JP6105745B2

JP6105745B2 - Ｓｙｋ阻害剤としての置換ピリドピラジン

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Publication number: JP6105745B2
Application number: JP2015545654A
Authority: JP
Inventors: スー，ウェイ−グォ; デン，ウェイ
Original assignee: ハチソンメディファーマリミテッド
Priority date: 2012-12-07
Filing date: 2013-12-06
Publication date: 2017-03-29
Anticipated expiration: 2033-12-06
Also published as: JP2016501237A; SG11201503848UA; EP2928888A1; IL239153A0; PE20151145A1; US20170152258A9; EP2928888A4; BR112015012825A2; WO2014086032A1; HK1210178A1; EA201590787A1; AU2013354552A1; AU2013354552B2; PH12015501175A1; US20150307491A1; KR20150091169A; CA2891725A1; US20160002221A1; MX2015007126A; TW201422616A

Description

本発明は、新規ピリドピラジン化合物、その医薬組成物、及びその使用方法に関する。

ヒト酵素の最も大きなファミリーであるタンパク質キナーゼは、500種をはるかに上回るタンパク質を包含する。脾臓チロシンキナーゼ(Syk)は、チロシンキナーゼのSykファミリーメンバーであり、初期B細胞発生及び成熟B細胞活性化、シグナル伝達、並びに生存の調節因子である。

Sykは、B細胞、マクロファージ、単球、肥満細胞、好酸球、好塩基球、好中球、樹状細胞、T細胞、ナチュラルキラー細胞、血小板、及び破骨細胞を含めた、様々な細胞型における免疫受容体及びインテグリン媒介性シグナル伝達において重要な役割を果たす非受容体チロシンキナーゼである。本明細書において記載されている免疫受容体には、古典的免疫受容体及び免疫受容体様分子が含まれる。古典的免疫受容体には、B細胞及びT細胞の抗原受容体、並びに様々な免疫グロブリン受容体(Fc受容体)が含まれる。免疫受容体様分子は、免疫受容体に構造的に関連しているか又は類似のシグナル伝達経路に関与するかのいずれかであり、例えば、好中球活性化、ナチュラルキラー細胞の認識、及び破骨細胞活性を含む、非適応免疫機能に主に関与している。インテグリンは、自然免疫及び適応免疫の両方における白血球の接着及び活性化の制御において重要な役割を果たす細胞表面受容体である。

リガンド結合は、免疫受容体及びインテグリンの両方の活性化につながり、これは、Srcファミリーキナーゼの活性化、及び受容体関連膜貫通アダプターの細胞質面における免疫受容体チロシン系活性化モチーフ(ITAM)のリン酸化をもたらす。Sykはこのアダプターのリン酸化ITAMモチーフに結合し、Sykの活性化、並びにそれに続く下流シグナル伝達経路のリン酸化及び活性化をもたらす。

Sykは、B細胞受容体(BCR)シグナル伝達を介するB細胞活性化に必要不可欠である。SYKはリン酸化BCRに結合すると活性になり、こうして、BCR活性化の後に初期シグナル伝達事象を開始する。BCRを介するB細胞シグナル伝達は、広範囲の生物学的アウトプットをもたらすことができ、ひいてはB細胞の発達段階に依存する。BCRシグナルの程度及び持続期間は、正確に調節されなければならない。異常なBCR媒介性シグナル伝達は、B細胞活性化の調節不全及び/又は病原性自己抗体の形成を引き起こし、多発性の自己免疫疾患及び/又は炎症性疾患につながる恐れがある。Sykが欠如しているマウスは、B細胞の成熟障害、免疫グロブリン産生の低下、易感染性T細胞非依存性免疫応答、及びBCR刺激時の持続性カルシウムサインの顕著な減弱を示す。

大規模な証拠により、自己免疫疾患及び/又は炎症性疾患の発病におけるB細胞性及び体液性免疫系の役割が支持されている。B細胞を枯渇させるために開発されたタンパク質に基づく治療薬(リツキサンなど)は、多くの自己免疫疾患及び炎症性疾患の処置に対する手法の代表である。自己抗体及びそれらから生じる免疫複合体は、自己免疫疾患及び/又は炎症性疾患において病原的な役割を果たすことが知られている。これらの抗体に対する病原性応答は、Fc受容体を介するシグナル伝達に依存し、ひいては、Sykに依存する。B細胞活性化におけるSykの役割、及びFcR依存性シグナル伝達により、Sykの阻害剤は、自己抗体産生を含め、B細胞媒介性病原活性の阻害剤として有用となり得る。したがって、細胞におけるSyk酵素活性の阻害が、自己抗体産生に対するその効果による自己免疫疾患の処置として提案されている。

Sykは、FCεRI媒介性の肥満細胞の脱顆粒化及び好酸球活性化においても重要な役割を果たす。したがって、Sykは、喘息を含むアレルギー障害に関与している。Sykは、FCεRIのリン酸化ガンマ鎖に、そのSH2ドメインを介して結合しており、下流シグナル伝達に必要不可欠である。Syk欠損肥満細胞は、脱顆粒化が不完全であること、並びにアラキドン酸及びサイトカインが分泌されることを実証する。これは、肥満細胞においてSyk活性を阻害する薬理作用物質に関しても示された。Sykアンチセンスオリゴヌクレオチドは、喘息の動物モデルにおいて、好酸球及び好中球の抗原誘発性浸潤を阻害する。Syk欠損の好酸球も、FCεRI刺激に対する応答における活性化の低下を示す。そのため、Sykの小分子阻害剤は、喘息を含むアレルギー誘発性炎症性疾患の処置に有用となり得る。

Sykは肥満細胞及び単球においても発現され、これらの細胞の機能にとって重要であることが示された。例えば、マウスにおけるSyk欠損は、TNFアルファ及び他の炎症性サイトカインの放出の著しい減少を引き起こす、IgE媒介性肥満細胞活性化の低下を伴う。さらに、Syk阻害剤は、ラットにおける抗原誘発性の受動皮膚アナフィラキシー、気管支収縮及び気管支浮腫を阻害することが示された。

したがって、Syk活性の阻害は、SLE、関節リウマチ、複数の脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人型呼吸窮迫症候群(ARD)及び喘息などの、アレルギー障害、自己免疫疾患及び炎症性疾患の処置に有用となり得る。さらに、Sykは、B細胞における重要な生存シグナルであることが知られているB細胞受容体を介するリガンド非依存性の活発な(tonic)シグナル伝達において、重要な役割を果たすことが報告された。したがって、Syk活性の阻害は、B細胞リンパ腫及び白血病を含む、ある種のタイプのがんの処置に有用となり得る。

血管新生の主な調節因子である血管内皮細胞成長因子(VEGF)-Aは、2種のチロシンキナーゼ型受容体、すなわちVEGFR-1(Flt-1)及びVEGFR-2(KDR)に結合して活性化させる。VEGFR-1(Flt-1)及びVEGFR-2(KDR)は、生理学的及び病理学的血管新生において、異なる役割を果たしている。VEGFR-2(KDR)は、強力なチロシンキナーゼ活性を有しており、主に、ホスホリパーゼ-Cγ-タンパク質キナーゼC経路を使用して、MAP-キナーゼ及びDNA合成を活性化する。VEGFR-2(KDR)は、がん及び糖尿病性網膜症を含む、生理学的及び病理学的血管新生の両方に対する主要な陽性シグナルトランスデューサーである。したがって、VEGFR-2(KDR)キナーゼ阻害剤は、広範囲にわたるがんの処置において使用されている。最近の研究により、患者は、これらの薬剤による長期的な処置を必要とする可能性が高いことが示された。高血圧症は、VEGF経路を介するシグナル伝達を遮断する薬剤に関連する、頻度の高い副作用として現れている(Pankaj Bhargava、Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 297巻、R1〜R5頁、2009年)。いくつかの研究結果により、VEGFの血管拡張及び降圧作用は、その両方の受容体が関与しているが、VEGFR-2(KDR)が、この作用を媒介する支配的な受容体であることが示されている(Bing Liら、Hypertension.39巻、1095〜1100頁、2002年)。

Fms様チロシンキナーゼ3(Flt-3)又は受容体型チロシン-タンパク質キナーゼFlt3(分化抗原135であるCD135のクラスターとしても知られている)は、受容体チロシンキナーゼのクラスIIIに属する、サイトカイン受容体である。Flt-3は、造血幹細胞/前駆細胞によって、通常発現される。Flt-3によるシグナル伝達は、細胞生存、増殖、及び分化において役割を果たす。Flt-3は、リンパ球(B細胞及びT細胞)の発達にとって重要であるが、他の血液細胞の発達(脊髄の発達)には重要ではない。Flt-3ノックアウトマウスは、造血幹細胞/前駆細胞をごくわずかに欠損している。したがって、Flt-3遺伝子を標的とする撹乱により、原始造血前駆体の欠損がもたらされる。

「SYKインヒビターとしてのピリド[3,4-B]ピラジン誘導体(PYRIDO[3,4-B] PYRAZINE DERIVATIVES AS SYK INHIBITORS)」と題する、2012年3月8日に出願のWO 2012/123312(GLAXO GROUP LIMITED)には、SYK阻害活性を有する新規なピリド[3,4-b]ピラジンが開示されている。

WO 2012/123312

式(I)の少なくとも1つの化合物

及び/又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは少なくとも1つの薬学的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物
[式中、
R¹は、水素、ハロ、-CN、-OH、場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、場合により置換されているC₁〜C₆アルコキシ、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、及び-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)から独立して選択され、
R²は、アリール又はヘテロアリール(これらの各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-S(O)_nNR⁵R⁶、場合により置換されている低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている複素環、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルケニル、及び場合により置換されているアルキニルから選択される1つ以上の基により場合により置換されている)であり、
Lは、結合又は場合により置換されているC₁〜C₆アルキレンであり、
Wは、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、
R³は、水素、-Lx-ハロ、-Lx-R⁴、-Lx-NR⁵R⁶、-Lx-OR⁷、-Lx-S(O)_nR⁸、-Lx-C(O)R⁹、-S(O)_n-Lx-R⁸、-C(O)-Lx-R⁹、-Lx-CN、-Lx-NR⁵C(O)R⁹、-Lx-NR⁵S(O)_nR⁸、-Lx-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵C(O)OR⁷、-Lx-NR⁵S(O)_nOR⁷、-NO₂、-Lx-C(O)NR⁵R⁶、-Lx-S(O)_nNR⁵R⁶、オキソ(=O)、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている複素環、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているアリールから独立して選択されるが、
ただし、Lがメチレンであり、且つWが5員又は6員の複素環である場合、R³は、-Lx-NR⁵R⁶、-Lx-OR⁷、-Lx-S(O)_nR⁸、-Lx-C(O)R⁹、-S(O)_n-Lx-R⁸、-C(O)-Lx-R⁹、-Lx-CN、-Lx-NR⁵C(O)R⁹、-Lx-NR⁵S(O)_nR⁸、-Lx-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵C(O)OR⁷、-Lx-NR⁵S(O)_nOR⁷、-NO₂、-Lx-C(O)NR⁵R⁶、-Lx-S(O)_nNR⁵R⁶、オキソ(=O)、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている複素環、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているアリールから独立して選択されることを条件とし、
R⁴は、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、又はC₂〜C₆アルキニル(これらの各々は、場合により置換されている)であり、
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択されるか、
又はR⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
L_xは、結合又は場合により置換されているC₁〜C₆アルキレンであり、
置換基が具体的に指定されていない、上記の場合により置換されている基の各々は、無置換とすることができるか、又は例えば、C₁〜C₄アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、アリール-C₁〜C₄アルキル-、ヘテロアリール-C₁〜C₄アルキル-、C₁〜C₄ハロアルキル-、-OC₁〜C₄アルキル、-OC₁〜C₄アルキルフェニル、-C₁〜C₄アルキル-OH、-C₁〜C₄アルキル-O-C₁〜C₄アルキル、-OC₁〜C₄ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH₂、-C₁〜C₄アルキル-NH₂、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキルフェニル)、-NH(C₁〜C₄アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ、-CO₂H、-C(O)OC₁〜C₄アルキル、-CON(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-CONH(C₁〜C₄アルキル)、-CONH₂、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C₁〜C₄アルキル、-C(O)(C₃〜C₈シクロアルキル)、-C(O)(C₅〜C₁₀アリール)、-C(O)(C₃〜C₈複素環)、-C(O)(C₅〜C₁₀ヘテロアリール)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)-(C₃〜C₈シクロアルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)-(C₅〜C₁₀アリール)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)-(C₃〜C₈複素環)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)-(C₅〜C₁₀ヘテロアリール)、-C(O)C₁〜C₄ハロアルキル、-OC(O)C₁〜C₄アルキル、-SO₂(C₁〜C₄アルキル)、-SO₂(C₃〜C₈シクロアルキル)、-SO₂(C₅〜C₁₀アリール)、-SO₂(C₃〜C₈複素環)、-SO₂(C₅〜C₁₀ヘテロアリール)、-SO₂(C₁〜C₄アルキル)-(C₃〜C₈シクロアルキル)、-SO₂(C₁〜C₄アルキル)-(C₅〜C₁₀アリール)、-SO₂(C₁〜C₄アルキル)-(C₃〜C₈複素環)、-SO₂(C₁〜C₄アルキル)-(C₅〜C₁₀ヘテロアリール)、-SO₂(C₁〜C₄ハロアルキル)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁〜C₄アルキル)、-SO₂N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-SO₂NH(フェニル)、-SO₂N(C₁〜C₄アルキル)(フェニル)、-NHSO₂(C₁〜C₄アルキル)、-NHSO₂(フェニル)、及び-NHSO₂(C₁〜C₄ハロアルキル)から独立して選択される、1つ以上(1つ、2つ又は3つなど)の置換基により独立して置換されていることができ、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリールの各々は、ハロ、シクロアルキル、複素環、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄ハロアルキル-、-OC₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルキル-OH、-C₁〜C₄アルキル-O-C₁〜C₄アルキル、-OC₁〜C₄ハロアルキル、シアノ、ニトロ、-NH₂、-OH、-CO₂H、-C(O)OC₁〜C₄アルキル、-CON(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-CONH(C₁〜C₄アルキル)、-CONH₂、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-SO₂(C₁〜C₄アルキル)、-SO₂(フェニル)、-SO₂(C₁〜C₄ハロアルキル)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C₁〜C₄アルキル)、-SO₂N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-SO₂NH(フェニル)、-SO₂N(C₁〜C₄アルキル)(フェニル)、-NHSO₂(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)SO₂(C₁〜C₄アルキル)、-NHSO₂(フェニル)、-N(C₁〜C₄アルキル)SO₂(フェニル)、-NHSO₂(C₁〜C₄ハロアルキル)、及び-N(C₁〜C₄アルキル)SO₂(C₁〜C₄ハロアルキル)から選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
mは、0、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
pは、1、2又は3である]
が提供される。

本明細書において記載されている化合物は、SYKの阻害剤として有用である。本発明の化合物は、VEGFR-2(KDR)又はFlt-3などの他のキナーゼに対して、SYKに良好なキナーゼ選択性を示すことも見いだされた。

本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩、並びに少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も開示される。

Sykキナーゼの活性を阻害する方法であって、有効量の本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩により、前記活性を阻害するステップを含む、方法も提供される。

Sykの阻害に応答性を示すことが認識されている炎症性疾患を有する対象を処置する方法であって、前記疾患を処置するのに有効量の、本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩を、その必要性が認識される前記対象に投与するステップを含む、方法も提供される。

本明細書において使用する場合、以下の単語、言い回し、及び記号は、一般に、それらが使用されている文脈がそれ以外に示す範囲を除いて、下記に説明される通りの意味を有すると意図される。以下の略語及び用語は、全体にわたって、示されている意味を有する。

2つの文字又は記号の間にはないダッシュ(「-」)は、置換基のための結合点を表示するために使用される。例えば、-CONH₂は、炭素原子を介して結合している。

「アルキル」という用語は、本明細書において、1〜18個、好ましくは1〜12個、より好ましくは1〜6個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐の炭化水素を指す。アルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル及びt-ブチルが含まれる。「低級アルキル」とは、1〜6個、好ましくは1〜4個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐の炭化水素を指す。

「アルコキシ」とは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシなどの酸素結合を介して結合している1〜18個、好ましくは1〜12個、より好ましくは1〜6個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐のアルキル基を意味する。アルコキシ基は、通常、酸素結合を介して結合している1〜6個の炭素原子を有することになろう。「低級アルコキシ」とは、アルキル部分が1〜6個、好ましくは1〜4個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐のアルコキシを指す。

「アルケニル」という用語は、本明細書において、1つ以上のC=C二重結合、及び2〜10個、好ましくは2〜6個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐の炭化水素を指す。アルケニル基の例には、以下に限定されないが、ビニル、2-プロペニル及び2-ブテニルが含まれる。

「アルキニル」という用語は、本明細書において、1つ以上のC≡C三重結合、及び2〜10個、好ましくは2〜6個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐の炭化水素を指す。アルキニル基の例には、以下に限定されないが、エチニル、2-プロピニル及び2-ブチニルが含まれる。

「アルキレン」という用語は、本明細書において、1〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐のアルキレン基を指す。1〜4個の炭素原子を有するアルキレン基が、好ましい。これらの例には、以下に限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン又はヘキシレンが含まれる。特に明記しない限り、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンという定義には、同数の炭素を有する、対象とする基の可能な異性体がすべて含まれる。したがって、例えば、プロピレンには1-メチルエチレンも含まれ、ブチレンには1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンが含まれる。

「シクロアルキル」という用語は、3〜12個、好ましくは3〜8個の炭素原子を有する飽和及び部分不飽和の環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。この環は飽和であってもよく、又は1つ以上の二重結合(すなわち、部分不飽和)を有していてもよいが、完全に共役しておらず、本明細書において定義されているアリールではない。

「アリール」は、
5員及び6員の炭素環式芳香族環、例えば、ベンゼン、
少なくとも1つの環が炭素環式及び芳香族である8員及び12員の二環式環系、例えば、ナフタレン、インダン、インドリン、インドリン-2-オン、2,3-ジヒドロベンゾフラン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、クロマン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン、イソクロマン、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン、1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2(4H)-オン、及び
少なくとも1つの環が炭素環式及び芳香族である11員及び14員の三環式環系、例えば、フルオレン
を包含する。

例えば、アリールには、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環式環に縮合している5員及び6員の炭素環式芳香族環が含まれるが、ただし、結合点が炭素環式芳香族環にあることを条件とする。置換されているベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価の基は、置換フェニレン基と名付けられる。自由原子価を有する炭素原子から1個の水素原子を除去することによって、その名前が「-イル」で終わる一価の多環式炭化水素基に由来する二価の基は、対応する一価の基の名前に「-イデン」を付けることによって名付けられ、例えば、2つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと名付けられる。しかし、アリールは、下記に個別に定義されているヘテロアリールを決して包含しないか又はそれと重複しない。それゆえに、1つ以上の炭素環式芳香族環が複素環式芳香族環と縮合している場合、生じる環系は、本明細書において定義されている通り、ヘテロアリールであり、アリールではない。

「ハロ」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれ、「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。

「ヘテロアリール」という用語は
N、O及びSから選択される1個以上、例えば1〜4個、又は一部の実施形態では、1〜3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、5〜8員の芳香族単環式環、
N、O及びSから選択される1個以上、例えば1〜4個、又は一部の実施形態では、1〜3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香族環内に存在している、8〜12員の二環式環、及び
N、O及びSから選択される1個以上、例えば1〜4個、又は一部の実施形態では、1〜3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香族環内に存在している、11〜14員の三環式環
を指す。

例えば、ヘテロアリールには、5〜7員のシクロアルキル環に縮合している5〜7員の複素環式芳香族環が含まれる。環の1つしか、1個以上のヘテロ原子を含有していない、こうした縮合二環式ヘテロアリール環系の場合、結合点は、ヘテロ芳香族環にある。

ヘテロアリール基内のS原子及びO原子の総数が1を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接してない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基内のS原子及びO原子の総数は2以下である。一部の実施形態では、芳香族のヘテロ環内のS原子及びO原子の総数は1以下である。

ヘテロアリール基の例には、以下に限定されないが、(優先順位1が割り振られた連結位置から番号付けする場合)、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2,3-ピラジニル、3,4-ピラジニル、2,4-ピリミジニル、3,5-ピリミジニル、1-ピラゾリル、2,3-ピラゾリル、2,4-イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、及び5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリンが含まれる。

自由原子価を有する原子から1個の水素原子を除去することによって、その名前が「-イル」で終わる一価のヘテロアリール基に由来する二価の基は、対応する一価の基の名前に「-イデン」を付けることによって名付けられ、例えば、2つの結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンと名付けられる。ヘテロアリールは、上記で定義されているアリールを包含しないか又はそれと重複しない。

置換されているヘテロアリールには、ピリジニルN-オキシドなどの、1つ以上のオキシド(-O^-)置換基により置換されている環系も含まれる。

「複素環」とは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子に加え、少なくとも2個の炭素原子を含有する、3〜12員(好ましくは、3〜8員)の単環式、二環式又は三環式の飽和又は部分不飽和の環を意味する。「複素環」は、5員、6員及び/又は7員のシクロアルキル、複素環式、炭素環式芳香族又はヘテロ芳香族の環と縮合している、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環式環も指すが、ただし、結合点が複素環式環にあることを条件とする。「複素環」は、N、O及びSから選択される1個以上のヘテロ原子を含有する脂肪族スピロ環式環も指すが、ただし、結合点が複素環式環にあるとする。この環は、飽和であってもよく、又は1つ以上の二重結合を有していてもよい(すなわち、部分不飽和)。ヘテロ環は、オキソにより置換され得る。結合点は、複素環式環内の炭素又はヘテロ原子であってもよい。複素環は、本明細書において定義されているヘテロアリールではない。

