CN106103445B - 作为cdk抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺化合物和它们的治疗用途 - Google Patents

Abstract

本发明大体上涉及治疗性化合物的领域。更具体来说，本发明涉及尤其抑制(例如选择性抑制)CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等)的某些吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5,7‑二胺化合物(在本文中称为“PPDA化合物”)。本发明也涉及包含此类化合物的药物组合物，以及此类化合物和组合物在体外和在体内用以抑制CDK；以及用以治疗病症的用途，所述病症包括：与CDK相关的病症；由周期素依赖性激酶(CDK)的活性不适当所致的病症；与CDK突变相关的病症；与CDK过度表达相关的病症；与CDK的上游路径活化相关的病症；通过抑制CDK而得以改善的病症；增生性病症；癌症；病毒性感染(包括HIV)；神经退行性病症(包括阿尔茨海默氏病和帕金森氏病)；局部缺血；肾病；和心血管病症(包括动脉粥样硬化)。任选地，所述治疗还包括与例如是芳香酶抑制剂、抗雌激素剂、Her2阻断剂、细胞毒性化学治疗剂等的另一活性剂一起治疗(例如同时或依序治疗)。

Description

作为CDK抑制剂的吡唑并[1,5-A]嘧啶-5,7-二胺化合物和它 们的治疗用途

相关申请

本申请与2014年2月21日提交的英国专利申请号1403093.6相关，所述专利申请的内容以引用的方式整体并入本文。

技术领域

本发明大体上涉及治疗性化合物的领域。更具体来说，本发明涉及尤其抑制(例如选择性抑制)CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等)的某些吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺化合物(在本文中称为“PPDA化合物”)。本发明也涉及包含此类化合物的药物组合物，以及此类化合物和组合物在体外和在体内用以抑制CDK；以及用以治疗病症的用途，所述病症包括：与CDK相关的病症；由周期素依赖性激酶(CDK)的活性不适当所致的病症；与CDK突变相关的病症；与CDK过度表达相关的病症；与CDK的上游路径活化相关的病症；通过抑制CDK而得以改善的病症；增生性病症；癌症；病毒性感染(包括HIV)；神经退行性病症(包括阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)和帕金森氏病(Parkinson’s disease))；局部缺血；肾病；和心血管病症(包括动脉粥样硬化)。任选地，治疗还包括与例如是芳香酶抑制剂、抗雌激素剂、Her2阻断剂、细胞毒性化学治疗剂等的另一活性剂一起治疗(例如同时或依序治疗)。

背景

本文引用许多出版物以更充分描述和公开本发明以及本发明所属的领域现状。这些参考文献各自以引用的方式整体并入本公开，所述引用的程度就好像各个别参考文献被明确地和个别地指示以引用的方式并入一样。

在包括随后权利要求的整篇本说明书中，除非上下文另外要求，否则用词“包含(comprise)”和变化形式(诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”)将被理解为意指包括规定的整数或步骤或整数或步骤的组，但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的组。

必须注意的是，除非上下文另外明确规定，否则如说明书和随附权利要求中所用，单数形式“一(a/an)”和“所述”包括复数个指示物。因此，举例来说，提及“一种药物载体”包括两种或更多种此类载体的混合物等。

范围在本文中常被表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一特定值。当表示这种范围时，另一实施方案包括从一个特定值和/或至另一特定值。类似地，当值通过使用先行词“约”来被表示为近似值时，应了解特定值形成另一实施方案。

本公开包括可适用于理解本发明的信息。并不承认本文提供的任何信息都是先前技术或与目前要求保护的发明相关，或并不承认明确或含蓄引用的任何出版物是先前技术。

周期素依赖性蛋白质激酶(CDK)

周期素依赖性蛋白质激酶(CDK)是21种丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶家族的催化亚单位(参见例如Malumbres等,2009)，其中一些控制细胞通过生长、DNA复制和有丝分裂阶段达成的进展(参见例如Pines,1995；Morgan,1995)。特定CDK的活化为通过不同细胞周期阶段达成的适当进展以及进入下一细胞周期阶段所需。CDK4和CDK6为通过生长(G1)期达成的进展所需，CDK2为DNA合成(S期)中所需，并且CDK1为有丝分裂和细胞分裂(M期)所需。调控细胞周期CDK的活性对于细胞通过各个细胞周期阶段达成的进展的正确时序是关键的，并且它们的活性在许多水平上被调控，包括与特定周期素(A、B、D和E类周期素；这些周期素通过各个细胞周期阶段来合成和降解)形成复合物，CDK抑制剂(CDKI)，特别是CIP/KIP和INK型CDKI(参见例如Sherr等,1995)；以及在特定残基处的磷酸化和脱磷酸化。所谓T环的活化环中的特定苏氨酸残基的磷酸化状态是对于细胞周期CDK的活性关键的修饰(参见例如Fisher等,1994)。

CDK活性的去调控是许多疾病状态的重要组成部分，通常通过活化升高和/或不适当而达成，因为CDK自身很少发生突变。细胞周期CDK中的突变的罕见实例包括在遗传性黑素瘤的情况下导致对INK4CDKI不敏感的CDK4家族(参见例如Zuo等,1996)。编码p16INK4和p14ARF CDKI的CDKN2A基因中的失活性突变更常见于遗传性黑素瘤中(参见例如Hansson,2010)，这些突变也与乳腺癌和胰腺癌在受影响的家族中的发生率更大相关(参见例如Borg等,2000)。CDK4和CDK6可在癌中扩增和/或过度表达，它们的周期素效应物D型周期素也常被扩增和/或过度表达，而CDK4/CDK6抑制剂(INK4基因)在许多癌症类型中常被缺失和/或经受表观遗传沉默(参见例如Ortega等,2002)。E型周期素与CDK2相互作用以达成它的活性，并且常在癌中过度表达，而作用于CDK2以及CDK1的p21和p27抑制性蛋白在癌中被表观遗传沉默(参见例如Malumbres等,2001；Jones等,2007)。因此，细胞周期CDK的活性上调对于癌症显现和进展是必要的。

与周期素H和MAT1复合的另一CDK家族成员CDK7在T环的活化中使细胞周期CDK磷酸化以促进它们的活性(参见例如Fisher等,1994)。因此，已提出抑制CDK7将提供抑制细胞周期进展的强力手段，此鉴于以下可为特别相关的：有来自在小鼠中进行的基因敲除研究的强力证据表明至少在大多数细胞类型中，细胞周期对于CDK2、CDK4和CDK6缺乏绝对需要(参见例如Malumbres等,2009)，而不同肿瘤似乎需要一些，但不依赖于其它间期CDK(CDK2、CDK4、CDK6)。新近遗传和生物化学研究已确认CDK7对于细胞周期进展的重要性(参见例如Larochelle等,2007；Ganuza等,2012)。

除它作为CDK活化激酶(CAK)的作用之外，CDK7/周期素H/MAT1也在与基础转录因子TFIIH复合的情况下使RNA聚合酶II(PoIII)在它的C末端结构域(CTD)中磷酸化(参见例如Lu等,1995；Serizawa等,1995)。另一家族成员CDK9也为PolII CTD磷酸化所需。PolIICTD包含具有序列酪氨酸-丝氨酸-脯氨酸-苏氨酸-丝氨酸-脯氨酸-丝氨酸(YSPTSPS)的七个氨基酸重复，其中52个YSPTSPS七联体重复存在于哺乳动物PolII CTD中。由CDK7和CDK9使丝氨酸-2(S2)和丝氨酸-5(S5)磷酸化为在转录起始时PolII从基因启动子释放所需。CDK7似乎在CDK9的上游起作用，其中由CDK7使S5磷酸化磷酸化在由CDK9使S2磷酸化之前(参见例如Larochelle等,2012)。诸如黄酮吡醇(flavopiridol)的转录抑制剂以及抑制CDK7和CDK9的CDK抑制剂证明CDK7和CDK9抑制在癌症中的潜在效用(参见例如Wang等,2008)。除它们在使PolII CTD磷酸化方面的作用之外，CDK7和CDK9也已牵涉于调控许多转录因子的活性，所述转录因子包括乳腺癌相关雌激素受体(ER)(参见例如Chen等,2000)、类视色素受体(参见例如Rochette-Egly等,1997；Bastien等,2000)、雄激素受体(参见例如Chymkowitch等,2011；Gordon等,2010)以及肿瘤抑制子p53(Lu等,1997；Ko等,1997；Radhakrishnan等,2006；Claudio等,2006)。介体复合物的通过涉及转录因子与PolII基础转录机构之间的相互作用的机理调控基因转录的组分CDK8也使转录因子磷酸化以调控它们的活性(参见例如Alarcon等,2009)。CDK8也似乎对于调控转录再起始是重要的。CDK8在癌症中的重要性由以下研究结果加以强调：CDK8基因在40-60％的结肠直肠癌中被扩增，而它的周期素配偶体周期素c在许多癌症类型中被上调，同时功能性研究支持CDK8在癌症中具有致癌性作用(参见例如Xu等,2011)。已描述CDK11在调控介体活性方面的潜在作用，指示CDK11在转录调控中具有作用(参见例如Drogat等,2012)，而CDK12和CDK13使PolII CTD的S2磷酸化的能力也使它们牵涉于转录中；CDK12也牵涉于基因组稳定性的维持中(参见例如Bartkowiak等,2010；Blazek等,2011；Cheng等,2012)。

除大量证据使以上和其它CDK(例如CDK10；参见例如Lorns等,2008；Yu等,2012)牵涉于癌症中之外，CDK在病毒性感染，包括HIV(参见例如Knockeart等,2002)；神经退行性病症，包括阿尔茨海默氏病和帕金森氏病(此处特别应注意的是CDK5，参见例如Monaco等,2005；Faterna等,2008)；局部缺血；以及增生性病症，包括肾病(参见例如Marshall等,2006)；和心血管病症，包括动脉粥样硬化中也是重要的。

开发小分子CDK抑制剂提供一种治疗许多人疾病，特别是癌症的潜在强大方法。因此，可通过开发选择性CDK1抑制剂(因为CDK1似乎对于细胞周期是不可或缺的)或选择性CDK7抑制剂(因为CDK7调控细胞周期CDK)或具有针对所有细胞周期CDK的活性的抑制剂实现对细胞周期进展的抑制。一些证据指示选择性CDK4/CDK6或CDK2抑制剂对于特定病状(例如血液学恶性肿瘤中的CDK4/CDK6和胶质母细胞瘤或骨肉瘤中的CDK2)可具有效用，并且因此开发针对这些CDK的选择性抑制剂可具有效用，其中选择性或许对毒性问题有帮助。

已知化合物

似乎以下化合物是已知的。

附图简述

图1是生长抑制百分比随测试化合物PPDA-001的摩尔浓度的以10为底的对数变化的图表，如通过NCI60癌细胞系筛选所测定。各线代表一种细胞系。

图2是HCT116肿瘤异种移植物研究中，对于媒介物对照(方块)、50mg/kg/每日两次(三角)和100mg/kg每日一次(十字)，相对肿瘤体积随时间变化的图表。误差棒代表平均值标准误差(SEM)。

图3是HCT116肿瘤异种移植物研究中，对于媒介物对照(方块)、50mg/kg/每日两次(三角)和100mg/kg每日一次(十字)，体重百分比随时间变化的图表。

图4是在用以下进行处理的情况下相对生长(平均生长±平均值标准误差)随时间变化的图表：(a)媒介物；(b)PPDA-001/ICEC0942；(c)4-羟基他莫昔芬；和(d)PPDA-001/ICEC0942与4-羟基他莫昔芬。如所示，共同处理极大增强在各单独药物的情况下观察到的生长抑制。

图5是在用以下进行处理的情况下相对生长(平均生长±平均值标准误差)随时间变化的图表：(a)媒介物；(b)PPDA-001/ICEC0942；(c)法斯洛德；和(d)PPDA-001/ICEC0942与法斯洛德。如所示，共同处理极大增强在各单独药物的情况下观察到的生长抑制。

图6显示对于来自用1μmol/L PPDA-001/ICEC0942处理的MCF-7细胞的细胞裂解物，磷酸-ER^S118、ER和β-肌动蛋白随时间变化的条带的免疫印迹凝胶。如图中所示，PPDA-001/ICEC0942抑制在丝氨酸-118处使ER磷酸化(磷酸-ER^S118)。

图7显示来自用10μmol/L PPDA-001/ICEC0942处理24小时的MCF-7细胞的细胞裂解物的免疫印迹凝胶。

发明概述

本发明的一个方面涉及某些某些如本文所述的吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺化合物(在本文中称为“PPDA化合物”)。

本发明的另一方面涉及一种包含如本文所述的PPDA化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的组合物(例如药物组合物)。

本发明的另一方面涉及一种制备组合物(例如药物组合物)的方法，其包括混合如本文所述的PPDA化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的步骤。

本发明的另一方面涉及一种体外或体内抑制CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等)功能(例如在细胞中)的方法，其包括使所述细胞与有效量的如本文所述的PPDA化合物接触。

本发明的另一方面涉及一种体外或体内调控(例如抑制)细胞增殖(例如细胞的增殖)、抑制细胞周期进展、促进凋亡、或这些中的一个或多个的组合的方法，其包括使细胞与有效量的如本文所述的PPDA化合物接触。

本发明的另一方面涉及供通过疗法来治疗人或动物体的方法使用，例如供治疗如本文所述的病症(例如疾病)的方法使用的一种如本文所述的PPDA化合物。

本发明的另一方面涉及如本文所述的PPDA化合物制造例如用于治疗方法中，例如用于治疗如本文所述的病症(例如疾病)的方法中的药剂的用途。

本发明的另一方面涉及一种治疗方法，例如治疗如本文所述的病症(例如疾病)的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的优选呈药物组合物形式的如本文所述的PPDA化合物。

在一个实施方案中，治疗还包括与例如是芳香酶抑制剂、抗雌激素剂、Her2阻断剂、细胞毒性化学治疗剂等的如本文所述的另一活性剂一起治疗(例如同时或依序治疗)。

本发明的另一方面涉及一种试剂盒，其包括(a)如本文所述的PPDA化合物，其优选以药物组合物形式并于合适的容器中和/或以合适的包装提供；和(b)使用说明书，例如关于如何施用化合物的书面说明书。

本发明的另一方面涉及一种可通过如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方法的方法获得的PPDA化合物。

本发明的另一方面涉及一种可通过如本文所述的合成方法或包括如本文所述的合成方法的方法获得的PPDA化合物。

本发明的另一方面涉及适用于本文所述的合成方法中的如本文所述的新颖中间体。

本发明的另一方面涉及如本文所述的此类新颖中间体在本文所述的合成方法中的用途。

如将由本领域技术人员所了解，本发明的一个方面的特征和优选实施方案也将适合于本发明的其它方面。

发明详述

化合物

本发明的一个方面涉及与吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺相关的某些化合物：

所有本发明化合物都具有：

(a)在5位处取代的氨基(在本文中表示为-NR^5XR^5Y)；

(b)在7位处取代的氨基(在本文中表示为-NHR⁷)；和

(c)在3位处烷基或环烷基(在本文中表示为-R³)。

更具体来说，基团-R^5X是或含有具有5至7个包括至少一个氮环原子的环原子，并且被至少一个“氧基”取代基(在本文中表示为-J)取代的非芳族杂环(在本文中表示为-Q)。

因此，本发明的一个方面是下式化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中-R²、-R³、-R^5X、-R^5Y、-R⁶和-R⁷如本文所定义(为方便起见，在本文中总称为“吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺化合物”和“PPDA化合物”)：

本发明的一些实施方案包括以下：

(1)一种下式化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂合物；

其中：

-R^5X是-L^5X-Q；

-L^5X-独立地是共价单键或-L^5XA-；

-L^5XA-独立地是直链或支链饱和C_1-6亚烷基，并且任选被一个或多个选自-OH和-OR^L5X的基团取代，其中各-R^L5X独立地是直链或支链饱和C_1-6烷基或饱和C_3-6环烷基；

-Q是具有5至7个包括至少一个氮环原子的环原子的非芳族杂环，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代；

“n”是1、2或3；

“m”是0、1、2或3；

各-J独立地是-OH、-OR^J、-L^J-OH或-L^J-OR^J；

各-R^J独立地是直链或支链饱和C_1-6烷基或饱和C_3-6环烷基；

各-L^J-独立地是直链或支链饱和C_1-6亚烷基；

各-R^Q独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-R^QA、-CF₃、-OCF₃、-NH₂、-NHR^QA、-NR^QA ₂、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、N-(R^QA)-哌嗪子基、-SH、-SR^QA或-CN；

各-R^QA独立地是直链或支链饱和C_1-6烷基或饱和C_3-6环烷基；

-R^5Y独立地是-H或-R^5YA；

-R^5YA独立地是直链或支链饱和C_1-6烷基；

-R⁷独立地是-R^7X或-C(＝O)R^7X；

各-R^7X独立地是：

-R^7A、-R^7B、-R^7C、-R^7D、-R^7E、

-L⁷-R^7B、-L⁷-R^7C、-L⁷-R^7D或-L⁷-R^7E；

各-L⁷-独立地是直链或支链饱和C_1-6亚烷基；

各-R^7A独立地是直链或支链饱和C_1-6烷基，并且任选被一个或多个取代基-W¹取代；

各-R^7B是饱和C_3-6环烷基，并且任选被一个或多个取代基-W²取代；

各-R^7C是非芳族C_3-7杂环基，并且任选被一个或多个取代基-W²取代；

各-R^7D独立地是苯基或萘基，并且任选被一个或多个取代基-W³取代；

各-R^7E是C_5-12杂芳基，并且任选被一个或多个取代基-W³取代；

各-W¹独立地是：

-F、-Cl、-Br、-I、-CF₃、-OH、-OR^W1、-OCF₃、-NH₂、-NHR^W1、-NR^W1 ₂、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、N-(R^W1)-哌嗪子基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR^W1、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHR^W1、-C(＝O)NR^W1 ₂、-C(＝O)-吡咯烷子基、-C(＝O)-哌啶子基、-C(＝O)-吗啉代、-C(＝O)-哌嗪子基、-C(＝O)-N-(R^W1)-哌嗪子基、-S(＝O)R^W1、-S(＝O)₂R^W1、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NHR^W1、-S(＝O)₂NR^W1 ₂、-S(＝O)₂吡咯烷子基、-S(＝O)₂-哌啶子基、-S(＝O)₂-吗啉代、-S(＝O)₂-哌嗪子基、-S(＝O)₂-N-(R^W1)-哌嗪子基、-CN或-NO₂；

其中各-R^W1独立地是直链或支链饱和C_1-6烷基、苯基或-CH₂-苯基，其中各苯基任选被一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-R^W11、-CF₃、-OH、-OR^W11和-OCF₃，其中各-R^W11独立地是直链或支链饱和C_1-6烷基；

各-W²独立地是：

-F、-Cl、-Br、-I、-R^W2、-CF₃、-OH、-OR^W2、-OCF₃、-NH₂、-NHR^W2、-NR^W2 ₂、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、N-(R^W2)-哌嗪子基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR^W2、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHR^W2、-C(＝O)NR^W2 ₂、-C(＝O)-吡咯烷子基、-C(＝O)-哌啶子基、-C(＝O)-吗啉代、-C(＝O)-哌嗪子基、-C(＝O)-N-(R^W2)-哌嗪子基、-S(＝O)R^W2、-S(＝O)₂R^W2、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NHR^W2、-S(＝O)₂NR^W2 ₂、-S(＝O)₂吡咯烷子基、-S(＝O)₂-哌啶子基、-S(＝O)₂-吗啉代、-S(＝O)₂-哌嗪子基、-S(＝O)₂-N-(R^W2)-哌嗪子基、-CN或-NO₂；

其中各-R^W2独立地是直链或支链饱和C_1-6烷基、苯基或-CH₂-苯基，其中各苯基任选被一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-R^W22、-CF₃、-OH、-OR^W22和-OCF₃，其中各-R^W22独立地是直链或支链饱和C_1-6烷基；

各-W³独立地是：

-F、-Cl、-Br、-I、-R^W3、-CF₃、-OH、-OR^W3、-OCF₃、-NH₂、-NHR^W3、-NR^W3 ₂、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、N-(R^W3)-哌嗪子基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR^W3、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHR^W3、-C(＝O)NR^W3 ₂、-C(＝O)-吡咯烷子基、-C(＝O)-哌啶子基、-C(＝O)-吗啉代、-C(＝O)-哌嗪子基、-C(＝O)-N-(R^W3)-哌嗪子基、-S(＝O)R^W3、-S(＝O)₂R^W3、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NHR^W3、-S(＝O)₂NR^W3 ₂、-S(＝O)₂吡咯烷子基、-S(＝O)₂-哌啶子基、-S(＝O)₂-吗啉代、-S(＝O)₂-哌嗪子基、-S(＝O)₂-N-(R^W3)-哌嗪子基、-CN或-NO₂；

其中各-R^W3独立地是直链或支链饱和C_1-6烷基、苯基或-CH₂-苯基，其中各苯基任选被一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-R^W33、-CF₃、-OH、-OR^W33和-OCF₃，其中各-R^W33独立地是直链或支链饱和C_1-6烷基；

-R³独立地是-R^3A或-R^3B；

-R^3A独立地是直链或支链饱和C_1-6烷基；

-R^3B是饱和C_3-7环烷基；

-R²独立地是-H或-R^2A；

-R^2A独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-R^2AA、-CF₃、-OH、-OR^2AA、-OCF₃、-NH₂、-NHR^2AA、-NR^2AA ₂、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、N-(R^2AA)-哌嗪子基、-SH、-SR^2AA或-CN；

各-R^2AA独立地是直链或支链饱和C_1-6烷基；

-R⁶独立地是-H或-R^6A；

-R^6A独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-R^6AA、-CF₃、-OH、-OR^6AA、-OCF₃、-NH₂、-NHR^6AA、-NR^6AA ₂、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、N-(R^6AA)-哌嗪子基、-SH、-SR^6AA或-CN；并且

各-R^6AA独立地是直链或支链饱和C_1-6烷基。

为避免疑问：

诸如“C_5-10杂芳基”、“C_3-7杂环基”等的术语中的指标“C_x-y”是指可为碳原子或杂原子(例如N、O、S)的环原子的数目。举例来说，吡啶基是C₆杂芳基的实例，并且哌啶子基是C₆杂环基的实例。

术语“杂芳基”是指通过是芳族环的一部分的原子连接于分子的其余部分的基团，其中所述芳族环是芳族环系统的一部分，并且所述芳族环系统具有一个或多个杂原子(例如N、O、S)。举例来说，吡啶基是C₆杂芳基的实例，并且喹啉基是C₁₀杂芳基的实例。

术语“杂环基”是指通过不是芳族环的一部分的环原子连接于分子的其余部分的基团(即环是部分或完全饱和的)，并且环含有一个或多个杂原子(例如N、O、S)。举例来说，哌啶子基是C₆杂环基的实例。

除非另外指示，否则当显示或描述具有一个或多个手性中心的化合物，并且两种或更多种立体异构体是可能的时，都个别地(例如如与其它立体异构体分离)以及以混合物形式(例如以两种或更多种立体异构体的等摩尔或非等摩尔混合物形式)公开和涵盖所有此类立体异构体。举例来说，除非另外指示，否则当化合物具有一个手性中心时，个别地(例如如与其它对映异构体分离)以及以混合物形式(例如以两种对映异构体的等摩尔或非等摩尔混合物形式)公开和涵盖(R)和(S)对映异构体中的各个。举例来说，悬垂的仲丁基-CH(CH₃)CH₂CH₃的初始碳原子通常是手性的，并且因此产生立体异构体，例如(R)和(S)对映异构体(如果它是唯一手性中心)，公开和涵盖所述立体异构体中的各个。

基团-L^5X-

(2)根据(1)的化合物，其中-L^5X-是共价单键。

(3)根据(1)的化合物，其中-L^5X-是-L^5XA-。

基团-L^5XA-

(4)根据(1)至(3)中的任一个的化合物，其中-L^5XA-如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-6亚烷基。

(5)根据(1)至(3)中的任一个的化合物，其中-L^5XA-如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4亚烷基，并且任选被一个或多个选自以下的基团取代：-OH和-OR^L5X，其中各-R^L5X独立地是直链或支链饱和C_1-6烷基或饱和C_3-6环烷基。

(6)根据(1)至(3)中的任一个的化合物，其中-L^5XA-如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4亚烷基。

(7)根据(1)至(3)中的任一个的化合物，其中-L^5XA-如果存在，那么独立地是-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-或-CH₂CH₂CH₂-。

(8)根据(1)至(3)中的任一个的化合物，其中-L^5XA-如果存在，那么独立地是-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或-CH₂CH₂-。

(9)根据(1)至(3)中的任一个的化合物，其中-L^5XA-如果存在，那么独立地是-CH₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

(10)根据(1)至(3)中的任一个的化合物，其中-L^5XA-如果存在，那么独立地是-CH₂-或-CH₂CH₂-。

(11)根据(1)至(3)中的任一个的化合物，其中-L^5XA-如果存在，那么是-CH₂-。

基团-R^L5X

(12)根据(1)至(11)中的任一个的化合物，其中各-R^L5X如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基或饱和C_3-6环烷基。

