15)2、-CN、-NO2、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(C1-C6烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、芳氧基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基；其中R15的每次出现独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基；其中R16的每次出现独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；其中R17和R18各自独立地选自氢、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、芳基和杂芳基；其中R20选自芳基、杂芳基、噻吩基、C3-C8环烷基和双环杂环基，并且其中R20被0、1、2、3或4个独立地选自以下的基团取代：卤素、-SF5、-CN、-NO2、-OR15、-SR15、-N(R15)2、羟基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6卤代烷基)、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、C1-C6烯基、C1-C6炔基、芳基、-(C1-C6烷基)芳基、芳氧基、杂芳基和-(C1-C6烷基)杂芳基。
在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物：
在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物：
在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物：
在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物：
在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物：
在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物：
在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物：
在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物：
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在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物：
其中R30a、R30b、R30c、R30d和R30e各自独立地选自氢、氟、氯、-SF5、-CN、-NO2、-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、羟基、巯基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、-O(C1-C3烷基)、-O(C1-C3氟烷基)、-B(OH)2、-B(OCH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(S)OCH3、-C(S)OH、-C(S)NH2、-OSO2OCH3、-OSO2OH、-OSO2OH、-NHSO2OH、-NHSO2OCH3、-NHSO2R16、-N(CH3)SO2OCH3、-N(CH3)SO2OH、-N(CH3)SO2NH2、-OP(O)(OCH3)2、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)3、-P(O)(OH)3、-P(O)OCH3、-P(O)OH、-SO2NH2、-SO2OH和-SO2OCH3。在进一步的方面，R30a、R30b、R30c、R30d和R30e各自独立地选自氢、氟、氯、-SF5、-CN、-NO2、-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、羟基、巯基、甲基、氟甲基、二氟甲基、-OCH3、-OCH2F、-B(OH)2、-B(OCH3)2、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(S)OCH3、-C(S)OH、-C(S)NH2、-OSO2OCH3、-OSO2OH、-OSO2OH、-NHSO2OH、-NHSO2OCH3、-NHSO2R16、-N(CH3)SO2OCH3、-N(CH3)SO2OH、-N(CH3)SO2NH2、-OP(O)(OCH3)2、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)3、-P(O)(OH)3、-P(O)OCH3、-P(O)OH、-SO2NH2、-SO2OH和-SO2OCH3。在又进一步的方面，R30a、R30b、R30c、R30d和R30e各自独立地选自氢、氟、氯、-SF5、-CN、-NO2、-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、羟基、巯基、甲基、氟甲基、二氟甲基、-OCH3和-OCH2F。在又进一步的方面，R30a、R30b、R30c、R30d和R30e各自独立地选自氢、氟、氯、羟基、甲基和氟甲基。
在各个方面，还公开了具有由下式表示的结构的化合物：
在进一步的方面，R30a、R30b、R30c、R30d和R30e中的至少一个是氢。在又进一步的方面，R30a、R30b、R30c、R30d和R30e中的至少两个是氢。在又进一步的方面，R30a、R30b、R30c、R30d和R30e中的至少三个是氢。在更进一步的方面，R30a、R30b、R30c、R30d和R30e中的至少四个是氢。
在各个方面，本文预期所公开的化合物进一步包括它们的生物立体等价物。术语“生物立体等价物”是指具有几乎相等的分子形状和体积、近似相同的电子分布并且表现出相似的物理和生物性质的化合物或基团。这样的等价物的示例是(i)氟/氢，(ii)氧代/硫代，(iii)羟基/酰胺，(iv)羰基/肟，(v)羧酸酯/四唑。这样的生物等排置换的示例可以在文献中找到，并且这样的示例为：(i)Burger A，Relation of chemical structure andbiological activity；in Medicinal Chemistry Third ed.，Burger A，ed.；Wiley-Interscience；New York，1970，64-80；(ii)Burger，A.；″Isosterism and bioisosterismin drug design″；Prog.Drug Res.1991，37，287-371；(iii)Burger A，″Isosterism andbioanalogy in drug design″，Med.Chem.Res.1994，4，89-92；(iv)Clark R D，Ferguson AM，Cramer R D，″Bioisosterism and molecular diversity″，Perspect.Drug DiscoveryDes.1998，9/10/11，213-224；(v)Koyanagi T，Haga T，″Bioisosterism inagrochemicals″，ACS Symp.Ser.1995，584，15-24；(vi)Kubinyi H，″Molecularsimilarities.Part 1.Chemical structure and biological activity″，Pharm.UnsererZeit 1998，27，92-106；(vii)Lipinski C A.；″Bioisosterism in drug design″；Annu.Rep.Med.Chem.1986，21，283-91；(viii)Patani G A，LaVoie E J，″Bioisosterism：Arational approach in drug design″，Chem.Rev.(Washington，D.C.)1996，96，3147-3176；(ix)Soskic V，Joksimovic J，″Bioisosteric approach in the design of newdopaminergic/serotonergic ligands″.Curr.Med.Chem.1998，5，493-512(x)Thornber CW，″Isosterism and molecular modification in drug design″，Chem.Soc.Rev.1979，8，563-80。
在进一步的方面，生物等排体是原子、离子或分子，其中电子的外围层可以被认为是基本相同的。术语生物等排体通常用于表示整个分子的一部分，而不是整个分子本身。生物等排置换涉及使用一个生物等排体替换另一个生物等排体，期望保持或稍微改变第一个生物等排体的生物活性。因此，在这种情况下，生物等排体是具有相似尺寸、形状和电子密度的原子或原子团。酯、酰胺或羧酸的优选的生物等排体是含有两个氢键接受位点的化合物。在一个方面，酯、酰胺或羧酸生物等排体是5元单环杂芳基环，诸如任选地取代的1H-咪唑基、任选地取代的噁唑基、1H-四唑基、[1，2，4]三唑基或任选地取代的[1，2，4]噁二唑基。
在各个方面，本文预期所公开的化合物进一步包括它们的同位素标记的变体或同位素取代的变体，即与所述化合物相同的化合物，但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所取代。可以被并入到本发明的化合物中的同位素的示例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。化合物进一步包括其前药，并且所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐(其含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素)都在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物(例如那些并入放射性同位素诸如3H和14C的化合物)可用于药物和/或基质组织分布测定。氚化的(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用较重的同位素诸如氘(即2H)取代可以提供某些治疗优势，这些优势源于更高的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求，并且因此在一些情况下可能是优选的。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过执行以下程序通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
在各个方面，所公开的化合物可以具有至少一个不对称中心，它们可以以其外消旋体的形式、以纯对映异构体和/或非对映异构体的形式或以这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式存在。立体异构体可以以任意比例存在于混合物中。在一些方面，如果这是可能的，则所公开的化合物可以以互变异构体的形式存在。
因此，可以使用本身已知的方法，例如，以将所公开的具有一个或多个手性中心并以外消旋体形式存在的化合物分离成它们的光学异构体，即对映异构体或非对映异构体。分离可以通过手性相上的柱分离或通过从光学活性溶剂中重结晶或使用光学活性酸或碱，或通过用光学活性试剂诸如光学活性醇衍生，并且随后裂解残余物来实现。
在各个方面，所公开的化合物可以是共晶体的形式。术语“共晶体”是指两个或更多个分子通过非共价相互作用而保持其稳定性的物理结合。这种分子复合物的一种或多种组分在晶格中提供稳定的框架。在某些情况下，客体分子以酸酐或溶剂化物的形式被并入到晶格中，参见例如″Crystal Engineering of the Composition of PharmaceuticalPhases.Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to ImprovedMedicines？″Almarasson，O.，et.al.，The Royal Society of Chemistry，1889-1896，2004。优选的共晶体包含对甲苯磺酸和苯磺酸。
术语“药学上可接受的共晶体”是指与制剂的其他成分相容且对其接受者无害的共晶体。
在进一步的方面，所公开的化合物可以作为溶剂合物，并且特别是作为所公开的化合物的水合物分离，其可以例如通过从溶剂中或从水溶液中结晶而获得。在这方面，一个、两个、三个或任意数量的溶剂化物或水分子可以与根据本发明的化合物结合以形成溶剂化物和水合物。
所公开的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的盐的形式使用。药学上可接受的盐包含在所公开的化合物中存在的酸性基团或碱性基团的盐。合适的药学上可接受的盐包含碱加成盐，包含碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐，其可以类似地通过使药物化合物与合适的药学上可接受的碱反应来制备。盐可以在本公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备；或者在通过使所公开的化合物的游离碱官能团(诸如仲胺或叔胺)与合适的无机酸或有机酸反应进行最终分离之后制备；或者通过使所公开的化合物的游离酸官能团(诸如羧酸)与合适的无机碱或有机碱反应来制备。
酸性加成盐可以在所公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使包括一个或多个氮基团的部分与合适的酸反应单独地制备。在各个方面，可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸包含无机酸诸如盐酸、硫酸和磷酸，以及有机酸诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。在进一步的方面，盐进一步包含但不限于以下物质：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、十一碳酸盐和扑酸盐(即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。同样，碱性含氮基团可以用以下季铵化：诸如低级烷基卤化物(诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物，溴化物和碘化物)的药剂；二烷基硫酸盐，如二甲基硫酸盐、二乙基硫酸盐、二丁基硫酸盐和二戊基硫酸盐；长链卤化物，诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物，溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等等。
碱性加成盐可以在所公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使羧酸部分与合适的碱诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应单独制备。药学上可接受的盐包含但不限于基于碱金属和碱土金属的阳离子，诸如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包含但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其他代表性的有机胺包含二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。在进一步的方面，可以用于制备药学上可接受的盐的碱包含以下物质：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
在各个方面，本公开涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐：
使得m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；o是0、1、2或3；p是0、1、2或3；XD选自-O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-和环烷基；YD选自-C(O)-、-CF2-、环丙基、-CH2-和-CHF-；ZD选自O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-；环A是苯基、杂芳基、噻吩基、5元或6元单环杂芳基、环烷基或7元、8元、9元或10元双环杂环基；R11选自羟基、氢、卤素、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、芳氧基、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(S)(C1-C6烷基)、-OC(O)C6H5、-OC(S)C6H5、-OC(O)芳基、-OC(S)芳基、-OC(O)杂芳基、-OC(S)杂芳基、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-OC(S)O(C1-C6烷基)、-OC(O)OC6H5、OC(S)OC6H5、氨基、氨基烷基、-SH和-OSO2(C2-C6烷基)；R12、R13和R14在每次出现时独立地选自-OR15、-SR15、-N(R15)2、氢、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-NO2、卤代烷基、环烷基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6氟烷基)、-SF5、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、炔烃、烯烃、芳基烷基、芳氧基、杂芳基烷基和C1-C6氟烷基；R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R16在每次出现时独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；并且R17在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16和杂芳基。
在各个方面，本公开涉及式II的化合物或其药学上可接受的盐：
使得m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；o是0、1、2或3；p是0、1、2、3或4；XD选自-O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-和环烷基；YD选自-C(O)-、-CF2-、环丙基、-CH2-和-CHF-；ZD选自O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-；环A是苯基、杂芳基、噻吩基、5元或6元单环杂芳基、环烷基或7元、8元、9元或10元双环杂环基；R11选自羟基、氢、卤素、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、芳氧基、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(S)(C1-C6烷基)、-OC(O)C6H5、-OC(S)C6H5、-OC(O)芳基、-OC(S)芳基、-OC(O)杂芳基、-OC(S)杂芳基、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-OC(S)O(C1-C6烷基)、-OC(O)OC6H5、OC(S)OC6H5、氨基、氨基烷基、-SH和-OSO2(C2-C6烷基)；R12、R13和R14在每次出现时独立地选自-OR15、-SR15、-N(R15)2、氢、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-NO2、卤代烷基、环烷基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6氟烷基)、-SF5、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、炔烃、烯烃、芳基烷基、芳氧基、杂芳基烷基和C1-C6氟烷基；R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R16在每次出现时独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；并且R17在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16和杂芳基。
在各个方面，本公开涉及式III的化合物或其药学上可接受的盐：
使得m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；o是0、1、2或3；p是0、1、2、3或4；XD选自-O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-和环烷基；YD选自-C(O)-、-CF2-、环丙基、-CH2-和-CHF-；ZD选自O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-；环A是苯基、杂芳基、噻吩基、5元或6元单环杂芳基、环烷基或7元、8元、9元或10元双环杂环基；R11选自羟基、氢、卤素、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、芳氧基、-OC(O)(C1-C6烷基)、-OC(S)(C1-C6烷基)、-OC(O)C6H5、-OC(S)C6H5、-OC(O)芳基、-OC(S)芳基、-OC(O)杂芳基、-OC(S)杂芳基、-OC(O)O(C1-C6烷基)、-OC(S)O(C1-C6烷基)、-OC(O)OC6H5、OC(S)OC6H5、氨基、氨基烷基、-SH和-OSO2(C2-C6烷基)；R12、R13和R14在每次出现时独立地选自-OR15、-SR15、-N(R15)2、氢、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-NO2、卤代烷基、环烷基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6氟烷基)、-SF5、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、炔烃、烯烃、芳基烷基、芳氧基、杂芳基烷基和C1-C6氟烷基；R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R16在每次出现时独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；并且R17在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16和杂芳基。
在各个方面，本公开涉及式IV的化合物或其药学上可接受的盐：
使得m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；o是0、1、2或3；p是0、1、2、3或4；XD选自-O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-和环烷基；YD选自-C(O)-、-CF2-、环丙基、-CH2-和-CHF-；ZD选自O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-；环A是苯基、杂芳基、噻吩基、5元或6元单环杂芳基、环烷基或7元、8元、9元或10元双环杂环基；R12、R13和R14在每次出现时独立地选自-OR15、-SR15、-N(R15)2、氢、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-NO2、卤代烷基、环烷基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6氟烷基)、-SF5、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、炔烃、烯烃、芳基烷基、芳氧基、杂芳基烷基和C1-C6氟烷基；R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R16在每次出现时独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；并且R17在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16和杂芳基。
在各个方面，本公开涉及式V的化合物或其药学上可接受的盐：