適切な複素環には、例えば(優先順位1が割り振られた連結位置から番号付けする場合)、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、2,4-イミダゾリジニル、2,3-ピラゾリジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、及び2,5-ピペラジニルが含まれる。2-モルホリニル及び3-モルホリニル(酸素が優先順位1を割り振られた場合に番号付けされている)を含めて、モルホリニル基も考えられる。置換されている複素環には、ピペリジニルN-オキシド、モルホリニル-N-オキシド、1-オキソ-1-チオモルホリニル、及び1,1-ジオキソ-1-チオモルホリニルなどの1つ以上のオキソ部位により置換されている環系も含まれる。

「任意の」又は「場合により」とは、その後に記載されている事象又は状況が起こることがあるか又は起こらないことがあること、並びにその記載には、該事象又は状況が起こる例、及びそれが起こらない例が含まれることを意味する。例えば、「場合により置換されているアルキル」は、下記に定義されている「非置換のアルキル」及び「置換されているアルキル」の両方を包含する。1つ以上の置換基を含有する任意の基に関すると、こうした基は、立体的に非実用的である、合成的に実現不可能である、及び/若しくは本質的に不安定である任意の置換又は置換パターンを導入することを意図するものではないことが、当業者によって理解されよう。

「置換されている」という用語は、本明細書で使用する場合、指定原子又は基上の1個以上の水素のいずれかが、表示されている基から選択されるものにより置きかえられることを意味するが、ただし、この指定原子の通常の原子価を超えることはないことを条件とする。置換基がオキソ(すなわち、=O)の場合、原子上の2個の水素が置きかえられている。置換基及び/又は可変基の組合せは、こうした組合せが安定な化合物又は有用な合成中間体をもたらす場合にだけ許容可能である。安定な化合物又は安定な構造とは、反応混合物からの単離で分解しない、及び少なくとも実用的利便性を有する薬剤としてそれに続く製剤化に十分頑強である化合物を暗示することを意味する。別段の指定がない限り、置換基は、コア構造のなかに命名される。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能な置換基として列挙されている場合、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル部分にあると理解すべきである。

一部の実施形態では、「1つ以上の基により置換されている」とは、指定原子又は基上の2個の水素が、表示されている置換基の群から選択される2つのものにより独立して置きかえられていることを指す。一部の実施形態では、「1つ以上の基により置換されている」とは、指定原子又は基上の3個の水素が、表示されている置換基の群から選択される3つのものにより独立して置きかえられていることを指す。一部の実施形態では、「1つ以上の基により置換されている」とは、指定原子又は基上の4個の水素が、表示されている置換基の群から選択される4つのものにより独立して置きかえられていることを指す。

本明細書において記載されている化合物には、以下に限定されないが、可能な場合、それらが過度の実験なしに当業者によって作製することができる程度に、それらの位置異性体、それらのN-オキシド誘導体、鏡像異性体及びジアステレオマーなどのそれらの光学異性体、ラセミ体を含めた鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、並びにそれらが型通りの実験により当業者によって作製することができる程度のそれらの他の混合物が含まれる。そうした状況では、単一の鏡像異性体又はジアステレオマー、すなわち光学活性体は、不斉合成によって、又は、ラセミ体、又は鏡像体異性体若しくはジアステレオマー混合物の分割によって得ることができる。ラセミ体、又はジアステレオマー混合物の分割は、可能な場合、例えば分割剤の存在下での結晶化、又は例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)用カラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法によって、達成することができる。さらに、可能な場合、こうした化合物には、炭素-炭素二重結合を有する化合物のZ体及びE体(又はシス体及びトランス体)が含まれる。本明細書において記載されている化合物が、様々な互変異性体で存在する場合、「化合物」という用語は、それらを過度の実験なしに作製することができる程度に、該化合物のすべての互変異性体を含むことを意図される。こうした化合物には、多形体及び包接化合物を含めた結晶形態も、それらが過度の実験なしに当業者によって作製することができる程度に含まれる。同様に、「塩」という用語には、化合物の塩のすべての異性体、ラセミ体、他の混合物、Z体及びE体、互変異性体及び結晶形態が、それらが過度の実験なしに当業者によって作製することができる程度に、含まれるものと意図される。

「薬学的に許容される塩」には、以下に限定されないが、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、及び同様の塩などの無機酸との塩、並びにリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、及び酢酸塩などのアルカン酸塩などの有機酸との塩、nが0〜4であるHOOC-(CH₂)_n-COOHとの塩及び同様の塩が含まれる。同様に、薬学的に許容される陽イオンには、以下に限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが含まれる。

さらに、本明細書において記載されている化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸の塩の溶液を塩基性にすることによって得ることができる。反対に、該生成物が遊離塩基の場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来的な手順に従って、適当な有機溶媒中に遊離塩基を溶解し、酸によりこの溶液を処理することによって生成することができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために過度の実験なしに、使用することができる様々な合成方法を認識しているであろう。

「水和物」などの「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。「化合物」という用語には、化合物の水和物を含めた溶媒和物が、それらが型通りの実験によって当業者により作製することができる程度に、含まれるものと意図される。同様に、「塩」には、塩の水和物などの溶媒和物が、それらが型通りの実験によって当業者により作製することができる程度に、含まれる。適当な溶媒和物は、一水和物及び半水和物を含めた水和物などの、それらが型通りの実験によって当業者により作製することができる程度に、薬学的に許容される溶媒和物である。

本明細書で使用する場合、「基(group)」、「基(radical)」、又は「フラグメント」という用語は同義であり、分子の結合又は他のフラグメントに結合可能な分子の官能基又はフラグメントを示すものと意図される。

「活性剤」という用語は、生物活性を有する化学物質を示すために使用される。一部の実施形態では、「活性剤」は、医薬的有用性を有する化学物質である。

「処置すること(treating)」、「処置する(treat)」若しくは「処置」、又は「軽減」とは、本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩を、疾患若しくは障害を有するか、又は疾患若しくは障害の症状を有するか、又は疾患若しくは障害に向かう素因を有する対象に、がん、疾患若しくは障害の症状、又は疾患若しくは障害に向かう素因を治癒する、治す、軽減する、緩和する、変える、治療する、寛解させる、改善する、又は影響させる目的で投与することを指す。一部の実施形態では、この疾患又は障害はがんとすることができる。一部の実施形態では、この疾患又は障害は、炎症性疾患とすることができる。

「有効量」という用語は、Sykの阻害に応答する対象における疾患又は障害を、上記で定義されている通り、「処置する」のに有効な、本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩の量を指す。有効量は、上記の「処置すること」、「処置する」、「処置」、及び「軽減」の定義において記載されている通り、対象における観察可能又は測定可能な変化のいずれかを引き起こすことができる。例えば、がんの場合、有効量は、がん又は腫瘍細胞の数を低減すること、腫瘍サイズを小さくすること、例えば軟部組織及び骨への腫瘍の拡散を含めた、末梢器官への腫瘍細胞の浸潤を阻害するか又は停止させること、腫瘍転移を阻害して停止させること、腫瘍成長を阻害して停止させること、がんに伴う1種以上の症状をある程度まで緩和させること、羅患率及び死亡率を低減すること、生活の質を改善すること、又はこうした効果の組合せを行うことができる。有効量は、Sykキナーゼの阻害に応答する疾患の症状を減少させるのに十分な量とすることができる。

「有効量」という用語は、Sykの阻害に応答する対象における、Sykの活性を阻害するのに有効な、本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容される塩の量も指すことができる。

「阻害」という用語は、生物活性又は過程のベースライン活性における低下を示す。「Sykの阻害」は、少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩の非存在下におけるSykキナーゼの活性と比べて、本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩の存在に対して直接又は間接的に応答するものとしての、Sykキナーゼの活性低下を指す。活性の低下は、本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩とSykキナーゼとの直接的相互作用によるものか、又は本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩と、ひいては少なくとも1つのキナーゼ活性に影響を及ぼす1つ以上の他の因子との相互作用によるものとすることができる。例えば、本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩の存在は、Sykキナーゼに直接に結合することによって、少なくとも1つのキナーゼ活性を低下させる別の因子を(直接又は間接的に)引き起こすことによって、又は細胞若しくは生物において存在する少なくとも1つのキナーゼの量を(直接又は間接的に)減少させることによって、少なくとも1つのキナーゼ活性を低下させることができる。

発明の詳細な説明
式(I)の少なくとも1つの化合物

一部の実施形態では、R¹は、水素、ハロ、-OH、-CN、場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、及び場合により置換されているC₁〜C₆アルコキシ、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、及び-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)から独立して選択される。

一部の実施形態では、R¹は、水素、ハロ、-CN、ヒドロキシルから独立して選択されるか、又はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、-NH₂、N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N-エチルアミノ、N-n-プロピルアミノ、N-i-プロピルアミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びイソプロポキシ(これらの各々は、場合により置換されている)から選択される。

一部の実施形態では、R¹は水素である。

一部の実施形態では、mは1である。

一部の実施形態では、pは1又は2である。

一部の実施形態では、R²は、C₅〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリール(これらの各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-S(O)_nNR⁵R⁶、場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、場合により置換されている3〜8員の複素環、場合により置換されている5〜10員のヘテロアリール、場合により置換されているC₅〜C₁₀アリール、場合により置換されているC₂〜C₆アルケニル、及び場合により置換されているC₂〜C₆アルキニルから選択される1つ以上の基により場合により置換されている)であり、
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択されるか、
又はR⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている。

一部の実施形態では、R²は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル及び、インダニル、インドリニル、インドリン-2-オン、2,3-ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、クロマン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、イソクロマン、1,3-ジヒドロイソベンゾフリル、1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2(4H)-オニル(これらの各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、及び-S(O)_nNR⁵R⁶から選択される、又はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、及びt-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、フェニル、及びナフチル(これらの各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-S(O)_nNR⁵R⁶、場合により置換されている低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている複素環、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルケニル、及び場合により置換されているアルキニルから選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択され、
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択されるか、
又はR⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている。

一部の実施形態では、R²は、

(各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、及び-S(O)_nNR⁵R⁶から選択される、又はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、及びt-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、フェニル、及びナフチル(これらの各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-S(O)_nNR⁵R⁶、場合により置換されている低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている複素環、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルケニル、及び場合により置換されているアルキニルから選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から選択され、
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択されるか、
又はR⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁-C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている。

一部の実施形態では、R²は、

(各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、及び-S(O)_nNR⁵R⁶から選択される、又は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、及びt-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、フェニル、及びナフチル(これらの各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-S(O)_nNR⁵R⁶、場合により置換されている低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている複素環、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルケニル、及び場合により置換されているアルキニルから選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から選択され、
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択されるか、
又はR⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている。

一部の実施形態では、R²は、

(これは、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、及び-S(O)_nNR⁵R⁶から選択される、又はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、及びt-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、フェニル、及びナフチル(これらの各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-S(O)_nNR⁵R⁶、場合により置換されている低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている複素環、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルケニル、及び場合により置換されているアルキニルから選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)であり、
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択されるか、
又はR⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている。

一部の実施形態では、Lは、結合である。

一部の実施形態では、Lは、-CH₂-である。

一部の実施形態では、Lは、-CH₂CH₂-である。

一部の実施形態では、Wは、C₃〜C₈シクロアルキル、3〜8員の複素環、C₅〜C₁₀アリール、又は5〜10員のヘテロアリールである。

一部の実施形態では、Wは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、又はキノリニルである。

一部の実施形態では、Wは、シクロヘキシル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、又はピラゾリルである。

一部の実施形態では、Wは、テトラヒドロフリルである。

一部の実施形態では、Wは、

である。

一部の実施形態では、Wは、テトラヒドロピラニルである。

一部の実施形態では、Wは、

である。

一部の実施形態では、Wは、モルホリニルである。

一部の実施形態では、Wは、窒素原子上でR³により置換されているモルホリニルである。

一部の実施形態では、Wは、窒素原子上でR³により置換されている

であり、
R³は、-Lx-S(O)_nR⁸、-Lx-C(O)R⁹、-S(O)_n-Lx-R⁸、-C(O)-Lx-R⁹、-Lx-NR⁵C(O)R⁹、-Lx-NR⁵S(O)_nR⁸、-Lx-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-Lx-C(O)NR⁵R⁶、-Lx-S(O)_nNR⁵R⁶から独立して選択され、
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸及びR⁹は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択されるか、
又はR⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、及びR⁵とR⁹は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
L_xは、場合により置換されているC₁〜C₆アルキレンである。

一部の実施形態では、R³は、水素、-Lx-ハロ、-Lx-R⁴、-Lx-NR⁵R⁶、-Lx-OR⁷、-Lx-S(O)_nR⁸、-Lx-C(O)R⁹、-S(O)_n-Lx-R⁸、-C(O)-Lx-R⁹、-Lx-CN、-Lx-NR⁵C(O)R⁹、-Lx-NR⁵S(O)_nR⁸、-Lx-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵C(O)OR⁷、-Lx-NR⁵S(O)_nOR⁷、-NO₂、-Lx-C(O)NR⁵R⁶、-Lx-S(O)_nNR⁵R⁶、オキソ(=O)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、場合により置換されている3〜8員の複素環、場合により置換されているC₅〜C₁₀アリール、及び場合により置換されている5〜10員のヘテロアリールから独立して選択されるが、ただし、Lがメチレンであり、且つWが5員又は6員の複素環である場合、R³は、-Lx-NR⁵R⁶、-Lx-OR⁷、-Lx-S(O)_nR⁸、-Lx-C(O)R⁹、-S(O)_n-Lx-R⁸、-C(O)-Lx-R⁹、-Lx-CN、-Lx-NR⁵C(O)R⁹、-Lx-NR⁵S(O)_nR⁸、-Lx-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵C(O)OR⁷、-Lx-NR⁵S(O)_nOR⁷、-NO₂、-Lx-C(O)NR⁵R⁶、-Lx-S(O)_nNR⁵R⁶、オキソ(=O)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、場合により置換されている3〜8員の複素環、場合により置換されているC₅〜C₁₀アリール、及び場合により置換されている5〜10員のヘテロアリールから独立して選択されることを条件とし、
R⁴は、場合により置換されているC₁〜C₄アルキルであり、
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択されるか、
又はR⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
L_xは、結合又は場合により置換されているC₁〜C₆アルキレンである。

一部の実施形態では、R³は、水素、-Lx-ハロ、-Lx-R⁴、-Lx-NR⁵R⁶、-Lx-OR⁷、-Lx-S(O)_nR⁸、-Lx-C(O)R⁹、-S(O)_n-Lx-R⁸、-C(O)-Lx-R⁹、-Lx-CN、-Lx-NR⁵C(O)R⁹、-Lx-NR⁵S(O)_nR⁸、-Lx-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵C(O)OR⁷、-Lx-NR⁵S(O)_nOR⁷、-NO₂、-Lx-C(O)NR⁵R⁶、-Lx-S(O)_nNR⁵R⁶、オキソ(=O)から独立して選択されるか、又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、及びキノリニル(これらの各々は、場合により置換されている)から選択される。ただし、Lがメチレンであり、且つWが5員又は6員の複素環である場合、R³は、-Lx-NR⁵R⁶、-Lx-OR⁷、-Lx-S(O)_nR⁸、-Lx-C(O)R⁹、-S(O)_n-Lx-R⁸、-C(O)-Lx-R⁹、-Lx-CN、-Lx-NR⁵C(O)R⁹、-Lx-NR⁵S(O)_nR⁸、-Lx-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵C(O)OR⁷、-Lx-NR⁵S(O)_nOR⁷、-NO₂、-Lx-C(O)NR⁵R⁶、-Lx-S(O)_nNR⁵R⁶、オキソ(=O)から独立して選択されることを条件とし、
R⁴は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、及びt-ブチル(それらの各々は、場合により置換されている)であり、
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択されるか、
又はR⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
L_xは、結合又は場合により置換されているC₁〜C₄アルキレンである。

一部の実施形態では、R³は、水素、-Lx-OR⁷、-Lx-S(O)_nR⁸、-Lx-C(O)R⁹、-S(O)_n-Lx-R⁸、-C(O)-Lx-R⁹、-Lx-NR⁵C(O)R⁹、-Lx-NR⁵S(O)_nR⁸、-Lx-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-Lx-C(O)NR⁵R⁶、-Lx-S(O)_nNR⁵R⁶、及びオキソ(=O)から独立して選択され、
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択されるか、
又はR⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
L_xは、結合又は場合により置換されているC₁〜C₄アルキレンである。

一部の実施形態では、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、水素、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、C₅〜C₁₀アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員の複素環(これらの各々は、水素を除き、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択される。

一部の実施形態では、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、及びt-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、及びオキサゼパニル(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択される。

一部の実施形態では、R⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている。

一部の実施形態では、nは2である。

一部の実施形態では、L_xは結合である。

一部の実施形態では、L_xは、場合により置換されているC₁〜C₄アルキレンである。

一部の実施形態では、場合により置換されている低級アルキルは、-CF₃、-CF₂H、-CH₂NH₂、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₃から選択される。

同様に、化合物1〜323から選択される少なくとも1つの化合物、及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩が提供される。

本明細書において記載されている化合物、及び/又は薬学的に許容されるその塩は、本特許出願における開示を併用し、当分野において周知の方法によって、市販の出発原料から合成することができる。以下のスキームは、本明細書において開示されている大部分の化合物を調製するための方法を例示している。

スキームIに示されている通り、式(I)の化合物は、3種の経路によって調製することができる。

経路A:以下に限定されないが、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaH、Et₃N又はジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下で、式(1)の化合物を式(2)の化合物と反応させると(式中、m、R¹、L及びWは、本明細書に定義されている通りであり、X¹及びX²は、Cl、Br又はIから選択されるハロである)、式(3)の化合物を得ることができ、この式(3)の化合物を、以下に限定されないが、K₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃、NaH、t-BuONa、t-BuOK、Et₃N又はジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下で、以下に限定されないが、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃、又はPd(PPh₃)₄などのパラジウム試薬と、以下に限定されないが、Ph₃P、t-Bu₃P、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビスナフタレン(BINAP)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)又は塩化1,3-ビス(2,6-ジプロピルフェニル)-1H-イミダゾール-3-イウムなどの配位子との触媒作用下で、式(4)の化合物(式中、R²は本明細書に定義されている通りであり、Mは、C₁〜C₄アルキル基により置換されているボロン酸/エステル又はスズから選択される)と反応させると、式(I)の化合物を得ることができる。

経路B: 以下に限定されないが、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaH、Et₃N又はジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下で、式(1)の化合物を式(2)の化合物と反応させると(式中、m、R¹、L及びWは、本明細書に定義されている通りであり、X¹及びX²は、Cl、Br又はIから選択されるハロである)、式(3)の化合物を得ることができ、この式(3)の化合物を、脱保護の後に、HO-(R³)_p又はX³-(R³)_p(式中、R³及びpは、本明細書に定義されている通りであり、X³は、Cl、Br又はIから選択されるハロである)と反応させて、式(4)の化合物を得ることができ、この式(4)の化合物を、以下に限定されないが、K₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃、NaH、t-BuONa、t-BuOK、Et₃N又はジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下、以下に限定されないが、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃、又はPd(PPh₃)₄などのパラジウム試薬と以下に限定されないが、Ph₃P、t-Bu₃P、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビスナフタレン(BINAP)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)又は塩化1,3-ビス(2,6-ジプロピルフェニル)-1H-イミダゾール-3-イウムなどの配位子との触媒作用下で、式(5)の化合物(式中、R²は本明細書に定義されている通りであり、Mは、C₁〜C₄アルキル基により置換されているボロン酸/エステル又はスズから選択される)と反応させると、式(I)の化合物を得ることができる。

経路C:以下に限定されないが、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaH、Et₃N又はジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下で、式(1)の化合物を式(2)の化合物と反応させると(式中、m、R¹、L及びWは、本明細書に定義されている通りであり、X¹及びX²は、Cl、Br又はIから選択されるハロである)、式(3)の化合物を得ることができ、この式(3)の化合物を、以下に限定されないが、K₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃、NaH、t-BuONa、t-BuOK、Et₃N又はジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下、以下に限定されないが、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃、又はPd(PPh₃)₄などのパラジウム試薬と以下に限定されないが、Ph₃P、t-Bu₃P、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビスナフタレン(BINAP)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)又は塩化1,3-ビス(2,6-ジプロピルフェニル)-1H-イミダゾール-3-イウムなどの配位子との触媒作用下で、式(5)の化合物と反応させると、式(4)の化合物を得ることができ、この式(4)の化合物を、脱保護の後に、HO-(R³)_p又はX³-(R³)_pと反応させると、式(I)の化合物(式中、R¹、R²、R³、L、W、m、pは、本明細書に定義されている通りであり、X¹、X²、X³は、Cl、Br又はIから選択されるハロであり、Mは、C₁〜C₄アルキル基により置換されているボロン酸/エステル又はスズから選択される)が得られる。

