TW201422616A - 作爲Ｓｙｋ抑制劑的取代吡啶並吡嗪類化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了如結構式(I)所示的吡啶並吡嗪類化合物，其藥物組合物及其用途，其中R1、R2、R3、L、m、p和W如說明書中所定義。□

Description

作為Syk抑制劑的取代吡啶並吡嗪類化合物
本發明涉及一種新型的吡啶並吡嗪類化合物，其藥物組合物以及其醫藥用途。
蛋白激酶是最大的人類酶家族，包括500多種蛋白。脾酪氨酸激酶(Syk)是酪氨酸蛋白激酶Syk家族的一員，調節早期B細胞的發育以及成熟B細胞的活化，信號和生存。
Syk是一種非受體型酪氨酸激酶，在許多細胞的免疫受體及整合素介導的信號中發揮重要的作用，這些細胞包括B細胞，巨噬細胞，單核細胞，肥大細胞，嗜酸性粒細胞，嗜鹼性粒細胞，中性粒細胞，樹突狀細胞，T細胞，自然殺傷細胞，血小板及破骨細胞。與Syk相關的免疫受體包括傳統的免疫受體和免疫受體樣分子，傳統的免疫受體包括B細胞和T細胞抗原受體以及免疫球蛋白受體家族成員(Fc受體)。免疫受體樣分子包括結構上與免疫受體類似的分子或者其細胞信號通路與免疫受體相似的分子，主要參與非適應性免疫功能，比如，中性粒細胞啟 動，自然殺傷細胞識別，及破骨細胞活性等。整合素是在固有免疫和適應性免疫的白細胞黏附和活化過程中發揮重要作用的細胞表面受體。
配體結合活化免疫受體和整合素，從而啟動Src家族激酶，磷酸化受體相關跨膜接頭蛋白的胞漿面的免疫受體酪氨酸啟動基序(ITAMs)。Syk與接頭蛋白的磷酸化的ITAM基序相結合後，自身被活化及被磷酸化進而啟動下游信號通路。
Syk對於B細胞受體信號介導的B細胞活化是必要的。Syk與磷酸化的B細胞受體結合後被啟動，繼而啟動B細胞受體信號通路。從而介導多種生物學效應，反過來這一信號通路又依賴於B細胞的發育階段。必須嚴格調控B細胞受體信號的強度和持續時間。異常的B細胞受體信號通路會導致B細胞的活化失調或形成病理性的自身抗體導致多發性自身免疫性或炎症性疾病。缺陷Syk的小鼠B細胞的成熟障礙，免疫球蛋白的產生減少，不依賴於T細胞的免疫反應減弱，B細胞受體啟動所引起的鈣離子信號明顯減弱。
大量證據表明B細胞和體液免疫系統在自身免疫性疾病和炎症性疾病的發病機制中發揮著重要作用。基於蛋白的治療(例如Rituxan,B細胞單克隆抗體)用來耗竭B細胞也是治療自身免疫性和炎症性疾病的一種方法。自身抗體和它們所產生的免疫複合物參與自身免疫性疾病和炎症性疾病的病理過程。對這些抗體的病理性反應 依賴於Fc受體的通過啟動Syk介導的信號通路。由於Syk在B細胞活化中的作用及在Fc信號通路中的作用，因此可以通過抑制Syk來抑制B細胞介導的病理活性，包括自身抗體的產生。因此，可以通過抑制細胞內Syk酶的活性來抑制自身抗體的產生從而達到治療自身免疫性疾病的目的。
Syk在FC ε RI介導的肥大細胞脫粒和嗜酸性粒細胞活化中發揮關鍵作用。因此，Syk參與過敏性疾病如哮喘的發生。Syk通過其SH2域與FC ε RI的磷酸化的γ鏈相結合介導下游信號通路。Syk缺陷的肥大細胞中脫粒減弱，花生四烯酸及細胞因數的分泌均減少。Syk抑制劑在肥大細胞中表現出相同作用。Syk反義寡核苷酸在哮喘的動物模型中抑制抗原誘導的嗜酸性粒細胞和中性粒細胞的浸潤。Syk缺陷的噬酸性粒細胞也表現出對FC ε RI的刺激後活化減弱。因此，針對Syk的小分子抑制劑可以用來治療過敏相關的炎症性疾病如哮喘。
Syk在肥大細胞和單核細胞中均有表達並發揮重要功能。例如，Syk缺陷的小鼠免疫球蛋白E誘導的肥大細胞的啟動減弱，引起TNFa及其它炎症性細胞因數釋放顯著減少。而且，已有文獻報導Syk的抑制劑可以抑制抗原誘導的大鼠的被動皮膚過敏反應，支氣管收縮和支氣管水腫。
綜上所述，抑制Syk的活性可以用來治療過敏性疾病，自身免疫性疾病及炎症性疾病如：系統性紅斑 狼瘡，風濕性關節炎，多發性血管炎，特發性血小板減少性紫癜，重症肌無力，過敏性鼻炎，慢性阻塞性肺疾病，成人呼吸窘迫綜合症及哮喘。而且，據報導Syk介導B細胞受體介導的配體非依賴性的信號通路，也是已知的B細胞生存的重要信號通路。因此，抑制Syk的活性可以用來治療B細胞淋巴瘤和白血病。
血管內皮生長因數(VEGF)-A作為主要的血管生成調節劑，可以結合和活化兩個酪氨酸激酶受體：VEGFR-1(Flt-1)和VEGFR-2(KDR)。VEGFR-1(Flt-1)和VEGFR-2(KDR)在生理性和病理性的血管生成過程中起到不同的作用。VEGFR-2(KDR)有很強的酪氨酸激酶活性，通過磷脂酶-C γ-蛋白激酶C通路啟動MAP-激酶和DNA合成，在生理性和病理性的血管生成過程(包括腫瘤和糖尿病性視網膜病變)中，都是主要的正向信號轉導因數。因此，VEGFR-2(KDR)激酶抑制劑被廣泛用於各種類型的腫瘤治療。近期研究表明，腫瘤患者需要長期接受此類藥物的治療，而高血壓則成為使用阻斷VEGF信號通路藥物的常見副作用(Pankaj Bhargava,Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.297：R1-R5,2009)。數項研究顯示，VEGF可能是通過其的兩個受體實現血管舒張和降低血壓的作用，而VEGFR-2(KDR)在此過程中是佔據主導地位的受體(Bing Li,et al.,Hypertension.39：1095-1100,2002)。
Fms-樣酪氨酸激酶3(Flt-3)或受體型酪氨酸蛋白激酶Flt3(又名抗原決定族135，CD135)是一類屬 於受體酪氨酸激酶家族III的細胞因數受體。Flt-3通常表達於造血幹細胞/祖細胞，其介導的信號通路在細胞生存、增生和分化過程中起一定作用。Flt-3對於淋巴細胞(B細胞和T細胞)的生長很重要，而對於其他血細胞(骨髓細胞)的生長無重要關聯。Flt-3基因敲除小鼠表現出輕微的造血幹細胞/祖細胞不足。因此，針對Flt-3基因的抑制會導致原始造血母細胞的缺乏。
2012年3月8號申請的題為“PYRIDO[3,4-B]PYRAZINE DERIVATIVES AS SYK INHIBITORS”的專利WO 2012/123312中，公開了一類新型的吡啶並[3,4-b]吡嗪化合物具有SYK抑制活性。
本發明提供了結構式(I)的至少一種化合物 和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽，或溶劑化物，其中R1獨立地選取自氫，鹵素，氰基，羥基，任意取代的C1-C6烷基，任意取代的C1-C6烷氧基，氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；R2選自芳基，雜芳基，且這些取代基均可任意被以下 一個或多個基團取代：鹵素，-NR5R6,-OR7，-S(O)nR8，-C(O)R9，-C(O)OR7，-CN，-C(O)NR5R6，-NR5C(O)R9，-NR5S(O)nR8，-NR5S(O)nNR10R11，-NR5C(O)OR7，-NR5C(O)NR10R11，-NO2，-S(O)nNR5R6，任意取代的低級烷基，任意取代的環烷基，任意取代的雜環基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳基，任意取代的烯基，和任意取代的炔基；L選自化學鍵，或任意取代的C1-C6亞烷基鏈；W選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R3獨立地選取自氫，-Lx-鹵素，-Lx-R4，-Lx-NR5R6，-Lx-OR7，-Lx-S(O)nR8，-Lx-C(O)R9，-S(O)n-Lx-R8，-C(O)-Lx-R9，-Lx-CN，-Lx-NR5C(O)R9，-Lx-NR5S(O)nR8，-Lx-NR5C(O)NR10R11，-Lx-NR5S(O)nNR10R11，-Lx-NR5C(O)OR7，-Lx-NR5S(O)nOR7，-NO2，-Lx-C(O)NR5R6，-Lx-S(O)nNR5R6，氧代(=O)，任意取代的環烷基，任意取代的雜環基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳基；如果當L為亞甲基，W為五或六元雜環基時，R3獨立地選取自-Lx-NR5R6，-Lx-OR7，-Lx-S(O)nR8，-Lx-C(O)R9，-S(O)n-Lx-R8，-C(O)-Lx-R9，-Lx-CN，-Lx-NR5C(O)R9，-Lx-NR5S(O)nR8，-Lx-NR5C(O)NR10R11，-Lx-NR5S(O)nNR10R11，-Lx-NR5C(O)OR7，-Lx-NR5S(O)nOR7，-NO2，-Lx-C(O)NR5R6，-Lx-s(O)nNR5R6，氧代(=O)，任意取代的環烷基，任意取代的雜環基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳基； R4選取自C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基，這些取代基均可被任意取代；R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6，R5和R7，R5和R8，R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取 代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；Lx選自化學鍵，或任意取代的C1-C6亞烷基鏈；其中，上述每一個可任意取代的基團，除非特別指定，可為無取代、或可獨立地被一個或多個基團，比如，一個，兩個，或三個基團取代，這些基團獨立選自：C1-C4烷基，環烷基，芳基，雜環基，雜芳基，芳基-C1-C4烷基-，雜芳基-C1-C4烷基-，C1-C4鹵代烷基-，-OC1-C4烷基，-OC1-C4烷基苯基，-C1-C4烷基-OH，-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，-OC1-C4鹵代烷基，鹵素，羥基，氨基，-C1-C4烷基-氨基，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)，-NH(C1-C4烷基苯基)，氰基，硝基，氧代，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(苯基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)，-C(O)C1-C4烷基，-C(O)(C3-C8環烷基)，-C(O)(C5-C10芳基)，-C(O)(C3-C8雜環基)，-C(O)(C5-C10雜芳基)，-C(O)(C1-C4烷基)-(C3-C8環烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)-(C5-C10芳基)，-C(O)(C1-C4烷基)-(C3-C8雜環基)，-C(O)(C1-C4烷基)-(C5-C10雜芳基)，-C(O)C1-C4鹵代烷基，-OC(O)C1-C4烷基，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2(C3-C8環烷基)，-SO2(C5-C10芳基)，-SO2(C3-C8雜環基)，-SO2(C5-C10雜芳基)，-SO2(C1-C4烷基)-(C3-C8環烷基)，-SO2(C1-C4烷基)-(C5-C10芳基)，-SO2(C1-C4烷基)-(C3-C8雜環基)， -SO2(C1-C4烷基)-(C5-C10雜芳基)，-SO2(C1-C4鹵代烷基)，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-SO2NH(苯基)，-SO2N(C1-C4烷基)(苯基)，-NHSO2(C1-C4烷基)，-NHSO2(苯基)，和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)，其中烷基，環烷基，芳基，雜環基，和雜芳基可以任意地被一個或多個下列取代基取代：鹵素，環烷基，雜環基，C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基-，-OC1-C4烷基，C1-C4烷基-OH，-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，-OC1-C4鹵代烷基，氰基，硝基，-氨基，羥基，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2(苯基)，-SO2(C1-C4鹵代烷基)，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-SO2NH(苯基)，-SO2N(C1-C4烷基)(苯基)，-NHSO2(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)SO2(C1-C4烷基)，-NHSO2(苯基)，-N(C1-C4烷基)SO2(苯基)，以及-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)，-N(C1-C4烷基)SO2(C1-C4鹵代烷基)
m選自0，1或2；n選自1或2；p選自1，2或3；本發明所描述的化合物用途為SYK抑制劑，且本發明中的化合物對於SYK顯示出較其他激酶(如VEGFR-2(KDR)或Flt-3)更高的選擇性。
本發明還提供了一種藥物組合物，包括所 述至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。
本發明還提供了一種抑制Syk激酶活性的方法，包括通過使有效量的所述至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽抑制所述活性。
本發明還提供了一種治療對抑制Syk有效的炎症疾病的方法，包括通過給予需要治療的個體以有效劑量的所述至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽治療所述疾病。
如本說明書所用，以下的單詞、短語和符號指的是如下所述的含義，除非在使用它們的上下文中另有說明。以下縮寫詞和術語在本文也有指定的含義：所述的不在兩個字母或符號之間的(“-”)是用來表明一個取代基連接的位點。例如，-CONH2指的是通過碳原子連接。
術語“烷基”，指的是含有1-18個碳原子(較佳地含有1-12個碳原子，更佳地含有1-6個碳原子)的直鏈或支鏈烴基。烷基的例子包括但不限於甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，和叔丁基。“低級烷基”，指的是含有1-6個碳原子(即C1-C6，較佳地C1-C4)的直鏈或支鏈烴基。
術語“烷氧基”，指的是通過一個氧原子連接的含有1-18個碳原子(較佳地含有1-12個碳原子，更佳地含有1-6個碳原子)的直鏈或支鏈烷基。例如，甲氧基， 乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，2-丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，2-戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，己氧基，2-己氧基，3-己氧基，3-甲基戊氧基以及類似的基團。烷氧基通常有通過氧橋連接的1-6個碳原子。“低級鏈烷氧基”，指的是直鏈或支鏈烷氧基，其中烷基部分含有1-6個碳原子，較佳地其中烷基部分含有1-4個碳原子。
術語“烯基”，指的是含有一個或多個碳碳雙鍵並且含有2-10個碳原子(較佳地含有2-6個碳原子)的直鏈或支鏈烴基。烯基的例子包括但不限於乙烯基，2-丙烯基，和2-丁烯基。
術語“炔基”，指的是含有一個或多個碳碳三鍵並且含有2-10個碳原子(較佳地含有2-6個碳原子)的直鏈或支鏈烴基。炔基的例子包括但不限於乙炔基，2-丙炔基，和2-丁炔基。
術語“亞烷基”，指的是含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈亞烴基。含有1-4個碳原子的亞烷基為佳。亞烷基的例子包括但不限於：亞甲基，亞乙基，亞丙基，1-甲基亞乙基，亞丁基，1-甲基亞丙基，1,1-二甲基亞乙基，1,2-二甲基亞乙基，亞戊基，1,1-二甲基亞丙基，2,2-二甲基亞丙基，1,2-二甲基亞丙基，1,3-二甲基亞丙基，或亞己基。除非特別指明，否則定義的亞丙基，亞丁基，亞戊基和亞己基包括所有可能的含有相同碳原子數的異構體形式，比如，亞丙基也包含1-甲基亞乙基，亞丁基也包含1-甲基亞丙基，1,1-二甲基亞乙基，1,2-二甲基亞乙基； 術語“環烷基”，指的是含有3-12個碳原子(較佳地含有3-8個碳原子)的飽和或者部分不飽和的環狀烴基。環烷基的例子包括但不限於環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，環庚基，和環辛基。其中，此處定義的環可以是飽和的，也可以含有一個或多個雙鍵(即部分不飽和)，但不是完全共軛的，也不是本發明中所述的芳基。
“芳基”包括：5-6元的碳環芳烴，例如苯；8-12元的雙環體系，其中至少一個環為芳香性碳環，例如萘，二氫化茚，二氫吲哚，二氫吲哚-2-酮，2,3-二氫苯並呋喃，苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯和1,2,3,4-四氫喹啉，色滿，2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁因，3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪，異色滿，1,3-二氫異苯並呋喃，1H-苯並[d][1,3]噁嗪-2(4H)-酮；以及11-14元的三環體系，其中至少一個環為芳香性碳環，例如芴。
例如，芳基包括5-6元碳芳環並一個5-7元雜環，這個雜環含有一個或多個選自N，O和S的雜原子，並且連接點在碳芳香環上。取代的苯衍生物上形成的並且在環原子上有自由化合價的二價自由基被命名為取代的亞苯基自由基。通過去除名稱以“-基”結尾的多環烴單價自由基中有自由化合價的碳原子上的一個氫原子得到的二價自由基，其命名是通過在其相應的單價自由基的名稱後加“- 亞基”，例如，一個“萘基”如果有兩個連接點就被稱為“亞萘基”。但是，“芳基”並不包括以下單獨定義的“雜芳基”，或與其有任何方式的重疊。因此，如果一個或多個碳芳環與一個雜芳環稠合，得到的環體系是“雜芳基”，而非此處定義的“芳基”。
術語“鹵代”，指的是氟代，氯代，溴代，碘代；術語“鹵素”，指的是氟，氯，溴，碘。
術語“雜芳基”指的是：5-8元的單環芳烴，其中應含有一個或多個選自N，O和S的雜原子，例如，1-4個雜原子，或者在一些實施方案中含有1-3個雜原子，而其餘的環原子是碳原子；8-12元的雙環芳烴，其中應含有一個或多個選自N，O，S的雜原子，例如，1-4個雜原子，或者在一些實施方案中含有1-3個雜原子，而其餘的環原子是碳原子，並且其中至少有一個雜原子是在芳香環上的；11-14元的三環芳烴，其中應含有一個或多個選自N，O和S的雜原子，例如，1-4個雜原子，或者在一些實施方案中含有1-3個雜原子，而其餘的環原子是碳原子，並且其中至少有一個雜原子是在芳香環上的。
例如，雜芳基包括一個5-7元雜芳環並一個5-7元環烷烴。對於這種稠合的雙環雜芳環體系，其中只能有一個環包含一個或多個雜原子，並且連接點在雜芳環上。
當雜芳基中S原子和O原子的總數超過1時，這些雜原子不是彼此相鄰的。在一些實施方案中，雜 芳基上的S原子和O原子的總數不多於2。在一些實施方案中，芳香雜環上的S原子和O原子的總數不多於1。
雜芳基的例子包括但不限於(從指定的優先順序為1的連接位置編號)：2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2,3-吡嗪基，3,4-吡嗪基，2,4-嘧啶基，3,5-嘧啶基，1-吡唑基，2,3-吡唑基，2,4-咪唑啉基，異噁唑基，噁唑基，噻唑基，噻二唑基，四氮唑基，噻吩基，苯並噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並咪唑啉基，二氫吲哚基，噠嗪基，三氮唑基，喹啉基，吡唑基，和5,6,7,8-四氫異喹啉。
通過去除名稱以“-基”結尾的雜芳基單價自由基中有自由化合價的原子上的一個氫原子得到的二價自由基，其命名是通過在其相應的單價自由基的名稱後加“-亞基”，例如，一個“吡啶基”如果有兩個連接點就被稱為“吡啶亞基”。“雜芳基”並不包括以上定義的“芳基”，或與其有重疊。
取代的雜芳基也包括被一個或多個氧(-O-)取代的環體系，例如，N-氧吡啶基。
術語“雜環基”，指的是：含有3-12個原子(較佳為3-8個原子)的飽和或部分不飽和的單環、雙環或三環，其中除了含有O，S，N中的1-3個雜原子，至少應含2個碳原子。“雜環基”也指：含有N，O，S中一個或多個雜原子的5-7元雜環並5、6或7元環烷烴、雜環、碳芳環或雜芳環，並且連接點在雜環上。“雜環”也指：含有N，O，S中一個或多個雜原子的脂肪螺環，並且連接 點在雜環上。此處的環可以是飽和的，也可以含有一個或多個雙鍵(即部分不飽和)。雜環也可以被氧取代。連接點可以在雜環的碳原子上，也可以在其雜原子上。其中，此處定義的“雜環”並非“雜芳基”。
合適的雜環基包括(從指定的優先順序為1的連接位置編號)：1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，2,4-咪唑烷基，2,3-吡唑烷基，1-呱啶基，2-呱啶基，3-呱啶基，4-呱啶基，2,5-呱嗪基。嗎啉基也被考慮，包括2-嗎啉基和3-嗎啉基(按其中的氧為指定的優先順序1進行編號)。取代的雜環也包括被一個或多個氧基團取代的環體系，例如，N-氧呱啶基，N-氧嗎啉基，1-氧代-1-硫代嗎啉基，1,1-二氧代-1-硫代嗎啉基。
所謂“任意的”或“任意地”，指的是：隨後描述的事件或情況可能發生或可能不會發生，並提供說明，包括事件或情況發生的例子以及不發生的例子。例如，“被任意取代的烷基”包括以下定義的“未被取代的烷基”和“取代的烷基”。當任一基團包含一個或多個取代基時，本領域一般技術人員均可理解，其不包括任何的空間上不切實際的、合成上不可行的和(或)內在不穩定的取代基或取代模式。
本文所用的術語“取代的”，指的是指定原子或基團上的一個或多個氫原子被指定的基團替換，並且不超過該指定原子的正常化合價。當一個取代基是氧(即：=O)的時候，那麼原子上的兩個氫原子將被替換。取 代基或變數的組合只有當這樣的組合會導致穩定的化合物或有用的合成中間體的時候才是允許的。一個穩定的化合物或穩定的結構指的是：一個能從反應混合物中被分離出來單獨存在的足夠強大的化合物，並且其隨後能被製成一個至少具有實用價值的製劑。除非另有說明，取代基將被命名入核心結構中。例如，可以理解為：當(環烷基)烷基被列為一個可能的取代基時，這個取代基與核心結構的連接點在烷基部分。
在一些實施方案中，“被一個或多個基團取代”指的是：指定原子或基團上的兩個氫原子獨立地被兩個選自指定基團的取代基替換。在一些實施方案中，“被一個或多個基團取代”指的是：指定原子或基團上的三個氫原子獨立地被三個選自指定基團的取代基替換。在一些實施方案中，“被一個或多個基團取代”指的是：指定原子或基團上的四個氫原子獨立地被四個選自指定基團的取代基替換。
本文所述的“化合物”包括但不限於(如果可能，它們能通過一個普通技能而不需用非常規的實驗方法得到)：它們的位置異構體，它們的N-氧化物衍生物，它們的光學異構體，例如，對映異構體和非對映異構體，包括對映異構體混合物，外消旋體，非對映異構體混合物，以及能通過本領域的一個普通技能和用常規的實驗方法得到的其他混合物。在這些情況下，單一對映異構體或單一非對映異構體，即光學活性構型，能通過不對稱合成得到 或通過拆分外消旋體或對映異構體混合物或非對映異構體混合物得到。拆分外消旋體或非對映異構體混合物，如果可能，能夠被完成，例如，通過傳統的方法，如使用拆分劑結晶，或者通過色譜法，如使用手性高效液相色譜(HPLC)柱。此外，如果可能，此類化合物包括含有碳-碳雙鍵的化合物的Z-型和E-型(或者順式和反式)異構體。如本文所述的“化合物”存在各種互變異構體，那麼術語“化合物”應該包括了不需用非常規的實驗方法就能得到的該化合物的所有互變異構體。此類化合物也包括了能通過本領域的一個普通技能而不需用非常規的實驗方法就能得到的晶型，包括多晶型物和包合物。同樣地，術語“鹽”也包括了能通過本領域的一個普通技能而不需用非常規的實驗方法就能得到的化合物的鹽的所有異構體，外消旋體，其他混合物，Z-型和E-型異構體，互變異構體，晶型。
術語“藥學上可接受的鹽”包括但不限於：與無機酸形成的鹽，例如鹽酸鹽，磷酸鹽，二磷酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，亞磺酸鹽，硝酸鹽，以及類似的鹽；以及與有機酸形成的鹽，例如蘋果酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，醋酸鹽，乳酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，2-羥乙基磺酸鹽，苯甲酸鹽，水楊酸鹽，硬脂酸鹽，及鏈烷酸鹽，如醋酸鹽、與鏈烷二酸HOOC-(CH2)n-COOH(其中n=0-4)形成的鹽，以及類似的鹽。同樣地，“藥學上可接受的陽離子”包括但不限於：鈉，鉀，鈣，鋁，鋰，銨。
此外，如果本文所述的“化合物”是一種與酸形成的鹽，那麼其游離堿可以通過鹼化該鹽溶液獲得。相反地，如果產物是一個游離堿，則其鹽特別是藥學上可接受的鹽，可以通過由堿制酸鹽的常規程式制得，即將該游離堿溶於合適的有機溶劑後用酸處理。本領域一般技術人員可識別各種無需非常規實驗、可能用來製備無毒的藥學上可接受的鹽的合成方法。
“溶劑化物”，例如“水合物”，是由溶劑和化合物互相作用形成。術語“化合物”應該包括了其溶劑化物，例如能通過本領域的一個普通技能和用常規的實驗方法得到的化合物的水合物。同樣地，“鹽”也包括其溶劑化物，例如能通過本領域的一個普通技能和用常規的實驗方法得到的鹽的水合物。合適的溶劑化物是藥學上可接受的，例如水合物，它包括了單水合物和半水合物，並且它們能通過本領域的一個普通技能和用常規的實驗方法得到。
本文使用的術語“基團”，“基”或“片段”為同義詞，用於代表功能基團或連接於某一根鍵的片段或其他分子片段。
術語“活性成分”表示一種具有生物活性的化學物質。在一些實施方案中，“活性成分”是一種具有醫藥效用的化學物質。
“處理”、“給予治療”、“治療”或“減緩”，指的是給予一患有一種疾病、具有一種疾病的症狀 或有易患一種疾病體質的個體以本文所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽，用以治癒、治療、緩和、抒解、改變、醫治、改善、改良或是影響一種疾病、一種疾病的症狀或易患一種疾病的體質。在一些實施方案中，一種疾病可能是癌症(或腫瘤)。在一些實施方案中，一種疾病可能是炎症性疾病。
術語“有效量”指的是，本發明的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽對於能通過抑制Syk活性來有效“治療”個體的一種疾病或不適的用量。有效量可引起前面定義的“處理”、“給予治療”、“治療”和“減緩”中所述個體任何一種可見的或可檢測的變化。例如，如果是癌症時，有效量能減少癌症或腫瘤細胞的數目；縮小腫瘤的大小；抑制或阻止腫瘤細胞向周邊器官的侵入，例如，腫瘤蔓延入軟組織或骨骼中；抑制或阻止腫瘤的轉移；抑制或阻止腫瘤的生長；一定程度上減輕一種或多種與癌症相關的症狀；減少發病率和死亡率；提高生活品質；或者是上述效果的結合。有效量可以是通過抑制Syk激酶的活性來減少疾病症狀的用量。
術語“有效量”還可指本發明的至少一種化合物和/或其至少一種藥學上可接受的鹽能夠有效抑制Syk激酶活性的量。