使得m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；o是0、1、2或3；p是0、1、2、3或4；XD选自-O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-和环烷基；YD选自-C(O)-、-CF2-、环丙基、-CH2-和-CHF-；ZD选自O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-；环A是苯基、杂芳基、噻吩基、5元或6元单环杂芳基、环烷基或7元、8元、9元或10元双环杂环基；R12、R13和R14在每次出现时独立地选自-OR15、-SR15、-N(R15)2、氢、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-NO2、卤代烷基、环烷基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6氟烷基)、-SF5、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、炔烃、烯烃、芳基烷基、芳氧基、杂芳基烷基和C1-C6氟烷基；R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R16在每次出现时独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；并且R17在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16和杂芳基。
在各个方面，本公开涉及式VI的化合物或其药学上可接受的盐：
使得m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；o是0、1、2或3；p是0、1、2、3或4；XD选自-O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-和环烷基；YD选自-C(O)-、-CF2-、环丙基、-CH2-和-CHF-；ZD选自O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-；环A是苯基、杂芳基、噻吩基、5元或6元单环杂芳基、环烷基或7元、8元、9元或10元双环杂环基；R12、R13和R14在每次出现时独立地选自-OR15、-SR15、-N(R15)2、氢、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-NO2、卤代烷基、环烷基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6氟烷基)、-SF5、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、炔烃、烯烃、芳基烷基、芳氧基、杂芳基烷基和C1-C6氟烷基；R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R16在每次出现时独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；并且R17在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16和杂芳基。
在各个方面，本公开涉及式VII的化合物或其药学上可接受的盐：
使得m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；o是0、1、2或3；p是0、1、2、3或4；XD选自-O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-和环烷基；YD选自-C(O)-、-CF2-、环丙基、-CH2-和-CHF-；ZD选自O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-；环A是苯基、杂芳基、噻吩基、5元或6元单环杂芳基、环烷基或7元、8元、9元或10元双环杂环基；R12、R13和R14在每次出现时独立地选自-OR15、-SR15、-N(R15)2、氢、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-NO2、卤代烷基、环烷基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6氟烷基)、-SF5、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、炔烃、烯烃、芳基烷基、芳氧基、杂芳基烷基和C1-C6氟烷基；R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R16在每次出现时独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；并且R17在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16和杂芳基。
在各个方面，本公开涉及式VIII的化合物或其药学上可接受的盐：
使得m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；o是0、1、2或3；p是0、1、2、3或4；XD选自-O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-和环烷基；YD选自-C(O)-、-CF2-、环丙基、-CH2-和-CHF-；ZD选自O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-；环A是苯基、杂芳基、噻吩基、5元或6元单环杂芳基、环烷基或7元、8元、9元或10元双环杂环基；R12、R13和R14在每次出现时独立地选自-OR15、-SR15、-N(R15)2、氢、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-NO2、卤代烷基、环烷基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6氟烷基)、-SF5、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、炔烃、烯烃、芳基烷基、芳氧基、杂芳基烷基和C1-C6氟烷基；R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R16在每次出现时独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；并且R17在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16和杂芳基。
在各个方面，本公开涉及式IX的化合物或其药学上可接受的盐：
使得m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；o是0、1、2或3；p是0、1、2、3或4；XD选自-O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-和环烷基；YD选自-C(O)-、-CF2-、环丙基、-CH2-和-CHF-；ZD选自O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-；环A是苯基、杂芳基、噻吩基、5元或6元单环杂芳基、环烷基或7元、8元、9元或10元双环杂环基；R12、R13和R14在每次出现时独立地选自-OR15、-SR15、-N(R15)2、氢、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-NO2、卤代烷基、环烷基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6氟烷基)、-SF5、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、炔烃、烯烃、芳基烷基、芳氧基、杂芳基烷基和C1-C6氟烷基；R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R16在每次出现时独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；并且R17在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16和杂芳基。
在各个方面，本公开涉及式X的化合物或其药学上可接受的盐：
使得m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；o是0、1、2或3；p是0、1、2、3或4；XD选自-O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-和环烷基；YD选自-C(O)-、-CF2-、环丙基、-CH2-和-CHF-；ZD选自O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-；环A是苯基、杂芳基、噻吩基、5元或6元单环杂芳基、环烷基或7元、8元、9元或10元双环杂环基；R12、R13和R14在每次出现时独立地选自-OR15、-SR15、-N(R15)2、氢、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-NO2、卤代烷基、环烷基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6氟烷基)、-SF5、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、炔烃、烯烃、芳基烷基、芳氧基、杂芳基烷基和C1-C6氟烷基；R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R16在每次出现时独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；并且R17在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16和杂芳基。
在各个方面，本公开涉及式XI的化合物或其药学上可接受的盐：
使得m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；o是0、1、2或3；p是0、1、2、3或4；XD选自-O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-和环烷基；YD选自-C(O)-、-CF2-、环丙基、-CH2-和-CHF-；ZD选自O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-；环A是苯基、杂芳基、噻吩基、5元或6元单环杂芳基、环烷基或7元、8元、9元或10元双环杂环基；R12、R13和R14在每次出现时独立地选自-OR15、-SR15、-N(R15)2、氢、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-NO2、卤代烷基、环烷基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6氟烷基)、-SF5、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、炔烃、烯烃、芳基烷基、芳氧基、杂芳基烷基和C1-C6氟烷基；R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R16在每次出现时独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；并且R17在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16和杂芳基。
在各个方面，本公开涉及式XII的化合物或其药学上可接受的盐：
使得m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；o是0、1、2或3；p是0、1、2、3或4；XD选自-O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-和环烷基；YD选自-C(O)-、-CF2-、环丙基、-CH2-和-CHF-；ZD选自O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-；环A是苯基、杂芳基、噻吩基、5元或6元单环杂芳基、环烷基或7元、8元、9元或10元双环杂环基；R12、R13和R14在每次出现时独立地选自-OR15、-SR15、-N(R15)2、氢、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-NO2、卤代烷基、环烷基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6氟烷基)、-SF5、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、炔烃、烯烃、芳基烷基、芳氧基、杂芳基烷基和C1-C6氟烷基；R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R16在每次出现时独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；并且R17在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16和杂芳基。
在各个方面，本公开涉及式XIII的化合物或其药学上可接受的盐：
使得m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；o是0、1、2或3；环A是苯基、杂芳基、噻吩基、5元或6元单环杂芳基、环烷基或7元、8元、9元或10元双环杂环基；R12、R13和R14在每次出现时独立地选自-OR15、-SR15、-N(R15)2、氢、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-NO2、卤代烷基、环烷基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6氟烷基)、-SF5、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、炔烃、烯烃、芳基烷基、芳氧基、杂芳基烷基和C1-C6氟烷基；R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R16在每次出现时独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；并且R17在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16和杂芳基；R17在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16和杂芳基。
在各个方面，本公开涉及式XIV的化合物或其药学上可接受的盐：
使得m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；o是0、1、2或3；环A是苯基、杂芳基、噻吩基、5元或6元单环杂芳基、环烷基或7元、8元、9元或10元双环杂环基；R12、R13和R14在每次出现时独立地选自-OR15、-SR15、-N(R15)2、氢、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-NO2、卤代烷基、环烷基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6氟烷基)、-SF5、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、炔烃、烯烃、芳基烷基、芳氧基、杂芳基烷基和C1-C6氟烷基；R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R16在每次出现时独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；并且R17在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16和杂芳基。
在各个方面，本公开涉及式XV的化合物或其药学上可接受的盐：
使得m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；o是0、1、2或3；p是0、1、2、3或4；XD选自-O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-和环烷基；YD选自-C(O)-、-CF2-、环丙基、-CH2-和-CHF-；ZD选自O-、-CH2-、-S-、-NR17、-CHF-、-CF2-；环A是苯基、杂芳基、噻吩基、5元或6元单环杂芳基、环烷基或7元、8元、9元或10元双环杂环基；R12、R13和R14在每次出现时独立地选自-OR15、-SR15、-N(R15)2、氢、芳基、杂芳基、卤素、-CN、-NO2、卤代烷基、环烷基、巯基、亚硝基、C1-C6烷基、羟基、-O(C1-C6烷基)、-O(C1-C6氟烷基)、-SF5、-B(OH)2、-B(OR15)2、-C(O)OR15、-C(O)R16、-C(S)OR15、-C(S)R16、-OSO2OR15、-OSO2R16、-NHSO2OR15、-NHSO2R16、-N(烷基)SO2OR15、-N(烷基)SO2R16、-OP(O)(OR15)2、-OP(O)(R16)2、-P(O)(OR15)3、-P(O)(R16)3、-P(O)OR15、-P(O)R16、-SO2R16、-SO2OR15、炔烃、烯烃、芳基烷基、芳氧基、杂芳基烷基和C1-C6氟烷基；R15在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R16在每次出现时独立地选自-N(R15)2、-SR15、-OR15；并且R17在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(O)R16、-C(S)R16和杂芳基。
在各个方面，所公开的化合物可以以如下形式或其子组存在：
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C.药物组合物
在各个方面，本公开涉及药物组合物，其包括治疗有效量的至少一种所公开的化合物、至少一种所公开的方法的产物或其药学上可接受的盐。如本文中所使用的，“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的稀释剂、防腐剂、抗氧化剂、增溶剂、乳化剂、着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和加香剂以及佐剂中的一种或多种。所公开的药物组合物可以方便地以单位剂形存在，并且通过药学和药学科学领域中众所周知的任何方法来制备。
在进一步的方面，所公开的药物组合物包括作为活性成分的治疗有效量的至少一种所公开的化合物、至少一种所公开方法的产物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体、任选地一种或多种其他治疗剂和任选地一种或多种佐剂。所公开的药物组合物包含适合于口服、直肠、局部、肺部、鼻内和胃肠外给药的那些药物组合物，尽管在任何给定的情况下最合适的途径将取决于特定的宿主以及活性成分被施用的病症的性质和严重程度。在进一步的方面，所公开的药物组合物可以被配制成允许经口、经鼻、经吸入、胃肠外、癌旁、经粘膜、经皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、脑室内、颅内和肿瘤内施用。
如本文中所使用的，“胃肠外给药”包含通过丸药注射或输注的给药，以及通过静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包膜下蛛网膜下、椎管内、硬膜外和胸骨内注射和输注给药。
在各个方面，本公开还涉及一种药物组合物，其包括药学上可接受的载体或稀释剂和作为活性成分的治疗有效量的所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物或其立体化学异构形式。在进一步的方面，所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物或其立体化学异构形式或其任何子组或组合可以被配制成用于给药目的的各种药物形式。
药学上可接受的盐可以由药学上可接受的无毒碱或酸制备。对于治疗用途，所公开的化合物的盐是其中抗衡离子是药学上可接受的那些盐。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可以用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有盐(无论是否是药学上可接受的)都被本公开所预期。药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐旨在包括所公开的化合物能够形成的治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。
在各个方面，所公开的包括酸性基团或部分(例如羧酸基团)的化合物可以用于制备药学上可接受的盐。例如，这样的所公开的化合物可以包括分离步骤，该分离步骤包括用合适的无机碱或有机碱处理。在一些情况下，在实践中可能期望最初从反应混合物中分离出化合物作为药学上不可接受的盐，并且然后简单地通过用酸性试剂处理将该药学上不可接受的盐转化回游离酸化合物，并且随后将游离酸转化成药学上可接受的碱加成盐。这些碱加成盐可以使用常规的技术容易地制备，例如，通过用含有所需药理学上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，并且然后优选地在减压下将所得的溶液蒸发至干。可替代地，它们也可以通过将酸性化合物和所需的碱金属醇盐的低级烷醇溶液混合在一起，并且然后以与前述相同的方式将所得的溶液蒸发至干来制备。
可以用于制备碱化合物的药学上可接受的碱加成盐的碱是那些可以形成无毒碱加成盐的碱，所述无毒碱加成盐即含有药理学上可接受的阳离子诸如碱金属阳离子(例如锂、钾和钠)、碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵或其他水溶性胺加成盐诸如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)、低级烷醇铵和其他这样的有机胺的碱的盐。在进一步的方面，衍生自药学上可接受的有机无毒碱包含伯胺、仲胺和叔胺，以及环胺和取代的胺，诸如天然存在的和合成的取代的胺。在各个方面，这样的药学上可接受的有机无毒碱包含但不限于氨、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体中的任何一种、甜菜碱、咖啡因、胆碱、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、N，N’-二苄基乙二胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、氨丁三醇、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苄星、N-甲基-D-葡聚糖胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡聚糖胺、葡糖胺、甲基葡聚糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、哈胺盐以及与氨基酸(诸如例如组氨酸、精氨酸、赖氨酸等)的盐。上述盐形式可以通过用酸处理被转化回到游离酸形式。
在各个方面，所公开的包括可质子化基团或部分(例如氨基基团)的化合物可以用于制备药学上可接受的盐。例如，这样的所公开的化合物可以包括分离步骤，该分离步骤包括用合适的无机酸或有机酸处理。在一些情况下，在实践中可能期望最初从反应混合物中分离出化合物作为药学上不可接受的盐，并且然后简单地通过用碱性试剂处理将所述药学上不可接受的盐转化回游离碱化合物，并且随后将游离碱转化成药学上可接受的酸加成盐。这些酸加成盐可以使用常规的技术容易地制备，例如，通过用含有所需的药理学上可接受的阴离子的水溶液处理相应的碱性化合物，并且然后优选地在减压下将所得的溶液蒸发至干。可替代地，它们也可以通过用合适的药学上可接受的无毒无机酸或有机酸处理所公开的化合物的游离碱形式来制备。
可以用于制备碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些可以形成无毒酸加成盐的酸，所述无毒酸加成盐即含有由它们相应的无机酸和有机酸形成的药理学上可接受的阴离子的盐。示例性但非限制性的无机酸包含盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。示例性但非限制性的有机酸包含乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃甲烷磺酸、粘液酸、扑酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。在进一步的方面，酸加成盐包括由氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸形成的阴离子。