(13)根据(1)至(11)中的任一个的化合物，其中各-R^L5X如果存在，那么独立地是直链或饱和C_1-4烷基。

(14)根据(1)至(11)中的任一个的化合物，其中各-R^L5X如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu。

(15)根据(1)至(11)中的任一个的化合物，其中各-R^L5X如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr或-iPr。

(16)根据(1)至(11)中的任一个的化合物，其中各-R^L5X如果存在，那么独立地是-Me或-Et。

(17)根据(1)至(11)中的任一个的化合物，其中各-R^L5X如果存在，那么是-Me。

基团-Q

(18)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是具有5至7个包括至少一个氮环原子的环原子的非芳族杂环，其中连接点是通过环碳原子，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(19)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是具有5至7个包括至少一个氮环原子的环原子的非芳族杂环，其中连接点是通过环氮原子，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(20)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或二氮杂环庚烷基，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(21)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或二氮杂环庚烷基，其中连接点是通过环碳原子，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(22)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基或二氮杂环庚烷基，其中连接点是通过环氮原子，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(23)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(24)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中连接点是通过环碳原子，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(25)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其中连接点是通过环氮原子，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(26)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是吡咯烷基，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(27)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是吡咯烷基，其中连接点是通过环碳原子，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(28)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是吡咯烷基，其中连接点是通过环氮原子(即吡咯烷子基)，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(29)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是吡咯烷-2-基，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(30)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是吡咯烷-3-基，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(31)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是哌啶基，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(32)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是哌啶基，其中连接点是通过环碳原子，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(33)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是哌啶-4-基，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(34)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是哌啶-3-基，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(35)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是哌啶-2-基，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(36)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是哌啶基，其中连接点是通过环氮原子(即哌啶子基)，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(37)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是吗啉基，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(38)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是吗啉基，其中连接点是通过环碳原子，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(39)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是吗啉-2-基，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(40)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是吗啉-3-基，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(41)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是吗啉基，其中连接点是通过环氮原子(即吗啉代)，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(42)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是哌嗪基，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(43)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是哌嗪基，其中连接点是通过环碳原子，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(44)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是哌嗪-2-基，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(45)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是哌嗪-3-基，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

(46)根据(1)至(17)中的任一个的化合物，其中-Q是哌嗪基，其中连接点是通过环氮原子(即哌嗪子基)，并且被“n个”基团-J取代，并且被“m个”基团-R^Q取代。

指标“n”

(47)根据(1)至(46)中的任一个的化合物，其中“n”是1或2。

(48)根据(1)至(46)中的任一个的化合物，其中“n”是1。

(49)根据(1)至(46)中的任一个的化合物，其中“n”是2。

(50)根据(1)至(46)中的任一个的化合物，其中“n”是3。

指标“m”

(51)根据(1)至(50)中的任一个的化合物，其中“m”是0、1或2。

(52)根据(1)至(50)中的任一个的化合物，其中“m”是0或1。

(53)根据(1)至(50)中的任一个的化合物，其中“m”是0。

(54)根据(1)至(50)中的任一个的化合物，其中“m”是1。

(55)根据(1)至(50)中的任一个的化合物，其中“m”是2。

(56)根据(1)至(50)中的任一个的化合物，其中“m”是3。

一些优选基团-Q

(57)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q选自：

(58)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(59)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(60)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(61)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(62)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(63)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(64)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(65)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(66)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(67)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q选自：

(68)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(69)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(70)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(71)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(72)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(73)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(74)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(75)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(76)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q选自：

(77)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(78)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(79)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(80)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(81)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(82)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(83)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(84)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(85)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(86)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q选自：

(87)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(88)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(89)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(90)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(91)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(92)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(93)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(94)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(95)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(96)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

(97)根据(1)至(56)中的任一个的化合物，其中-Q是：

基团-J

(98)根据(1)至(97)中的任一个的化合物，其中各-J独立地是-OH或-OR^J。

(99)根据(1)至(97)中的任一个的化合物，其中各-J独立地是-OH或-L^J-OH。

(100)根据(1)至(97)中的任一个的化合物，其中各-J独立地是-L^J-OH或-L^J-OR^J。

(101)根据(1)至(97)中的任一个的化合物，其中各-J是-OH。

(102)根据(1)至(97)中的任一个的化合物，其中各-J是-OR^J。

(103)根据(1)至(97)中的任一个的化合物，其中各-J是-L^J-OH。

(104)根据(1)至(97)中的任一个的化合物，其中各-J是-L^J-OR^J。

基团-R^J

(105)根据(1)至(104)中的任一个的化合物，其中各-R^J如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基或饱和C_3-6环烷基。

(106)根据(1)至(104)中的任一个的化合物，其中各-R^J如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基。

(107)根据(1)至(104)中的任一个的化合物，其中各-R^J如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu。

(108)根据(1)至(104)中的任一个的化合物，其中各-R^J如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr或-iPr。

(109)根据(1)至(104)中的任一个的化合物，其中各-R^J如果存在，那么独立地是-Me或-Et。

(110)根据(1)至(104)中的任一个的化合物，其中各-R^J如果存在，那么是-Me。

基团-L^J-

(111)根据(1)至(110)中的任一个的化合物，其中各-L^J-如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4亚烷基。

(112)根据(1)至(110)中的任一个的化合物，其中各-L^J-如果存在，那么独立地是-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-或-CH₂CH₂CH₂-。

(113)根据(1)至(110)中的任一个的化合物，其中各-L^J-如果存在，那么独立地是-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或-CH₂CH₂-。

(114)根据(1)至(110)中的任一个的化合物，其中各-L^J-如果存在，那么独立地是-CH₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

(115)根据(1)至(110)中的任一个的化合物，其中各-L^J-如果存在，那么独立地是-CH₂-或-CH₂CH₂-。

(116)根据(1)至(110)中的任一个的化合物，其中各-L^J-如果存在，那么独立地是-CH₂-。

基团-R^Q

(117)根据(1)至(116)中的任一个的化合物，其中各-R^Q如果存在，那么独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-R^QA、-CF₃、-OH、-OR^QA、-OCF₃、-NH₂、-NHR^QA、-NR^QA ₂、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基或N-(R^QA)-哌嗪子基。

(118)根据(1)至(116)中的任一个的化合物，其中各-R^Q如果存在，那么独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-R^QA、-OH或-OR^QA。

(119)根据(1)至(116)中的任一个的化合物，其中各-R^Q如果存在，那么独立地是-F、-Cl、-Br或-I。

基团-R^QA

(120)根据(1)至(119)中的任一个的化合物，其中各-R^QA如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基或饱和C_3-6环烷基。

(121)根据(1)至(119)中的任一个的化合物，其中各-R^QA如果存在，那么独立地是直链或支链C_1-4烷基。

(122)根据(1)至(119)中的任一个的化合物，其中各-R^QA如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu。

(123)根据(1)至(119)中的任一个的化合物，其中各-R^QA如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr或-iPr。

(124)根据(1)至(119)中的任一个的化合物，其中各-R^QA如果存在，那么独立地是-Me或-Et。

(125)根据(1)至(119)中的任一个的化合物，其中各-R^QA如果存在，那么独立地是-Me。

基团-R^5Y

(126)根据(1)至(125)中的任一个的化合物，其中-R^5Y是-H。

(127)根据(1)至(125)中的任一个的化合物，其中-R^5Y是-R^5YA。

基团-R^5YA

(128)根据(1)至(127)中的任一个的化合物，其中-R^5YA如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基。

(129)根据(1)至(127)中的任一个的化合物，其中-R^5YA如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu。

(130)根据(1)至(127)中的任一个的化合物，其中-R^5YA如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr或-iPr。

(131)根据(1)至(127)中的任一个的化合物，其中-R^5YA如果存在，那么独立地是-Me或-Et。

(132)根据(1)至(127)中的任一个的化合物，其中-R^5YA如果存在，那么独立地是-Me。

基团-R⁷

(133)根据(1)至(132)中的任一个的化合物，其中-R⁷是-R^7X。

(134)根据(1)至(132)中的任一个的化合物，其中-R⁷是-C(＝O)R^7X。

基团-R^7X

(135)根据(1)至(134)中的任一个的化合物，其中各-R^7X独立地是：

-R^7B、-R^7C、-R^7D、-R^7E、

-L⁷-R^7B、-L⁷-R^7C、-L⁷-R^7D或-L⁷-R^7E。

(136)根据(1)至(134)中的任一个的化合物，其中各-R^7X独立地是：

-R^7C、-R^7D、-R^7E、

-L⁷-R^7B、-L⁷-R^7D或-L⁷-R^7E。

(137)根据(1)至(134)中的任一个的化合物，其中各-R^7X独立地是：

-L⁷-R^7B、-L⁷-R^7D或-L⁷-R^7E。

(138)根据(1)至(134)中的任一个的化合物，其中各-R^7X是-L⁷-R^7D。

(139)根据(1)至(134)中的任一个的化合物，其中各-R^7X是-R^7A。

(140)根据(1)至(134)中的任一个的化合物，其中各-R^7X是-R^7B。

(141)根据(1)至(134)中的任一个的化合物，其中各-R^7X是-R^7C。

(142)根据(1)至(134)中的任一个的化合物，其中各-R^7X是-R^7D。

(143)根据(1)至(134)中的任一个的化合物，其中各-R^7X是-R^7E。

(144)根据(1)至(134)中的任一个的化合物，其中各-R^7X是-L⁷-R^7B。

(145)根据(1)至(134)中的任一个的化合物，其中各-R^7X是-L⁷-R^7C。

(146)根据(1)至(134)中的任一个的化合物，其中各-R^7X是-L⁷-R^7D。

(147)根据(1)至(134)中的任一个的化合物，其中各-R^7X是-L⁷-R^7E。

基团-L⁷-

(148)根据(1)至(147)中的任一个的化合物，其中各-L⁷-如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4亚烷基。

(149)根据(1)至(147)中的任一个的化合物，其中各-L⁷-如果存在，那么独立地是-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-或-CH₂CH₂CH₂-。

(150)根据(1)至(147)中的任一个的化合物，其中各-L⁷-如果存在，那么独立地是-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-或-CH₂CH₂-。

(151)根据(1)至(147)中的任一个的化合物，其中各-L⁷-如果存在，那么独立地是-CH₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

(152)根据(1)至(147)中的任一个的化合物，其中各-L⁷-如果存在，那么独立地是-CH₂-或-CH₂CH₂-。

(153)根据(1)至(147)中的任一个的化合物，其中各-L⁷-如果存在，那么是-CH₂-。

基团-R^7A

(154)根据(1)至(153)中的任一个的化合物，其中各-R^7A如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-6烷基。

(155)根据(1)至(153)中的任一个的化合物，其中各-R^7A如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基，并且任选被一个或多个取代基-W¹取代。

(156)根据(1)至(153)中的任一个的化合物，其中各-R^7A如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基。

(157)根据(1)至(153)中的任一个的化合物，其中各-R^7A如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu，并且任选被一个或多个取代基-W¹取代。

(158)根据(1)至(153)中的任一个的化合物，其中各-R^7A如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu。

(159)根据(1)至(153)中的任一个的化合物，其中各-R^7A如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr或-iPr，并且任选被一个或多个取代基-W¹取代。

(160)根据(1)至(153)中的任一个的化合物，其中各-R^7A如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr或-iPr。

(161)根据(1)至(153)中的任一个的化合物，其中各-R^7A如果存在，那么独立地是-Me或-Et，并且任选被一个或多个取代基-W¹取代。

(162)根据(1)至(153)中的任一个的化合物，其中各-R^7A如果存在，那么独立地是-Me或-Et。

(163)根据(1)至(153)中的任一个的化合物，其中各-R^7A如果存在，那么是-Me，并且任选被一个或多个取代基-W¹取代。

(164)根据(1)至(153)中的任一个的化合物，其中各-R^7A如果存在，那么是-Me。

基团-R^7B

(165)根据(1)至(164)中的任一个的化合物，其中各-R^7B如果存在，那么独立地是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，并且任选被一个或多个取代基-W²取代。

(166)根据(1)至(164)中的任一个的化合物，其中各-R^7B如果存在，那么独立地是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

(167)根据(1)至(164)中的任一个的化合物，其中各-R^7B如果存在，那么独立地是环戊基或环己基，并且任选被一个或多个取代基-W²取代。

(168)根据(1)至(164)中的任一个的化合物，其中各-R^7B如果存在，那么独立地是环戊基或环己基。

(169)根据(1)至(164)中的任一个的化合物，其中各-R^7B如果存在，那么是环己基，并且任选被一个或多个取代基-W²取代。

(170)根据(1)至(164)中的任一个的化合物，其中各-R^7B如果存在，那么是环己基。

基团-R^7C

(171)根据(1)至(170)中的任一个的化合物，其中各-R^7C如果存在，那么独立地是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、氮杂环庚烷基或二氮杂环庚烷基，并且任选被一个或多个取代基-W²取代。

(172)根据(1)至(170)中的任一个的化合物，其中各-R^7C如果存在，那么独立地是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或二噁烷基，并且任选被一个或多个取代基-W²取代。

(173)根据(1)至(170)中的任一个的化合物，其中各-R^7C如果存在，那么独立地是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，并且任选被一个或多个取代基-W²取代。

(174)根据(1)至(170)中的任一个的化合物，其中各-R^7C如果存在，那么独立地是哌啶基，并且任选被一个或多个取代基-W²取代。

基团-R^7D

(175)根据(1)至(174)中的任一个的化合物，其中各-R^7D如果存在，那么是苯基，并且任选被一个或多个取代基-W³取代。

(176)根据(1)至(174)中的任一个的化合物，其中各-R^7D如果存在，那么是苯基。

(177)根据(1)至(174)中的任一个的化合物，其中各-R^7D如果存在，那么是萘基，并且任选被一个或多个取代基-W³取代。

(178)根据(1)至(174)中的任一个的化合物，其中各-R^7D如果存在，那么是萘基。

基团-R^7E

(179)根据(1)至(178)中的任一个的化合物，其中各-R^7E如果存在，那么是C_5-10杂芳基，并且任选被一个或多个取代基-W³取代。

(180)根据(1)至(178)中的任一个的化合物，其中各-R^7E如果存在，那么是C_5-10杂芳基。

(181)根据(1)至(178)中的任一个的化合物，其中各-R^7E如果存在，那么是C_5-6杂芳基，并且任选被一个或多个取代基-W³取代。

(182)根据(1)至(178)中的任一个的化合物，其中各-R^7E如果存在，那么是C_5-6杂芳基。

(183)根据(1)至(178)中的任一个的化合物，其中各-R^7E如果存在，那么是C_9-10杂芳基，并且任选例如被一个或多个取代基-W³取代。

(184)根据(1)至(178)中的任一个的化合物，其中各-R^7E如果存在，那么是C_9-10杂芳基。

(185)根据(1)至(178)中的任一个的化合物，其中各-R^7E如果存在，那么独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基(例如1H-[1,2,3]三唑基、2H-[1,2,3]三唑基、4H-[1,2,4]三唑基、1H-[1,2,4]三唑基)、噁二唑基(例如[1,2,3]噁二唑基、呋咱基、[1,3,4]噁二唑基、[1,2,4]噁二唑基)、噻二唑基(例如[1,2,3]噻二唑基、[1,2,5]噻二唑基、[1,3,4]噻二唑基、[1,2,4]噻二唑基)、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基(例如[1,3,5]-三嗪基)，并且任选被一个或多个取代基-W³取代。

(186)根据(1)至(178)中的任一个的化合物，其中各-R^7E如果存在，那么独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，并且任选例如被一个或多个取代基-W³取代。

(187)根据(1)至(178)中的任一个的化合物，其中各-R^7E如果存在，那么独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或异噻唑基，并且任选例如被一个或多个取代基-W³取代。

(188)根据(1)至(178)中的任一个的化合物，其中各-R^7E如果存在，那么独立地是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，并且任选例如被一个或多个取代基-W³取代。

(189)根据(1)至(178)中的任一个的化合物，其中各-R^7E如果存在，那么独立地是吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、酞嗪基或喹喔啉基，并且任选例如被一个或多个取代基-W³取代。

(190)根据(1)至(178)中的任一个的化合物，其中各-R^7E如果存在，那么是苯并噻唑基，并且任选例如被一个或多个取代基-W³取代。

基团-W¹

(191)根据(1)至(190)中的任一个的化合物，其中各-W¹如果存在，那么独立地是：-F、-Cl、-Br、-I、-CF₃、-OH、-OR^W1、-OCF₃、-NH₂、-NHR^W1、-NR^W1 ₂、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基或N-(R^W1)-哌嗪子基。

(192)根据(1)至(190)中的任一个的化合物，其中各-W¹如果存在，那么独立地是：-F、-Cl、-Br、-I、-CF₃、-OH、-OR^W1或-OCF₃。

基团-R^W1

(193)根据(1)至(192)中的任一个的化合物，其中各-R^W1如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基、苯基或-CH₂-苯基，其中各苯基任选被一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-R^W11、-CF₃、-OH、-OR^W11和-OCF₃，其中各-R^W11独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基。

(194)根据(1)至(192)中的任一个的化合物，其中各-R^W1如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基、苯基或-CH₂-苯基。

(195)根据(1)至(192)中的任一个的化合物，其中各-R^W1如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基。

(196)根据(1)至(192)中的任一个的化合物，其中各-R^W1如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu。

(197)根据(1)至(192)中的任一个的化合物，其中各-R^W1如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr或-iPr。

(198)根据(1)至(192)中的任一个的化合物，其中各-R^W1如果存在，那么独立地是-Me或-Et。

(199)根据(1)至(192)中的任一个的化合物，其中各-R^W1如果存在，那么是-Me。

基团-R^W11

(200)根据(1)至(199)中的任一个的化合物，其中各-R^W11如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基。

(201)根据(1)至(199)中的任一个的化合物，其中各-R^W11如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu。

(202)根据(1)至(199)中的任一个的化合物，其中各-R^W11如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr或-iPr。

(203)根据(1)至(199)中的任一个的化合物，其中各-R^W11如果存在，那么独立地是-Me或-Et。

(204)根据(1)至(199)中的任一个的化合物，其中各-R^W11如果存在，那么是-Me。

基团-W²

(205)根据(1)至(204)中的任一个的化合物，其中各-W²如果存在，那么独立地是：-F、-Cl、-Br、-I、-CF₃、-OH、-OR^W2、-OCF₃、-NH₂、-NHR^W2、-NR^W2 ₂、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基或N-(R^W2)-哌嗪子基。

(206)根据(1)至(204)中的任一个的化合物，其中各-W²如果存在，那么独立地是：-F、-Cl、-Br、-I、-CF₃、-OH、-OR^W2或-OCF₃。

基团-R^W2

(207)根据(1)至(206)中的任一个的化合物，其中各-R^W2如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基、苯基或-CH₂-苯基，其中各苯基任选被一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-R^W22、-CF₃、-OH、-OR^W22和-OCF₃，其中各-R^W22独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基。

(208)根据(1)至(206)中的任一个的化合物，其中各-R^W2如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基、苯基或-CH₂-苯基。

(209)根据(1)至(206)中的任一个的化合物，其中各-R^W2如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基。

(210)根据(1)至(206)中的任一个的化合物，其中各-R^W2如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu。

(211)根据(1)至(206)中的任一个的化合物，其中各-R^W2如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr或-iPr。

(212)根据(1)至(206)中的任一个的化合物，其中各-R^W2如果存在，那么独立地是-Me或-Et。

(213)根据(1)至(206)中的任一个的化合物，其中各-R^W2如果存在，那么是-Me。

基团-R^W22

(214)根据(1)至(213)中的任一个的化合物，其中各-R^W22如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基。

(215)根据(1)至(213)中的任一个的化合物，其中各-R^W22如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu。

(216)根据(1)至(213)中的任一个的化合物，其中各-R^W22如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr或-iPr。

(217)根据(1)至(213)中的任一个的化合物，其中各-R^W22如果存在，那么独立地是-Me或-Et。

(218)根据(1)至(213)中的任一个的化合物，其中各-R^W22如果存在，那么是-Me。

基团-W³

(219)根据(1)至(218)中的任一个的化合物，其中各-W³如果存在，那么独立地是：-F、-Cl、-Br、-I、-CF₃、-OH、-OR^W3、-OCF₃、-NH₂、-NHR^W3、-NR^W3 ₂、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基或N-(R^W3)-哌嗪子基。

(220)根据(1)至(218)中的任一个的化合物，其中各-W³如果存在，那么独立地是：-F、-Cl、-Br、-I、-CF₃、-OH、-OR^W3或-OCF₃。

基团-R^W3

(221)根据(1)至(220)中的任一个的化合物，其中各-R^W3如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基、苯基或-CH₂-苯基，其中各苯基任选被一个或多个选自以下的基团取代：-F、-Cl、-Br、-I、-R^W33、-CF₃、-OH、-OR^W33和-OCF₃，其中各-R^W33独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基。

(222)根据(1)至(220)中的任一个的化合物，其中各-R^W3如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基、苯基或-CH₂-苯基。

(223)根据(1)至(220)中的任一个的化合物，其中各-R^W3如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基。

(224)根据(1)至(220)中的任一个的化合物，其中各-R^W3如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基。

(225)根据(1)至(220)中的任一个的化合物，其中各-R^W3如果存在，那么是-Me。

基团-R^W33

(226)根据(1)至(225)中的任一个的化合物，其中各-R^W33如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基。

(227)根据(1)至(225)中的任一个的化合物，其中各-R^W33如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu。

(228)根据(1)至(225)中的任一个的化合物，其中各-R^W33如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr或-iPr。

(229)根据(1)至(225)中的任一个的化合物，其中各-R^W33如果存在，那么独立地是-Me或-Et。

(230)根据(1)至(225)中的任一个的化合物，其中各-R^W33如果存在，那么是-Me。

基团-R³

(231)根据(1)至(230)中的任一个的化合物，其中-R³是-R^3A。

(232)根据(1)至(230)中的任一个的化合物，其中-R³是-R^3B。

基团-R^3A

(233)根据(1)至(232)中的任一个的化合物，其中-R^3A如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu、正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、4-甲基-2-戊基、4-甲基-3-戊基、2-甲基-2-戊基、2-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、3-甲基-1-戊基、3-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-1-丁基或2,3-二甲基-2-丁基。

(234)根据(1)至(232)中的任一个的化合物，其中-R^3A如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基。

(235)根据(1)至(232)中的任一个的化合物，其中-R^3A如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu。

(236)根据(1)至(232)中的任一个的化合物，其中-R^3A如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr或-iPr。

(237)根据(1)至(232)中的任一个的化合物，其中-R^3A如果存在，那么是-iPr。

基团-R^3B

(238)根据(1)至(237)中的任一个的化合物，其中-R^3B如果存在，那么独立地是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

(239)根据(1)至(237)中的任一个的化合物，其中-R^3B如果存在，那么独立地是环丙基或环丁基。

(240)根据(1)至(237)中的任一个的化合物，其中-R^3B如果存在，那么是环丙基。

(241)根据(1)至(237)中的任一个的化合物，其中-R^3B如果存在，那么是环丁基。

基团-R²

(242)根据(1)至(241)中的任一个的化合物，其中-R²是-H。

(243)根据(1)至(241)中的任一个的化合物，其中-R²是-R^2A。

基团-R^2A

(244)根据(1)至(243)中的任一个的化合物，其中-R^2A如果存在，那么独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-R^2AA、-CF₃、-OH、-OR^2AA、-OCF₃、-NH₂、-NHR^2AA、-NR^2AA ₂、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基或N-(R^2AA)-哌嗪子基。

(245)根据(1)至(243)中的任一个的化合物，其中-R^2A如果存在，那么独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-R^2AA、-OH或-OR^2AA。

(246)根据(1)至(243)中的任一个的化合物，其中-R^2A如果存在，那么独立地是-F、-Cl、-Br或-I。

基团-R^2AA

(247)根据(1)至(246)中的任一个的化合物，其中各-R^2AA如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基。

(248)根据(1)至(246)中的任一个的化合物，其中各-R^2AA如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu。

(249)根据(1)至(246)中的任一个的化合物，其中各-R^2AA如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr或-iPr。

(250)根据(1)至(246)中的任一个的化合物，其中各-R^2AA如果存在，那么独立地是-Me或-Et。

(251)根据(1)至(246)中的任一个的化合物，其中各-R^2AA如果存在，那么是-Me。

基团-R⁶

(252)根据(1)至(251)中的任一个的化合物，其中-R⁶是-H。

(253)根据(1)至(251)中的任一个的化合物，其中-R⁶是-R^6A。

基团-R^6A

(254)根据(1)至(253)中的任一个的化合物，其中-R^6A如果存在，那么独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-R^6AA、-CF₃、-OH、-OR^6AA、-OCF₃、-NH₂、-NHR^6AA、-NR^6AA ₂、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基或N-(R^6AA)-哌嗪子基。