術語“抑制”指的是一種生物活動或生物過程的基礎活性的降低。“抑制Syk活性”指的是相對於在沒有本發明至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接 受的鹽時Syk激酶的活性，由本發明至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽直接或間接的作用導致Syk激酶的活性降低。活性的降低可以是本發明的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽與Syk激酶直接的相互作用引起的，或者是由於本發明至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽與其他一種或多種因數的相互作用進而最終影響了Syk激酶的活性引起的。例如，本發明的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽，可通過直接與Syk激酶結合而降低其活性，可通過直接或間接地影響其他因素來降低Syk激酶的活性，或通過直接或間接地降低細胞或器官中Syk激酶的數量，來降低Syk激酶的活性。
發明詳細描述
本發明提供了結構式(I)的至少一種化合物 和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽，或溶劑化物，其中 R1獨立地選取自氫，鹵素，氰基，羥基，任意取代的C1-C6烷基，任意取代的C1-C6烷氧基，氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；R2選自芳基，雜芳基，且這些取代基均可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，-NR5R6，-OR7，-S(O)nR8，-C(O)R9，-C(O)OR7，-CN，-C(O)NR5R6，-NR5C(O)R9，-NR5S(O)nR8，-NR5S(O)nNR10R11，-NR5C(O)OR7，-NR5C(O)NR10R11，-NO2，-S(O)nNR5R6，任意取代的低級烷基，任意取代的環烷基，任意取代的雜環基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳基，任意取代的烯基，和任意取代的炔基；L選自化學鍵，或任意取代的C1-C6亞烷基鏈；W選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R3獨立地選取自氫，-Lx-鹵素，-Lx-R4，-Lx-NR5R6，-Lx-OR7，-Lx-S(O)nR8，-Lx-C(O)R9，-S(O)n-Lx-R8，-C(O)-Lx-R9,，-Lx-CN，-Lx-NR5C(O)R9，-Lx-NR5S(O)nR8，-Lx-NR5C(O)NR10R11，-Lx-NR5S(O)nNR10R11，-Lx-NR5C(O)OR7，-Lx-NR5S(O)nOR7，-NO2，-Lx-C(O)NR5R6，-Lx-S(O)nNR5R6，氧代(=O)，任意取代的環烷基，任意取代的雜環基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳基；如果當L為亞甲基，W為五或六元雜環基時，R3獨立地選取自-Lx-NR5R6，-Lx-OR7，-Lx-S(O)nR8，-Lx-C(O)R9，-S(O)n-Lx-R8，-C(O)-Lx-R9，-Lx-CN，-Lx-NR5C(O)R9，-Lx-NR5S(O)nR8，-Lx-NR5C(O)NR10R11， -Lx-NR5S(O)nNR10R11，-Lx-NR5C(O)OR7，-Lx-NR5S(O)nOR7，-NO2，-Lx-C(O)NR5R6，-Lx-S(O)nNR5R6，氧代(=O)，任意取代的環烷基，任意取代的雜環基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳基；R4選取自C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基，這些取代基均可被任意取代；R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6，R5和R7，R5和R8，R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)， -NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；Lx選自化學鍵，或任意取代的C1-C6亞烷基鏈；其中，上述每一個可任意取代的基團，除非特別指定，可為無取代、或可獨立地被一個或多個基團，比如，一個，兩個，或三個基團取代，這些基團獨立選自：C1-C4烷基，環烷基，芳基，雜環基，雜芳基，芳基-C1-C4烷基-，雜芳基-C1-C4烷基-，C1-C4鹵代烷基-，-OC1-C4烷基，-OC1-C4烷基苯基，-C1-C4烷基-OH，-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，-OC1-C4鹵代烷基，鹵素，-羥基，-氨基，-C1-C4烷基-氨基，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)，-NH(C1-C4烷基苯基)，氰基，硝基，氧代，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(苯基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)，-C(O)C1-C4烷基，-C(O)(C3-C8環烷基)，-C(O)(C5-C10芳基)，-C(O)(C3-C8雜環基)，-C(O)(C5-C10雜芳基)，-C(O)(C1-C4烷基)-(C3-C8環烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)-(C5-C10芳基)，-C(O)(C1-C4烷基)-(C3-C8雜環基)，-C(O)(C1-C4烷基)-(C5-C10雜芳基)，-C(O)C1-C4鹵 代烷基，-OC(O)C1-C4烷基，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2(C3-C8環烷基)，-SO2(C5-C10芳基)，-SO2(C3-C8雜環基)，-SO2(C5-C10雜芳基)，-SO2(C1-C4烷基)-(C3-C8環烷基)，-SO2(C1-C4烷基)-(C5-C10芳基)，-SO2(C1-C4烷基)-(C3-C8雜環基)，-SO2(C1-C4烷基)-(C5-C10雜芳基)，-SO2(C1-C4鹵代烷基)，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-SO2NH(苯基)，-SO2N(C1-C4烷基)(苯基)，-NHSO2(C1-C4烷基)，-NHSO2(苯基)，和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)，其中烷基，環烷基，芳基，雜環基，和雜芳基可以任意地被一個或多個下列取代基取代：鹵素，環烷基，雜環基，C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基-，-OC1-C4烷基，C1-C4烷基-OH，-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基，-OC1-C4鹵代烷基，氰基，硝基，-氨基，羥基，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2(苯基)，-SO2(C1-C4鹵代烷基)，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-SO2NH(苯基)，-SO2N(C1-C4烷基)(苯基)，-NHSO2(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)SO2(C1-C4烷基)，-NHSO2(苯基)，-N(C1-C4烷基)SO2(苯基)，以及-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)，-N(C1-C4烷基)SO2(C1-C4鹵代烷基)
m選自0，1或2；n選自1或2；p選自1，2或3； 在一些實施方案中，R1獨立地選取自氫，鹵素，氰基，羥基，任意取代的C1-C6烷基，任意取代的C1-C6烷氧基，氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；在一些實施方案中，R1獨立地選取自氫，鹵素，氰基，羥基，或者選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，氨基，N-甲胺基，N,N-二甲胺基，N-乙胺基，N-正丙胺基，N-異丙氨基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，以上每個基團均可被任意取代
在一些實施方案中，R1為氫
在一些實施方案中，m為1
在一些實施方案中，p為1或2
在一些實施方案中，R2選自C5-C10芳基，或5-10元雜芳基，且以上基團均可任意被一個或多個下列基團取代：鹵素，-NR5R6，-OR7，-S(O)nR8，-C(O)R9，-C(O)OR7，-CN，-C(O)NR5R6，-NR5C(O)R9，-NR5S(O)nR8,-NR5S(O)nNR10R11，-NR5C(O)OR7，-NR5C(O)NR10R11，-NO2，-S(O)nNR5R6，任意取代的C1-C6烷基，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，任意取代的5-10元雜芳基，任意取代的C5-C10芳基，任意取代的C2-C6烯基，和任意取代的C2-C6炔基；R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4 烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6，R5和R7，R5和R8，R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；在一些實施方案中，R2獨立地選自苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃 基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，二氫化茚基，二氫吲哚基，二氫吲哚-2-酮，2,3-二氫苯並呋喃基，苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯基和1,2,3,4-四氫喹啉基，色滿基，2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁因基，3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪基，異色滿基，1,3-二氫異苯並呋喃基，1H-苯並[d][1,3]噁嗪-2(4H)-酮基，上述取代基均可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，-NR5R6,-OR7,-S(O)nR8,-C(O)R9,-C(O)OR7,-CN,-C(O)NR5R6,-NR5C(O)R9,-NR5S(O)nR8,-NR5S(O)nNR10R11,-NR5C(O)OR7,-NR5C(O)NR10R11,-NO2,-S(O)nNR5R6；甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基，呱嗪基，嗎啉基，高嗎啉基，硫代嗎啉基，二氮雜環庚烷基，氧雜氮雜環庚烷基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，苯基，萘基，且上述取代基均可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，-NR5R6,-OR7,-S(O)nR8,-C(O)R9,-C(O)OR7,-CN,-C(O)NR5R6,-NR5C(O)R9,-NR5S(O)nR8,-NR5S(O)nNR10R11,-NR5C(O)OR7,-NR5C(O)NR10R11,-NO2,-S(O)nNR5R6；任意取代的低級烷基，任意取代的環烷基，任意取代的雜環基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳基，任意取代的烯基，任意取代的炔基。
R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6,R5和R7,R5和R8,R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代； 在一些實施方案中，R2選自
上述取代基均可任意被以下一個或多個基團取代：鹵 素，-NR5R6,-OR7,-S(O)nR8,-C(O)R9,-C(O)OR7,-CN,-C(O)NR5R6,-NR5C(O)R9,-NR5S(O)nR8,-NR5S(O)nNR10R11,-NR5C(O)OR7,-NR5C(O)NR10R11,-NO2,-S(O)nNR5R6；甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基，呱嗪基，嗎啉基，高嗎啉基，硫代嗎啉基，二氮雜環庚烷基，氧雜氮雜環庚烷基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，苯基，萘基，且上述取代基均可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，-NR5R6,-OR7,-S(O)nR8,-C(O)R9,-C(O)OR7,-CN,-C(O)NR5R6,-NR5C(O)R9,-NR5S(O)nR8,-NR5S(O)nNR10R11,-NR5C(O)OR7,-NR5C(O)NR10R11,-NO2,-S(O)nNR5R6；任意取代的低級烷基，任意取代的環烷基，任意取代的雜環基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳基，任意取代的烯基，任意取代的炔基。
R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4 烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6,R5和R7,R5和R8,R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；在一些實施方案中，R2選自
上述取代基均可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，-NR5R6,-OR7,-S(O)nR8,-C(O)R9,-C(O)OR7,-CN,-C(O)NR5R6,-NR5C(O)R9,-NR5S(O)nR8,-NR5S(O)nNR10R11,-NR5C(O)OR7,-NR5C(O)NR10R11,-NO2,-S(O)nNR5R6；甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基，呱嗪基，嗎啉基，高嗎啉基，硫代嗎啉基，二氮雜環庚烷基，氧雜氮雜環庚烷基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，苯基，萘基，且上述取代基均可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，-NR5R6,-OR7,-S(O)nR8,-C(O)R9,-C(O)OR7,-CN,-C(O)NR5R6,-NR5C(O)R9,-NR5S(O)nR8,-NR5S(O)nNR10R11,-NR5C(O)OR7,-NR5C(O)NR10R11,-NO2,-S(O)nNR5R6；任意取代的低級烷基，任意取代的環烷基，任意取代的雜環基，任意取代的 雜芳基，任意取代的芳基，任意取代的烯基，任意取代的炔基。
R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6,R5和R7,R5和R8,R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代 的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；在一些實施方案中，R2選自 上述取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，-NR5R6,-OR7,-S(O)nR8,-C(O)R9,-C(O)OR7,-CN,-C(O)NR5R6,-NR5C(O)R9,-NR5S(O)nR8,-NR5S(O)nNR10R11,-NR5C(O)OR7,-NR5C(O)NR10R11,-NO2,-S(O)nNR5R6；甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基，呱嗪基，嗎啉基，高嗎啉基，硫代嗎啉基，二氮雜環庚烷基，氧雜氮雜環庚烷基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，苯基，萘基，且上述取代基均可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，-NR5R6,-OR7,-S(O)nR8,-C(O)R9,-C(O)OR7,-CN,-C(O)NR5R6,-NR5C(O)R9,-NR5S(O)nR8,-NR5S(O)nNR10R11,-NR5C(O)OR7,-NR5C(O)NR10R11,-NO2,-S(O)nNR5R6；任意取代的低級烷基，任意取代的環烷基，任意取代的雜環基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳基，任意取代的烯基，任意取代的炔基。
R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6,R5和R7,R5和R8,R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代； 在一些實施方案中，L為化學鍵
在一些實施方案中，L為-CH2-.
在一些實施方案中，L為-CH2CH2-.
在一些實施方案中，W為C3-C8環烷基，3-8元雜環基，C5-C10芳基，5-10元雜芳基
在一些實施方案中，W為環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基，呱嗪基，嗎啉基，高嗎啉基，硫代嗎啉基，苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基， 在一些實施方案中，W為環己基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基，嗎啉基，苯基，吡唑基，在一些實施方案中，W為四氫呋喃基，在一些實施方案中，W為
在一些實施方案中，W為四氫吡喃基
在一些實施方案中，W為
在一些實施方案中，W為嗎啉基
在一些實施方案中，W為嗎啉基，且R3取代基位於氮原子上
在一些實施方案中，W為，且R3取代基位於氮原子上，其中R3獨立地選自-Lx-S(O)nR8,-Lx-C(O)R9,-S(O)n-Lx-R8,-C(O)-Lx-R9,-Lx-NR5C(O)R9,-Lx-NR5S(O)nR8,-Lx-NR5C(O)NR10R11,-Lx-NR5S(O)nNR10R11,-Lx-C(O)NR5R6,-Lx-S(O)nNR5R6
R5,R6,R7,R8,R9分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6,R5和R7,R5和R8，以及R5和R9，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4 烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；Lx為任意取代的C1-C6亞烷基鏈；在一些實施方案中，W為，且R3取代基位於氮原子上，其中R3獨立地選自-Lx-S(O)nR8,-Lx-C(O)R9,-S(O)n-Lx-R8,-C(O)-Lx-R9,-Lx-NR5C(O)R9,-Lx-NR5S(O)nR8,-Lx-NR5C(O)NR10R11,-Lx-NR5S(O)nNR10R11,-Lx-C(O)NR5R6,-Lx-S(O)nNR5R6
R5,R6,R7,R8,R9分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6,R5和R7,R5和R8，以及R5和R9，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以 下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；Lx為任意取代的C1-C6亞烷基鏈；在一些實施方案中，W為，且R3取代基位於氮原子上，其中R3獨立地選自-Lx-S(O)nR8,-Lx-C(O)R9,-S(O)n-Lx-R8,-C(O)-Lx-R9,-Lx-NR5C(O)R9,-Lx-NR5S(O)nR8,-Lx-NR5C(O)NR10R11,-Lx-NR5S(O)nNR10R11,-Lx-C(O)NR5R6,-Lx-S(O)nNR5R6
R5,R6,R7,R8,R9分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)， -NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6,R5和R7,R5和R8，以及R5和R9，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；Lx為任意取代的C1-C6亞烷基鏈；在一些實施方案中，R3獨立地選取自氫，-Lx-鹵素，-Lx-R4,-Lx-NR5R6,-Lx-OR7,-Lx-S(O)nR8,-Lx-C(O)R9,-S(O)n-Lx-R8,-C(O)-Lx-R9,-Lx-CN,-Lx-NR5C(O)R9,-Lx-NR5S(O)nR8,-Lx-NR5C(O)NR10R11,-Lx-NR5S(O)nNR10R11,-Lx-NR5C(O)OR7,-Lx-NR5S(O)nOR7,-NO2,-Lx-C(O)NR5R6,-Lx-S(O)nNR5R6，氧代(=O)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，任意取代的C5-C10芳基，任意取代的5-10元雜芳基；如果當L為亞甲基，W為五或六元雜環基時，R3獨立地選取自-Lx-NR5R6, -Lx-OR7,-Lx-S(O)nR8,-Lx-C(O)R9,-S(O)n-Lx-R8,-C(O)-Lx-R9,-Lx-CN,-Lx-NR5C(O)R9,-Lx-NR5S(O)nR8,-Lx-NR5C(O)NR10R11,-Lx-NR5S(O)nNR10R11,-Lx-NR5C(O)OR7,-Lx-NR5S(O)nOR7,-NO2,-Lx-C(O)NR5R6,-Lx-S(O)nNR5R6，氧代(=O)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，任意取代的C5-C10芳基，任意取代的5-10元雜芳基；R4選取自任意取代的C1-C4烷基；R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6,R5和R7,R5和R8,R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)， -C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；Lx選自化學鍵，或任意取代的C1-C6亞烷基鏈；在一些實施方案中，R3獨立地選取自氫，-Lx-鹵素，-Lx-R4,-Lx-NR5R6,-Lx-OR7,-Lx-S(O)nR8,-Lx-C(O)R9,-S(O)n-Lx-R8,-C(O)-Lx-R9,-Lx-CN,-Lx-NR5C(O)R9,-Lx-NR5S(O)nR8,-Lx-NR5C(O)NR10R11,-Lx-NR5S(O)nNR10R11,-Lx-NR5C(O)OR7,-Lx-NR5S(O)nOR7,-NO2,-Lx-C(O)NR5R6,-Lx-S(O)nNR5R6，氧代(=O)，環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基，呱嗪基，嗎啉基，高嗎啉基，硫代嗎啉基，二氮雜環庚烷基，氧雜氮雜環庚烷基，苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，這些取代基均可被任意取代；如果當L為亞甲基，W為五或六元雜環基時，R3獨立地選取自-Lx-NR5R6,-Lx-OR7,-Lx-S(O)nR8,-Lx-C(O)R9,-S(O)n-Lx-R8,-C(O)-Lx-R9,-Lx-CN,-Lx-NR5C(O)R9, -Lx-NR5S(O)nR8,-Lx-NR5C(O)NR10R11,-Lx-NR5S(O)nNR10R11,-Lx-NR5C(O)OR7,-Lx-NR5S(O)nOR7,-NO2,-Lx-C(O)NR5R6,-Lx-S(O)nNR5R6，氧代(=O)；R4選取自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，這些取代基均可被任意取代；R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6,R5和R7,R5和R8,R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)， -S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；Lx選自化學鍵，或任意取代的C1-C4亞烷基鏈；在一些實施方案中，R3獨立地選取自氫，-Lx-OR7,-Lx-S(O)nR8,-Lx-C(O)R9,-S(O)n-Lx-R8,-C(O)-Lx-R9,-Lx-NR5C(O)R9,-Lx-NR5S(O)nR8,-Lx-NR5C(O)NR10R11,-Lx-NR5S(O)nNR10R11,-Lx-C(O)NR5R6,-Lx-S(O)nNR5R6，氧代(=O),R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6,R5和R7,R5和R8,R5和R9，以及R5 和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；Lx選自化學鍵，或任意取代的C1-C4亞烷基鏈；在一些實施方案中，R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11分別獨立選自氫，C1-C4烷基，C3-C8環烷基，C5-C10芳基，5-10元雜芳基，3-8元雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲 氧基，氰基取代；在一些實施方案中，R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11分別獨立選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基，呱嗪基，嗎啉基，高嗎啉基，硫代嗎啉基，二氮雜環庚烷基，氧雜氮雜環庚烷基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2,-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；在一些實施方案中，R5和R6,R5和R7,R5和R8,R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN,C1-C4烷基，-NH2, -NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2,-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；在一些實施方案中，n為2
在一些實施方案中，Lx為化學鍵
在一些實施方案中，Lx為任意取代的C1-C4亞烷基鏈
在一些實施方案中，任意取代的低級烷基選自-CF3,-CF2H,-CH2NH2,-CH2CH2NH2,-CH2OH,-CH2CH2OH,-CH2OCH3,-CH2CH2OCH3.