在实践中，本公开的化合物或本公开的其药学上可接受的盐可以根据常规药物混合技术作为活性成分与药物载体紧密混合。取决于给药所需的制剂形式(例如口服或胃肠外(包含静脉内))，载体可以采取多种形式。因此，本公开的药物组合物可以以适合于口服给药的离散单元的形式存在，诸如胶囊、扁囊剂或片剂，每种都含有预定量的活性成分。此外，组合物可以以粉末、颗粒、溶液、水性液体中的悬浮液、非水性液体、水包油乳液或油包水液体乳液的形式存在。除了上述常见剂型之外，本公开的化合物和/或其药学上可接受的盐也可以通过控释方式和/或递送装置来施用。该组合物可以通过任何药剂学方法来制备。通常，这样的方法包含将活性成分与构成一种或多种必需成分的载体结合的步骤。通常，组合物通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且紧密地混合来制备。然后，产品可以被方便地成型为所需的外观。
为了易于给药和剂量的均匀性，以单位剂型配制上述药物组合物是特别有利的。如本文所用的术语“单位剂型”是指适合作为单一剂量的物理上离散的单位，每一单位含有预定量的活性成分，其经计算以与所需的药物载体结合产生所需的治疗效果。也就是说，“单位剂型”是指单一剂量，其中所有活性成分和非活性成分在合适的系统中组合，使得患者或给患者施用药物的人可以打开单一容器或包装(其中含有全部剂量)，并且不必将两个或更多个容器或包装中的任何组分混合在一起。单位剂型的典型示例是用于口服的片剂(包含刻痕的片剂或包衣的片剂)、胶囊或药丸；用于注射溶液或悬浮液的单剂量小瓶；用于直肠给药的栓剂；粉末包；薄饼；及其分离的倍数。该单位剂型的列表不旨在以任何方式进行限制，而仅代表单位剂型的典型示例。
本文公开的药物组合物包括作为活性成分的本公开的化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选地一种或多种另外的治疗剂。在各个方面，所公开的药物组合物可以包含药学上可接受的载体和所公开的化合物或其药学上可接受的盐。在进一步的方面，所公开的化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其他治疗活性化合物组合包含在药物组合物中。本发明的组合物包含适合于口服、直肠、局部和胃肠外(包含皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，尽管在任何给定的情况下最合适的途径将取决于特定的宿主以及活性成分施用的病症的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药剂学领域中众所周知的任何方法来制备。
用于制备对本文所述的材料和方法有用的剂型的技术和组合物描述在例如以下参考文献中：Modern Pharmaceutics，Chapters 9 and 10(Banker&Rhodes，Editors，1979)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman et al.，1981)；Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition(1976)；Remington′sPharmaceutical Sciences，17th ed.(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985)；Advances in Pharmaceutical Sciences(David Ganderton，Trevor Jones，Eds.，1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7.(David Ganderton，Trevor Jones，JamesMcGinity，Eds.，1995)；Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical DosageForms(Drugs and the Pharmaceutical Sciences，Series 36(James McGinity，Ed.，1989)；Pharmaceutical Particulate Carriers：Therapeutic Applications：Drugs andthe Pharmaceutical Sciences，Vol 61(Alain Rolland，Ed.，1993)；Drug Delivery tothe Gastrointestinal Tract(Ellis Horwood Books in the BiologicalSciences.Series in Pharmaceutical Technology；J.G.Hardy，S.S.Davis，CliveG.Wilson，Eds.)；Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences，Vol40(Gilbert S.Banker，Christopher T.Rhodes，Eds.)。
本文所述的化合物通常与合适的药物稀释剂、赋形剂、增量剂或载体(本文中被称为药学上可接受的载体或载体)混合施用，所述药物稀释剂、赋形剂、增量剂或载体根据预期的给药形式适当地选择，并且与常规药物实践一致。可递送的化合物将是适合于口服、直肠、局部、静脉注射或胃肠外给药的形式。载体包含固体或液体，并且载体的类型基于所使用的给药类型来选择。化合物可以以具有已知量的化合物的剂量被施用。
由于易于施用，口服给药可以是优选的剂型，并且片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然使用固体药物载体。然而，根据临床人群(例如，年龄和临床症状的严重程度)、所使用的特定公开化合物的溶解性等，其他剂型可能是合适的。因此，所公开的化合物可以用于口服剂型，诸如丸剂、粉末、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆剂和乳液。在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可以用于形成口服液体制剂，诸如悬浮液、酏剂和溶液；而载体诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可以用于形成口服固体制剂诸如粉末、胶囊和片剂。由于它们易于给药，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，因此使用固体药物载体。任选地，片剂可以通过标准的水性技术或非水性技术进行包衣。
所公开的口服剂型的药物组合物可以包括一种或多种药物赋形剂和/或添加剂。合适的赋形剂和添加剂的非限制性示例包含明胶、天然糖(诸如原糖或乳糖)、卵磷脂、果胶、淀粉(例如玉米淀粉或直链淀粉)、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、阿拉伯树胶、海藻酸、甲基纤维素、滑石、石松、硅胶(例如胶体)、纤维素、纤维素衍生物(例如其中纤维素羟基基团被低级饱和脂肪醇和/或低级饱和脂肪氧醇部分醚化的纤维素醚，例如甲基氧丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)、脂肪酸以及具有12至22个碳原子的脂肪酸的镁盐、钙盐或铝盐(特别是饱和的(例如硬脂酸酯))、乳化剂、油和脂肪，特别是蔬菜(例如花生油、蓖麻油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油、小麦胚芽油、葵花籽油、鱼肝油，在每种情况下还任选地水合)；饱和脂肪酸C12H24O2至C18H36O2的甘油酯和聚甘油酯及其混合物，甘油羟基基团可以被全部或还可以仅部分地酯化(例如甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯)；药学上可接受的单价或多价醇和聚二醇，诸如聚乙二醇及其衍生物、脂肪族饱和或不饱和脂肪酸(2-22个碳原子，特别是10-18个碳原子)与单价脂肪醇(1-20个碳原子)或多价醇(诸如乙二醇、甘油、二甘醇、季戊四醇、山梨糖醇、甘露醇等)的酯(它们也可以任选地被醚化)、柠檬酸与伯醇的酯、乙酸、尿素、苯甲酸苄酯、二噁烷、甘油基甲醛、四氢糠基醇、具有C1-C12醇的聚乙二醇醚、二甲基乙酰胺、内酰胺、乳酸酯、碳酸乙酯、硅酮(特别是中等粘度的聚二甲基硅氧烷)、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸钠、碳酸镁等。
可用于制备口服剂型的其他辅助物质是那些引起崩解的物质(所谓的崩解剂)，诸如：交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠或微晶纤维素。常规的包衣物质也可以用于生产口服剂型。例如可以考虑的是：丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯的聚合物以及共聚物；具有较低铵基含量的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物(例如EudragitRRS)、丙烯酸和甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸三甲基铵的共聚物(例如EudragitR RL)；聚乙酸乙烯酯；脂肪、油、蜡、脂肪醇；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或乙酸琥珀酸酯；醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸淀粉邻苯二甲酸酯以及聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羧甲基纤维素；邻苯二甲酸甲基纤维素酯、琥珀酸甲基纤维素酯、琥珀酸邻苯二甲酸酯以及甲基纤维素邻苯二甲酸半酯；玉米蛋白；乙基纤维素以及琥珀酸乙基纤维素酯；虫胶、面筋；乙基羧乙基纤维素；乙基丙烯酸酯-马来酸酐共聚物；马来酸酐-乙烯基甲醚共聚物；苯乙烯-马来酸共聚物；丙烯酸2-乙基己酯马来酸酐；巴豆酸-乙酸乙烯酯共聚物；谷氨酸/谷氨酸酯共聚物；羧甲基乙基纤维素甘油单辛酸酯；醋酸纤维素琥珀酸酯；聚精氨酸。
在所公开的口服剂型中可以被认为是包衣物质的增塑剂是：柠檬酸和酒石酸酯(乙酰-柠檬酸三乙酯、乙酰三丁酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯)；甘油和甘油酯(二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、乙酰化单甘油酯、蓖麻油)；邻苯二甲酸酯(邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二戊酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丙酯)、邻苯二甲酸二(2-甲氧基或2-甲氧基乙基)酯、乙醇酸邻苯二酚乙酯、乙醇酸丁基邻苯二酚乙酯和乙醇酸丁酯；醇(丙二醇、各种链长的聚乙二醇)、己二酸酯(己二酸二乙酯、己二酸二(2-甲氧基或2-乙氧基乙基)酯；二苯甲酮；癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯、琥珀酸二丁酯、酒石酸二丁酯；二丙酸二丙二醇酯；二乙酸乙二醇酯、二丁酸乙二醇酯、二丙酸乙二醇酯；磷酸三丁酯、三丁酸甘油酯；聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨酯，诸如Polysorbar 50)；脱水山梨糖醇单油酸酯。
此外，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔化剂可以被包含作为载体。所采用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的示例包含但不限于乳糖、白土、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇、滑石、淀粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的示例为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的示例包含二氧化碳和氮气。
在各个方面，粘合剂可以包含例如淀粉、明胶、天然糖(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包含油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。在进一步的方面，崩解剂可以包含例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
在各个方面，口服剂型(诸如固体剂型)可以包括作为可靶向药物载体或作为前药附着于聚合物的所公开的化合物。可用于实现药物的控释的合适的可生物降解的聚合物包含，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶(优选地共价交联的水凝胶)。
片剂可以含有活性成分与无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物，该赋形剂适合于片剂的制造。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以未被包衣，或者它们可以通过已知的技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且从而在更长时间内提供持续的作用。
含有所公开的化合物的片剂可以通过压缩或模制来制备，任选地与一种或多种辅助成分或佐剂一起。压制的片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分诸如粉末或颗粒来制备，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制的片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。
在各个方面，固体口服剂型(诸如片剂)可以用肠溶衣来包衣，以防止在胃中容易分解。在各个方面，肠溶衣剂包含但不限于羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。AkihikoHasegawa″Application of solid dispersions of Nifedipine with enteric coatingagent to prepare a sustained-release dosage form″Chem.Pharm.Bull.33：1615-1619(1985)。可以根据测试来选择各种肠溶包衣材料，以获得从一开始被设计为具有溶解时间、包衣厚度和直径压碎强度的优选组合的肠溶包衣剂型(例如，参见S.C.Porter et al.″TheProperties of Enteric Tablet Coatings Made From Polyvinyl Acetate-phthalateand Cellulose acetate Phthalate″，J.Pharm.Pharmacol.22：42p(1970))。在进一步的方面，肠溶衣可以包括羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。
在各个方面，口服剂型可以是含有水溶性载体或水不溶性载体的固体分散体。水溶性载体或水不溶性载体的示例包含但不限于聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、磷脂酰胆碱、聚氧乙烯氢化蓖麻油、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或硬脂酸。
在各个方面，口服剂型可以是液体剂型，包含那些被摄入的剂型，或可替代地作为漱口水或漱口液施用的剂型。例如，液体剂型可以包含水性悬浮液，其含有活性物质与适合于制造水性悬浮液的赋形剂的混合物。此外，可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)中来配制油性悬浮液。油性悬浮液也可以含有各种赋形剂。本公开的药物组合物也可以是水包油乳液的形式，其也可以含有赋形剂诸如甜味剂和调味剂。
对于溶液或悬浮液的制备，例如，可以使用水，特别是无菌水，或生理学上可接受的有机溶剂，诸如醇(乙醇、丙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、脂肪醇、甘油的偏酯)、油(例如花生油、橄榄油、芝麻油、杏仁油、葵花油、大豆油、蓖麻油、牛蹄油)、石蜡、二甲基亚砜、甘油三酯等。
在液体剂型诸如可饮用溶液的情况下，下列物质可以被用作稳定剂或增溶剂：具有2-4个碳原子的低级脂族单价醇和多价醇，诸如乙醇、正丙醇、甘油、分子量在200-600之间的聚乙二醇(例如1％至40％的水溶液)、二甘醇单乙醚、1，2-丙二醇、有机酰胺，例如脂族C1-C6-羧酸与氨或伯、仲或叔C1-C4-胺或C1-C4羟基胺的酰胺，诸如尿素、氨基甲酸乙酯、乙酰胺、N-甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、具有2-6个碳原子的低级脂肪胺和二胺，诸如乙二胺、羟乙基茶碱、氨丁三醇(例如以0.1％至20％的水溶液)、脂肪族氨基酸。
在制备所公开的液体剂型中可以包括增溶剂和乳化剂，诸如可以使用以下非限制性示例：聚乙烯吡咯烷酮、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(诸如脱水山梨糖醇三油酸酯)、磷脂(诸如卵磷脂)、阿拉伯胶、黄蓍胶、聚氧乙烯化脱水山梨糖醇单油酸酯和脱水山梨糖醇的其他乙氧基化脂肪酸酯、聚氧乙烯化脂肪、聚氧乙烯化油酸甘油三酸酯、亚油酸化油酸甘油三酸酯、脂肪醇、烷基酚或脂肪酸的聚环氧乙烷缩合产物或1-甲基-3-(2-羟乙基)咪唑啉酮-(2)。在本上下文中，聚氧乙烯化意味着所讨论的物质含有聚氧乙烯链，其聚合度通常在2至40之间，并且特别是在10至20之间。这种聚氧乙烯化物质可以例如通过使含羟基基团的化合物(例如甘油一酯或甘油二酯或不饱和化合物，诸如那些含有油酸自由基的化合物)与环氧乙烷(例如每1Mol甘油酯40Mol环氧乙烷)的反应来获得。油酸甘油三酯的示例为橄榄油、花生油、蓖麻油、芝麻油、棉籽油、玉米油。还参见Dr.H.P.Fiedler″Lexikon derHillsstoffe für Pharmazie，Kostnetik und angrenzende Gebiete″1971，pages 191-195。
在各个方面，液体剂型可以进一步包括防腐剂、稳定剂、缓冲物质、矫味剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和复合物形成剂等。可以考虑的复合物形成剂例如是：螯合物形成剂，诸如乙二胺反式乙酸、次氮基三乙酸、二亚乙基三胺五乙酸及其盐。
任选地，可能需要用生理学上可接受的碱或缓冲剂将液体剂型稳定至约6至9的pH范围。可以优先考虑尽可能中性或弱碱性的pH值(高达pH 8)。
为了提高所公开的化合物在所公开的液体剂型、胃肠外注射剂型或静脉注射剂型中的溶解度和/或稳定性，使用α环糊精、β环糊精或γ环糊精或其衍生物，特别是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精可能是有利的。助溶剂诸如醇也可以提高根据本公开的化合物在药物组合物中的溶解度和/或稳定性。
在各个方面，所公开的液体剂型、胃肠外注射剂型或静脉注射剂型可以进一步包括脂质体递送系统，诸如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂(诸如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱)形成。
本公开的药物组合物适合注射，诸如胃肠外给药，诸如静脉内、肌内或皮下给药。用于注射的药物组合物可以被制备成活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包含合适的表面活性剂，诸如例如羟丙基纤维素。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。此外，可以包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
适合于胃肠外给药的本公开的药物组合物可以包含无菌水性或油性的溶液、悬浮液或分散体。此外，该组合物可以是无菌粉末的形式，用于临时制备这样的无菌注射溶液或分散体。在一些方面，最终的可注射形式是无菌的，并且在注射器中使用时必须是有效的流体。药物组合物在制造和储存条件下应该是稳定的；因此，优选地应该被保存以防止微生物诸如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物。
例如，可以制备可注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射的悬浮液，在这种情况下，可以使用合适的液体载体、悬浮剂等。在一些方面，所公开的胃肠外制剂可以包括约0.01-0.1M，例如约0.05M的磷酸盐缓冲液。在进一步的方面，所公开的胃肠外制剂可以包括约0.9％的盐水。
在各个方面，所公开的胃肠外药物组合物可以包括药学上可接受的载体，诸如水性或非水性的溶液、悬浮液和乳液。非水性溶剂的示例是丙二醇、聚乙二醇、植物油(诸如橄榄油)和可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。水性载体包含但不限于水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包含盐水和缓冲介质。胃肠外媒介物可以包含甘露醇、正常血清白蛋白、氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸林格氏溶液和固定油。静脉内媒介物包含液体和营养补充剂、电解质补充剂诸如基于林格氏葡萄糖的补充剂等。也可以存在防腐剂和其他添加剂，诸如例如抗菌剂、抗氧化剂、整理剂、惰性气体等。在进一步的方面，所公开的胃肠外药物组合物可以包括少量添加剂，诸如增强等渗性和化学稳定性的物质，例如缓冲剂和防腐剂。对于可注射的药物组合物，还考虑了固体形式的制剂，其意图在使用前不久被转化为液体形式的制剂。此外，可以包含其他佐剂以使制剂与受试者或患者的血液等渗。
除了上文所述的药物组合物，所公开的化合物也可以配制成贮库制剂。这样的长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，该化合物可以与合适的聚合材料或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配置，或作为微溶的衍生物，例如作为微溶的盐来配制。
本公开的药物组合物可以是适合于局部施用的形式。如本文中所使用的，短语“局部施用”是指施用到生物表面上，由此生物表面包含例如皮肤区域(例如，手、前臂、肘部、腿、脸、指甲、肛门和生殖器区域)或粘膜。通过选择合适的载体和任选地可以包含在组合物中的其他成分，如下文详细地描述的，本发明的组合物可以被配制成通常用于局部施用的任何形式。局部药物组合物可以是乳膏、软膏、糊剂、凝胶、洗液、乳、悬浮液、气雾剂、喷雾剂、泡沫、喷粉、垫和贴片的形式。此外，组合物可以是适用于透皮装置的形式。这些制剂可以通过常规的加工方法，利用本公开的化合物或其药学上可接受的盐来制备。作为示例，通过混合亲水性材料和水以及约5wt％至约10wt％的化合物来制备乳膏或软膏，以产生具有所需稠度的乳膏或软膏。
在适合于经皮给药的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与任何性质的合适添加剂以小比例组合，这些添加剂不会对皮肤产生显著的有害作用。所述添加剂可以促进向皮肤的给药和/或可以有助于制备所需的组合物。这些组合物可以以各种方式施用，例如作为透皮贴片、作为液滴、作为软膏施用。
软膏是半固体制剂，其通常基于凡士林或石油衍生物。待使用的特定软膏基质是这样的基质，其为给定制剂选择的活性剂提供最佳递送，并且优选地，还提供其他期望的特性(例如，润肤性)。与其他载体或赋形剂一样，软膏基质应该是惰性的、稳定的、无刺激性的和不敏感的。如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19th Ed.，Easton，Pa.：Mack Publishing Co.(1995)，pp.1399-1404中所解释的，软膏基质可以分为四类：油质基质；可乳化的基质；乳液基质；和水溶性基质。油质软膏基质包含，例如，植物油、从动物获得的脂肪和从石油获得的半固体烃。可乳化的软膏基质(也被称为吸收性软膏基质)含有很少的水或不包含水，并且包含，例如，硫酸羟基硬脂精、无水羊毛脂和亲水性凡士林。乳液软膏基质是油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，并且包含例如十六醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性软膏基质由不同分子量的聚乙二醇制备。