こうして得られた化合物は、それらの末端位置(peripheral position)においてさらに修飾されて、所望の化合物を得ることができる。合成化学の変換は、例えばR. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers(1989年)、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley and Sons(1999年)、L. Fieser及びM. Fieser、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1994年)、及びL. Paquette(編)、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1995年)、並びにそれらの続編において記載されている。

使用前に、本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容される塩は、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、結晶化、又は他の適当な方法によって精製することができる。

本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容される塩、並びに少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む組成物も提供される。

本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容される塩を含む組成物は、経口、非経口、吸入スプレーによるもの、又は埋込みリザーバーを介するなど様々な公知の方法で投与することができる。「非経口」という用語には、本明細書で使用する場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、髄膜下、病変内及び頭蓋内の注射又は注入技法が含まれる。

経口用組成物は、以下に限定されないが、錠剤、カプセル剤、エマルション剤、並びに水性懸濁液剤、分散液剤、及び溶液剤を含めた、任意の経口的に許容される剤形とすることができる。錠剤用に一般に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、通常、錠剤に添加される。カプセル剤の形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液剤又はエマルション剤が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤又は懸濁化剤と組み合わせた油相中に懸濁又は溶解することができる。所望の場合、ある種の甘味剤、着香剤、又は着色剤を添加することができる。

無菌の注射可能な組成物(例えば、水性又は油性懸濁液剤)は、適切な分散化剤又は湿潤剤(例えば、Tween80など)及び懸濁化剤を使用し、当分野において公知の技法に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な中間物は、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液とすることもできる。使用することができる薬学的に許容されるビヒクル及び溶媒のなかで、マンニトール、水、リンゲル溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体(例えば、合成モノ又はジグリセリド)として、慣用的に使用される。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、とりわけそれらのポリオキシエチル化型において、オリーブ油又はヒマシ油など天然の薬学的に許容される油と同様に、注射可能物の中間物に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、又はカルボキシメチルセルロース若しくは同様の分散化剤を含有することもできる。

吸入用組成物は、医薬製剤化の分野において周知の技法に従って調製することができ、ベンジルアルコール若しくは他の適切な保存剤、生体利用率を高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び/又は当分野において公知の他の可溶化剤若しくは分散化剤を用い、生理食塩水中の溶液剤として調製することができる。

局所用組成物は、油剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤などの形態で製剤化することができる。該組成物に適した担体には、植物油又は鉱物油、白色ワセリン(白色軟質パラフィン)、分岐鎖の脂肪又は油、動物脂肪、及び高分子量アルコール(C12より大きい)が含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、活性成分が可溶性であるものである。乳化剤、安定剤、保湿剤、及び抗酸化剤、並びに所望の場合、色又は芳香を付与する作用剤も含まれ得る。さらに、経皮浸透促進剤を、それらの局所製剤中で使用することができる。こうした促進剤の例は、米国特許第3,989,816号及び同第4,444,762号において見いだすことができる。

クリーム剤は、鉱物油、自己乳化性蜜ロウ及び水の混合物から製剤化することができ、この混合物中に、アーモンド油などの少量の油中に溶解した活性成分が混合される。こうしたクリーム剤の例は、約40部の水、約20部の蜜ロウ、約40部の鉱物油及び約1部のアーモンド油が含まれるものである。軟膏剤は、アーモンド油などの植物油中の活性成分の溶液と温かい軟質パラフィンとを混合し、この混合物を冷却することによって製剤化することができる。こうした軟膏剤の一例は、約30重量%のアーモンド油及び約70重量%の白色軟質パラフィンが含まれるものである。

薬学的に許容される担体とは、組成物の活性成分と適合性があり(及び、一部の実施形態では、活性成分を安定化することができる)、処置されるべき対象に有害ではない担体を指す。例えば、シクロデキストリン(本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容される塩と共に、特定の、一層可溶性の高い複合体を形成する)などの可溶化剤は、活性成分を送達するための医薬用賦形剤として利用することができる。他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びD&C Yellow10号などの顔料が含まれる。

Sykキナーゼの活性を阻害する際に、本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容される塩の効力を予備評価するために、適切なインビトロアッセイを使用することができる。本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容される塩は、インビボアッセイによって、炎症性疾患を処置する際の効力をさらに試験することができる。例えば、本明細書において記載されている化合物、及び/又は薬学的に許容されるその塩は、炎症性疾患を有する動物(例えば、マウスモデル)に投与することができ、その治療効果を評価することができる。これらの結果に基づいて、ヒトなどの動物のための適切な投与量範囲及び投与経路も決定することができる。

Sykキナーゼの活性を阻害する方法も提供される。この方法は、少なくとも1つのキナーゼを、Sykキナーゼの活性を阻害するのに有効な本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容される塩のある量に接触させるステップを含む。

本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容される塩は、例えば炎症性疾患又は自己免疫性障害を有する対象における有益な治療効果又は予防効果を実現するために使用することができる。「炎症性疾患」又は「炎症性障害」という用語は、好中球走化性によって通常引き起こされる炎症をもたらす、病理学的状態を指す。こうした障害の例には、乾癬及びアトピー性皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患、全身性強皮症及び硬化症、炎症性腸疾患(IBD)(クローン病及び潰瘍性大腸炎など)に関連する応答、外科手術的な組織再灌流損傷、心筋梗塞などの心筋虚血性状態、心停止、心臓外科手術後の再灌流及び経皮的冠動脈形成術後の狭窄、卒中、及び腹部大動脈瘤を含む虚血性再灌流障害、卒中に続発する脳浮腫、頭蓋外傷、血液量減少性ショック、仮死、成人型呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、ベーチェット病、皮膚筋炎、多発性筋炎、多発性硬化症(MS)、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ぶどう膜炎、変形性関節症、ループス腎炎、関節リウマチ(RA)、シェーグレン症候群、脈管炎などの自己免疫疾患、白血球血管外漏出が関与する疾患、中枢神経系(CNS)炎症性障害、敗血症又は外傷に続発する多臓器損傷症候群、アルコール性肝炎、細菌性肺炎、糸球体腎炎を含む抗原-抗体複合体媒介疾患、セプシス(sepsis)、サルコイドーシス、組織/臓器移植に対する免疫病理学的応答、胸膜炎、肺胞炎、脈管炎、肺炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、過敏性肺炎、特発性肺線維症(IPF)及び嚢胞性線維症を含む肺の炎症などが含まれる。好ましい適応症には、非限定的に、慢性炎症、自己免疫性糖尿病、関節リウマチ(RA)、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び他の関節炎状態、多発性硬化症(MS)、喘息、全身性ループスエリテマトーデス、成人型呼吸窮迫症候群、ベーチェット病、乾癬、慢性肺炎症性疾患、移植片対宿主反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患(IBD)、アルツハイマー病、並びに炎症及び関連障害に関連する疾患又は障害を伴う発熱が含まれる。

本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容される塩は、例えば自己免疫疾患を有する対象における有益な治療効果又は予防効果を実現するために使用することができる。「自己免疫疾患」という用語は、個体自身の組織若しくは臓器、又はそれらの同時分離物若しくは出現物、又はそれらから生じる状態に起因する及び/又はそれらに向かう疾患又は障害を指す。自己免疫疾患の例には、以下に限定されないが、ループス、重症筋無力症、多発性硬化症(MS)、関節リウマチ(RA)、乾癬、炎症性腸疾患、喘息及び特発性血小板減少性紫斑病、及び骨髄線維症、PV/ET(赤血球増加症/本態性血小板血症後骨髄線維症)などの骨髄増殖性障害が含まれる。

一部の実施形態では、本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容される塩は、別の治療剤と併せて投与される。一部の実施形態では、他の治療剤は、処置される疾患又は状態を有する患者に通常投与されるものである。例えば、他の治療剤は、処置される疾患又は状態に応じて、抗炎症剤又は抗新生物剤であってもよい。本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容される塩は、単回剤形中で、又は個別の剤形として他の治療剤と共に投与することができる。個別の剤形として投与する場合、他の治療剤は、本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容される塩の投与前、それと同時、又はその後に投与することができる。

一部の実施形態では、本明細書において記載されている少なくとも1つの化合物及び/又は少なくとも1つの薬学的に許容される塩は、抗炎症剤と併せて投与される。抗炎症剤の非限定例には、コルチコステロイド(例えば、プロピオン酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド又はブデソニド)、疾患修飾剤(例えば、抗マラリア薬、メトトレキセート、スルファサラジン、メサラミン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、メトロニダゾール、注射可能な金及び経口用金、又はD-ペニシラミン)、非ステロイド系抗炎症薬(例えば、アセトミノフェン(acetominophen)、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルリプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、メクロフェナメート、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ナブメトン、オキサプロジン、フェニルブチルニトロン(PBN)、スリンダク、又はトルメチン)、COX-2阻害剤、サイトカイン合成/放出の阻害剤(例えば、抗サイトカイン抗体、抗サイトカイン受容体抗体など)が含まれる。

以下の実施例は、純粋に例示であることが意図されており、限定的であると決してみなされるべきではない。使用されている数値(例えば量、温度など)に関して、正確度を保証する努力はなされているが、多少の実験誤差及び偏差を考慮すべきである。特に示されていない限り、部は重量部であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気圧又は大気圧付近である。MSデータはすべて、Agilent 6120及び/又はAgilent 1100により確かめた。中間体を除いて、本発明において使用されている試薬はすべて、市販されている。試薬を除く化合物名はすべて、Chemdraw 12.0によって生成したものである。

以下の実施例において、下記の略語を使用する。
Boc tert-ブトキシカルボニル
Boc₂O ジ-t-ブチル-ジカーボネート
CDI N,N'-カルボニルジイミダゾール
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DCM ジクロロメタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
EDCI 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc/EA 酢酸エチル
Et₃N トリエチルアミン
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラ-メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAc 酢酸
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
mL ミリリットル
mg ミリグラム
min 分
MeOH メタノール
MsCl 塩化メタンスルホニル
NaH 水素化ナトリウム
PE 石油エーテル
Pd(dppf)Cl₂ 二塩化1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)
Pd₂(dba)₃ トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)
Pd(PPh₃)₄ テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PPh₃ トリフェニルホスフィン
TBDMSCl 塩化tert-ブチルジメチルシリル
TMSNCO トリメチルシリルイソシアネート
THF テトラヒドロフラン

中間体1
2-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)モルホリン

(A) 4-(2-メチルモルホリノ)アニリン
DMSO(30mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(5.64g、40mmol)及びK₂CO₃(11.1g、80mmol)の混合物に、2-メチルモルホリン(4.05g、40mmol)を加え、次に、100℃で4時間加熱した。この溶液を水(300mL)に注ぎ入れ、EA(3×100mL)により抽出した。合わせた有機(orgnic)相をブラインにより洗浄し、乾燥してろ過し、Pd/C(1g)をろ液に加えた。H₂を導入し、この溶液を室温で一晩、撹拌した。触媒をろ過して、ろ液を濃縮すると、生成物が明赤色固体として得られた。MS(m/z):223(M+H)⁺。

(B) 4-(4-ブロモフェニル)-2-メチルモルホリン
40%HBr溶液100mL中の4-(2-メチルモルホリノ)アニリン(7.21g、37.5mmol)の溶液に、-10〜0℃で、NaNO₂(2.59g、37.5mmol)のH₂O(15mL)溶液を加えた。この混合物を30分間撹拌し、これを40%HBr溶液(30mL)中のCuBr(2.96g、20.6mmol)溶液に滴下して加えた。得られた混合物を撹拌し、60℃で2時間加熱した。次に、2N NaOH溶液により、この反応溶液がpH>7となるまで調整し、EAにより抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮すると粗生成物が黒色油状物として得られた。MS(m/z):256(M+H)⁺。

(C) 2-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)モルホリン
DMSO(80mL)中の4-(4-ブロモフェニル)-2-メチルモルホリン(8g、約31mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,2-ジオキサボロラン)(10.3g、40.6mmol)、KOAc(4.6g、46.5mmol)、及びPdCl₂(dppf)(2.26g、3.1mmol)の混合物をN₂下、70℃で4時間加熱した。この反応混合物をEA及び水に分配した。合わせた有機相を乾燥して濃縮し、EA/PE=5:1で溶出させたシリカゲルクロマトグラフィー上で精製すると、生成物が明黄色固体として得られた。MS(m/z):304(M+H)⁺。

中間体2
(2S,6R)-2,6-ジメチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)モルホリン

表題化合物は1-フルオロ-4-ニトロベンゼン及び(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリンを代わりに使用して、中間体1の手順に従って調製した。MS(m/z):318(M+H)⁺。

中間体3
4,4-ジフルオロ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン

表題化合物は1-フルオロ-4-ニトロベンゼン及び4,4-ジフルオロピペリジンを代わりに使用して、中間体1の手順に従って調製した。MS(m/z):324(M+H)⁺。

中間体4
1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン

表題化合物は1-フルオロ-4-ニトロベンゼン及びピペリジンを代わりに使用して、中間体1の手順に従って調製した。MS(m/z):288(M+H)⁺。

中間体5
2-(1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール

表題化合物は1-フルオロ-4-ニトロベンゼン及び2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オールを代わりに使用して、中間体1の手順に従って調製した。MS(m/z):346(M+H)⁺。

中間体6
4-メトキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン

表題化合物は1-フルオロ-4-ニトロベンゼン及び4-メトキシピペリジンを代わりに使用して、中間体1の手順に従って調製した。MS(m/z):318(M+H)⁺。

中間体7
1-(メチルスルホニル)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン

1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン塩酸塩(1.62g、5mmol)のCH₂Cl₂(60mL)溶液に、0℃でEt₃N(1.67mL、12mmol)及びMsCl(465uL、6mmol)を加えた。この反応物を0℃で1時間撹拌した。次に、この反応物を水性NaHCO₃(15mL)、H₂O(15mL)、及びブライン(15mL)により洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:1)によって精製すると、黄色油状物が得られた。MS(m/z):367(M+H)⁺。

中間体8
1-(エチルスルホニル)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン

表題化合物は、EtSO₂Clを代わりに使用して、中間体7の手順に従って調製した。MS(m/z):381(M+H)⁺。

中間体9
4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン

(A) 4-(4-ブロモフェニル)-テトラヒドロ-2H-ピラン
HBr(15mL)及び水(5mL)中の4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンゼンアミン(1.79g、10.10mmol)の溶液を0℃で10分間撹拌し、次に、この混合物に-5℃〜0℃で、NaNO₂(0.77g)を加えた。混合物を-5℃で30分間撹拌した。次に、この混合物にCuBrのHBr(3mL)溶液を加え、その後に、この混合物を100℃で2時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、2N NaOHとEAとの間に分配し、水及びNaCl水溶液により洗浄し、Na₂SO₄で脱水した。揮発物を真空で除去し、この残さをPE/EA(10:1〜4:1)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が1.11g得られた。

(B) 4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン
4-(4-ブロモフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン(241mg、1mmol)のジオキサン(15mL)溶液に、KOAc(294mg、3mmol)、PdCl₂(dppf)(110mg、0.15mmol)、及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(381mg、1.5mmol)を加えた。この混合物を80℃で一晩で撹拌した。この反応物をろ過して濃縮すると、粗生成物が得られ、これを次の工程のために直接使用した。MS(m/z):289(M+H)⁺。

中間体10
5-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-2-オン

(A) 6-オキソピペリジン-3-カルボン酸エチル
6-オキソピペリジン-3-カルボン酸(1.72g、12.3mmol)のEtOH(50mL)溶液に、0℃でSOCl₂(2.93g、24.6mmol)を滴下した。次に、この反応物を室温で24時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残さをエーテルにより粉末化すると、白色固体が得られた。MS(m/z):172(M+H)⁺。

(B) 5-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-2-オン
N₂下、6-オキソピペリジン-3-カルボン酸エチル(171mg、1mmol)のTHF(5mL)溶液に、-70℃で1.2N DIBAL H(2.5mL、3mmol)を滴下して加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。トルエン(1mL)中のMeOH(120uL)、30%K₂CO₃(1.2mL)を滴下して加えることにより、この反応物を分解した。この混合物をろ過し、粒状沈殿物をエタノール(5mL)により洗浄した。ろ液を蒸発させると、黄色油状物が得られた。この油状物を次の工程のために直接使用した。MS(m/z):130(M+H)⁺。

中間体11
2-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノール

1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン塩酸塩(1.62g、5mmol)のDMF(50mL)溶液に、K₂CO₃(2.07g、15mmol)及び2-ブロモエタノール(937.5mg、7.5mmol)を加えた。この混合物を80℃で5時間撹拌し、次に、水(30mL)に注ぎ入れてEA(20mL×3)により抽出し、有機相を水、ブラインにより洗浄し、濃縮すると、茶色固体が得られた。MS(m/z):333(M+H)⁺。

中間体12
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール

(A) テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンスルホネート
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(612mg、6mmol)のDCM(5mL)溶液に、室温でEt₃N(1002uL、7.2mmol)及びMsCl(510uL、6.6mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。その後、この混合物を濃縮すると白色固体が得られ、これを次の工程のために直接使用した。

(B) 4-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール
4-ブロモ-1H-ピラゾール(588mg、4mmol)のDMF(15mL)溶液に、室温でCs₂CO₃(1.95g、6mmol)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンスルホネート(6mmol)を加えた。この混合物を120℃で18時間撹拌した。その後、この混合物をEA(50mL)に溶解し、H₂O(25mL)及びブライン(25mL)により洗浄し、Na₂SO₄で脱水して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:5)により精製すると、白色固体が得られた。MS(m/z):233(M+H)⁺。

(C) 1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
4-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール(745mg、3.21mmol)のジオキサン(15mL)溶液に、KOAc(944mg、9.63mmol)、PdCl₂(dppf)(352mg、0.48mmol)、及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.22g、4.82mmol)を加えた。この混合物を80℃で24時間撹拌し、次に、ろ過して濃縮すると、粗生成物が得られ、これを次の工程のために直接使用した。MS(m/z):279(M+H)⁺。

中間体13
1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)エタノン

(A) 1-(4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-イル)エタノン
4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン塩酸塩(500mg、1.81mmol)の無水THF溶液に、TEA(366mg、3.62mmol)を加えた。この溶液を0℃に冷却し、塩化アセチル(170mg、2.17mmol)を滴下して加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で濃縮して水を加え、EAにより抽出した。水性2N NaOH、ブラインにより有機相を洗浄し、次に無水Na₂SO₄で脱水して濃縮すると、表題化合物が得られ、これを次の工程に直接使用した。

(B) 1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)エタノン
1-(4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-イル)エタノン(620mg、2.2mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(667mg、2.6mmol)、Cs₂CO₃(1.43g、4.4mmol)及びPd(dppf)Cl₂(60mg)をフラスコ中で、ジオキサンに溶解した。この混合物にN₂を導入し、50℃で5時間撹拌した。次に、溶媒を真空で除去し、残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=0:100から3:10まで)によって精製すると、表題生成物が得られた。MS(m/z):330(M+H)⁺。

中間体14
1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン

表題化合物は、MeCOClを代わりに使用して、中間体7の手順に従って調製した。MS(m/z):331(M+H)⁺。

中間体15
N,N-2-トリメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン

(A) 4-ブロモ-N,N-2-トリメチルアニリン
4-ブロモ-2-メチルアニリン(558mg、3mmol)のDMF(10mL)溶液に、K₂CO₃(1242mg、9mmol)及びヨードメタン(1278mg、9mmol)を加えた。この混合物を100℃で24時間撹拌した。TLC及びLC-MSにより、反応が完了したことが示された。この反応溶液をH₂O(20mL)に注ぎ入れ、EAにより抽出し、有機相を水及びブラインにより洗浄し、濃縮すると、生成物が明黄色油状物として得られた。MS(m/z):216(M+H)⁺。

(B) N,N-2-トリメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン
4-ブロモ-N,N-2-トリメチルアニリン(571.7mg、2.67mmol)のDMSO(20mL)溶液に、KOAc(787mg、8.01mmol)、PdCl₂(dppf)(293mg、0.4mmol)、及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.36g、5.34mmol)を加えた。この混合物をN₂下、80℃で6時間撹拌した。この反応物を水(150mL)に加え、EAにより抽出し、有機相をブラインにより洗浄し、濃縮すると、粗製物が得られた。この粗製物を分取TLC(EA:PE=1:5)により精製すると、白色固体が得られた。MS(m/z):262(M+H)⁺。

中間体16
2-クロロ-N,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン

表題化合物は、中間体15(A)の手順に従って調製した。MS(m/z):282(M+H)⁺。

中間体17
1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール

表題化合物は、中間体15(A)の手順に従って調製した。MS(m/z):259(M+H)⁺。

中間体18
1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール

表題化合物は、中間体15(A)の手順に従って調製した。MS(m/z):258(M+H)⁺。

中間体19
N-(2-メトキシエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン

(A) 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニルカルバミン酸tert-ブチル(300mg、0.94mmol)をHCl/EA溶液に溶解し、20℃で4時間撹拌した。この反応物を濃縮すると白色固体が得られ、これを次の工程のために直接使用した。

(B) N-(2-メトキシエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.94mmol)のDMF(10mL)溶液に、K₂CO₃(270mg、1.5mmol)及び1-ブロモ-2-メトキシエタン(209mg、1.5mmol)を加え、次にこの混合物を100℃で24時間撹拌した。この溶液を水によりクエンチしてEAにより抽出し、有機相を水及びブラインにより洗浄し、濃縮し、分取TLC(EA:PE=1:5)により精製すると、白色固体が得られた。MS(m/z):278(M+H)⁺。