本發明還提供了化合物1至323中的至少一個化合物和/或其至少一種藥學上可接受的鹽
本發明所述的化合物和/或其藥學上可接受的鹽都可以用商業上可獲得的原料、通過已知的及本專利所公開的方法合成得到。下面的路線說明了本專利所公開的大部分化合物的合成方法
路線I
如路線I所示，分子式(I)表示的化合物可以由3條路線製備得到。
路線A：分子式(1)表示的化合物，在堿的存在下(例如但不限於碳酸鉀，碳酸鈉，氫化鈉，三乙胺或二異丙基乙胺)，能夠與分子式(2)表示的化合物反應，其中m,R1,L和W如本文中定義，X1和X2為鹵素選自Cl,Br或I，得到分子式(3)表示的化合物，繼續與分子式(4)表示的化合物反 應，其中R2如本文中定義，M選自硼酸(酯)或C1-C4烷基取代的錫試劑，通過鈀試劑(例如但不限於氯化鈀，醋酸鈀，三(二亞苄基丙酮)二鈀或四(三苯基膦)鈀)和配體(例如但不限於三苯基膦，三叔丁基膦，2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(BINAP),1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)或1,3-雙(2，6-二異丙基苯基)氯化咪唑翁)催化，在堿的存在下(例如但不限於碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，氫化鈉，三乙胺或二異丙基乙胺)，反應得到分子式(I)表示的化合物
路線B：分子式(1)表示的化合物，在堿的存在下(例如但不限於碳酸鉀，碳酸鈉，氫化鈉，三乙胺或二異丙基乙胺)，能夠與分子式(2)表示的化合物反應，其中m,R1,L和W如本文中定義，X1和X2為鹵素選自Cl,Br或I，得到分子式(3)表示的化合物，脫除保護基後，繼續與HO-(R3)p或X3-(R3)p反應，其中R3和p如本文中定義，X3為鹵素選自Cl,Br或I，得到分子式(4)表示的化合物，繼續與分子式(5)表示的化合物反應，其中R2如本文中定義，M選自硼酸(酯)或C1-C4烷基取代的錫試劑，通過鈀試劑(例如但不限於氯化鈀，醋酸鈀，三(二亞苄基丙酮)二鈀或四(三苯基膦)鈀)和配體(例如但不限於三苯基膦，三叔丁基膦，2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(BINAP),1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)或1,3-雙(2，6-二異丙基苯基)氯化咪唑翁)催化，在堿的存在下(例如但不限於碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，氫化鈉，三乙胺或二異丙基乙胺)， 反應得到分子式(I)表示的化合物
路線C：分子式(1)表示的化合物，在堿的存在下(例如但不限於碳酸鉀，碳酸鈉，氫化鈉，三乙胺或二異丙基乙胺)，能夠與分子式(2)表示的化合物反應，得到分子式(3)表示的化合物，繼續與分子式(5)表示的化合物反應，通過鈀試劑(例如但不限於氯化鈀，醋酸鈀，三(二亞苄基丙酮)二鈀或四(三苯基膦)鈀)和配體(例如但不限於三苯基膦，三叔丁基膦，2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(BINAP),1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(dppf)或1,3-雙(2，6-二異丙基苯基)氯化咪唑翁)催化，在堿的存在下(例如但不限於碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，氫化鈉，三乙胺或二異丙基乙胺)，得到分子式(4)表示的化合物，脫除保護基後，繼續與HO-(R3)p或X3-(R3)p反應，得到分子式(I)表示的化合物，其中R1,R2,R3,L,W,m,p如本文中定義，X1，X2，X3為鹵素選自Cl,Br或I，M選自硼酸(酯)或C1-C4烷基取代的錫試劑。
以此方法獲得的化合物可以通過其結構相關位置的進一步修飾來得到所需的化合物，合成化學轉化可參考例如：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及後續版本
在使用前，所述的至少一種化合物和/或至少一種藥物上可接受的鹽可以通過柱層析、高效液相色譜、結晶或其他適當的條件進行純化。
本發明還提供了一種組合物，包括所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。
包括所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽的組合物，可以口服、非腸道式、吸入劑噴霧、或是植入式貯器等方式給藥。這裏用到的術語“非腸道式”，指的是包括皮下、皮內、靜脈、肌肉、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、脊椎內、患處內、以及顱內注射或輸注技術。
口服用的組合物可以是任何一種可接受的口服劑型，包括但不限於：片劑、膠囊、乳劑、以及水相懸浮劑、分散劑以及溶液。常用的片劑載體包括乳糖和玉米澱粉。片劑中也常加入如硬脂酸鎂之類的潤滑劑。以膠囊形式口服時，有效的稀釋劑可包括乳糖以及乾燥的玉米澱粉。當口服水相懸浮液或乳劑提供口服時，可用乳化劑或懸浮劑使活性成分懸浮或溶解于一油相中。若有需要，還可添加一定的甜味、香料、或色素。
無菌可注射組合物(如水狀或油狀懸浮液)可按照任何一種已知技術，使用適合的分散劑或潤濕劑 (如：Tween 80)以及懸浮劑來完成製備。無菌可注射組合物也可製備成無菌的可注射溶液或懸浮液，溶於一無毒性的可用於非腸道式的稀釋劑或溶劑中，例如，1,3-丁二醇溶液。在可接受的載體與溶劑中，可使用的是甘露糖醇、水、林格爾氏液、以及生理鹽水。此外，無菌的低沸點油，如合成的單-或雙-酸甘油酯，通常為溶劑或懸浮介質。脂肪酸，例如油酸以及其甘油脂衍生物，以及天然的藥學可接受的油脂，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是聚乙氧基化的形態，常用於製備可注射溶液。這些油溶液或懸浮液亦可含有一長鏈的醇類稀釋劑、分散劑、或羧甲基纖維素、或其類似的分散劑。
一吸入劑組合物可依相關已知的藥物配方技術而制得，且可製備於生理鹽水中，再添加苯甲醇或其他合適的防腐劑、增加生物利用度之吸收促進劑、氟碳、以及/或本技術領域中其他已知之增溶劑或分散劑。
用於皮膚的組合物可配方為油脂、霜劑、乳液、軟膏、以及類似的產品。用於組合物的合適載體可包括：植物或礦物油、白礦脂(一種白色軟石蠟)、支鏈脂肪或油脂、動物脂肪、以及高分子量的醇類(大於12個碳)。在一些實施方案中，藥學上可接受的載體為活性成分能溶解於其中者。此外，在添加增加顏色或香味成分之外，亦可依需要加入乳化劑、增溶劑、稀釋劑、以及抗氧化劑。而外皮滲透促進劑也可添加於這些典型配方中。這類促進劑的例子可見於美國專利3,989,816和4,444,762。
霜劑配方可將礦物油、自體乳化之蜂蠟、以及水混合後之混合物，其中混合之活性成分系溶解於一小量的油脂中，例如杏仁油，再摻雜於其中。此類乳液的一範例是包括約40重量份的水、約20重量份的蜂蠟、約40重量份的礦物油、以及約1重量份的杏仁油。軟膏可混合一活性成分溶於一植物油中(例如杏仁油)、以及溫的軟石蠟，並讓混合物冷卻而製備。這類軟膏的一範例，是包括約30%重量百分比的杏仁油和約70%重量百分比的白軟石蠟。
“藥學上可接受的載體”，指的是能與組合物中的活性成分相容，甚至在一些優選方式中能穩定活性成分，而且不能對於欲治療的個體有危害。例如，環糊精(能與所述至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽形成特定的、溶解性更強的複合物)之類的增溶劑，可作為醫藥用的載體來傳送活性化合物。其他載體的例子包括膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉、以及色素如D&C黃色10號(D&C Yellow # 10)。
合適的體外實驗可用於早期評價所述至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽抑制SYK活性的效果，其治療炎性疾病的效果可進一步通過體內實驗檢驗。例如，所述化合物和/或藥學上可接受的鹽可給予有炎性疾病的動物(如小鼠模型)，然後檢測其治療效果。根據上述結果，還可以決定其對動物(如，人)適合的劑量和給藥方式。
本發明還提供了一種抑制Syk激酶活性的方法，該方法包括將能有效抑制Syk活性的量的所述至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽與該激酶接觸。
本發明的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽可用來達到一種有益的治療或預防效果，例如，在患有炎症性疾病的個體中。術語“炎症性疾病”指的是病理狀態導致的炎症反應，尤其是由於嗜中性粒細胞趨化引起的。炎症性疾病的例子包括炎性皮膚疾病(包括銀屑病(psoriasis)和遺傳性過敏性皮炎(atopic dermatitis))、系統性硬皮病(systemic scleroderma)和硬化症(sclerosis)、與炎性腸病(inflammatory bowel disease,IBD，包括克羅恩病(Crohn's Disease)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis))有關的反應、缺血再灌注損傷包括手術引起組織再灌注損傷，心肌缺血如心肌梗死，心臟驟停，心臟術後再灌注和經皮冠狀動脈成形術後冠脈血管的異常收縮反應，中風和腹主動脈瘤手術組織再灌注損傷、中風繼發腦水腫、顱外傷(cranial trauma)、失血性休克(hypovolemic shock)、窒息(asphyxia)、成人呼吸窘迫綜合症(adult respiratory distress syndrome)、急性肺損傷(acute-lung injury)、白塞氏病(Behcet's Disease)、皮肌炎(dermatomyositis)、多發性肌炎(polymyositis)、多發性硬化症(multiple sclerosis，MS)、皮炎(dermatitis)、腦膜炎(meningitis)、腦炎(encephalitis)、葡萄膜炎(uveitis)、骨關 節炎(osteoarthritis)、狼瘡性腎炎(lupus nephritis)、自身免疫性疾病如類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)，舍格林氏綜合症(Sjorgen's syndrome)，脈管炎(vasculitis)、疾病涉及白細胞滲出性疾病、敗血症或創傷繼發中樞神經系統(CNS)炎性疾病，多器官損傷綜合症、酒精性肝炎、細菌性肺炎、抗原-抗體複合物介導的疾病包括腎小球腎炎(glomerulonephritis)、膿血症(sepsis)、結節病(sarcoidosis)、組織或器官移植引起的免疫病理反應、肺部炎症，包括胸膜炎(pleurisy)，肺泡炎(alveolitis)，脈管炎(vasculitis)，肺炎(pneumonia)，慢性支氣管炎(chronic bronchitis)，支氣管擴張(bronchiectasis)，彌漫性泛細支氣管炎(diffuse panbronchiolitis)，過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis)，特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)，以及囊腫性纖維化(cystic fibrosis)等。較佳的適應症包括，但不限於，慢性炎症、自身免疫性糖尿病、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)、類風濕性脊椎炎(rheumatoid spondylitis)、痛風性關節炎(gouty arthritis)和其他的關節炎症、多發性硬化症(multiple sclerosis，MS)、哮喘(asthma)、系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、成人呼吸窘迫綜合症(adult respiratory distress syndrome)、白塞氏病(Behcet's Disease)、銀屑病(psoriasis)、慢性肺部炎性疾病、移植引起的宿主反應、克羅恩病(Crohn's Disease)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、炎性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)、阿爾 茨海默氏病(Alzheimer's Disease)、麻痹症(pyresis)，以及任一種與炎症或相關症狀有關的疾病。
本發明的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽可用來達到一種有益的治療或預防效果，例如，在患有自身免疫性疾病的個體中。術語“自身免疫性疾病”是指機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身組織或器官損害所引起的疾病。自身免疫性疾病的例子包括，但不限於，紅斑狼瘡(lupus)、重症肌無力(myasthenia gravis)、多發性硬化症(multiple sclerosis，MS)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)、銀屑病(psoriasis)、炎性腸病(inflammatory bowel disease)、哮喘(asthma)和特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura)以及骨髓增生性疾病如骨髓纖維變性(myelofibrosis)，真性紅細胞增多症/原發性血小板增多症性等骨髓纖維化疾病(PV/ET)。
在一些實施方案中，本發明的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽，可與其他治療製劑聯合用藥。在一些實施方案中，其他的治療製劑是一種具有被治療的疾病或症狀的病人通常服用的製劑。例如，根據所治療的疾病或症狀，其他治療製劑可以是抗炎藥或抗腫瘤製劑。本發明的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽，可與其他的治療製劑以單一劑量的形式服用，或以分開的劑量形式服用。當以分開的劑量形式服用時，其他的治療製劑可以在本發明至少一種化合物和/或至 少一種藥學上可接受的鹽服用之前、同時或之後服用。
在一些實施方案中，本發明的至少一種化合物和/或其至少一種藥學上可接受的鹽，可與一種抗炎藥聯合用藥。抗炎藥的非限定性例子包括腎上腺皮質激素類藥物(如丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)或布地奈德(budesonide))、疾病修飾劑(如抗瘧藥、甲氨蝶呤(methotrexate)、水楊酸偶氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、馬沙拉嗪(mesalamine)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、甲硝噠唑(metronidazole)、注射和口服的金，或者D-青黴胺(D-penicillamine))、非留體抗炎藥(如對乙醯氨基酚(acetominophen)、阿司匹林(aspirin)、水楊酸鈉(sodium salicylate)、咳樂鈉(sodium cromoglycate)、水楊酸鎂(magnesium salicylate)、膽鹼水楊酸鎂(choline magnesium salicylate)、雙水楊酸(salicylsalicylic acid)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟苯水楊酸(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)、氟比洛芬(fluriprofen)、吡羅昔康(piroxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)、甲氯滅酸的結合堿(meclofenamate)、甲氯滅酸鈉(meclofenamate sodium)、甲滅酸(mefenamic acid)、萘普酮(nabumetone)、奧沙普秦(oxaprozin)、丁基苯基硝酮(phenyl butyl nitrone，PBN)、舒 林酸(sulindac)、或甲苯醯吡啶乙酸(tolmetin))、COX-2抑制劑、細胞因數合成/釋放抑制劑(如抗細胞因數抗體、抗細胞因數受體抗體等等)
實施例
下述實施例應確定為純粹地作為示例，而不應當是以任何方式對本發明的限制。用到的資料(如，量、溫度等)力爭保證其準確性，但是也會有一些實驗誤差和偏移。除非另外說明，份數是重量份數，溫度為攝氏溫度，壓力為或接近大氣壓。所有質譜資料均由安捷倫(Agilent)6120和1100測得。本發明所用的所有試劑(除了中間體)均為商業管道獲得。除試劑外所有化合物名稱均為Chemdraw 12.0生成。
以下例子中使用到的縮寫列表：
中間體1 2-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)嗎啉
(A)4-(2-甲基嗎啉)苯胺
1-氟-4-硝基苯(5.64g,40mmol)和K2CO3(11.1g,80mmol)溶於DMSO(30mL)中，加入2-甲基嗎啉(4.05g,40mmol)，於100ºC下反應4小時。反應液傾入水中(300mL)，乙酸乙酯萃取(3X100mL)，合併有機相，再以飽和食鹽水洗滌，乾燥，過濾。將Pd/C(1g)加入濾液中，於氫氣環境下室溫反應過夜。濾除催化劑，濾液濃縮得到亮紅色固體。MS(m/z)：223(M+H)+。
(B)4-(4-溴苯基)-2-甲基嗎啉
將4-(2-甲基嗎啉)苯胺(7.21g,37.5mmol)溶於100mL 40% HBr溶液中，-10~0ºC下，加入NaNO2(2.59g,37.5mmol，溶於15mL H2O中)溶液，混合物繼續攪拌30分鐘後，向CuBr(2.96g,20.6mmol，溶於30mL 40%HBr溶液)溶液中滴加，後逐漸升溫至60ºC，繼續反應2小時。反應液以2N NaOH溶液調節至pH>7，乙酸乙酯萃取，有機相再以飽和食鹽水洗滌，乾燥，過濾，濃縮得到黑色油狀粗產物。MS(m/z)：256(M+H)+。
(C)2-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-) 苯基)嗎啉
4-(4-溴苯基)-2-甲基嗎啉(8g,~31mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,2-二氧雜環戊硼烷)(10.3g,40.6mmol),KOAc(4.6g,46.5mmol)以及PdCl2(dppf)(2.26g,3.1mmol)混合於DMSO(80mL)中，氮氣保護下，於70ºC反應4小時，反應液傾入水中，以乙酸乙酯萃取，有機相乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析純化(流動相EA/PE=5：1)得到亮黃色產物。MS(m/z)：304(M+H)+。
中間體2 (2S,6R)-2,6-二甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)嗎啉
按照中間體1的操作方法，以1-氟-4-硝基苯和(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉為原料，製備得到目標化合物。MS(m/z)：318(M+H)+。
中間體3 4,4-二氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱啶
按照中間體1的操作方法，以1-氟-4-硝基苯和4,4- 二氟呱啶為原料，製備得到目標化合物。MS(m/z)：324(M+H)+。
中間體4 1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱啶
按照中間體1的操作方法，以1-氟-4-硝基苯和呱啶為原料，製備得到目標化合物。MS(m/z)：288(M+H)+。
中間體5 2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱啶-4-)丙基-2-醇
按照中間體1的操作方法，以1-氟-4-硝基苯和2-(呱啶-4-)丙基-2-醇為原料，製備得到目標化合物。MS(m/z)：346(M+H)+。
中間體6 4-甲氧基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱啶
按照中間體1的操作方法，以1-氟-4-硝基苯和4-甲氧基呱啶為原料，製備得到目標化合物。MS(m/z)：318(M+H)+。
中間體7 1-(甲磺醯基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱嗪
1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱嗪鹽酸鹽(1.62g,5mmol)溶於CH2Cl2(60mL)，於0ºC下，依次加入Et3N(1.67mL,12mmol)，MsCl(465uL,6mmol)，在此溫度下繼續攪拌1小時。反應液依次以NaHCO3溶液(15mL)，水(15mL)，飽和食鹽水(15mL)洗滌，Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析純化(EA：PE=1：1)得到黃色油狀物。MS(m/z)：367(M+H)+。
中間體8 1-(乙基磺醯基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱嗪
按照中間體7的操作方法，以EtSO2Cl原料製備得到目標化合物。MS(m/z)：381(M+H)+。
中間體9 4,4,5,5-四甲基-2-(4-(四氫-2H-吡喃-4-)苯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
(A)4-(4-溴苯基)-四氫-2H-吡喃
4-(四氫-2H-吡喃-4-)苯胺(1.79g,10.10mmol)溶於15mL HBr溶液和5mL水混合溶劑中，於0ºC下攪拌10分鐘，然後保持溫度在-5℃~0℃，加入0.77g NaNO2，反應液繼續在-5℃攪拌30分鐘。隨後將CuBr混懸於3mL HBr溶液中，加入反應液，逐漸升溫至100℃反應2小時。反應完畢，冷卻至室溫，加入2N NaOH溶液，乙酸乙酯萃取，有機相依次以水、飽和食鹽水洗滌，Na2SO4乾燥，濃縮得到的粗品以矽膠柱層析純化(PE/EA=10：1~4：1)，得到1.11g產品。
(B)4,4,5,5-四甲基-2-(4-(四氫-2H-吡喃-4-)苯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
將4-(4-溴苯基)-四氫-2H-吡喃(241mg,1mmol)KOAc(294mg,3mmol),PdCl2(dppf)(110mg,0.15mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(381mg,1.5mmol)混合於dioxane(15mL)中，於80ºC下反應過夜。過濾得到的母液濃縮後得粗產品，直接用於下 一步反應。MS(m/z)：289(M+H)+。
中間體10 5-(羥甲基)呱啶-2-酮
(A)6-氧代呱啶-3-甲酸乙酯
0℃下，將SOCl2(2.93g,24.6mmol)緩慢滴入6-氧代呱啶-3-甲酸(1.72g,12.3mmol)的EtOH(50mL)溶液中，在室溫下反應24小時後，反應液濃縮，殘留物以乙醚研磨得到白色固體。MS(m/z)：172(M+H)+。
(B)5-(羥甲基)呱啶-2-酮
6-氧代呱啶-3-甲酸乙酯(171mg,1mmol)溶於THF(5mL)中，氮氣保護下，於-70℃滴加入1.2N DIBAL H(2.5mL,3mmol)，逐步升溫至25℃反應1小時後，滴入MeOH的甲苯溶液(120uL/1mL)和1.2mL 30% K2CO3溶液破壞反應。過濾反應液，濾餅以5mL乙醇洗滌，濾液濃縮後得到黃色油狀物，直接用於下步反應。MS(m/z)：130(M+H)+。
中間體11 2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱嗪-1-)乙醇
1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基) 呱嗪鹽酸鹽(1.62g,5mmol)溶於DMF(50mL)中，加入K2CO3(2.07g,15mmol)和2-溴乙醇(937.5mg,7.5mmol)，混合物於80℃下反應5小時，傾入30mL水中，乙酸乙酯萃取(20mL X3)，有機相以水、飽和食鹽水洗滌，濃縮得到棕色固體。MS(m/z)：333(M+H)+。
中間體12 1-(四氫-2H-吡喃-4-)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)-1H-吡唑
(A)四氫-2H-吡喃-4-甲磺酸酯
四氫-2H-吡喃-4-醇(612mg,6mmol)溶於DCM(5mL)中，室溫下依次加入Et3N(1002uL,7.2mmol)，MsCl(510uL,6.6mmol)，繼續在室溫下反應2小時。後直接濃縮得到白色固體，用於下步反應。
(B)4-溴-1-(四氫-2H-吡喃-4-)-1H-吡唑
4-溴-1H-吡唑(588mg,4mmol)溶於DMF(15mL)中，室溫下加入Cs2CO3(1.95g,6mmol)和四氫-2H-吡喃-4-甲磺酸酯(6mmol)，加熱至120ºC反應18小時。冷卻後加入50mL乙酸乙酯，依次以水(25mL)、飽和食鹽水(25mL)洗滌，Na2SO4乾燥，濃縮，矽膠柱層析(EA：PE=1：5)純 化得到白色固體。MS(m/z)：233(M+H)+。
(C)1-(四氫-2H-吡喃-4-)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)-1H-吡唑
將4-溴-1-(四氫-2H-吡喃-4-)-1H-吡唑(745mg,3.21mmol)、KOAc(944mg,9.63mmol)、PdCl2(dppf)(352mg,0.48mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(1.22g,4.82mmol)混合於dioxane(15mL)中，於80℃下反應24小時，過濾，濾液濃縮得到粗產物直接用於下步反應。MS(m/z)：279(M+H)+。
中間體13 1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱啶-1-)乙酮
(A)1-(4-(4-溴苯基)呱啶-1-)乙酮
4-(4-溴苯基)呱啶鹽酸鹽(500mg,1.81mmol)溶解於乾燥THF，加入TEA(366mg,3.62mmol)，冷卻至0℃，滴加乙醯氯(170mg,2.17mmol)，滴完後室溫反應過夜。旋蒸除去溶劑，加水，乙酸乙酯萃取，有機層用2N NaOH溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到目標產物，該產物直接用於下一步反應。
(B)1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱啶-1-)乙酮