(255)根据(1)至(253)中的任一个的化合物，其中-R^6A如果存在，那么独立地是-F、-Cl、-Br、-I、-R^6AA、-OH或-OR^6AA。

(256)根据(1)至(253)中的任一个的化合物，其中-R^6A如果存在，那么独立地是-F、-Cl、-Br或-I。

基团-R^6AA

(257)根据(1)至(256)中的任一个的化合物，其中各-R^6AA如果存在，那么独立地是直链或支链饱和C_1-4烷基。

(258)根据(1)至(256)中的任一个的化合物，其中各-R^6AA如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu。

(259)根据(1)至(256)中的任一个的化合物，其中各-R^6AA如果存在，那么独立地是-Me、-Et、-nPr或-iPr。

(260)根据(1)至(256)中的任一个的化合物，其中各-R^6AA如果存在，那么独立地是-Me或-Et。

(261)根据(1)至(256)中的任一个的化合物，其中各-R^6AA如果存在，那么是-Me。

特定化合物

(262)根据(1)的化合物，其选自下式化合物及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物：

组合

应了解，为明晰起见在单独实施方案的情形下描述的本发明的某些特征也可于单一实施方案中组合提供。相反，为简洁起见在单一实施方案的情形下描述的本发明的各种特征也可单独或以任何合适的子组合提供。涉及由变量(例如-R²、-R³、-R^5X、-R^5Y、-R⁶、-R⁷、-L^5X-、-L^5XA-、-R^L5X、-Q、n、-J、m、-R^Q、-R^J、-L^J-、-R^QA、-R^5YA、-R^7X、-R^7A、-R^7B、-R^7C、-R^7D、-R^7E、-L⁷-、-W¹、-W²、-W³、-R^W1、-R^W11、-R^W2、-R^W22、-R^W3、-R^W33、-R^3A、-R^3B、-R^2A、-R^2AA、-R^6A、-R^6AA等)表示的化学基团的实施方案的所有组合都由本发明明确包括，并且在本文中公开，就如同各个和每个组合被个别地和明确地公开，其程度如同此类组合包括是稳定化合物(即可被分离、表征以及测试生物活性的化合物)的化合物一般。在这个情形下，熟练人士将易于了解，基团(例如取代基)的某些组合可能产生可不易于合成和/或在化学方面不稳定的化合物。此外，描述此类变量的实施方案中所列的化学基团的所有子组合也都由本发明明确包括，并且在本文中公开，就如同化学基团的各个和每个此类子组合被个别地和明确地在本文中公开一般。

基本上纯化形式

本发明的一个方面涉及呈基本上纯化形式和/或呈基本上不含污染物的形式的如本文所述的PPDA化合物。

在一个实施方案中，基本上纯化形式是至少50重量％，例如至少60重量％，例如至少70重量％，例如至少80重量％，例如至少90重量％，例如至少95重量％，例如至少97重量％，例如至少98重量％，例如至少99重量％。

除非另外规定，否则基本上纯化形式是指呈任何立体异构或对映异构形式的化合物。举例来说，在一个实施方案中，基本上纯化形式是指立体异构体的混合物，即相对于其它化合物被纯化。在一个实施方案中，基本上纯化形式是指一种立体异构体，例如光学纯立体异构体。在一个实施方案中，基本上纯化形式是指对映异构体的混合物。在一个实施方案中，基本上纯化形式是指对映异构体的等摩尔混合物(即外消旋混合物、外消旋物)。在一个实施方案中，基本上纯化形式是指一种对映异构体，例如光学纯对映异构体。

在一个实施方案中，污染物占至多50重量％，例如至多40重量％，例如至多30重量％，例如至多20重量％，例如至多10重量％，例如至多5重量％，例如至多3重量％，例如至多2重量％，例如至多1重量％。

除非指定，否则污染物是指其它化合物，也就是说除立体异构体或对映异构体以外。在一个实施方案中，污染物是指其它化合物和其它立体异构体。在一个实施方案中，污染物是指其它化合物和其它对映异构体。

在一个实施方案中，基本上纯化形式是至少60％光学纯的(即基于摩尔数，60％的化合物是所需立体异构体或对映异构体，并且40％是非所需立体异构体或对映异构体)，例如至少70％光学纯的，例如至少80％光学纯的，例如至少90％光学纯的，例如至少95％光学纯的，例如至少97％光学纯的，例如至少98％光学纯的，例如至少99％光学纯的。

异构体

某些化合物可以一种或多种特定几何、光学、对映异构、非对映异构、差向异构、阻转(atropic)、立体异构、互变异构、构象或端基异构形式存在，包括但不限于顺式和反式形式；E和Z形式；c、t和r形式；内和外形式；R-、S-和内消旋-形式；D和L形式；d和l形式；(+)和(-)形式；酮、烯醇和烯醇化物形式；顺和反形式；向斜和背斜形式；α和β形式；顺错和反错形式；船、椅、扭转、信封和半椅形式；及其组合，在下文中总称为“异构体”(或“异构形式”)。

提及一类结构可肯定地包括落在那个类别内的结构异构形式(例如C_1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧基苯基包括邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基和对甲氧基苯基)。然而，提及特定基团或取代样式不意图包括关于原子之间的连接而非根据在空间中的位置有差异的其它结构(或组成异构体)。举例来说，提及甲氧基-OCH₃不应解释为提及它的结构异构体羟甲基-CH₂OH。类似地，明确提及邻氯苯基不应解释为提及它的结构异构体间氯苯基。

以上排除不涉及互变异构形式，例如酮、烯醇和烯醇化物形式，如呈例如以下互变异构对形式：酮/烯醇(以下说明)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮基、以及硝基/酸式硝基。在本文中提及一种互变异构体意图涵盖两种互变异构体。

举例来说1H-吡啶-2-酮-5-基和2-羟基-吡啶-5-基(以下显示)是彼此的互变异构体。在本文中提及一者意图涵盖两者。

应注意术语“异构体”中明确包括具有一个或多个同位素取代的化合物。举例来说，H可呈任何同位素形式，包括¹H、²H(D)和³H(T)；C可呈任何同位素形式，包括¹²C、¹³C和¹⁴C；O可呈任何同位素形式，包括¹⁶O和¹⁸O；等。

除非另外规定，否则提及特定化合物包括所有此类异构形式，包括其混合物(例如外消旋混合物)。用于制备(例如不对称合成)和分离(例如分级结晶和色谱手段)此类异构形式的方法在本领域中是已知的，或易于通过以已知方式改适本文教导的方法或已知方法获得。

盐

可适宜或合乎需要的是制备、纯化和/或处理化合物的相应盐，例如药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例讨论于Berge等,1977,“Pharmaceutically AcceptableSalts,”J.Pharm.Sci..第66卷,第1-19页中。

举例来说，如果化合物是阴离子化合物或具有可为阴离子的官能团(例如-COOH可为-COO^-)，那么盐可用合适的阳离子形成。合适的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子(诸如Na⁺和K⁺)、碱土阳离子(诸如Ca²⁺和Mg²⁺)和其它阳离子(诸如Al³⁺)以及铵离子(即NH₄ ⁺)。合适的有机阳离子的实例包括但不限于取代的铵离子(例如NH₃R⁺、NH₂R₂ ⁺、NHR₃ ⁺、NR₄ ⁺)，例如其中各R独立地是直链或支链饱和C_1-18烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-6烷基和苯基-C_1-6烷基，其中所述苯基任选被取代。一些合适的取代的铵离子的实例是源于以下的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苯甲基胺、苯基苯甲基胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇以及氨基酸(诸如赖氨酸和精氨酸)。常见季铵离子的实例是N(CH₃)₄ ⁺。

如果化合物是阳离子化合物或具有在质子化后可变为阳离子的官能团(例如-NH₂可变为-NH₃ ⁺)，那么盐可用合适的阴离子形成。

举例来说，如果母体结构含有阳离子基团(例如-NMe₂ ⁺)或具有在质子化后可变为阳离子的官能团(例如-NH₂可变为-NH₃ ⁺)，那么盐可用合适的阴离子形成。在季铵化合物的情况下，抗衡阴离子通常始终存在以平衡正电荷。如果，除阳离子基团(例如-NMe₂ ⁺、-NH₃ ⁺)之外，化合物也含有能够形成阴离子的基团(例如-COOH)，那么可形成内盐(也被称为两性离子)。

合适的无机阴离子的实例包括但不限于源于以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。

合适的有机阴离子的实例包括但不限于源于以下有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、三氟乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、1,2-乙烷二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基顺丁烯二酸、羟基萘羧酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、甲烷磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。合适的聚合有机阴离子的实例包括但不限于源于以下聚合酸的那些：丹宁酸、羧甲基纤维素。

尤其适于季铵化合物(例如具有-NMe₂ ⁺基团的那些)的合适的抗衡离子的实例包括1-金刚烷磺酸根、苯磺酸根、硫酸氢根、溴离子、氯离子、碘离子、甲烷磺酸根、甲基硫酸根、1,5-萘-双磺酸根、4-硝基苯磺酸根、甲酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根、三氟甲基磺酸根、硫酸根。此外，如果化合物也含有能够形成阴离子的基团(例如-COOH)，那么可形成内盐。

除非另外规定，否则提及特定化合物也包括其盐形式。

溶剂合物和水合物

可适宜或合乎需要的是制备、纯化和/或处理化合物的相应溶剂合物。术语“溶剂合物”在本文中以常规意义用于指代溶质(例如化合物、化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，那么溶剂合物可被适宜地称为水合物，例如单水合物、二水合物、三水合物等。

除非另外规定，否则提及特定化合物也包括其溶剂合物和水合物形式。

化学保护形式

可适宜或合乎需要的是制备、纯化和/或处理呈化学保护形式的化合物。术语“化学保护形式”在本文中以常规化学意义加以使用，并且涉及其中一个或多个反应性官能团被保护免遭在指定条件(例如pH、温度、辐射、溶剂等)下不合需要的化学反应的化合物。在实践中，熟知化学方法用于可逆地致使另外将为反应性的官能团在指定条件下不起反应。在化学保护形式的情况下，一个或多个反应性官能团呈被保护或保护基团形式(或者呈被掩蔽或掩蔽基团或被封闭或封闭基团形式)。通过保护反应性官能团，可进行涉及其它未保护反应性官能团的反应，而不影响被保护基团；通常在随后步骤中，保护基可被移除或掩蔽基团可被转化，而不实质上影响分子的其余部分。参见例如Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green和P.Wuts；第4版；John Wiley and Sons,2006)。

在有机合成中，广泛多种此类“保护”、“封闭”或“掩蔽”方法被广泛使用，并且是熟知的。举例来说，可使具有两个非等效反应性官能团，其两者在指定条件下均将为反应性的化合物衍生以致使一个官能团“被保护”，并且因此在指定条件下不起反应；在如此被保护的情况下，所述化合物可用作实际上仅具有一个反应性官能团的反应物。在所需反应(涉及另一官能团)完成之后，可将被保护基团“脱保护”以使它返回至它的原始官能性。

举例来说，羟基可被保护成醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如保护成：叔丁基醚；苯甲基醚、二苯甲基(二苯基甲基)醚、或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH₃、-OAc)。

举例来说，醛或酮基团可分别被保护成缩醛(R-CH(OR)₂)或缩酮(R₂C(OR)₂)，其中羰基(>C＝O)通过与例如伯醇在酸存在下反应而被转化成1,1-二醚(>C(OR)₂)。醛或酮基团易于例如通过在酸存在下使用水进行水解而再生。

举例来说，胺基团可例如被保护成酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸酯(-NRCO-OR)，例如保护成：乙酰胺(-NHCO-CH₃)；苯甲基氧基酰胺(-NHCO-OCH₂C₆H₅、-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH₃)₃、-NH-Boc)；2-联苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅、-NH-Bpoc)、9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)、6-硝基藜芦基氧基酰胺(-NH-Nvoc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氧基酰胺(-NH-Teoc)、2,2,2-三氯乙基氧基酰胺(-NH-Troc)、烯丙基氧基酰胺(-NH-Alloc)、2(-苯基磺酰基)乙基氧基酰胺(-NH-Psec)；或在合适的情况(例如环胺)下，氮氧化物基团(>N-O●)。

举例来说，羧酸基团可被保护成酯，例如保护成：C_1-7烷基酯(例如甲酯；叔丁酯)；C_1-7卤烷基酯(例如2,2,2-三卤乙酯)；2-三(C_1-7烷基)甲硅烷基-乙酯；或C_5-20芳基-C_1-7烷基酯(例如苯甲酯；硝基苯甲酯)；或酰胺或酰肼，例如乙酰胺或N,N,N’-三甲基酰肼。

举例来说，硫醇基团可被保护成硫醚(-SR)，例如保护成：苯甲基硫醚；乙酰胺基甲基醚(-S-CH₂NHC(＝O)CH₃)。

前药

可适宜或合乎需要的是制备、纯化和/或处理呈前药形式的化合物。如本文所用的术语“前药”涉及在体内产生所需活性化合物的化合物。通常，前药是非活性的，或活性小于所需活性化合物，但可提供有利处理、施用或代谢性质。

举例来说，一些前药是活性化合物的酯(例如生理上可接受的代谢不稳定酯)。在代谢期间，酯基团(-C(＝O)OR)被裂解以产生活性药物。此类酯可通过例如酯化母体化合物中的任何羧酸基团(-C(＝O)OH)来形成，其中当适当时先前对母体化合物中存在的任何其它反应性基团进行保护，随后如果需要，那么脱保护。

此外，一些前药被酶促活化以产生活性化合物，或化合物在进一步化学反应后产生活性化合物(例如如在抗体引导的酶前药疗法(ADEPT)、基因引导的酶前药疗法(GDEPT)、脂质引导的酶前药疗法(LIDEPT)等中)。举例来说，前药可为糖衍生物或其它糖苷缀合物，或可为氨基酸酯衍生物。

组合物

本发明的一个方面涉及一种包含如本文所述的PPDA化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物(例如药物组合物)。

本发明的另一方面涉及一种制备组合物(例如药物组合物)的方法，其包括使如本文所述的PPDA化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。

用途

本文所述的PPDA化合物适用于治疗例如增生性病症(作为“抗增生剂”)、癌症(作为“抗癌剂”)、病毒性感染(作为“抗病毒剂”)、神经退行性疾病(作为“抗神经退行剂”)等。

在抑制CDK的方法中的用途

本发明的一个方面涉及一种体外或体内抑制CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等)功能(例如在细胞中)的方法，其包括使所述细胞与有效量的如本文所述的PPDA化合物接触。

本领域普通技术人员易于能够确定候选化合物是否抑制CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等)。举例来说，合适的测定在本文中加以描述或在本领域中是已知的。

在一个实施方案中，方法在体外执行。

在一个实施方案中，方法在体内执行。

在一个实施方案中，PPDA化合物以药学上可接受的组合物形式提供。

可处理任何类型的细胞，包括脂肪、肺、胃肠(包括例如肠、结肠)、乳房(乳腺)、卵巢、前列腺、肝(肝性)、肾(肾性)、膀胱、胰腺、脑和皮肤。

举例来说，可使细胞的样品在体外生长，并且使化合物与所述细胞接触，并且观察所述化合物对那些细胞的作用。作为“作用”的实例，可确定细胞的形态学状态(例如活着或死亡等)。当发现化合物对细胞施加影响时，这可用作化合物在治疗携带相同细胞型细胞的患者的方法中的功效的预后或诊断标志。

在抑制细胞增殖的方法等中的用途

本文所述的PPDA化合物例如(a)调控(例如抑制)细胞增殖；(b)抑制细胞周期进展；(c)促进凋亡；或(d)这些中的一个或多个的组合。

本发明的一个方面涉及一种体外或体内调控(例如抑制)细胞增殖(例如细胞的增殖)、抑制细胞周期进展、促进凋亡、或这些中的一个或多个的组合的方法，其包括使细胞与有效量的如本文所述的PPDA化合物接触。

在一个实施方案中，方法是体外或体内调控(例如抑制)细胞增殖(例如细胞的增殖)的方法，其包括使细胞与有效量的如本文所述的PPDA化合物接触。

在一个实施方案中，方法在体外执行。

在一个实施方案中，方法在体内执行。

在一个实施方案中，PPDA化合物以药学上可接受的组合物形式提供。

可处理任何类型的细胞，包括肺、胃肠(包括例如肠、结肠)、乳房(乳腺)、卵巢、前列腺、肝(肝性)、肾(肾性)、膀胱、胰腺、脑和皮肤。

本领域普通技术人员易于能够确定候选化合物是否调控(例如抑制)细胞增殖等。举例来说，本文描述可适宜地用于评估由特定化合物提供的活性的测定。

举例来说，可使细胞的样品(例如来自肿瘤)在体外生长，并且使化合物与所述细胞接触，并且观察所述化合物对那些细胞的作用。作为“作用”的实例，可确定细胞的形态学状态(例如活着或死亡等)。当发现化合物对细胞施加影响时，这可用作化合物在治疗携带相同细胞型细胞的患者的方法中的功效的预后或诊断标志。

在治疗方法中的用途

本发明的另一方面涉及一种如本文所述的PPDA化合物，其用于通过疗法来治疗人或动物体的方法中，例如用于治疗如本文所述的病症(例如疾病)的方法中。

在制造药剂方面的用途

本发明的另一方面涉及如本文所述的PPDA化合物制造例如用于治疗方法中，例如用于治疗如本文所述的病症(例如疾病)的方法中的药剂的用途。

在一个实施方案中，药剂包含PPDA化合物。

治疗方法

本发明的另一方面涉及一种治疗方法，例如治疗如本文所述的病症(例如疾病)的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的优选呈药物组合物形式的如本文所述的PPDA化合物。

治疗的病症

在一个实施方案中(例如用于治疗方法中的，用于制造药剂的，治疗方法的实施方案)，治疗是对以下的治疗：与CDK相关的病症(例如疾病)；由CDK的活性不适当所致的病症(例如疾病)；与CDK突变相关的病症(例如疾病)；与CDK过度表达相关的病症(例如疾病)；与CDK的上游路径活化相关的病症(例如疾病)；通过抑制(例如选择性抑制)CDK而得以改善的病症(例如疾病)。

在一个实施方案中(例如用于治疗方法中的，用于制造药剂的，治疗方法的实施方案)，治疗是对以下的治疗：增生性病症；癌症；病毒性感染(例如HIV)；神经退行性病症(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病)；局部缺血；肾病；或心血管病症(例如动脉粥样硬化)。

治疗的病症-与CDK相关的病症

在一个实施方案中(例如用于治疗方法中的，用于制造药剂的，治疗方法的实施方案)，治疗是对与CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等)相关的病症(例如疾病)的治疗。

在一个实施方案中，治疗是对以下的治疗：由CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等)的活性不适当所致的病症(例如疾病)。

在一个实施方案中，治疗是对以下的治疗：与CDK突变；CDK过度表达(例如相较于相应正常细胞；例如其中过度表达了1.5、2、3、5、10、20或50倍)；或CDK的上游路径活化相关的病症(例如疾病)。

在一个实施方案中，治疗是对通过抑制(例如选择性抑制)CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等)而得以改善的病症(例如疾病)的治疗。

治疗的病症-增生性病症

在一个实施方案中(例如用于治疗方法中的，用于制造药剂的，治疗方法的实施方案)，治疗是对增生性病症的治疗。

如本文所用的术语“增生性病症”涉及过量或异常细胞的非所要或不受控制的细胞增殖，其是非所需的，诸如赘生性或增生性生长。

在一个实施方案中，治疗是对以下的治疗：特征在于良性、恶性前或恶性细胞增殖的增生性病症。

在一个实施方案中，治疗是对以下的治疗：增生；赘瘤；肿瘤(例如组织细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、骨瘤)；癌症；牛皮癣；骨病；纤维增生性病症(例如结缔组织纤维增生性病症)；肺纤维化；动脉粥样硬化；或血管中的平滑肌细胞增殖(例如狭窄或在血管成形术之后的再狭窄)。

治疗的病症-癌症

在一个实施方案中(例如用于治疗方法中的，用于制造药剂的，治疗方法的实施方案)，治疗是对癌症的治疗。

在一个实施方案中，治疗是对癌转移的治疗。

包括在癌症之中的是：

(1)癌瘤，包括源于复层鳞状上皮的肿瘤(鳞状细胞癌)和在器官或腺体内产生的肿瘤(腺癌)。实例包括乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌。

(2)肉瘤，包括：骨肉瘤和骨原性肉瘤(骨)；软骨肉瘤(软骨)；平滑肌肉瘤(平滑肌)；横纹肌肉瘤(骨骼肌)；间皮肉瘤和间皮瘤(体腔的膜性内衬)；纤维肉瘤(纤维组织)；血管肉瘤和血管内皮瘤(血管)；脂肪肉瘤(脂肪组织)；神经胶质瘤和星形细胞瘤(见于脑中的神经原性结缔组织)；粘液肉瘤(原始胚性结缔组织)；间质和混合中胚层肿瘤(混合结缔组织类型)。

(3)骨髓瘤。

(4)造血性肿瘤，包括：骨髓源性和粒细胞性白血病(骨髓性和粒细胞性白血细胞系列的恶性肿瘤)；淋巴性、淋巴细胞性和淋巴母细胞性白血病(淋巴性和淋巴细胞性血细胞系列的恶性肿瘤)；真性红细胞增多症(各种血细胞产物，但其中红细胞占优势的恶性肿瘤)。

(5)淋巴瘤，包括：霍奇金(Hodgkin)和非霍奇金淋巴瘤。

(6)混合类型，包括例如腺鳞癌；混合中胚层肿瘤；癌肉瘤；畸胎癌。

举例来说，在一个实施方案中，治疗是对乳腺癌的治疗。

在一个实施方案中，癌症的特征在于或特征进一步在于癌干细胞。

在一个实施方案中，癌症与CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等)，尤其CDK7相关。

在一个实施方案中，癌症的特征在于或特征进一步在于CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等)，尤其CDK7的活性不适当。

在一个实施方案中，癌症的特征在于或特征进一步在于CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等)，尤其CDK7的过度表达。

抗癌作用可通过一种或多种机理来产生，所述机理包括但不限于调控细胞增殖、抑制细胞周期进展、抑制血管生成(新血管的形成)、抑制转移(肿瘤从它的起源扩散)、抑制细胞迁移(癌细胞扩散至身体的其它部分)、抑制侵袭(肿瘤细胞扩散至相邻正常结构中)、促进凋亡(程序化细胞死亡)、通过坏死来达成死亡、或诱导通过自体吞噬达成的死亡。本文所述的化合物可用于独立于本文讨论的机理来治疗本文所述的癌症。

治疗的病症-病毒性感染

在一个实施方案中(例如用于治疗方法中的，用于制造药剂的，治疗方法的实施方案)，治疗是对病毒性感染的治疗。

在一个实施方案中，治疗是对由以下所致的病毒性感染的治疗：

(第I组:)dsDNA病毒，例如腺病毒、疱疹病毒、痘病毒；

(第II组:)ssDNA病毒，例如细小病毒；

(第III组:)dsRNA病毒，例如呼肠孤病毒；

(第IV组:)(+)ssRNA病毒，例如微小RNA病毒、外衣病毒；

(第V组:)(-)ssRNA病毒，例如正粘病毒、弹状病毒；

(第VI组:)ssRNA-RT病毒，例如逆转录病毒；或

(第VII组:)dsDNA-RT病毒，例如嗜肝DNA病毒。

如上所用：ds：双链；ss：+链；(+)ssRNA：+链RNA；(-)ssRNA：-链RNA；ssRNA-RT：在生命周期中伴有DNA中间体的(+链)RNA。

在一个实施方案中，治疗是对以下的治疗：人免疫缺陷病毒(HIV)；乙型肝炎病毒(HBV)；丙型肝炎病毒(HCV)；人乳头状瘤病毒(HPV)；巨细胞病毒(CMV)；或艾伯斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)(EBV)；与卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)相关的人疱疹病毒8(HHV)；柯萨奇病毒B3(Coxsackievirus B3)；博纳病毒(Borna virus)；流感病毒。

治疗

如本文在治疗病症的情形下所用的术语“治疗”通常涉及治疗人或动物(例如在兽医学应用中)，其中一些所需治疗作用得以实现，例如抑制病症的进展，并且包括降低进展速率、停止进展速率、减轻病症的症状、改善病症以及治愈病症。也包括作为防治性措施的治疗(即防治)。举例来说，在患者尚未显现病症，但处于显现病症的风险下的情况下使用由术语“治疗”涵盖。

举例来说，治疗包括防治癌症、减少癌症的发生、减轻癌症的症状等。

如本文所用的术语“治疗有效量”涉及化合物或包含化合物的物质、组合物或剂型的在根据所需治疗方案施用时有效产生某一所需治疗作用，与合理益处/风险比率相称的那个量。

组合疗法

术语“治疗”包括组合治疗和疗法，其中例如依序或同时组合两种或更多种治疗或疗法。举例来说，本文所述的化合物也可例如与其它药剂联合用于组合疗法中。治疗和疗法的实例包括化学疗法(施用活性剂，包括例如药物、抗体(例如如在免疫疗法中)、前药(例如如在光动力疗法、GDEPT、ADEPT等中)；手术；放射疗法；光动力疗法；基因疗法；和控制膳食。