洗液是将被施加到皮肤表面而没有摩擦的制剂。洗液通常是液体或半液体制剂，其中固体颗粒(包含活性剂)存在于水或醇基质中。洗液通常优选用于治疗较大的身体部位，这是因为其易于施用流动性更大的组合物。洗液通常是固体的悬浮液，并且经常包括水包油型的液体油性乳液。洗液中的不溶性物质通常需要被细分。洗液通常含有悬浮剂以产生更好的分散体，以及可用于定位和保持活性剂与皮肤接触的化合物，诸如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
乳膏是水包油或油包水的粘性液体或半固体乳液。乳膏基质通常是可水洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相(也被称为“内部”相)通常由凡士林和/或脂肪醇诸如鲸蜡醇或硬脂醇组成。水相通常，尽管不是必须的，在体积上超过油相，并且通常含有湿润剂。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或两性表面活性剂。关于更多的信息请参考上文Remington：The Science and Practice ofPharmacy。
糊剂是半固体剂型，其中生物活性剂被悬浮在合适的基质中。根据基质的性质，糊剂分为脂肪糊剂或由单相水凝胶制成的糊剂。脂肪糊剂中的基质通常是凡士林、亲水性凡士林等。由单相水凝胶制成的糊剂通常包含羧甲基纤维素等作为基质。关于进一步的信息，可以额外参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy。
凝胶制剂是半固体、悬浮型系统。单相凝胶含有基本上均匀地分布在整个载液中的有机大分子，该载液通常是含水的，但也优选地含有醇和任选地油。优选的有机大分子(即胶凝剂)是交联的丙烯酸聚合物，诸如卡波姆聚合物家族，例如可以以商标CarbopolTM商购的羧基聚亚烷。在这种情况下，其他类型的优选的聚合物是亲水性聚合物，诸如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；改性纤维素，诸如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶，诸如黄蓍胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以加入分散剂诸如乙醇或甘油，或者可以通过研磨、机械混合或搅拌或其组合来分散胶凝剂。
喷雾剂通常以水溶液和/或醇溶液的形式提供活性剂，该溶液可以被喷雾到皮肤上用于递送。这样的喷雾剂包含那些被配制成在递送后在给药部位提供活性剂溶液的浓度的喷雾剂，例如，该喷雾剂溶液可以主要由酒精或其他类似的挥发性液体组成，活性剂可以溶解在该挥发性液体中。在递送至皮肤时，载体蒸发，在给药的部位留下浓缩的活性剂。
泡沫组合物通常被配制成单相或多相液体形式，并被容纳在合适的容器中，任选地与推进剂一起，该推进剂有助于组合物从容器中排出，从而在应用时将其转化成泡沫。其他泡沫形成技术包含，例如，“罐中袋”制剂技术。由此配制的组合物通常含有低沸点烃，例如异丙烷。这样的组合物在体温下的施加和搅拌导致异丙烷以类似于加压的气溶胶发泡系统的方式蒸发并产生泡沫。泡沫可以是水基的或含水的链烷醇，但是通常以高酒精含量配制而成，一旦被施加至使用者的皮肤，酒精会迅速地蒸发，从而驱使活性成分通过上层皮肤到达治疗部位。
皮肤贴片通常包含背衬，含有活性剂的贮库被附着至背衬。贮库可以是例如其中分散或浸泡有活性剂或组合物的垫，或者液体贮库。贴片通常进一步包含正面透水粘合剂，其将装置粘附并固定到治疗的区域。可以可替代地使用具有自粘性的硅橡胶。在这两种情况下，在使用之前，可以使用保护性可渗透层来保护贴片的粘合侧。皮肤贴片可以进一步包括可移除的覆盖物，其用于在储存时保护皮肤贴片。
可以用于本发明的贴片构型的示例包含单层或多层的粘合剂包药物系统，其特征在于将药物直接包含在皮肤接触粘合剂中。在这样的透皮贴片设计中，粘合剂不仅用于将贴片贴附至皮肤，而且还用作制剂基础，在单一背衬膜下含有药物和所有赋形剂。在多层粘合剂包药物贴片中，膜被设置在两个不同的粘合剂包药物的层之间，或者多个粘合剂包药物的层被结合在单个背衬膜下。
适用于局部应用的药物组合物的药学上可接受的载体的示例包含众所周知的用于化妆品和医学领域的载体材料作为例如乳液、乳膏、水溶液、油、软膏、糊剂、凝胶、洗液、乳、泡沫、悬浮液、气溶胶等的基质，这取决于组合物的最终形式。因此，根据本发明的合适的载体的代表性示例包含但不限于水、液体醇、液体二醇、液体聚亚烷基二醇、液体酯、液体酰胺、液体蛋白质水解产物、液体烷基化蛋白质水解产物、液体羊毛脂和羊毛脂衍生物，以及化妆品和药物组合物中常用的类似材料。根据本发明的其他合适的载体包含但不限于醇，诸如例如一元醇和多元醇，例如乙醇、异丙醇、甘油、山梨糖醇、2-甲氧基乙醇、二甘醇、乙二醇、己二醇、甘露醇和丙二醇；醚类，诸如二乙醚或二丙醚；聚乙二醇和甲氧基聚氧乙烯(分子量在200至20,000的范围内的碳蜡)；聚氧乙烯甘油、聚氧乙烯山梨糖醇、硬脂酰二乙酰胆碱等。
如果需要，本公开的局部组合物可以存在于包装或分配装置中，诸如FDA批准的试剂盒，其可以含有一种或多种含有活性成分的单位剂型。分配装置可以例如包括管。包装或分配装置可以随附有施用说明。包装或分配装置还可以随附有由管理药品的制造、使用或销售的政府机构所规定的形式的通知，该通知反映了该机构对用于人类或兽医给药的组合物的形式的批准。例如，这样的通知可能包含美国食品和药物管理局批准的用于处方药的标签，或批准的产品说明书。还可以制备包括在药学上可接受的载体中配制的本发明的局部组合物的组合物，将其置于合适的容器中，并标记用于治疗指定的病症。
本发明可以使用的另一种贴片系统构型是贮库透皮系统设计，其特征在于包含含有药物溶液或悬浮液的液体隔室，该隔室通过半透膜和粘合剂与释放衬垫分开。这种贴片系统的粘合剂组分可以作为膜和释放衬垫之间的连续层或者以围绕膜的同心构型结合。本发明可以利用的另一种贴片系统构型是基质系统设计，其特征在于包含含有药物溶液或悬浮液的半固体基质，其与释放衬垫直接接触。负责皮肤粘附的组分被结合在覆盖层中，并在半固体基质周围形成同心构型。
本公开的药物组合物可以是适合于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选的是混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包含可可脂和本领域常用的其他材料。栓剂可以通过首先将组合物与软化的或熔化的载体混合，随后在模具中冷却和成型而方便地形成。
含有本公开的化合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物也可以制备成粉末或液体浓缩物的形式。
药物组合物(或制剂)可以以多种方式包装。通常，用于分配的物品包含含有适当形式的药物组合物的容器。合适的容器是本领域技术人员众所周知的，并且包含诸如瓶子(塑料和玻璃)、小袋、箔泡罩包装等的材料。该容器还可以包含防篡改部件，以防止不小心接触到包装的内容物。此外，容器上通常喷镀有描述容器的内容物的标签以及任何适当的警告或说明。
如果需要，所公开的药物组合物可以存在于包装或分配装置中，该装置可以含有一种或多种含有活性成分的单位剂型。包装可以例如包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配装置可以随附有施用说明。包装或分配器还可以随附有由管理药品的制造、使用或销售的政府机构所规定的形式的与容器相关的通知，该通知反映了该机构对用于人类或兽医给药的药物的形式的批准。例如，这样的通知可能是美国食品和药物管理局批准的用于处方药的标签，或批准的产品说明书。还可以制备包括在相容的药物载体中配制的所公开的化合物的药物组合物，将其放置在合适的容器中，并标记用于治疗指定的病症。
给药的确切剂量和频率取决于具体公开的化合物、公开的制备方法的产物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或其多晶型物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物或其立体化学异构形式；所治疗的特定病症和所治疗的病症的严重程度；施用剂量的受试者的病史所特有的各种因素，诸如年龄；特定受试者的体重、性别、障碍程度和一般身体状况，以及个人可能正在服用的其他药物；如本领域技术人员众所周知的。此外，很明显，所述有效每日量可以根据治疗的受试者的反应和/或根据开出本公开的化合物处方的医生的评估而降低或增加。
根据给药方式，药物组合物将包括0.05wt％至99wt％，优选地0.1wt％至70wt％，更优选地0.1wt％至50wt％的活性成分，以及1wt％至99.95wt％，优选地30wt％至99.9wt％，更优选地50wt％至99.9wt％的药学上可接受的载体，所有百分比均基于组合物的总重量。
在需要雌激素受体降解的治疗条件下，合适的剂量水平通常将为每天每千克患者体重约0.01mg至1000mg，并且可以单剂量或多剂量施用。在各个方面，剂量水平将为每天约0.1mg/kg至约500mg/kg、每天约0.1mg/kg至250mg/kg或每天约0.5mg/kg至100mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01mg/kg至1000mg/kg、每天约0.01mg/kg至500mg/kg、每天约0.01mg/kg至250mg/kg、每天约0.05mg/kg至100mg/kg或每天约0.1mg/kg至50mg/kg。在该范围内，剂量可以是每天0.05mg/kg至0.5mg/kg、0.5mg/kg至5.0mg/kg或5.0mg/kg至50mg/kg。对于口服给药，组合物优选地以片剂形式提供，所述片剂含有1.0mg至1000mg的活性成分，特别是1.0mg、5.0mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、750mg、800mg、900mg和1000mg的活性成分，用于待治疗的患者的剂量的症状调整。该化合物可以以每天1至4次的方案施用，优选地每天一次或两次施用。这种给药方案可以调整，以提供最佳的治疗响应。
如上文和下文所述的这样的单位剂量可以一天施用多于一次，例如一天施用2、3、4、5或6次。在各个方面，这样的单位剂量可以每天施用1或2次，使得70kg的成人每次给药的总剂量在每千克受试者的体重0.001mg至约15mg的范围内。在进一步的方面，每次给药的剂量为每千克受试者体重0.01mg至约1.5mg，并且这样的疗法可以持续数周或数月，并且在一些情况下可以持续数年。然而，应当理解，任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包含所采用的特定化合物的活性；所治疗的个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间和途径；排泄率；以前已经施用的其他药物；和经历疗法的特定疾病的严重程度，这是本领域技术人员众所周知的。
典型的剂量可以是1mg至约100mg的片剂，或1mg至约300mg的片剂，每天服用一次，或每天多次，或一天一次服用的一次释放胶囊或片剂，并含有成比例更高含量的活性成分。通过在不同的pH值下溶解的胶囊材料、通过由渗透压缓慢释放的胶囊或通过任何其他已知的控制释放方式，可以获得时间释放效果。
在一些情况下，可能有必要使用这些范围之外的剂量，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。此外，应当注意，临床医生或治疗医师将了解如何以及何时开始、中断、调整或终止与个体患者反应相关的疗法。
本公开进一步涉及一种制造用于降解哺乳动物(例如人类)中雌激素受体(例如，治疗雌激素受体功能障碍或雌激素相关障碍)的药物的方法，其包括将一种或多种所公开的化合物、产品或组合物与药学上可接受的载体或稀释剂结合。因此，在一个方面，本公开进一步涉及一种用于制造药物的方法，其包括将至少一种所公开的化合物或至少一种所公开的产品与药学上可接受的载体或稀释剂结合。
所公开的药物组合物可以进一步包括其他治疗活性化合物，其通常用于治疗上述病理或临床病症。
应当理解，所公开的组合物可以由所公开的化合物制备。还应理解，所公开的组合物可以用于所公开的使用方法中。
如已经提及的，本公开涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物和药学上可接受的载体。此外，本公开涉及一种用于制备这样的药物组合物的过程，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的根据本公开的化合物紧密混合。
如已经提及的，本公开还涉及一种药物组合物以及这样的组合物用于制备药物的用途，所述药物组合物包括所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物和一种或多种其他药物，所述药物组合物用于治疗、预防、控制、改善或降低所公开的化合物或其他药物可能具有效用的疾病或病症的风险。本公开还涉及所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物和第二种治疗剂(例如化疗剂)的组合。本公开还涉及用作药物的这样的组合。本公开还涉及一种产品，其包括(a)所公开的化合物、所公开的制备方法的产物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物，和(b)额外的治疗剂，作为联合制剂，用于同时、分别或依次用于治疗或预防哺乳动物(包含人)的病症，所述病症的治疗或预防受所公开的化合物和额外的治疗剂的调节作用的影响或促进。这样的组合或产品的不同药物可以与药学上可接受的载体或稀释剂一起组合在单一制剂中，或者它们可以各自与药学上可接受的载体或稀释剂一起存在于单独的制剂中。
D.化合物的使用方法
在各个方面，本公开提供了治疗方法，其包括将治疗有效量的如上述本文公开的所公开的化合物或药物组合物施用给有此需要的受试者。在进一步的方面，公开了用于治疗哺乳动物的雌激素相关障碍的方法，其包含向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐或所公开的药物组合物的步骤。
在进一步的方面，哺乳动物是人。在又进一步的方面，在施用步骤之前，已经诊断出哺乳动物需要治疗该障碍。在又进一步的方面，该方法进一步包括识别需要治疗该障碍的哺乳动物的步骤。
所公开的方法通常可以用于治疗其中雌激素受体的下调或降解将具有有益的临床效果的疾病。例如，与雌激素受体障碍或功能障碍相关的疾病包含但不限于骨质疏松症、骨骼脱矿质、减少的骨质量、密度或生长、骨关节炎、骨折修复和愈合的加速、关节置换中愈合的加速、牙周病、牙齿修复或生长的加速、佩吉特病、骨软骨发育不良、肌肉萎缩、肌肉力量和功能的维持和增强、虚弱或年龄相关的功能衰退(“ARFD”)、肌肉减少症、慢性疲劳综合征、慢性肌痛、急性疲劳综合征、伤口愈合的加速、感觉功能的维持、慢性肝病、AIDS、失重、烧伤和创伤恢复、血小板减少症、短肠综合征、肠易激综合征、炎症性肠病、克罗恩病和溃疡性结肠炎、肥胖症、进食障碍(包含与恶病质或衰老相关的厌食症)、皮质醇增多症和库欣综合征、心血管疾病或心功能障碍、充血性心力衰竭、高血压、乳腺癌、含有雄激素受体的恶性肿瘤细胞(包含乳腺、脑、皮肤、卵巢、膀胱、淋巴、肝、肾、子宫、胰腺、子宫内膜、肺、结肠和前列腺、前列腺增生、多毛症)、痤疮、皮脂溢、雄激素性脱发、贫血、高脂血症、前列腺腺瘤和肿瘤、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、糖尿病、X综合征、血脂异常、尿失禁、动脉粥样硬化、性欲增强、性功能障碍、抑郁、抑郁症状、紧张、易怒、压力、精神能量减少和低自尊、认知功能改善、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、抗先兆子痫、经前综合征、避孕、子宫肌瘤疾病和/或主动脉平滑肌细胞增殖、阴道干燥、瘙痒、性交困难、排尿困难、尿频、尿路感染、高胆固醇血症、高脂血症、外周血管疾病、再狭窄、血管痉挛、由于免疫反应引起的血管壁损伤、阿尔茨海默病、骨病、衰老、炎症、类风湿性关节炎、呼吸道疾病、肺气肿、再灌注损伤、病毒性肝炎、结核病、银屑病、全身性红斑狼疮、肌萎缩性侧索硬化、中风、CNS创伤、痴呆、神经变性、乳房疼痛和痛经、绝经或绝经后障碍、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、女性性功能障碍、用于增强性欲、用于治疗低活性性功能障碍、性唤起障碍、用于增加高潮的频率和强度、阴道痉挛、骨质减少、子宫内膜异位、BPH(良性前列腺肥大)、痛经、自身免疫性疾病、桥本甲状腺炎、SLE(全身性红斑狼疮)、重症肌无力或缺血性心肌的再灌注损伤。在特定的方面，所公开的治疗方法涉及绝经或绝经后障碍、血管舒缩症状、泌尿生殖器或外阴阴道萎缩、萎缩性阴道炎、子宫内膜异位、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁症、糖尿病、骨骼脱矿质或骨质疏松症。
在各个方面，在所公开的方法中治疗的雌激素相关的障碍是癌症。在进一步的方面，癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和肺癌。在一些方面，癌症选自乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌。在一个特定的方面，癌症是乳腺癌。乳腺癌可以是激素受体阳性的转移性乳腺癌。在一些情况下，乳腺癌是他莫昔芬耐药乳腺癌、芳香酶抑制剂耐药乳腺癌、CDK4/6抑制剂耐药乳腺癌或其组合。在一些情况下，乳腺癌是三阴性乳腺癌。
在各个方面，所描述的公开的方法可以用于治疗雌激素受体阳性的脑癌。在一些方面，癌症可以包含可以表达ER的脑肿瘤的亚型，诸如乳腺癌脑转移瘤(BCBM)、星形细胞瘤、软骨肉瘤、颅咽管瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、血管瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、神经纤维瘤、神经元和混合神经元-神经胶质肿瘤、少突星形细胞瘤、垂体瘤、PNET-(原始神经外胚层肿瘤)、神经鞘瘤或软脑膜转移瘤。在一些方面，癌症可以是其他癌症，诸如非典型畸胎样横纹肌样瘤(ATRT)、脉络丛癌、室管膜瘤、生殖细胞瘤、幼年毛细胞星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤或松果体瘤。
在各个方面，所公开的方法可以用于治疗对雌激素受体调节剂有耐药性的癌症。可能获得对雌激素受体调节剂的耐药性。雌激素受体调节剂可以是选择性的雌激素受体调节剂(SERM)。SERM可以是他莫昔芬、艾多昔芬、雷洛昔芬或ICI 182,780。癌症可能是乳腺癌、子宫内膜癌或卵巢癌。这种癌症可能是他莫昔芬耐药乳腺癌。
在各个方面，在公开的方法中治疗的雌激素相关的障碍是骨丢失。在特定的情况下，在所公开的方法中治疗的雌激素相关的障碍是骨质疏松症。
在各个方面，所公开的方法可以进一步包括共同施用激素治疗剂。激素治疗剂可以选自比卡鲁胺、氟他胺、氟维司群、醋酸亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑及其组合。
在各个方面，可以包含所公开的化合物与其他药物和/或其他常规癌症疗法诸如激素疗法的联合治疗。例如，所公开的方法可以进一步包含施用有效量的细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂(CDK4/6抑制剂)、抗雌激素、视黄酸或视黄酸X受体的配体、抗孕激素、抗雄激素、维生素D或其代谢物、法呢基转移酶抑制剂、PPARα或γ激动剂和MAP激酶抑制剂中的至少一种化合物。
在各个方面，所公开的方法可以进一步包括将所公开的化合物或所公开的药物组合物与常规的癌症疗法一起施用。常规的癌症疗法可能包含外科手术、放射疗法、化学疗法、激素疗法和靶向疗法。外科手术的示例包含最大限度切除的开颅手术，其随后可以进行放射疗法。放射疗法的示例包含全脑照射、分次放射治疗和放射外科，诸如立体定向放射外科，例如γ刀放射外科。化疗的示例包含蒽环类药物，诸如多柔比星(阿霉素、阿霉素脂质体)、表柔比星(Ellence)和柔红霉素(Cerubidine、DaunoXome)、卡培他滨(希罗达)、卡铂(Paraplatin)、顺铂、环磷酰胺(癌得星)、艾日布林(Halaven)、氟尿嘧啶(也称为5-氟尿嘧啶或5-FU；Adrucil)、吉西他滨(健择)、伊沙匹隆(Ixempra)、甲氨蝶呤(Amethopterin、Mexate、Folex)、米托蒽醌(诺肖林)、密吐霉素(丝裂霉素)、紫杉烷类(诸如紫杉醇(泰素、Abraxane)和多西他赛(泰素帝))、噻替哌(Thioplex)、长春新碱(Oncovin、Vincasar PES、Vincrex)和长春瑞滨(诺维本)。靶向疗法的示例包含曲妥珠单抗(赫赛汀)、拉帕替尼(泰立沙)、贝伐单抗(安维汀)、帕妥珠单抗(Perjeta)和依维莫司(飞尼妥)。
在各个方面，所公开的方法可以进一步包括施用所公开的化合物或所公开的药物组合物，其中内分泌疗法(也被称为激素(hormonal)疗法、激素(hormone)疗法和激素治疗)是添加、阻断或去除激素的治疗。例如，激素可以用来调节低激素水平。合成激素或其他药物可以用来阻断人体的天然激素，以减缓或阻止某些癌症(诸如前列腺癌和乳腺癌)的生长。内分泌疗法也可能包含切除产生某种激素的腺体的手术。激素疗法的示例包含选择性雌激素受体调节剂(SERM)(诸如他莫昔芬、雷洛昔芬、因多昔芬、托瑞米芬、拉索昔芬、哌喷昔芬、巴多昔芬和欧司哌米芬)、芳香酶抑制剂(诸如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、福美司坦、法倔唑、氨鲁米特和睾酮)、HER2干预药物(诸如HER2抑制剂(诸如赫赛汀(曲妥珠单抗)、帕妥珠单抗和拉帕替尼))，以及雌激素受体下调剂(诸如氟维司群(ICI 182,780))。
在各个方面，所公开的方法可以进一步包含共同施用结合PD-1、PD-L1、EGFR、VEGF、HER2或这样的抗体的组合的治疗性抗体。治疗性抗体可以选自帕尼单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、曲妥单抗及其组合。
在各个方面，所公开的化合物可以与结合PD-1的抗体组合使用。这样的抗体的非限制性示例包含派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、联合利妥昔单抗、AMP-224(GlaxoSmithKline)、AMP-514(GlaxoSmithKline)、PDR001(Novartis)、西米普利单抗(Regeneron/Sanofi)或其组合。
在各个方面，所公开的化合物可以与结合PD-L1的抗体组合使用。这样的抗体的非限制性示例包含阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐鲁单抗、BMS-936559(Bristol-MyersSquibb)、CK-301(Checkpoint Therapeutics)或其组合。
在各个方面，所公开的方法可以进一步包括共同施用选自由以下组成的组的治疗剂：化疗剂、放射性同位素、抗激素剂、细胞毒性剂、免疫治疗剂及其组合。合适的化疗剂的示例是叶酸拮抗剂、嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、DNA烷基化剂、DNA交联药物、抗生素、铂络合物、蛋白体抑制剂、有丝分裂纺锤体毒物、拓扑异构酶抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。