1-(4-(4-溴苯基)呱啶-1-基)乙酮(620mg,2.2mmol),4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)-1,3,2-二氧雜硼烷(667mg,2.6mmol)，碳酸銫(1.43g,4.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(60mg)溶解於二氧六環中，氮氣保護下，50℃反應5小時，旋蒸除去溶劑，剩餘物直接用快速柱層析(PE/EA=0/100-3/10)分離純化後，得到產物。MS(m/z)：330(M+H)+。
中間體14 1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱嗪-1-)乙基酮
按照中間體7的操作方法，以MeCOCl原料製備得到目標化合物。MS(m/z)：331(M+H)+。
中間體15 N,N,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯胺
(A)4-溴-N,N,2-三甲基苯胺
將4-溴-2-甲基苯胺(558mg,3mmol)溶解於DMF(10mL)中，室溫加入碳酸鉀(1242mg,9mmol)和碘甲烷(1278mg,9mmol)，100℃下攪拌24小時，TLC和LC-MS 檢測反應完成後，將反應液傾入20mL水中，乙酸乙酯萃取，有機相以水和飽和食鹽水洗滌，濃縮，得淺黃色油狀物。MS(m/z)：216(M+2H)+
(B)N,N,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯胺
將4-溴-N,N,2-三甲基苯胺(571.7mg,2.67mmol)溶解於二甲亞碸中，室溫加入乙酸鉀(787mg,8.01mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(293mg,0.4mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(1.36g,5.34mmol)。在氮氣下，混合物於80度攪拌6小時。反應完成後，反應液倒入150mL水中，乙酸乙酯萃取，有機相以飽和食鹽水洗滌，濃縮，得到粗品。製備薄層色譜(EA：PE=1：5)純化得白色固體。MS(m/z)：262(M+H)+。
中間體16 2-氯-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯胺
按照中間體15(A)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：282(M+H)+。
中間體17 1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)-1H-吲唑
按照中間體15(A)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：259(M+H)+。
中間體18 1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)-1H-吲哚
按照中間體15(A)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：258(M+H)+。
中間體19 N-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯胺
(A)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯胺
將叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯氨基甲酸酯(300mg,0.94mmol)溶解於5當量HCl/EA溶液中，20℃下攪拌4小時。反應液濃縮，所得白色固體直接用於下一步。
(B)N-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯胺
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯胺 (0.94mmol)溶解於的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入碳酸鉀(270mg,1.5mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(209mg,1.5mmol)，100℃下攪拌24小時。反應完成後，加入水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相以水和飽和食鹽水洗滌，濃縮，製備薄層層析(EA：PE=1：5)純化得白色固體。MS(m/z)：278(M+H)+。
中間體20 2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯氧基)-N,N-二甲基乙胺
按照中間體19(B)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：322(M+H)+。
中間體21 N-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯氧基)乙醯胺
按照中間體19(B)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：292(M+H)+。
中間體22 N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯胺
按照中間體1(A)和15(A)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：234(M+H)+。
中間體23 1-(4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱嗪-1-)乙基酮
按照中間體13的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：345(M+H)+。
中間體24 1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)-4-(甲磺醯基)呱嗪
按照中間體13的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：381(M+H)+。
中間體25 4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苄基)嗎啉
(A)4-(4-溴苄基)嗎啉
反應物1-溴-4-(溴甲基)苯(2g,8mmol)和嗎啉(2.1g, 24mmol)溶于無水DMF，加入K2CO3(5.53g,40mmol)，50℃下攪拌反應過夜，然後傾入水中，EA萃取，有機層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到無色液體產物(100%收率)。
(B)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苄基)嗎啉
反應物4-(4-溴苄基)嗎啉(500mg,2mmol)，雙聯硼(610mg,2.4mmol)，KOAc(294mg,3mmol)和Pd(dppf)Cl2(50mg)和二氧六環混合加入反應管中，氮氣保護，80℃下密封反應過夜，反應液直接以快速柱層析純化(MeOH/H2O)，得到黃色固體產物，收率52%。MS(m/z)：304(M+H)+。
中間體26 N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苄基)乙醯胺
反應物2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(400mg,1.34mmol)溶解於甲胺的甲醇溶液(5N,5mmol)，於40℃反應4小時，旋蒸除去溶劑，殘留物溶於二氯甲烷中，冰浴冷卻至0℃，加入三乙胺(404mg,4mmol)，滴加乙醯氯(160mg,2mmol)，而後移去冰浴，室溫攪拌30分鐘。加水，EA萃取，有機層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到白色固體產物，收率77 %。MS(m/z)：290(M+H)+。
中間體27 2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱啶-1-)乙醇
按照中間體11的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：332(M+H)+。
中間體28 N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)乙胺
(A)甲磺酸4-溴苯乙酯
反應物2-(4-溴苯基)乙醇(2g,10mmol)溶解於二氯甲烷，加入三乙胺(1.515g,15mmol)，冰浴冷卻，然後滴加甲磺醯氯(1.375g,12mmol)，繼續攪拌2小時，然後傾入水中，DCM萃取，有機層濃縮，得到無色液體產物，收率97%。
(B)2-(4-溴苯基)-N,N-二甲基乙胺
反應物的甲磺酸4-溴苯乙酯(1g,3.58mmol)和二甲胺鹽酸鹽(880mg,10.74mmol)溶解在DMF中，加入K2CO3(1.5g,10.74mmol)，在50℃反應過夜，然後將其傾入水中，由EA萃取，有機層用飽和鹽水洗滌，無水Na2SO4乾 燥，濃縮，得到棕色固體產物，收率95%。
(C)N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)乙胺
反應物2-(4-溴苯基)-N,N-二甲基乙胺(500mg,2.2mmol)，雙聯硼(660mg,2.6mmol)，KOAc(324mg,3.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(50mg)，混合於二氧六環，加入反應管中，氮氣保護，密封於80℃反應過夜。冷卻後，以快速柱層析(MeOH/H2O)純化，得到白色固體產物，收率69%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(d,2H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),3.16-3.12(m,4H),2.74(s,6H),1.33(s,12H)
中間體29 2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙烷-2-醇
(A)1-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-2-醇
反應物2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(2.5g,10mmol)溶解在無水THF，氮氣保護，冰浴冷卻至0℃，滴加入溴化鎂甲基格式試劑(2M,6mL,12mmol)，控制溫度在0~5℃之間。之後於0℃下攪拌2小時，加入少量的水，攪拌，然後傾入水中，EA萃取，有機層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到無色液體產物，收率100%。
(B)2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙烷-2-醇
反應物1-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-2-醇(500mg,2.2mmol)，雙聯硼(660mg,2.6mmol)，KOAc(324mg,3.3mmol)和Pd(dppf)Cl2，與二氧六環混合後加入反應管中，氮氣保護，密封，於80℃反應過夜，加水，EA萃取，有機層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到黑色固體產物。直接用於下一步反應而無需進一步純化。
中間體30 1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)環丙基乙腈
按照中間體15(B)的操作方法，製備得到目標化合物。
中間體31 1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)環丁基乙腈
按照中間體15(B)的操作方法，製備得到目標化合物。
中間體32 2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙烷-1-醇
(A)2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯
2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(2.5g,10mmol)溶解在無水THF中，冷卻至0℃，緩慢加入鈉氫(720mg,15mmol)，使溫度保持在0~5℃之間，之後室溫攪拌2小時，再次冷卻至0℃，加入碘甲烷(2.13g,15mmol)，後室溫攪拌過夜。加入少量的水，攪拌，然後傾入水中，EA萃取，有機層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到無色液狀產物，收率98%。
(B)2-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-醇
LiAlH4(456mg,12mmol)溶解于無水THF，使溫度保持在0-5℃之間，逐滴加入2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯(2.75g,10mmol)的無水THF溶液，繼續在0℃攪拌2小時。溶液中依次加入水(456mg),2N HCl(456mg)和水(456mg)，生成的固體過濾除去，液體濃縮，得到無色油狀產物，收率89%。
(C)2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙烷-1-醇
反應物2-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(500mg,2mmol)，雙聯硼(610mg,2.4mmol)，KOAc(300mg,3.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(50mg)，與二氧六環中混合，密封於氮氣保護的反應管中，80℃反應過夜。加水，EA萃取，有機層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到黑色固體產物。直接用於下一步反應而無需進一步純化。
中間體33 1-(甲磺醯基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 -2-)苯基)呱啶
按照中間體13的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：366(M+H)+。
中間體34和35 (S)-2-((R)-1-((7-氯吡啶[3,4-b]吡嗪-5-)氧)乙基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯和(S)-2-((S)-1-((7-氯吡啶[3,4-b]吡嗪-5-)氧)乙基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯
(A)(S)-2-(甲氧基(甲基)氨甲醯基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯
(S)-4-(叔丁氧羰基)嗎啉-2-甲酸(6.93g,30mmol)，DIPEA(9.70g,75mmol)和N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4.39g,45mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，室溫下加入HATU(22.8g,60mmol)。反應液室溫攪拌16小時，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，並用二氯甲烷萃取。將合併的萃取液用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得淺黃色油狀物14.95g。 MS(m/z)：175(M+H-Boc)+
(B)(S)-2-乙醯基嗎啉-4-甲酸叔丁酯
氮氣保護下，上步所得(S)-2-(甲氧基(甲基)氨甲醯基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯溶解在四氫呋喃(60mL)中，冷卻至0℃。分批加入甲基溴化鎂(3.0M乙醚溶液，30mL,90mmol)，將反應混合物在0℃下攪拌1小時，升至室溫，攪拌16小時。將該反應液冷卻至0℃，緩慢地加入飽和氯化銨水溶液。將該混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，柱層析(石油醚：乙酸乙酯/5：1)得無色油狀物2.4g。兩步總收率：35%。MS(m/z)：130(M+H-Boc)+.
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 4.20-4.08(m,1H),3.98-3.93(m,1H),3.89-3.78(m,2H),3.59-3.52(m,1H),2.99-2.91(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.22(s,3H),1.46(d,J=0.7,9H)。
(C)(S)-2-((R)-1-((7-氯吡啶[3,4-b]吡嗪-5-)氧)乙基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯和(S)-2-((S)-1-((7-氯吡啶[3,4-b1吡嗪-5-)氧)乙基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯
(S)-2-乙醯基嗎啉-4-甲酸叔丁酯(2.4g,10.5mmol)溶於甲醇(10mL)中，在0℃下，加入硼氫化鈉(0.59g,15.7mmol)。2小時後，將反應物用飽和氯化銨溶液淬滅，並用二氯甲烷萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，將所得的殘餘物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，氮氣保護下在冰浴中冷卻至5℃。15分鐘內分批加入氫化鈉 (60%於礦物油中，0.55g,13.6mmol)，反應液在5℃下攪拌1小時，然後分批加入5,7-二氯吡啶並[3,4-b]吡嗪(2.10g,10.5mmol)，混合物在5℃下攪拌1小時，加入飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅。用乙酸乙酯萃取，合併有機層，水洗，濃縮得到棕色油狀物。殘餘物溶解在二氯甲烷中，矽膠柱層析分離純化(12-62% EA/PE梯度洗脫)，得到2個產物：產物1：967mg，收率23.3%,MS(m/z)：295(M+H-Boc)+；1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 8.94(d,J=1.8,1H),8.85(d,J=1.8,1H),7.54(s,1H),5.64-5.55(m,1H),4.15-4.10(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.87-3.79(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.60-3.53(m,1H),3.02-2.87(m,2H),1.54(d,J=6.4,3H),1.41(s,9H)。
產物2：869mg，收率21%.MS(m/z)：295(M+H-Boc)+；1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 8.93(d,J=1.7,1H),8.86(d,J=1.7,1H),7.52(s,1H),5.73-5.63(m,1H),4.06-3.97(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.86-3.79(m,1H),3.78-3.71(m,1H),3.59-3.51(m,1H),3.02-2.94(m,1H),2.92-2.83(m,1H),1.50(d,J=6.5,3H),1.45(s,9H)。
中間體36 2-(1,1-二甲基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
(A)2-(4-溴-2-(羥甲基)苯基)丙烷-2-醇
氬氣保護下，將5-溴苯酞(4.26g,20mmol)溶于無水四氫呋喃(100mL)中，冰浴冷卻，滴加甲基溴化鎂(3M乙醚液，20mL,60mmol)，反應液升至室溫，攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃，加入飽和氯化銨水溶液，將該混合物用乙酸乙酯提取，有機相用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗產物用矽膠柱純化(乙酸乙酯：正己烷)，得到白色固體1.76g，收率36%。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 7.48(d,J=2.2,1H),7.37(dd,J=8.5,2.2,1H),7.16(d,J=8.5,1H),4.79(s,2H),2.83(s,2H),1.65(s,6H)。
(B)5-溴-1,1-二甲基-1,3-二氫異苯並呋喃
磷酸(11.2g,115mmol)加入2-(4-溴-2-(羥甲基)苯基)丙烷-2-醇(1.76g,7.2mmol)在甲苯(25mL)的懸浮液中，混合物在80℃加熱3小時。使反應物冷卻至室溫，然後冷卻至0℃。用2M氫氧化鈉鹼化，然後用乙酸乙酯萃取2次，無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到無色油狀物1.62克，收率99%
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 7.38(d,J=8.0,1H),7.33(s,1H),6.98(d,J=8.0,1H),5.02(s,2H),1.48(s,6H)。
(C)2-(1,1-二甲基-1,3-二氫異苯並呋喃-5-)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
將5-溴-1,1-二甲基-1,3-二氫異苯並呋喃(1.62g,7.2mmol)，雙戊醯二硼(2.69g,10.6mmol)，Pd(dppf)Cl2(205mg, 0.28mmol)和醋酸鉀(2.09g,21.3mmol)溶於二氧六環(80mL)，100℃加熱反應4小時。反應混合物過濾，並用二氯甲烷洗滌。濾液在真空下濃縮，矽膠柱純化(正己烷-乙酸乙酯 梯度洗脫)，得到油狀物1.9g，收率97%。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 7.73(d,J=7.5,1H),7.66(s,1H),7.13(d,J=7.5,1H),5.06(s,2H),1.49(s,6H),1.34(s,12H)。
中間體37 2-(1,1-二甲基異苯並二氫吡喃-6-)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
(A)三氟甲磺酸1,1-二甲基異苯並二氫吡喃-6-酯
1,1-二甲基異苯並二氫吡喃-6-醇(1.78g,10mmol)和三乙胺(3.03g,30mmol)溶于無水二氯甲烷(30mL)中，氬氣保護下，冷卻至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(8.46g,30mmol)。將得到的混合物緩慢升溫至20℃攪拌16小時，然後倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中，並用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合併的有機萃取液用鹽水(50mL)洗滌，乾燥無水硫酸鈉乾燥，濃縮。殘餘物通過矽膠柱純化(正己烷-乙酸乙酯 梯度洗脫)，得到琥珀色油狀物，直接用於下一步驟。
(B)2-(1,1-二甲基異苯並二氫吡喃-6-)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
上步製備的三氟甲磺酸1,1-二甲基異苯並二氫吡喃-6- 酯，雙戊醯二硼(3.81g,12mmol)，Pd(dppf)Cl2(292mg,0.4mmol)，醋酸鉀(2.94g,30mmol)溶于無水二氧六環(80mL)中，100℃加熱反應4小時。將反應混合物過濾，並用二氯甲烷洗滌。將濾液在真空下濃縮，通過矽膠柱純化(正己烷-乙酸乙酯 梯度洗脫)，得到油狀物2.88克，收率100%。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 7.18-7.13(m,1H),7.08-7.02(m,1H),7.00-6.97(m,1H),3.93(t,J=5.6,2H),2.83(t,J=5.4,2H),1.51(s,6H),1.25(s,12H)。
中間體38 3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯
(A)3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯
4-溴苯硼酸(2.4g,12mmol)，碘化鎳(94mg,0.3mmol)，反式-2-氨基環己醇的鹽酸鹽(45mg,0.3mmol)和六甲基二矽氮烷鈉(2.2g,12mmol)稱入微波反應瓶中，氮氣保護，加入異丙醇(10mL)，所得混合物在氮氣下攪拌5-10分鐘。加入1-叔丁氧羰基-3-碘代氮雜環丁烷(1.7g,6mmol)的異丙醇(1mL+1mL沖洗)溶液，於80℃下，反應液微波加熱30分鐘。冷卻，加入乙醇(10mL)稀釋反應液，矽藻土過濾。濾餅用乙醇洗滌(2×5mL)，真空濃縮濾液，所得油狀物以製備薄層層析純化(EA/hexane= 1：10)，得到724mg目標物，收率38%。MS(m/z)：212(M+H-Boc)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47(d,J=8.5,2H),7.18(d,J=8.3,2H),4.34-4.29(m,2H),3.94-3.90(m,2H),3.72-3.63(m,1H),1.46(s,9H)。
(B)3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯
將3-(4-溴苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.72g,2.3mmol)，雙戊醯二硼(0.88g,3.45mmol)，Pd(dppf)Cl2(67mg,0.09mmol)和醋酸鉀(0.68g,6.9mmol)溶于無水二氧六環(30mL)中，100℃加熱4小時。將反應混合物過濾，並用二氯甲烷洗滌。將濾液真空濃縮，得油狀物0.83g，收率100%，將其直接用於在下一步驟中。MS(m/z)：260(M+H-Boc)+.