本发明的一个方面涉及一种与一种或多种(例如1、2、3、4种等)如下所述的额外治疗剂组合的如本文所述的化合物。

特定组合将根据医师的判断，所述医师将使用他的公知常识和为熟练从业者所知的给药方案来选择剂量。

药剂(即本文所述的化合物加上一种或多种其它药剂)可被同时或依序施用，并且可以个别不同的剂量时程以及通过不同途径加以施用。举例来说，当依序施用时，药剂可在密集相隔的间隔下(例如历经5-10分钟的时期)或在较长间隔下(例如相隔1、2、3、4小时或更久，或当需要时相隔甚至更长时期)施用，其中确切剂量方案与治疗剂的性质相称。

药剂(即此处所述的化合物加上一种或多种其它药剂)可以单一剂型配制在一起，或者可选地，个别药剂可被单独配制并以试剂盒形式一起呈现，任选与它们的使用说明书一起。

可与用本文所述的PPDA化合物进行的治疗共同施用/组合的额外药剂/疗法的实例包括以下：

芳香酶抑制剂，例如依西美坦(exemestane)(也称为阿诺新(Aromasin))、来曲唑(也称为弗隆(Femara))、阿那曲唑(anastrozole)(也称为安美达(Arimidex))等；

抗雌激素剂，例如法斯洛德(faslodex)(也称为氟维司群(Fulvestrant)和ICI182780)、他莫昔芬(tamoxifen)(也称为洛尔瓦德(Nolvadex))、羟基他莫昔芬(hydroxytamoxifen)等；

Her2阻断剂，例如赫赛汀(herceptin)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、拉帕替尼(lapatinib)等；

细胞毒性化学治疗剂，例如紫杉烷(taxane)(例如紫杉醇(paclitaxel)，也称为泰素(Taxol)；多西他赛(docetaxel)，也称为泰索帝(Taxotere))、环磷酰胺(cyclophosphamide)、抗代谢剂(例如卡铂(carboplatin)、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、5-氟尿嘧啶等)等。

因此，在一个实施方案中，治疗还包括与例如是芳香酶抑制剂、抗雌激素剂、Her2阻断剂、细胞毒性化学治疗剂等的另一活性剂一起治疗(例如同时或依序治疗)。

与芳香酶抑制剂和/或抗雌激素剂的组合疗法

雌激素受体α(ERα)在70％的乳腺肿瘤中表达，并且被认可是在这些情况下乳腺癌显现和进展的主要驱动物。

因此，ERα是ERα阳性乳腺癌中供辅助疗法使用的主要靶标。用抗雌激素剂以及通过抑制雌激素生物合成(例如使用芳香酶抑制剂)来抑制它的活性使复发减少，并且使患者存活期改进(参见例如Osborne,1998；Cuzick等,2010)。他莫昔芬(洛尔瓦德)是一种通过与雌激素竞争结合雌激素受体以抑制ERα活性来起作用的抗雌激素剂。重要的是，许多患有ERα阳性乳腺癌的患者在采用这些激素疗法下复发，其中抗性肿瘤大多保持ERα阳性(参见例如Ali等,2002；Johnston等,2003；Ali等,2011；Osborne等,2011)。

他莫昔芬是称为选择性雌激素受体调节剂(SERM)的抗雌激素剂类别的示例，所述调节剂在乳房中具有抗雌激素性，但在诸如心血管系统和骨的其它组织中常具有雌激素样活性。他莫昔芬已被广泛用作用于治疗绝经前和绝经后妇女的ERα阳性乳腺癌的第一线辅助药剂。氟维司群(法斯洛德)是一种与雌激素竞争结合ERα以阻止它的活化，而且也促进ERα蛋白下调的抗雌激素剂。因此，氟维司群是称为选择性雌激素受体下调剂(SERD)的抗雌激素剂类别的示例。氟维司群主要用于治疗在用诸如他莫昔芬的第一线辅助药剂治疗之后经历复发的ERα阳性乳腺癌患者。

芳香酶是一种催化雄激素向雌激素转化中的限制性步骤的细胞色素P450酶。在临床上，阿那曲唑(安美达)和来曲唑(弗隆)是芳香酶复合物的竞争性抑制剂，而依西美坦(阿诺新)是芳香酶的不可逆抑制剂。芳香酶抑制剂通过抑制雌激素生物合成以及由此抑制循环雌激素的水平来起作用，并且因此通过限制雌激素可用性，它们阻止ERα活化。

雌激素结合ERα蛋白发生在配体(激素)结合结构域(LBD)中，所述结构域在DNA结合结构域(DBD)的C末端，促进ERα二聚、核定位和在靶标基因的调控区中结合DNA，调控所述靶标基因的表达。ERα的磷酸化提供一种用于调控ERα活性(包括DNA结合和转录活化)的关键机理。具体来说，ERα在DBD N末端区域中的丝氨酸-118处的磷酸化是ERα活化中的一个早期事件，所述磷酸化对于由ERα达成的转录活化(称为转录活化功能1(AF-1))是重要的。丝氨酸-118磷酸化是通过雌激素刺激的对转录因子复合物TFIIH的募集来介导，所述复合物包括CDK7。雌激素刺激的使TFIIH募集至雌激素结合的LBD允许CDK7介导的使丝氨酸-118磷酸化以促进ERα活性。CDK7过度表达可在如由芳香酶抑制剂造成的雌激素水平较低的情况下促进ERα活性，并且导致他莫昔芬结合的ERα的活化(参见例如Ali等,1993；Chen等,2000；Chen等,2002)。

这些研究结果提供如本文所述的PPDA化合物与芳香酶抑制剂或抗雌激素剂组合用于治疗乳腺癌患者的基础。此类组合疗法将尤其适用于在出现对芳香酶抑制剂或抗雌激素剂的抗性之后治疗乳腺癌患者。此类组合疗法也将允许使用数量和/或浓度降低的PPDA化合物、抗雌激素剂和/或芳香酶抑制剂以降低毒性。

以下描述证明特定PPDA化合物(PPDA-001，在本文中也称为ICEC0942)与抗雌激素剂(4-羟基他莫昔芬或法斯洛德)组合在雌激素响应性ERα阳性MCF-7乳腺癌细胞系中的协同作用的研究。所述药剂合作地起抑制乳腺癌细胞的生长的作用。

购自ATCC(USA)的MCF-7细胞以常规方式在补充以10％胎牛血清(FCS)的DMEM中传代，并且在5％CO₂下保持在37℃孵育器中。使用使用与此处所述严格相同的方案在适当培养基中对两种细胞系进行生长测定。对于生长测定，将5000个细胞于含有10％FCS的DMEM中接种至96孔板的各孔中。使MCF-7细胞在PPDA-001/ICEC0942(100nmol/L)和4-羟基他莫昔芬(1nmol/L)或法斯洛德(1nmol/L)存在下历经12天时期生长。媒介物涉及添加相等体积的于其中制备4-羟基他莫昔芬(100nmol/L)和法斯洛德(100nmol/L)的溶剂(乙醇)。在乙醇中在100μmol/L的浓度下制备4-羟基他莫昔芬和法斯洛德，并且如此在培养基中在每1mL培养基1μL下稀释(1:1000稀释度)以产生最终浓度100nmol/L。在各时间点，移除各板以进行SRB测定。对于这个测定，通过添加100μL/孔的冰冷40％三氯乙酸(TCA)来固定细胞。使各板在4℃下放置1小时，于水中洗涤，接着添加100μL于1％乙酸中制备的0.4％(w/v)磺酰罗丹明(sulforhodamine)(SRB；Sigma-Aldrich,UK)。将各板于1％乙酸中洗涤以移除过量SRB试剂，空气干燥，并且通过添加100μL 10mM tris碱来溶解结合的染料。使用板读取器在492nm下读取各板。相对于在处理时间t＝0时的细胞OD492读数来绘制相对生长(n＝5)。

4-羟基他莫昔芬的结果说明于图4中，所述图4是在用以下进行处理的情况下相对生长(平均生长±平均值标准误差)随时间变化的图：(a)媒介物；(b)PPDA-001/ICEC0942；(c)4-羟基他莫昔芬；和(d)PPDA-001/ICEC0942与4-羟基他莫昔芬。如所示，共同处理极大增强在各单独药物的情况下观察到的生长抑制。

法斯洛德的结果说明于图5中，所述图5是在用以下进行处理的情况下相对生长(平均生长±平均值标准误差)随时间变化的图：(a)媒介物；(b)PPDA-001/ICEC0942；(c)法斯洛德；和(d)PPDA-001/ICEC0942与法斯洛德。如所示，共同处理极大增强在各单独药物的情况下观察到的生长抑制。

用1μmol/L PPDA-001/ICEC0942持续所示时期处理在补充以10％FCS的DMEM中培养的MCF-7细胞。当PPDA-001/ICEC0942溶解于DMSO中时，添加相等体积的DMSO作为对照。通过添加RIPA缓冲液(Sigma-Aldrich，目录号:R0278)制备细胞裂解物。使用标准方法(参见例如Harlow和Lane,1988,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring HarborLaboratory Press,USA)，用针对指示的蛋白质或磷酸化标记的抗体进行免疫印迹。β-肌动蛋白被用作蛋白质装载的对照。各种初级抗体和它们的稀释度显示于下表中。二级抗体是HRP偶联的山羊抗小鼠或兔IgG。

图6显示对于来自用1μmol/L PPDA-001/ICEC0942处理的MCF-7细胞的细胞裂解物，磷酸-ER^S118、ER和β-肌动蛋白随时间变化的条带的免疫印迹凝胶。如图中所示，PPDA-001/ICEC0942抑制在丝氨酸-118处使ER磷酸化(磷酸-ER^S118)。

图7显示来自用10μmol/L PPDA-001/ICEC0942处理24小时的MCF-7细胞的细胞裂解物的免疫印迹凝胶。

因此，在一个实施方案中，治疗还包括与是芳香酶抑制剂的另一活性剂一起治疗(例如同时或依序治疗)，所述芳香酶抑制剂例如是依西美坦(也称为阿诺新)、来曲唑(也称为弗隆)或阿那曲唑(也称为安美达)。在一个实施方案中，病症是乳腺癌(例如对所述芳香酶抑制剂具有抗性的乳腺癌)。

此外，在一个实施方案中，治疗还包括与是抗雌激素剂的另一活性剂一起治疗(例如同时或依序治疗)，所述抗雌激素剂例如是法斯洛德(也称为氟维司群和ICI182780)、他莫昔芬(也称为洛尔瓦德)或羟基他莫昔芬。在一个实施方案中，病症是乳腺癌(例如对所述抗雌激素剂具有抗性的乳腺癌)。

其它用途

本文所述的PPDA化合物也可作为细胞培养添加剂用于抑制CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等)。

本文所述的PPDA化合物也可用作体外测定的一部分，例如以确定候选宿主是否可能受益于用所论述的化合物治疗。

本文所述的PPDA化合物也可例如在测定中用作标准物以鉴定其它活性化合物、其它CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等)抑制剂等。

试剂盒

本发明的一个方面涉及一种试剂盒，其包括(a)如本文所述的PPDA化合物或包含如本文所述的PPDA化合物的组合物，例如优选于合适的容器中和/或以合适的包装提供；和(b)使用说明书，例如关于如何施用化合物或组合物的书面说明书。

书面说明书也可包括活性成分针对其是合适的治疗的适应症的清单。

施用途径

PPDA化合物或包含PPDA化合物的药物组合物可通过任何适宜的无论是全身地/外周地或是局部地(即在所需作用部位处)施用途径向受试者施用。

施用途径的实例包括口服(例如通过摄取)；经颊；舌下；经皮(包括例如通过贴片、膏药等)；经粘膜(包括例如通过贴片、膏药等)；鼻内(例如通过鼻用喷雾剂)；经眼(例如通过滴眼剂)；经肺(例如通过使用例如通过气雾剂，例如通过口或鼻进行的吸入或吹入疗法)；经直肠(例如通过栓剂或灌肠剂)；经阴道(例如通过阴道栓剂)；胃肠外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊椎内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内注射；通过例如皮下或肌肉内植入贮库或储库。

受试者/患者

受试者/患者可为脊索动物、脊椎动物、哺乳动物、有胎盘的哺乳动物、有袋动物(例如袋鼠、袋熊)、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠类(例如小鼠)、兔类动物(例如兔)、鸟类(例如鸟)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、猪科动物(例如猪)、羊科动物(例如绵羊)、牛科动物(例如母牛)、灵长类动物、猿猴(例如猴或猿)、猴(例如狨猴、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。

此外，受试者/患者可为它的任何发育形式，例如胎儿。

在一个优选实施方案中，受试者/患者是人。

制剂

尽管PPDA化合物有可能被单独施用，但优选的是将它呈现为包含至少一种如本文所述的PPDA化合物以及一种或多种为本领域技术人员所熟知的其它药学上可接受的成分的药物制剂(例如组合物、制剂、药剂)，所述药学上可接受的成分包括药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如湿润剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。制剂可还包含其它活性剂，例如其它治疗剂或防治剂。

因此，本发明还提供如上定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，其包括使至少一种如本文所述的PPDA化合物以及一种或多种为本领域技术人员所熟知的其它药学上可接受的成分，例如载体、稀释剂、赋形剂等混合。如果配制成离散单元(例如片剂等)，那么各单元含有预定量(剂量)的化合物。

如本文所用的术语“药学上可接受的”涉及在合理医学判断的范围内适用于与所论述的受试者(例如人)的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理益处/风险比率相称的化合物、成分、物质、组合物、剂型等。各载体、稀释剂、赋形剂等在可与制剂的其它成分相容的意义上也必须是“可接受的”。

合适的载体、稀释剂、赋形剂等可见于标准药物教科书中，例如Remington's Pharmaceutical Sciences.第18版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990；以及Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版,2005。

制剂可通过制药领域中熟知的任何方法制备。此类方法包括使化合物与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般来说，通过使化合物与载体(例如液体载体、细碎的固体载体等)均匀且紧密缔合，接着如果必要，那么使产物成形来制备制剂。

可制备制剂以提供快速或缓慢释放；即时、延迟、定时或持续释放；或其组合。

制剂可适合地呈液体、溶液(例如水性、非水性)、混悬剂(例如水性、非水性)、乳剂(例如水包油、油包水)、酏剂、糖浆剂、干药糖剂、嗽口剂、滴剂、片剂(包括例如包衣片剂)、颗粒剂、粉剂、糖锭剂、软锭剂、胶囊剂(包括例如硬质和软质明胶胶囊剂)、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、大丸剂、栓剂、阴道栓剂、酊剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、油剂、泡沫剂、喷雾剂、烟雾剂或气雾剂形式。

制剂可适合地被提供为贴片、橡皮膏、绷带、敷料等，其用一种或多种化合物以及任选一种或多种其它药学上可接受的成分浸渍，所述成分包括例如穿透、渗透和吸收增强剂。制剂也可适合地以贮库或储库形式提供。

可将化合物溶解于、混悬于一种或多种其它药学上可接受的成分中，或与所述成分混合。化合物可以被设计来使化合物例如靶向血液组分或一种或多种器官的脂质体或其它微粒物形式呈现。

适于口服施用(例如通过摄取)的制剂包括液体、溶液(例如水性、非水性)、混悬剂(例如水性、非水性)、乳剂(例如水包油、油包水)、酏剂、糖浆剂、干药糖剂、片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、大丸剂。

适于经颊施用的制剂包括嗽口剂、糖锭剂、软锭剂以及贴片、橡皮膏、贮库和储库。糖锭剂通常包含于通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的调味基质中的化合物。软锭剂通常包含于诸如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中的化合物。嗽口剂通常包含于合适的液体载体中的化合物。

适于舌下施用的制剂包括片剂、糖锭剂、软锭剂、胶囊剂和丸剂。

适于口服经粘膜施用的制剂包括液体、溶液(例如水性、非水性)、混悬剂(例如水性、非水性)、乳剂(例如水包油、油包水)、嗽口剂、糖锭剂、软锭剂以及贴片、橡皮膏、贮库和储库。

适于非口服经粘膜施用的制剂包括液体、溶液(例如水性、非水性)、混悬剂(例如水性、非水性)、乳剂(例如水包油、油包水)、栓剂、阴道栓剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、油剂以及贴片、橡皮膏、贮库和储库。

适于经皮施用的制剂包括凝胶剂、糊剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂和油剂以及贴片、橡皮膏、绷带、敷料、贮库和储库。

片剂可通过常规手段，例如任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片剂可通过在合适的机器中压制呈自由流动形式(诸如粉末或颗粒)，任选与一种或多种粘合剂(例如聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨糖醇、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素)；填充剂或稀释剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅)；崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)；表面活性剂或分散剂或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)；调味剂、增味剂和甜味剂混合的化合物来制备。片剂可通过在合适的机器中模制湿润粉末状化合物与惰性液体稀释剂的混合物来制备。片剂可任选被包衣或刻痕，并且可以不同比例使用例如羟丙基甲基纤维素以提供所需释放曲线加以配制以便提供其中化合物的缓慢或控制释放。片剂可任选具有例如用以影响释放的包衣，例如用以提供在消化道的除胃以外的部分中释放的肠溶包衣。

软膏剂通常由化合物和石蜡或水混溶性软膏剂基质制备。

乳膏剂通常由化合物和水包油乳膏剂基质制备。必要时，乳膏剂基质的水相可包括例如至少约30％w/w的多羟基醇，即具有两个或更多个羟基的醇，诸如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂可合乎需要地包括增强化合物通过皮肤或其它受影响区域进行吸收或穿透的化合物。此类皮肤穿透增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。

乳剂通常由化合物和油相制备，所述油相可任选仅包含乳化剂(emulsifier)(另外称为乳化剂(emulgent))，或它可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂连同充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起被包括。也优选的是包括油与脂肪两者。总之，乳化剂与或不与稳定剂一起构成所谓乳化蜡，并且蜡连同油和/或脂肪一起构成所谓乳化软膏剂基质，其形成乳膏剂制剂的油性分散相。

合适的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60(Tween 60)、斯潘80(Span80)、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。对适于制剂的油或脂肪的选择是基于实现所需美容剂性质，因为化合物在可能用于药物乳剂制剂中的大多数油中的溶解性可为极低的。因此，乳膏剂应优选是非油性、非着色和可洗涤产品，具有合适的连贯性以避免从管或其它容器泄漏。可使用直链或支链单烷基酯或二元烷基酯，诸如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链酯的掺合物(称为Crodamol CAP)，其中后三个是优选酯。视所需性质而定，这些可单独或组合使用。或者，可使用高熔点脂质，诸如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。

适于鼻内施用，其中载体是液体的制剂包括例如鼻用喷雾剂、滴鼻剂、或通过用喷雾器进行的气雾剂施用，包括化合物的水性或油性溶液。

适于鼻内施用，其中载体是固体的制剂包括例如呈现为具有的粒度例如在约20至约500微米的范围内，以其中采用闻嗅的方式施用(即通过鼻部通道从靠近鼻子举握的具有粉末的容器快速吸入)的粗糙粉末的那些。

适于经肺施用(例如通过吸入或吹入疗法)的制剂包括呈现为借助于合适的推进剂(诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯-四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)，来自加压包装的气雾喷雾剂的那些。

适于经眼施用的制剂包括滴眼剂，其中化合物被溶解或混悬于合适的载体，尤其是用于化合物的水性溶剂中。

适于经直肠施用的制剂可呈现为具有合适的基质的栓剂，所述基质包括例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇，例如可可脂或水杨酸酯；或呈现为用于通过灌肠治疗的溶液或混悬剂。

适于经阴道施用的制剂可呈现为除化合物之外也含有诸如本领域中已知为适当的载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂制剂。

适于胃肠外施用(例如通过注射)的制剂包括水性或非水性等渗无热原无菌液体(例如溶液、混悬剂)，其中化合物被溶解、混悬或以其它方式提供(例如以脂质体或其它微粒物形式)。此类液体可另外含有其它药学上可接受的成分，诸如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、助悬剂、增稠剂和致使制剂与预定接受者的血液(或其它相关体液)等渗的溶质。赋形剂的实例包括例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。适用于此类制剂中的等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格氏溶液(Ringer's Solution)或乳酸林格氏注射液。通常，液体中化合物的浓度是约1ng/mL至约10μg/mL，例如约10ng/mL至约1μg/mL。制剂可呈现于单剂量或多剂量密封容器，例如安瓿和小瓶中，并且可以冷冻干燥(冻干)状态储存，仅需要在使用之前即刻添加无菌液体载体，例如注射用水。即时注射溶液和混悬剂可由无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。

剂量

本领域技术人员应了解PPDA化合物和包含PPDA化合物的组合物的适当剂量可在患者与患者之间变化。确定最优剂量将通常涉及使治疗益处的水平与任何风险或有害副作用平衡。所选剂量水平将取决于多种因素，包括特定PPDA化合物的活性、施用途径、施用时间、PPDA化合物的排泄速率、治疗的持续时间、组合中使用的其它药物、化合物和/或物质、病症的严重性、以及患者的物种、性别、年龄、重量、状况、总体健康和既往病史。PPDA化合物的量和施用途径将最终根据医师、兽医或临床医师的判断，但通常将选择剂量以实现在作用部位处的局部浓度达成所需作用而不导致实质性不良或有害副作用。

在整个治疗过程期间，施用可以一剂连续或间歇(例如在适当间隔下以分次剂量)实现。确定最有效施用手段和剂量的方法为本领域技术人员所熟知，并且将随用于疗法的制剂、疗法的目的、所处理的靶标细胞和所治疗的受试者而变化。单次或多次施用可以由治疗医师、兽医或临床医师选择的剂量水平和样式来进行。

一般来说，PPDA化合物的合适剂量在每天每千克受试者体重约10μg至约250mg(更通常是约100μg至约25mg)的范围内。当化合物是盐、酯、酰胺、前药等时，施用量是基于母体化合物加以计算，并且因此待使用的实际重量被成比例增加。

化学合成

使用Reichert-Thermovar热载台装置测定熔点，并且未校正。以薄膜形式记录IR光谱，其中吸收谱带以波数(cm-¹)加以报道。

在400MHz下或在500MHz下记录¹H NMR光谱。将化学位移报道为相对于CDCl₃峰(δH7.26)、CD₃OD峰(δH 3.31)和DMSO-d₆峰(δH 2.54)以ppm计的δ值。偶合常数(J)以赫兹(Hz)记录，并且引述至最接近的0.5Hz。

使用钠的589.3mn D线，以路径长度1dm记录旋光度。浓度(c)是以g/100mL引述。

所有反应都在磁力搅拌下进行，并且如果具有空气或水分敏感性，那么在氮气或氩气下在火焰干燥或烘箱干燥的玻璃器皿中进行。用于转移试剂和溶剂的注射器在使用之前用氮气或氩气净化。除非另外陈述，否则除室温以外的反应温度被记录为浴温。

除非另外陈述，否则所有溶剂和试剂都如商业供应加以使用。Et₂O、THF、PhMe和CH₂Cl₂分别从Na-Ph₂CO、Na-Ph₂CO、Na和CaH₂再蒸馏。

在预涂铝背衬硅胶F254玻璃板上执行薄层色谱法。在UV光下和/或通过使用高锰酸钾水溶液或酸性香草醛水溶液染色，随后用加热枪加热来观察色谱图。

使用粒度40-63μm的硅胶执行快速柱色谱法(洗脱剂在括号中给出)。

一般合成

朝向靶标化合物的一般合成途径说明于以下流程中。三个主要侧链(R¹、R²和R³)可极大变化。

流程1

a)HCO₂Et，LiN(iso-Pr)₂，-78℃至室温。

b)Ν₂Η₄·H₂Ο，乙酸，EtOH。

c)Na，EtOH，丙二酸二乙酯，回流。

d)N,N-二甲基苯胺，POCl₃，回流。

e)R²-NH₂，Et₃N，EtOH，回流。

f)Boc₂O，DMAP，Et₃N，THF，室温。

g)R³-NH₂，Pd₂(dba)₃，外消旋-BINAP，NaO^tBu，甲苯，95℃。

h)5M HCl/MeOH。

1-合成芳族二氯-杂环化合物9

以与公开方法类似的方式进行二氯化物9的合成。参见例如Jogalekar等,2008。

流程2

a)HCO₂Et，LiN(iso-Pr)₂，-78℃至室温。

b)Ν₂Η₄·H₂Ο，乙酸，EtOH。

c)Na，EtOH，丙二酸二乙酯，回流，35％(3步)。

d)N,N-二甲基苯胺，POCl₃，回流，81％。

2-合成芳族核心

流程3

a)

10：苯甲基胺，EtOH，回流，97％。

11：4-吡啶甲基胺，EtOH，回流，99％。

12：4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯，NaH，DMF，室温，60％。

13：4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺，NaH，DMF，50℃，66％。

b)

14：Boc₂O，DMAP，THF，室温，96％。

15：Boc₂O，DMAP，THF，室温，92％。

16：Boc₂O，DMAP，1，4-二噁烷，96％。

2.1-一般程序A-对氯化物9的取代

在回流下加热在EtOH(20mL)中含有3-异丙基-5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶9(2.17mmol)和胺(4.56mmol)的溶液3小时。使反应混合物冷却至室温，并且在真空中浓缩。剩余残余物通过快速柱色谱法(MeOH∶EtOAc)纯化以产生呈分析纯形式的所需产物。