中間体20
2-(2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)-N,N-ジメチルエタンアミン

表題化合物は、中間体19(B)の手順に従って調製した。MS(m/z):322(M+H)⁺。

中間体21
N-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)アセトアミド

表題化合物は、中間体19(B)の手順に従って調製した。MS(m/z):292(M+H)⁺。

中間体22
N-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン

表題化合物は、中間体1(A)及び15(A)の手順に従って調製した。MS(m/z):234(M+H)⁺。

中間体23
1-(4-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン

表題化合物は、中間体13の手順に従って調製した。MS(m/z):345(M+H)⁺。

中間体24
1-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン

表題化合物は、中間体13の手順に従って調製した。MS(m/z):381(M+H)⁺。

中間体25
4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)モルホリン

(A) 4-(4-ブロモベンジル)モルホリン
1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン(2g、8mmol)及びモルホリン(2.1g、24mmol)を無水DMFに溶解し、K₂CO₃(5.53g、40mmol)を加え、この混合物を50℃で一晩撹拌した。これを水に注ぎ入れて、EA/H₂Oにより抽出し、有機相をブラインにより洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、濃縮すると表題生成物が無色油状物として得られた(100%収率)。

(B) 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)モルホリン
反応剤の4-(4-ブロモベンジル)モルホリン(500mg、2mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(610mg、2.4mmol)、KOAc(294mg、3mmol)、及びPd(dppf)Cl₂(50mg)、ジオキサンを立方体容器(cube)中で混合した。この立方体容器を密封し、N₂雰囲気下、80℃で一晩反応させた。次に、この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/H₂O)により精製すると、表題生成物が、黄色固体(52%収率)として得られた。MS(m/z):304(M+H)⁺。

中間体26
N-メチル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)アセトアミド

反応剤の2-(4-(ブロモメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(400mg、1.34mmol)を、MeNH₂のMeOH溶液(5N、5mmol)に溶解した。この混合物を40℃で4時間撹拌し、次に溶媒を真空(vacum)中で除去し、残さをDCMに溶解して、氷浴を用いて0℃に冷却した。次に、TEA(404mg、4mmol)を加え、AcCl(160mg、2mmol)を滴下して加えた。その後、氷浴を取り去り、この混合物を室温で30分間撹拌し、次に、EA及びH₂Oにより分配した。有機相をブラインにより洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水して濃縮すると、表題生成物が、白色固体(77%収率)として得られた。MS(m/z):290(M+H)⁺。

中間体27
2-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)エタノール

表題化合物は、中間体11の手順に従って調製した。MS(m/z):332(M+H)⁺。

中間体28
N,N-ジメチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エタンアミン

(A) 4-ブロモフェネチルメタンスルホネート
2-(4-ブロモフェニル)エタノール(2g、10mmol)及びTEA(1.515g、15mmol)をDCMに溶解し、この混合物を氷浴を用いて冷却した。次に、MsCl(1.375g、12mmol)をゆっくり加えた。その後、この混合物を2時間撹拌し、次に水に注ぎ入れ、DCMにより抽出した。有機相を濃縮すると、表題生成物が無色油状物として得られた(97%収率)。

(B) 2-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルエタンアミン
反応剤の4-ブロモフェネチルメタンスルホネート(1g、3.58mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(880mg、10.74mmol)をDMFに溶解し、K₂CO₃(1.5g、10.74mmol)を加え、この混合物を50℃で一晩撹拌した。次に、これを水に注ぎ入れ、EAにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水して濃縮すると、表題生成物が、茶色固体として得られた(95%収率)。

(C) N,N-ジメチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エタンアミン
反応剤の2-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルエタンアミン(500mg、2.2mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(660mg、2.6mmol)、KOAc(324mg、3.3mmol)、及びPd(dppf)Cl₂(50mg)、ジオキサンを立方体容器中で混合した。この立方体容器を密封し、N₂雰囲気下、80℃で一晩反応させた。これを冷却後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/H₂O)により精製すると、表題生成物が、白色固体として得られた(69%収率)。
¹H NMR (400MHz,CDCl₃) δ 7.75 (d,2H), 7.22 (d,J=8.1 Hz, 2H), 3.16-3.12 (m, 4H), 2.74 (s, 6H), 1.33 (s, 12H)

中間体29
2-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オール

(A) 1-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール
無水THF中の2-(4-ブロモフェニル)酢酸エチル(2.5g、10mmol)の混合物にN₂を導入し、0℃に冷却した。次に、温度を0〜5℃の間に維持しながら、臭化メチルマグネシウム(2M、6mL、12mmol)を滴下して加えた。その後、この混合物を0℃で2時間撹拌した。次に、水を数滴加えた。しばらくしてから、この混合物を水に注ぎ入れて、EAにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水して濃縮すると、表題生成物が、無色油状物として得られた(100%収率)。

(B) 2-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オール
1-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール(500mg、2.2mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(660mg、2.6mmol)、KOAc(324mg、3.3mmol)、及びPd(dppf)Cl₂、ジオキサンを立方体容器中で混合した。この立方体容器を密封し、N₂雰囲気下で80℃で一晩反応させた。この混合物を冷却後、EA/H₂Oにより分配し、有機相をブラインにより洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水して濃縮すると、表題化合物が黒色固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程のために使用した。

中間体30
1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリル

表題化合物は、中間体15(B)の手順に従って調製した。

中間体31
1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブタンカルボニトリル

表題化合物は、中間体15(B)の手順に従って調製した。

中間体32
2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1-オール

(A) 2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン酸エチル
無水THF中の2-(4-ブロモフェニル)酢酸エチル(2.5g、10mmol)の混合物を0℃に冷却し、次に温度を0〜5℃の間に維持しながら、NaH(720mg、15mmol)を小分けにして加えた。その後、この混合物を室温で2時間撹拌し、次に、0℃に冷却した。MeI(2.13g、15mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水を数滴加えた。しばらくしてから、この混合物を水に注ぎ入れて、EAにより抽出し、有機相をブラインにより洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水し、濃縮すると表題生成物が無色油状物(98%収率)として得られた。

(B) 2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-1-オール
無水THF中のLiAlH₄(456mg、12mmol)の混合物に、温度を0〜5℃の間に維持しながら、無水THF中の2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン酸エチル(2.75g、10mmol)を滴下して加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌した。その後に、水(456mg)、2N HCl(456mg)、及び水(456mg)を、逐次加えた。この混合物をろ過して、沈殿を除去した。このろ液を濃縮すると、表題生成物が無色油状物として得られた(89%収率)。

(C) 2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1-オール
2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-1-オール(500mg、2mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(610mg、2.4mmol)、KOAc(300mg、3.0mmol)、及びPd(dppf)Cl₂(50mg)、ジオキサンを立方体容器中で混合した。この立方体容器を密封し、N₂雰囲気下、80℃で一晩反応させた。この混合物を冷却後、EA/H₂Oにより分配し、有機相をブラインにより洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水して濃縮すると、表題生成物が黒色固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程のために使用した。

中間体33
1-(メチルスルホニル)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン

表題化合物は、中間体13の手順に従って調製した。MS(m/z):366(M+H)⁺。

中間体34及び35
(S)-tert-ブチル2-((R)-1-((7-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)エチル)モルホリン-4-カルボキシレート及び(S)-tert-ブチル2-((S)-1-((7-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)エチル)モルホリン-4-カルボキシレート

(A) (S)-tert-ブチル2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)モルホリン-4-カルボキシレート
DCM(100mL)中、(S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-2-カルボン酸(6.93g、30mmol)、DIPEA(9.70g、75mmol)、及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミンHCl(4.39g、45mmol)の混合物を、室温でHATU(22.8g、60mmol)により処理した。この反応混合物を16時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れて、CH₂Cl₂により抽出した。合わせた抽出物をMgSO₄で脱水してろ過し、濃縮すると明黄色油状物が14.95g得られた。MS(m/z):175(M+H-Boc)⁺。

(B) (S)-tert-ブチル2-アセチルモリホリン-4-カルボキシレート
上で得られた(S)-tert-ブチル2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)モルホリン-4-カルボキシレートを、窒素下、室温でTHF(60mL)に溶解し、次にこの混合物を0℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中の3M溶液、30mL、90mmol)を小分けにして加えた。この反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温まで温めて、16時間撹拌した。この混合物を再び0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加えた。この混合物をEtOAcにより抽出し、有機相をブラインにより洗浄し、MgSO₄で脱水し、ろ過して濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製すると、無色油状物が2.4g得られた。MS(m/z):130(M+H-Boc)⁺。
¹H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 2H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.46 (d, J = 0.7, 9H)。

(C) (S)-tert-ブチル2-((R)-1-((7-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)エチル)モルホリン-4-カルボキシレート及び(S)-tert-ブチル2-((S)-1-((7-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)エチル)モルホリン-4-カルボキシレート
メタノール(10mL)中の(S)-tert-ブチル2-アセチルモリホリン-4-カルボキシレート(2.4g、10.5mmol)に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(0.59g、15.7mmol)を加えた。2時間後、この反応物を飽和塩化アンモニウム溶液によりクエンチし、ジクロロメタンにより抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、濃縮した。残さをN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解し、この混合物を窒素雰囲気下で5℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、0.55g、13.6mmol)を15分間かけて、小分けにして加え、この混合物を5℃で1時間撹拌した。次に、5,7-ジクロロピリド[3,4-b]ピラジン(2.10g、10.5mmol)を小分けにして加え、この混合物を5℃でさらに1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を添加することによりクエンチした。この溶液を酢酸エチル及び水に分配した。水性液を酢酸エチルにより再抽出し、合わせた有機相を水により洗浄し、層分離カートリッジを使用して分離して濃縮すると、茶色油状物が得られた。粗製残さをDCMに溶解し、石油エーテル中の12〜62%酢酸エチルグラジエントにより溶出した、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラクションを合わせ、溶媒を蒸発させると、2種の生成物が得られた。
p1;967 mg, 収率23.3%, MS (m/z): 295 (M+H-Boc)⁺; ¹H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.94 (d, J = 1.8, 1H), 8.85 (d, J = 1.8, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.64 - 5.55 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.4, 3H), 1.41 (s, 9H).
p2; 869 mg, 収率21%. MS (m/z): 295 (M+H-Boc)⁺; ¹H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.93 (d, J = 1.7, 1H), 8.86 (d, J = 1.7, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.73 - 5.63 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.5, 3H), 1.45 (s, 9H)。

中間体36
2-(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン

(A) 2-(4-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン-2-オール

アルゴン下、5-ブロモイソベンゾフラン-1(3H)-オン(4.26g、20mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(100mL)溶液を氷浴中で冷却した。臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中の3M、20mL、60mmol)を滴下して加え、得られた混合物を一晩置いて室温まで温めた。この反応混合物を0℃に冷却し、飽和水性塩化アンモニウムを加えた。この混合物を酢酸エチルにより抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の50%酢酸エチルを用いてシリカゲルプラグに通してろ過すると、2-(4-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン-2-オールが白色固体として得られた(1.76g、収率36%)。
¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 7.48 (d, J = 2.2, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 7.16 (d, J = 8.5, 1H), 4.79 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.65 (s, 6H)。

(B) 5-ブロモ-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン
トルエン(25mL)中の2-(4-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン-2-オール(1.76g、7.2mmol)の懸濁液に、リン酸(11.2g、115mmol)を加えた。この混合物を80℃で3時間撹拌した。この反応物を室温まで、次に0℃に冷却した。この混合物を2M水酸化ナトリウムにより塩基性にし、次に酢酸エチルにより抽出した(×2)。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮すると、5-ブロモ-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン(1.62g)が油状物として得られた。収率99%。
¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 7.38 (d, J = 8.0, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.0, 1H), 5.02 (s, 2H), 1.48 (s, 6H)。

(C) 2-(1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
無水ジオキサン(80mL)中の5-ブロモ-1,1-ジメチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン(1.62g、7.2mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(2.69g、10.6mmol)、Pd(dppf)Cl₂(205mg、0.28mmol)、及びKOAc(2.09g、21.3mmol)の混合物を100℃で4時間加熱した。この反応混合物をろ過し、固体をCH₂Cl₂により洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、ヘキサン-100%EtOAc(グラジエント)により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、粗生成物が1.9g(収率97%)得られた。
¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 7.73 (d, J = 7.5, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.5, 1H), 5.06 (s, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.34 (s, 12H)。

中間体37
2-(1,1-ジメチルイソクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン

(A) 1,1-ジメチルイソクロマン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート
アルゴン下、乾燥ジクロロメタン(30mL)中の1,1-ジメチルイソクロマン-6-オール(1.78g、10mmol)及びトリエチルアミン(3.03g、30mmol)の撹拌混合物に、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(8.46g、30mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を16時間かけて、ゆっくりと20℃まで温め、次に、飽和水性炭酸水素ナトリウム(50mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(2×30mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、真空で蒸発させた。残さを、ヘキサン中の酢酸エチル(10%〜30%)により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、1,1-ジメチルイソクロマン-6-イルトリフルオロメタンスルホネートが油状物として得られ、これを次の工程に直接使用した。

(B) 2-(1,1-ジメチルイソクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
無水ジオキサン(80mL)中の1,1-ジメチルイソクロマン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート、ビス(ピナコレート)ジボロン(3.81g、12mmol)、Pd(dppf)Cl₂(292mg、0.4mmol)、及びKOAc(2.94g、30mmol)の混合物を100℃で4時間加熱した。この反応混合物をろ過し、固体をCH₂Cl₂により洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、ヘキサン-100%EtOAc(グラジエント)により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、油状物が2.88g(収率100%)得られた。
¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 3.93 (t, J = 5.6, 2H), 2.83 (t, J = 5.4, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.25 (s, 12H)。

中間体38
3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル

(A) 3-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
空気中で、4-ブロモフェニルボロン酸(2.4g、12mmol)、NiI₂(94mg、0.3mmol)、trans-2-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(45mg、0.3mmol)、及びナトリウムヘキサメチルジシラザン(2.2g、12mmol)をマイクロ波用バイアル中で混合した。この混合物に栓をして、窒素雰囲気下に置いた。イソプロピルアルコール(10mL)を加え、この混合物を窒素下で5〜10分間、撹拌した。1-Boc-3-ヨードアゼチジン(1.7g、6mmol)をイソプロピルアルコール(1mL+1mLすすぎ用)に加えた。窒素雰囲気を除き、この混合物をマイクロ波照射下、80℃に加熱した。加熱を、80℃で30分間維持した。冷却後、この混合物をエタノール(10mL)により希釈し、セライトプラグに通してろ過した。ろ過ケーキをエタノール(2×5mL)により洗浄し、ろ液を真空下で濃縮すると、粗製油状物が残留した。この油状物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン(1:10)を使用する分取薄層クロマトグラフィーによって精製すると、3-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルが724mg(収率38%)得られた。MS(m/z):212(M+H-Boc)⁺。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (d, J = 8.5, 2H), 7.18 (d, J = 8.3, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。

(B) 3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
無水ジオキサン(30mL)中の3-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.72g、2.3mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(0.88g、3.45mmol)、Pd(dppf)Cl₂(67mg、0.09mmol)、及びKOAc(0.68g、6.9mmol)の混合物を100℃で4時間加熱した。この反応混合物をろ過し、固体をCH₂Cl₂により洗浄した。ろ液を真空で濃縮すると、粗製3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルが0.83g(収率100%)得られ、これを次の工程に直接使用した。MS(m/z):260(M+H-Boc)⁺。

中間体39
1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブタノール

表題化合物は、中間体15(B)の手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.35 (s, 12H)。

中間体40
4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン塩酸塩

(A) 4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン(2.4g、10mmol)及びEt₃N(1.4mL、10.5mmol)のCH₂Cl₂(30mL)溶液に、0℃でジ-tert-ブチルジカーボネート(2.29g、10.5mmol)のCH₂Cl₂(20mL)溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。その後、この反応物をNaHCO₃(25mL)、H₂O(25mL)及びブライン(25mL)により洗浄し、Na₂SO₄で脱水して濃縮すると、粗製油状物が得られた。MS(m/z):286(M-t-ブチル)⁺。

(B) 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(10mmol)のDMSO(1000mL)溶液に、KOAc(2.95g、30mmol)、PdCl₂(dppf)(1098mg、1.5mmol)、及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(5.08g、20mmol)を加えた。この混合物をN₂雰囲気(atmasphere)下、80℃で6時間撹拌した。この混合物を水(150mL)に注ぎ入れ、EAにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、濃縮すると粗製物が得られた。この粗製物をカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂:MeOH=20:1)により精製すると、黄色油状物が得られた。MS(m/z):288(M-C₅H₉O₂+H)⁺。

(C) 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン塩酸塩
4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(10mmol)をEA(10mL)に溶解し、この溶液に5N HCl/EA(10mL)の溶液を加えた。この反応混合物を20℃で8時間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮すると、粗生成物が白色固体として得られた。MS(m/z):288(M+H)⁺。

中間体41
1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-2-オン

(A) 5-ブロモ-1-メチルインドリン-2-オン
40%水性HBr40mL中の5-アミノ-1-メチルインドリン-2-オン(811mg、5mmol)の溶液に、0℃で、NaNO₂(380mg、55mmol)のH₂O(3mL)溶液を加えた。この混合物を0℃で40分間撹拌した。その後、この混合物を、0°CでCuBr(1.51g、10.5mmol)のHBr水溶液(10mL)にゆっくりと注ぎ入れた。この反応混合物を60℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を冷却後、2N NaOH水溶液によりpH=8〜9になるまで塩基性にし、EAにより抽出した。有機相をH₂O及びブラインにより洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:1)により精製すると、粗製物が固体として得られた。MS(m/z):228(M+2)⁺。

(B) 1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-2-オン
5-ブロモ-1-メチルインドリン-2-オン(140mg、0.62mmol)のDMSO(10mL)溶液に、KOAc(183mg、1.86mmol)、PdCl₂(dppf)(68mg、0.093mmol)、及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(315mg、1.24mmol)を加えた。この混合物をN₂雰囲気下、80℃で6時間撹拌した。この反応物を水(150mL)に注ぎ入れ、EAにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、濃縮すると粗製物が得られた。この粗製物をカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:3)により精製すると、黄色油状物が得られた。MS(m/z):274(M+H)⁺。

中間体42
(6-(ジメチルアミノ)-5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸

(A) 5-ブロモ-N,N,3-トリメチルピリジン-2-アミン
管中、5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルピリジン(475mg、2.5mmol)のNMP(5mL)溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(408mg、5mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.68mL、10mmol)を加えた。この管を密封し、180℃で1時間、マイクロ波中で加熱した。TLC及びLC-Msにより、反応が完結し、所望の化合物が検出されることが示された。この反応混合物をH₂O(30mL)に注ぎ入れ、EAにより抽出した。有機相を水及びブラインにより洗浄し、乾燥し、濃縮すると黄色油状物が得られた。MS(m/z):217(M+2)⁺。

(B) 6-(ジメチルアミノ)-5-メチルピリジン-3-イルボロン酸
5-ブロモ-N,N,3-トリメチルピリジン-2-アミン(475mg、2.21mmol)のDMSO(10mL)溶液に、KOAc(650mg、6.63mmol)、PdCl₂(dppf)(242mg、0.33mmol)、及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.12g、4.42mmol)を加えた。この混合物をN₂雰囲気下、80℃で6時間撹拌した。この反応混合物を水(150mL)に注ぎ入れ、EAにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、濃縮すると粗製物が得られた。この粗製物をカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:1)により精製すると、黄色油状物が得られた。MS(m/z):181(M+H)⁺。

中間体43
1-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン塩酸塩

(A) 4-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)ピペラジン(2.55g、10mmol)及びEt₃N(1.4mL、10.5mmol)のCH₂Cl₂(30mL)溶液に、0℃でジ-tert-ブチルジカーボネート(2.29g、10.5mmol)のCH₂Cl₂(20mL)溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。その後、この反応混合物をNaHCO₃水溶液(25mL)、H₂O(25mL)及びブライン(25mL)により洗浄し、Na₂SO₄で脱水して濃縮すると、黄色油状物が得られた。MS(m/z):357(M+H)⁺。

(B) 4-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
4-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(10mmol)のDMSO(100mL)溶液に、KOAc(2.95g、30mmol)、PdCl₂(dppf)(1098mg、1.5mmol)、及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(5.08g、20mmol)を加えた。この混合物をN₂雰囲気下、80℃で6時間撹拌した。この反応混合物を水(150mL)に注ぎ入れ、EAにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、濃縮すると粗製物が得られた。この粗製物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製すると、黄色油状物が得られた。MS(m/z):403(M+H)⁺。

(C) 1-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン塩酸塩
4-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(10mmol)をEA(10mL)に溶解し、この溶液に5N HCl/EA(10mL)の溶液を加えた。この反応混合物を20℃で8時間撹拌した。この反応混合物を濃縮すると白色固体が得られた。MS(m/z):303(M+H)⁺。

中間体44
1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン

(A) 1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(1.33g、10mmol)のTHF(50mL)溶液に、0℃でNaH(60%、600mg、15mmol)を加え、この混合物を20分間撹拌した。次に、この反応物にCH₃I(1.71g、15mmol)を滴下し、この混合物を室温で16時間撹拌した。この反応溶液をNH₄Cl飽和水溶液により洗浄し、EAにより抽出した。この有機相を水及びブラインにより洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:3)により精製すると、黄色油状物が得られた。MS(m/z):148(M+H)⁺。