在各个方面，化疗剂选自由以下组成的组：环磷酰胺、白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、苯并多巴、卡波醌、米特多巴、脲多巴、六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、三羟甲基蜜胺、布拉他辛、布拉他辛酮、δ-9-四氢大麻酚、β-拉帕醌、拉帕醇、秋水仙碱或秋水仙碱衍生物、桦木酸、拓扑替康、伊立替康、乙酰喜树碱、东莨菪内酯、9-氨基喜树碱、苔藓抑素、卡利他汀、CC-1065、阿多来新、卡折来新、比折来新、鬼臼毒素、鬼臼酸、替尼泊苷、念珠藻素1、念珠藻素8、尾海兔素、倍癌霉素、KW-2189、CB1-TM1、五加苷素、水鬼蕉碱、匍枝珊瑚醇、海绵抑制素、苯丁酸氮芥、萘氮芥、胆磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、诺维比辛、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥、卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、卡奇霉素、卡奇霉素γII、卡奇霉素ωII、达内霉素、达内霉素A、埃斯培拉霉素、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、偶氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C、卡拉比星、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉并-多柔比星、盐酸多柔比星脂质体注射剂、脂质体多柔比星TLC D-99、聚乙二醇化脂质体多柔比星、脱氧多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、马塞罗霉素、丝裂霉素C、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星、甲氨蝶呤、吉西他滨、替加氟、卡培他滨、埃坡霉素、5-氟尿嘧啶(5-FU)、二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、曲美沙特、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、安西他滨、氮杂胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、多西氟尿啶、依诺他宾、氟尿苷、氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦、叶酸、乙酰葡醛酯、醛基磷酰胺糖苷、氨基乙酰丙酸、恩尿嘧啶、安吖啶、倍思塔布、比生群、埃达曲克、得弗伐胺、地美可辛、地吖醌、依洛尼塞、依利醋铵、依托格鲁、硝酸镓、羟基脲、香菇多糖、洛尼达宁、美登素、安丝菌素、米托胍腙、米托蒽醌、莫匹达莫、硝唑兰、喷司他丁、蛋氨氮芥、吡柔比星、洛索蒽醌、2-乙基酰肼、甲基苄肼、雷佐生、根瘤菌素、西索菲兰、螺旋锗、细交链孢菌酮酸、三亚胺醌、2，2’，2”-三氯三乙胺、T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A和蛇形菌素、乌拉坦、达卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷、加西托星、阿糖甙、噻替哌、紫杉醇、多西他赛、苯丁酸氮芥、6-硫鸟嘌呤、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、顺铂、奥沙利铂、卡铂、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、依托泊苷(VP-16)、异环磷酰胺、米托蒽醌、亚叶酸钙、诺肖林、依达曲沙、道诺霉素、氨基蝶呤、伊班膦酸盐、RFS 2000、二氟甲基鸟氨酸(DMFO)、视黄酸、贝沙罗汀、氯屈膦酸盐)、依替膦酸盐、NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐、阿仑膦酸盐、帕米膦酸盐)、替鲁膦酸盐、利塞膦酸盐、曲沙他滨或其组合。
化疗剂的进一步非限制性的示例包含但不限于烷化剂，诸如噻替哌和环磷酰胺；烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，诸如苯并多巴、卡波醌、米特多巴和脲多巴；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包含六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺；多聚乙酰(尤其是布拉他辛和布拉他辛酮)；喜树碱(包含合成类似物拓扑替康)；苔藓抑制素；卡利他汀；CC-1065(包含其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；尾海兔素；倍癌霉素(包含合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；五加苷素；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇；海绵抑制素；氮芥，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、胆磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、诺维比辛、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；长春花生物碱；表鬼臼毒素；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素，特别是卡奇霉素γII和卡奇霉素ωII；L-天冬酰胺酶；蒽二酮取代的尿素；甲基肼衍生物；达内霉素，包含达内霉素A；二膦酸盐，诸如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素；以及新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、偶氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C、卡拉比星、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包含吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉并-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、马塞罗霉素、丝裂霉素诸如丝裂霉素C、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、曲美沙特；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、氮杂胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、多西氟尿啶、依诺他宾、氟尿苷；雄激素类，诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾酮；抗肾上腺素药，诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；乙酰葡醛酯；醛基磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；倍思塔布；比生群；埃达曲克；得弗伐胺；地美可辛；地吖醌；依洛尼塞；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；洛尼达宁；美登木素生物碱，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫匹达莫；硝唑兰；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；甲基苄肼；/>多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，Oreg.)；雷佐生；根瘤菌素；西索菲兰；螺旋锗；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2，2’，2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯族毒素类(特别是T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A和蛇形菌素)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星；阿糖甙(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替哌；紫杉烷类，例如/>紫杉醇(Bristol-MyersSquibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANETM不含氢化蓖麻油、紫杉醇的白蛋白工程化的纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Ill.)和(多西他赛)(Rhone-Poulenc Rorer，Antony，France)；苯丁酸氮芥；(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂配合物，诸如顺铂、奥沙利铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；/>长春瑞滨；诺肖林；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；伊立替康(例如CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DFMO)；类视黄醇，诸如视黄酸；卡培他滨；亚叶酸钙(LV)；伊立替康；以及任何前述的组合。
在各个方面，所公开的方法可以进一步包括共同施用放射性同位素。合适的放射性同位素的示例是At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212、Lu的放射性同位素及其组合。
在各个方面，所公开的方法可以进一步包括共同施用抗激素剂。合适的抗激素药物的示例是阿莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、托瑞米芬、艾多昔芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、曲沃昔芬、凯奥昔芬、氟维司群、福美司坦、依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、氨鲁米特、伏罗唑、醋酸甲地孕酮、法倔唑、亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、己烯雌酚、倍美力、氟甲睾酮、维甲酰酚胺；奥那斯酮、氟他米特、尼鲁米特和比卡鲁胺、其药学上可接受的盐及其组合。
在各个方面，CDK4/6抑制剂可以选自帕博西尼、瑞博西尼和阿贝西尼，或它们的组合。CDK4/6抑制剂的合适示例的进一步示例包含但不限于，阿贝西尼(LY2835219)、帕博西尼(PD0332991)、LEE-011(瑞博西尼)、LY2835219(阿贝西尼)、G1T28-1、SHR6390或P276-00，或帕博西尼、LEE-011、G1T28-1、SHR6390或P276-00中任一种的衍生物。在某些实施例中，CDK4/6抑制剂可以衍生自吡啶并嘧啶、吡咯并嘧啶或吲哚并咔唑化合物。CDK4/6的抑制剂的进一步非限制性示例包含P-276-00(一种CDK4-细胞周期蛋白D1的选择性抑制剂，由Nicholas Piramal开发用于治疗癌症)；GW-491619(一种CDK4抑制剂，由GlaxoSmithKline开发用于治疗癌症)；NU-6027(一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，AstraZeneca正在研究用于癌症)；AG-12275(一种选择性CDK4抑制剂，Pfizer正在研究用于治疗癌症)；AG-12286(一种广谱CDK4抑制剂，Pfizer正在研究用于治疗癌症)；PD-0166285(一种细胞周期蛋白A介导的CDK4抑制剂，Pfizer正在研究用于治疗癌症)；PD-0332991(一种高特异性CDK4/6抑制剂，由Pfizer开发用于治疗癌症)；阿沃西地(夫拉平度；HMR-1275，一种Cdk4的抑制剂，由Sanofi-Aventis开发，作为抗癌剂)。在WO 03/062236中描述了另外的CDK4/6抑制剂。描述了示例性的CDK4抑制剂，并且可以基于在美国专利第6,689，864号、PCT专利公开号WO08/007123、PCT专利公开号WO07/140222、PCT专利公开号WO06/106046、PCT专利公开号WO03/062236、PCT专利公开号WO05/005426、PCT专利公开号WO99/21845；PCT专利公开号WO06/097449、PCT专利公开号WO06/097460、PCT专利公开号WO99/02162和PCT专利公开号WO99/50251中找到的描述进行制备。关于标准CDK4测定的讨论，参见D.W.Fry et al.，J.Biol.Chem.(2001)16617-16623。CDK6抑制剂的测定类似于取代表达的CDK6蛋白所描述的测定。在EP1250353、WO02/96888、WO03/076437、WO03/76436、WO03/76434和WO01/64368中描述了其他特定的CDK抑制剂。
如本文中所使用的，“分子靶向剂”是一种物质，当给受试者施用时，其干扰单个分子或一组分子的功能，优选那些参与肿瘤生长和发展的分子。本发明的分子靶向剂的非限制性示例包含信号转导抑制剂、基因表达和其他细胞功能的调节剂、免疫系统调节剂、抗体-药物缀合物(ADC)及其组合。
分子靶向剂可以选自表皮生长因子受体家族抑制剂(EGFRi)、哺乳动物雷帕霉素靶标(mTor)抑制剂、免疫检查点抑制剂、间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂、B细胞淋巴瘤-2(BCL-2)抑制剂、B-Raf抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKi)、ERK抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)、热休克蛋白-90抑制剂(HSP90i)、Janus激酶抑制剂、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂、MEK抑制剂、聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂、磷酸肌醇3-激酶抑制剂(PI3Ki)、Ras抑制剂及其组合。
分子靶向剂可以选自阿多-曲妥珠单抗恩坦辛、阿仑珠单抗、西妥昔单抗、伊匹单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、帕妥珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、131I-托西莫单抗、曲妥珠单抗、本妥昔单抗瑞他汀、地尼白介素、替伊莫单抗替沙坦、阿昔替尼、硼替佐米、博舒替尼、卡博替尼、克唑替尼、卡非佐米、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、普纳替尼、瑞格非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、托法替尼、凡德他尼、维罗非尼、阿利维甲酸、贝沙罗汀、依维莫司、罗米地辛、替西罗莫司、维甲酸、伏立诺他及其药学上可接受的盐或其组合。分子靶向剂可以包含抗体或抗体部分。
在各个方面，所公开的化合物可以与EGFR抑制剂结合使用，诸如埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、卡内替尼、培利替尼、奈拉替尼、(R，E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酸酰胺、曲妥珠单抗、马吉妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、耐昔妥珠单抗、帕妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎鲁木单抗、耐昔妥珠单抗、西妥昔单抗、埃克替尼、阿法替尼及其药学上可接受的盐。分子靶向剂可以是抗EGFR家族抗体或包含抗EGFR家族抗体的复合物。抗EGFR家族抗体可以是抗HER1抗体、抗HER2抗体或抗HER4抗体。
在各个方面，所公开的化合物可以与有丝分裂抑制剂诸如微管去稳定剂、微管稳定剂或其组合结合使用。有丝分裂抑制剂可以是紫杉烷、长春花生物碱、埃博霉素或其组合。该有丝分裂抑制剂还可以选自BT-062、HMN-214、甲磺酸艾日布林、长春地辛、EC-1069、EC-1456、EC-531、长春花环素(vintafolide)、2-甲氧基雌二醇、GTx-230、恩美曲妥珠单抗、克罗布林、D1302A-美登木素生物碱缀合物IMGN-529、洛尔妥珠单抗美沙汀、SAR-3419、SAR-566658、IMP-03138、拓扑替康/长春新碱组合、BPH-8、福他布林氨丁三醇、雌莫司汀磷酸钠、长春新碱、长春氟宁、长春瑞滨、RX-21101、卡巴他赛、STA-9584、长春碱、埃博霉素A、帕土匹龙、伊沙贝比隆、埃博霉素D、紫杉醇、多西他赛、DJ-927、圆皮海绵内酯、五加苷素及其药学上可接受的盐或其组合。
在各个方面，所公开的化合物可以与烷基化剂组合使用。如本文中所使用的，“烷基化剂”是向核酸添加一个或多个烷基基团的物质。示例性的烷基化剂可以选自由氮芥、亚硝基脲、烷基磺酸盐、三嗪、乙烯亚胺及其组合组成的组。氮芥的非限制性示例包含氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、苯达莫司汀、异环磷酰胺、美法仑、美法仑氟芬胺及其药学上可接受的盐。亚硝基脲的非限制性示例包含链佐星、卡莫司汀、洛莫司汀及其药学上可接受的盐。烷基磺酸盐的非限制性示例包含白消安及其药学上可接受的盐。三嗪的非限制性示例包含达卡巴嗪、替莫唑胺及其药学上可接受的盐。乙烯亚胺的非限制性示例包含噻替哌、六甲蜜胺及其药学上可接受的盐。其他烷基化剂包含ProLindac、Ac-225 BC-8、ALF-2111、曲磷胺、MDX-1203、硫脲基丁腈、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、葡磷酰胺、HuMax-TAC和PBDADC组合、BP-C1、曲奥舒凡、硝呋莫司、甲磺英丙舒凡、雷莫司汀、ND-01、HH-1、22P1G细胞和异环磷酰胺组合、雌莫司汀磷酸盐、波尼莫司汀、鲁比卡丁、曲贝替定、六甲蜜胺、SGN-CD33A、福莫司汀、奈达铂、庚铂、阿帕齐醌、SG-2000、TLK-58747、拉罗莫司汀、甲基苄肼及其药学上可接受的盐。
在各个方面，所公开的化合物可以与基于铂的抗肿瘤药物结合使用，所述基于铂的抗肿瘤药物包含但不限于顺铂、卡铂、双环铂、依铂、洛巴铂、米铂、奈达铂、奥沙利铂、吡铂、沙铂或其组合。
在各个方面，所公开的化合物可以与mTor抑制剂结合使用。如本文使用的术语“mTOR抑制剂”(mTOR抑制剂)用于抑制常规抗癌剂或免疫抑制剂的mTOR信号传导通路的材料的目的。mTOR抑制剂可以是雷帕霉素、替西罗莫司、依维莫司、地磷莫司、MLN4924、XL388、GDC-0349、AZD2014、AZD8055、GSK105965、MLN0128地磷莫司等。
在各个方面，所公开的化合物可以与VEGF抑制剂结合使用。如本文所用的“VEGF抑制剂”是通过VEGF-VEGFR途径减少信号传导的任何物质。仅举几个示例，VEGF抑制剂可以是小分子、肽、多肽、蛋白质，包含更具体的抗体，包含抗VEGF抗体、抗VEGFR抗体、胞内抗体、大体抗体、小体抗体、双体抗体、Fc融合蛋白诸如肽体、受体抗体、可溶性VEGF受体蛋白和片段，以及各种其他物质。许多VEGF抑制剂通过与VEGF或VEGF受体结合而发挥作用。另一些通过与结合至VEGF或VEGF受体或VEGF信号传导通路的其他组分的因子结合而更加间接地发挥作用。还有一些VEGF抑制剂通过改变调节VEGF信号传导通路的调节性翻译后修饰来发挥作用。根据本发明的VEGF抑制剂也可以通过更间接的机制发挥作用。无论所涉及的机制是什么，如本文所使用的，在给定的环境中，VEGF抑制剂降低VEGF信号传导通路的有效活性，超过在没有抑制剂的相同环境中的有效活性。
VEGF抑制剂的非限制性示例包含：(a)在U.S.2003/0125339或美国专利第6,995,162号中描述的4TBPPAPC或紧密相关的化合物，其全部内容通过引用并入本文，特别是部分地公开了4TBPPAPC和紧密相关的VEGF抑制剂；(b)在U.S.2003/0125339或U.S.2003/0225106或美国专利第6,995,162号或美国专利第6,878,714号中描述的AMG 706或紧密相关的取代的烷基胺衍生物，其中每一篇均以其整体通过引用并入本文，特别是部分地公开了AMG 706和这些紧密相关的VEGF抑制剂；(c)AvastinTM或与VEGF结合的紧密相关的非天然人源化单克隆抗体，该抗体是VEGF抑制剂，并且与AvastinTM的序列至少90％相同；(d)在WO00/42012、WO00/41698、U.S.2005/0038080A1、U.S.2003/0125359A1、U.S.2002/0165394A1、U.S.2001/003447A1、U.S.2001/0016659A1和U.S.2002/013774A1中所述的或其紧密相关的取代的ω-羧基芳基二苯基脲或其衍生物，其通过引用以其整体并入本文，特别是部分地公开了这些VEGF抑制剂；(e)结合至并抑制多种受体酪氨酸激酶的活性(包含与蛋白激酶结构域的结合以及对VEGFR1和VEGFR2的抑制)的PTK/ZK或其紧密相关的苯胺基酞嗪或其衍生物；(f)/>或紧密相关的(5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸[2-二乙基氨基乙基]酰胺)的衍生物，其是一种VEGF抑制剂；和(g)如在U.S.2006/0241115中所描述的VEGF抑制剂，包含其中的式IV的抑制剂。
VEGF抑制剂的进一步示例如下：(a)4TBPPAPC，如在U.S.2003/0125339或美国专利第6,995，162号中所述，其全部内容通过引用并入本文，特别是部分地公开了4TBPPAPC；(b)AMG 706，如在U.S.2003/0125339或美国专利第6,995,162号或美国专利第6,878,714号中所述，其全部内容通过引用并入本文，特别是部分地公开了AMG 706；(c)AvastinTM；(d)如在WO00/42012、WO00/41698、U.S.2005/0038080A1、U.S.2003/0125359A1、U.S.2002/0165394A1、U.S.2001/003447A1、U.S.2001/0016659A1和U.S.2002/013774A1中所述，其全部内容通过引用并入本文，特别是部分地公开了/>(e)PTK/ZK；(f)和(g)如在U.S.2006/0241115中所述的式IV的VEGF抑制剂。
在一些方面，VEGF抑制剂是培加他尼。在一个方面，VEGF抑制剂是贝伐单抗。在一个方面，VEGF抑制剂是兰尼单抗。在一个方面，VEGF抑制剂是拉帕替尼。在一个方面，VEGF抑制剂是索拉非尼。在一个方面，VEGF抑制剂是舒尼替尼。在一个方面，VEGF抑制剂是阿西替尼。在一个方面，VEGF抑制剂是帕唑帕尼。在一个方面，VEGF抑制剂是阿柏西普。
在各个方面，所公开的化合物可以与芳香酶抑制剂组合使用。“芳香酶抑制剂”是指抑制酶芳香酶从而阻止雄激素转化为雌激素的非甾类和甾类化合物，优选地那些在体外以小于10-5M的IC50值抑制芳香酶活性的化合物，以及它们的药学上可接受的盐。用于本文所述的方法中的示例性芳香酶抑制剂包含但不限于阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美司坦、法倔唑、氨鲁米特、睾内酯、4-羟基雄烯二酮、1，4，6-雄烯基三烯-3，17-二酮和4-雄烯基-3，6，17-三酮。
在各个方面，所公开的化合物可以与PI3K抑制剂组合使用。在某些方面，PI3K抑制剂与PI3K的β同工型相互作用。示例性的PI3K抑制剂包含LY294002及其生物活性衍生物、LY292223、LY293696、LY293684、LY293646(Vlahos et al.J.Biol.Chem.269：5241-5248(1994))、渥曼青霉素(Sigma-Aldrich)、PX-866、I期临床试验中的渥曼青霉素衍生物(Oncothyreon)、ZSTK474(Zenyaku Kogyo Co.)、SF1126(Semaphore Pharmaceuticals)、BEZ235(Novartis)、VQD-002(VioQuest Pharmaceuticals)、KRX-0401(KeryxBiopharmaceuticals)、GSK690693(GlaxoSmithKine)、XL 147(Exelixis)以及与PI3Kβ编码mRNA特异性杂交并干扰其细胞内产生的siRNA和shRNA分子。在进一步的方面，PI3K抑制剂是LY294002或ZSTK474的前药，其包括在前列腺癌细胞的位点被激活的前列腺特异抗原可裂解的接头。该前药可以与包括癌症靶向部分(诸如抗体或其免疫特异性片段)的毒素联合施用。在各个进一步的方面，PI3K抑制剂是IPI-145、GDC-0941或CAL-101或其药学上可接受的盐。PI3K抑制剂的进一步的示例包含但不限于：去甲氧基绿胶霉素、LY294002、哌立福新、PX-866、BAY 80-6946、RP-6503、TGR 1202、SF-1126、INK-1117、BKM-120、XL-147、XL-765、Palomid 529、GSK-1059615、ZSTK-474、PWT-33597、IC-87114、TG100-115、CAL-263、RP-6530、PI-103、GNE-477、CUDC-907和AEZS-136。