2.2-合成芳族核心

合成1

N-苯甲基-5-氯-3-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(10)

遵循一般程序A，使9(500mg，2.17mmol)和苯甲基胺(0.52mL，4.78mmol)在EtOH(20mL)中反应。在快速柱色谱法(己烷∶EtOAc 6∶1)之后获得呈白色固体状的标题化合物(630mg，97％)。

M.p＝74℃(CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.82(m，1H)，7.32(m，5H)，7.01(m，1H)，5.90(m，1H)，4.53(m，2H)，3.27(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)；¹³C(CDCl₃，300MHz)δ150.1，146.8，144.1，141.5，135.7，129.0，128.1，127.1，116.9，84.6，46.0，23.4，23.3；C₁₆H₁₇ClN₄的HRMS(Cl)计算值：(M+H⁺)：301.1220，实测值：301.1230；C₁₆H₁₇ClN₄的分析计算值：C 63.89，H 5.70，N 18.63，found：C 63.95，H 5.78，N 18.59。

合成2

5-氯-3-异丙基-N-(吡啶-4-基甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(11)

遵循一般程序A，使9(460mg，2.0mmol)和4-吡啶甲基胺(0.407mL，4.0mmol)在EtOH(4mL)中反应。在快速柱色谱法(己烷∶EtOAc梯度7∶3至1∶1)之后获得呈浅黄色固体状的标题化合物(601mg，99％)。

¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ150.4，150.0，146.9，145.3，144.2，141.8，121.5，117.2，84.8，44.8，23.4；C₁₅H₁₆ClN₅的HRMS(ESI)计算值：(M+H⁺)：302.1185，实测值：302.1172。

合成3

4-((5-氯-3-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12)

将4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4.37mmol)溶解于无水DMF(4mL)中，并且在室温下用NaH(60重量％，175mg，4.37mmol)处理1小时。用9(1.0g，4.37mmol)处理混合物。在快速柱色谱法(己烷∶EtOAc 8∶2)之后获得呈白色固体状的标题化合物(1.1g，60％)。

IR(纯净)：v_max＝3141，1705，1541；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.31(s，1H)，7.80(s，1H)，7.57(s，1H)，4.28-4.07(m，2H)，3.26-3.11(m，1H)，2.79(br.s.，2H)，2.70-2.59(m，1H)，1.92(d，J＝11.2Hz，2H)，1.76-1.64(m，2H)，1.40(s，9H)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H)；¹³CNMR(101MHz，CDCl₃)δ＝173.1，170.9，154.4，150.1，143.5，141.4，139.5，118.0，94.5，79.7，60.1，43.9，42.6，28.2，28.0，23.3，23.1。

合成4

5-氯-3-异丙基-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(13)

在搅拌下添加NaH(60重量％，125mg，3.14mmol)至4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(参见例如Sengupta等，2012)(60g，3.14mmol)于THF(15mL)中的溶液中。在10分钟之后，添加9(0.72g，3.14mmol)于DMF(2mL)中的溶液，并且加热混合物至50℃，持续3小时。在快速柱色谱法(CH₂Cl₂/MeOH 9∶1)之后获得呈白色固体状的标题化合物(80mg，66％)。

R_f＝0.36(9∶1 CH₂Cl₂/MeOH)；IR(纯净)：v_max＝3324，1609，1577cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.97(s，1H)，7.90(s，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.02-6.98(m，2H)，6.07(s，1H)，3.33(sept，J＝6.7Hz，1H)，3.28(dd，J＝6.3，3.9Hz，4H)，2.62(dd，J＝6.3，3.9Hz，4H)，2.39(s，3H)，1.35(d，J＝6.9Hz，6H)；C₂₀H₂₅N₆Cl的HRMS(ESI)计算值：[M+H]⁺，385.1907，实测值：385.1909。

2.3-一般程序B-Boc保护

在0℃下在搅拌下添加Boc₂O(0.73mmol)至氨基-杂环(0.52mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.31mmol)于无水THF(2mL)中的溶液中。在室温下16小时之后，反应混合物用EtOAc稀释，用水(两次)和饱和NaHCO₃水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(己烷∶Et₂O)纯化提供呈分析纯形式的所需产物。

2.4-合成Boc保护的芳族核心

合成5

苯甲基(5-氯-3-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(14)

遵循一般程序B，使10(300mg，1mmol)、Boc₂O(284mg，1.3mmol)和DMAP(24mg，0.2mmol)在THF(6mL)中反应。在快速柱色谱法(己烷∶EtOAc 20∶1)之后获得呈浅黄色固体状的标题化合物(385mg，96％)。

M.p.＝93-94℃(EtOAc)；IR(纯净)：v_max＝1727，1612，1518，1454，1154，699cm^-1；¹³C NMR(300MHz，CDCl₃)δ152.6，147.9，144.9，144.0，142.5，136.7，128.5，127.7，127.6，118.2，106.1，82.9，51.3，27.8，23.5，23.3；C₂₁H₂₅ClN₄O₂的HRMS(Cl)计算值：(M+H⁺)：401.1744，实测值：401.1747；C₂₁H₂₅ClN₄O₂的分析计算值：C 62.91，H 6.29，N 13.98，实测值：C 62.87，H 6.19，N 13.94。

合成6

(5-氯-3-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(吡啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(15)

遵循一般程序B，使11(560mg，1.85mmol)、Boc₂O(565mg，2.59mmol)和DMAP(67mg，0.55mmol)在THF(10mL)中反应。在快速柱色谱法(己烷∶EtOAc 4∶1)之后获得呈浅黄色固体状的标题化合物(688mg，92％)。

IR(纯净)：v_max＝1724，1610，1560，1516，1367，1305，1150，1103，877，730cm^-1；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.51(d，J＝5.0Hz，2H)，7.97(s，1H)，7.20(d，J＝5.0Hz，2H)，6.57(s，1H)，4.98(s，2H)3.25(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.32(s，9H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ152.2，149.8，147.7，145.8，144.9，143.8，142.5，121.9，118.2，105.3，83.2，50.6，27.6，23.4，23.1；C₂₀H₂₄ClN₅O₂的HRMS(ESI)计算值：(M+H⁺)：402.1698，实测值：402.1697。

合成7

5-氯-3-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(16)

遵循一般程序B，使13(0.67g，1.74mmol)、Boc₂O(0.76g，3.48mmol)和DMAP(21mg，0.174mmol)在1，4-二噁烷(8mL)中反应。在快速柱色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH 20：1)之后获得呈浅黄色固体状的标题化合物(806mg，96％)。

R_f＝0.50(9∶1 CH₂Cl₂/MeOH)；IR(纯净)：v_max＝1735，1608，1511，1147cm^-1；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ152.1，150.7，148.1145.3，145.1，142.8，131.4，127.6，118.2，116.1，105.5，83.1，55.0，48.7，46.2，27.9，23.6，23.5；C₂₅H₃₃N₆O₂Cl的HRMS(ESI)计算值：[M+H]⁺，485.2432，实测值：485.2421。

3-合成吡咯烷和哌啶中间体

3.1-合成吡咯烷22

流程4

a)苯甲基胺，二甲苯，Dean-Stark，160℃，81％。

b)i)LiAIH₄，THF，0℃至回流；ii)H₂，Pd/C，MeOH，Boc₂O，72％(2步)。

c)NaH，MOMCl，THF，0℃至室温，75％。

d)i)MsCl，Et₃N，0℃；ii)NaN₃，DMF，100℃，81％(2步)。

e)H₂，Pd/C，MeOH，98％。

合成8

(3S，4S)-1-苯甲基-3，4-二羟基吡咯烷-2，5-二酮(18)

使用Dean-Stark装置，在回流(160℃)下在剧烈搅拌下加热含苯甲基胺(3.7mL，33mmol)和D-(+)-酒石酸17(5g，33mmol)的二甲苯(25mL)6小时。冷却反应混合物至室温，过滤，并且用丙酮洗涤残余物。从无水乙醇(35mL)重结晶产生呈白色固体状的标题化合物(6g，81％)。参见例如Nagel等，1984。

[α]²⁰ _D＝-139(c 1.0，MeOH)；m.p.＝198℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.24-7.35(m，5H)6.31(d，J＝5.4Hz，2H)4.58(d，J＝14.8Hz，1H)4.52(d，J＝14.8Hz，1H)，4.38(d，J＝5.4Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ174.7，136.1，128.7127.6，74.6，41.3.

合成9

(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(19)

在0℃下在搅拌下缓慢添加LiAIH₄(2M于THF中，18.5mL，37mmol)至18(3g，13.6mmol)于THF(90mL)中的溶液中。在回流下加热反应混合物16小时，冷却至0℃，并且用H₂O(1.48mL)、NaOH水溶液(15重量％于H₂O中，1.48mL)和H₂O(4.5mL)缓慢淬灭。反应混合物经硅藻土过滤，用热THF(50mL)洗涤，并且在真空中浓缩滤液以产生呈浅黄色固体状的粗制(3R，4R)-1-苯甲基-3，4-二羟基吡咯烷，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

使含粗制苯甲基吡咯烷的MeOH(35ml)与Boc₂O(3.26g，15mmol)和Pd/C(10重量％，300mg)反应，并且在氢气氛围下搅拌16小时。混合物经硅藻土过滤，在减压下浓缩，并且从热EtOAc(25mL)重结晶残余物，从而产生呈浅黄色晶体状的19(2.0g，72％)。参见例如Nagel等，1984。

R_f＝0.22(CH₂Cl₂∶MeOH 19∶1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.94(brt，J＝3.3Hz，2H)，3.67(dd，J＝12.0，4.9Hz，1H)，3.63(dd，J＝12.0，5.0Hz，1H)，3.42(dd，J＝12.0，2.3Hz；2H)，3.37(dd，J＝12.1，2.3Hz，2H)，1.44(s，9H)；¹³C NMR(400MHz，CDCl₃)δ153.9，80.5，64.2，63.4，48.8，48.5，28.4；MS(ESI)：m/z 204(M+H⁺).

合成10

(3R，4R)-3-羟基-4-(甲氧基-甲氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20)

在0℃下在搅拌下添加NaH(60重量％，5.87mmol，235mg)和MOMCl(445μL，5.87mmol)至19(993mg，4.89mmol)于无水THF(25mL)中的溶液中。使溶液达到室温，并且搅拌5小时。添加饱和NH₄Cl水溶液(10mL)，并且水层用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH 19∶1)纯化以产生呈浅黄色油状的标题化合物(910mg，75％)。

R_f＝0.42(CH₂Cl₂∶MeOH 19∶1)；[α]²⁰ _D＝-45(c 0.88，CH₂Cl₂)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.68(d，J＝7.2Hz，1H)，4.66(d，J＝7.6Hz，1H)，4.18(dd，J＝9.6，4.0Hz，1H)，3.94(brs，1H)，3.63(brs，2H)，3.38(s，3H)，3.26-3.35(m，2H)，1.43(s，9H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ154.7.96.1，82.3，79.7，74.1，55.8，51.3，49.6，28.6；C₁₁H₂₁NO₅的HRMS(Cl)计算值：(M+H⁺)：248.1498，实测值：248.1494；C₁₁H₂₁NO₅的分析计算值：C 53.43，H 8.56，N 5.66，实测值：C 53.56，H 8.62，N 5.70。

合成11

(3S，4R)-3-叠氮基-4-(甲氧基-甲氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(21)

在0℃下在搅拌下添加Et₃N(1.05mL，7.5mmol)和甲烷磺酰氯(440μL，5.6mmol)至20(920mg，3.72mmol)于CH₂Cl₂(20mL)中的溶液中。在0℃下搅拌反应混合物40分钟，用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)淬灭，并且用CH₂Cl₂(3x10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。所得橙色油状物不经进一步纯化即用于下一步骤。

将粗制油状物溶解于无水DMF(20mL)中，添加叠氮化钠(1.2g，18.6mmol)，并且在100℃下加热所得混悬液48小时，冷却至室温，并且用水(10mL)和Et₂O(10mL)稀释。水层用Et₂O(3x10mL)萃取，并且合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(己烷∶Et₂O2∶3)纯化以产生呈无色油状的叠氮化物21(825mg，81％)。

R_f＝0.33(己烷∶Et₂O2∶3)；[α]²⁰ _D＝-34(c 1.07，CH₂Cl₂)；IR(纯净)：v_max＝2102，1692，1399，1365，1117，995cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.73(d，J＝7.0Hz，1H)，4.71(d，J＝7.0Hz，1H)，4.25-4.31(m，1H)，3.89-3.95(m，1H)，3.53-3.60(m，2H)，3.37-3.50(m，2H)，3.42(s，3H)，1.45(s，9H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ154.31，96.1，80.0，76.6，60.8，55.9，49.6，48.0，28.5；C₁₁H₂₀N₄O₅的HRMS(Cl)计算值：(M+H⁺)：273.1563，实测值：273.1569；C₁₁H₂₀N₄O₅的分析计算值：C 48.52，H 7.40，N 20.58，实测值：C 48.45，H 7.31，N 20.50。

合成12

(3S，4R)-3-氨基-4-(甲氧基-甲氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(22)

搅拌含叠氮化物21(100mg，0.37mmol)的甲醇(5mL)，并且使其与Pd/C(10重量％，20mg)在氢气氛围下反应40分钟。混合物经硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH∶30重量％氨水溶液92.75∶7∶0.25)纯化以产生呈无色油状的22(89mg，98％)。

R_f＝0.40(CH₂Cl₂∶MeOH∶30重量％氨水溶液92.75∶7∶0.25)；[α]²⁰ _D＝-21(c 1.0，CH₂Cl₂)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.62-4.69(m，2H)，3.96(q，J＝7.2Hz，1H)，3.48-3.55(m，2H)，3.40-3.46(m，2H)，3.34(s，3H)，2.98-3.10(m，1H)，1.55(brs，2H)，1.39(s，9H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ154.7，96.0，79.4.77.6，55.7.53.8，51.3，50.0，28.5；C₁₁H₂₂N₂O₄的HRMS(Cl)计算值：(M+H⁺)：247.1658，实测值：247.1653；C₁₁H₂₂N₂O₄的分析计算值：C 53.64，H9.00，N 11.37，实测值：C 53.58，H 8.96，N 11.31。

3.2-合成胺31

流程5

a)i)苯甲基氯化物，MeCN，回流；ii)NaBH₄，MeOH，-20℃，79％(2步)。

b)K₂Os₂(OH)₄，(DHQD)₂PHAL，MeSO₂NH₂，K₂CO₃，^tBuOH/H₂O(1:1)，41％。

c)H₂，Pd/C，MeOH，50℃，99％。

d)Boc₂O，CH₂Cl₂:MeOH(4:1)，81％。

e)TsCl，吡啶，50％。

f)NaN₃，DMF，60℃，92％。

g)2,2-二甲氧基丙烷，TsOH，丙酮，87％。

h)H₂，Pd/C，MeOH，97％。

合成13

(1-苯甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)甲醇(24)

将4-吡啶甲醇(25.0g，229mmol)混悬于MeCN(250mL)中，并且缓慢添加苯甲基氯化物(31.5ml，275mmol)。在回流下加热反应3小时，冷却至室温，并且在减压下浓缩。将红色残余物溶解于甲醇(350mL)中，并且冷却至-35℃。在维持内部温度低于-20℃下逐份添加硼氢化钠(17.4g，485mmol)。一旦添加完成，即搅拌混合物30分钟，并且通过逐滴添加水(50mL)来淬灭。在减压下浓缩混合物，用CH₂Cl₂(10mL)和水(10mL)稀释。水层用CH₂Cl₂(3x15mL)萃取，并且合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并在减压下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(己烷∶EtOAc梯度2∶3至0∶1)纯化以产生呈白色固体状的24(32.0g，69％)。参见例如Gijsen等，2008。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.30(5H，m)，5.54(1H，m)，4.68(t，J＝5.6Hz，1H)，3.83(brd，J＝5.5Hz，2H)，3.53(2H，s)，2.87(2H，m)，2.50(t，J＝5.7Hz，2H)，2.02(2H，m)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ139.1137.1，129.1，128.6，127.3，118.9，64.7，62.3，52.5，49.8，26.6.

合成14

1-苯甲基-4-(羟甲基)哌啶-3，4-二醇(25)

冷却K₃Fe(CN)₆(4.90g，15.0mmol)、K₂C0₃(2.06g，15.0mmol)、(DHQD)₂PHAL(123mg，0.16mmol)、K₂OsO₂(OH)₄(29.1mg，0.079mmol)和MeSO₂NH₂(476mg，5.00mmol)于^tBuOH和H₂O(50mL，1∶1)中的预混合澄清溶液至0℃，并且添加四氢吡啶24(1.02g，5.00mmol)。在0℃下搅拌12小时之后，添加亚硫酸钠(30g)，并且反应混合物用H₂O(20mL)稀释。在室温下剧烈搅拌1小时之后，反应混合物用CH₂Cl₂(3x10mL)萃取。合并的有机萃取物经MgS0₄干燥并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH∶浓NH₃水溶液梯度98∶2∶0.5至90∶10∶0.5)纯化提供呈橙色油状的25(485mg，41％)。参见例如Kolb等，1994。

R_f＝0.20(CH₂Cl₂∶MeOH 19∶1)；IR(纯净)：v_max＝3342，1454，1300，1102，1075，1045，1007，963，746，698cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.36-7.26(m，5H)，3.83(dd，J＝8.9，4.1Hz，1H)，3.67-3.51(m，4H)，3.49(s，1H)，3.16(brs，2H)，2.71(dd，J＝10.9，3.5Hz，1H)，2.53-2.34(m，3H)，1.69-1.57(m，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ137.3，129.3，128.3，127.3，71.0，70.4，68.7，62.4，54.9，48.4，31.5；C₁₃H₁₉NO₃的HRMS(ESI)计算值：(M+H⁺)：238.1443，实测值：238.1445。

合成15

4-(羟甲基)哌啶-3，4-二醇(26)

将三醇25(440mg，1.85mmol)溶解于MeOH(3ml)中，并且用Pd/C(15重量％，22mg)处理并在50℃下在氢气氛围下搅拌10小时。混合物经硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液，从而产生胺26(270mg，99％)。

IR(纯净)：v_max＝3273，1646，1533，1420，1272，1052，971，856，818cm^-1；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ3.61(dd，J＝10.1，5.0Hz，1H)，3.59(d，J＝10.9Hz，1H)，3.43(d，J＝10.9Hz，1H)，3.35(s，2H)，2.88-2.70(m，4H)，1.64-1.61(m，2H)，1.69-1.57(m，2H)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)δ73.1，69.8，67.9，48.3，41.7，33.9；C₆H₁₃NO₃的HRMS(Cl)计算值：(M+H⁺)；148.0974，实测值：148.0974。

合成16

3，4-二羟基-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(27)

在搅拌下添加Boc₂O(370mg，1.70mmol)和MeOH(0.5mL)至胺26(250mg，1.70mmol)于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在减压下移除溶剂，并且通过快速柱色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH梯度19∶1至9∶1)纯化提供27呈白色固体状的氨基甲酸酯27(342mg，81％)。

R_f＝0.30(CH₂Cl₂∶MeOH 19∶1)；IR(纯净)：v_max＝3335，1664，1425，1366，1274，1250，1156，1057，988，960cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.98-3.95(m，1H)，3.83(brs，1H)，3.72(d，J＝11.1Hz，1H)，3.57(d，J＝11.1Hz，1H)，3.11(brs，4H)，2.96(dd，J＝12.4，10.6Hz，1H)，1.68-1.65(m，1H)，1.52-1.41(m，2H)，1.47(s，9H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ154.9，80.2，71.1，70.5，69.8，44.8，39.0，31.7，28.4；C₁₁H₂₁NO₅的HRMS(Cl)计算值：(M+H⁺)：248.1498，实测值：248.1503。

合成17

3，4-二羟基-4-((4-甲苯磺酰基氧基)-甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(28)

在搅拌下添加pTsCl(246mg，1.29mmol)至三醇27(290mg，1.17mmol)于无水吡啶(2.4mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物14小时，倾注于水上，并且用CH₂Cl₂(3x3mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(己烷∶EtOAc梯度7∶3至1∶1)纯化产生呈白色固体状的磺酸酯28(237mg，50％)。

R_f＝0.57(己烷∶EtOAc 2∶3)；m.p.＝110℃；IR(纯净)：v_max＝3411，1686，1427，1359，1255，1183，1169，1070，1054，972，840，814，667cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，4.07(d，J＝10.1Hz，1H)，4.06(brs，1H)，3.90(d，J＝10.1Hz，1H)，3.70(dd，J＝10.5，5.4Hz，1H)，3.89(brs，1H)，3.02(brs，2H)，2.88(brs，1H)，2.61(brs，1H)，2.49(s，3H)，1.71-1.59(m，2H)，1.48(s，9H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ154.6，145.3，132.3，130.0，128.0，80.1，72.7，70.9，66.7，44.1，38.9，31.7，28.4，21.7；C₁₈H₂₇NO₇S的HRMS(ESI)计算值：(M+Na⁺)：424.1406，实测值：424.1399。

合成18

4-(叠氮基甲基)-3，4-二羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(29)

在搅拌下添加NaN₃(109mg，1.68mmol)至4-甲苯磺酸酯28(225mg，0.560mmol)于无水DMF(5.6mL)中的溶液中。在60℃下搅拌反应混合物12小时，冷却至室温，并且添加H₂O(25mL)。反应混合物用Et₂O(3x10mL)萃取，并且合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(己烷∶Et₂O 7∶3至1∶4)纯化产生呈无色油状的叠氮化物29(140mg，92％)。

R_f＝0.29(己烷∶EtOAc 3∶2)；IR(纯净)：v_max＝3386，2101，1664，1426，1367，1275，1246，1152，1068，873，763cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.02-4.01(m，1H)，3.83(brs，1H)，3.63-3.59(m，1H)，3.49(d，J＝12.2Hz，1H)，3.37(d，J＝12.2Hz，1H)3.09(brt，J＝11.3Hz，1H)，2.99-2.51(brs，2H)，2.92(t，J＝11.5Hz，1H)，1.79(d，J＝14.0Hz，1H)，1.63-1.47(m，1H)，1.47(s，9H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ154.8，80.3，71.9，68.2，58.2，44.8，39.2，32.5，28.4；C₁₁H₂₀N₄O₄的HRMS(Cl)计算值：(M+NH₄ ⁺)：290.1828，实测值：290.1831。

合成19

7a-(叠氮基甲基)-2，2-二甲基-四氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯(30)

将叠氮化物29(130mg，0.48mmol)溶解于丙酮和二甲氧基丙烷(1∶1；6mL)中，并且添加pTsOH(9mg，0.05mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，并且在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱法(己烷∶EtOAc 1∶1)纯化，从而产生呈无色油状的叠氮化物30(130mg，87％)。

R_f＝0.6(己烷∶EtOAc 1∶1)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.20-4.08(m，2H)，3.62-3.20(m，4H)，3.10-3.02(m，1H)，1.88(m，1H)，1.51-1.44(m，16H)；C₁₄H₂₃N₄O₄的HRMS(ESI)计算值：(M+Na⁺)：311.1719，实测值：311.1702。

合成20

7a-(氨基甲基)-2，2-二甲基-四氢-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯(31)

将叠氮化物30(80mg，0.26mmol)溶解于MeOH(5mL)中，并且搅拌并使其与Pd/C(10重量％，60mg)在氢气氛围下反应3小时。混合物经硅藻土过滤，用MeOH洗涤并在减压下浓缩以提供呈无色油状的胺31(72mg，0.25mmol，97％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

R_f＝0.25(CH₂Cl₂∶MeOH 19∶1).

3.3-合成哌啶38

流程6

a)i)BH₃·THF，THF，-30℃；ii)H₂O₂，65℃，53％(2步)。

b)i)Pd/C，H₂，Boc₂O，MeOH，50℃；ii)pTsCl，吡啶，DMAP，CH₂Cl₂，0℃；

iii)NaN₃，DMF，60℃，66％(3步)。

c)(R)-O-乙酰氧基-扁桃酸，EDCI，DMAP，CH₂Cl₂，41％(34)，41％(35)。

d)LiOH，THF/MeOH/H₂O(1:1:1)，98％。

e)MOMCl，DIPEA，CH₂Cl₂，94％。

f)Pd/C，H₂，MeOH，83％。

合成21

1-苯甲基-4-(羟甲基)哌啶-3-醇(32)

将四氢吡啶24(2.00g，9.85mmol)溶解于THF(19ml)中，并且冷却至-30℃。逐滴添加硼烷.THF复合物(1M于THF中，19.0ml，19.0mmol)，并且使混合物升温至室温，过夜。冷却溶液至-10℃，并且通过添加水(0.5mL)来淬灭。同时逐滴添加过氧化氢(30％于水中，1.24ml)和氢氧化钠(3M于水中，1.37ml)。添加氢氧化钠(50％于水中，2.5ml)，并且在回流下加热混合物4小时。冷却反应混合物至室温，并且通过过滤移除白色沉淀。在减压下浓缩滤液，溶解于CH₂Cl₂和水中，倾注于饱和NaHCO₃水溶液(10mL)上。水层用CH₂Cl₂(3x10mL)萃取，并且合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。产物通过从i-Pr₂O研磨来纯化以产生41(1.14g，53％)。参见例如Gijsen等，2008。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.32(m，5H)，3.72(m，3H)，3.02(dd，J＝10.7，4.4Hz，1H)，2.85(md，J＝11.1Hz，1H)，2.63(s，1H)，2.19(brs，1H)，2.00(td，J＝11.6，2.5Hz，1H)，1.89(t，J＝10.2Hz.1H)，1.59(m，3H)，1.28(qd，J＝12.8，4.2Hz，1H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ138.0，129.2，128.2.127.1，73.1，68.0，62.7，60.0，52.6，44.5，26.1.