(B) 6-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(877mg、5.96mmol)のTHF(20mL)溶液に、-78℃でNBS(1.06g、5.96mmol)を加え、この混合物を-78℃で3時間、室温で16時間撹拌した。この反応混合物をNa₂CO₃飽和水溶液により洗浄し、EAにより抽出した。有機相を水及びブラインにより洗浄し、濃縮すると黄色油状物が得られた。MS(m/z):403(M+H)⁺。

(C) 1-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
6-ブロモ-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(1.35g、5.96mmol)のDMSO(50mL)溶液に、KOAc(1.75g、17.88mmol)、PdCl₂(dppf)(651mg、0.85mmol)、及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.03g、11.92mmol)を加えた。この混合物をN₂雰囲気下、80℃で6時間撹拌した。この反応混合物を水(150mL)に注ぎ入れ、EAにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、濃縮すると粗製物が得られた。この粗製物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製すると、黄色油状物が得られた。MS(m/z):274(M+H)⁺。

中間体45
1-メチル-4-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン

1-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン塩酸塩(1.02g、3mmol)を、37%水性ホルムアルデヒド(30mL)及び酢酸(1.8g、30mmol)に溶解した。酢酸ナトリウム(2.46g、30mmol)を加え、この混合物を氷/水浴中で冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(377mg、6mmol)を加え、この混合物を3時間撹拌した。混合物が塩基性になるまで、NaHCO₃飽和水溶液を加えた。この混合物をDCM(×3)により抽出し、合わせた抽出物をMgSO₄で脱水して濃縮すると、黄色固体が得られた。MS(m/z):317(M+H)⁺。

中間体46
1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン

(A) 1-メチル-5-ニトロインドリン
5-ニトロインドリン(1.64g、10mmol)を37%水性ホルムアルデヒド(50mL)及び酢酸(6.0g、100mmol)に溶解した。酢酸ナトリウム(8.2g、100mmol)を加え、この混合物を氷/水浴中で冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.26g、20mmol)を加え、この混合物を9時間撹拌した。混合物が塩基性になるまで、NaHCO₃飽和水溶液を加えた。この混合物をDCM(×3)により抽出し、合わせた抽出物をMgSO₄で脱水して濃縮すると、黄色固体が得られた。MS(m/z):179(M+H)⁺。

(B) 1-メチルインドリン-5-アミン
1-メチル-5-ニトロインドリン(10mmol)のMeOH(30mL)溶液にPd/C(1g)を加え、この混合物を1atmのH₂雰囲気下、20℃で4時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:1)により精製すると、灰色固体が得られた。MS(m/z):149(M+H)⁺。

(C) 5-ブロモ-1-メチルインドリン
HBr水溶液(40%)10mL中の1-メチルインドリン-5-アミン(960mg、6.48mmol)の溶液に、0℃で、NaNO₂(492mg、7.13mmol)のH₂O(2mL)溶液を加えた。この混合物を0℃で40分間撹拌した。CuBr(1.95g、13.6mmol)のHBr水溶液(10mL)に、0℃でこの混合物を注ぎ入れた。次に、この反応混合物を60℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を冷却後、これを2M NaOH水溶液によりpH=8〜9になるまで塩基性にし、EAにより抽出した。有機相をH₂O及びブラインにより洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:5)によって精製すると、黄色固体が得られた。MS(m/z):214(M+2)⁺。

(D) 1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン
5-ブロモ-1-メチルインドリン(47mg、0.22mmol)のDMSO(5mL)溶液に、KOAc(65.3mg、0.66mmol)、PdCl₂(dppf)(24mg、0.35mmol)、及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(113mg、0.44mmol)を加えた。この混合物をN₂雰囲気下、80℃で6時間撹拌した。この反応混合物を水(150mL)に注ぎ入れ、EAにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、濃縮すると粗製物が得られた。この粗製物をカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:20)により精製すると、白色固体が得られた。MS(m/z):262(M+H)⁺。

中間体47
(S)-4-(ヒドロキシメチル)-1-((S)-1-フェニルエチル)ピロリジン-2-オン

(S)-5-オキソ-1-((S)-1-フェニルエチル)ピロリジン-3-カルボン酸(520mg、2.23mol)のTHF(10mL)溶液に、0℃でボランジメチルスルフィド錯体(テトラヒドロフラン中の2M、1.67mL、3.34mmol)を滴下し、この混合物を25℃で3時間撹拌した。この反応物をNa₂CO₃飽和水溶液によりクエンチし、EAにより抽出した。有機相を水及びブラインにより洗浄し、濃縮すると黄色油状物が得られた。MS(m/z):220(M+H)⁺。

中間体48
(R)-4-(ヒドロキシメチル)-1-((R)-1-フェニルエチル)ピロリジン-2-オン

表題化合物は、中間体47の手順に従って調製した。MS(m/z):220(M+H)⁺。

中間体49
(2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル

(A) 2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1-アミン
N₂雰囲気下、乾燥THF(8mL)中のLiAlH₄ (57mg、1.5mmol)の混合物に、0℃で2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパンニトリル(271mg、1mmol)の乾燥THF(2.0mL)溶液を滴下した。30分後、冷却浴を取り除き、この混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物を再び0℃に冷却し、2M NaOH水溶液(0.5mL)により注意深くクエンチした。得られた懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをTHFですすいだ。このろ液を濃縮すると白色油状物が得られた。MS(m/z):276(M+H)⁺。

(B) 2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロピルカルバミン酸tert-ブチル
2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1-アミン(1mmol)及びEt₃N(153uL、1.1mmol)のDCM(3mL)溶液に、0℃でジ-tert-ブチルジカーボネート(240mg、1.1mmol)のDCM(2mL)溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。その後、この反応混合物をNaHCO₃水溶液(25mL)、H₂O(25mL)及びブライン(25mL)により洗浄し、Na₂SO₄で脱水して濃縮すると、黄色油状物が得られた。MS(m/z):376(M+H)⁺。

中間体50
3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ペンタン-3-オール

(A) 3-(4-ブロモフェニル)ペンタン-3-オール
4-ブロモ安息香酸メチル(2.15g、10mmol)のTHF(60mL)溶液に、0℃で臭化エチルマグネシウム(エーテル中の3M、8mL、24mmol)を滴下し、この混合物を25℃で18時間撹拌した。この反応混合物をNH₄Cl飽和水溶液によりクエンチし、EAにより抽出した。この有機相を水及びブラインにより洗浄し、乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:3)により精製すると、黄色油状物が得られた。MS(m/z):185(M-2エチル)⁺。

(B) 3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ペンタン-3-オール
3-(4-ブロモフェニル)ペンタン-3-オール(2.03g、8.35mmol)のジオキサン(85mL)溶液に、KOAc(2.47g、25.1mmol)、PdCl₂(dppf)(1.04g、1.25mmol)、及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.18g、12.5mmol)を加えた。この混合物をN₂雰囲気下、100℃で3時間撹拌した。この反応混合物を水(250mL)に注ぎ入れ、EAにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、濃縮すると粗製物が得られた。この粗製物をカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:4)により精製すると、黄色固体が得られた。MS(m/z):217(M-C₄H₁₁O+H)⁺。

中間体51
N,N-ジメチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エタンアミン

(A) 1-(4-ブロモフェニル)-N-メチルエタンアミン
1-(4-ブロモフェニル)エタンアミン(1g、5mmol)を37%ホルムアルデヒド水溶液(1.22mL、15mmol)及びMeOH(15mL)に溶解した。酢酸ナトリウム(1.64g、20mmol)を加え、この混合物を氷/水浴中で冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.25g、20mmol)を加え、この混合物を24時間撹拌した。混合物が塩基性になるまで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。この混合物をDCM(×3)により抽出し、合わせた抽出物をMgSO₄で脱水して濃縮すると、黄色油状物が得られた。

(B) 1-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルエタンアミン
37%ホルムアルデヒド水溶液(1.22mL)及びDCE(15mL)中の1-(4-ブロモフェニル)-N-メチルエタンアミン(5mmol)を、0℃でNaBH(AcO)₃(2.12g、20mmol)に加え、この混合物を24時間撹拌した。混合物が塩基性になるまで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。この混合物をDCM(×2)により抽出し、合わせた抽出物をMgSO₄で脱水して濃縮し、薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製すると、黄色固体が得られた。MS(m/z):230(M+2)⁺。

(C) N,N-ジメチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エタンアミン
1-(4-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルエタンアミン(534mg、2.34mmol)のジオキサン(25mL)溶液に、KOAc(691mg、7.03mmol)、PdCl₂(dppf)(286mg、0.35mmol)、及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(891mg、3.51mmol)を加えた。この混合物をN₂雰囲気下、100℃で3時間撹拌した。この反応混合物を水(250mL)に注ぎ入れ、EAにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、濃縮すると粗製物が得られた。この粗製物をカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:4)により精製すると、黄色固体が得られた。MS(m/z):276(M+H)⁺。

中間体52
2-(4-(1-メトキシエチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン

(A) 1-(4-ブロモフェニル)エタノール
1-(4-ブロモフェニル)エタノン(1.99g、10mmol)のEtOH(30mL)溶液に、0℃でNaBH₄(1.14g、30mmol)を小分けにして加え、次に、この混合物を0℃で20分間撹拌した。反応の完結がTLCにより示されたので、この混合物(冷)を氷水に注ぎ入れ、1N HCl溶液により、pH=6〜7になるまで中和し、EAにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=5:1→1:1により溶出)によって精製すると、生成物が白色油状物として得られた。MS(m/z):284(M-OH+H)⁺。

(B) 1-ブロモ-4-(1-メトキシエチル)ベンゼン
1-(4-ブロモフェニル)エタノール(1.92g、9.95mmol)のDMF(30mL)溶液に、0℃でNaH(60%、597mg、14.93mmol)を加え、この混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応物にCH₃I(1.67g、11.94mmol)を加え、この混合物を20℃で24時間撹拌した。この反応物をNH₄Cl飽和水溶液によりクエンチし、EAにより抽出した(20mL^*3)。有機相を30mLの水及びブラインにより洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:4)によって精製すると、茶色固体が得られた。

(C) 2-(4-(1-メトキシエチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
1-ブロモ-4-(1-メトキシエチル)ベンゼン(1.29g、6mmol)のジオキサン(15mL)溶液に、KOAc(1.77g、19mmol)、PdCl₂(dppf)(700mg、0.9mmol)、及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.29g、9mmol)を加えた。この混合物をN₂雰囲気下、100℃で3時間撹拌した。この混合物を水(250mL)に注ぎ入れ、EAにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、濃縮すると粗製物が得られた。この粗製物をカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:4)により精製すると、黄色固体が得られた。MS(m/z):231(M-MeO+H)⁺。

中間体53
(2-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル

(A) 1-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン
1-(4-ブロモフェニル)エタノン(1.99g、10mmol)のTHF(50mL)溶液に、0℃でNaH(60%、880mg、22mmol)を加え、この混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応物にCH₃I(1.37mLg、22mmol)を加え、この混合物を20℃で24時間撹拌した。この反応物をNH₄Cl飽和水溶液によりクエンチし、EAにより抽出した(20mL^*3)。有機相を30mLの水及びブラインにより洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)によって精製すると、茶色固体が得られた。MS(m/z):230(M+2)⁺。

(B) 1-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-1-アミン
1-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン(1.83g、8.06mmol)のMeOH(50mL)溶液に、NH₃/MeOH(7N、11.5mL、80.6mmol)及びTi(OEt)₄(9.19g、40.3mmol)を室温で加えた。この反応混合物を、室温で18時間撹拌した。次に、この反応物を0℃に冷却し、NaBH₄(1.06g、32.24mmol)を加えた。この混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。この反応混合物を2M NH₃水溶液(900mL)に注ぎ入れ、次にろ過した。このろ液をEA(3×50mL)により抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインにより洗浄し、Na₂SO₄で脱水してろ過し、濃縮すると黄色油状物が得られた。MS(m/z):212(M-NH₃+H)⁺。

(C) 1-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロピルカルバミン酸tert-ブチル
1-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-1-アミン(1.07g、4.69mmol)及びEt₃N(718uL、5.16mmol)のDCM(3mL)溶液に、0℃でジ-tert-ブチルジカーボネート(240mg、5.16mmol)のDCM(2mL)溶液を滴下して加えた。この反応物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物をNaHCO₃水溶液(25mL)、H₂O(25mL)、及びブライン(25mL)により洗浄し、Na₂SO₄で脱水し、濃縮してカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:10)により精製すると、黄色油状物が得られた。MS(m/z):274(M-t-ブチル+2)⁺。

(D) 2-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロピルカルバミン酸tert-ブチル
1-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロピルカルバミン酸tert-ブチル(1.17g、3.56mmol)のジオキサン(50mL)溶液に、KOAc(1.05g、10.69mmol)、PdCl₂(dppf)(446mg、0.54mmol)、及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.36g、5.35mmol)を加えた。この混合物をN₂雰囲気下、100℃で3時間撹拌した。この反応混合物を水(250mL)に注ぎ入れ、EAにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、濃縮すると粗製物が得られた。この粗製物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)により精製すると、黄色油状物が得られた。MS(m/z):320(M-t-ブチル+H)⁺。

中間体54
(S)-6-(((7-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)-4-メチルモルホリン-3-オン

(A) (S)-2-クロロ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)アセトアミド
(S)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール(1.82g、20mmol)及びEt₃N(3.34mL、24mmol)のDCM(40mL)溶液に、0℃で、DCM(10mL)中の塩化2-クロロアセチル(2.49g、22mol)を滴下した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応溶液をNH₄Cl飽和水溶液(5mL)、H₂O(5mL)及びブライン(5mL)により洗浄し、Na₂SO₄で脱水して濃縮すると、黄色固体が得られた。MS(m/z):150(M-H₂O+H)⁺。

(B) (S)-6-(ヒドロキシメチル)モルホリン-3-オン
窒素下、室温のtert-ブチルアルコール(60mL)中のカリウムtert-ブトキシド(5.21g、36.7mmol)の撹拌溶液に、tert-ブチルアルコール(100mL)中の(S)-2-クロロ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)アセトアミド(2.46g、14.68mmol)をゆっくりと加えた。その後、この混合物を1時間撹拌し、次にMeOH(20mL)及びH₂O(1mL)を加え、この反応混合物をさらに20分間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、残さを、MeOH/EtOAc(20/80)を用いてシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色油状物が得られた。MS(m/z):132(M+H)⁺。

(C) (S)-6-((7-クロロピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン
(S)-6-(ヒドロキシメチル)モルホリン-3-オン(1.86g、14.2mmol)のDMF(60mL)溶液に、0℃でNaH(60%、851mg、21.28mmol)を加え、この混合物を0℃で15分間撹拌した。その後、5,7-ジクロロピリド[4,3-b]ピラジン(3.41g、17.02mmol)を加え、この混合物を20℃で2時間撹拌した。この反応物をNH₄Cl飽和水溶液によりクエンチし、EA(20mL^*3)により抽出して、水(30mL)及びブラインにより洗浄し、濃縮してカラムクロマトグラフィー(H₂O:MeOH=1:1)により精製すると、茶色固体が得られた。MS(m/z):295(M+H)⁺。

(D) (S)-6-((7-クロロピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)-4-メチルモルホリン-3-オン
(S)-6-((7-クロロピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン-3-オン(1.6g、5.43mmol)のDMF(50mL)溶液に、室温で、NaH(60%、261mg、6.52mmol)及びCH₃I(406uL、6.52mmol)を加えた。この反応物を20℃で1時間撹拌した。この反応物をNH₄Cl飽和水溶液によりクエンチし、EA(20mL×3)により抽出して、水(30mL)及びブラインにより洗浄し、濃縮して薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1)により精製すると、茶色固体が得られた。MS(m/z):309(M+H)⁺。

中間体55
N-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド

(A) N-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
DCM(10mL)中の2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミン塩酸塩(251mg、1mmol)及びEt₃N(350uL、2.5mmol)の溶液に、0℃で塩化アセチル(86.4mg、1.1mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応溶液をNaHCO₃水溶液(5mL)、H₂O(5mL)及びブライン(5mL)により洗浄し、Na₂SO₄で脱水して濃縮すると、白色固体が得られた。MS(m/z):256(M+H)⁺。

(B) N-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-(2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド(1mmol)のジオキサン(10mL)溶液に、KOAc(299mg、3mmol)、PdCl₂(dppf)(80mg、0.1mmol)、及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(381mg、1.5mmol)を加えた。この混合物をN₂雰囲気下、100℃で3時間撹拌した。次に、この反応混合物を水(150mL)に注ぎ入れ、EAにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、濃縮すると粗製物が得られた。この粗製物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)により精製すると、黄色固体が得られた。MS(m/z):304(M+H)⁺。

中間体56
4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール

(A) 4-(4-ブロモフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール
1,4-ジブロモベンゼン(2.36g、10mmol)のTHF(50mL)溶液に、-78℃で2.4N n-BuLi(4.2mL、10.5mmol)の溶液をゆっくり加え、この混合物を30分間撹拌した。同じ温度で、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(1.05g、10mmol)を加えた。次に、この反応混合物を室温までゆっくりと温め、2時間撹拌した。この後、この反応物をNH₄Cl飽和水溶液によりクエンチし、EAにより抽出した。有機相を水及びブラインにより洗浄し、濃縮すると黄色油状物が得られた。MS(m/z):241(M-H₂O+H)⁺。

(B) 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール
4-(4-ブロモフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(10mmol)のジオキサン(70mL)溶液に、KOAc(2.95g、30mmol)、PdCl₂(dppf)(816mg、1mmol)、及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.81g、15mmol)を加えた。この混合物をN₂雰囲気下、100℃で6時間撹拌した。この反応混合物を水(150mL)に注ぎ入れ、EAにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、濃縮すると粗製物が得られた。この粗製物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製すると、白色固体が得られた。MS(m/z):287(M-H₂O+H)⁺。

中間体57
2-フルオロ-N,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン

表題化合物は、中間体15(A)の手順に従って調製した。MS(m/z):266(M+H)⁺。

中間体58
2-(4-イソプロポキシ-3-メトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン

表題化合物は、中間体15(A)の手順に従って調製した。MS(m/z):293(M+H)⁺。

中間体59
2-(3-イソプロポキシ-4-メトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン

中間体60
N,N,2,6-テトラメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン

表題化合物は、中間体15の手順に従って調製した。MS(m/z):276(M+H)⁺。

中間体61
N,N-ジメチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンアミン

表題化合物は、中間体11の手順に従って調製した。MS(m/z):262(M+H)⁺。

中間体62
2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1,3-ジオール

表題化合物は、中間体15(B)の手順に従って調製した。MS(m/z):275(M-H₂O+H)⁺。

中間体63
2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパンニトリル

(A) 2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパンニトリル
2-(4-ブロモフェニル)アセトニトリル(3.05g、15.56mmol)の乾燥THF(25mL)溶液に、0℃でNaH(1.37g、34.23mmol)を加えた。0℃で30分間、撹拌後、MeI(6.63g、46.68mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)によりクエンチし、EAにより抽出した(200mL)。有機相をNa₂SO₄で脱水して真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜4:1)により精製すると、目的化合物が2.7g得られた。収率:77.4%。

(B) 2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパンニトリル
2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(500mg、2.23mmol)、及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(850mg、3.34mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、Pd(dppf)Cl₂(326mg、0.45mmol)及びKOAc(656mg、6.69mmol)を加えた。N₂雰囲気下、反応混合物を100℃で4時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜3:1)により精製すると、生成物432mgが白色固体として得られた。収率:71.4%。MS(m/z)=272(M+H)⁺。

中間体64
N,N-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン

(A) 5-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン
ジメチルアミン(10mL)中の5-ブロモ-2-クロロピリジン(3.5g、18.19mmol)の混合物を、マイクロ波用反応器中、130℃で1時間撹拌した。この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH:H₂O=0:1〜10:1)により精製すると、2.9gの粗生成物が得られた。MS(m/z)=202(M+H)⁺203(M+2)⁺。

(B) N,N-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン
表題化合物は、中間体63(B)の手順に従って調製した。MS(m/z)=249(M+H)⁺。

中間体65
2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オール

(A) 2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-オール
N₂雰囲気下、4-ブロモ安息香酸メチル(2.0g、9.30mmol)の乾燥THF(60mL)溶液に、0℃でMeMgBr(9.3mL、27.90mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)によりクエンチし、この反応物を水(100mL)及びEA(200mL)の間に分配した。有機相をNa₂SO₄で脱水して真空で濃縮し、残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜4:1)により精製すると、粗製物が1.6g得られた。

(B) 2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オール
表題化合物は、中間体63(B)の手順に従って調製した。MS(m/z)=245(M-18)⁺。

中間体66
2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパンアミド

(A) 2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパンアミド
2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(672mg、3.0mmol)のEtOH(10mL)溶液に、炭酸カリウム飽和水溶液(7.0mL)及び30%H₂O₂(14mL)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水(100mL)とDCM(150mL)の間に分配した。有機相をNa₂SO₄で脱水して濃縮すると、粗生成物が白色固体として532mg得られた。MS(m/z)=244(M+H)⁺245(M+2)⁺。

(B) 2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパンアミド
表題化合物は、中間体63(B)の手順に従って調製した。MS(m/z)=290(M+H)⁺。

中間体67
(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル

(A) 2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミン
2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパンアミド(242mg、1mmol)のMeCN/H₂O(4mL/4mL)溶液に、PhI(OCOCF₃)₂(430mg、1mmol)を1回で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をEAにより抽出し、有機相をNa₂SO₄で脱水して濃縮し、残さをカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜1:10)により精製すると、目的化合物が得られた。MS(m/z)=197(M-17)⁺、198(M-16)⁺。

(B) (2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミン(320mg、1.49mmol)及びEt₃N(302mg、2.98mmol)のDCM(10mL)溶液に、0℃で(Boc)₂O(392mg、1.79mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水(300mL)とDCM(150mL)との間に分配した。有機相をNa₂SO₄で脱水して濃縮すると、粗生成物が436mg得られた。MS(m/z)=197(M-117)⁺、200(M-115)⁺。

(C) (2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
表題化合物は、中間体63(B)の手順に従って調製した。MS(m/z)=244(M-118)⁺、245(M-117)⁺。

中間体68
2-(4-(2-メトキシプロパン-2-イル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン

2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オール(514mg、2.0mmol)のMeOH(10mL)溶液に、0℃でDDQ(908mg、4.0mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1〜4:1)により精製すると、生成物200mgが白色固体として得られた。
¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.3Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.33 (s, 12H)。

中間体69
2,2-ジメチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1-オール

(A) 1-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オン
N₂雰囲気下、1-(4-ブロモフェニル)エタノン(4.0g、20.10mmol)の乾燥THF(80mL)溶液に、0℃でNaH(3.2g、80.40mmol)を加えた。0℃で30分間、撹拌後、MeI(11.4g、80.40mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)によりクエンチし、EAにより抽出した(200mL)。有機相をNa₂SO₄で脱水し、真空で濃縮すると、粗生成物が4.5g得られた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.55 - 7.58 (m, 2H), 7.51 - 7.53 (m, 2H), 1.32 (s, 9H).