在各个方面，所公开的化合物可以与BET抑制剂结合使用。BET抑制剂的示例包含但不限于JQ1((S)-叔丁基2-(4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-基)乙酸酯)、OTX015((6S)-4-(4-氯苯基)-N-(4-羟基苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑[4，3-a][1，4]二氮杂卓-6-乙酰胺)、i-BET-762((S)-2-(6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓-4-基)-N-乙基乙酰胺)、RVX-208(2-[4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基]-5，7-二甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮)、I-BET-762(2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑[4，3-a][1，4]苯并二氮杂卓-4-基]-N-乙基乙酰胺)和MS436((E)-4-[2-(2-氨基-4-羟基-5-甲基苯基)二氮烯基]-N-2-吡啶基苯磺酰胺)。另外的BTK抑制剂包含但不限于(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、依鲁替尼(1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)、阿卡拉布替尼、HM71224、CNX-774、RN486、ONO-4059和CC-292(speburtinib)。
E.试剂盒
在进一步的方面，本公开涉及试剂盒，其包括至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，或所公开的药物组合物，以及以下中的一种或多种：(a)至少一种已知治疗雌激素相关障碍的药剂；和/或(b)用于治疗雌激素相关障碍的说明书。
所公开的化合物和/或包括所公开的化合物的药物组合物可以方便地以试剂盒的形式提供，由此两种或更多种组分(其可以是活性或非活性的成分、载体、稀释剂等)被提供有患者或给患者施用药物的人制备实际剂型的说明。这样的试剂盒可以提供有包含在其中的所有必要的材料和成分，或者它们可以含有使用或制造必须由患者或给患者施用药物的人独立获得的材料或组分的说明。在进一步的方面，试剂盒可以包含有助于向患者施用单位剂量的任选组分，例如用于重构粉末形式的小瓶、用于注射的注射器、定制的IV递送系统、吸入器等。此外，试剂盒可以含有用于制备和施用组合物的说明。该试剂盒可以被制造成单次使用单位剂量以用于一个患者，多次使用以用于特定的患者(以恒定的剂量或其中单个化合物的效力可能随着疗法的进展而变化)；或者该试剂盒可以含有适合于给多个患者施用的多个剂量(“散装包装”)。试剂盒部件可以组装在纸箱、泡罩包装、瓶子、管等中。
在进一步的方面，所公开的试剂盒可以以每日给药方案包装(例如，包装在卡片上、与给药卡片一起包装、包装在泡罩或吹塑塑料上等)。这样的包装促进了产品并且提高了患者对药物疗法的依从性。这样的包装也可以减少患者的困惑。本发明的特征还在于这样的试剂盒进一步含有使用说明。
在进一步的方面，本公开还提供了一种药物包装或试剂盒，其包括一个或多个填充有一种或多种本发明的药物组合物的成分的容器。与这样的容器相关联的可以是管理药品或生物产品的制造、使用或销售的政府机构所规定的形式的通知，该通知反映了该机构对用于人类施用的制造、使用或销售的批准。
在各个方面，所公开的试剂盒还可以包括与其他组分共同包装、共同配制和/或共同递送的化合物和/或产品。例如，药物制造商、药物经销商、医生、配制店或药剂师可以提供包括所公开的化合物和/或产品以及另一种组分的试剂盒，用于递送给患者。
预期所公开的试剂盒可以与所公开的制备方法、所公开的使用或治疗方法和/或所公开的组合物结合使用。
在各个方面，至少一种所公开的化合物和至少一种药剂被共同配制。在其他情况下，至少一种所公开的化合物和至少一种药剂被共同包装。
在各个方面，所公开的试剂盒的雌激素相关障碍可以是骨丢失。例如，雌激素相关障碍是骨质疏松症。
在各个方面，所公开的试剂盒的雌激素相关障碍可以是癌症。例如，癌症可以是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌和肺癌。
在各个方面，试剂盒说明书包括治疗乳腺癌的说明书。在进一步的方面，试剂盒说明书包括治疗原发性乳腺癌的说明书。在又进一步的方面，试剂盒说明书包括治疗转移性癌症诸如转移性乳腺癌的说明书。
在各个方面，试剂盒说明书包括治疗激素受体阳性转移性乳腺癌、他莫昔芬抗性乳腺癌、芳香酶抑制剂抗性乳腺癌、CDK4/6抑制剂抗性乳腺癌、三阴性乳腺癌或者它们的组合的说明书。
在各个方面，试剂盒说明书包括施用与激素治疗剂相辅助的化合物或药物组合物的说明书。激素剂可以是例如但不限于比卡鲁胺、氟他胺、氟维司群、醋酸亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑或其组合。
在各个方面，试剂盒说明书包括施用与特异性地结合EGFR、VEGF或HER2的治疗性抗体相辅助的化合物或药物组合物的说明书。治疗性抗体可以是例如但不限于帕尼单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗或其组合。
在各个方面，试剂盒的至少一种药剂选自由化疗剂、放射性同位素、抗激素剂、细胞毒性剂、免疫治疗剂或其组合组成的组。合适的化疗剂包含但不限于叶酸拮抗剂、嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、DNA烷基化剂、DNA交联药物、抗生素、铂络合物、蛋白体抑制剂、有丝分裂纺锤体毒物、拓扑异构酶抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。试剂盒中可以使用的示例性的化疗剂包含但不限于环磷酰胺、白消安、英丙舒凡、哌泊舒凡、苯并多巴、卡波醌、米特多巴、脲多巴、六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、三羟甲基蜜胺、布拉他辛、布拉他辛酮、δ-9-四氢大麻酚、β-拉帕醌、拉帕醇、秋水仙碱或秋水仙碱衍生物、桦木酸、拓扑替康、伊立替康、乙酰喜树碱、东莨菪内酯、9-氨基喜树碱、苔藓抑素、卡利他汀、CC-1065、阿多来新、卡折来新、比折来新、鬼臼毒素、鬼臼酸、替尼泊苷、念珠藻素1、念珠藻素8、尾海兔素、倍癌霉素、KW-2189、CB1-TM1、五加苷素、水鬼蕉碱、匍枝珊瑚醇、海绵抑制素、苯丁酸氮芥、萘氮芥、胆磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、诺维比辛、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥、卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、卡奇霉素、卡奇霉素γII、卡奇霉素ωII、达内霉素、达内霉素A、埃斯培拉霉素、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、偶氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C、卡拉比星、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉并-多柔比星、盐酸多柔比星脂质体注射剂、脂质体多柔比星TLC D-99、聚乙二醇化脂质体多柔比星、脱氧多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、马塞罗霉素、丝裂霉素C、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星、甲氨蝶呤、吉西他滨、替加氟、卡培他滨、埃坡霉素、5-氟尿嘧啶(5-FU)、二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、曲美沙特、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、安西他滨、氮杂胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、多西氟尿啶、依诺他宾、氟尿苷、氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦、叶酸、乙酰葡醛酯、醛基磷酰胺糖苷、氨基乙酰丙酸、恩尿嘧啶、安吖啶、倍思塔布、比生群、埃达曲克、得弗伐胺、地美可辛、地吖醌、依洛尼塞、依利醋铵、依托格鲁、硝酸镓、羟基脲、香菇多糖、洛尼达宁、美登素、安丝菌素、米托胍腙、米托蒽醌、莫匹达莫、硝唑兰、喷司他丁、蛋氨氮芥、吡柔比星、洛索蒽醌、2-乙基酰肼、甲基苄肼、雷佐生、根瘤菌素、西索菲兰、螺旋锗、细交链孢菌酮酸、三亚胺醌、2，2’，2”-三氯三乙胺、T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A和蛇形菌素、乌拉坦、达卡巴嗪、甘露醇氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、哌泊溴烷、加西托星、阿糖甙、噻替哌、紫杉醇、多西他赛、苯丁酸氮芥、6-硫鸟嘌呤、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、顺铂、奥沙利铂、卡铂、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、依托泊苷(VP-16)、异环磷酰胺、米托蒽醌、亚叶酸钙、诺肖林、依达曲沙、道诺霉素、氨基蝶呤、伊班膦酸盐、RFS 2000、二氟甲基鸟氨酸(DMFO)、视黄酸、贝沙罗汀、氯屈膦酸盐)、依替膦酸盐、NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐、阿仑膦酸盐、帕米膦酸盐)、替鲁膦酸盐、利塞膦酸盐、曲沙他滨或其组合。
在各个方面，试剂盒的至少一种药剂是放射性同位素。放射性同位素可以是，但不限于，At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Lu的放射性同位素或其组合。
在各个方面，试剂盒的至少一种药剂是抗激素剂。抗激素剂可以是，但不限于，阿莫西芬、4-羟基他莫昔芬、托瑞米芬、艾多昔芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、曲沃昔芬、凯奥昔芬、氟维司群、福美司坦、依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、氨鲁米特、伏罗唑、醋酸甲地孕酮、法倔唑、亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、己烯雌酚、倍美力、氟甲睾酮、维甲酰酚胺；奥那斯酮、氟他胺、尼鲁米特和比卡鲁胺、其药学上可接受的盐或它们的组合。
F.研究工具
所公开的化合物和药物组合物具有作为选择性雌激素受体降解剂的活性。因此，所公开的化合物也可用作研究工具。因此，本公开的一个方面涉及一种使用本发明的化合物作为研究工具的方法，该方法包括使用本发明的化合物进行生物测定。本发明的化合物也可以用于评价新的化合物。因此，本发明的另一方面涉及一种在生物测定中评估测试化合物的方法，其包括：(a)用测试化合物进行生物测定以提供第一测定值；(b)用本发明的化合物进行生物测定，以提供第二测定值；其中步骤(a)在步骤(b)之前、在步骤(b)之后或与步骤(b)同时进行；和(c)将来自步骤(a)的第一测定值与来自步骤(b)的第二测定值进行比较。示例性的生物测定包含雌激素受体降解，其可以在体外或如本领域技术人员已知的细胞培养系统中进行。本发明的又一个方面涉及一种研究生物系统的方法，所述生物系统例如用于临床病症的模型动物，诸如啮齿动物模型中的异种移植肿瘤，所述方法包括：(a)使所述生物系统或样品与本发明的化合物接触；和(b)确定该化合物对生物系统或样品造成的影响。
现在已经描述了本公开的方面，一般来说，以下示例描述了本公开的一些附加方面。虽然结合以下示例和相应的文本和附图描述了本公开的方面，但是并不意图将本公开的方面限制于该描述。相反，意图是覆盖包含在本公开的精神和范围内的所有替换、修改和等同物。
从前面将可以看出，本文的方面很好地适于实现上面阐述的所有目的和目标以及其他明显的和结构固有的优点。
虽然具体的元件和步骤是结合彼此来讨论的，但是应当理解，本文提供的任何元件和/或步骤都被认为是可以与任何其他元件和/或步骤组合的，而不管它们的明确提供，同时仍然在本文提供的范围内。
应当理解，某些特征和子组合是有用的，并且可以在不参考其他特征和子组合的情况下使用。这是权利要求所预期的并且在权利要求的范围内。
由于在不脱离其范围的情况下可以做出许多可能的方面，应当理解，本文在附图和详细描述中阐述或示出的所有内容应当被解释为说明性的，而不是限制性意义的。
还应当理解，本文中所使用的术语仅用于描述特定方面的目的，而不是限制性的。本领域技术人员将认识到本文描述的方面的许多变型和修改。这些变型和修改旨在被包含在本公开的教导中，并且被包含在本文的权利要求中。
现在已经描述了本公开的方面，一般来说，以下示例描述了本公开的一些附加方面。虽然结合以下示例和相应的文本和附图描述了本公开的方面，但是并不意图将本公开的方面限制于该描述。相反，意图是覆盖包含在本公开的精神和范围内的所有替换、修改和等同物。
G.示例
提出以下示例以便向本领域普通技术人员提供如何制备和评价本文所要求保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开和描述，且示例旨在仅是本公开的示例，并且不旨在限制发明人认为其公开的范围。已经尽力确保关于数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些误差和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份，温度以℃计或处于环境温度，并且压力为大气压或接近大气压。
示例性化合物的合成方法如下文所示。
方案1在上面示出。试剂和条件：(a)N-甲氧基甲胺，Et3N，DCM，室温，89％；(b)DIBAL，THF，-40℃至室温，70％；(c)格氏试剂，THF，0℃至室温；(d)PCC，DCM，室温(d)BBr3，DCM，-78℃至室温。
方案2在上面示出。试剂和条件：(a)甲磺酰氯，Et3N，DCM，0℃至室温，90％；(b)TBAF，THF，60℃、70％；(c)6M HCl，0℃至室温，70％。
方案3在上面示出。试剂和条件：(a)1，2二溴乙烷，NaOH、THF，回流，50％；(b)中间体2、3，K2CO3，CH3CN，60℃，78％；(c)对甲苯磺酸，MeOH，室温，82％；(d)中间体1，Cs2CO3，DMF，90℃，70％；(e)对甲苯磺酸，MeOH，室温，78％。
方案4在上面示出。试剂和条件：(a)1-Boc-3-碘氮杂环丁烷，Cs2CO3，DMF，140℃，50％；(b)TFA，DCM，室温，78％；(c)1-溴-3-氟丙烷，K2CO3，CH3CN，60℃，85％；(d)H2，Pd/C，MeOH，室温，70％；(e)中间体1，Cs2CO3，DMF，90℃，70％；(e)对甲苯磺酸，MeOH，室温，78％；(f)对甲苯磺酸，MeOH，室温，75％。
方案5在上面示出。试剂和条件：(a)Bu4N+F-，MeCN，H2O，室温；
方案6在上面示出。试剂和条件：(a)Et2NSF3，DCM，0℃至室温。
方案7在上面示出。
方案8在上面示出。
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方案9在上面示出。
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方案10在上面示出。
关于中间体和单个化合物的合成的细节(包含化学表征)在下文和表1中公开。在下面给出的反应中，给出了化合物的名称，随后是反应方案、适当的反应细节(在没有提供细节的情况下，该反应如本文别处的类似反应中所述进行)和化学表征数据。
3-氯-N，6-二甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺。
在氩气气氛下，在烤箱干燥的圆底烧瓶中，将3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-羰基氯(2g，7.7mmol)溶解于(15mL)的无水二氯甲烷中。一份地添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.83g，8.5mmol)，随后向混合物中逐滴加入Et3N(5.4mL，38.8mmol)。该反应产物在室温下搅拌，并通过TLC监测。在完成后，将反应产物用水淬灭，并用乙酸乙酯提取，用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机提取物在减压下蒸发，并通过快速色谱法纯化(在己烷中的10-30％乙酸乙酯)，以给出1.7g浅黄色固体(产率76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.22(d，J＝2.2Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.72(s，2H)，3.38(s，2H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ161.45，159.31，139.78，129.61，124.47，123.58，122.66，115.53，103.71，61.47，55.29，33.16.
3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲醛。
将(1g，3.9mmol)3-氯-N，6-二甲氧基-N-甲基苯并[b]噻吩-2-羧酰胺溶解于无水THF(10mL)的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时。将氢化二异丁基铝(3.85mL，4.29mmol)缓慢滴加到反应混合物中，并且然后在室温下搅拌直到起始原料被完全消耗。在完成后，将反应产物在0℃下用酒石酸钾钠溶液淬灭，并在室温下搅拌直到大部分无定形沉淀溶解。用乙酸乙酯提取反应产物，用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机提取物在减压下蒸发，并通过快速色谱法纯化(在己烷中的10-30％乙酸乙酯)，以给出0.5g白色固体(产率，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(s，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，3.95(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ182.88，161.39，141.85，132.85，131.05，130.45，124.79，117.07，104.83，55.83.
(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲醇。
向THF(8mL)的溶液中加入(0.5g，2.2mmol)3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲醛，并在0℃下搅拌0.5小时。在0℃下将邻甲苯基溴化镁溶液(1.3mL，2.6mmol，2M二乙醚溶液)缓慢滴加到反应混合物中。然后在室温下搅拌该反应产物2小时，并通过TLC监测。在完成后，用水淬灭反应产物，用乙酸乙酯提取，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将有机提取物在减压下蒸发，并通过快速色谱法纯化(在己烷中的10-40％乙酸乙酯)，以给出0.5g白色固体(产率，71％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.71-7.69(m，2H)，7.46(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29-7.19(m，2H)，7.17(d，J＝7.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.46(d，J＝4.0Hz，1H)，5.31(d，J＝4.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.32(s，3H).13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ158.51，141.11，139.77，138.78，135.17，130.24，130.17，127.57，125.90，125.82，122.02，116.23，115.03，105.38，66.31，55.15，18.37.
(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲酮。
向二氯甲烷(5mL)的溶液中加入(0.3g，0.94mmol)(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲醇、PCC(0.24g，1.1mmol)，并在室温下搅拌3小时。通过TLC监测反应产物。在完成后，反应混合物用二氯甲烷提取，并用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机提取物在减压下蒸发，并通过快速色谱法纯化(在己烷中的10-20％乙酸乙酯)，以给出0.14g黄色固体(产率，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.33-7.29(m，2H)，7.27(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.42(d，J＝7.8Hz，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ190.94，160.77，141.69，139.28，136.09，133.74，131.47，130.90，130.60，127.80，126.33，125.64，125.20，116.74，104.32，55.79，19.58.
(3-氯-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲酮。
向二氯甲烷(5mL)溶液中加入(0.2g，0.63mmol)(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲酮，并在-78℃下搅拌0.5小时。向反应混合物中缓慢滴加BBr3(0.29mL，3.1mmol)。该反应产物在室温下搅拌，并通过TLC监测。在完成后，反应混合物在0℃用水淬灭，并用二氯甲烷提取，用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机提取物在减压下蒸发，并通过快速色谱法纯化(在己烷中的10-40％乙酸乙酯)，以给出0.12g粉红色固体(产率，68％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，2H)，7.43(d，J＝7.5Hz，2H)，7.32(d，J＝7.8Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.07(dd，J＝8.9，0.9Hz，1H)，5.32(s，1H)，2.41(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ191.90，157.45，141.74，139.13，136.03，133.28，131.44，130.98，130.81，127.76，127.21，125.74，125.71，116.62，107.66，19.57.
(3-氯-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲酮。
向二氯甲烷(5mL)的溶液中加入(0.2g，0.66mmol)(3-氯-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲酮，(0.3mL，3.3mmol)3，4-二氢吡喃和(0.01g，0.07mmol)对甲苯磺酸吡啶鎓。将反应混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测。在完成后，用二氯甲烷提取，用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机提取物在减压下蒸发，并通过快速色谱法纯化(在己烷中的10-40％乙酸乙酯)，以给出0.21g白色固体(产率，84％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.42-7.38(m，2H)，7.31(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，5.66(t，J＝3.1Hz，1H)，3.88-3.85(m，1H)，3.69-3.59(m，1H)，2.36(s，3H)，2.02-1.81(m，3H)，1.79-1.47(m，3H).13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ190.06，158.28，141.01，139.46，135.69，134.11，131.60，130.84，130.65，127.68，125.77，125.11，124.74，117.88，108.44，96.50，61.71，29.95，24.92，18.65，18.47.