合成22

4-(叠氮基甲基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(33)

将哌啶32(2.62g，11.9mmol)和Pd/C(10重量％，263mg)混悬于MeOH(25.0ml)中，并且添加Boc₂O(3.89g，17.8mmol)。氛围用氢气替换，并且加热混合物至50℃，过夜。冷却混悬液至室温，首先经硅藻土过滤，并且随后经二氧化硅塞过滤以产生标题化合物(2.74g，99％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。

将粗制3-羟基-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(414mg，1.78mmol)溶解于CH₂Cl₂(1ml)和吡啶(1ml)中，并且冷却至0℃。逐份添加pTsCl(358mg，1.87mmol)，随后添加DMAP(1.00mg，0.008mmol)。搅拌混合物48小时，用CH₂Cl₂(5mL)稀释，并且倾注于盐酸(0.5M，5mL)上。水层用CH₂Cl₂(3x3mL)萃取，并且合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并在减压下浓缩。产物通过快速柱色谱法(己烷∶EtOAc梯度1∶9至1∶1)纯化以产生3-羟基-4-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(493mg，72％)，其不经进一步纯化即直接使用。

将3-羟基-4-(甲苯-4-磺酰基氧基-甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(425mg，1.10mmol)溶解于DMF(10ml)中，并且添加NaN₃(86.0mg 1.32mmol)。加热混合物至60℃，过夜，冷却至室温并倾注于盐水上。水层用Et₂O(3x3mL)萃取，并且合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并在减压下浓缩。产物通过快速柱色谱法(己烷∶EtOAc梯度9∶1至3∶1)纯化以产生叠氮化物33(253mg，99％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ4.58(brs，1H)，4.02(ddd，J＝12.9，5.1，1.8Hz，1H)，3.89(dddd，J＝13.2，4.5，2.7，1.8Hz，1H)，3.56(dd，J＝12.4，3.8Hz，1H)，3.35(dd，J＝12.2，6.8Hz，1H)，3.19(td，J＝9.7，4.8Hz，1H)，2.68(ddd，J＝13.2，12.3，3.0Hz，1H)，2.48(m，1H)，1.73(dq，J＝13.3，3.0Hz，1H)，1.56(m，1H)，1.42(s，9H)，1.22(qd，J＝12.0，4.5Hz，1H)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ153.3，78.0，66.4，52.5，49.4，42.8，42.3，27.5，26.7.

合成23

(3R，4R)-3-((R)-2-乙酰氧基-2-苯基-乙酰氧基)-4-(叠氮基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(34)

(3S，4S)-3-((R)-2-乙酰氧基-2-苯基-乙酰氧基)-4-(叠氮基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(35)

将叠氮化物33(7.13g，29.0mmol)、(R)-O-乙酰氧基-扁桃酸(6.75g，34.7mmol)和DMAP(354mg，2.90mmol)溶解于CH₂Cl₂(100mL)中。添加EDCl(6.66g，34.7mmol)，并且搅拌反应混合物16小时。通过添加水(150mL)来淬灭反应。分离各相，并且水相用CH₂Cl₂(3x100mL)萃取。合并的有机相经MgSO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC分离非对映异构混合物以提供呈无色油状的34(5.02g，41％)和35(5.00g，41％)。

34：R_f＝0.41(己烷∶Et₂O 1∶1)；[α]²⁵ _D＝-51.6(c2.0，CH₂Cl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.45-7.44(m，2H)，7.40-7.38(m，3H)，5.82(brs，1H)，4.65(brs，1H)，4.02(brs，2H)，3.48(d，1H，J＝11.8Hz)，3.22(dd，J＝12.4，7.2Hz，1H)，2.64(t，J＝12.5Hz，1H)，2.44(t，J＝11.3Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.87-1.77(m，2H)，1.41(s，10H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ170.7，168.3，154.4，133.3，129.6，129.0，127.6，80.4，74.7，70.2，52.6，46.0，42.8，41.3，28.4，27.8，20.8；C₂₁H₂₈N₄O₆的HRMS(ESI)计算值：(M+Na⁺)：455.1907，实测值：455.1896。

35：R_f＝0.38(己烷/Et₂O 1∶1)；[α]²⁵ _D＝-86.1(c2.0，CHCl₃)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.47-7.45(m，2H)，7.40-7.39(m，3H)，5.88(s，1H)，4.53(bs，1H)，4.27(bs，1H)，4.01(bs，1H)，2.88(d，J＝11.4Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.1，6.9Hz，1H)，2.64(t，J＝11.9Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.73-1.59(m，3H)，1.44(s，9H)，1.31(dq，J＝12.4，4.3Hz，1H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ170.3，168.0，154.4，133.8，129.6，129.0，127.7，80.3，74.4，70.6，52.1，46.5，42.7，41.0，28.4，27.6，20.8；C₂₁H₂₈N₄O₆的HRMS(ESI)计算值：(M+Na⁺)：455.1907，实测值：455.1905。

合成24

(3R，4R)-4-(叠氮基甲基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(36)

将扁桃酸酯34(5.00g，11.6mmol)和LiOH.H₂O(1.21g，28.9mmol)溶解于THF、MeOH和H₂O(1∶1∶1；60mL)中，并且搅拌2小时。反应混合物用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(4x50mL)萃取。合并的有机相经MgSO₄干燥，并且在减压下浓缩。所得醇36(2.91g，98％)是分析纯的，并且可不经进一步纯化即使用。

[α]²⁵ _D＝+20.1(c4.0，MeOH)；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ4.58(brs，1H)，4.02(ddd，J＝12.9，5.1，1.8Hz，1H)，3.89(dddd，J＝13.2，4.5，2.7，1.8Hz，1H)，3.56(dd，J＝12.4，3.8Hz，1H)，3.35(dd，J＝12.2，6.8Hz，1H)，3.19(td，J＝9.7，4.8Hz，1H)，2.68(ddd，J＝13.2，12.3，3.0Hz，1H)，2.48(m，1H)，1.73(dq，J＝13.3，3.0Hz，1H)，1.56(m，1H)，1.42(s，9H)，1.22(dq，J＝12.0，4.5Hz，1H)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆)δ153.3，78.0，66.4，52.5，49.4，42.8，42.3，27.5，26.7.

合成25

(3R，4R)-4-(叠氮基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(37)

在0℃下在搅拌下逐滴添加二异丙基乙胺(0.224mL，1.29mmol)和MOMCl(98μL，1.29mmol)至醇36(165mg，0.644mmol)于CH₂Cl₂(5mL)中的溶液中。在室温下14小时之后，将反应混合物倾注于饱和NH₄Cl水溶液(5mL)上，并且用Et₂O(3x2mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(己烷∶Et₂O梯度4∶1至1∶1)纯化以提供呈无色油状的叠氮化物37(144mg，74％)。

R_f＝0.69(己烷∶Et₂O 7∶3)；IR(纯净)：v_max＝3286，1693，1421，1366，1278，1153，1140，1101，1037cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.75(d，J＝6.8Hz，1H)，4.67(d，J＝6.8Hz，1H)，4.39(brs，1H)，4.08(brs，1H)，3.59(dd，J＝12.2，3.3Hz，1H)，3.43(s，3H)，3.43-3.38(m，1H)，3.34(td，J＝10.0，4.9Hz，1H)，2.70(brt，J＝12.5Hz，1H)，2.55(brt，J＝9.9Hz，1H)，1.84-1.79(m，1H)，1.76-1.67(m，1H)，1.47(s，9H)，1.40(dq，J＝12.5，4.5Hz，1H)；¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)δ154.5，96.2，79.9，73.9，55.8，53.1，47.7，43.5，42.4，28.4，28.0；C₁₃H₂₄N₄O₄的HRMS(Cl)计算值：(M+Na⁺)：323.1695，实测值：323.1693。

合成26

(3R，4R)-4-(氨基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(38)

添加Pd/C(15重量％，19.5mg)至叠氮化物37(130mg，0.433mmol)于MeOH(2mL)中的脱气溶液中。在氢气氛围下1.5小时之后，反应混合物经硅藻土过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₄OH梯度94∶5∶1至87.5∶12.5∶1)纯化以提供呈无色油状的38(98.7mg，83％)。

R_f＝0.35(CH₂Cl₂∶MeOH 9∶1)；IR(纯净)：v_max＝1689，1421，1365，1244，1151，1102，1030，917，882cm^-1；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ4.73(d，J＝6.9Hz，1H)，4.66(d，J＝6.9Hz，1H)，4.29-4.26(m，1H)，4.00-3.96(m，1H)，3.39(s，3H)，3.25(td，J＝9.8，4.6Hz，1H)，2.93(dd，J＝12.8，4.7Hz，1H)，2.78(brt，J＝13.2Hz，1H)2.75-2.56(m，1H)，2.58(dd，J＝12.8，6.8H，1H)，1.84-1.80(m，1H)，1.64-1.54(m，1H)，1.45(s，9H)，1.23(m，1H)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)δ156.4，97.4，81.3，77.2，56.1，49.5，45.1，44.5，28.7；C₁₃H₂₆N₂O₄的HRMS(Cl)计算值：(M+H⁺)：275.1971，实测值：275.1970。

3.4-合成哌啶41

流程7

a)MeNO₂，Et₃N，93％。

b)i)Et₃SiCl(TESCl)，咪唑，DMF，65℃；ii)Pd/C，AcOH，H₂，MeOH，40％。

合成27

4-羟基-4-(硝基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(40)

在搅拌下逐份添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯39(10.0g，50.2mmol)至硝基甲烷(100mL)和Et₃N(42.8mL，301mmol)的溶液中，并且在室温下搅拌混合物4天。反应混合物用EtOAc(80mL)稀释，并且用水、饱和NH₄Cl水溶液和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并在减压下浓缩以产生呈白色固体状的标题化合物(12.1g，93％)。参见例如Bosmans等，2005。

R_f＝0.10(己烷∶EtOAc 4∶1)；m.p.＝141℃；IR(纯净)：v_max＝3383，1660，1545cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ4.42(s，2H)，3.93-3.90(m，2H)，3.22-3.15(m，2H)，2.99(brs，1H)，1.68-1.65(m，2H)，1.61-1.57(m，2H)，1.45(s，9H)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)δ154.6，84.7，79.9，69.1，40.0，34.2，28.4；C₁₁H₂₀N₂O₅的HRMS(ESI)计算值：(M+H⁺)：260.1367，实测值：260.1450。

合成28

4-(氨基甲基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(41)

在70℃下加热哌啶40(200mg，0.77mmol)和咪唑(260mg，3.82mmol)于TESCl(1mL)和DMF(0.5mL)中的搅拌溶液。在20小时之后，冷却混合物至室温，并且用水(100mL)处理。在用乙酸乙酯(3x50mL)萃取之后，合并的有机相用盐水(1x50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并在真空中浓缩以产生含有TES醚中间体的油状黄色残余物。该物质不经进一步纯化即用于反应顺序的下一步骤中。

用Pd/C(10重量％，200mg)处理TES醚中间体于无水MeOH(5mL)中的搅拌溶液，并且在22巴下放置在氢气氛围下。在48小时之后，过滤随后的混合物，并且在真空中浓缩滤液以产生黄色油状物。使该物质经受快速色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH梯度19∶1至9∶1)提供呈无色油状的胺41(182mg，69％)。

R_f＝0.5(EtOAc)；IR(纯净)：v_max＝3396，2953，2913，2875，1692，1421，1365，1243，1155，1060cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ3.61-3.57(m，2H)，3.28(ddd，J＝13.2，8.8，4.3Hz，2H)，2.67(s，2H)，1.55-1.51(m，2H)，1.43(s，9H)，1.17(s，2H)，0.94(t，J＝7.9Hz，9H)，0.59(q，J＝7.9Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)δ154.8，79.3，74.1，51.5，40.1，35.0，28.4，7.2，6.9；C₁₇H₃₇N₂O₃Si的HRMS(ESI)计算值：(M+H⁺)：345.2573，实测值：345.2563。

3.5-合成吡咯烷46

流程8

a)Pd/C，H₂，Boc₂O，MeOH，50℃，99％。

b)i)pTsCl，吡啶，DMAP，CH₂Cl₂；ii)NaN₃，DMF，60℃，53％(2步)。

c)MOMCl，iso-Pr₂NEt，CH₂Cl₂，0℃至室温，70％。

d)Pd/C，H₂，MeOH，95％。

合成29

3，3-双(羟甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(43)

将吡咯烷42(参见例如Xu等，2011)(2.62g，11.9mmol)和Pd/C(10％重量，263mg)混悬于MeOH(25.0mL)中，并且添加Boc₂O(3.89g，17.8mmol)。氛围用氢气替换，并且加热混合物至50℃，过夜。冷却混悬液至室温，并且首先经硅藻土过滤，并且随后经小二氧化硅塞过滤以产生氨基甲酸酯43(2.74g，99％)。

R_f＝0.43(CH₂Cl₂∶MeOH∶饱和NH₃水溶液10∶1∶0.1)；IR(纯净)：v_max＝3394，1666，1610，1574，1477，1415，1366，1254，1149，1107，1039，914，879，771，731，700，646cm^-1；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ4.06(brs，1H)，3.91(brs，1H)，3.60(s，4H)，3.39-3.32(m，2H)，3.20-3.17(m，2H)，1.70(t，J＝7.2Hz，2H)，1.41(s，9H)。

合成30

3-(叠氮基甲基)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(44)

将二醇43(750mg，3.2mmol)溶解于CH₂Cl₂和吡啶(3.6mL，1∶1)中。冷却混合物至0℃，并且用pTsCl(0.648mg，3.4mmol)和DMAP(2mg，0.02mmol)处理。在室温下搅拌混合物24小时。在减压下浓缩混合物，溶解于DMF(15ml)中，用NaN₃(1.85mg，22.4mmol)处理，并且加热混合物至85℃，持续24小时。再冷却混合物至室温，过滤，并且滤液用EtOAc萃取并用盐水洗涤。干燥(Na₂SO₄)合并的有机层，并且在减压下浓缩。在快速柱色谱法(己烷∶EtOAc梯度9∶1至7∶3)之后获得呈无色油状的标题叠氮化物(434mg，53％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.57(d，J＝3.7Hz，2H)，3.44(m，4H)，3.22(td，J＝18.1，10.8Hz，2H)，2.17(m，1H)，1.78(m，1H)，1.45(s，9H)；MS(Cl)：m/z 279.2(M+Na⁺)。

合成31

3-(叠氮基甲基)-3-((甲氧基-甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45)

将叠氮化物44(650mg，2.54mmol)溶解于CH₂Cl₂(8mL)中，并且用iso-Pr₂NEt(1.8mL，10.33mmol)处理。冷却混合物至0℃，使其与MOMCl(0.6mL，7.9mmol)反应，并且在室温下搅拌过夜。在快速柱色谱法(己烷∶EtOAc梯度9∶1至4∶1)之后获得标题叠氮化物(535mg，70％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.62(s，2H)，3.43(m，6H)，3.36(s，3H)，3.22(m，2H)，1.79(s，2H)，1.45(m，9H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ154.5，96.6，79.5，69.2.55.4，54.7，51.8，44.4，30.9，30.3，28.5。

合成32

3-(氨基甲基)-3-((甲氧基-甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(46)

使含叠氮化物45(460mg，15.3mmol)的MeOH(8mL)与Pd/C(10重量％，50mg)反应，并且在氢气氛围下搅拌2小时。混合物经膜过滤器过滤。获得呈无色油状的标题胺(400mg，95％)，其不经进一步纯化即使用。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.61(s，2H)，3.45(m，4H)，3.36(s，3H)，3.20(m，2H)，2.76(m，2H)，1.75(m，2H)，1.45(s，9H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ154.5，96.6，79.5，70.1，55.4，54.7，51.8，44.4，30.9，30.3，28.5；MS(ESI)：m/z 275.2(M+H⁺)。

3.6-合成吡咯烷51

流程9

a)t-BuMe₂SiCl(TBSCl)，咪唑，CH₂Cl₂，63％。

b)(PhO)₂P(O)N₃(DPPA)，DBU，THF，0℃至室温，91％。

c)NaN₃，DMF，80℃，46％。

d)Pd/C，H₂，MeOH，81％。

合成33

(2S,4R)-2-((叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(48)

添加咪唑(0.313g，4.6mmol)和TBSCl(0.415g，2.76mmol)至醇47(0.50g，2.30mmol)于CH₂Cl₂(5mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌反应混合物24小时。将反应混合物倾注于水(5mL)上，用Et₂O(5x5mL)萃取，并且合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(己烷∶EtOAc梯度2∶1至1∶1)纯化产生呈澄清油状的48(0.480g，63％)。参见例如Vince等，1991。

R_f＝0.33(己烷∶EtOAc 1∶1)；[α]²³ _D＝-54.44(c 1.15，CHCl₃)；IR(纯净)：v_max＝3427，1696，1670，1399，1252，1165，1109cm^-1；C₁₆H₃₄NO₄Si的HRMS(ESI)计算值：(M+H⁺)：332.2257，实测值：332.2246。

合成34

(2S，4R)-2-((叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)甲基)-4-(二苯氧基磷酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(49)

在0℃下在搅拌下逐滴添加DPPA(0.327mL，1.52mmol)和DBU(0.228mL，1.52mmol)至醇48(0.420g，1.27mmol)于THF(2.5mL)中的溶液中，并且使混合物升温至室温。在24小时之后，反应混合物用Et₂O(5mL)稀释，倾注于饱和NaHCO₃水溶液(5mL)上，并且用Et₂O(5x5mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(己烷∶EtOAc 4∶1)纯化产生呈澄清油状的磷酸酯49(655mg，91％)。

R_f＝0.64(己烷∶EtOAc 1∶1)；IR(纯净)：v_max＝1695，1488，1397，1187，1162cm^-1；C₂₈H₄₃NO₇SiP的HRMS(ESI)计算值：(M+H⁺)：564.2546，实测值：564.2563。

合成35

(2S，4S)-4-叠氮基-2-((叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50)

加热磷酸酯49(0.655g，1.16mmol)和NaN₃(0.9g，11.6mmol)于DMF(2mL)中的混悬液至80℃，持续3天。反应混合物用Et₂O(10mL)稀释，倾注于水(10mL)上，并且用Et₂O(6x5mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(己烷∶EtOAc 8∶1)纯化产生呈澄清油状的叠氮化物50(188mg，46％)。参见例如Moriarty等，2001。

R_f＝0.65(己烷∶EtOAc 4∶1)；[α]³¹ _D＝-13.14(c 1.11，CHCl₃)；IR(纯净)：v_max＝2100，1695，1389，1254，1165cm^-1；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆，353K)δ153.0，78.5，62.7，57.9，57.0，51.1，31.7，27.7，25.3，17.4，-5.8，-5.9；C₁₆H₃₂N₄O₃Si的HRMS(ESI)计算值：(M+H⁺)：357.2322，实测值：357.2318。

合成36

(2S，4S)-4-氨基-2-((叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(51)

在搅拌下添加叠氮化物50(0.17g，0.477mmol)于MeOH(2mL)中的溶液至Pd/C(10重量％，25mg)于MeOH(1mL)中的混悬液中，并且在氢气氛围下搅拌混合物2小时。烧瓶用N₂净化，滤除Pd/C，并且在减压下浓缩滤液。粗产物经短硅胶塞过滤(CHCl₃∶MeOH 9∶1)以产生呈澄清油状的胺51(128mg，81％)。参见例如Moriarty等，2001。

R_f＝0.27(CHCl₃∶MeOH 9∶1)；[α]²³ _D＝-27.1(c 0.92，CHCl₃)；IR(纯净)：v_max＝3211，1694，1474，1364，1385，1252cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆，353K)δ3.75-3.67(m，3H)，3.43-3.52(m，2H)，2.99(dd，J＝10.9，7.1Hz，1H)，2.25-2.31(m，1H)，1.76-1.85(m，1H)，1.40(s，9H)，0.89(s，9H)，0.05(s，6H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆，353K)δ153.0，78.3，63.3，57.1，51.9，48.0，34.3，27.8，17.5，-5.8；C₁₆H₃₄N₂O₃Si的HRMS(ESI)计算值：(M+H⁺)：331.2417，实测值：331.2413。

3.7-合成哌啶62

流程10

a)KOsO₂(OH)₂，THF/H₂O(4:1)，87％。

b)TsCl，Et₃N，CH₂Cl₂，15％(54)，15％(55)，25％(56)。

c)NaN₃，DMF，60℃，88％。

d)EDCl，DMAP，(R)-O-乙酰氧基-扁桃酸，CH₂Cl₂，20％(58)，23％(59)。

e)LiOH，THF/MeOH/H₂O(1:1:1)，99％。

f)MOMCl，iso-Pr₂NEt，CH₂Cl₂，88％。

g)Pd/C，H₂，MeOH，99％。

合成37

3,4-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(53)

添加氨基甲酸酯52(5.0g，27.3mmol)至锇酸钾(0.100g，0.271mmol)和NMO(6.4g，54.6mmol)于THF和H₂O(4:1；50mL)中的溶液中。搅拌混合物16小时，并且添加焦亚硫酸钠的溶液(30mL)以淬灭过量氧化剂。水层用EtOAc(5x30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(EtOAc)纯化产生呈澄清油状的二醇53(5.23g，88％)。参见例如Ashton等,2004。

R_f＝0.23(EtOAc)；IR(纯净)：v_max＝3355，3253，1665，1423cm^-1；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆，353K)δ4.24(d，J＝4.5Hz，1H)，4.14(d，J＝3.8Hz，1H)，3.69(dq，J＝7.0，3.4Hz，1H)，3.46(dq，J＝7.0，3.4Hz，1H)，3.23-3.32(m，4H)，1.62-1.68(m，1H)，1.44-1.49(m，1H)，1.39(s，9H)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆，353K)δ154.0，78.0，67.2，59.2，45.5，29.3，27.7，20.2；C₁₀H₁₉NO₄的HRMS(ESI)计算值：(M+H⁺)：218.1392，实测值：218.1394。

合成38

4-羟基-3-(甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(55)

在搅拌下添加pTsCl(4.46g，23.5mmol)至二醇53(5.10g，23.5mmol)、Et₃N(6.52mL，47.0mmol)和DMAP(100mg，0.81mmol)于CH₂Cl₂(230mL)中的溶液中。在7天之后，将反应混合物倾注于饱和NH₄Cl水溶液(100mL)上，并且用EtOAc(5x50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(己烷∶EtOAc 2∶1)纯化产生呈白色固体状的单-4-甲苯磺酸酯55(1.30g，15％)。

R_f＝0.51(EtOAc)；IR(纯净)：v_max＝3416，1660，1437，1352cm^-1；¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆，353K)δ7.80(d，J＝10.0Hz，2H)，7.43(d，J＝10.0Hz，2H)，4.43(dt，J＝6.2，2.9Hz，1H)，4.26(brs，1H)，3.99(brs，1H)，3.72-3.76(m，2H)，3.49-3.53(m，1H)，3.30(dd，J＝13.6，3.0Hz，1H)，3.08(ddd，J＝12.9，7.6，4.6Hz，1H)，2.41(s，3H)，1.54-1.58(m，2H)，1.37(s，9H)；¹³C NMR(125MHz，DMSO-d₆，353K)δ153.6，143.9，133.7，129.3，127.0，78.6，78.2，65.6，43.8，29.2，27.7，20.5；C₁₇H₂₅NO₆S的HRMS(ESI)计算值：(M+Na⁺)：394.1300，实测值：394.1295。

合成39

3-叠氮基-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(57)

在搅拌下添加NaN₃(1.11g，17.1mmol)至4-甲苯磺酸酯55(1.26g，3.41mmol)于DMF(10mL)中的溶液中。在3天之后，将反应混合物倾注于水(20mL)上，并且用EtOAc(4x20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(EtOAc)纯化产生呈澄清油状的叠氮化物57(730g，88％)。

R_f＝0.29(己烷∶EtOAc 1∶1)；IR(纯净)：v_max＝3427，2103，1666，1420，1366cm^-1；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ4.00(dtd，J＝13.7，4.2，1.8Hz，1H)，3.73(t，J＝6.2Hz，1H)，3.58(brs，1H)，3.28-3.32(m，1H)，2.83-2.87(m，1H)，2.64(brs，1H)，2.46(t，J＝6.2Hz，1H)，1.98(dq，J＝13.4，3.8Hz，1H)，1.50(s，9H)。

合成40

(3R，4R)-4-((R)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酰氧基)-3-叠氮基哌啶-1-甲酸叔丁酯(58)

(3S，4S)-4-((R)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酰氧基)-3-叠氮基哌啶-1-甲酸叔丁酯(59)