(B) 1-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール
N₂雰囲気下、1-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オン(4.5g、18.66mmol)の乾燥THF(80mL)溶液に、0℃でLiAlH₄(0.92g、24.12mmol)を加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物を水(100mL)によりクエンチし、EAにより抽出した(300mL)。有機相をNa₂SO₄で脱水して濃縮すると、生成物が3.9g得られた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 (dd, J = 8.4 Hz, 1.3 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.2 Hz, 1.1 Hz, 2H), 4.33 (s, 1H), 0.89 (s, 9H)。

(C) 2,2-ジメチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1-オール
表題化合物は、中間体63(B)の手順に従って調製した。MS(m/z)=289(M+H)⁺。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.38 (s, 1H), 1.33 (s, 12H), 1.25 - 1.23 (m, 9H)。

中間体70
2-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1-オール

(A) 1-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-1-オール
N₂雰囲気下、4-ブロモベンズアルデヒド(3.7g、20.0mmol)の乾燥THF(80mL)溶液に、0℃で塩化イソプロピルマグネシウム(12mL、24.0mmol)を加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌した。次に、この混合物を室温でさらに30分間撹拌した。この混合物を水(200mL)によりクエンチし、EA(200mL)により抽出した。有機相をNa₂SO₄で脱水し、真空で濃縮すると、表題化合物が4.6g得られた。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36 - 7.40 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 4.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.85 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

(B) 2-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1-オール
表題化合物は、中間体63(B)の手順に従って調製した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.93 - 1.98 (m, 1H), 1.34 (s, 14H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

中間体71
2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルモルホリン-3-オン

(A) 4-メチルモルホリン-3-オン
DCM(100mL)及び水(100mL)中の2-(メチルアミノ)エタノール(8mL、0.1mol)及びNaOH(4.0g、0.1mol)の懸濁液に、0℃で塩化2-クロロアセチル(7.62ml、0.1mol)のDCM(150mL)溶液を30分間かけて、滴下して加え、この混合物を室温で72時間撹拌した。次に、この混合物を減圧下で溶媒蒸発させた。残さをEtOH(150mL)に溶解し、次に、KOH(5.6g、0.1mol)を加えた。この混合物を40℃で18時間撹拌し、次にろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。この残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜1:0〜0:1)により精製すると、表題化合物が5.78g得られた。MS(m/z)=116(M+H)⁺。

(B) 2-(ヒドロキシメチル)-4-メチルモルホリン-3-オン
N₂雰囲気下、DIPEA(1.21g、12.0mmol)の乾燥THF(15mL)溶液に、-78℃でn-BuLi(5mL、12.0mmol)を加えた。この混合物を-78℃で15分間撹拌し、乾燥THF(5mL)中の4-メチルモルホリン-3-オン(1.15g、10.0mmol)の懸濁液に、5分間かけて滴下して加えた。この混合物を-78℃で1分間撹拌した。パラホルムアルデヒド(0.36g、12mmol)を加え、この混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物を水(1mL)によりクエンチして真空で濃縮し、残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=1:0〜5:1)により精製すると、生成物が438mg得られた。MS(m/z)=146(M+H)⁺。
¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 4.14 - 4.12 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 3H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 2.98 (s, 3H)。

中間体72
2-(4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン

表題化合物は、中間体15(B)の手順に従って調製した。

中間体73
2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-3-オン

表題化合物は、中間体71(B)の手順に従って調製した。

中間体74
4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-(3-メチルオキセタン-3-イル)フェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン

(A) 2-(4-ブロモフェニル)マロン酸ジエチル
DIPEA(2.23g、22mmol)の乾燥THF(40mL)溶液に、-78℃でn-BuLi(9.12mL、22mmol)を加えた。30分間撹拌後、シアノギ酸エチル(5.0g、21mmol)を加え、この混合物を室温で48時間撹拌した。この混合物を水(15mL)によりクエンチし、1N HCl(50mL)とDCM(50mL)との間に分配した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、真空で濃縮すると、表題化合物が7.1g得られた。
¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 7.33 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.56 (s, 1H), 1.27 - 1.22 (m, 6H)。

(B) 2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルマロン酸ジエチル
2-(4-ブロモフェニル)マロン酸ジエチル(7.1g、19.04mmol)の乾燥THF(45mL)溶液に、0℃でNaH(1.0g、25.2mmol)を加えた。0℃で30分間撹拌後、MeI(5.96g、42mmol)を加え、この混合物を室温で12時間撹拌した。この混合物を水(15mL)によりクエンチし、1N HCl溶液(50mL)とDCM(50mL)との間に分配した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、真空で濃縮すると、表題化合物が7.5g得られた。MS(m/z)=272(M+H)⁺。

(C) 2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-1,3-ジオール
2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルマロン酸ジエチル(4.2g、12.76mmol)の乾燥THF(60mL)溶液に、0℃でLiAlH₄(1.06g、28.07mmol)を加えた。この混合物を0℃で3時間撹拌後、水(10mL)によりクエンチし、1N HCl(30mL)とDCM(100mL)との間に分配した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、真空で濃縮すると、表題化合物が3.1g得られた。
¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 3.91 (d, J = 11.0, 2H), 3.79 (d, J = 11.0, 2H), 1.25 (d, J = 0.5, 4H)。

(D) 3-(4-ブロモフェニル)-3-メチルオキセタン
封管中で、乾燥トルエン(15mL)中に、2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-1,3-ジオール(3.1g、12.76mmol)、PPh₃(6.69g、25.52mmol)、及びDEAD(5.16g、25.52mmol)を混合し、マイクロ波中、140℃で1.5時間反応させた。この混合物を真空で濃縮し、残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0〜5:1)により精製すると、表題化合物が245mg得られた。
¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 7.33 - 7.31 (m, 2H), 7.15 - 7.13 (m, 2H), 4.91 - 4.90 (m, 2H), 4.63 - 4.61 (m, 2H), 1.70 (s, 3H)。

(E) 4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-(3-メチルオキセタン-3-イル)フェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン
表題化合物は、中間体63(B)の手順に従って調製した。
¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.15 - 7.13 (m, 2H), 4.91 - 4.90 (m, 2H), 4.62 - 4.61 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.25 (s, 12H)。

中間体75
2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン酸tert-ブチル

表題化合物は、中間体63の手順に従って調製した。

中間体76
1-(3-メチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アゼチジン-1-イル)エタノン

(A) 2-(4-ブロモフェニル)-2-シアノプロピル4-メチルベンゼンスルホネート
2-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロパンニトリル(1.5g、6.25mmol)、及びEt₃N(1.26g、12.5mmol)のDCM(25mL)溶液(soution)に、0℃でTsCl(1.79g、9.38mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次に、1N HCl溶液及び水により洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、真空で濃縮すると、2.5gの表題化合物が得られた。
¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 7.66 (d, J = 8.3, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.0, 0.6, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 4.13 (d, J = 1.2, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.72 (s, 3H)。

(B) 3-(4-ブロモフェニル)-3-メチルアゼチジン
窒素下、2-(4-ブロモフェニル)-2-シアノプロピル4-メチルベンゼンスルホネート(2.5g、6.25mmol)のTHF(20mL)溶液に、0℃でLiAlH₄(0.28g、7.5mmol)を注意深く加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、次に硫酸ナトリウム水溶液により室温で30分間処理した。次に、この混合物をDCMにより抽出し、有機相を真空で濃縮した。残さ及びK₂CO₃(1.73g、12.5mmol)をEtOH(20mL)中で混合し、この混合物を40℃で2時間撹拌した。次に、これをろ過して真空で濃縮し、残さをカラムクロマトグラフィー(MeOH:水=0:1〜10:1)により精製すると、表題化合物が394mg得られた。MS(m/z):226(M+H)⁺、228(M+2)⁺。

(C) 1-(3-(4-ブロモフェニル)-3-メチルアゼチジン-1-イル)エタノン
3-(4-ブロモフェニル)-3-メチルアゼチジン(200mg、0.88mmol)及びEt₃N(178mg、1.76mmol)のDCM(10mL)溶液に、0℃で塩化アセチル(104mg、1.33mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、この混合物を濃縮すると、粗生成物が得られた。MS(m/z):269(M+H)⁺、270(M+2)⁺。

(D) 1-(3-メチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アゼチジン-1-イル)エタノン
表題化合物は、中間体63(B)の手順に従って調製した。
MS(m/z):316(M+H)⁺。

中間体77
2-(4-フルオロ-1,1-ジメチルイソクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン

(A) 1,1-ジメチル-4-オキソイソクロマン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート
窒素下、1,1-ジメチルイソクロマン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.5g、4.83mmol)及びCo(acac)₂(0.12g、0.48mmol)の乾燥ACN(30mL)溶液に、80℃でt-BuOOH(2.17g、24.15mmol)を加えた。この混合物を80℃で4時間撹拌した。次に、この混合物を真空で濃縮し、残さをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1:0〜3:1)により精製すると、生成物が0.24g得られた。
¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 7.87 (d, J = 2.7, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 4.45 (d, J = 0.8, 2H), 1.63 (s, 6H)。

(B) 4-ヒドロキシ-1,1-ジメチルイソクロマン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート
窒素下、1,1-ジメチル-4-オキソイソクロマン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート(240mg、0.74mmol)のMeOH(10mL)溶液に、0℃でNaBH₄(9mg、0.24mmol)を加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物を1N HCl溶液(15mL)及びDCM(50mL)によりクエンチした。有機層をNa₂SO₄で脱水し、真空で濃縮すると、生成物が250mg得られた。
¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 7.34 (s, 1H), 7.16 (d, J = 1.5, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.48 (s, 3H)。

(C) 4-フルオロ-1,1-ジメチルイソクロマン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート
窒素下、4-ヒドロキシ-1,1-ジメチルイソクロマン-6-イルトリフルオロメタンスルホネート(250mg、0.74mmol)の乾燥DCM(10mL)溶液に、0℃でDAST(120mg、0.74mmol)を加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物を2N NaHCO₃溶液(30mL)及びDCM(50mL)によりクエンチした。有機層をNa₂SO₄で脱水し、真空で濃縮すると、表題化合物が252mg得られた。
¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 7.33 (s, 1H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 5.43 - 5.27 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.48 (s, 3H)。

(D) 2-(4-フルオロ-1,1-ジメチルイソクロマン-6-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
表題化合物は、中間体63(B)の手順に従って調製した。
¹H NMR (400 MHz, cdcl₃) δ 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8, 1H), 7.14 (d, J = 7.8, 1H), 5.39 - 5.25 (m, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 12H)。

実施例1
化合物1〜323の合成
化合物1
4-(7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)シクロヘキサノール

(A) 4-(7-クロロピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)シクロヘキサノン
4-ヒドロキシシクロヘキサノン(171mg、1.5mmol)のジオキサン溶液に、室温で、Cs₂CO₃(488mg、1.5mmol)及び5,7-ジクロロピリド[4,3-b]ピラジン(200mg、1.0mmol)を加えた。この混合物を、80℃で18時間撹拌した。5,7-ジクロロピリド[4,3-b]ピラジンが消費された後、この反応混合物を濃縮し、粗製物を次の工程のために直接使用した。

(B) 4-(7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)シクロヘキサノン
工程(A)からの4-(7-クロロピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)シクロヘキサノンのジオキサン/H₂O(15mL/1.5mL)溶液に、Cs₂CO₃(488.7mg、1.5mmol)、Pd(PPh₃)₄(231mg、0.2mmol)、及び4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)モルホリン(347mg、1.2mmol)を加えた。この混合物をN₂下、110℃で24時間撹拌した。この反応混合物をろ過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE=2:1)により精製すると、黄色固体が得られた。MS(m/z)=405(M+H)⁺。

(C) 4-(7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)シクロヘキサノール
4-(7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)シクロヘキサノン(70mg、0.17mmol)のEtOH(5mL)溶液に、-30℃でNaBH₄(26mg、0.69mmol)を小分けにして加えた。次に、この混合物を-30℃で20分間撹拌した。TLCにより、4-(7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)シクロヘキサノンが消失したことを示すと、反応溶液(冷却を維持)を氷水に注ぎ入れ、1N HCl溶液により、pH=6〜7になるまで中和し、次に、EAにより抽出してブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮し、分取TLC(DCM:MeOH=50:1)により精製すると、生成物が黄色固体として得られた。MS(m/z)=407(M+H)⁺。

化合物2
4-(4-(5-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)エトキシ)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-イル)フェニル)モルホリン

(A) 5-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)エトキシ)-7-クロロピリド[3,4-b]ピラジン
表題化合物は、2-(1H-ピラゾール-4-イル)エタノールを代わりに使用して、化合物1(A)の手順に従って調製した。MS(m/z):276(M+H)⁺。

(B) 4-(4-(5-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)エトキシ)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-イル)フェニル)モルホリン
表題化合物は、化合物1(B)の手順に従って調製した。MS(m/z):403(M+H)⁺。

以下の化合物は、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する中間体及び試薬を使用し、化合物2の手順に従って調製した。

化合物3
4-(7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)ベンズアミド

(A) 4-(7-クロロピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)安息香酸メチル
表題化合物は、4-ヒドロキシ安息香酸メチルを代わりに使用して、化合物1(A)の手順に従って調製した。MS(m/z):316(M+H)⁺。

(B) 4-(7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)安息香酸メチル
ジメトキシエタン/水(5mL)中の、4-(7-クロロピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)安息香酸メチル(340mg、1.0mmol)、4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)モルホリン(347mg、1.2mmol)、Pd(dppf)Cl₂(73mg、0.1mmol)、及びCs₂CO₃(488mg、1.5mmol)の混合物を、マイクロ波用反応器中、160℃で45分間加熱した。混合物を室温まで冷却して濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチルを0%から100%まで)により、次いでC18カラムにより精製すると、96mgの表題化合物が黄色固体として得られた。MS(m/z):443(M+H)⁺。

(C) 4-(7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)安息香酸
4-(7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)安息香酸メチル(96mg、0.22mmol)のTHF(10mL)溶液に、LiOH H₂O(28mg、0.66mmol)の水溶液(5mL)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。THFを真空で除去し、水相を1N HClにより酸性にしてpH=4とし、得られた酸を酢酸エチルにより抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空で除去すると、表題化合物が黄色固体として93mg得られた。

(D) 4-(7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)ベンズアミド
THF/ジクロロメタン(10mL)中の4-(7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)安息香酸(93mg、0.22mmol)、HATU(103mg、0.23mmol)、DIPEA(97mg、0.75mmol)及びNH₄Cl(24mg、0.45mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物をC18カラムクロマトグラフィーにより精製すると、30mgの表題化合物が黄色固体として得られた。MS(m/z):428(M+H)⁺。

化合物4
5-(((7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-2-オン

(A) 5-(((7-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-2-オン
表題化合物は、5-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-2-オンを代わりに使用して、化合物1(A)の手順に従って調製した。MS(m/z):293(M+H)⁺。

(B) 5-(((7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-2-オン
表題化合物は、化合物1(B)の手順に従って調製した。MS(m/z):420(M+H)⁺。

以下の化合物は、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する中間体及び試薬を使用し、化合物4の手順に従って調製した。

化合物6
(S)-2,2-ジフルオロ-1-(2-((7-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリノ)エタノン

(A) (S)-tert-ブチル2-((7-クロロピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート
DMF(100mL)中の5,7-ジクロロピリド[4,3-b]ピラジン(2.3g、11.51mmol)及び炭酸カリウム(4.76g、34.52mmol)の混合物に、(S)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート(5.0g、23.01mmol)を加え、次に、この混合物を40℃で72時間撹拌した。この溶液を水に注ぎ入れ、EAにより抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、乾燥し、MeOH/H₂O=1:10〜10:1により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が1.83g得られた。

(B) (S)-1-(2-((7-クロロピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリノ)-2,2-ジフルオロエタノン
(S)-tert-ブチル2-((7-クロロピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート(1.26g、3.31mmol)のEtOAc(20mL)溶液に、EA中の5N HCl(5mL)を滴下して加え、次に室温で2時間撹拌した。この反応溶液を濃縮すると、(S)-2-((7-クロロピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン塩酸塩が茶色固体として得られ、これをDCM(60mL)に溶解した。この撹拌溶液に、EDCI(1.27g、6.62mmol)、HOBT(894mg、6.62mmol)、DIPEA(860mg、6.62mmol)及び2,2-ジフルオロ酢酸(380mg、4.0mmol)を加えた。室温で一晩撹拌後、この反応溶液をブラインにより洗浄し、DCMにより抽出し、DCM/MeOH=30:1で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、生成物が黄色固体として得られた。MS(m/z):359(M+H)⁺。

(C) (S)-2,2-ジフルオロ-1-(2-((7-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリノ)エタノン
ジオキサン/水(10:1)(15mL)中の、(S)-1-(2-((7-クロロピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリノ)-2,2-ジフルオロエタノン(107mg、0.3mmol)、1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン塩酸塩(109mg、0.36mmol)、及びCs₂CO₃(293mg、0.9mmol)の混合物に、Pd(PPh₃)₄(69mg、0.06mmol)を加えた。次に、窒素雰囲気下、この混合物を100℃で一晩加熱した。冷却後、この反応溶液をEA(100mL)により抽出し、ブライン(50mL)により洗浄した。有機相を無水Na₂SO₄で脱水して濃縮し、分取TLC(EA:MeOH=10:1)により精製すると、生成物が黄色固体として得られた。MS(m/z):485(M+H)⁺。

以下の化合物は、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する中間体及び試薬を使用し、化合物6の手順に従って調製した。

化合物57
(S)-4-(メチルスルホニル)-2-((7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン

(S)-4-(メチルスルホニル)-2-(((7-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン(化合物10)(121.0mg、0.25mmol)及びTEA(50mg、0.5mmol)のDCM(3mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(43mg、0.375mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応溶液を濃縮し、EA(100mL)により抽出して、ブライン(30mL)により洗浄し、無水Na₂SO₄で脱水して分取TLC(DCM:MeOH=12:1)により精製すると、生成物がオフホワイトの固体として得られた。MS(m/z):562(M+H)⁺。

化合物58
(S)-2-(4-(4-(5-((4-(メチルスルホニル)モルホリン-2-イル)メトキシ)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)エタノール

(S)-4-(メチルスルホニル)-2-(((7-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン(化合物10)(75mg、0.155mmol)及びTEA(60mg、0.62mmol)のDCM(3mL)溶液に、BrCH₂CH₂OH(58mg、0.465)を滴下して加えた。この混合物を室温で4日間撹拌した。次に、これを濃縮してEAを加え、ブラインにより洗浄し、Na₂SO₄で脱水して分取TLC(DCM:MeOH=12:1)により精製すると、生成物が黄色固体として得られた。MS(m/z):528(M+H)⁺。

以下の化合物は、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する中間体及び試薬を使用し、化合物58の手順に従って調製した。

化合物60
(S)-3-(ジメチルアミノ)-1-(2-((7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリノ)プロパン-1-オン

(A) (S)-tert-ブチル2-((7-クロロピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート
5,7-ジクロロピリド[4,3-b]ピラジン(11g、55mmol)のDMF(200mL)溶液に、K₂CO₃(13.8g、100mmol)及び(S)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート(10.86g、50mmol)を加えた。この混合物を、40℃で3日間撹拌した。この反応溶液を水(600mL)に注ぎ入れ、EA(200mL×3)により抽出した。合わせた有機相を水(300mL)、ブラインにより洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA:PE=1:2)によって精製すると、白色固体が得られた。MS(m/z)=381(M+H)⁺。