乙基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯。
向3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5g，26.7mmol)、三乙胺(7.4mL，53.4mmol)和二氯甲烷(50mL)的溶液中。在0℃下用15分钟滴加甲磺酰氯(32mL，401mmol)。所得混浊的橙色混合物在0℃下搅拌1小时，并且然后用10％柠檬酸水溶液(20mL)稀释。分离各层，并且有机相用10％柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3和水洗涤。有机相用Na2SO4干燥并浓缩，以给出作为深橙色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.33(d，J＝5.3Hz，2H)，3.91(m，2H)，3.61(m，2H)，3.21(s，3H)，2.89(m，1H)，1.37(s，9H).
3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
将3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7g，26.7mmol)和氟化四丁基铵(50mL，50mmol，1M THF溶液)的溶液回流1小时，并通过TLC染色进行监测。在完成后，在减压下蒸发反应混合物以除去溶剂THF。所得的稠的油状物用乙酸乙酯稀释，并且然后用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机提取物在减压下蒸发，并通过快速色谱法纯化(在己烷中的10-40％乙酸乙酯)，以给出4.2g黄色油状物(经两步产率为85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.52(dd，J＝47.3，5.3Hz，2H)，3.94-3.83(m，2H)，3.66-3.52(m，2H)，2.94-2.77(m，1H)，1.37(s，9H).
3-(氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐。
向甲醇(45mL)的溶液中加入3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(4.2g，22.2mmol)，并将含水的HCl(6M，11.1mL，66.6mmol)缓慢滴加到0℃的反应产物中。在室温下搅拌该反应产物并通过TLC染色进行监测。在完成后，蒸发反应产物以在高真空下变得固化，以给出作为吸湿性白色固体的标题化合物(2.7g，97％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.18(br s，2H)，4.56(dd，J＝47.6，5.3Hz，2H)，4.03-3.92(m，2H)，3.78-3.68(m，2H)，3.19-3.00(m，1H).
(R)-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
(R)-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备遵循乙基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯的程序。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.26-4.11(m，2H)，3.44-3.28(m，2H)，3.26-3.14(m，1H)，3.18(s，3H)，3.05-2.93(m，1H)，2.62-2.49(m，1H)，2.00-1.87(m，1H)，1.72-1.56(m，1H)，1.40(s，9H).
(R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
(R)-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备遵循3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的程序。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.49-4.41(m，1H)，4.37-4.29(m，1H)，3.40-3.28(m，2H)，3.24-3.18(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.58-2.52(m，1H)，1.95-1.88(m，1H)，1.67-1.54(m，1H)，1.38(s，9H).
(R)-3-(氟甲基)吡咯烷盐酸盐。
(R)-3-(氟甲基)吡咯烷盐酸盐的制备遵循3-(氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐的程序。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，HCl盐)：δ9.35(brs，2H)，4.57-4.47(m，1H)，4.44-4.33(m，1H)，3.33-3.10(m，3H)，2.95-2.87(m，1H)，2.69-2.57(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.70-1.61(m，1H).
2-(4-(2-溴乙氧基)苯氧基)四氢-2H-吡喃。
向四氢呋喃(30mL)的溶液中加入(2g，10.2mmol)脱氧熊果苷、(1.2mL，0.11mol)1，2-二溴乙烷、(1.23g，31mmol)NaOH。将反应混合物回流24小时，并通过TLC监测。反应混合物在减压下蒸发，并用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机提取物在减压下蒸发，并通过快速色谱法纯化(在己烷中的10-25％乙酸乙酯)，以给出1.4g白色固体(产率，46％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.05-6.97(m，2H)，6.95-6.86(m，2H)，5.33(t，J＝3.2Hz，1H)，4.31(t，J＝5.7Hz，2H)，3.95-3.82(m，1H)，3.75(t，J＝5.5Hz，2H)，3.56-3.52(m，1H)，1.98-1.96(m，1H)，1.90-1.73(m，2H)，1.71-1.50(m，3H).13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ153.18，151.77，117.74，115.55，96.95，68.58，61.50，30.33，30.29，25.13，18.79.
3-(氟甲基)-1-(2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷。
向乙腈(5mL)的溶液中加入(0.5g，1.6mmol)2-(4-(2-溴乙氧基)苯氧基)四氢-2H-吡喃、(0.4g，3.2mmol)3-(氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐、(0.66g，4.8mmol)碳酸钾。将反应混合物在60℃下搅拌，并通过TLC监测。在完成后，反应产物用乙酸乙酯提取，用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机提取物在减压下蒸发，并通过快速色谱法纯化(在二氯甲烷中的1-10％甲醇)，以给出0.45g白色固体。(产率，88％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04-6.96(m，2H)，6.87-6.79(m，2H)，5.31(t，J＝3.3Hz，1H)，4.56(dd，J＝47.6，5.3Hz，2H)，3.95(t，J＝5.5Hz，2H)，3.72-3.48(m，2H)，3.20(t，J＝7.0Hz，2H)，2.99-2.88(m，1H)，2.86(t，J＝5.5Hz，2H)，2.08-1.93(m，1H)，1.86-1.83(m，2H)，1.75-1.56(m，4H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ153.67，151.25，117.73，115.28，97.31，84.21(d，J＝167.0Hz)，66.89，62.10，57.91，56.56(d，J＝6.9Hz)，31.50，31.40(d，J＝20.3Hz)，25.26，18.94.
4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯酚。
向甲醇(5mL)的溶液中加入(0.2g，0.65mmol)3-(氟甲基)-1-(2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷和(0.33g，1.95mmol)对甲苯磺酸。该反应产物在室温下搅拌，并通过TLC监测。在完成后，反应产物用乙酸乙酯提取，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机提取物在减压下蒸发，并通过快速色谱法纯化(在二氯甲烷中的1-10％甲醇)，以给出0.1g白色固体。(产率，71％)1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ6.76(s，4H)，4.55(dd，J＝47.7，6.3Hz，2H)，3.89(t，J＝5.7Hz，2H)，3.41(t，J＝7.6Hz，2H)，3.13(d，J＝7.6Hz，2H)，2.78-2.76(m，J＝5.7Hz，3H).13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ152.28，151.34，115.72，115.34，84.57(d，J＝164.9Hz)，67.23，57.74，56.39(d，J＝7.7Hz)，31.37(d，J＝20.2Hz).
(3R)-3-(氟甲基)-1-(2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯氧基)乙基)吡咯烷。
在(3R)-3-(氟甲基)-1-(2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯氧基)乙基)吡咯烷的制备遵循3-(氟甲基)-1-(2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷的程序。(产率，)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝8.9Hz，2H)，6.85(d，J＝8.9Hz，2H)，5.31(t，J＝3.1Hz，1H)，4.36(dd，J＝47.4，6.6Hz，2H)，4.09(t，J＝5.7Hz，2H)，3.99-3.91(m，1H)，3.68-3.55(m，1H)，3.03-2.81(m，3H)，2.81-2.46(m，4H)，2.13-1.93(m，2H)，1.91-1.78(m，2H)，1.77-1.48(m，4H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ153.63，151.29，117.76，115.40，97.30，85.80(d，J＝168.8Hz)，67.27，62.10，56.65(d，J＝5.2Hz)，54.86，54.32，37.71(d，J＝18.7Hz)，30.50，26.12(d，J＝6.8Hz)，25.26，18.94.
(R)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)乙氧基)苯酚。
(R)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)乙氧基)苯酚的制备遵循4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯酚的程序(产率，)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.72-6.63(m，4H)，4.45-4.32(m，2H)，4.02(t，J＝5.7Hz，2H)，2.99-2.86(m，3H)，2.86-2.76(m，1H)，2.76-2.47(m，3H)，2.09-1.95(m，1H)，1.59(dq，J＝8.0，6.0Hz，1H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ152.40，150.22，116.46，115.56，85.67(d，J＝168.8Hz)，67.25，56.82(d，J＝5.0Hz)，55.01，54.51，37.61(d，J＝18.8Hz)，26.04(d，J＝6.7Hz).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ152.40，150.22，116.46，115.56，85.67(d，J＝168.8Hz)，67.25，56.82(d，J＝5.0Hz)，55.01，54.51，37.61(d，J＝18.8Hz)，26.04(d，J＝6.7Hz).
3-(4-(苄氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
向二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中加入(0.3g，1.5mmo1)4-(苄氧基)苯酚和(0.5g，1.8mmol)3-(4-(苄氧基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和(1.4g，4.5mmol)碳酸铯。将反应混合物在140℃搅拌3小时，并通过TLC监测。在完成后，反应混合物用乙酸乙酯提取，用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机提取物在减压下蒸发，并通过快速色谱法纯化(在己烷中的10-50％乙酸乙酯)，以给出0.33g白色固体(产率，63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.30(m，5H)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，6.70(d，J＝9.0Hz，2H)，5.04(s，2H)，4.89-4.83(m，1H)，4.28(dd，J＝9.6，6.4Hz，2H)，4.01(dd，J＝9.7，4.1Hz，2H)，1.47(s，9H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ156.19，153.62，150.87，137.11，128.59，127.96，127.47，116.04，115.51，79.78，70.65，66.05，56.48，28.38.
3-(4-(苄氧基)苯氧基)氮杂环丁烷。
向二氯甲烷(5mL)的溶液中加入(0.5g，1.9mmol)3-(4-(苄氧基)苯氧基)氮杂环丁烷，随后在0℃下滴加(0.72mL，9.5mmol)三氟乙酸。然后在室温下搅拌反应混合物，并通过TLC监测。在完成后，反应混合物用二氯甲烷提取，用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机提取物在减压下蒸发，并通过快速色谱法纯化(在二氯甲烷中的1-10％甲醇)，以给出0.3g白色固体。(产率，85％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.47(d，J＝7.6Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.0，7.0Hz，2H)，7.33(t，J＝6.7Hz，1H)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H)，6.81(d，J＝8.9Hz，2H)，5.08(s，2H)，4.75(brs，1H)，3.99-3.69(m，2H)，3.54-3.44(m，2H).13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ153.47，151.28，137.75，128.37，127.66，127.46，115.86，115.58，70.04，65.29，53.41.
3-(4-(苄氧基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷。
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3-(4-(苄氧基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷的制备遵循3-(氟甲基)-1-(2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷的程序(产率，)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.39(m，5H)，7.00-6.88(m，3H)，6.82-6.69(m，1H)，5.07(s，2H)，4.71(p，J＝5.7Hz，1H)，4.49(dt，J＝47.5，6.1Hz，2H)，3.82-3.72(m，1H)，3.02-2.94(m，1H)，2.90-2.64(m，2H)，2.65-2.54(m，2H)，1.94-1.61(m，2H).13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ153.32，151.56，137.78，128.36，127.65，127.47，115.81，115.43，81.90(d，J＝145.1Hz)，70.05，66.79，61.21，55.16(d，J＝5.6Hz)，27.62.
4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯酚。
向甲醇(10mL)的溶液中加入(0.5g，1.5mmol)3-(4-(苄氧基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷和(0.15g，0.15mmol，10wt％)钯碳。该反应产物用氢气脱气至少三次，并在室温下搅拌5小时，通过TLC监测。在完成后，反应混合物用乙酸乙酯提取，用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机提取物在减压下蒸发，并通过快速色谱法纯化(在二氯甲烷中的1-10％甲醇)，以给出0.3g白色固体。(产率，85％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ6.79-6.71(m，2H)，6.71-6.62(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，4.49(dt，J＝47.5，6.1Hz，2H)，3.78(td，J＝6.1，1.9Hz，1H)，2.98(td，J＝5.7，1.9Hz，2H)，2.88-2.64(m，1H)，2.55(t，J＝6.9Hz，2H)，1.91-1.64(m，2H).13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ151.63，150.53，115.85，115.52，81.80(d，J＝162.4Hz)，66.80，61.28，55.18(d，J＝5.5Hz).
3-(4-(苄氧基)苯氧基)-1-(5-氟戊基)氮杂环丁烷。
3-(4-(苄氧基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷的制备遵循3-(氟甲基)-1-(2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷的程序(产率，)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.52-7.44(m，2H)，7.44-7.37(m，2H)，7.37-7.29(m，1H)，7.03-6.91(m，2H)，6.86-6.73(m，2H)，5.08(s，2H)，4.54-4.36(m，2H)，4.16-3.62(m，2H)，3.27-3.21(m，2H)，2.68-2.53(m，3H)，1.80-1.63(m，2H)，1.60-1.40(m，4H).
(3-(4-((1-(5-氟戊基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯氧基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲酮。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.68(d，J＝2.1Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，1H)，7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.34-7.27(m，1H)，7.14-7.12(m，3H)，6.62(d，J＝9.1Hz，2H)，6.45(d，J＝9.0Hz，2H)，5.69-5.58(m，2H)，4.44(dt，J＝47.6，6.1Hz，2H)，4.00-3.73(m，3H)，3.73-3.55(m，2H)，3.55-3.41(m，1H)，2.14(s，3H)，2.02-1.81(m，5H)，1.78-1.50(m，7H).
(3-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯氧基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲酮。
向二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中加入(0.5g，1.3mmol)(3-氯-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲酮、(0.35g，1.6mmol)4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯酚和(1.26g，3.9mmol)碳酸铯。将反应混合物在110℃搅拌5小时，并通过TLC监测。在完成后，反应混合物用乙酸乙酯提取，用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机提取物在减压下蒸发，并通过快速色谱法纯化(在己烷中的1-10％甲醇)，以给出0.44g白色固体。(产率，62％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝1.9Hz，1H)，7.42(d，J＝8.9Hz，1H)，7.29(d，J＝7.3Hz，1H)，7.22(t，J＝7.4Hz，1H)，7.07(t，J＝6.9Hz，2H)，7.01(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，6.58(d，J＝9.0Hz，2H)，6.35(d，J＝9.0Hz，2H)，5.51(t，J＝2.7Hz，1H)，4.50(dd，J＝47.4，5.6Hz，2H)，3.91-3.81(m，3H)，3.64(m，1H)，3.50(brs，2H)，3.16(brs，2H)，2.94-2.76(m，3H)，2.15(s，3H)，2.06-1.95(m，1H)，1.90(m，2H)，1.78-1.49(m，4H).
(3-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲酮。
(3-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲酮的制备遵循4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯酚的程序(产率，)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.15(m，4H)，7.08(m，2H)，6.81(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，6.50(d，J＝9.1Hz，2H)，6.32(d，J＝9.0Hz，2H)，4.46(dd，J＝47.3，4.7Hz)，4.10(brs，1H)，3.93(d，J＝4.7Hz，2H)，3.72(d，J＝7.7Hz，2H)，3.39(t，J＝7.2Hz，2H)，2.99(brs，2H)，2.16(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ191.02，158.46，153.55，152.61，149.90，142.16，139.48，135.63，130.35，129.88，127.44，126.54，126.29，125.06，125.05，116.22，115.87，114.88，108.36，83.85(d，J＝168.2Hz)，65.97，57.25，56.15(d，J＝6.2Hz)，50.87，31.30(d，J＝20.6Hz)，19.25.LCMS(m/z)：针对C28H26FNO4S计算的[M+H]+，492.58；实测，492。HPLC纯度：98.28％。
(R)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)乙氧基)苯酚。
(R)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)乙氧基)苯酚的制备遵循(3-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯氧基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲酮的程序。(产率，)1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.68(d，J＝2.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.9Hz，1H)，7.39(d，J＝5.6，1H)，7.30(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.2，3.4Hz，2H)，7.11(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，6.77-6.69(m，2H)，6.52-6.43(m，2H)，5.64(t，J＝3.1Hz，1H)，4.31(dd，J＝47.7，6.8Hz，2H)，4.03(t，J＝5.9Hz，2H)，3.91-3.75(m，1H)，3.68-3.65(m，1H)，2.83-2.81(m，2H)，2.69-2.67(m，2H)，2.55-2.52(m，3H)，2.16(s，3H)，2.02-1.77(m，4H)，1.72-1.66(m，4H)，1.48-1.46(m，1H).13C NMR(101MHz，丙酮)δ189.93，158.09，154.50，152.29，149.26，141.38，139.63，135.42，130.32，129.91，127.52，127.47，125.07，124.51，116.95，116.03，115.15，108.95，96.42，85.68(d，J＝167.2Hz)，67.56，61.71，56.41(d，J＝5.2Hz)，54.33，53.82，37.76(d，J＝18.6Hz)，29.98，25.84(d，J＝7.0Hz)，24.94，18.50.