添加(R)-O-乙酰氧基-扁桃酸(0.795g，3.84mmol)、DMAP(31mg，0.256mmol)和EDCl(0.733g，3.84mmol)至叠氮化物57(0.620g，2.56mmol)于CH₂Cl₂(12mL)中的溶液中，并且在环境温度下搅拌反应。在18小时之后，将反应混合物倾注于水(20mL)上，并且用Et₂O(4x25mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC分离非对映异构混合物以提供呈澄清油状的酯58(218mg，20％)和酯59(250mg，23％)。

58：R_f＝0.38(己烷∶EtOAc 4∶1)；IR(纯净)：v_max＝2105，1742，1692，1420，1366cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.57-7.51(m，2H)，7.46-7.40(m，3H)，5.98(s，1H)，4.82(td，J＝7.9，4.0Hz，1H)，3.90-3.65(m，2H)，3.35-3.00(m，3H)，2.16(s，3H)，1.81-1.73(m，1H)，1.40(s，9H)，1.32-1.21(m，1H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ170.4，168.1，154.0，133.9，129.7，129.2，128.1，79.8，74.5，73.7，72.8，44.6，28.3，27.4，20.7。

合成41

(3R，4R)-3-叠氮基-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(60)

添加LiOH(55mg，1.3mmol)至酯58于THF、H₂O和MeOH(1∶1∶1；3mL)中的溶液中，并且搅拌混合物2小时。将反应混合物倾注于水(5mL)上，并且用EtOAc(4x25mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(己烷∶EtOAc2∶1)纯化产生呈澄清油状的醇60(124mg，99％)。

R_f＝0.29(己烷∶EtOAc 1∶1)；IR(纯净)：v_max＝3427，2103，1666，1420，1366cm^-1；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ4.00(dtd，J＝13.7，4.2，1.8Hz，1H)，3.73(t，J＝6.2Hz，1H)，3.58(brs，1H)，3.28-3.32(m，1H)，2.83-2.87(m，1H)，2.64(brs，1H)，2.46(t，J＝6.2Hz，1H)，1.98(dq，J＝13.4，3.8Hz，1H)，1.50(s，9H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ154.4，80.5，72.0，63.3，45.3，41.2，32.0，28.3。

合成42

(3R，4R)-3-叠氮基-4-(甲氧基-甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(61)

在搅拌下添加iso-Pr₂NEt(0.26mL，1.5mmol)和MOMCl(0.075mL，1.0mmol)至醇60(132mg，0.5mmol)于CH₂Cl₂(1mL)中的溶液中。在18小时之后，添加额外iso-Pr₂NEt(0.26mL，1.5mmol)和MOMCl(0.075mL，1.0mmol)。在24小时之后，添加饱和NaHCO₃水溶液(5mL)，分离有机层，并且水层用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(己烷∶EtOAc 4∶1)纯化产生呈澄清油状的61(126mg，88％)。

R_f＝0.47(己烷∶EtOAc 2∶1)；[α]²⁵ _D＝-9.7(c 1.0，CHCl₃)；IR(neat)：v_max＝2104，1693，1418，1238，1151cm^-1；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ4.75(d，J＝7.0Hz，1H)，4.73(d，J＝7.0Hz，1H)，4.08(brs.1H)，3.84(dtd，J＝13.7，4.6，1.7Hz，1H)，3.54(ddd，J＝11.6，6.7，2.3Hz，1H)，3.36-3.42(m，4H)，2.93(brs，2H)，2.02(dtd，J＝13.4，4.7，3.2Hz，1H)，1.47-1.53(m，1H)，1.45(s，9H)；¹³C NMR(CDCl₃，125MHz)δ154.4，95.5，80.2，61.0，55.6，45.4，40.5，30.1，29.3，28.4；C₁₂H₂₂N₄O₄的HRMS(Cl)计算值：(M+H⁺)：287.1719，实测值：287.1725。

合成43

(3R，4R)-3-氨基-4-(甲氧基-甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(62)

添加叠氮化物61(126mg，0.44mmol)于MeOH(2mL)中的溶液至Pd/C(15重量％，50mg)于甲醇(1mL)中的混悬液中。在氢气氛围下搅拌反应混合物1小时，接着过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH 9∶1)纯化产生呈澄清油状的胺62(112mg，99％)。

R_f＝0.25(CH₂Cl₂∶MeOH 9∶1)；[α]²⁵ _D＝+10.0(c 1.0，CHCl₃)；IR(纯净)：v_max＝3376，1689，1421，1241，1165cm^-1；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ4.76(d，J＝6.9Hz，1H)，4.69(d，J＝6.9Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.39(s，3H)，3.28-3.33(m，1H)，2.72-2.90(m，2H)，2.64(t，J＝11.7Hz，1H)，2.01(ddd，J＝9.5，9.5，5.0Hz，1H)，1.81(s，2H)，1.44-1.48(m，10H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ154.7，95.7，80.5，79.8，55.5，52.4，48.7，42.1，29.9，28.4；C₁₁H₂₄N₂O₄的HRMS(ESI)计算值：(M+H⁺)：261.1812，实测值：261.1809。

4-合成靶标化合物

4.1.1-一般程序C布赫瓦尔德-哈特维希偶联(Ruchwald-Hartwig Coupling)

将杂芳基氯化物(0.50mmol)、Pd₂dba₃(23.0mg，5mol％)、外消旋-BINAP(47.0mg，15mol％)和NaO^tBu(72.0mg，0.75mmol)混悬于甲苯(1.8mL)中。在搅拌5分钟之后，添加吡咯烷或哌啶(0.60mmol)，并且在95℃下加热混合物16小时。冷却反应混合物至室温，经硅藻土过滤，并且用EtOAc(10mL)洗涤并倾注于盐水(5mL)上。水相用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，并且合并的有机相经MgSO₄干燥并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(己烷∶EtOAc)纯化产生相应产物。参见例如Hong等，1997。

4.1.2-一般程序D-最终脱保护

将氨基甲酸酯(0.15mmol)溶解于MeOH和HCl(通过在室温下用乙酰氯(2.5mL)处理MeOH(5mL)45分钟来产生)(5M，8mL)中，并且在室温下搅拌3小时。在减压下移除溶剂，并且残余物通过快速柱色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH 9∶1)纯化以产生相应产物。

4.2-合成PPDA-001

流程11

a)Pd₂(dba)₃，外消旋-BINAP，NaO^tBu，甲苯，95℃，75％。

b)5M HCl/MeOH，99％。

合成44

(3R,4R)-4-(((7-(苯甲基(叔丁氧基羰基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-(甲氧基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(63)

遵循一般程序C，使氯化物14(1.28g，3.21mmol)、Pd₂dba₃(147mg，0.160mmol)、外消旋-BINAP(300mg，0.480mmol)、叔丁醇钠(370mg，3.85mmol)和胺38(870mg，3.21mmol)在甲苯(2mL)中反应。在快速柱色谱法(己烷:EtOAc 1:5)之后获得呈浅黄色固体状的氨基甲酸酯63(1.48g，75％)。

¹H NMRδ(400MHz，DMSO-d₆，363K)δ7.65(s，1H)，7.26(m，5H)，6.69(brt，J＝5.4Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.85(s，2H)，4.65(d，J＝6.5Hz，1H)，4.60(d，J＝6.5Hz，1H)，4.04(m，1H)，3.73(dt，J＝13.1，4.2Hz，1H)，3.63(dt，J＝13.6，5.6Hz，1H)，3.31(m，1H)，3.29(s，3H)，3.04(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.77(dd，J＝12.9，8.8Hz，1H)，1.79(m，2H)，1.41(s，9H)，1.34(s，9H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)，1.24(m，1H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆，363K)δ154.7，153.4，152.4，145.4，141.7，140.0，136.8，127.5，126.9，126.5，111.1，96.7，95.0，80.5，78.1，74.0，54.3，50.7，46.4，41.8，41.4，40.4，27.5，27.1，26.5，22.8，22.2。

合成45

(3R，4R)-4-(((7-(苯甲基氨基)-3-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-3-醇盐酸盐(PPDA-001)

遵循一般程序D，使氨基甲酸酯63(1.48g，2.41mmol)与含5M HCl的甲醇反应。在快速柱色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH梯度19∶1至6∶1)之后获得呈白色固体状的PPDA-001(1.04g，99％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.90(s，1H)，7.45(d，J＝7.2Hz，2H)，7.39(t，J＝7.7Hz，2H)，7.32(t，J＝7.2Hz，1H)，5.48(s，1H)，4.75(brs，2H)，3.73(dt，J＝10.2，4.5Hz，1H)，3.60(dd，J＝14.1，3.9Hz，1H)，3.50(brs，1H)，3.46(dd，J＝2.2，4.2Hz，1H)，3.37(dt，J＝12.8，2.8Hz，1H)，3.12(sept，J＝6.8Hz，1H)，2.96(td，J＝12.7，2.9Hz，1H)，2.81(dd，J＝11.4，11.1Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.86(m，1H)，1.65(m，1H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)δ148.3，142.2，136.5，128.6，127.5，127.0，111.2，65.3，47.9，45.3，43.6，43.0，41.2，24.5，22.6，22.2，22.1。

4.3-合成PPDA-002

流程12

a)Pd₂(dba)₃，外消旋-BINAP，NaO^tBu，甲苯，95℃，41％。

b)5M HCl/MeOH，98％。

合成46

(3aR,7aR)-7a-((7-(苯甲基(叔丁氧基羰基)氨基)-3-异丙基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)甲基)-2,2-二甲基四氢-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯(64)

遵循一般程序C，使氯化物14(89mg，0.22mmol)、Pd₂dba₃(10mg，0.01mmol)、外消旋-BINAP(19mg，0.03mmol)、叔丁醇钠(53mg，0.55mmol)和胺31(70mg，0.24mmol)在甲苯(2mL)中反应。在快速柱色谱法(己烷∶Et₂O梯度7∶3)之后获得呈无色油状的氨基甲酸酯64(75mg，41％)。标题化合物(不是分析纯的)直接用于下一步骤。

合成47

(3R，4R)-4-((7-(苯甲基氨基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基)甲基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐(PPDA-002)

遵循一般程序D，使氨基甲酸酯64(50mg，0.077mmol)与含5M HCl的甲醇反应。在快速柱色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH 4∶1)之后获得呈白色固体状的PPDA-002(31mg，98％)。

R_f＝0.20(CH₂Cl₂∶MeOH 4∶1)；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.90(s，1H)，7.43-7.29(m，5H)，5.43(s，1H)，4.72(s，2H)，3.66(td，J＝10.3，4.4Hz，1H)，3.59-3.54(m，1H)，3.48-3.34(m，3H)，3.07(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.93(td，J＝12.6，2.9Hz，1H)，2.77(t，J＝11.3Hz，1H)，2.05-2.00(m，1H)，1.86-1.78(m，1H)，1.63-1.53(m，1H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ156.6，146.8，145.3，140.8，136.9，129.0，128.0，127.3，112.9，73.1，71.5，55.4，53.5，50.3，46.1，29.8，23.9，23.4。

4.4-合成PPDA-003

流程13

a)Pd₂(dba)₃，外消旋-BINAP，NaO^tBu，甲苯，95℃，66％。

b)5M HCl/MeOH，46％。

合成48

(3R,4R)-4-((7-(叔丁氧基羰基(吡啶-4-基甲基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)甲基)-3-(甲氧基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(65)

遵循一般程序C，使氯化物15(91mg，0.22mmol)、Pd₂dba₃(15mg，0.016mmol)、外消旋-BINAP(20mg，0.033mmol)、叔丁醇钠(32mg，0.33mmol)和胺38(75mg，0.273mmol)在甲苯(1mL)中反应。在快速柱色谱法(EtOAc)之后获得呈浅黄色固体状的氨基甲酸酯65(94mg，66％)。

R_f＝0.30(EtOAc)；IR(纯净)：v_max＝1692，1643，1523，1154cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.51(d，J＝6.0Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.22(d，J＝6.0Hz，2H)，5.82(s，1H)，5.39(t，J＝5.9Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.73(d，J＝6.8Hz，1H)，4.62(d，J＝6.8Hz，1H)，4.30(brs，1H)，4.02-3.90(m，1H)，3.69-3.63(m，1H)，3.49-3.40(m，1H)，3.37(s，3H)，3.36-3.29(m，1H)，3.10(sept，J＝6.9Hz，1H)，2.65(t，J＝12.8Hz，1H)，2.54(s，1H)，1.80-1.67(m，2H)，1.43(s，9H)，1.37(s，9H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ154.8，154.5，153.4，149.8，149.4，147.0，146.3，142.5，141.7，128.5，122.4，113.4，97.0，96.1，82.7，79.8，76.0，60.4，55.9，50.7，43.3，42.3，28.3，28.0，23.8，23.1。

合成49

(3R，4R)-4-((3-异丙基-7-(吡啶-4-基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基)甲基)哌啶-3-醇盐酸盐(PPDA-003)

遵循一般程序D，使氨基甲酸酯65(75mg，0.117mmol)与含5M HCl的甲醇反应。在快速柱色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH梯度19∶1至9∶1)之后获得呈白色固体状的PPDA-004(23mg，46％)。

R_f＝0.20(CHCl₃∶MeOH 5∶1)；IR(纯净)：v_max＝3278，1717，1643，1584，1156cm^-1；¹HNMR(500MHz，CD₃OD)δ8.85(d，J＝6.2Hz，2H)，8.12(d，J＝6.1Hz，2H)，5.15(s，2H)，3.68(td，J＝10.1，4.4Hz，1H)，3.58(d，J＝11.5Hz，1H)，3.53-3.42(m，1H)，3.40-3.32(m，2H)，3.16-3.07(m，1H)，2.96(t，J＝10.5Hz，1H)，2.76(t，J＝11.3Hz，1H)，2.66(s，3H)，2.08(d，J＝14.5Hz，1H)，1.85(brs，1H)，1.70-1.59(m，1H)，1.32(d，J＝6.9Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD，353K)δ160.3，155.2，151.1，144.1，142.9，135.0，126.6，112.7，66.7，45.9，45.3，44.3，42.4，40.5，25.9，24.0，23.5。

4.5-合成PPDA-007

流程14

a)Pd₂(dba)₃，外消旋-BINAP，NaO^tBu，甲苯，95℃，48％。

b)5M HCl/MeOH，80％。

合成50

(3R,4R)-4-((7-(叔丁氧基羰基(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)甲基)-3-(甲氧基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(66)

遵循一般程序C，使氯化物16(100mg，0.20mmol)、Pd₂dba₃(13mg，0.014mmol)、外消旋-BINAP(17mg，0.028mmol)、叔丁醇钠(29mg，0.30mmol)和胺38(55mg，0.20mmol)在甲苯(2mL)中反应。在快速柱色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH 20∶1)之后获得呈白色固体状的氨基甲酸酯66(69mg，48％)。

R_f＝0.46(20∶1CH₂Cl₂/MeOH)；[α]_D ²³+20.3(c 1.0，CHCl₃)；IR(纯净)：v_max＝3370，1698，1643，1515，1157cm^-1；C₃₈H₅₈N₈O₆的HRMS(ESI)计算值：[M+H]⁺，723.4558，实测值：723.4548。

合成51

(3R，4R)-4-((3-异丙基-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基)甲基)哌啶-3-醇盐酸盐(PPDA-007)

遵循一般程序D，使氨基甲酸酯66(40mg，0.055mmol)与含5MHCl的甲醇反应。在HPLC(水∶乙腈梯度95∶5至40∶60)之后获得呈白色固体状的PPDA-008(22mg，80％)。

IR(纯净)：v_max＝3246，2474，1659，1575cm^-1；¹³C NMR(CD₃OD，125MHz)δ150.4，148.8，143.9，137.9，135.1，130.0，128.9，127.9，118.9，115.7，103.9，66.7，57.0，54.6，46.6，44.9，44.4，43.6，42.6，40.4，34.6，27.4，26.1，25.7，23.8，23.6。

4.6-合成PPDA-009

流程15

a)Pd₂(dba)₃，外消旋-BINAP，NaO^tBu，甲苯，95℃，61％。

b)5M HCl/MeOH，90％。

合成52

(3R,4R)-4-(((7-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酰胺基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-3-(甲氧基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(67)

遵循一般程序C，使氯化物12(230mg，0.546mmol)、Pd₂dba₃(50mg，0.054mmol)、外消旋-BINAP(50mg，0.10mmol)、叔丁醇钠(61mg，0.82mmol)和胺38(171mg，0.624mmol)在甲苯(2mL)中反应。在快速柱色谱法(己烷∶EtOAc 7∶3)之后获得呈浅黄色固体状的氨基甲酸酯67(220mg，61％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.14(s，1H)，7.66(s，1H)，6.93(s，1H)，5.25(brs，1H)，4.82(d，J＝6.8Hz，1H)，4.69(d，J＝6.8Hz，1H)，4.23(brs，3H)，4.04(brs，1H)，3.75-3.64(m，1H)，3.64-3.51(m，1H)，3.49-3.33(m，4H)，3.13(quin，J＝6.8Hz，1H)，2.92-2.78(m，2H)，2.78-2.51(m，3H)，1.98(d，J＝11.7Hz，2H)，1.87-1.69(m，4H)，1.52-1.46(m，18H)，1.35(d，J＝6.8Hz，6H)。

合成53

N-(5-((((3R，4R)-3-羟基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(PPDA-009)

遵循一般程序D，使氨基甲酸酯67(100mg，0.15mmol)与含5M HCl的甲醇反应。在快速柱色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH梯度10∶0至85∶15)之后获得呈白色固体状的PPDA-010(64mg，90％)。

IR(纯净)：v_max＝3284，1730，1639，1584cm^-1；¹H NMR(400MHz，MeOD-d₄)δ7.98(brs，1H)，7.39(brs，1H)，3.73(d，J＝8.3Hz，2H)，3.57-3.35(m，4H)，3.26-2.97(m，5H)，2.86(t，J＝10.8Hz，1H)，2.26-2.16(m，3H)，2.13(brs，1H)，2.07-1.91(m，3H)，1.73(brs，1H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)。

4.7-合成PPDA-010

流程16

a)Pd₂(dba)₃，外消旋-BINAP，NaO^tBu，甲苯，95℃，28％。

b)5M HCl/MeOH，70％(2步)。

合成54

4-(((7-((叔丁氧基羰基)(吡啶-4-基甲基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)-4-((三乙基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(68)

遵循一般程序C，使氯化物15(1.182g，2.94mmol)、Pd₂dba₃(119mg，0.13mmol)、外消旋-BINAP(249mg，0.40mmol)、叔丁醇钠(385mg，4.01mmol)和40(920mg，2.67mmol)在甲苯(2mL)中反应。在快速柱色谱法(己烷∶EtOAc 1∶5)之后获得呈浅黄色固体状的氨基甲酸酯68(531mg，28％)。

R_f＝0.5(EtOAc)；C₃₇H₆₀N₇O₅Si的HRMS（ESI）计算值：(M+H⁺)：710.4425，实测值：710.4456。

合成55

4-(((3-异丙基-7-((吡啶-4-基甲基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)氨基)甲基)哌啶-4-醇盐酸盐(PPDA-010)

遵循一般程序D，使氨基甲酸酯68(500mg，0.70mmol)与含5M HCl的甲醇反应。在快速柱色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH梯度19∶1至6∶1)之后获得呈白色固体状的PPDA-011(195mg，70％)。

R_f＝04(CHCl₃∶MeOH 9∶1)；IR(纯净)：v_max＝3321，1728，1660，1584，1460，1384，1290，1272，1123cm^-1；¹H NMR(CD₃OD，500MHz)δ8.80(2H，d，J＝10.0Hz)，8.05(2H，d，J＝10.0Hz)，7.93(1H，s)，7.72-7.70(1H，m)，7.62-7.61(1H，m)，5.15(2H，br s)，4.20(1H，m)，3.51(2H，s)，3.27-3.24(4H，m)，3.11(1H，m)，1.88(5H，m)，1.33(6H，d，J＝10.0Hz)；C₂₁H₃₀N₇O的HRMS(ESI)计算值：(M+H⁺)：396.2512，实测值：396.2504。

4.8-合成PPDA-015

流程17

a)Pd₂(dba)₃，外消旋-BINAP，NaO^tBu，甲苯，95℃，85％。

b)5M HCl/MeOH，95％。

合成56

5-((3S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲氧基)吡咯烷-3-基氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基苯甲基氨基甲酸叔丁酯(69)

遵循一般程序C，使氯化物14(110mg，0.28mmol)、Pd₂dba₃(13mg，0.014mmol)、外消旋-BINAP(427mg，0.042mmol)、叔丁醇钠(36mg，0.37mmol)和22(89mg，0.36mmol)在甲苯(3mL)中反应。在快速柱色谱法(己烷:Et₂O 7:3)之后获得呈橙色油状的氨基甲酸酯69(145mg，85％)。

R_f＝0.36(Et₂O∶己烷∶30％氨水溶液71.75∶28∶0.25)；[α]²⁰ _D＝+33(c 0.58，CH₂Cl₂)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.76(s，1H)，7.23-7.30(m，5H)，5.76(s，1H)，5.29(d，J＝7.2Hz，0.6H旋转异构体)，5.24(d，J＝7.2Hz，0.4H旋转异构体)，4.94(br s，2H)，4.67(t，J＝10.4Hz，1H)，4.55-4.63(m，2H)，4.27(br s，1H)，3.83-3.91(m，1H)，3.51-3.63(m，2H)，3.28(s，1.7H旋转异构体)，3.27(s，1.3H旋转异构体)，3.12-3.23(m，2H)，1.47(s，3.7H旋转异构体)，1.45(s，5.3H旋转异构体)，1.40(br s，9H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ154.6，153.8，146.1，142.9，141.6，137.7，128.5，127.9，127.5，113.8，97.5，96.0，82.2，79.6，77.4，75.7，55.7，52.5，51.4，50.5，48.8，28.5，28.1，23.9，23.7；C₃₂H₄₆N₅₆O₆的HRMS(ESI)计算值：(M+H⁺)：611.3557，实测值：611.3543。

合成57

(3S，4S)-4-(7-(苯甲基氨基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(PPDA-015)

遵循一般程序D，使氨基甲酸酯69(140mg，0.23mmol)与含5M HCl的甲醇反应。在快速柱色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH 4∶1)之后获得呈浅橙色固体状的PPDA-016(80mg，95％)。

R_f＝0.32(CH₂Cl₂∶MeOH∶30％氨水溶液80∶19.5∶0.5)；[α]²⁰ _D＝+12(c 1.0，MeOH)；m.p.＝102℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.65(s，1H)，7.30(brs，5H)，6.59(brs，1H)，5.58(d，J＝4.8Hz，1H)，5.1(s，1H)，4.62(brs，2H)，4.33-4.37(m，3H)，4.26-4.31(m，1H)，3.33(dd，J＝11.2，8.0Hz，1H)，3.15(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，3.03-3.11(m，2H)，2.85(dd，J＝10.2，7.2Hz，1H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ156.6，146.8，145.3，140.8，136.9，129.0，128.0，127.3，112.9，73.1，71.5，55.4，53.5，50.3，46.1，29.8，23.9，23.4；C₂₀H₂₆N₆O的HRMS(ESI)计算值：(M+H⁺)：367.2246，实测值：367.2239；C₂₀H₂₇ClN₆O的分析计算值：C 65.55，H 7.15，N 22.93，实测值：C 65.54.H 7.09.N 22.87.