(B) (S)-tert-ブチル2-((7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート
(S)-tert-ブチル2-((7-クロロピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート(571mg、1.5mmol)のジオキサン/H₂O(5mL/1.5mL)溶液に、Cs₂CO₃(733mg、2.25mmol)、Pd(PPh₃)₄(173mg、0.15mmol)、及び4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)モルホリン(492mg、1.65mmol)を加えた。この混合物をN₂下、100℃で13時間撹拌した。この反応溶液を水(100mL)に加え、EAにより抽出した。有機相をブラインにより洗浄し、濃縮すると、粗生成物が得られ、これを分取TLC(DCM:MeOH=50:1)により精製すると、黄色固体が得られた。MS(m/z)=508(M+H)⁺。

(C) (S)-2-((7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン
(S)-tert-ブチル2-((7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート(1.5mmol)をEA(10mL)中の5N HClの溶液に溶解し20℃で4時間撹拌した。この反応溶液を濃縮し、飽和NaHCO₃(水性)、水及びブラインにより洗浄し、濃縮すると、黄色固体が得られた。MS(m/z)=408(M+H)⁺。

(D) (S)-3-クロロ-1-(2-((7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリノ)プロパン-1-オン
(S)-2-((7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン(122mg、0.3mmol)のCH₂Cl₂(5mL)溶液に、室温でEt₃N(63uL、0.45mmol)及び塩化3-クロロプロパノイル(57.2mg、0.45mmol)を加えた。この反応溶液を室温で4時間撹拌した。その後、この反応溶液を水性NaHCO₃(5mL)、H₂O(5mL)及びブライン(5mL)により洗浄し、Na₂SO₄で脱水して濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH=50:1)により精製すると、白色固体が得られた。MS(m/z)=498(M+H)⁺。

(E) (S)-3-(ジメチルアミノ)-1-(2-((7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリノ)プロパン-1-オン
(S)-3-クロロ-1-(2-((7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリノ)プロパン-1-オン(111mg、0.22mmol)のジオキサン(5mL)溶液に、室温でDIPEA(368uL、2.23mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(182mg、2.23mmol)を加えた。この反応溶液を密封し、マイクロ波用反応器中、170℃で、0.5時間加熱した。その後、この反応溶液を濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH=40:1)により精製すると、黄色固体が得られた。MS(m/z)=507(M+H)⁺。

以下の化合物は、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する中間体及び試薬を使用し、化合物60の手順に従って調製した。

化合物101
(S)-N,N-ジメチル-4-(5-((4-(2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチルスルホニル)モルホリン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-b]ピラジン-7-イル)アニリン

(A) (S)-tert-ブチル2-((7-クロロピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート
表題化合物は、化合物60(A)の手順に従って調製した。MS(m/z):381(M+H)⁺。

(B) (S)-tert-ブチル2-((7-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート
表題化合物は、化合物60(B)の手順に従って調製した。MS(m/z):466(M+H)⁺。

(C) (S)-N,N-ジメチル-4-(5-(モルホリン-2-イルメトキシ)ピリド[4,3-b]ピラジン-7-イル)アニリン
表題化合物は、化合物60(C)の手順に従って調製した。MS(m/z):366(M+H)⁺。

(D) (S)-N,N-ジメチル-4-(5-((4-(ビニルスルホニル)モルホリン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-b]ピラジン-7-イル)アニリン
(S)-N,N-ジメチル-4-(5-(モルホリン-2-イルメトキシ)ピリド[4,3-b]ピラジン-7-イル)アニリン(292.8mg、0.8mmol)のCH₂Cl₂(5mL)溶液に、室温でEt₃N(278uL、2mmol)及び塩化2-クロロエタンスルホニル(152.4mg、1.2mmol)を加えた。この反応溶液を室温で4時間撹拌した。その後、この反応溶液をNaHCO₃水溶液(5mL)、H₂O(5mL)及びブライン(5mL)により洗浄し、Na₂SO₄で脱水して濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH=70:1)により精製すると、白色固体が得られた。MS(m/z)=456(M+H)⁺。

(E) (S)-N,N-ジメチル-4-(5-((4-(2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチルスルホニル)モルホリン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-b]ピラジン-7-イル)アニリン
(S)-N,N-ジメチル-4-(5-((4-(ビニルスルホニル)モルホリン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-b]ピラジン-7-イル)アニリン(60mg、0.13mmol)のジオキサン(5mL)溶液に、室温でDIPEA(165uL、1mmol)及び2-メチル-1H-イミダゾール(82.1mg、1mmol)を加えた。この反応溶液を管中に密封し、マイクロ波用反応器中、170℃で、1時間加熱した。その後、この反応溶液を濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH=40:1)により精製すると、黄色固体が得られた。MS(m/z)=538(M+H)⁺。

以下の化合物は、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する中間体及び試薬を使用し、化合物101の手順に従って調製した。

化合物115
(S)-N-(2-(2-(((7-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)エチル)アセトアミド

(A) (S)-2-(2-(2-((7-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリノ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン
化合物101(C)(732mg、2mmol)のDMF(5mL)溶液に、室温でK₂CO₃(552mg、4mmol)及び2-(2ブロモエチル)イソインドリン-1,3-ジオン(1016mg、4mmol)を加えた。この反応物を100℃で24時間撹拌した。その後、この反応溶液をEAにより抽出し、水(5mL)及びブライン(5mL)により洗浄し、乾燥Na₂SO₄で脱水して濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH=45:1)により精製すると、固体が得られた。MS(m/z)=539(M+H)⁺。

(B) (S)-4-(5-((4-(2-アミノエチル)モルホリン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-b]ピラジン-7-イル)-N,N-ジメチルアニリン
(S)-2-(2-(2-((7-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリノ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(279mg、0.52mmol)のエタノール(5mL)溶液に、室温で85%N₂H₄・H₂O(52mg、1.04mmol)を加えた。この混合物を4時間還流した。その後、この混合物を2N HCl溶液により約PH7に調整し、濃縮して分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH=15:1)により精製すると、黄色固体が得られた。MS(m/z)=409(M+H)⁺。

(C) (S)-N-(2-(2-((7-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリノ)エチル)アセトアミド
(S)-4-(5-((4-(2-アミノエチル)モルホリン-2-イル)メトキシ)ピリド[4,3-b]ピラジン-7-イル)-N,N-ジメチルアニリン(27mg、0.066mmol)のCH₂Cl₂(5mL)溶液に、室温でEt₃N(14uL、0.099mmol)及び塩化アセチル(7.8mg、0.099mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。その後、この反応混合物をNaHCO₃(5mL)、H₂O(5mL)及びブライン(5mL)により洗浄し、Na₂SO₄で脱水して濃縮し、分取TLC(CH₂Cl₂:MeOH=45:1)により精製すると、黄色固体が得られた。MS(m/z)=451(M+H)⁺。

以下の化合物は、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する中間体及び試薬を使用し、化合物115の手順に従って調製した。

化合物135
((S)-2-(((7-(4-(メチルアミノ)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)メタノン

(A) (S)- tert-ブチル2-(((7-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート
表題化合物は、化合物6(A)の手順に従って調製した。

(B) (S)-2-(((7-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン
表題化合物は、化合物6(B)の手順に従って調製した。MS(m/z):281(M+H)⁺。

(C) (S)-tert-ブチル3-((S)-2-(((7-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
表題化合物は、化合物6(B)の手順に従って調製した。

(D) ((S)-2-(((7-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)((S)-ピロリジン-3-イル)メタノン
表題化合物は、化合物6(B)の手順に従って調製した。MS(m/z):378(M+H)⁺。

(E) ((S)-2-(((7-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)メタノン
((S)-2-(((7-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)((S)-ピロリジン-3-イル)メタノン(0.43mmol)を37%ホルムアルデヒド水溶液(10mL)及び酢酸(258mg、4.3mmol)に溶解した。NaOAc(352.6mg、4.3mmol)を加え、この混合物を氷水浴により冷却した。この混合物にNaBH₃CN(27mg、0.43mmol)を加え、この反応溶液を3時間撹拌した。pH>7になるまで、NaHCO₃飽和水溶液を加えた。この混合物をDCMにより2回抽出した。有機相を合わせ、乾燥MgSO₄で脱水して濃縮し、分取TLC(DCM:MeOH=10:1)により精製すると、黄色固体が得られた。MS(m/z)=392(M+H)⁺。

(F) ((S)-2-(((7-(4-(メチルアミノ)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)((S)-1-メチルピロリジン-3-イル)メタノン
表題化合物は、化合物6(C)の手順に従って調製した。MS(m/z)=463(M+H)⁺。

化合物142
(S)-2-(((7-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキサミド

(A) (S)-tert-ブチル2-((7-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート
(S)-tert-ブチル2-((7-クロロピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート(190.4mg、0.5mmol)のジオキサン/H₂O(5mL/0.5mL)溶液に、Cs₂CO₃(244.4mg、0.75mmol)、Pd(PPh₃)₄(58mg、0.05mmol)、及び3,4-ジメトキシフェニルボロン酸(100mg、0.55mmol)を加えた。この混合物を管中に密封し、N₂下、マイクロ波用反応器中、160℃で、1時間加熱した。この反応混合物をろ過してろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=70:1)により精製すると、表題化合物が得られた。MS(m/z)=483(M+H)⁺。

(B) (S)-2-((7-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン
(S)-tert-ブチル2-((7-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート(160mg、0.33mmol)をTFA/CH₂Cl₂(8mL/8mL)の溶液に溶解し、この混合物を20℃で4時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残さをn-BuOH(50mL)に溶解した。有機相をNaHCO₃飽和水溶液、水、及びブラインにより洗浄し、乾燥し、濃縮すると表題化合物が得られた。MS(m/z)=383(M+H)⁺。

(C) (S)-2-((7-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキサミド
(S)-2-((7-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリド[4,3-b]ピラジン-5-イルオキシ)メチル)モルホリン(25mg、0.065mmol)のCH₂Cl₂(5mL)溶液に、室温でEt₃N(18uL、0.13mmol)及びイソシアナトトリメチルシラン(15mg、0.13mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した。その後、この反応溶液をNaHCO₃水溶液(5mL)、H₂O(5mL)及びブライン(5mL)により洗浄し、Na₂SO₄で脱水して濃縮し、薄層クロマトグラフィー(CH₂Cl₂:MeOH=30:1)で精製すると、表題化合物が得られた。MS(m/z)=426(M+H)⁺。

以下の化合物は、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する中間体及び試薬を使用し、化合物142の手順に従って調製した。

化合物144
(S)-1-(2-(((7-(4-(イソプロピル(メチル)アミノ)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)エタノン

化合物141(21mg、0.05mmol)を37%ホルムアルデヒド水溶液(2mL)及び酢酸(30mg、0.5mmol)に溶解した。酢酸ナトリウム(41mg、0.5mmol)を加え、この混合物を氷/水浴中で冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.3mg、0.1mmol)を加え、この混合物を3時間撹拌した。混合物が塩基性になるまで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。この混合物をDCM(×3)により抽出し、合わせた抽出物を乾燥(MgSO₄)して濃縮し、薄層クロマトグラフィー(CH₂Cl₂:MeOH=40:1)により精製すると、表題化合物が得られた。MS(m/z):436(M+H)⁺。

化合物199
(S)-アゼチジン-1-イル(2-(((7-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)メタノン

(A) (S)-N,N-ジメチル-4-(5-(モルホリン-2-イルメトキシ)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-イル)アニリン
表題化合物は、化合物60(A)〜(C)の手順に従って調製した。

(B) (S)-アゼチジン-1-イル(2-(((7-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)メタノン
ビス(トリクロロメチル)カーボネート(71.2mg、0.24mmol)のCH₂Cl₂(5mL)溶液に、0℃で(S)-N,N-ジメチル-4-(5-(モルホリン-2-イルメトキシ)ピリド[4,3-b]ピラジン-7-イル)アニリン(73mg、0.2mmol)及びTEA(84uL、0.6mmol)のCH₂Cl₂(5mL)溶液を滴下した。この混合物を0℃で0.5時間撹拌した。TLCにより、化合物(A)が消失したことが示され、次にアゼチジンを加えて、この混合物を20℃で18時間撹拌した。この反応混合物をNaHCO₃飽和水溶液(5mL)、H₂O(5mL)及びブライン(5mL)により洗浄し、Na₂SO₄で脱水して濃縮し、薄層クロマトグラフィー(CH₂Cl₂:MeOH=50:1)により精製すると、表題化合物が得られた。MS(m/z):449(M+H)⁺。

化合物206
(S)-4-(((7-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン

(A) (S)-4-(((7-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)-1-((S)-1-フェニルエチル)ピロリジン-2-オン
表題化合物は、化合物2の手順に従って調製した。MS(m/z):468(M+H)⁺。

(B) (S)-4-(((7-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン
(S)-4-(((7-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)-1-((S)-1-フェニルエチル)ピロリジン-2-オン(46.8mg、0.1mmol)を、管中でTFA(2mL)に溶解した。この管を密封し、マイクロ波用反応器中、150℃で、75分間加熱した。この反応混合物を冷却後、濃縮し、残さをDCM(10mL)に溶解した。有機相をNaHCO₃飽和水溶液、水、及びブラインにより洗浄し、乾燥して濃縮すると、粗生成物が得られ、これを薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1)により精製すると、表題化合物が得られた。MS(m/z):364(M+H)⁺。

以下の化合物は、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する中間体及び試薬を使用し、化合物206の手順に従って調製した。

化合物213
1-(4-(5-(((S)-4-(メチルスルホニル)モルホリン-2-イル)メトキシ)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-イル)フェニル)エタノール

(A) (S)-1-(4-(5-((4-(メチルスルホニル)モルホリン-2-イル)メトキシ)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-イル)フェニル)エタノン
表題化合物は、化合物6の手順に従って調製した。MS(m/z):443(M+H)⁺。

(B) 1-(4-(5-(((S)-4-(メチルスルホニル)モルホリン-2-イル)メトキシ)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-イル)フェニル)エタノール
N₂雰囲気下、(S)-1-(4-(5-((4-(メチルスルホニル)モルホリン-2-イル)メトキシ)ピリド[3,4-b]ピラジン-7-イル)フェニル)エタノン(45mg、0.10mmol)のDCM(5mL)溶液に、-78℃でDIBAL-H(0.11mL、0.11mmol)を加えた。この混合物を-78℃で30分間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL)によりクエンチし、この反応溶液を水(10mL)とDCM(20mL)との間に分配した。有機相をNa₂SO₄で脱水して真空で濃縮し、残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH:H₂O=0:1〜10:1)により精製すると、25mgの表題化合物が白色固体として得られた。MS(m/z)=445(M+H)⁺。

化合物241
(S)-2-(((7-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキサミド

(A) (S)- tert-ブチル2-(((7-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート
表題化合物は、化合物60(A)の手順に従って調製した。

(B) (S)-2-(((7-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン
表題化合物は、化合物142(B)の手順に従って調製した。MS(m/z):281(M+H)⁺。

(C) (S)-2-(((7-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキサミド
表題化合物は、化合物142(C)の手順に従って調製した。MS(m/z):324(M+H)⁺。

(D) (S)-2-(((7-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン
表題化合物は、化合物142(A)の手順に従って調製した。

(E) (S)-2-(((7-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキサミド
表題化合物は、化合物142(C)の手順に従って調製した。MS(m/z):450(M+H)⁺。

以下の化合物は、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する中間体及び試薬を使用し、化合物241の手順に従って調製した。

化合物261
(S)-4-(((7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン

(A) (S)-4-(((7-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)-1-((S)-1-フェニルエチル)ピロリジン-2-オン
表題化合物は、化合物2(A)の手順に従って調製した。MS(m/z):383(M+H)⁺。

(B) (S)-4-(((7-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン
表題化合物は、化合物206(C)の手順に従って調製した。MS(m/z):279(M+H)⁺。

(C) (S)-4-(((7-(4-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)ピロリジン-2-オン
表題化合物は、化合物2(B)の手順に従って調製した。MS(m/z):482(M+H)⁺。

化合物277
(S)-4-(メチルスルホニル)-2-(((7-(4-(プロプ-1-エン-2-イル)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン

化合物219(25mg、0.05mmol)のDCM(10mL)溶液に、0℃でEt₃N(22mg、0.22mmol)及びメタンスルホン酸無水物(20mg、0.11mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH:H₂O=0:1〜10:1)により精製すると、生成物15mgが黄色固体として得られた。MS(m/z)=441(M+H)⁺。

化合物292
(S)-2-(((7-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-スルホンアミド

(A) (S)-tert-ブチル2-(((7-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート
表題化合物は、化合物60(A)の手順に従って調製した。

(B) (S)-tert-ブチル2-(((7-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート
表題化合物は異なる触媒を使用して、化合物60(B)の手順に従って調製した。

(C) (S)-2-(((7-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン
表題化合物は異なる酸を使用して、化合物60(C)の手順に従って調製した。MS(m/z):383(M+H)⁺。

(D) (S)-tert-ブチル(2-(((7-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)スルホニルカーバメート
(S)-2-(((7-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン(300mg、0.78mmol)をDCM(3mL)に溶解した。TEA(315mg、3.12mmol)を加え、次に、スルフリルクロライドイソシアネート(220mg、1.56mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を室温で3時間撹拌した。次に、t-BuOH(2mL)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残さを次の工程に直接使用した。

(E) (S)-2-(((7-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-スルホンアミド
DCM(2mL)中の(S)-tert-ブチル(2-(((7-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)スルホニルカーバメート(437mg、0.78mmol)をCF₃COOH(2mL)に加え、この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100/0〜100/10)により精製すると、表題生成物が得られた。MS(m/z)=462(M+H)⁺。

以下の化合物は、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する中間体及び試薬を使用し、化合物292の手順に従って調製した。

化合物295
(S)-1-(2-(((7-(4-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)エタノン

(A) (S)-tert-ブチル2-(((7-(4-(アゼチジン-3-イル)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート
tert-ブチル3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.83g、2.3mmol)をアセテート(acetate)(15mL)中の3N HClに溶解し、Boc基が除去されていることをTLCが示すまで、この混合物を室温で3時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去した。この残さに(S)-tert-ブチル2-(((7-クロロピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート(0.95g、2.5mmol)、Pd(dppf)Cl₂(169mg、0.23mmol)、Cs₂CO₃(2.25g、6.9mmol)、及びジオキサン/H₂O(30mL/3mL)を加えた。この反応混合物を90℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却して濃縮し、EtOAc/メタノール(グラジエント)により溶出したシリカ-ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が1.03g得られた。MS(m/z):478(M+H)⁺。

(B) (S)-tert-ブチル2-(((7-(4-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート
(S)-tert-ブチル2-(((7-(4-(アゼチジン-3-イル)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート(382mg、0.80mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、トリエチルアミン(242mg、2.40mmol)及び塩化アセチル(94mg、1.20mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(20mL)により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン(15mL)によりさらに抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)して真空で濃縮すると、生成物が416mg得られた。MS(m/z):420(M+H-Boc)⁺。

(C) (S)-1-(2-(((7-(4-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリノ)エタノン
(S)-tert-ブチル2-(((7-(4-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)フェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン-4-カルボキシレート(208mg、0.40mmol)をアセテート(15mL)中の3N HClに溶解し、Boc基が除去されていることをTLCが示すまで、この混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残さをジクロロメタン(15mL)に溶解した。得られた溶液に、トリエチルアミン(120mg、1.20mmol)及び塩化アセチル(47mg、0.60mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、C₁₈カラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。MS(m/z):462(M+H)⁺。

以下の化合物は、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する中間体及び試薬を使用し、化合物295の手順に従って調製した。

化合物303
(S)-4-メチル-6-(((7-(4-モルホリノフェニル)ピリド[3,4-b]ピラジン-5-イル)オキシ)メチル)モルホリン-3-オン

表題化合物は、化合物60(B)の手順に従って調製した。MS(m/z):436(M+H)⁺。

以下の化合物は、当業者によって認識される適切な条件下で、対応する中間体及び試薬を使用し、化合物303の手順に従って調製した。

一部の化合物の¹H-NMRデータを提示する。

実施例2
酵素アッセイ
SYKの酵素アッセイ:
Sykキナーゼアッセイは、384ウェルアッセイ用プレート中で、Kit-Tyr 2 Peptide(Invitrogen、カタログ番号PV3191)を使用して、インビトロで行う。反応(40μL)はすべて、100%DMSO溶液、キナーゼ/ペプチド基質混合物又はホスホ-ペプチド溶液(Invitrogen、カタログ番号、PV3192、1.33×キナーゼ緩衝液により希釈)10μL、ATP溶液(100μM)5μL又は1.33×キナーゼ緩衝液(Invitrogen、カタログ番号、PV3189、蒸留水により5×希釈)、蒸留水4.2μL中で、試験化合物0.8μLを加えることにより開始する。この384ウェルアッセイ用プレート(Corning、カタログ番号3575)を混ぜ、室温で1時間インキュベートする。次に、発色溶液(発色試薬A(カタログ番号、PV3297)を発色用緩衝液(カタログ番号、PV3127)で1/32に希釈することにより調製)10μLを各ウェルに加えて混合し、室温でさらに1時間インキュベートする。次に、反応は、停止試薬(Invitrogen、カタログ番号、PV3094)10μLを添加することにより停止させ、Wallac 1420 VICTOR³ Multilabel Counter(PerkinElmer(商標))を用い、445nm及び520nmの蛍光でプレートの読取りを行った。化合物はすべて、1:3段階希釈スキームを使用する8種の濃度(1μMから0.0003μMまで)で試験する。