中間體39 1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)環丁醇
按照中間體15(B)的操作方法，製備得到目標化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83(d,2H),7.51(d,2H),2.61-2.53(m,2H),2.42-2.34(m,2H),2.20(s,1H),2.06-2.01(m,1H),1.76-1.64(m,1H),1.35(s,12H)。
中間體40 4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱啶鹽酸鹽
(A)4-(4-溴苯基)呱啶-1-甲酸叔丁酯
將4-(4-溴苯基)呱啶(2.4g,10mmol)和三乙胺(1.4mL,10.5mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，0℃下將二叔丁基二碳酸酯(2.29g,10.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液滴入上述反應液。室溫攪拌4小時。反應完全後，反應液用碳酸氫鈉溶液(25mL)，水(25mL)和飽和食鹽水(25mL)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到黃色油狀物。MS(m/z)：286(M-叔丁基)+
(B)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱啶-1-甲酸叔丁酯
將4-(4-溴苯基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(10mmol)溶於二甲亞碸(1000mL)，室溫下加入乙酸鉀(2.95g,30mmol)，Pd(dppf)Cl2(1098mg,1.5mmol)和雙聯硼(5.08g,20mmol)，氮氣保護下，混合物加熱至80℃攪拌6小時。反應完全後反應液冷至室溫，加入150mL的水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，濃縮，得到粗品。柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=20：1)，得到黃色油狀物。MS(m/z)：288(M-C5H9O2+H)+
(C)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱 啶鹽酸鹽
上步反應得到的4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱啶-1-甲酸叔丁酯溶解於10mL的乙酸乙酯中，加入5N的鹽酸/乙酸乙酯(10mL)溶液，20℃下反應8小時。原料消失後，將反應液濃縮，得到白色固體。MS(m/z)：288(M+H)+
中間體41 1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)吲哚啉-2-酮
(A)5-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮
將5-氨基-1-甲基吲哚啉-2-酮(811mg,5mmol)溶於40%氫溴酸溶液(40mL)中，0℃下滴入亞硝酸鈉(380mg,55mmol)的水(3mL)溶液，滴加完成後繼續在0℃下反應40分鐘。將混合物傾入溴化亞銅(1.51g,10.5mmol)的40%氫溴酸(10mL)溶液中，將反應物加熱至60℃並攪拌2小時。冷卻後，將混合物用2M的氫氧化鈉溶液調至pH至8~9，乙酸乙酯萃取，水和飽和食鹽水依次洗滌，濃縮後剩餘物柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=1/1)，得黃色固體。MS(m/z)：228(M+2)+
(B)1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)吲哚啉-2-酮
室溫下，5-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮(140mg,0.62mmol) 溶解於二甲亞碸(10mL)溶液中，加入乙酸鉀(183mg,1.86mmol)，PdCl2(dppf)(68mg,0.093mmol)和雙聯硼(315mg,1.24mmol)，氮氣保護下將混合物加熱至80℃攪拌6小時。反應液冷至室溫，加入150mL水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，濃縮，得到粗品。柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=1/3)得黃色油狀物。MS(m/z)：274(M+H)+
中間體42 (6-(二甲基氨基)-5-甲基吡啶-3-)硼酸
(A)5-溴-N,N,3-三甲基吡啶-2-胺
將5-溴-2-氟-3-甲基吡啶(475mg,2.5mmol)的N-甲基吡咯烷酮(5mL)溶液，與二甲胺鹽酸鹽(408mg,5mmol)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.68mL,10mmol)混合置於微波反應管中，于微波反應器中180℃下反應1小時，TLC和LC-MS顯示反應已完成。將反應物傾入30mL水中，乙酸乙酯萃取，用水和飽和食鹽水洗滌，乾燥並濃縮，得到黃色油狀物。MS(m/z)：217(M+2)+
(B)(6-(二甲基氨基)-5-甲基吡啶-3-)硼酸
5-溴-N,N,3-三甲基吡啶-2-胺(475mg,2.21mmol)溶於二甲亞碸(10mL)中，加入KOAc(650mg,6.63mmol)，PdCl2(dppf)(242mg,0.33mmol)和雙聯硼(1.12g,4.42mmol)，氮氣保護下，混合物加熱至80℃攪拌6小時。反應液冷至室溫，加入150mL水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽 水洗滌，濃縮，得到粗品。柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=1/1)，得黃色油狀物。MS(m/z)：181(M+H)+
中間體43 1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱嗪鹽酸鹽
(A)4-(4-溴-2-甲基苯基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯
將1-(4-溴-2-甲基苯基)呱嗪(2.55g,10mmol)和三乙胺(1.4mL,10.5mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，0℃下滴入二叔丁基二碳酸酯(2.29g,10.5mmol)的20mL二氯甲烷溶液。反應物室溫下攪拌4小時。反應完全後反應液用碳酸氫鈉溶液(25mL)，水(25mL)和飽和食鹽水(25mL)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到黃色油狀物。MS(m/z)：357(M+H)+
(B)4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯
將上步所得4-(4-溴-2-甲基苯基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯(10mmol)溶解於100mL二甲亞碸中，室溫下加入乙酸鉀(2.95g,30mmol)，PdCl2(dppf)(1098mg,1.5mmol)和雙聯硼(5.08g,20mmol)，氮氣保護下，將混合物加熱至80℃攪拌6小時。反應液冷至室溫加入150mL水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，濃縮，得到粗品。柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=1/5)，得到黃色油狀物。MS(m/z)：403 (M+H)+
(C)1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱嗪鹽酸鹽
上步所得4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱嗪-1-甲酸叔丁酯溶解於10mL乙酸乙酯，加入5N鹽酸乙酸乙酯(10mL)溶液，20℃下反應8小時。原料消失後，將反應物濃縮，得到白色固體。MS(m/z)：303(M+H)+
中間體44 1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)-1,2,3,4-四氫喹啉
(A)1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉
0℃下，將氫化鈉(60%,600mg,15mmol)分批加入到1,2,3,4-四氫喹啉(1.33g,10mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中，攪拌20分鐘後，將碘甲烷(1.71g,15mmol)滴加到上述反應中，滴完後室溫反應16小時。反應完全後加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相用水和鹽水依次洗滌，濃縮，柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=1/3)，得黃色油狀物。MS(m/z)：148(M+H)+
(B)6-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉
-78℃下，將NBS(1.06g,5.96mmol)分批加入1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(877mg.5.96mmol)的四氫呋喃(20 mL)溶液中，保持-78℃攪拌3小時，後室溫攪拌16小時。反應完成後加入飽和碳酸鈉溶液，乙酸乙酯萃取。將有機相用水和鹽水依次洗滌，濃縮，得到黃色油狀物。MS(m/z)：403(M+H)+
(C)1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)-1,2,3,4-四氫喹啉
室溫下，向6-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(1.35g,5.96mmol)的二甲亞碸(50mL)溶液中加入乙酸鉀(1.75g,17.88mmol)，PdCl2(dppf)(651mg,0.85mmol)和雙聯硼(3.03g,11.92mmol)，氮氣保護下，將混合物加熱至80℃攪拌6小時。反應液冷至室溫，加入150mL水，乙酸乙酯萃取，有機相以飽和食鹽水洗滌，濃縮，得到粗品。柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=1/1)，得到黃色油狀物。MS(m/z)：274(M+H)+
中間體45 1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱嗪
將1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱嗪鹽酸鹽(1.02g,3mmol)溶解於37%甲醛水溶液(30mL)和乙酸(1.8g,30mmol)的混合溶液中，加入乙酸鈉(2.46g,30mmol)，冰浴下，再分批加入氰基硼氫化鈉(377mg,6mmol)，混合物於室溫攪拌3小時。反 應完成後，飽和碳酸氫鈉溶液調節反應液至鹼性，以二氯甲烷萃取3次，合併有機相，無水硫酸鎂乾燥，濃縮得黃色固體。MS(m/z)：317(M+H)+
中間體46 1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)吲哚啉
(A)1-甲基-5-硝基吲哚啉
將5-硝基吲哚啉(1.64g,10mmol)溶解在37%甲醛水溶液(50mL)和乙酸(6.0g,100mmol)的混合溶液中，加入乙酸鈉(8.2g,100mmol)，在冰浴下，分批加入氰基硼氫化鈉(1.26g,20mmol)，混合物於室溫攪拌9小時。反應完成後加入飽和碳酸氫鈉水溶液調至鹼性，用二氯甲烷萃取3次，合併萃取液，乾燥濃縮，得黃色固體。MS(m/z)：179(M+H)+
(B)1-甲基吲哚啉-5-胺
將上步所得1-甲基-5-硝基吲哚啉溶於甲醇(30mL)中，加入Pd/C(1g)，氫氣(1atm)置換後於20℃下攪拌4小時。反應物過濾濃縮，柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=1/1)，得到灰色固體。MS(m/z)：149(M+H)+
(C)5-溴-1-甲基吲哚啉
將1-甲基吲哚啉-5-胺(960mg,6.48mmol)溶解於10mL 40%氫溴酸，0℃下將亞硝酸鈉(492mg,7.13mmol)的水(2mL)溶液滴入上述溶液，0℃下攪拌40分鐘後，將 混合物傾入溴化亞銅(1.95g,13.6mmol)的40%氫溴酸(10mL)溶液中。反應液加熱至60℃反應2小時，冷卻後，用2M的氫氧化鈉溶液調至pH至8~9，乙酸乙酯萃取，有機相水洗，飽和食鹽水洗滌，柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=1/5)，得黃色固體。MS(m/z)：214(M+2)+
(D)1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)吲哚啉
室溫下向5-溴-1-甲基吲哚啉(47mg,0.22mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入KOAc(65.3mg,0.66mmol),PdCl2(dppf)(24mg,0.35mmol)和雙聯硼(113mg,0.44mmol)，氮氣保護下，將混合物加熱至80℃攪拌6小時。反應液冷至室溫，加入150mL水，乙酸乙酯萃取，萃取液合併後飽和食鹽水洗滌，濃縮得到粗品。柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=1/20)，得白色固體。MS(m/z)：262(M+H)+
中間體47 (S)-4-(羥甲基)-1-((S)-1-苯乙基)吡咯烷-2-酮
0℃下，將硼烷二甲基硫醚絡合物的四氫呋喃(2M,1.67mL,3.34mmol)溶液滴加到(S)-5-氧代-1-((S)-1-苯乙基)吡咯烷-3-甲酸(520mg,2.23mol)的四氫呋喃(10mL)溶液中，滴加完成後於25℃攪拌反應3小時。反應完成 後加入飽和碳酸鈉溶液，乙酸乙酯萃取，合併有機相，以水和飽和食鹽水依次洗滌，濃縮，得到黃色油狀物。MS(m/z)：220(M+H)+
中間體48 (R)-4-(羥甲基)-1-((R)-1-苯乙基)吡咯烷-2-酮
按照中間體47的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：220(M+H)+。
中間體49 (2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙基)氨甲酸叔丁酯
(A)2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙烷-1-胺
在0℃氮氣保護下，將2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙腈(271mg,1mmol)溶于無水四氫呋喃(2.0mL)溶液，滴入四氫鋰鋁(57mg,1.5mmol)的無水四氫呋喃(8mL)的混合物中，反應30分鐘後，除去冷浴，室溫下攪拌3小時。再次將該混合物冷卻至0℃，將2M氫氧化鈉(0.5mL)溶液小心滴入淬滅，過濾，濾餅以四氫呋喃沖洗，將濾液濃縮，得到白色油狀物。 MS(m/z)：276(M+H)+
(B)(2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙基)氨甲酸叔丁酯
將上步所得2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙烷-1-胺和三乙胺(153uL,1.1mmol)溶於二氯甲烷(3mL)，0℃下滴入二叔丁基二碳酸酯(240mg,1.1mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，反應液室溫攪拌4小時。反應完成後，反應液用碳酸氫鈉溶液(25mL)，水(25mL)和飽和食鹽水(25mL)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到黃色油狀物。MS(m/z)：376(M+H)+
中間體50 3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)戊烷-3-醇
(A)3-(4-溴苯基)戊烷-3-醇
0℃下，將乙基溴化鎂(3M乙醚液，8mL,24mmol)滴入4-溴苯甲酸甲酯(2.15g,10mmol)的四氫呋喃(60mL)溶液中，滴加完成後25℃下攪拌18小時。反應完成後加入飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，水和飽和鹽水依次洗滌，乾燥，濃縮，柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=1/3)，得到黃色油狀物。MS(m/z)：185(M-2Ethyl)+
(B)3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)戊烷-3-醇
將3-(4-溴苯基)戊烷-3-醇(2.03g,8.35mmol)，KOAc(2.47g,25.1mmol),PdCl2(dppf)(1.04g,1.25mmol)和雙聯硼(3.18g,12.5mmol)混合於二氧六環(85mL)，氮氣保護下於100℃反應3小時。反應液冷至室溫，傾入250毫升水中，乙酸乙酯萃取，有機相以飽和食鹽水洗滌，濃縮，得到粗品。柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=1/4)，得黃色固體。MS(m/z)：217(M-C4H11O+H)+
中間體51 N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)乙胺
(A)1-(4-溴苯基)-N-甲基乙胺
將1-(4-溴苯基)乙胺(1g,5mmol)溶解於37%甲醛水溶液(1.22mL,15mmol)和甲醇(15mL)的混合溶液，加入乙酸鈉(1.64g,20mmol)，冰浴下分批加入氰基硼氫化鈉(1.25g,20mmol)，混合物室溫攪拌24小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液調至鹼性，用二氯甲烷萃取3次，合併萃取液，無水硫酸鎂乾燥，濃縮，得到黃色油狀物。
(B)1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基乙胺
將上步所得1-(4-溴苯基)-N-甲基乙胺溶於37%甲醛水溶液(1.22mL)和1 2-二氯乙烷(15mL)的混合溶液，0℃下，分批加入醋酸硼氫化鈉(2.12g,20mmol)，混合物室溫攪拌24小時。反應完成後加入飽和碳酸氫鈉水溶液調 至鹼性，用二氯甲烷萃取2次，合併萃取液，無水硫酸鎂乾燥，濃縮，薄層層析(DCM：MeOH=10：1)純化，得黃色固體。MS(m/z)：230(M+2)+
(C)N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)乙胺
將1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基乙胺(534mg,2.34mmol)KOAc(691mg,7.03mmol),PdCl2(dppf)(286mg,0.35mmol)和雙聯硼(891mg,3.51mmol)混合於二氧六環(25mL)，氮氣保護下於100℃反應3小時。反應液冷至室溫，傾入250毫升水中，乙酸乙酯萃取，有機相以飽和食鹽水洗滌，濃縮，得到粗品。柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=1/4)，得黃色固體。MS(m/z)：276(M+H)+
中間體52 2-(4-(1-甲氧乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
(A)1-(4-溴苯基)乙醇
1-(4-溴苯基)乙酮(1.99g,10mmol)溶於乙醇(30mL)溶液中，0℃下將硼氫化鈉(1.14g,30mmol)分批加入，繼續攪拌20分鐘。TLC顯示原料消失，將反應液傾入冰水中，用1N鹽酸溶液調至pH至6~7。乙酸乙酯萃取，有機相合併後用鹽水洗滌，乾燥，濃縮，柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯=5：1-->1：1)，得白色油狀物。MS(m/z)： 284(M-OH+H)+
(B)1-溴-4-(1-甲氧乙基)苯
1-(4-溴苯基)乙醇(1.92g,9.95mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液中，0℃下將氫化鈉(60%,597mg,14.93mmol)分批加入，繼續攪拌30分鐘後，滴入碘甲烷(1.67g,11.94mmol)，升溫至20℃攪拌24小時。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有機相以水和鹽水洗滌，濃縮，柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=1/4)，得棕色固體。
(C)2-(4-(1-甲氧乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
將1-溴-4-(1-甲氧乙基)苯(1.29g,6mmol)，KOAc(1.77g,19mmol)，PdCl2(dppf)(700mg,0.9mmol)和雙聯硼(2.29g,9mmol)混合於二氧六環(15mL)，氮氣保護下於100℃反應3小時。反應液冷至室溫，傾入250毫升水中，乙酸乙酯萃取，有機相以飽和食鹽水洗滌，濃縮，得到粗品。柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=1/4)，得黃色固體。MS(m/z)：231(M-MeO+H)+
中間體53 (2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙基)氨甲酸叔丁酯
(A)1-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-酮
0℃下，將NaH(60%,880mg,22mmol)分批加入1-(4-溴苯基)乙基酮(1.99g,10mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中，攪拌30分鐘後，0℃下滴入CH3I(1.37mL,22mmol)，滴加完成後反應液20℃下攪拌24小時。飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有機相以水和鹽水洗滌，濃縮，柱層析分離純化(DCM：MeOH=50：1)，得棕色固體。MS(m/z)：230(M+2)+
(B)1-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-胺
室溫下，將NH3甲醇溶液(7N,11.5mL,80.6mmol)和Ti(OEt)4(9.19g,40.3mmol)順序加入1-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-酮(1.83g,8.06mmol)的甲醇(50mL)溶液中，反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應物冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(1.06g,32.24mmol)，後混合物室溫攪拌3小時。將反應物傾入2M的氨水溶液(900mL)中，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)，合併提取液，以水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到黃色油狀物。MS(m/z)：212(M-NH3+H)+
(C)1-(4-溴苯基)-2-甲基丙基氨甲酸叔丁酯
0℃下，將二叔丁基二碳酸酯(240mg,5.16mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液滴加到1-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-胺(1.07g,4.69mmol)和三乙胺(718uL,5.16mmol)混合的二氯甲烷(3mL)溶液中，反應物室溫攪拌4小時。反應完成後，反應液用飽和碳酸氫鈉溶液(25mL)，水(25mL)，和飽和食鹽水(25mL)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥， 濃縮，柱層析分離純化(EA：PE=1：10)，得到黃色油狀物。MS(m/z)：274(M-叔丁基+2)+
(D)(2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙基)氨甲酸叔丁酯
將1-(4-溴苯基)-2-甲基丙基氨甲酸叔丁酯(1.17g,3.56mmol)，KOAc(1.05g,10.69mmol)，PdCl2(dppf)(446mg,0.54mmol)和雙聯硼(1.36g,5.35mmol)混合於二氧六環(50mL)，氮氣保護下於100℃反應3小時。反應液冷至室溫，傾入250毫升水中，乙酸乙酯萃取，有機相以飽和食鹽水洗滌，濃縮，得到粗品。柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=1/4)，得黃色油狀物。MS(m/z)：320(M-叔丁基+H)+
中間體54 (S)-6-(((7-氯吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧代)甲基)-4-甲基嗎啉-3-酮
(A)(S)-2-氯-N-(2,3-二羥基丙基)乙醯胺
0℃下，將在2-氯乙醯基氯(2.49g,22mol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴入到(S)-3-氨基丙烷-1,2-二醇(1.82g,20mmol)和三乙胺(3.34mL,24mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，將反應物在室溫下攪拌2小時。之後，將反應混合物用飽和氯化銨溶液(5mL)洗滌，水(5mL)和飽 和食鹽水(5mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到黃色固體。MS(m/z)：150(M-H2O+H)+
(B)(S)-6-(羥甲基)嗎啉-3-酮
氮氣保護下，將(S)-2-氯-N-(2,3-二羥基丙基)乙醯胺(2.46g,14.68mmol)的叔丁醇(100mL)溶液在一小時內，慢慢滴加到攪拌著的叔丁醇鉀(5.21g,36.7mmol)的叔丁醇(60mL)溶液中，保持室溫反應一小時後，加入甲醇(20mL)和水(1mL)，混合物攪拌20分鐘。反應液減壓濃縮，剩餘物用快速矽膠柱層析純化(MeOH/EtOAc=20/80)，得到黃色油狀物.MS(m/z)：132(M+H)+
(C)(S)-6-((7-氯吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉-3-酮
0℃下，NaH(60%,851mg,21.28mmol)分批加入到(S)-6-(羥甲基)嗎啉-3-酮(1.86g,14.2mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(60mL)溶液中，0℃下攪拌15分鐘後，5,7-二氯吡啶並[4,3-b]吡嗪(3.41g,17.02mmol)分批加入到反應溶液中，加完後於20℃下攪拌2小時。加入飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有機相以水和鹽水洗滌，濃縮，柱層析純化(H2O：MeOH=1：1)，得到棕色固體。MS(m/z)：295(M+H)+
(D)(S)-6-(((7-氯吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧代)甲基)-4-甲基嗎啉-3-酮
室溫下，將NaH(60%,261mg,6.52mmol)和CH3I(406uL,6.52mmol)分批加入(S)-6-((7-氯吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉-3-酮(1.6g,5.43mmol)的N,N-二甲基甲醯 胺(50mL)的溶液中，20℃下攪拌1小時。加入飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有機相以水和鹽水洗滌，濃縮，薄層層析純化(DCM：MeOH=30：1)，得到棕色固體。MS(m/z)：309(M+H)+
中間體55 N-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙烷-2-)乙醯胺
(A)N-(2-(4-溴苯基)丙烷-2-)乙醯胺
0℃下，將乙醯氯(86.4mg,1.1mmol)滴加到2-(4-溴苯基)丙烷-2-胺鹽酸鹽(251mg,1mmol)和三乙胺(350uL,2.5mmol)的二氯甲烷(10mL)的混合物中，將反應物在室溫下攪拌4小時。在這之後，將反應液用碳酸氫鈉溶液(5mL)，水(5mL)和飽和食鹽水(5mL)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到白色固體。MS(m/z)：256(M+H)+
(B)N-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙烷-2-)乙醯胺
將上步所得N-(2-(4-溴苯基)丙烷-2-)乙醯胺，KOAc(299mg,3mmol)，PdCl2(dppf)(80mg,0.1mmol)和雙聯硼(381mg,1.5mmol)混合於二氧六環(10mL)，氮氣保護下於100℃反應3小時。反應液冷至室溫，傾入150毫升水中，乙酸乙酯萃取，有機相以飽和食鹽水洗滌，濃縮，得 到粗品。柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=1/4)，得黃色固體。MS(m/z)：304(M+H)+
中間體56 4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇
(A)4-(4-溴苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇
-78℃下，向1,4-二溴苯(2.36g,10mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中緩慢滴加2.4N正丁基鋰(4.2mL,10.5mmol)溶液，攪拌反應30分鐘。相同溫度下將二氫-2H-吡喃-4-(3H)-酮(1.05g,10mmol)加入反應液。將反應物緩慢升至室溫後，再攪拌2小時。反應完成後將反應物用飽和氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相以水和鹽水洗滌，濃縮，得到黃色油狀物。MS(m/z)：241(M-H2O+H)+
(B)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇
將上步所得4-(4-溴苯基)四氫-2H-吡喃-4-醇，KOAc(2.95g,30mmol)，PdCl2(dppf)(816mg,1mmol)和雙聯硼(3.81g,15mmol)混合於二氧六環(70mL)，氮氣保護下於100℃反應6小時。反應液冷至室溫，傾入150毫升水中，乙酸乙酯萃取，有機相以飽和食鹽水洗滌，濃縮，得到粗品。柱層析分離純化(乙酸乙酯/石油醚=1/5)，得白色固體。MS(m/z)：287(M-H2O+H)+
中間體57 2-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯胺
按照中間體15(A)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：266(M+H)+。
中間體58 2-(4-異丙氧基-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
按照中間體15(A)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：293(M+H)+。
中間體59 2-(3-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
按照中間體15(A)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：293(M+H)+。
中間體60 N,N,2,6-四甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 -2-)苯胺
按照中間體15的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：276(M+H)+。
中間體61 N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)甲胺
按照中間體11的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：262(M+H)+。
中間體62 2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙烷-1,3-二醇
按照中間體15(B)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：275(M-H2O+H)+.
中間體63 2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙腈
(A)2-(4-溴苯基)-2-甲基丙腈
0℃下，將化合物2-(4-溴苯基)乙腈(3.05g,15.56mmol)加入到無水THF(25mL)中，冰水浴冷卻下，加入NaH(1.37g,34.23mmol)，並在此條件下攪拌30分鐘，然後加入碘甲烷(6.63g,46.68mmol)，室溫反應過夜。加入飽和氯化銨水溶液(100mL)猝滅反應，EA(200mL)萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓蒸除溶劑，殘留物以快速柱層析精製(石油醚：乙酸乙酯=1：0~4：1)，得到2.7g產物，收率：77.4%。
(B)2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙腈
將化合物2-(4-溴苯基)-2-甲基丙腈(500mg,2.23mmol)和雙聯硼(850mg,3.34mmol)加入到1,4-二氧六環(20mL)中，然後再加入Pd(dppf)Cl2(326mg,0.45mmol)和醋酸鉀(656mg,6.69mmol)，氮氣保護下，於100℃反應4小時。減壓蒸除溶劑，殘留物以快速柱層析精製(石油醚：乙酸乙酯=1：0~3：1)，得到432mg產物，收率：71.40%。MS(m/z)=272(M+H)+。
中間體64 N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)吡啶-2-胺
(A)5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺
將5-溴-2-氯吡啶(3.5g,18.19mmol)加入到二甲胺水溶液(10mL)中，于微波反應器中130℃反應1小時，反應液直接通過快速柱層析純化(甲醇：水=0：1~10：1)得到2.9g產物。MS(m/z)=202(M+H)+ 203(M+2)+.
(B)N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)吡啶-2-胺
按照中間體63(B)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)=249(M+H)+。
中間體65 2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙烷-2-醇
(A)2-(4-溴苯基)丙烷-2-醇
將4-溴苯甲酸甲酯(2.0g,9.30mmol)加入到無水THF(60mL)中，氮氣保護下，於0℃加入甲基溴化鎂(9.3mL,27.90mmol)，室溫反應2小時，往反應體系中加入飽和氯化銨水溶液(20mL)淬滅，加水(100mL)，乙酸乙酯(200mL)萃取，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶 劑，殘留物通過快速柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：0~4：1)精製，得到1.6g產物。
(B)2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙烷-2-醇
按照中間體63(B)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)=245(M-18)+
中間體66 2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙醯胺
(A)2-(4-溴苯基)-2-甲基丙醯胺
2-(4-溴苯基)-2-甲基丙腈(672mg,3.0mmol)加入到乙醇(10mL)中，繼而滴加入飽和碳酸鉀水溶液(7.0mL)和30%雙氧水(14mL)的混合液，室溫反應過夜。加入水(100mL)，二氯甲烷(150mL)萃取，有機層無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得到532mg白色固體物產物MS(m/z)=244(M+H)+ 245(M+2)+.
(B)2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙醯胺
按照中間體63(B)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)=290(M+H)+。
中間體67 (2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙烷基-2-)氨基甲酸叔丁酯
(A)2-(4-溴苯基)丙烷-2-胺
2-(4-溴苯基)-2-甲基丙醯胺(242mg,1mmol)溶於乙腈和水的混合溶液(4mL/4mL)中，一次性加入PhI(OCOCF3)2(430mg,1mmol)，反應液於室溫下攪拌過夜。反應液以乙酸乙酯萃取，有機相以硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物以柱層析純化(PE：EA=1：0~1：10)得到目標物。MS(m/z)=197(M-17)+,198(M-16)+
(B)(2-(4-溴苯基)丙烷基-2-)氨基甲酸叔丁酯
2-(4-溴苯基)丙烷-2-胺(320mg,1.49mmol)和三乙胺(302mg,2.98mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，0℃下加入(Boc)2O(392mg,1.79mmol)，後室溫反應過夜。往反應體系中加入水(300mL)，以二氯甲烷(150mL)萃取，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得到436mg粗產物。MS(m/z)=197[M-117]+,200(M-115)+.
(C)(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙烷基-2-)氨基甲酸叔丁酯
按照中間體63(B)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)=244(M-118)+,245(M-117)+.