4.9-合成PPDA-018

流程18

a)Pd₂(dba)₃，外消旋-BINAP，NaO^tBu，甲苯，95℃，65％。

b)5M HCl/MeOH，80％。

合成58

3-((7-(苯甲基(叔丁氧基羰基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)甲基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(70)

遵循一般程序C，使氯化物14(879mg，2.2mmol)、Pd₂dba₃(133mg，0.14mmol)、外消旋-BINAP(220mg，0.35mmol)、叔丁醇钠(220mg，2.3mmol)和胺46(400mg，1.5mmol)在甲苯(15mL)中反应。在快速柱色谱法(己烷:EtOAc梯度19:1至7:3)之后获得呈浅黄色固体状的氨基甲酸酯70(600mg，65％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.75(s，1H)，7.30(m，5H)，7.22(m，1H)，5.66(m，1H)，5.03(m，3H)，4.60(s，2H)，3.50-3.25(m，10H)，3.12(td，J＝13.8，6.9Hz，1H)，1.76(m，2H)，1.45(d，J＝9.3Hz，9H)，1.40(s，9H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)：m/z 639.4(M+H⁺)。

合成59

(3-((7-(苯甲基氨基)-3-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基)甲基)吡咯烷-3-基)甲醇盐酸盐(PPDA-018)

遵循一般程序D，使氨基甲酸酯70(600mg，10.94mmol)与含5M HCl的甲醇反应。在快速柱色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH梯度19∶1至9∶1)之后获得呈白色固体状的PPDA-019(320mg，80％)。

IR(纯净)：v_max＝3274，1663，1577cm^-1；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.68(s，1H)，7.33(m，5H)，5.20(s，1H)，4.55(s，2H)，3.44(m，6H)，3.17(q，J＝12.2Hz，2H)，3.03(m，1H)，1.92(m，2H)，1.29(dd，J＝6.9，3.9Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)δ148.5，141.7，139.1，129.8，128.6，128.1，113.6，73.8，64.8，51.9，50.9，46.6，46.2，44.9，31.6，24.7，23.9，23.8；C₂₂H₃₀N₆O的HRMS(ESI)计算值：(M+H⁺)：395.2481，实测值：395.2534。

4.10-合成PPDA-022

流程19

a)Pd₂(dba)₃，外消旋-BINAP，NaO^tBu，甲苯，95℃，30％。

b)5M HCl/MeOH，76％。

合成60

(3R，4R)-3-(7-(苯甲基(叔丁氧基-羰基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基)-4(甲氧基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(71)

遵循一般程序C，使氯化物14(72mg，0.18mmol)、Pd₂dba₃(8mg，0.009mmol)、外消旋-BINAP(12mg，0.018mmol)、叔丁醇钠(26mg，0.27mmol)和胺62(47mg，0.18mmol)在甲苯(1mL)中反应。在快速柱色谱法(己烷∶EtOAc 6∶1)之后获得呈浅黄色油状的氨基甲酸酯71(32mg，30％)。

R_f＝0.3(己烷∶EtOAc 2∶1)；[d]²⁵ _D＝+1.0(c 1.11，CHCl₃)；IR(neat)：v_max＝3347，1719，1670，1640，1366，1153cm^-1；C₃₃H₄₈N₆O₆的HRMS(ESI)计算值：(M+H⁺)：625.3714，实测值：625.3708。

合成61

(3R，4R)-3-(7-(苯甲基氨基)-3-异丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基)哌啶-4-醇(PPDA-022)

遵循一般程序D，用含5M HCl的甲醇处理氨基甲酸酯71(32mg，0.05mmol)。在快速柱色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH 9∶1)之后获得呈白色固体状的PPDA-023(16.2mg，76％)。

R_f＝0.13(CHCl₃∶MeOH 5∶1)；IR(纯净)：v_max＝3294，1626，1569，1450cm^-1；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.74(s，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，2H)，7.33(tt，J＝7.7，1.5Hz，2H)，7.24-7.26(m，1H)，4.61(s，2H)，4.09(dt，J＝10.2，5.0Hz，1H)，3.84(td，J＝9.2，3.8Hz，1H)，3.57-3.61(m，2H)，3.40(dt，J＝12.8，4.5Hz，1H)，3.09(ddt，J＝13.5，11.1，3.0Hz，3H)，2.21-2.27(m，1H)，1.83(dd，J＝18.7，7.9Hz，1H)，1.31(d，J＝6Hz，3H)，1.29(d，J＝6Hz，3H)；¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)δ156.9，149.2，144.1，138.6，129.8，129.0，128.7，113.5，69.0，67.6，53.4，47.5，46.6，42.9，30.3，28.3，24.6，23.7；C₂₁H₂₈N₆O的HRMS(ESI)计算值：(M+H⁺)：381.2403，实测值：381.2400。

4.11-合成PPDA-026

流程20

a)Pd₂(dba)₃，外消旋-BINAP，NaO^tBu，甲苯，95℃，59％。

b)5M HCl/MeOH，85％。

合成62

(2S,4S)-4-(7-(苯甲基(叔丁氧基-羰基)氨基)-3-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(72)

遵循一般程序C，使氯化物14(45.1mg，0.112mmol)、Pd₂dba₃(5mg，0.0056mmol)、外消旋-BINAP(8mg，0.011mmol)、叔丁醇钠(16.1mg，0.168mmol)和胺51(44.7mg，0.135mmol)在甲苯(2mL)中反应。在快速柱色谱法(己烷:EtOAc 4:1)之后获得呈浅黄色固体状的氨基甲酸酯72(45.5mg，59％)。

R_f＝0.55(己烷∶EtOAc 2∶1)；[α]²⁴ _D＝-72.4(c 1.7，CHCl₃)；IR(纯净)：v_max＝3343，1692，1641，1518，1390，1366，1252，1157cm^-1；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.77(s，1H)，7.24-7.36(m，5H)，5.96-5.98(m，1H)，5.70(s，2H)，4.64(s，1H)，4.23-4.26(m，1H)，3.78-4.01(m，2H)，3.60-3.67(m，1H)，3.80-3.27(m，1H)，3.14(sept，J＝8.0Hz，1H)，2.43-2.51(m，1H)，1.88(d，J＝16.0Hz，1H)，1.47(s，9H)，1.43(s，9H)，1.36(d，J＝8.0Hz，6H)，0.9(s，9H)，0.09(s，3H)，0.06(s，3H)；C₃₇H₅₈N₆O₅Si的HRMS(ESI)计算值：(M+H⁺)：695.4316，实测值：695.4330。

合成63

((2S，4S)-4-(7-(苯甲基氨基)-3-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基)吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐(PPDA-026)

遵循一般程序D，使氨基甲酸酯72(37.5mg，0.054mmol)与含5M HCl的甲醇反应。在快速柱色谱法(CH₂Cl₂∶MeOH梯度9∶1至5∶1)之后获得呈黄色固体状的PPDA-027(20.9mg，85％)。

R_f＝0.22(CHCl₃∶MeOH 9∶1)；[α]²⁷ _D＝-12.6(c 0.80，MeOH)；IR(纯净)：v_max＝3235，1654，1576cm^-1；C₂₁H₂₈N₆O的HRMS(ESI)计算值：(M+H⁺)：381.2403，实测值：381.2398。

5-优化合成PPDA-001

流程21

a)Pd/C，H₂(38巴)，Boc₂O，Na₂CO₃，EtOH 99％。

b)[RuCl(甲基异丙基苯)((S)-T-BINAP)]Cl，H₂(10巴)，CH₂Cl₂，50℃，48小时，77％(97:3er)。

c)MOMCl，DIPEA，CH₂Cl₂，75％。

d)DIBAL-H，CH₂Cl₂，-20℃，77％。

e)MsCl，DIPEA，CH₂Cl₂，接着NaN₃，NaI，DMF，78％。

f)Pd/C，H₂(20巴)，MeOH，95％。

g)14，Pd₂(dba)₃，外消旋-BINAP，NaO^tBu，甲苯，95℃，75％。

h)5M HCl/MeOH，99％。

合成64

3-氧代哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基4-乙酯(74)

将1-苯甲基-3-氧代-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(10.0g，33.58mmol)、Pd/C(10重量％，1.0g)、Boc₂O(14.64g，67.16mmol)、Na₂CO₃(3.56g，33.58mmol)和EtOH(100mL)的混合物装载至帕尔(Parr)高压釜中。引入氢气(38巴)，并且在50℃下搅拌混合物48小时。在冷却高压釜至25℃之后，释放氢气压力，通过过滤移除催化剂，并且在减压下浓缩混合物以产生黄色油状物。通过柱色谱法(己烷∶EtOAc 2∶1)纯化产生呈澄清油状的标题化合物(9.10g，100％)。

R_f＝0.70(己烷∶EtOAc 2∶1)；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ12.10(s，1H，烯醇形式-OH)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.04(s，2H)，3.50(t，J＝5.8Hz，2H)，2.33(t，J＝5.8Hz，2H)，1.48(s，9H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)；C₁₃H₂₁NO₅的HRMS(Cl)计算值：(M+NH₄)⁺289.1763，实测值：289.1759。

合成65

(3R，4S)-3-羟基哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基4-乙酯(75)

添加3-氧代哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基4-乙酯74(4.46g，16.47mmol)和CH₂Cl₂(20mL)的溶液至含有搅拌棒的450mL玻璃内衬中，并且通过鼓泡氮气30分钟来脱气。添加[RuCl(对甲基异丙基苯)(S)-T-BINAP]Cl复合物(0.324g，0.33mmol，2mol％)，并且将内衬装载至帕尔高压釜中。引入氢气(10巴)，并且加热混合物至50℃，持续48小时。在冷却高压釜至25℃之后，释放氢气压力，并且浓缩混合物以产生红色油状物。通过柱色谱法(己烷∶EtOAc梯度6∶1至3∶1)纯化产生呈澄清油状的标题化合物(3.47g，77％)。在使产物的等分试样转化成(R)-乙酰基扁桃酸酯之后，通过HPLC分析测定对映异构比率是97∶3。

R_f＝0.25(己烷∶EtOAc 2∶1)；[α]_D ²²+14.2(c 1.41，CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ4.27-4.22(m，1H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，3.83(td，J＝9.9，4.8Hz，1H)，3.13(brs，1H)，2.71(brs，1H)，2.61(dd，J＝13.0，10.3Hz，1H)，2.38(ddd，J＝12.3，9.5，4.1Hz，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.64-1.53(m，1H)，1.46(s，9H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ173.9，154.5，80.0，67.4，49.2，48.9，42.7，28.4，26.7，14.1；C₁₃H₂₃NO₅的HRMS(ESI)计算值：(M+Na)⁺296.1474，实测值：296.1486。

合成66

(3R，4S)-3-(甲氧基甲氧基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基4-乙酯(76)

向(3R，4S)-3-羟基哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基4-乙酯(4.10g，15.0mmol)于CH₂Cl₂(75mL)中的溶液中添加DIPEA(10.18mL，60.0mmol)和MOMCl(3.42mL，45.0mmol)。在24小时之后，添加NaHCO₃(50mL)，分离有机层，并且水层用EtOAc(4x30mL)萃取。合并的有机层用NH₄Cl(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经MgSO₄干燥，并且在减压下浓缩以产生黄色油状物。通过柱色谱法(己烷∶EtOAc 4∶1)纯化产生呈澄清油状的标题化合物(3.56g，75％)。

R_f＝0.65(己烷∶EtOAc 1∶1)；[α]_D ²²+2.3(c 1.12，CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ4.68(s，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，4.00-3.96(m，1H)，3.80-3.76(m，J＝9.6，4.7Hz，2H)，3.35(s，3H)，2.78(ddd，J＝13.8，11.8，3.0Hz，1H)，2.70(brs，1H)，2.50(ddd，J＝11.4，9.3，4.1Hz，1H)，1.91(dq，J＝13.5，3.6Hz，1H)，1.71-1.62(m，1H)，1.46(s，9H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ173.4，154.5.96.3，79.9，73.3，60.7，55.6，48.5，47.1，42.4，28.3，27.4，14.2；C₁₅H₂₇NO₆的HRMS(ESI)计算值：(M+H)⁺318.1917，实测值：318.1926。

合成67

(3R，4R)-4-(羟甲基)-3-(甲氧基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(77)

在-20℃下向(3R，4S)-3-(甲氧基甲氧基)哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁基4-乙酯(3.50g，11.0mmol)于CH₂Cl₂(60mL)中的溶液中添加DIBAL-H(24mL 1.0M己烷溶液，24.0mmol)。在-20℃下搅拌溶液1.5小时，接着升温至22℃。用罗谢尔氏盐(Rochelle′ssalt)淬灭反应混合物，并且剧烈搅拌2小时。分离有机层并用EtOAc(3x100mL)萃取水相，并且合并的有机相经MgSO₄干燥并在减压下浓缩以产生澄清油状物。通过柱色谱法(己烷∶EtOAc 1∶1)纯化产生呈澄清油状的标题化合物(2.35g，77％)。

R_f＝0.20(己烷∶EtOAc 1∶1)；[α]_D ²²+33.4(c 1.11，CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ4.76(d，J＝6.7Hz，1H)，4.65(d，J＝6.7Hz，1H)，4.34(brs，1H)，4.04(brs，1H)，3.74-3.63(m，2H)，3.45-3.38(m，1H)，3.41(s，3H)，2.71-2.64(m，1H)，2.42(brs，2H)1.71-1.64(m，2H)，1.45(s，9H)，1.39-1.34(m，1H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ154.6，96.1，79.8，75.5，64.8，55.9，47.3，44.2，43.3，28.4，27.0；C₁₃H₂₅NO₅的HRMS(ESI)计算值：(M+Na)⁺298.1630，实测值：298.1638。

合成68

(3R，4R)-4-(叠氮基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(37)

向(3R，4R)-4-(羟甲基)-3-(甲氧基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.25g，8.2mmol)和DIPEA(7.15mL，41.0mmol)于CH₂Cl₂(80mL)中的溶液中添加MsCl(1.91mL，24.6mmol)。在2小时之后，将反应混合物倾注于水(50mL)上，并且用EtOAc(4x50mL)萃取。合并的有机层用NH₄Cl(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO₄干燥，并且在减压下浓缩成浅黄色油状物。将残余物溶解于DMF(15mL)中并添加NaN₃(2.66g，41.0mmol)和NaI(122mg，0.82mmol)，并且加热混合物至60℃。在48小时之后，将反应混合物倾注于水(50mL)上，并且用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，并且在减压下浓缩以产生浅黄色油状物。通过柱色谱法(己烷∶EtOAc 2∶1)纯化产生呈澄清油状的37(1.92g，78％)。所有表征数据都与合成25中报道的那些相同。

额外化合物

使用类似方法制备以下额外化合物。

生物学方法和数据

体外激酶测定和IC₅₀确定

纯化的重组CDK1/cycA1、CDK2/cycA1、CDK4/cycD1、CDK5/p35NCK、CDK6/cycD1、CDK7/CycH/MAT1和CDK9/CycT1购自ProQinase GmbH。根据制造商方案进行激酶测定。Rb-CTF(ProQinase GmbH)(目录号：0040-0000-6)用作CDK1、CDK2、CDK4和CDK6激酶的激酶底物。RNA聚合酶II C末端结构域(Pol II CTD)肽(YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPS)(CambridgeResearch Biochemicals)肽用于CDK7和CDK9激酶测定。荧光素酶测定(PKLight测定；Cambrex)用于根据制造商方案测定在激酶反应结束时剩余的ATP，其提供对激酶活性的量度。

通过以下方式来进行激酶测定：使递增量的测试化合物与纯化的重组CDK-周期素复合物一起孵育，随后使用荧光素酶测定试剂盒(PKLight,Cambrex)测量反应中剩余的游离ATP，其因此提供对抑制特定CDK的量度。

使5μL 1x激酶缓冲液(Cell Signalling Technologies)与200ng CDK1、200ngCDK2、50ng CDK4、100ng CDK5或200ng CDK6和5μg Rb-CTF；以及300ng CDK7或200ng CDK9和500μM RNA Poll II CTD肽混合。在针对各酶的K_m(针对CDK1，0.16μM；针对CDK2，0.58μM；针对CDK4，18.7μM；针对CDK5，1.8μM；针对CKD6，20.9μM；针对CDK7，4.1μM；以及针对CDK9，4μM)下添加ATP至反应混合物中，并且添加双蒸水以使得体积达到39μL。在30℃下孵育混合物30分钟。在室温下用20μL终止溶液(提供于PKLight试剂盒中)使反应终止10分钟。接着添加40μL荧光素酶混合物至反应混合物中，在室温下将其再孵育10分钟，并且使用TecanInfinite 2000板读取器加以测量。GraphPad Prism软件用于产生标准曲线，并且确定对于各CDK的IC₅₀。

如上所述使用体外激酶测定来测定PPDA-001的CDK活性。IC₅₀值(μmol/L)显示于下表中。报道三个实验的结果以及平均值标准误差(SEM)(μmol/L)。

体外激酶抑制数据(CDK1、CDK2、CDK7)和选择性(CDK1/7、CDK2/7)数据概述于下表中。

细胞生长抑制测定

所有细胞都购自美国典型培养物保藏中心(ATCC)，并且以常规方式在补充以10％胎牛血清(FCS)(First Link)的达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s ModifiedEagle’s Medium，DMEM)中培养MCF7细胞，并且以常规方式在补充以10％FCS的洛斯维帕克纪念研究所培养基(Roswell Park Memorial Insititute Medium，RPMI)中培养HCT116细胞。使用已知磺酰罗丹明B测定(参见例如Skehan等,1990)评估细胞生长。

以常规方式在补充以10％FCS的DMEM中传代购自ATCC(USA)的MCF-7细胞，并且以常规方式在补充以10％FCS的RPMI中传代购自ATCC(USA)的HCT116细胞，并且在5％CO₂下保持在37℃孵育器中。使用使用与此处所述严格相同的方案在适当培养基中对两种细胞系进行生长测定。对于生长测定，将5000个细胞于含有10％FCS的DMEM中接种至96孔板的各孔中。在0.00038-100μM范围内的浓度下添加于DMSO中制备的测试化合物至培养基中。再孵育细胞72小时，此时通过添加100μL/孔的冰冷40％三氯乙酸(TCA)来将它们固定。使各板在4℃下放置1小时，于水中洗涤，并且添加100μL于1％乙酸中制备的0.4％(w/v)磺酰罗丹明(SRB；Sigma-Aldrich,UK)。将各板于1％乙酸中洗涤以移除过量SRB试剂，空气干燥，并且通过添加100μL 10mM tris碱来溶解结合的染料。使用板读取器在492nm下读取各板。将在492nm下的光密度(OD)绘图以确定观察到50％生长抑制所处的测试化合物浓度(使用GraphPad Prism)。

PPDA-001以GI₅₀值<1μmol/L抑制乳腺癌细胞系(MCF7)和结肠直肠癌细胞系(HCT116)的生长。

数据概述于下表中。

NCI筛选

为使分析延伸至一组更广泛癌细胞系，将PPDA-001提交至国家癌症研究所的癌症治疗和诊断部门(National Cancer Institute’s Division of Cancer Treatment andDiagnosis)以针对人肿瘤细胞系进行体外筛选(http://dtp.nci.nih.gov/branches/btb/ivclsp.html)。

结果图解显示于图1中。

图1是生长抑制百分比随测试化合物PPDA-001的摩尔浓度的以10为底的对数变化的图表，如通过NCI60癌细胞系筛选所测定。各线代表一种细胞系。

筛选证明PPDA-001导致对全部60种癌细胞系的抑制(平均GI₅₀＝0.28μmol/L；GI₅₀范围＝0.04至2.1μmol/L)。

HCT116肿瘤异种移植物研究

将动物(雌性Balb/c nu/nu小鼠)随机分至4个组别中(各组别中15只动物)，其中携带肿瘤的动物通过口服管饲用PPDA-001PO治疗，使用含5％DMSO的PBS作为媒介物。一旦肿瘤达到100-200mm³的体积，即使动物保持未治疗，或用媒介物、50mg/kg PPDA-001每日两次(bd)(每日第1次与第2次施用之间8小时)治疗，或用100mg/kg PPDA-001每日治疗一次。

结果说明于图2中。

图2是HCT116肿瘤异种移植物研究中，对于媒介物对照(方块)、50mg/kg/每日两次(三角)和100mg/kg每日一次(十字)，相对肿瘤体积随时间变化的图表。误差棒代表平均值标准误差(SEM)。

相较于重量下降至98％的媒介物治疗动物，历经研究过程，PPDA-001治疗组别中的动物重量下降，达到92％。

结果说明于图3中。

图3是HCT116肿瘤异种移植物研究中，对于媒介物对照(方块)、50mg/kg/每日两次(三角)和100mg/kg每日一次(十字)，体重百分比随时间变化的图表。

在50mg/kg/每日两次和100mg/kg每日一次治疗方案下，PPDA-001使肿瘤生长实质上降低，显示相较于对照组别，PPDA-001治疗组别中的肿瘤生长降低65％。在这两种剂量之间不存在肿瘤生长差异(p<0.001)。

比较研究

出于比较目的，特别是为了与PPDA-001进行比较，制备以下化合物。这些化合物与PPDA-001发明物的不同之处在于(a)在XX-01的情况下不存在“氧基”取代基，或(b)在XX-02的情况下，不存在含氮杂环基团。

PPDA-001和这些比较化合物的相应数据概述于下表中。

如可由数据所见，PPDA-001比结构类似的比较化合物对CKD7相较于对CKD1与CKD2两者具有实质上更大选择性。

CDK7选择性是合乎需要的，因为CDK7是具有重要发育和细胞作用，在人中包含25个成员的大型蛋白质激酶家族的成员。CDK7通过使细胞周期CDK磷酸化以及由此使细胞周期CDK活化来调控细胞周期进展。此外，CDK7使RNA聚合酶II磷酸化以促进基因转录。尽管CDK7是发育期间的必需基因，但在成年期，CDK7不是必需的，如在敲除小鼠中所证明，其中它的缺失在具有低增殖指数的组织中不显示表型。然而，具有高细胞转换率的组织中的细胞再增殖与成体干细胞消减和过早老化相关联(参见例如Ganuza等,2012)。因此，预期用CDK7抑制剂治疗伴有较少副作用。

如可由数据所见，PPDA-001比结构类似的比较化合物具有实质上更大生长抑制。

***

先前已描述本发明的原理、优选实施方案和操作模式。然而，发明物不应被解释为限于讨论的特定实施方案。反而，上述实施方案应被视为具有说明性而非限制性。应了解，可由本领域熟练工作人员在不脱离本发明的范围下在那些实施方案中进行变化。

参考文献

本文引用许多出版物以更充分描述和公开本发明以及本发明所属的领域现状。以下提供这些参考文献的完整引用。这些参考文献各自以引用的方式整体并入本公开，所述引用的程度就好像各个别参考文献被明确地和个别地指示以引用的方式并入一样。

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Claims (34)

1.化合物，其选自下式的化合物及其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的化合物，其选自下式的化合物及其药学上可接受的盐：

3.一种组合物，其包含根据权利要求1或2所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。

4.一种制备组合物的方法，其包括使根据权利要求1或2所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂混合的步骤。

5.权利要求1或2所述的化合物制造在抑制细胞中的CDK功能的方法中使用的药物的用途。

6.权利要求1或2所述的化合物制造在抑制细胞增殖、抑制细胞周期进展、促进凋亡、或这些中的一个或多个的组合的方法中使用的药物的用途。

7.权利要求1或2所述的化合物制造用于在治疗增生性病症的方法中使用的药物的用途。

8.权利要求1或2所述的化合物制造用于在治疗癌症的方法中使用的药物的用途。

9.权利要求1或2所述的化合物制造用于在治疗乳腺癌的方法中使用的药物的用途。

10.根据权利要求9所述的用途，其中所述治疗还包括使用是芳香酶抑制剂的另一活性剂的治疗。

11.根据权利要求10所述的用途，其中所述芳香酶抑制剂是依西美坦、来曲唑或阿那曲唑。

12.根据权利要求10所述的用途，其中所述乳腺癌对所述芳香酶抑制剂具有抗性。

13.根据权利要求11所述的用途，其中所述乳腺癌对所述芳香酶抑制剂具有抗性。

14.根据权利要求9所述的用途，其中所述治疗还包括使用是抗雌激素剂的另一活性剂的治疗。

15.根据权利要求14所述的用途，其中所述抗雌激素剂是法斯洛德、他莫昔芬或羟基他莫昔芬。

16.根据权利要求14所述的用途，其中所述乳腺癌对所述抗雌激素剂具有抗性。

17.根据权利要求15所述的用途，其中所述乳腺癌对所述抗雌激素剂具有抗性。

18.根据权利要求9所述的用途，其中所述治疗还包括使用是Her2阻断剂的另一活性剂的治疗。

19.根据权利要求18所述的用途，其中所述Her2阻断剂是赫赛汀、帕妥珠单抗或拉帕替尼。

20.根据权利要求8所述的用途，其中所述治疗还包括使用另一细胞毒性化学治疗剂的治疗。

21.根据权利要求20所述的用途，其中所述细胞毒性化学治疗剂是紫杉烷、环磷酰胺或抗代谢剂。

22.根据权利要求20所述的用途，其中所述细胞毒性化学治疗剂是紫杉醇、多西他赛、环磷酰胺、卡铂、卡培他滨、吉西他滨、多柔比星、表柔比星或5-氟尿嘧啶。

23.根据权利要求9所述的用途，其中所述治疗还包括使用另一细胞毒性化学治疗剂的治疗。

24.根据权利要求23所述的用途，其中所述细胞毒性化学治疗剂是紫杉烷、环磷酰胺或抗代谢剂。

25.根据权利要求23所述的用途，其中所述细胞毒性化学治疗剂是紫杉醇、多西他赛、环磷酰胺、卡铂、卡培他滨、吉西他滨、多柔比星、表柔比星或5-氟尿嘧啶。

26.权利要求1或2所述的化合物制造用于在治疗病毒性感染的方法中使用的药物的用途。

27.权利要求1或2所述的化合物制造用于在治疗HIV的方法中使用的药物的用途。

28.权利要求1或2所述的化合物制造用于在治疗神经退行性病症的方法中使用的药物的用途。

29.权利要求1或2所述的化合物制造用于在治疗阿尔茨海默氏病的方法中使用的药物的用途。

30.权利要求1或2所述的化合物制造用于在治疗帕金森氏病的方法中使用的药物的用途。

31.权利要求1或2所述的化合物制造用于在治疗局部缺血的方法中使用的药物的用途。

32.权利要求1或2所述的化合物制造用于在治疗肾病的方法中使用的药物的用途。

33.权利要求1或2所述的化合物制造用于在治疗心血管病症的方法中使用的药物的用途。

34.权利要求1或2所述的化合物制造用于在治疗动脉粥样硬化的方法中使用的药物的用途。