(R)-(3-(4-(2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)乙氧基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲酮。
(R)-(3-(4-(2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)乙氧基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲酮的制备遵循(3-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲酮的程序(产率，)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.44-7.32(m，3H)，7.31-7.22(m，1H)，7.17-7.09(m，2H)，6.98(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.73(d，J＝6.9Hz，2H)，6.45(d J＝6.9Hz，2H)，4.34(dd，J＝47.6，6.8Hz，2H)，4.12-4.07(m，2H)，2.92-2.90(m，2H)，2.81-2.78(m，2H)，2.72-2.43(m，3H)，2.15(s，3H)，2.00-1.85(m，1H)，1.56-1.52(m，1H).13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ189.85，158.89，154.30，152.37，149.53，141.87，139.79，135.31，130.26，129.77，127.36，126.41，126.16，125.03，124.88，116.03，115.98，115.16，108.01，85.46(d，J＝167.1Hz)，67.12，56.28(d，J＝5.1Hz)，54.24，53.83，37.68(d，J＝18.7Hz)，25.75(d，J＝6.9Hz)，18.48.LCMS(m/z)：针对C29H28FNO4S计算的[M+H]+，506.60；实测，506。HPLC纯度：98.20％。
(3-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯氧基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲酮。
(3-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯氧基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲酮的制备遵循(3-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯氧基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲酮的程序。
(3-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲酮。
(3-(4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲酮的制备遵循(3-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(邻甲苯基)甲酮的程序(产率，)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.43-7.41(m，2H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.14(t，J＝7.7Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，6.61(d，J＝9.0Hz，2H)，6.44(d，J＝9.0Hz，2H)，4.68(dt，J＝11.3，5.7Hz，1H)，4.49(dt，J＝47.5，6.1Hz，2H)，3.78-3.73(m，2H)，2.98-2.95(m，2H)，2.57(t，J＝6.9Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.82-1.65(m，2H).13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ189.79，158.84，152.67，152.63，149.41，141.85，139.71，135.36，130.27，129.83，127.41，126.44，126.26，125.04，124.82，116.03(2C)，115.22，107.97，81.79(d，J＝162.5Hz)，66.81，61.05，55.13(d，J＝5.6Hz)，18.44.LCMS(m/z)：针对C28H26FNO4S计算的[M+H]+，492.58；实测，492.6。HPLC纯度：98.68％。
(E)-3-(4-((2-(4-氯-2，6-二甲基苯甲酰基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)-1-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝2.1Hz，1H)，7.35(d，J＝15.6Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，6.97(s，2H)，6.91(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，6.58(d，J＝15.7Hz，1H)，6.52(d，J＝8.5Hz，2H)，4.60(dd，J＝47.2，5.6Hz，2H)，4.35(t，J＝8.6Hz，1H)，4.11-3.94(m，2H)，3.72(dd，J＝10.0，5.6Hz，1H)，3.04-2.90(m，1H)，2.03(s，6H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ190.47，165.72，159.96，158.50，149.03，142.16，139.60，139.20，136.08，133.39，130.00，129.79，127.27，125.32，125.10，117.28，116.17，115.26，108.80，84.63(d，J＝164.3Hz)，55.38，51.74(d，J＝7.6Hz)，49.46(d，J＝8.5Hz)，28.69(d，J＝20.0Hz)，18.96.
(3-氯-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯并[b]噻吩-2-基)(苯基)甲酮。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.91(d，J＝8.4Hz，3H)，7.75-7.69(m，2H)，7.60(t，J＝7.7Hz，2H)，7.37-7.32(m，1H)，5.66(t，J＝3.1Hz，1H)，4.92(t，J＝3.6Hz，1H)，4.82(t，J＝3.4Hz，1H)，3.96-3.80(m，1H)，3.91-3.76(m，2H)，3.70-3.60(m，1H)，3.46-3.42(m，2H)，2.04-1.78(m，2H)，1.78-1.60(m，2H)，1.60-1.36(m，3H).
(4-氟-2，6-二甲基苯基)(3-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)甲酮。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.75-6.66(m，4H)，6.52-6.45(m，2H)，4.54(dd，J＝47.7，6.3Hz，2H)，3.90(d，J＝5.6Hz，2H)，3.41(t，J＝7.5Hz，2H)，3.12(t，J＝6.5Hz，2H)，2.77(m，3H)，2.12(s，6H).13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ190.40，162.21(d，J＝244.4Hz)，159.13，154.52，151.82，149.70，142.20，137.06，136.61(d，J＝8.6Hz)，127.30，125.91，125.20，117.70，116.17，115.52，114.94，113.64(d，J＝21.5Hz)，108.18，84.52(d，J＝165.1Hz)，67.25，57.56，56.38(d，J＝7.7Hz)，31.36(d，J＝20.2Hz)，18.45.
(3-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(苯基)甲酮。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.72-7.66(m，2H)，7.51(t，J＝7.4Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.33(d，J＝2.0Hz，2H)，6.93(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.73-6.67(m，2H)，6.62-6.52(m，2H)，4.52(dd，J＝47.7，6.3Hz，2H)，3.85(t，J＝5.6Hz，2H)，3.34(t，J＝7.6Hz，2H)，3.09-3.02(m，2H)，2.71(m，3H).13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ188.10，154.42，152.19，148.90，141.88，139.09，131.73，128.55，127.79，124.73，124.57，123.72，116.76，116.45，115.07，107.98，84.62(d，J＝165.0Hz)，67.21，57.64，56.39(d，J＝7.7Hz)，31.37(d，J＝20.1Hz).
(4-氟-2-甲基苯基)(3-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)甲酮。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.48-7.42(m，1H)，7.40(d，J＝9.2Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝9.2Hz，2H)，6.72(d，J＝9.1Hz，2H)，6.49(d，J＝9.1Hz，2H)，4.54(dd，J＝47.7，6.3Hz，2H)，3.90(t，J＝5.6Hz，2H)，3.40(t，J＝7.2Hz，2H)，3.15(t，J＝6.4Hz，2H)，2.76(m，3H)，2.17(s，3H).13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ188.72，163.26(d，J＝247.5Hz)，159.11，154.47，152.30，149.52，141.96，139.11(d，J＝8.6Hz)，136.03，130.05(d，J＝9.1Hz)，126.13(d，J＝18.6Hz)，124.88，116.96，116.85(d，J＝21.6Hz)，115.82，115.10，111.79(d，J＝21.6Hz)，108.02，84.45(d，J＝165.0Hz)，67.16，59.66，57.48，56.35(d，J＝7.6Hz)，31.34(d，J＝20.2Hz)，18.55.
(3-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(4-羟基苯基)甲酮。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.78-7.66(m，2H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.90-6.83(m，2H)，6.79-6.69(m，2H)，6.69-6.60(m，2H)，4.53(dd，J＝47.7，6.3Hz，2H)，3.88(t，J＝5.6Hz，2H)，3.39(d，J＝4.4Hz，2H)，3.10(t，J＝6.6Hz，2H)，2.88-2.61(m，3H).13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ186.50，161.77，158.18，154.43，152.24，147.16，140.87，131.75，129.97，126.01，124.86，124.34，116.56，115.77，115.10，114.72，107.81，84.51(d，J＝165.0Hz)，67.10，57.57，56.34(d，J＝7.7Hz)，31.34(d，J＝20.2Hz).(YL-02-114)
(3-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(4-羟基-2-甲基苯基)甲酮。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(d，J＝1.9Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，6.67(d，J＝9.1Hz，2H)，6.61(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.57(d，J＝2.1Hz，1H)，6.49(d，J＝9.1Hz，2H)，4.53(dd，J＝47.7，6.4Hz，2H)，3.86(t，J＝5.6Hz，2H)，3.37(dd，J＝7.6，6.3Hz，2H)，3.13-3.04(t，J＝6.2Hz，2H)，2.72(m，3H).13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ188.39，163.61，160.93，154.18，152.73，148.74，141.88，138.99，131.47，130.01，124.31，123.98，123.77，117.79，117.71，116.09，114.92，112.00，108.22，84.64(d，J＝164.9Hz)，67.25，57.63，56.37(d，J＝7.7Hz)，31.37(d，J＝20.1Hz)，19.24.(CR-28)
(R)-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
(R)-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备遵循乙基磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯的程序。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.26-4.11(m，2H)，3.44-3.28(m，2H)，3.26-3.14(m，1H)，3.18(s，3H)，3.05-2.93(m，1H)，2.62-2.49(m，1H)，2.00-1.87(m，1H)，1.72-1.56(m，1H)，1.40(s，9H).
(R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
(R)-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备遵循3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的程序。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.49-4.41(m，1H)，4.37-4.29(m，1H)，3.40-3.28(m，2H)，3.24-3.18(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，2.58-2.52(m，1H)，1.95-1.88(m，1H)，1.67-1.54(m，1H)，1.38(s，9H).
(R)-3-(氟甲基)吡咯烷盐酸盐。
(R)-3-(氟甲基)吡咯烷盐酸盐的制备遵循3-(氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐的程序。1HNMR(400MHz，DMSO-d6，HCI盐)：δ9.35(brs，2H)，4.57-4.47(m，1H)，4.44-4.33(m，1H)，3.33-3.10(m，3H)，2.95-2.87(m，1H)，2.69-2.57(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.70-1.61(m，1H).
2-(4-(2-溴乙氧基)苯氧基)四氢-2H-吡喃。
向四氢呋喃(30mL)的溶液中加入(2g，10.2mmol)脱氧熊果苷、(1.2mL，0.11mol)1，2-二溴乙烷、(1.23g，31mmol)NaOH。将反应混合物回流24小时，并通过TLC监测。反应混合物在减压下蒸发，并用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将有机提取物在减压下蒸发，并通过快速色谱法纯化(在己烷中的10-25％乙酸乙酯)，以给出1.4g白色固体(产率，46％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.05-6.97(m，2H)，6.95-6.86(m，2H)，5.33(t，J＝3.2Hz，1H)，4.31(t，J＝5.7Hz，2H)，3.95-3.82(m，1H)，3.75(t，J＝5.5Hz，2H)，3.56-3.52(m，1H)，1.98-1.96(m，1H)，1.90-1.73(m，2H)，1.71-1.50(m，3H).13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ153.18，151.77，117.74，115.55，96.95，68.58，61.50，30.33，30.29，25.13，18.79.(YL-02-47)
(3R)-3-(氟甲基)-1-(2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯氧基)乙基)吡咯烷。
(3R)-3-(氟甲基)-1-(2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯氧基)乙基)吡咯烷的制备遵循3-(氟甲基)-1-(2-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯氧基)乙基)氮杂环丁烷的程序。(产率，)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，J＝8.9Hz，2H)，6.85(d，J＝8.9Hz，2H)，5.31(t，J＝3.1Hz，1H)，4.36(dd，J＝47.4，6.6Hz，2H)，4.09(t，J＝5.7Hz，2H)，3.99-3.91(m，1H)，3.68-3.55(m，1H)，3.03-2.81(m，3H)，2.81-2.46(m，4H)，2.13-1.93(m，2H)，1.91-1.78(m，2H)，1.77-1.48(m，4H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ153.63，151.29，117.76，115.40，97.30，85.80(d，J＝168.8Hz)，67.27，62.10，56.65(d，J＝5.2Hz)，54.86，54.32，37.71(d，J＝18.7Hz)，30.50，26.12(d，J＝6.8Hz)，25.26，18.94.(YL-02-67)
(R)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)乙氧基)苯酚。
(R)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)乙氧基)苯酚的制备遵循4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)苯酚的程序。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.72-6.63(m，4H)，4.45-4.32(m，2H)，4.02(t，J＝5.7Hz，2H)，2.99-2.86(m，3H)，2.86-2.76(m，1H)，2.76-2.47(m，3H)，2.09-1.95(m，1H)，1.59(dq，J＝8.0，6.0Hz，1H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ152.40，150.22，116.46，115.56，85.67(d，J＝168.8Hz)，67.25，56.82(d，J＝5.0Hz)，55.01，54.51，37.61(d，J＝18.8Hz)，26.04(d，J＝6.7Hz).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ152.40，150.22，116.46，115.56，85.67(d，J＝168.8Hz)，67.25，56.82(d，J＝5.0Hz)，55.01，54.51，37.61(d，J＝18.8Hz)，26.04(d，J＝6.7Hz).(YL-02-83)
(3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)(4-氟-2，6-二甲基苯基)甲酮。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，6.80(d，J＝9.5Hz，2H)，3.91(s，3H)，2.21(s，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ191.75，162.97(d，J＝247.5Hz)，161.25，142.26，137.08(d，J＝8.6Hz)，136.28(d，J＝3.0Hz)，134.27，131.68，126.98，125.60，117.02，114.67(d，J＝21.3Hz)，104.51，55.92，19.43，19.42.
(3-氯-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(4-氟-2，6-二甲基苯基)甲酮。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ9.40(s，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)，7.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.97(d，J＝9.7Hz，2H)，2.22(s，6H).13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ190.54，162.78(d，J＝245.6Hz)，159.41，141.93，137.03(d，J＝8.7Hz)，136.72(d，J＝2.7Hz)，133.47，130.57，126.02，125.54，117.05，114.28(d，J＝21.7Hz)，107.62，18.34.(YL-02-36)
(3-氯-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯并[b]噻吩-2-基)(4-氟-2，6-二甲基苯基)-甲酮。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，6.98(d，J＝9.8Hz，2H)，5.67(t，J＝3.1Hz，1H)，3.88-3.78(m，1H)，3.70-3.57(m，1H)，2.23(s，6H)，1.91-1.89(m，2H)，1.68-1.64(m，4H).13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ190.66，δ161.47(d，J＝242.4Hz)，158.63，141.48，137.07(d，J＝8.8Hz)，136.12，133.19，131.75，125.12，118.02，116.59，114.32(d，J＝21.6Hz)，108.54，96.46，61.69，29.91，24.90，18.42，18.34.(YL-03-105)(YL-02-62)
(4-氟-2，6-二甲基苯基)(3-(4-(2-((R)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)乙氧基)苯氧基)-6-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)甲酮。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，6.80-6.73(m，2H)，6.70(d，J＝9.7Hz，2H)，6.55-6.44(m，2H)，5.64(t，J＝2.9Hz，1H)，4.31(dd，J＝47.7，6.7Hz，2H)，4.04(t，J＝5.9Hz，2H)，3.90-3.76(m，1H)，3.70-3.54(m，1H)，2.82(d，J＝5.8Hz，2H)，2.72-2.62(m，2H)，2.59-2.45(m，2H)，2.13(s，6H)，1.90-1.83(m，4H)，1.78-1.52(m，4H)，1.52-1.35(m，1H).13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ190.55，162.26(d，J＝244.5Hz)，158.28，154.58，151.82，149.44，141.73，136.95，136.65(d，J＝8.6Hz)，128.41，127.28，124.82，117.08，115.58，115.08，113.69(d，J＝21.5Hz)，109.10，96.40，85.68(d，J＝167.2Hz)，67.58，61.70，56.42(d，J＝5.2Hz)，54.33，53.83，37.76(d，J＝18.6Hz)，29.94，25.85(d，J＝6.9Hz)，24.92，18.47.(YL-03-125)
(R)-(4-氟-2，6-二甲基苯基)(3-(4-(2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)乙氧基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)甲酮。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.45(d，J＝1.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.78-6.73(m，2H)，6.68(d，J＝9.8Hz，2H)，6.48(d，J＝9.0Hz，2H)，4.34(dd，J＝47.6，6.8Hz，2H)，4.08(t，J＝5.7Hz，2H)，2.92(t，J＝5.7Hz，2H)，2.79-2.76(m，2H)，2.75-2.65(m，1H)，2.65-2.47(m，2H)，2.12(s，6H)，2.01-1.89(m，1H)，1.52-1.49(m，1H).13C NMR(101MHz，丙酮-d6)δ190.39，162.21(d，J＝244.4Hz)，159.47，154.37，151.93，149.75，142.19，137.07，136.62(d，J＝8.6Hz)，127.15，125.74，125.10，116.33，115.54，115.07，113.64(d，J＝21.5Hz)，108.23，85.47(d，J＝167.2Hz)，67.14，56.30(d，J＝5.3Hz)，54.27，53.86，37.69(d，J＝18.7Hz)，25.78(d，J＝6.9Hz)，18.48.LC-MS：M+H＝538.6
表1.
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在0.01nM至1μM的ER+乳腺癌细胞中测定示例化合物编号1-56，并确定生长抑制的IC50。如表2所示，使用他莫昔芬敏感性ER+MCF-7：WS8和他莫昔芬抗性MCF-7：5C乳腺癌细胞获得数据。
表2.
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测定示例化合物以确定ER下调、相对结合亲和力和ER拮抗作用。数据在表3中示出。
表3.
对于本领域技术人员来说，显而易见的是，在不脱离本公开的范围或精神的情况下，可以对本公开进行各种修改和变化。考虑到本文公开的说明书和实践，本公开的其他方面对于本领域技术人员来说将是显而易见的。本说明书和示例仅被认为是示例性的，其中本公开的真实范围和精神由所附权利要求来指示。

Claims (14)

1.一种具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
，
其中n选自1、2和3；
其中p选自0、1和2；
其中q选自0、1和2；
其中Z1是N和Z2是CH；
其中Z10选自-O-；
其中Z11不存在；
其中Z20选自-O-；
其中Z30选自-C(O)-；
其中Z40是-(CH2)n-；
其中R10a和R10b各自是氢；
其中R12a、R12b、R12c和R12d各自是氢；
其中R14a、R14b和R14d是氢；
R14c是羟基；并且
其中R20是苯基，并且其中R20被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：氟、氯、-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、羟基、巯基、甲基、氟甲基、二氟甲基、-OCH3和-OCH2F。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z40选自-(CH2)-和-(CH2)3-。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有由下式表示的结构：
，
其中R30a、R30b、R30c、R30d和R30e各自独立地选自氢、氟、氯、-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、羟基、巯基、甲基、氟甲基、二氟甲基、-OCH3和-OCH2F。
4.一种化合物，其具有由下式表示的结构：
、/>、/>、、/>、/>、、/>、/>、、/>、/>、、/>、/>、、/>、/>、、/>、/>、、/>、/>、、/>、/>、、/>、/>、、/>、/>、。
5.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求4所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
6.一种治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、根据权利要求4所述的化合物或根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗哺乳动物的雌激素相关的障碍的药物中的用途，其中所述雌激素相关的障碍是癌症，其中所述癌症是乳腺癌。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述乳腺癌选自由激素受体阳性转移性乳腺癌、他莫昔芬耐药乳腺癌、芳香酶抑制剂耐药乳腺癌、CDK4/6抑制剂耐药乳腺癌、三阴性乳腺癌及其组合组成的组。
8.根据权利要求6所述的用途，进一步包括共同施用激素治疗剂。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述激素治疗剂选自比卡鲁胺、氟他胺、氟维司群、醋酸亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑及其组合。
10.根据权利要求6所述的用途，进一步包括共同施用选自由结合EGFR的抗体、结合PD-1的抗体、结合PD-L1的抗体、结合VEGF的抗体、结合HER2的抗体及其前述抗体的组合组成的组的治疗性抗体。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述治疗性抗体选自由帕尼单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗及其组合组成的组。
12.根据权利要求6所述的用途，进一步包括共同施用选自由化疗剂、放射性同位素、抗激素剂、细胞毒性剂、免疫治疗剂、靶向癌症治疗剂及其组合组成的组的治疗剂。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述化疗剂选自由叶酸拮抗剂、嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、DNA烷化剂、DNA交联药物、铂络合物及其组合组成的组。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述靶向癌症治疗剂选自由蛋白体抑制剂、有丝分裂纺锤体毒物、拓扑异构酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、BET抑制剂及其组合组成的组。
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