中間體68 2-(4-(2-甲氧基丙基-2-)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙烷-2-醇(514mg,2.0mmol)加入到甲醇(10mL)中，0℃下加入DDQ(908mg,4.0mmol)，後室溫反應過夜。減壓蒸除溶劑，殘留物通過快速柱層析(石油醚：乙酸乙酯=20：1~4：1)精製，得到200mg白色固體產物
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79(d,J=8.2Hz,2H),7.40(d,J=8.3Hz,2H),3.06(s,3H),1.51(s,6H),1.33(s,12H)。
中間體69 2,2-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙烷-1-醇
(A)1-(4-溴苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮
氮氣保護下，於0℃將1-(4-溴苯基)乙基酮(4.0g,20.10mmol)加入到無水四氫呋喃(80mL)中，後加入NaH(3.2g,80.40mmol)，並在此條件下攪拌30分鐘後，加入碘甲烷(11.4g,80.40mmol)，室溫反應過夜。加入飽和氯化 銨水溶液(100mL)淬滅，乙酸乙酯(200mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得到4.5g粗產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55-7.58(m,2H),7.51-7.53(m,2H),1.32(s,9H)。
(B)1-(4-溴苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇
0℃氮氣保護下，1-(4-溴苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮(4.5g,18.66mmol)加入到無水四氫呋喃(80mL)中，再加入LiAlH4(0.92g,24.12mmol)，並在此條件下反應1小時。往反應體系中加入水(100mL)，以乙酸乙酯(300mL)萃取，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得到3.9g產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.42(dd,J=8.4Hz,1.3Hz,2H),7.16(dd,J=8.2Hz,1.1Hz,2H),4.33(s,1H),0.89(s,9H)。
(C)2,2-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙烷-1-醇
按照中間體63(B)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)=289(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(d,J=7.9Hz,2H),7.29(d,J=8.0Hz,2H),4.38(s,1H),1.33(s,12H),1.25-1.23(m,9H)。
中間體70 2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙烷-1-醇
(A)1-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-醇
0℃氮氣保護下，4-溴苯甲醛(3.7g,20.0mmol)加入到無水四氫呋喃(80mL)中，再加入異丙基氯化鎂(12mL,24.0mmol)，並在此條件下反應30分鐘，然後升溫至室溫反應30分鐘。往反應體系中加入水(200mL)，以乙酸乙酯(200mL)萃取，有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得到4.6g產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.40(m,2H),7.15-7.10(m,2H),4.25(d,J=6.6Hz,1H),1.80-1.85(m,1H),0.88(d,J=6.7Hz,3H),0.72(d,J=6.8Hz,3H)。
(B)2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙烷-1-醇
按照中間體63(B)的操作方法，製備得到目標化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=8.2Hz,2H),4.38(d,J=6.6Hz,1H),1.93-1.98(m,1H),1.34(s,14H),0.97(d,J=6.7Hz,3H),0.80(d,J=6.8Hz,3H)。
中間體71 2-(羥甲基)-4-甲基嗎啉-3-酮
(A)4-甲基嗎啉-3-酮
0℃下，將2-氯乙醯氯(7.62ml,0.1mol)的二氯甲烷(150mL)溶液，用30分鐘時間滴加入2-(甲氨基)乙醇(8mL,0.1mol)和氫氧化鈉(4.0g,0.1mol)的二氯甲烷(100mL)/水(100mL)的混合物中，室溫反應72小時。減壓蒸除溶劑，殘留物溶於乙醇(150mL)中，加入氫氧化鉀(5.6g,0.1mol)，於40℃反應18小時，濾除固體物，濾液減壓蒸除溶劑，殘留物通過快速柱層析(石油醚：乙酸乙酯=1：0~1：1~0：1)精製，得到5.78g產物。MS(m/z)=116(M+H)+。
(B)2-(羥甲基)-4-甲基嗎啉-3-酮
將DIPEA(1.21g,12.0mmol)加入到無水四氫呋喃(15mL)中，氮氣保護，冷卻至-78℃，加入n-BuLi(5mL,12.0mmol)，並在此條件下反應15分鐘，然後滴加入4-甲基嗎啉-3-酮(1.15g,10.0mmol)的無水四氫呋喃(5mL)溶液，在此條件下反應1小時。加入多聚甲醛(0.36g,12mmol)，室溫反應3小時。往反應體系中加入水(1mL)，減壓蒸除溶劑，殘留物通過快速柱層析(二氯甲烷：甲醇=1：0~5：1)精製，得到438mg產物。MS(m/z)=146(M+H)+。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 4.14-4.12(m,1H),4.07-4.02(m,1H),3.93-3.80(m,3H),3.63-3.57(m,1H),3.18- 3.14(m,1H),2.98(s,3H)。
中間體72 2-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
按照中間體15(B)的操作方法，製備得到目標化合物。
中間體73 2-(羥甲基)嗎啉-3-酮
按照中間體71(B)的操作方法，製備得到目標化合物。
中間體74 4,4,5,5-四甲基-2-(4-(3-甲基氧雜環丁烷-3-)苯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
(A)2-(4-溴苯基)丙二酸二乙酯
-78℃下，向DIPEA(2.23g,22mmol)的乾燥四氫呋 喃(40mL)溶液中加入正丁基鋰(9.12mL,22mmol)。攪拌30分鐘後，加入氰基甲酸乙酯(5.0g,21mmol)，混合物於室溫下攪拌48小時。加入15mL水淬滅，以1N HCl溶液(50mL)和二氯甲烷(50mL)萃取分液，有機相以Na2SO4乾燥，濃縮得到7.1g目標物。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 7.33-7.31(m,2H),7.29-7.19(m,2H),4.25-4.18(m,2H),4.17-4.08(m,2H),3.56(s,1H),1.27-1.22(m,6H)。
(B)2-(4-溴苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯
0℃下，向2-(4-溴苯基)丙二酸二乙酯(7.1g,19.04mmol)的乾燥四氫呋喃(45mL)溶液中加入NaH(1.0g,25.2mmol)。攪拌30分鐘後，加入MeI(5.96g,42mmol)，反應液於室溫下繼續攪拌12小時，加入15mL水淬滅，以1N HCl溶液(50mL)和二氯甲烷(50mL)萃取分液，有機相以Na2SO4乾燥，濃縮得到7.5g目標物。MS(m/z)=272(M+H)+。
(C)2-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
0℃下，向2-(4-溴苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯(4.2g,12.76mmol)的乾燥四氫呋喃(60mL)溶液中加入LiAlH4(1.06g,28.07mmol)，繼續攪拌3小時後，反應液以10mL水淬滅，以1N HCl溶液(30mL)和二氯甲烷(100mL)萃取分液，有機相以Na2SO4乾燥，濃縮得到3.1g目標物。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 7.36-7.32(m,2H),7.31-7.26(m,2H),3.91(d,J=11.0,2H),3.79(d,J=11.0,2H), 1.25(d,J=0.5,4H)。
(D)3-(4-溴苯基)-3-甲基環氧丁烷
2-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(3.1g,12.76mmol),PPh3(6.69g,25.52mmol)和DEAD(5.16g,25.52mmol)混合於乾燥甲苯(15mL)中，密封于反應管中，于微波反應器中140℃反應1.5小時。反應液濃縮，殘留物以快速柱層析(PE：EA=1：0 to 5：1)純化得到245mg目標物。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 7.33-7.31(m,2H),7.15-7.13(m,2H),4.91-4.90(m,2H),4.63-4.61(m,2H),1.70(s,3H)。
(E)4,4,5,5-四甲基-2-(4-(3-甲基環氧丁烷-3-基)苯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
按照中間體63(B)的操作方法，製備得到目標化合物。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 7.32-7.30(m,2H),7.15-7.13(m,2H),4.91-4.90(m,2H),4.62-4.61(m,2H),1.70(s,3H),1.25(s,12H)。
中間體75 2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)丙酸叔丁酯
按照中間體63的操作方法，製備得到目標化合物。
中間體76 1-(3-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)氮雜環丁烷-1-)乙基酮
(A)4-甲基苯磺酸2-(4-溴苯基)-2-氰基丙酯
0℃下，向2-(4-溴苯基)-3-羥基-2-甲基丙腈(1.5g,6.25mmol)和Et3N(1.26g,12.5mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入TsCl(1.79g,9.38mmol)。反應液室溫攪拌過夜，以1N HCl溶液、水分別洗滌，有機相以硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮得到2.5g目標化合物。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 7.66(d,J=8.3,2H),7.48-7.43(m,2H),7.30(dd,J=8.0,0.6,2H),7.25-7.19(m,3H),4.13(d,J=1.2,2H),2.44(s,3H),1.72(s,3H)。
(B)3-(4-溴苯基)-3-甲基氮雜環丁烷
0℃氮氣保護下，將LiAlH4(0.28g,7.5mmol)小心的加入到4-甲基苯磺酸2-(4-溴苯基)-2-氰基丙酯(2.5g,6.25mmol)的20mL四氫呋喃溶液中。反應液室溫下攪拌2小時，加入硫酸鈉溶液在室溫下處理30分鐘。再以二氯甲烷萃取，有機相濃縮，殘留物溶於乙醇(20mL)，加入K2CO3(1.73g,12.5mmol)，混合物於40℃下反應2小時。過濾，濃縮，殘留物以柱層析純化(MeOH/water=0：1~10：1)，得到394mg目標物。MS(m/z)：226(M+H)+,228(M+2)+。
(C)1-(3-(4-溴苯基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-)乙基酮
0℃下，向3-(4-溴苯基)-3-甲基氮雜環丁烷(200mg,0.88mmol)和Et3N(178mg,1.76mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入乙醯氯(104mg,1.33mmol)，室溫攪拌1小時後，濃縮得到粗品。MS(m/z)：269(M+H)+,270(M+2)+.
(D)1-(3-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)氮雜環丁烷-1-基)乙酮
按照中間體63(B)的操作方法，製備得到目標化合物。 MS(m/z)：316(M+H)+。
中間體77 2-(4-氟-1,1-二甲基異色滿-6-)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
(A)三氟甲磺酸1,1-二甲基-4-氧代異色滿-6-酯
三氟甲磺酸1,1-二甲基異色滿-6-酯(1.5g,4.83mmol)和Co(acac)2(0.12g,0.48mmol)溶液乾燥的ACN(30mL)中，加入t-BuOOH(2.17g,24.15mmol)，於80℃下，氮氣保護反應4小時。反應液濃縮，殘留物以柱層析(PE/EA=1：0~3：1)純化得到0.24g產物。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 7.87(d,J=2.7,1H),7.46-7.43(m,1H),7.37-7.33(m,1H),4.45(d,J=0.8,2H),1.63(s,6H)。
(B)三氟甲磺酸4-羥基-1,1-二甲基異色滿-6-酯
0℃氮氣保護下，向三氟甲磺酸1,1-二甲基-4-氧代異色滿-6-酯(240mg,0.74mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入NaBH4(9mg,0.24mmol)，反應液繼續攪拌1小時，以1N HCl溶液(15mL)和DCM(50mL)淬滅，分液，有機相以Na2SO4乾燥，濃縮，得到250mg產品。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 7.34(s,1H),7.16(d,J=1.5,1H),4.61-4.50(m,1H),4.04-4.01(m,1H),3.86-3.82(m,1H),2.29(s,1H),1.55(s,3H),1.48(s,3H)。
(C)三氟甲磺酸4-氟-1,1-二甲基異色滿-6-酯
0℃氮氣保護下，向三氟甲磺酸4-羥基-1,1-二甲基異色滿-6-酯(250mg,0.74mmol)的乾燥二氯甲烷(10mL)中加入DAST(120mg,0.74mmol)，反應液繼續攪拌1小時。以2N NaHCO3溶液(30mL)和DCM(50mL)淬滅，有機相以Na2SO4乾燥，濃縮，得到252mg目標物。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 7.33(s,1H),7.24-7.23(m,1H),5.43-5.27(m,1H),4.13-4.06(m,1H),4.07-4.02(m,1H),1.58(s,3H),1.48(s,3H)。
(D)2-(4-氟-1,1-二甲基異色滿-6-)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
按照中間體63(B)的操作方法，製備得到目標化合物。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 7.86(s,1H),7.76(d,J=7.8,1H),7.14(d,J=7.8,1H),5.39-5.25(m,1H),4.12-4.07(m,2H),1.57(s,3H),1.45(s,3H),1.32(s,12H)。
實施例1 化合物合成1-323 化合物1 4-(7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)環己醇
(A)4-(7-氯吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)環己酮
4-羥基環己酮(171mg,1.5mmol)溶於二氧六環，室溫下加入Cs2CO3(488mg,1.5mmol)和5,7-二氯吡啶並[4,3-b]吡嗪(200mg,1.0mmol)，混合物於80ºC攪拌18小時。待原料反應完全後，反應液濃縮，粗產物直接用於下步反應.
(B)4-(7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)環己酮
上步所得的4-(7-氯吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)環己酮溶於二氧六環/水(15mL/1.5mL)混合溶液，加入Cs2CO3(488.7mg,1.5mmol),Pd(PPh3)4(231mg,0.2mmol)和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)嗎啉(347mg,1.2mmol)，氮氣保護下混合物加熱至110ºC反應24小時。完畢後，反應液過濾，濾液濃縮，以矽膠柱 層析純化(EA：PE=2：1)得到黃色固體。MS(m/z)：405(M+H)+
(C)4-(7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)環己醇
4-(7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)環己酮(70mg,0.17mmol)加入乙醇(5mL)中，冷卻至-30ºC，分批加入NaBH4(26mg,0.69mmol)，在此溫度下攪拌20分鐘，TLC顯示原料消失後，將反應液傾入冰水中，以1N鹽酸溶液調節pH至6~7，乙酸乙酯萃取，有機相以食鹽水洗滌，乾燥，濃縮，製備薄層層析(DCM：MeOH=50：1)純化，得到黃色固體。MS(m/z)：407(M+H)+
化合物2 4-(4-(5-(2-(1H-吡唑-4-)乙氧基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-7-)苯基)嗎啉
(A)5-(2-(1H-吡唑-4-)乙氧基)-7-氯吡啶並[3,4-b]吡嗪
按照化合物1(A)的操作方法，以2-(1H-吡唑-4-)乙醇為原料，製備得到目標化合物。MS(m/z)：276(M+H)+。
(B)4-(4-(5-(2-(1H-吡唑-4-)乙氧基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-7-)苯基)嗎啉
按照化合物1(B)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：403(M+H)+。
以下化合物合成參照化合物2的試驗方法，採用相應 的中間體和試劑，在適當的條件下製備得到。
化合物3 4-(7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)苯甲醯胺
(A)4-(7-氯吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)苯甲酸甲酯
按照化合物1(A)的操作方法，使用4-羥基苯甲酸甲酯為原料，製備得到目標化合物。MS(m/z)：316(M+H)+。
(B)4-(7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)苯甲酸甲酯
4-(7-氯吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)苯甲酸甲酯(340mg,1.0mmol),4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)嗎啉(347mg,1.2mmol),Pd(dppf)Cl2(73mg,0.1mmol)和Cs2CO3(488mg,1.5mmol)混合於二甲氧基乙烷/水(5mL)混合溶液中，于微波反應器中加熱至160ºC反應45分鐘。冷卻，濃縮，柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚 梯度洗脫)，再C18柱純化，得到黃色固體。MS(m/z)：443(M+H)+。
(C)4-(7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)苯甲酸
4-(7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)苯甲酸甲酯(96mg,0.22mmol)溶於THF(10mL)，加入一水合氫氧化鋰(28mg,0.66mmol)的水溶液(5mL)，混合物於室溫攪 拌過夜。濃縮除去過量有機溶劑，水相以1N鹽酸溶液調節pH至4，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到黃色固體。
(D)4-(7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)苯甲醯胺
4-(7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)苯甲酸(93mg,0.22mmol)，HATU(103mg,0.23mmol)，DIPEA(97mg,0.75mmol)以及NH4Cl(24mg,0.45mmol)混合於四氫呋喃/二氯甲烷(10mL)的混合溶液中，室溫下反應過夜。完畢後，直接以C18柱層析純化得到黃色固體。MS(m/z)：428(M+H)+。
化合物4 5-(((7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)呱啶-2-酮
(A)5-(((7-氯吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)呱啶-2-酮
按照化合物1(A)的操作方法，使用5-羥甲基呱啶-2-酮為原料，製備得到目標化合物。MS(m/z)：293(M+H)+。
(B)5-(((7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)呱啶-2-酮
按照化合物1(B)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：420(M+H)+。
以下化合物合成參照化合物4的試驗方法，採用相應 的中間體和試劑，在適當的條件下製備得到。
化合物6 (S)-2,2-二氟-1-(2-((7-(4-(呱嗪-1-)苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉)乙基酮
(A)(S)-2-((7-氯吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯
在反應瓶中依次加入5.7-二氯吡啶並[4,3-b]吡嗪(2.3g,11.51mmol)，碳酸鉀(4.76g,34.52mmol),(S)-2-(羥甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯(5.0g,23.01mmol)和DMF(100mL),40ºC加熱72小時。反應液傾入水中，乙酸乙酯(3*100mL)萃取。合併有機相，乾燥濃縮，柱層析純化得淡黃色目標物1.83g。
(B)(S)-1-(2-((7-氯吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉)-2,2-二氟乙基酮
將(S)-2-((7-氯吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(1.26g,3.31mmol)溶於乙酸乙酯(20mL)中，滴加5N鹽酸乙酸乙酯溶液(5mL)，室溫攪拌2小時。反應液濃縮得(S)-2-((7-氯代吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啡啉的鹽酸鹽棕色固體，隨後將其溶於二氯甲烷(60mL)中，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(1.27g,6.62mmol),1-羥基苯並三唑(894mg,6.62mmol),N,N-二異丙基乙胺(860mg,6.62mmol)以及2,2- 二氟乙酸(380mg,4.0mmol)，室溫攪拌過夜。反應液用鹽水洗滌，再以二氯甲烷萃取水相，有機相合併濃縮，柱層析(DCM/MeOH=30：1)得黃色固體。MS(m/z)：359(M+H)+。
(C)(S)-2,2-二氟-1-(2-((7-(4-(呱嗪-1-)苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉)乙基酮
在1.4-二氧六環/水(10：1,15mL)的混合溶液中依次投入(S)-1-(2-((7-氯吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉)-2,2-二氟乙基酮(107mg,0.3mmol),1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)呱嗪鹽酸鹽(109mg,0.36mmol)，碳酸銫(293mg,0.9mmol)和四(三苯基膦)鈀(69mg,0.06mmol)，氮氣保護100ºC加熱過夜。冷卻後用乙酸乙酯(100mL)萃取，食鹽水(50mL)洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮，製備薄層層析純化(EA：MeOH=10：1)得黃色固體。MS(m/z)：485(M+H)+。
以下化合物合成參照化合物6的試驗方法，採用相應的中間體和試劑，在適當的條件下製備得到。
化合物57 (S)-4-(甲磺醯基)-2-((7-(4-(1-(甲磺醯基)呱啶-4-)苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉
(S)-4-(甲磺醯基)-2-(((7-(4-(呱啶-4-)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉(化合物10)(121.0mg,0.25mmol)和三乙胺(50mg,0.5mmol)溶於二氯甲烷(3mL)，滴加甲磺醯氯(43mg,0.375mmol)，室溫攪拌過夜。反應液濃縮後，用乙酸乙酯(100mL)萃取，食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，製備薄層層析純化(DCM：MeOH=12：1)得米白色固體。MS(m/z)：562(M+H)+。
化合物58 (S)-2-(4-(4-(5-((4-(甲磺醯基)嗎啉-2-)甲氧基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-7-)苯基)呱啶-1-)乙醇
(S)-4-(甲磺醯基)-2-(((7-(4-(呱啶-4-)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉(化合物10)(75mg,0.155mmol)和三乙胺(60mg,0.62mmol)混合於二氯甲烷(3 mL)中，滴加2-溴乙醇(58mg,0.465)，混合物於室溫下反應4天。濃縮，加入乙酸乙酯，以食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，製備薄層層析純化(DCM：MeOH=12：1)，得到黃色固體。MS(m/z)：528(M+H)+。
以下化合物合成參照化合物58的試驗方法，採用相應的中間體和試劑，在適當的條件下製備得到。
化合物60 (S)-3-(二甲基氨基)-1-(2-((7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉基)丙烷-1-酮
(A)(S)-2-((7-氯吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯
5,7-二氯吡啶並[4,3-b]吡嗪(11g,55mmol)的DMF(200mL)溶液中加入K2CO3(13.8g,100mmol)和(S)-2-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(10.86g,50mmol)，混合物於40ºC下反應3天。反應液傾入600mL水中，乙酸乙酯萃取(200mL X 3)，合併有機相，以水、食鹽水洗滌，濃縮，矽膠柱層析純化(EA：PE=1：2)，得到白色固體。MS(m/z)：381(M+H)+
(B)(S)-2-((7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯
(S)-2-((7-氯吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(571mg,1.5mmol)溶於二氧六環/水(5mL/0.5mL)的混合溶液中，加入Cs2CO3(733mg,2.25mmol)，Pd(PPh3)4(173mg,0.15mmol)和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)嗎啉(492mg,1.65mmol)，氮氣保護下，混合物加熱至100ºC反應13小時。冷卻，反應液傾入100mL水中，乙酸乙酯萃取，有機相以食鹽水洗滌，濃縮得粗產物，以製備薄層層析純化(DCM：MeOH=50：1)，得黃色固體。MS(m/z)：508(M+H)+
(C)(S)-2-((7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉
(S)-2-((7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(1.5mmol)溶於5N HCl的乙酸乙酯溶 液(10mL)，於20ºC下攪拌4小時。反應液濃縮，以飽和碳酸氫鈉溶液、水、食鹽水依次洗滌，濃縮後得到黃色固體。MS(m/z)：408(M+H)+
(D)(S)-3-氯-1-(2-((7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉基)丙烷-1-酮
(S)-2-((7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉(122mg,0.3mmol)溶於CH2Cl2(5mL)，室溫下，加入三乙胺(63uL,0.45mmol)和3-氯丙基醯氯(57.2mg,0.45mmol)，反應4小時。完畢後，反應液以碳酸氫鈉溶液(5mL)，水(5mL)和食鹽水(5mL)依次洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮，製備薄層層析純化(CH2Cl2：MeOH=50：1)得到白色固體。MS(m/z)：498(M+H)+
(E)(S)-3-(二甲基氨基)-1-(2-((7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉基)丙烷-1-酮
(S)-3-氯-1-(2-((7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉基)丙烷-1-酮(111mg,0.22mmol)溶於二氧六環(5mL)，室溫下加入DIPEA(368uL,2.23mmol)和二甲胺鹽酸鹽(182mg,2.23mmol)，混合物密封于微波管中，于微波反應器中加熱至170ºC反應0.5小時。冷卻後，反應液濃縮，殘留物以製備薄層層析純化(CH2Cl2：MeOH=40：1)得到黃色固體。MS(m/z)：507(M+H)+
以下化合物合成參照化合物60的試驗方法，採用相應的中間體和試劑，在適當的條件下製備得到。
化合物101 (S)-N,N-二甲基-4-(5-((4-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-)乙基磺醯基)嗎啉-2-)甲氧基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-7-)苯胺
(A)(S)-2-((7-氯吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯
按照化合物60(A)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：381(M+H)+
(B)(S)-2-((7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯
按照化合物60(B)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：466(M+H)+
(C)(S)-N,N-二甲基-4-(5-(嗎啉-2-甲氧基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-7-)苯胺
按照化合物60(C)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：366(M+H)+
(D)(S)-N,N-二甲基-4-(5-((4-(乙烯磺醯基)嗎啉-2-)甲氧基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-7-)苯胺
(S)-N,N-二甲基-4-(5-(嗎啉-2-甲氧基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-7-)苯胺(292.8mg,0.8mmol)溶於CH2Cl2(5mL)，室溫下加入Et3N(278uL,2mmol)、2-氯乙基磺醯氯(152.4mg,1.2mmol)，反應液於室溫下反應4小時。反應完畢， 反應液以碳酸氫鈉溶液(5mL)、水(5mL)和食鹽水(5mL)依次洗滌，Na2SO4乾燥，濃縮，製備薄層層析純化(CH2Cl2：MeOH=70：1)，得到白色固體。MS(m/z)：456(M+H)+
(E)(S)-N,N-二甲基-4-(5-((4-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-)乙基磺醯基)嗎啉-2-)甲氧基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-7-)苯胺
(S)-N,N-二甲基-4-(5-((4-(乙烯磺醯基)嗎啉-2-)甲氧基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-7-)苯胺(60mg,0.13mmol)溶於二氧六環(5mL)，室溫下加入DIPEA(165uL,1mmol)和2-甲基-1H-咪唑(82.1mg,1mmol)，反應液密封于微波反應管中，于微波反應器中170ºC下反應1小時。冷卻後，濃縮，殘留物以製備薄層層析純化(CH2Cl2：MeOH=40：1)得到黃色固體。MS(m/z)：538(M+H)+
以下化合物合成參照化合物101的試驗方法，採用相應的中間體和試劑，在適當的條件下製備得到。
化合物115 (S)-N-(2-(2-(((7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉基)乙基)乙醯胺
(A)(S)-2-(2-(2-((7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉基)乙基異吲哚啉-1,3-二酮
將化合物101(C)(732mg,2mmol)溶於DMF(5mL)中，室溫加入碳酸鉀(552mg,4mmol)和2-(2-溴乙基)異 吲哚啉-1,3-二酮(1016mg,4mmol)。混合物加熱至100ºC反應24小時。反應完全後反應液加入乙酸乙酯萃取，水洗(5mL)、飽和食鹽水(5mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，製備薄層色譜(CH2Cl2：MeOH=45：1)純化，得固體。MS(m/z)：539(M+H)+
(B)(S)-4-(5-((4-(2-氨乙基)嗎啉-2-)甲氧基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-7-)-N,N-二甲基苯胺
將(S)-2-(2-(2-((7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉基)乙基異吲哚啉-1,3-二酮(279mg,0.52mmol)溶於乙醇(5mL)中，室溫加入85%水合肼(52mg,1.04mmol)，反應液加熱回流4小時。反應完成後冷至室溫，2N稀鹽酸將反應液調至pH至7左右，濃縮，粗品以製備薄層色譜(CH2Cl2：MeOH=15：1)純化，得黃色固體。MS(m/z)：409(M+H)+
(C)(S)-N-(2-(2-(((7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉基)乙基)乙醯胺
將(S)-4-(5-((4-(2-氨乙基)嗎啉-2-)甲氧基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-7-)-N,N-二甲基苯胺(27mg,0.066mmol)溶於CH2Cl2(5mL)中，室溫加入三乙胺(14uL,0.099mmol)，攪拌下滴入乙醯氯(7.8mg,0.099mmol)。反應液室溫反應4小時。反應完成後，反應液以飽和碳酸氫鈉洗滌(5mL)，水洗(5mL)，飽和食鹽水(5mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，製備薄層色譜(CH2Cl2：MeOH=45：1)純化，得黃色固體。MS(m/z)：451(M+H)+
以下化合物合成參照化合物115的試驗方法，採用相應的中間體和試劑，在適當的條件下製備得到。
化合物135 ((S)-2-(((7-(4-(甲氨基)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉基)((S)-1-甲基四氫吡咯-3-)甲基酮
(A)(S)-2-(((7-氯吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯
按照化合物6(A)的操作方法，製備得到目標化合物。
(B)(S)-2-(((7-氯吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉
按照化合物6(B)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：281(M+H)+
(C)(S)-3-((S)-2-(((7-氯吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉-4-羰基)四氫吡咯-1-甲酸叔丁酯
按照化合物6(B)的操作方法，製備得到目標化合物。
(D)((S)-2-(((7-氯吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉基)((S)-四氫吡咯-3-)甲基酮
按照化合物6(B)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：378(M+H)+
(E)((S)-2-(((7-氯吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉基)((S)-1-甲基四氫吡咯-3-)甲基酮
((S)-2-(((7-氯吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉基)((S)-四氫吡咯-3-)甲基酮(0.43mmol)溶於37%甲醛溶液(10mL)和醋酸(258mg,4.3mmol)的混合溶液，冰浴下，加入NaOAc(352.6mg,4.3mmol)，後再加入氰基硼氫化鈉(27mg,0.43mmol)，反應液繼續攪拌3小時。完成後加入飽和碳酸氫鈉溶液，至pH大於7。以二氯甲烷萃取2次，有機相合併，硫酸鎂乾燥，濃縮，以製備薄層層析純化(DCM：MeOH=10：1)，得到黃色固體。MS(m/z)：392(M+H)+
(F)((S)-2-(((7-(4-(甲氨基)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉基)((S)-1-甲基四氫吡咯-3-)甲基酮
按照化合物6(C)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：463(M+H)+
化合物142 (S)-2-(((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
(A)(S)-2-((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯
(S)-2-((7-氯吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(190.4mg,0.5mmol)溶於1,4-二氧六環和水的混合(5mL/0.5mL)溶液，加入碳酸銫(244.4mg,0.75mmol)，四三苯基膦鈀(58mg,0.05mmol)和3,4-二甲氧基苯硼酸(100mg,0.55mmol)，氮氣置換，將混合物密封于微波反應管中，微波反應器中加熱160ºC反應1小時。反應液冷至室溫，過濾，濃縮，剩餘物柱層析純化(DCM：MeOH=70：1)，得到目標物。MS(m/z)：483(M+H)+
(B)(S)-2-((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉
(S)-2-((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧) 甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(160mg,0.33mmol)溶於三氟乙酸和二氯甲烷(8mL/8mL)的混合溶液，20ºC下攪拌4小時。將反應物濃縮，殘餘物溶解於50mL正丁醇，以飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水依次洗滌，有機相乾燥濃縮，得到目標物。MS(m/z)：383(M+H)+
(C)(S)-2-(((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
(S)-2-((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[4,3-b]吡嗪-5-氧)甲基)嗎啉(25mg,0.065mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，室溫下加入三乙胺(18uL,0.13mmol)和三甲基矽異氰酸酯(15mg,0.13mmol)，反應液在室溫攪拌20小時。原料消失後，將反應液用碳酸氫鈉溶液(5mL)，水(5mL)和飽和食鹽水(5mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，薄層層析(CH2Cl2：MeOH=30：1)純化，得到目標物。MS(m/z)：426(M+H)+
以下化合物合成參照化合物142的試驗方法，採用相應的中間體和試劑，在適當的條件下製備得到。
化合物144 (S)-1-(2-(((7-(4-(異丙基(甲基)氨基)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5)氧)甲基)嗎啉基)乙基酮
化合物141(21mg,0.05mmol)溶解在37%甲醛水溶液(2mL)和乙酸(30mg,0.5mmol)的混合液中，加入乙酸鈉(41mg,0.5mmol)，冰浴下加入氰基硼氫化鈉(6.3mg,0.1mmol)，混合物攪拌3小時。反應結束後加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和至鹼性。將該混合物用二氯甲烷萃取3次，合併萃取液，無水硫酸鎂乾燥並濃縮，再薄層層析純化(CH2Cl2：MeOH=40：1)，得到目標物。MS(m/z)：436(M+H)+
化合物199 (S)-氮雜環丁烷-1-(2-(((7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉基)甲基酮
(A)(S)-N,N-二甲基-4-(5-(嗎啉-2-甲氧基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-7-)苯胺
參照化合物60(A)-(C)的操作方法，製備得到目標化合物
(B)(S)-氮雜環丁烷-1-(2-(((7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉基)甲基酮
將雙(三氯甲基)碳酸酯(71.2mg,0.24mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，0ºC下將(S)-N,N-二甲基-4-(5-(嗎啉-2-甲氧基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-7-)苯胺(73mg,0.2mmol)和三乙胺(84uL,0.6mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液滴入上述反應液中。滴加完成後，將反應物在0ºC下攪拌0.5小時。TLC顯示原料消失後，將氮雜環丁烷加入。反應液於20ºC攪拌反應18小時。反應液用碳酸氫鈉溶液(5mL)，水(5mL)和鹽水(5mL)依次洗滌，無水硫酸鈉乾燥並濃縮，粗品薄層層析(CH2Cl2：MeOH=50：1)純化，得到目標物。MS(m/z)：449(M+H)+
化合物206 (S)-4-(((7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲 基)四氫吡咯-2-酮
(A)(S)-4-(((7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)-1-((S)-1-苯乙基)四氫吡咯-2-酮
按照化合物2的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：468(M+H)+
(B)(S)-4-(((7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)四氫吡咯-2=酮
(S)-4-(((7-(4-(二甲氨基)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)-1-((S)-1-苯乙基)四氫吡咯-2-酮(46.8mg,0.1mmol)溶於TFA(2mL)，置於微波反應管中，密封，于微波反應器中加熱至150ºC反應75分鐘。冷卻，反應液濃縮，殘留物溶於二氯甲烷(10mL)，再以飽和碳酸氫鈉溶液、水、食鹽水依次洗滌，乾燥，濃縮，粗產物以薄層層析色譜純化(DCM：MeOH=40：1)，得到目標物。MS(m/z)：364(M+H)+
以下化合物合成參照化合物206的試驗方法，採用相應的中間體和試劑，在適當的條件下製備得到。
化合物213 1-(4-(5-(((S)-4-(甲磺醯基)嗎啉-2-)甲氧基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-7-)苯基)乙醇
(A)(S)-1-(4-(5-((4-(甲磺醯基)嗎啉-2-)甲氧基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-7-)苯基)乙基酮
按照化合物6的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：443(M+H)+
(B)1-(4-(5-(((S)-4-(甲磺醯基)嗎啉-2-)甲氧基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-7-)苯基)乙醇
將(S)-1-(4-(5-((4-(甲磺醯基)嗎啉-2-)甲氧基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-7-)苯基)乙基酮(45mg,0.10mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，氮氣保護下，冷卻至-78℃，滴加入DIBAL-H(0.11mL,0.11mmol)，在-78℃下反應30分鐘。用飽和氯化銨水溶液(1mL)猝滅反應，往反應體系中加入水(10mL)，二氯甲烷(20mL)萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，殘留物通過快速柱層析純化(甲醇：水=0：1~10：1)，得到25mg白色固體產物。MS(m/z)=445[M+H]+；
化合物241 (S)-2-(((7-(4-(四氫-2H-吡喃-4-)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
(A)(S)-2-(((7-氯吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯
按照化合物60(A)的操作方法，製備得到目標化合物。
(B)(S)-2-(((7-氯吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉
按照化合物142(B)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：281(M+H)+
(C)(S)-2-(((7-氯吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
按照化合物142(C)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：324(M+H)+
(D)(S)-2-(((7-(4-(四氫-2H-吡喃-4-)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉
按照化合物142(A)的操作方法，製備得到目標化合物。
(E)(S)-2-(((7-(4-(四氫-2H-吡喃-4-)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉-4-甲醯胺
按照化合物142(C)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：450(M+H)+
以下化合物合成參照化合物241的試驗方法，採用相應的中間體和試劑，在適當的條件下製備得到。
化合物261 (S)-4-(((7-(4-(1-(甲磺醯基)呱啶-4-)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)四氫吡咯-2-酮
(A)(S)-4-(((7-氯吡啶[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)-1-((S)-1-苯乙基)四氫吡咯-2-酮
按照化合物2(A)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：383(M+H)+
(B)(S)-4-(((7-氯吡啶[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)四氫吡咯-2-酮
按照化合物206(C)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：279(M+H)+
(C)(S)-4-(((7-(4-(1-(甲磺醯基)呱啶-4-)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)四氫吡咯-2-酮
按照化合物2(B)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：482(M+H)+
化合物277 (S)-4-(甲磺醯基)-2-(((7-(4-(丙基-1-烯-2-)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉
將化合物219(25mg,0.05mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，0℃下，加入三乙胺(22mg,0.22mmol)、甲磺酸酐(20mg,0.11mmol)，室溫反應1小時。減壓蒸除溶劑，殘留物通過快速柱層析純化(MeOH：H2O=0：1~10：1)，得到15mg黃色固體產物。MS(m/z)=441(M+H)+
化合物292 (S)-2-(((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉-4-磺醯胺
(A)(S)-2-(((7-氯吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯
按照化合物60(A)的操作方法，製備得到目標化合物。
(B)(S)-2-(((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯
按照化合物60(B)的操作方法，使用不同的催化劑，製備得到目標化合物。
(C)(S)-2-(((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉
按照化合物60(C)的操作方法，使用不同的酸，製備得到目標化合物。MS(m/z)=383(M+H)+
(D)(S)-(2-(((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉)磺醯基氨基甲酸叔丁酯
反應物(S)-2-(((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉(300mg,0.78mmol)溶解於DCM(3mL)中，加入TEA(315mg,3.12mmol)，緩慢加入磺醯氯異氰酸酯(220mg,1.56mmol)，室溫攪拌3小時。然後加入叔丁醇(2mL)，室溫攪拌過夜。真空濃縮溶劑，殘餘物直接用於下一步反應。
(E)(S)-2-(((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉-4-磺醯胺
(S)-(2-(((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉)磺醯基氨基甲酸叔丁酯(437mg,0.78mmol)溶於DCM(2mL)，加入三氟乙酸(2mL)，室溫攪拌2小時。真空濃縮溶劑，殘餘物以快速柱層析純化(DCM/MeOH= 100/0~100/10)，得到固體產物。MS(m/z)=462(M+H)+
以下化合物合成參照化合物292的試驗方法，採用相應的中間體和試劑，在適當的條件下製備得到。
化合物295 (S)-1-(2-(((7-(4-(1-乙醯氮雜環丁基-3-)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉基)乙基酮
(A)(S)-2-(((7-(4-(氮雜環丁基-3-)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯
3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.83g,2.3mmol)溶解在3N氯化氫的乙酸乙酯溶液(15mL)中，室溫下攪拌3小時，直至TLC顯示反應完全。真空濃縮除去揮發性物質。向殘 餘物中加入(S)-2-(((7-氯吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(0.95g,2.5mmol),Pd(dppf)Cl2(169mg,0.23mmol),Cs2CO3(2.25g,6.9mmol)和二氧六環/水(30mL/3mL)。將反應液90ºC加熱反應過夜。將混合物冷卻至室溫，濃縮，通過矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/甲醇)，得到棕色固體。MS(m/z)：478(M+H)+。
(B)(S)-2-(((7-(4-(1-乙醯基氮雜環丁基-3-)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯
(S)-2-(((7-(4-(氮雜環丁基-3-)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(382mg,0.80mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，加入三乙胺(242mg,2.40mmol)和乙醯氯(94mg,1.20mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，飽和碳酸鈉水溶液洗滌。分層，水層進一步用二氯甲烷(15mL)萃取，合併的有機層用飽和食鹽水洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)，真空濃縮，得到416mg產物。MS(m/z)：420(M+H-Boc)+.
(C)(S)-1-(2-(((7-(4-(1-乙醯氮雜環丁基-3-)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉基)乙基酮
(S)-2-(((7-(4-(1-乙醯基氮雜環丁基-3-)苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(208mg,0.40mmol)溶解在3N氯化氫的乙酸乙酯溶液(15mL)中，室溫下攪拌1小時，至TLC顯示反應完全。真空濃縮除去揮發性物質，將殘餘物溶解在二氯甲烷(15mL)中。向所得 溶液中加入三乙胺(120mg,1.20mmol)和乙醯氯(47mg,0.60mmol)，室溫下攪拌16小時。將反應液減壓濃縮，用C18柱層析純化，得淺黃色固體MS(m/z)：462(M+H)+。
以下化合物合成參照化合物295的試驗方法，採用相應的中間體和試劑，在適當的條件下製備得到。
化合物303 (S)-4-甲基-6-(((7-(4-嗎啉苯基)吡啶並[3,4-b]吡嗪-5-)氧)甲基)嗎啉-3-酮
按照化合物60(B)的操作方法，製備得到目標化合物。MS(m/z)：436(M+H)+
以下化合物合成參照化合物303的試驗方法，採用相應的中間體和試劑，在適當的條件下製備得到。
1H-NMR資料列舉如下：
實施例2 酶活性檢測 SYK酶活性檢測
Syk的酶活性檢測使用的是Invitrogen公司的貨號為PV3191的Tyr-2 Peptide試劑盒，在384孔板上操作。總的反應體系是40μL，在384孔板(Corning，貨號3575)內每孔依次加入0.8μL的溶於100% DMSO中的待測化合物，加入10μL激酶/肽底物混合物或磷酸化的肽溶液(Invitrogen，貨號PV3192，用1.33x的激酶緩衝液來稀釋)，5μL 100μM ATP溶液或1.33x的激酶緩衝液(Invitrogen， 貨號PV3189,5x溶液，用蒸餾水稀釋)，4.2μL蒸餾水。混勻加入試劑，室溫孵育1小時，每孔加入10μL反應溶液(將反應試劑A(貨號PV3297)以1：32稀釋於反應緩衝液中(貨號PV3127))，混勻，室溫孵育1小時。加入10μL的終止液(Invitrogen，貨號PV3094)終止反應。用Wallac 1420 VICTOR3 Multilabel Counter(PerkinElmerTM)儀器在445nm和520nm處檢測螢光信號。所有的待測化合物均有8個濃度(從1μM到0.0003μM，3倍梯度稀釋)。下面列出的是一些化合物的IC50值
偏振螢光法測定化合物對VEGFR-2(KDR)酶活的抑制作用
1. 溶液準備
1)TranscreenenTMKINASE檢測試劑盒：Bellbrook Labs.,3003-10K；2)重組人類KDR激酶：Invitrogen，PV3660；3)Poly E4Y(酶促反應底物肽)：Sigma,P0275；5mg/mL，溶於MilliQ水；4)‧酶促反應緩衝液：67mM HEPES,0.013% Triton X-100,27mM MgCl2,0.67mM MnCl2,1.25mM DTT,PH 7.4；5)10mM ATP：Invitrogen,PV3227；6)500mM EDTA：Invitrogen,15575-038；7)96孔黑板：Greiner,675076.
2. 溶液配製
1)‧將待測化合物梯度稀釋到5倍反應終濃度，DMSO的濃度為5%。化合物的終濃度為：1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014、0.0005μM，DMSO的終濃度為1%；2)‧配製酶/底物緩衝液：將重組人KDR激酶和反應底物Poly E4Y一起稀釋在酶促反應緩衝液中。其終濃度分別為：KDR(0.3ng/μL)、Poly E4Y(62.5ng/μL)。在使用前將酶/底物緩衝液置於冰面上預冷；3)‧配製ATP稀釋液：將10mM的ATP溶液稀釋於酶促反應緩衝液中，其終濃度為：25μM；4)‧配製ADP稀釋液：將500μM的ADP溶液稀釋於酶 促反應緩衝液中，其終濃度為：25μM；5)按下表配製標準曲線溶液：
3. 酶促反應
1)‧在96孔黑板相應的孔中分別加入5μL稀釋好的待測化合物或對照溶液(其中陽性對照孔加入5μL 5%DMSO；陰性對照孔加入5μL 500mM EDTA)；2)在各孔中加入10μL酶/底物緩衝液；3)在各孔中加入10μL ATP稀釋液以啟動酶促反應，暫態 振盪反應板；4)在標準曲線所在孔中依次加入5μL 5%DMSO，10μL酶促反應緩衝液和10μL ATP標準曲線溶液；5)28℃下反應45分鐘，期間輕微搖動反應板。
4. 中止酶反應並檢測ADP
1)配製ADP檢測液：將ADP Alexa633 tracer(1：100)，ADP抗體(1：158)，和中止及檢測緩衝液(1：10)按比例稀釋于MilliQ水中；2)配製含游離Tracer的對照溶液：將ADP Alexa633 tracer(1：100)，和中止及檢測緩衝液(1：10)按比例稀釋于MilliQ水中；3)配製不含Tracer的對照溶液：將中止及檢測緩衝液(1：10)按比例稀釋于MilliQ水中；4)將25μL檢測液，含游離Tracer的對照溶液和不含Tracer的對照溶液加入到相應的孔中；5)28℃下反應1小時，期間輕微搖動反應板；6)在TECAN F500上檢測各孔的偏振螢光值。激發光：610nm，散發光：670nm。
5. 資料分析
其中：
1)藥物孔的ADP濃度是指含有待測藥物的孔的ADP濃度。
2)陽性對照孔的ADP濃度是指含有5% DMSO的孔的ADP濃度。
3)ADP濃度是根據標準曲線得出的ADP濃度與毫偏值(mP)間的轉換公式將每孔的毫偏值換算為ADP濃度。而毫偏值的確定是根據每孔讀出的偏振光值按照試劑盒說明書提供的公式換算而得出，具體的計算公式可參看BellBrook Lab.的網站(www.bellbrooklabs.com)。
6. 應用XL-Fit 2.0軟體計算IC50值
以下列舉了部分化合物的IC50值
Z-lyte方法測定Flt-3激酶活性：試劑與材料
操作步驟
1. 孔板排布圖
2.配制反應液
1)1.33X激酶反應緩衝液
用雙蒸水將5X激酶緩衝液稀釋至1.33X。
2)4X待檢測化合物稀釋
將待測化合物梯度稀釋到4倍反應濃度，DMSO的濃度保持為8%。化合物的反應終濃度為：3、1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014μM，DMSO的終濃度為2%。
3)Flt3/底物肽混合物
將重組人Flt3激酶和底物肽一起稀釋在1.33X激酶緩衝液中。其濃度是反應終濃度的2倍，分別是：Flt3(0.12μg/mL)、底物肽(4μM)。
4)磷酸化底物肽溶液
將0.4μL的磷酸化底物肽加入99.6μL的1.33X激酶緩衝液中
5)ATP溶液
將10mM ATP儲存液用1.33X激酶緩衝液稀釋至1.88mM
6)Development溶液
將Development試劑A用Development緩衝液按1：64的比例稀釋。
3. 反應步驟
1)激酶反應(10μL體系)
a. 在反應孔中加入2.5μL/孔的待檢測化合物，除C1,C2,C3孔外； 在C1、C2、C3孔中加入2.5μL/孔的8% DMSO
b. 將384板置於冰上
c. 加入5μL/孔酶/底物混合物(C3孔不加)；
d. 在C3孔中加入5μL/孔的磷酸化底物肽溶液。
e. 在C1，C3孔中加入2.5μL/孔的1.33X激酶緩衝液
f. 除C1，C3孔外，每孔加入2.5μL/孔的ATP溶液，搖動孔板30秒，離心(1500rpm,1分鐘)；
g. 將反應板避光置於搖床上，室溫下(25-30℃)孵育1小時
2)Development反應
a. 每孔中加入5μL的Development反應溶液
b. 搖動孔板30秒，離心(1500rpm,1分鐘)
c. 將反應板避光置於搖床上，室溫下(25-30℃)孵育1小時
3)終止反應，讀板
a. 每孔加入5μL終止液
b. 搖動孔板30秒，離心(1500rpm,1分鐘)
c. 用Victor3儀器分別測量Coumarin在445nm波長和Fluorescein在520nm波長處的發射光讀值
4. 資料分析
發射比值(ER)=Coumarin發射光讀值(445nm)/Fluorescein發射光讀值(520nm)
%磷酸化率=1-[ER x C3520nm-C3445nm]/[(C1445nm-C3445nm)+ER x(C3520nm-C1520nm)]
抑制率(IR)=1-%磷酸化率待測化合物/%磷酸化率C2
應用XL-Fit 2.0軟體計算IC50值
以下列舉了部分化合物的IC50值
實施例3 細胞活性檢測
免疫球蛋白E誘導的Beta己糖苷酶釋放試驗：RBL-2H3細胞(SIBS)以每孔4X10^4種在96孔板上，培養基為含有15%的FBS，2nm的穀氨醯胺的MEM培養基，37℃孵育4小時，用0.5μg/mL的SPE-7致敏細胞，37℃孵育過夜，細胞用Tyrode緩衝液洗三遍，加入待測化合物37℃孵育20分鐘，每孔加入10μL刺激劑DNP-BSA溶液(終濃度150ng/ml)37℃孵育45分鐘，取45μL上清液與100μL的1mM的4-Nitrophenyl N-acetyl-β-D-gl μ cosaminide(Sigma，貨號N9376，用pH值4.5的0.05M的檸檬酸鹽緩衝液稀釋)37℃孵育90分鐘。用185μL 的pH值為10的0.05M碳酸鈉緩衝液來終止反應。用Multiskan(MK 3)儀器在405nm處讀值。
以下所列為部分化合物的細胞活性IC50值

Claims (39)

  1. 結構式(I)的至少一種化合物： 和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽，或溶劑化物，其中：R1獨立地選取自氫，鹵素，氰基，羥基，任意取代的C1-C6烷基，任意取代的C1-C6烷氧基，氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；R2選自芳基，雜芳基，且這些取代基均可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，-NR5R6，-OR7，-S(O)nR8，-C(O)R9，-C(O)OR7，-CN，-C(O)NR5R6，-NR5C(O)R9，-NR5S(O)nR8，-NR5S(O)nNR10R11，-NR5C(O)OR7，-NR5C(O)NR10R11，-NO2，-S(O)nNR5R6，任意取代的低級烷基，任意取代的環烷基，任意取代的雜環基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳基，任意取代的烯基，和任意取代的炔基；L選自化學鍵，或任意取代的C1-C6亞烷基鏈；W選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R3獨立地選取自氫，-Lx-鹵素，-Lx-R4，-Lx-NR5R6，-Lx-OR7，-Lx-S(O)nR8，-Lx-C(O)R9，-S(O)n-Lx-R8， -C(O)-Lx-R9，-Lx-CN，-Lx-NR5C(O)R9，-Lx-NR5S(O)nR8，-Lx-NR5C(O)NR10R11，-Lx-NR5S(O)nNR10R11，-Lx-NR5C(O)OR7，-Lx-NR5S(O)nOR7，-NO2，-Lx-C(O)NR5R6，-Lx-S(O)nNR5R6，氧代(=O)，任意取代的環烷基，任意取代的雜環基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳基；如果當L為亞甲基，W為五或六元雜環基時，R3獨立地選取自-Lx-NR5R6，-Lx-OR7，-Lx-S(O)nR8，-Lx-C(O)R9，-S(O)n-Lx-R8，-C(O)-Lx-R9，-Lx-CN，-Lx-NR5C(O)R9，-Lx-NR5S(O)nR8，-Lx-NR5C(O)NR10R11，-Lx-NR5S(O)nNR10R11，-Lx-NR5C(O)OR7，-Lx-NR5S(O)nOR7，-NO2，-Lx-C(O)NR5R6，-Lx-S(O)nNR5R6，氧代(=O)，任意取代的環烷基，任意取代的雜環基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳基；R4選取自C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基，這些取代基均可被任意取代；R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2， -S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6，R5和R7，R5和R8，R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；Lx選自化學鍵，或任意取代的C1-C6亞烷基鏈；m為0，1或2 n為1或2 p為1，2或3。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體， 其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽，或溶劑化物，其特徵在於：R1獨立地選取自氫，鹵素，氰基，羥基，任意取代的C1-C6烷基，任意取代的C1-C6烷氧基，氨基，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽，或溶劑化物，其特徵在於：R1獨立地選取自氫，鹵素，氰基，羥基，或者選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，氨基，N-甲胺基，N,N-二甲胺基，N-乙胺基，N-正丙胺基，N-異丙氨基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，以上每個基團均可被任意取代。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽，或溶劑化物，其特徵在於：R1選取自氫。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽，或溶劑化物，其特徵在於：m是1。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽，或溶劑化物，其特徵在於：R2選自C5-C10芳基，或5-10元雜芳基，且以上基團均可任意被一個或多個下列基團取代：鹵素，-NR5R6，-OR7，-S(O)nR8，-C(O)R9，-C(O)OR7，-CN，-C(O)NR5R6，-NR5C(O)R9，-NR5S(O)nR8，-NR5S(O)nNR10R11，-NR5C(O)OR7，-NR5C(O)NR10R11，-NO2，-S(O)nNR5R6，任意取代的C1-C6烷基，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，任意取代的5-10元雜芳基，任意取代的C5-C10芳基，任意取代的C2-C6烯基，和任意取代的C2-C6炔基；R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意 取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6，R5和R7，R5和R8，R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽，或溶劑化物，其特徵在於：R2獨立地選自苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，二氫化茚基，二氫吲哚基，二氫吲哚-2-酮，2,3-二氫苯 並呋喃基，苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯基和1,2,3,4-四氫喹啉基，色滿基，2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁因基，3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪基，異色滿基，1,3-二氫異苯並呋喃基，1H-苯並[d][1,3]噁嗪-2(4H)-酮基，上述取代基均可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，-NR5R6，-OR7，-S(O)nR8，-C(O)R9，-C(O)OR7，-CN，-C(O)NR5R6，-NR5C(O)R9，-NR5S(O)nR8，-NR5S(O)nNR10R11，-NR5C(O)OR7，-NR5C(O)NR10R11，-NO2，-S(O)nNR5R6；甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基，呱嗪基，嗎啉基，高嗎啉基，硫代嗎啉基，二氮雜環庚烷基，氧雜氮雜環庚烷基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，苯基，萘基，且上述取代基均可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，-NR5R6，-OR7，-S(O)nR8，-C(O)R9，-C(O)OR7，-CN，-C(O)NR5R6，-NR5C(O)R9，-NR5S(O)nR8，-NR5S(O)nNR10R11，-NR5C(O)OR7，-NR5C(O)NR10R11，-NO2，-S(O)nNR5R6；任意取代的低級烷基，任意取代的環烷基，任意取代的雜環基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳基，任意取代的烯基，任意取代的炔基； R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6，R5和R7，R5和R8，R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基， 其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：R2獨立選自： 上述取代基均可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，-NR5R6，-OR7，-S(O)nR8，-C(O)R9，-C(O)OR7，-CN，-C(O)NR5R6，-NR5C(O)R9，-NR5S(O)nR8， -NR5S(O)nNR10R11，-NR5C(O)OR7，-NR5C(O)NR10R11，-NO2，-S(O)nNR5R6；甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基，呱嗪基，嗎啉基，高嗎啉基，硫代嗎啉基，二氮雜環庚烷基，氧雜氮雜環庚烷基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，苯基，萘基，且上述取代基均可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，-NR5R6，-OR7，-S(O)nR8，-C(O)R9，-C(O)OR7，-CN，-C(O)NR5R6，-NR5C(O)R9，-NR5S(O)nR8，-NR5S(O)nNR10R11，-NR5C(O)OR7，-NR5C(O)NR10R11，-NO2，-S(O)nNR5R6；任意取代的低級烷基，任意取代的環烷基，任意取代的雜環基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳基，任意取代的烯基，任意取代的炔基；R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷 基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6，R5和R7，R5和R8，R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽，或溶劑化物，其特徵在於：R2獨立選自： 上述取代基均可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，-NR5R6，-OR7，-S(O)nR8，-C(O)R9，-C(O)OR7，-CN，-C(O)NR5R6，-NR5C(O)R9，-NR5S(O)nR8，-NR5S(O)nNR10R11，-NR5C(O)OR7，-NR5C(O)NR10R11，-NO2，-S(O)nNR5R6；甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基，呱嗪基，嗎啉基，高嗎啉基，硫代嗎啉基，二氮雜環庚烷基，氧雜氮雜環庚烷基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，苯基，萘基，且上述取代基均可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，-NR5R6，-OR7，-S(O)nR8，-C(O)R9，-C(O)OR7，-CN，-C(O)NR5R6，-NR5C(O)R9，-NR5S(O)nR8，-NR5S(O)nNR10R11，-NR5C(O)OR7，-NR5C(O)NR10R11，-NO2，-S(O)nNR5R6；任意取代的低級烷基，任意取代的環烷基，任意取代的雜環基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳基，任意取代的烯基，任意取代的炔基； R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6，R5和R7，R5和R8，R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基， 其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：R2是上述取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，-NR5R6，-OR7，-S(O)nR8，-C(O)R9，-C(O)OR7，-CN，-C(O)NR5R6，-NR5C(O)R9，-NR5S(O)nR8，-NR5S(O)nNR10R11，-NR5C(O)OR7，-NR5C(O)NR10R11，-NO2，-S(O)nNR5R6；甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基，呱嗪基，嗎啉基，高嗎啉基，硫代嗎啉基，二氮雜環庚烷基，氧雜氮雜環庚烷基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，苯基，萘基，且上述取代基均可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，-NR5R6，-OR7，-S(O)nR8，-C(O)R9，-C(O)OR7，-CN，-C(O)NR5R6，-NR5C(O)R9，-NR5S(O)nR8，-NR5S(O)nNR10R11， -NR5C(O)OR7，-NR5C(O)NR10R11，-NO2，-S(O)nNR5R6；任意取代的低級烷基，任意取代的環烷基，任意取代的雜環基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳基，任意取代的烯基，任意取代的炔基；R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6，R5和R7，R5和R8，R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷 基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：L選自化學鍵，或任意取代的C1-C6亞烷基鏈。
  12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：L選自化學鍵，或-CH2-，或-CH2-CH2-。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：W為C3-C8環烷基，3-8元雜環基，C5-C10芳基，5-10元雜芳基。
  14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非 對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：W為環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基，呱嗪基，嗎啉基，高嗎啉基，硫代嗎啉基，苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基。
  15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：W為環己基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基，嗎啉基，苯基，吡唑基。
  16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：W為四氫呋喃基，四氫吡喃基，嗎啉基。
  17. 如申請專利範圍第1至16項中任何項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵 在於：W為
  18. 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：W為，且R3取代基位於氮原子上。
  19. 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：W為或
  20. 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：R3獨立地選取自氫，-Lx-鹵素，-Lx-R4，-Lx-NR5R6，-Lx-OR7，-Lx-S(O)nR8，-Lx-C(O)R9，-S(O)n-Lx-R8，-C(O)-Lx-R9，-Lx-CN，-Lx-NR5C(O)R9，-Lx-NR5S(O)nR8，-Lx-NR5C(O)NR10R11，-Lx-NR5S(O)nNR10R11，-Lx-NR5C(O)OR7，-Lx-NR5S(O)nOR7，-NO2，-Lx-C(O)NR5R6， -Lx-S(O)nNR5R6，氧代(=O)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，任意取代的C5-C10芳基，任意取代的5-10元雜芳基；如果當L為亞甲基，W為五或六元雜環基時，R3獨立地選取自-Lx-NR5R6，-Lx-OR7，-Lx-S(O)nR8，-Lx-C(O)R9，-S(O)n-Lx-R8，-C(O)-Lx-R9，-Lx-CN，-Lx-NR5C(O)R9，-Lx-NR5S(O)nR8，-Lx-NR5C(O)NR10R11，-Lx-NR5S(O)nNR10R11，-Lx-NR5C(O)OR7，-Lx-NR5S(O)nOR7，-NO2，-Lx-C(O)NR5R6，-Lx-S(O)nNR5R6，氧代(=O)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，任意取代的C5-C10芳基，任意取代的5-10元雜芳基；R4選取自任意取代的C1-C4烷基；R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素， 羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6，R5和R7，R5和R8，R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；Lx選自化學鍵，或任意取代的C1-C6亞烷基鏈。
  21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：R3獨立地選取自氫，-Lx-鹵素，-Lx-R4，-Lx-NR5R6，-Lx-OR7，-Lx-S(O)nR8，-Lx-C(O)R9，-S(O)n-Lx-R8，-C(O)-Lx-R9，-Lx-CN，-Lx-NR5C(O)R9，-Lx-NR5S(O)nR8，-Lx-NR5C(O)NR10R11，-Lx-NR5S(O)nNR10R11，-Lx-NR5C(O)OR7， -Lx-NR5S(O)nOR7，-NO2，-Lx-C(O)NR5R6，-Lx-S(O)nNR5R6，氧代(=O)，環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基，呱嗪基，嗎啉基，高嗎啉基，硫代嗎啉基，二氮雜環庚烷基，氧雜氮雜環庚烷基，苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，這些取代基均可被任意取代；如果當L為亞甲基，W為五或六元雜環基時，R3獨立地選取自-Lx-NR5R6，-Lx-OR7，-Lx-S(O)nR8，-Lx-C(O)R9，-S(O)n-Lx-R8，-C(O)-Lx-R9，-Lx-CN，-Lx-NR5C(O)R9，-Lx-NR5S(O)nR8，-Lx-NR5C(O)NR10R11，-Lx-NR5S(O)nNR10R11，-Lx-NR5C(O)OR7，-Lx-NR5S(O)nOR7，-NO2，-Lx-C(O)NR5R6，-Lx-S(O)nNR5R6，氧代(=O)；R4選取自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，這些取代基均可被任意取代；R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基) (C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6，R5和R7，R5和R8，R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；Lx選自化學鍵，或任意取代的C1-C4亞烷基鏈。
  22. 如申請專利範圍第1至21項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物， 或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：R3獨立地選取自氫，-Lx-OR7，-Lx-S(O)nR8，-Lx-C(O)R9，-S(O)n-Lx-R8，-C(O)-Lx-R9，-Lx-NR5C(O)R9，-Lx-NR5S(O)nR8，-Lx-NR5C(O)NR10R11，-Lx-NR5S(O)nNR10R11，-Lx-C(O)NR5R6，-Lx-S(O)nNR5R6，氧代(=O)，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11分別獨立選自氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；或者R5和R6，R5和R7，R5和R8，R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2， -C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；Lx選自化學鍵，或任意取代的C1-C4亞烷基鏈。
  23. 如申請專利範圍第1至22項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11分別獨立選自氫，C1-C4烷基，C3-C8環烷基，C5-C10芳基，5-10元雜芳基，3-8元雜環基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意 取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代。
  24. 如申請專利範圍第1至23中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11分別獨立選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基，呱嗪基，嗎啉基，高嗎啉基，硫代嗎啉基，二氮雜環庚烷基，氧雜氮雜環庚烷基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環 烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代。
  25. 如申請專利範圍第1至22項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：R5和R6，R5和R7，R5和R8，R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代。
  26. 如申請專利範圍第1至25項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：Lx選自化學鍵，或任意取代的C1-C4亞烷基鏈。
  27. 如申請專利範圍第1至26項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：p是1或2。
  28. 如權利要求1所述的至少一種結構式(I)的化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：R1獨立地選取自氫，鹵素，氰基，羥基，或者選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，氨基，N-甲胺基，N,N-二甲胺基，N-乙胺基，N-正丙胺基，N-異丙氨基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，以上每個基團均可被任意取代；R2獨立地選自苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，二氫化茚基，二氫吲哚基，二氫吲哚-2-酮，2,3-二氫苯並呋喃基，苯並[d][1,3]二氧雜環戊烯基和1,2,3,4-四氫喹啉基，色滿基，2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁因基，3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪基，異色滿基，1,3-二氫異苯並呋喃基，1H-苯並[d][1,3]噁嗪-2(4H)-酮基，上述取代基均可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素， -NR5R6，-OR7，-S(O)nR8，-C(O)R9，-C(O)OR7，-CN，-C(O)NR5R6，-NR5C(O)R9，-NR5S(O)nR8，-NR5S(O)nNR10R11，-NR5C(O)OR7，-NR5C(O)NR10R11，-NO2，-S(O)nNR5R6；甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基，呱嗪基，嗎啉基，高嗎啉基，硫代嗎啉基，二氮雜環庚烷基，氧雜氮雜環庚烷基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，苯基，萘基，且上述取代基均可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，-NR5R6，-OR7，-S(O)nR8，-C(O)R9，-C(O)OR7，-CN，-C(O)NR5R6，-NR5C(O)R9，-NR5S(O)nR8，-NR5S(O)nNR10R11，-NR5C(O)OR7，-NR5C(O)NR10R11，-NO2，-S(O)nNR5R6；任意取代的低級烷基，任意取代的環烷基，任意取代的雜環基，任意取代的雜芳基，任意取代的芳基，任意取代的烯基，任意取代的炔基；L選自化學鍵，或任意取代的C1-C6亞烷基鏈；W為環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基，呱嗪基，嗎啉基，高嗎啉基，硫代嗎啉基，苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡 咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基R3獨立地選取自氫，-Lx-鹵素，-Lx-R4，-Lx-NR5R6，-Lx-OR7，-Lx-S(O)nR8，-Lx-C(O)R9，-S(O)n-Lx-R8，-C(O)-Lx-R9，-Lx-CN，-Lx-NR5C(O)R9，-Lx-NR5S(O)nR8，-Lx-NR5C(O)NR10R11，-Lx-NR5S(O)nNR10R11，-Lx-NR5C(O)OR7，-Lx-NR5S(O)nOR7，-NO2，-Lx-C(O)NR5R6，-Lx-S(O)nNR5R6，氧代(=O)；如果當L為亞甲基，W為五或六元雜環基時，R3獨立地選取自-Lx-NR5R6，-Lx-OR7，-Lx-S(O)nR8，-Lx-C(O)R9，-S(O)n-Lx-R8，-C(O)-Lx-R9，-Lx-CN，-Lx-NR5C(O)R9，-Lx-NR5S(O)nR8，-Lx-NR5C(O)NR10R11，-Lx-NR5S(O)nNR10R11，-Lx-NR5C(O)OR7，-Lx-NR5S(O)nOR7，-NO2，-Lx-C(O)NR5R6，-Lx-S(O)nNR5R6，氧代(=O)；R4選取自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，這些取代基均可被任意取代；R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11分別獨立選自氫，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，環丙基，環丁基，環戊基，環戊烯基，環己基，環己烯基，苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，苯並呋喃基，苯並噻 吩基，苯並咪唑基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，呱啶基，呱嗪基，嗎啉基，高嗎啉基，硫代嗎啉基，二氮雜環庚烷基，氧雜氮雜環庚烷基，且除氫外，其他取代基可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)，任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；R5和R6，R5和R7，R5和R8，R5和R9，以及R5和R10，分別與它們相連接的原子一起形成環，且所成環可任意被以下一個或多個基團取代：鹵素，羥基，-O(C1-C4烷基)，-CN，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C4烷基)，-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-C(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-S(O)nNH2，-S(O)nNH(C1-C4烷基)，-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-S(O)n(C1-C4烷基)，-NHS(O)n(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)， 任意取代的C3-C8環烷基，任意取代的3-8元雜環基，其中C1-C4烷基可任意被鹵素，羥基，甲氧基，氰基取代；Lx選自化學鍵，或任意取代的C1-C4亞烷基鏈；m是0，1或2；n是1或2；p是1，2或3。
  29. 如申請專利範圍第1至28項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特徵在於：任意取代的低級烷基選自-CF3，-CF2H，-CH2NH2，-CH2CH2NH2，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2OCH3，-CH2CH2OCH3。
  30. 化合物1至323中的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  31. 一種組合物，包括申請專利範圍第1至30項中任一項所述的至少一種化合物，和/或其消旋體混合物，其對映異構體，其非對映異構體，其互變異構體，或其任意比例的混合物，或至少一種其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，以及至少一種藥學上可接受的載體。
  32. 一種用於治療SYK激酶介導的疾病的藥物組合物，包 括有效治療量的權利要求1至31中所述結構式(I)所示化合物和一種藥學上可接受的賦形劑。
  33. 一種用於治療SYK激酶介導疾病的藥物，其中包括有效治療量如權利要求1至31中所述結構式(I)所示化合物。
  34. 如申請專利範圍第1至31項中任一項所述結構式(I)所示化合物在製備治療SYK介導的疾病的藥物中的應用。
  35. 一種抑制SYK激酶的方法，包括給予治療系統或物件所需的有效治療量的如申請專利範圍第1至31項中任一項所述結構式(I)所示化合物。
  36. 一種治療SYK介導的疾病的方法，包括給予治療物件所需的有效治療量的如申請專利範圍第1至31項中任一項所述結構式(I)所示化合物。
  37. 如申請專利範圍第36項所述的方法，其特徵在於：所述疾病指炎性疾病，過敏疾病，細胞增生疾病，自身免疫疾病，或血細胞減少症。
  38. 如申請專利範圍第37項所述的方法，其特徵在於：所述疾病指過敏性哮喘，過敏性鼻炎，風濕性關節炎，多發性硬化症，紅斑狼瘡，系統性紅斑狼瘡、淋巴瘤，B細胞淋巴瘤，T細胞淋巴瘤，白血病，骨髓細胞形成異常，貧血，白細胞減少症，嗜中性白細胞減少症，血小板減少症，粒細胞減少症，全血細胞減少症或特發性血小板減少性紫癜。
  39. 一種用於藥物治療的化合物，其中所述藥物治療指治療SYK激酶介導的疾病，其特徵在於：所述疾病包括過敏性哮喘，過敏性鼻炎，風濕性關節炎，多發性硬化症，紅斑狼瘡，系統性紅斑狼瘡、淋巴瘤，B細胞淋巴瘤，T細胞淋巴瘤，白血病，骨髓細胞形成異常，貧血，白細胞減少症，嗜中性白細胞減少症，血小板減少症，粒細胞減少症，全血細胞減少症或特發性血小板減少性紫癜，其中所述化合物為申請專利範圍第1至31項中任一項所述結構式(I)所示化合物。
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