下記は、一部の化合物のIC₅₀値である。

VEGFR-2(KDR)のTranscreenerキナーゼアッセイ
1. 溶液調製
1) Transcreenen(商標)キナーゼアッセイキット: Bellbrook Labs.、3003-10K;
2) 組換えヒトKDR: Invitrogen、PV3660;
3) ポリE4Y(基質): Sigma、P0275; 5mg/mL、MilliQ水に溶解
4) アッセイ用緩衝液: 67mM HEPES、0.013%TritonX-100、27mM MgCl₂、0.67mM MnCl₂、1.25mM DTT、PH 7.4;
5) 10mM ATP: Invitrogen、PV3227;
6) 500mM EDTA:Invitrogen、15575-038;
7) 96ウェルブラックGreinerプレート: Greiner、675076

2. 溶液を調製する
1) DMSO濃度を5%に維持して、化合物を最終濃度の5倍に希釈する。この最終濃度は1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014、0.0005μMであり、DMSOの最終濃度は1%である。
2) 酵素/基質保存液を調製する。組換えヒトKDR及びポリE4Yは両方ともアッセイ用緩衝液中で希釈する。これらの最終濃度は、KDR(0.3ng/μL)、ポリE4Y(62.5ng/μL)である。この混合物を使用前に、氷の表面上で維持する。
3) ATP希釈液を調製する。10mM ATPをアッセイ用緩衝液に希釈し、最終濃度は25μMである。
4) ADP希釈液を調製する。アッセイ用緩衝液中でADP(500μM)を希釈し、最終濃度は25μMである。
5) 以下の通り、ATP標準曲線用保存液を調製する。

3. 酵素反応
1) 化合物又は対照5μLを加える(陽性対照は5%DMSO5μL、陰性対照は500mM EDTA5μL)。
2) 酵素/基質保存液10μLを加える。
3) ATP希釈液10μLを加えて酵素反応を開始し、プレート振とう器上で、混合する。
4) 5%DMSO5μL、アッセイ用緩衝液10μL、及びATP標準曲線用保存液10μLを標準曲線用ウェルに加える。
5) プレートに穏やかな振とうを維持しながら、28℃で45分間インキュベートする。

4. 停止反応及びADPの検出
1) 検出用Mixを調製する:ADP Alexa633トレーサー(1:100)、ADP抗体(1:158)、及び停止兼検出用緩衝液(1:10) をMilliQ水により希釈。
2) トレーサーだけの対照を調製する:ADP Alexa633トレーサー(1:100)、及び停止兼検出用緩衝液(1:10)をMilliQ水により希釈。
3) トレーサーを含まない対照を調製する:停止兼検出用緩衝液(1:10)をMilliQ水により希釈。
4) 25μLの検出用ミックス、トレーサーだけの対照、及びトレーサーを含まない対照をそれぞれ、対応するウェルに加える。
5) プレートに穏やかな振とうを維持しながら、28℃で1時間インキュベートする。
6) TECAN F500で蛍光偏光(FP)を測定する。励起波長:610nm、発光波長:670nm。

5. データ分析

式中、
1) 化合物のウェル[ADP]は、化合物のウェルのADP濃度を表す。
2) 陽性対照のウェル[ADP]は、5%DMSOのウェルのADP濃度を表す。
3) 標準曲線により決定される式に基づいて、mP値をADP濃度に変換する。mP値の測定は、BellBrook Labsによって提供されている説明の提案に従う(www.bellbrooklabs.com)。
IC₅₀: XL-Fit2.0ソフトウェアを使用して算出する。

下記は、一部の化合物のIC₅₀値である。

Flt-3のZ-lyteキナーゼアッセイ:
原料及び試薬:

反応工程
1. プレートマップ

2. 溶液調製
1) 1.33×キナーゼ緩衝液
5×キナーゼ緩衝液をddH₂Oにより1.33×に希釈する。
2) 4×試験化合物
DMSO濃度を8%に維持して、試験化合物を所望の最終濃度の4倍に段階希釈する。この最終濃度は3、1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014μMであり、DMSOの最終濃度は2%であった。
3) キナーゼ/ペプチド混合物(P/K溶液)
キナーゼを0.12μg/mLに希釈し、Z-LYTE(商標)Tyr2ペプチドを1.33×キナーゼ緩衝液中で4μMに希釈することにより、キナーゼ/ペプチド混合物を調製する。ピペット操作によって穏やかに混合する。
4) ホスホ-ペプチド溶液(PP溶液)
Z-LYTE(商標) Tyr 2ホスホ-ペプチド0.4μLを1.33×キナーゼ緩衝液99.6μLに加える。
5) ATP溶液
1.33×キナーゼ緩衝液中でATP10mMを1.88mMに希釈することにより、ATP溶液を調製する。
6) 発色溶液
発色試薬Aを発色用緩衝液により1:64として希釈する。

3. 反応
1) キナーゼ反応(体積10μL)
a. C1、C2、C3ウェルを除く各ウェルに4×試験化合物2.5μLを加える。
C1、C2、C3ウェルに8%DMSO2.5μLを加える。
b. 氷上に384プレートを置く。
c. 各試験化合物のウェル及びC1、C2ウェルにP/K混合物5μLを加える。
d. C3ウェルにPP溶液5μLを加える。
e. C1及びC3ウェルに1.33×キナーゼ緩衝液2.5μLを加える。
f. 各試験化合物ウェル及びC2ウェルにそれぞれ、4×ATP溶液2.5μLを加える。30秒間このプレートを振とうし、遠心分離器にかける(1500rpm、1分)。
g. プレートを封印して光から保護し、このプレートを室温(25〜30℃)で1時間インキュベートする。
2) 発色反応
a. すべてのウェルに発色溶液5μLを加える。
b. 30秒間このプレートを振とうし、遠心分離器にかける(1500rpm、1分)。
c. プレートを封印して光から保護し、このプレートを室温(25〜30℃)で1時間インキュベートする。
3) 停止及び読取り
a. すべてのウェルに反応停止試薬5μLを加える。
b. 30秒間プレートを振とうし、遠心分離器にかける(1500rpm、1分)。
c. クマリン(励起400nm、発光445nm)及びフルオレセイン(励起400nm、発光520nm)の値をそれぞれ測定する。

4. データ分析
発光比(ER)=クマリンの発光量(445nm)/フルオレセインの発光量(520nm)
%リン酸化反応=1-[ER×C3_520nm-C3_445nm]/[(C1_445nm-C3_445nm)+ER×(C3_520nm-C1_520nm)]
阻害比(IR)=1-%Pho_{test Cpd}/%Pho_C2
IC₅₀値:ID Business Solutions(Guildford、英国)からのMicrosoft Excel、XLfit(商標)(バージョン2.0)向けのアド-インソフトウェアにより決定する。

下記は、一部の化合物のIC₅₀値である。

実施例3
細胞アッセイ
IgE誘発性ベータ-ヘキソサミニダーゼ分泌の決定に関しては、RBL-2H3細胞(SIBS)をウェルあたり4×10⁴細胞で96ウェルプレートに播種し、15%FBS及びグルタミン(2nM)を含むMEM培地中で4時間インキュベートし、SPE-7 0.5ug/mlで一晩、感作する。細胞をタイロード緩衝液により3回洗浄し、様々な濃度の試験化合物の存在下又は非存在下、37℃、5%CO₂で、20分間インキュベートする。DNP-BSA溶液(150ng/mL)10uLを各ウェルに添加することにより細胞を刺激し、37℃、5%CO₂で、45分間インキュベートする。次に、この上澄み液45μLを採取し、0.05Mクエン酸緩衝液(pH4.5)中で希釈した、1mM 4-ニトロフェニルN-アセチル-β-D-グルコサミニド(Sigma、カタログ番号、N9376)100μLと共に、37℃、1.5時間インキュベートする。この反応は、0.05M炭酸ナトリウム緩衝液(pH10.0)185μLを加えることにより、クエンチする。プレートは、Multiskan(MK3)で405nmにおいて読み取る。

下記は、一部の化合物のIC₅₀値である。

Claims

式(I)の化合物

又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物
[式中、
R¹は、水素、ハロ、-CN、-OH、場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、場合により置換されているC₁〜C₆アルコキシ、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、及び-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)から独立して選択され、
R²は、アリール又はヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-S(O)_nNR⁵R⁶、場合により置換されている低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている複素環、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルケニル、及び場合により置換されているアルキニルから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
Lは、結合又は場合により置換されているC₁〜C₆アルキレンであり、
Wは、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであり、
R³は、水素、-Lx-ハロ、-Lx-R⁴、-Lx-NR⁵R⁶、-Lx-OR⁷、-Lx-S(O)_nR⁸、-Lx-C(O)R⁹、-S(O)_n-Lx-R⁸、-C(O)-Lx-R⁹、-Lx-CN、-Lx-NR⁵C(O)R⁹、-Lx-NR⁵S(O)_nR⁸、-Lx-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵C(O)OR⁷、-Lx-NR⁵S(O)_nOR⁷、-NO₂、-Lx-C(O)NR⁵R⁶、-Lx-S(O)_nNR⁵R⁶、オキソ(=O)、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている複素環、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているアリールから独立して選択されるが、
ただし、Lがメチレンであり、且つWが5員又は6員の複素環である場合、R³は、-Lx-NR⁵R⁶、-Lx-OR⁷、-Lx-S(O)_nR⁸、-Lx-C(O)R⁹、-S(O)_n-Lx-R⁸、-C(O)-Lx-R⁹、-Lx-CN、-Lx-NR⁵C(O)R⁹、-Lx-NR⁵S(O)_nR⁸、-Lx-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵C(O)OR⁷、-Lx-NR⁵S(O)_nOR⁷、-NO₂、-Lx-C(O)NR⁵R⁶、-Lx-S(O)_nNR⁵R⁶、オキソ(=O)、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている複素環、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているアリールから独立して選択されることを条件とし、
R⁴は、C₁〜C₆アルキル、C₂〜C₆アルケニル、又はC₂〜C₆アルキニルであり、これらの各々は、場合により置換されており、
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択されるか、
又はR⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰は、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
Lxは、結合又は場合により置換されているC₁〜C₆アルキレンであり、
mは、0、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
pは、1、2又は3である]。
R¹が、水素、ハロ、-CN、-OH、場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、場合により置換されているC₁〜C₆アルコキシ、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、及び-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)から独立して選択される、請求項1に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
R¹が、水素、ハロ、-CN、-OHから独立して選択されるか、又はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、-NH₂、N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N-エチルアミノ、N-n-プロピルアミノ、N-i-プロピルアミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ(これらの各々は、場合により置換されている)から選択される、請求項2に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
R¹が水素である、請求項3に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
mが1である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
R²が、C₅〜C₁₀アリール又は5〜10員のヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-S(O)_nNR⁵R⁶、場合により置換されているC₁〜C₆アルキル、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、場合により置換されている3〜8員の複素環、場合により置換されている5〜10員のヘテロアリール、場合により置換されているC₅〜C₁₀アリール、場合により置換されているC₂〜C₆アルケニル、及び場合により置換されているC₂〜C₆アルキニルから選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択されるか、
又はR⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰が、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
R²が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、及び、インダニル、インドリニル、インドリン-2-オン、2,3-ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、クロマン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、イソクロマン、1,3-ジヒドロイソベンゾフリル、1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2(4H)-オニルから独立して選択され、これらの各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、及び-S(O)_nNR⁵R⁶から選択される、又はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、及びt-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、フェニル、及びナフチル(これらの各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-S(O)_nNR⁵R⁶、場合により置換されている低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている複素環、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルケニル、及び場合により置換されているアルキニルから選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択されるか、
又はR⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰が、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている、
請求項6に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
R²が、下記式

から独立して選択され、各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、及び-S(O)_nNR⁵R⁶から選択される、又はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、及びt-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、フェニル、及びナフチル(これらの各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-S(O)_nNR⁵R⁶、場合により置換されている低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている複素環、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルケニル、及び場合により置換されているアルキニルから選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択されるか、
又はR⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰が、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている、
請求項7に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
R²が、下記式

から独立して選択され、各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、及び-S(O)_nNR⁵R⁶から選択される、又はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、及びt-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、フェニル、及びナフチル(これらの各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-S(O)_nNR⁵R⁶、場合により置換されている低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている複素環、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルケニル、及び場合により置換されているアルキニルから選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択されるか、
又はR⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰が、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている、
請求項8に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
R²が、下記式

であり、各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、及び-S(O)_nNR⁵R⁶から選択される、又はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、及びt-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、フェニル、及びナフチル(これらの各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-S(O)_nNR⁵R⁶、場合により置換されている低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている複素環、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルケニル、及び場合により置換されているアルキニルから選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択されるか、
又はR⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰が、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている、
請求項9に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
Lが、結合又は場合により置換されているC₁〜C₆アルキレンである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
Lが、結合、又は-CH₂-、又は-CH₂-CH₂-である、請求項11に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
Wが、C₃〜C₈シクロアルキル、3〜8員の複素環、C₅〜C₁₀アリール、又は5〜10員のヘテロアリールである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
Wが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、又はキノリニルである、請求項13に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
Wが、シクロヘキシル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル、又はピラゾリルである、請求項14に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
Wが、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、又はモルホリニルである、請求項15に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
Wが、下記式

である、請求項16に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
Wが、下記式

(これは、窒素原子上で、R³により置換されている)である、請求項16に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
Wが、下記式

である、請求項16に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
R³が、水素、-Lx-ハロ、-Lx-R⁴、-Lx-NR⁵R⁶、-Lx-OR⁷、-Lx-S(O)_nR⁸、-Lx-C(O)R⁹、-S(O)_n-Lx-R⁸、-C(O)-Lx-R⁹、-Lx-CN、-Lx-NR⁵C(O)R⁹、-Lx-NR⁵S(O)_nR⁸、-Lx-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵C(O)OR⁷、-Lx-NR⁵S(O)_nOR⁷、-NO₂、-Lx-C(O)NR⁵R⁶、-Lx-S(O)_nNR⁵R⁶、オキソ(=O)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、場合により置換されている3〜8員の複素環、場合により置換されているC₅〜C₁₀アリール、及び場合により置換されている5〜10員のヘテロアリールから独立して選択されるが、ただし、Lがメチレンであり、且つWが5員又は6員の複素環である場合、R³は、-Lx-NR⁵R⁶、-Lx-OR⁷、-Lx-S(O)_nR⁸、-Lx-C(O)R⁹、-S(O)_n-Lx-R⁸、-C(O)-Lx-R⁹、-Lx-CN、-Lx-NR⁵C(O)R⁹、-Lx-NR⁵S(O)_nR⁸、-Lx-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵C(O)OR⁷、-Lx-NR⁵S(O)_nOR⁷、-NO₂、-Lx-C(O)NR⁵R⁶、-Lx-S(O)_nNR⁵R⁶、オキソ(=O)、場合により置換されているC₃-C₈シクロアルキル、場合により置換されている3〜8員の複素環、場合により置換されているC₅〜C₁₀アリール、及び場合により置換されている5〜10員のヘテロアリールから独立して選択されることを条件とし、
R⁴が、場合により置換されているC₁〜C₄アルキルであり、
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択されるか、
又はR⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰が、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
Lxが、結合又は場合により置換されているC₁〜C₆アルキレンである、
請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
R³が、水素、-Lx-ハロ、-Lx-R⁴、-Lx-NR⁵R⁶、-Lx-OR⁷、-Lx-S(O)_nR⁸、-Lx-C(O)R⁹、-S(O)_n-Lx-R⁸、-C(O)-Lx-R⁹、-Lx-CN、-Lx-NR⁵C(O)R⁹、-Lx-NR⁵S(O)_nR⁸、-Lx-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵C(O)OR⁷、-Lx-NR⁵S(O)_nOR⁷、-NO₂、-Lx-C(O)NR⁵R⁶、-Lx-S(O)_nNR⁵R⁶、オキソ(=O)から独立して選択されるか、又はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、及びキノリニル(これらの各々は、場合により置換されている)から独立して選択されるが、ただし、Lがメチレンであり、且つWが5員又は6員の複素環である場合、R³は、-Lx-NR⁵R⁶、-Lx-OR⁷、-Lx-S(O)_nR⁸、-Lx-C(O)R⁹、-S(O)_n-Lx-R⁸、-C(O)-Lx-R⁹、-Lx-CN、-Lx-NR⁵C(O)R⁹、-Lx-NR⁵S(O)_nR⁸、-Lx-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵C(O)OR⁷、-Lx-NR⁵S(O)_nOR⁷、-NO₂、-Lx-C(O)NR⁵R⁶、-Lx-S(O)_nNR⁵R⁶、オキソ(=O)から独立して選択されることを条件とし、
R⁴が、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、又はt-ブチル(これらの各々は、場合により置換されている)であり、
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択されるか、
又はR⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰が、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
Lxが、結合又は場合により置換されているC₁〜C₄アルキレンである、
請求項20に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
R³が、水素、-Lx-OR⁷、-Lx-S(O)_nR⁸、-Lx-C(O)R⁹、-S(O)_n-Lx-R⁸、-C(O)-Lx-R⁹、-Lx-NR⁵C(O)R⁹、-Lx-NR⁵S(O)_nR⁸、-Lx-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-Lx-C(O)NR⁵R⁶、-Lx-S(O)_nNR⁵R⁶、及びオキソ(=O)から独立して選択され、
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択されるか、
又はR⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰が、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
Lxが、結合又は場合により置換されているC₁〜C₄アルキレンである、
請求項21に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹が、水素、C₁〜C₄アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、C₅〜C₁₀アリール、5〜10員のヘテロアリール、及び3〜8員の複素環(これらの各々は、水素を除き、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、及びt-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、及びオキサゼパニル(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択される、請求項23に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
R⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰が、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
Lxが、結合又は場合により置換されているC₁〜C₄アルキレンである、請求項25に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
pが、1又は2である、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
R¹が、水素、ハロ、-CN、-OHから独立して選択されるか、又はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、-NH₂、N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N-エチルアミノ、N-n-プロピルアミノ、N-i-プロピルアミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ(これらの各々は、場合により置換されている)から選択され、
R²が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、及び、インダニル、インドリニル、インドリン-2-オン、2,3-ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、クロマン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、イソクロマン、1,3-ジヒドロイソベンゾフリル、1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2(4H)-オニル(これらの各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、及び-S(O)_nNR⁵R⁶から選択される、又はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、及びt-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、フェニル、及びナフチル(これらの各々は、ハロ、-NR⁵R⁶、-OR⁷、-S(O)_nR⁸、-C(O)R⁹、-C(O)OR⁷、-CN、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁹、-NR⁵S(O)_nR⁸、-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-NR⁵C(O)OR⁷、-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-S(O)_nNR⁵R⁶、場合により置換されている低級アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されている複素環、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルケニル、及び場合により置換されているアルキニルから選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択され、
Lが、結合又は場合により置換されているC₁〜C₆アルキレンであり、
Wが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、又はキノリニルであり、
R³が、水素、-Lx-ハロ、-Lx-R⁴、-Lx-NR⁵R⁶、-Lx-OR⁷、-Lx-S(O)_nR⁸、-Lx-C(O)R⁹、-S(O)_n-Lx-R⁸、-C(O)-Lx-R⁹、-Lx-CN、-Lx-NR⁵C(O)R⁹、-Lx-NR⁵S(O)_nR⁸、-Lx-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵C(O)OR⁷、-Lx-NR⁵S(O)nOR⁷、-NO₂、-Lx-C(O)NR⁵R⁶、-Lx-S(O)_nNR⁵R⁶、及びオキソ(=O)から独立して選択されるが、ただし、Lがメチレンであり、且つWが5員又は6員の複素環である場合、R³は、-Lx-NR⁵R⁶、-Lx-OR⁷、-Lx-S(O)_nR⁸、-Lx-C(O)R⁹、-S(O)_n-Lx-R⁸、-C(O)-Lx-R⁹、-Lx-CN、-Lx-NR⁵C(O)R⁹、-Lx-NR⁵S(O)_nR⁸、-Lx-NR⁵C(O)NR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵S(O)_nNR¹⁰R¹¹、-Lx-NR⁵C(O)OR⁷、-Lx-NR⁵S(O)_nOR⁷、-NO₂、-Lx-C(O)NR⁵R⁶、-Lx-S(O)_nNR⁵R⁶、オキソ(=O)から独立して選択されることを条件とし、
R⁴が、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、又はt-ブチル(これらの各々は、場合により置換されている)であり、
R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及びR¹¹が、水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、及びt-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、及びオキサゼパニル(これらの各々は、水素を除いて、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されている)から独立して選択されるか、
又はR⁵とR⁶、R⁵とR⁷、R⁵とR⁸、R⁵とR⁹、及びR⁵とR¹⁰が、それらが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、この環は、ハロ、-OH、-O(C₁〜C₄アルキル)、-CN、C₁〜C₄アルキル、-NH₂、-NH(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)N(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-NHC(O)(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)C(O)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nNH₂、-S(O)_nNH(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_nN(C₁〜C₄アルキル)(C₁〜C₄アルキル)、-S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-NHS(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、-N(C₁〜C₄アルキル)S(O)_n(C₁〜C₄アルキル)、場合により置換されているC₃〜C₈シクロアルキル、及び場合により置換されている3〜8員の複素環(C₁〜C₄アルキルは、ハロ、-OH、-OMe、又は-CNにより場合により置換されている)から選択される1つ以上の基により場合により置換されており、
Lxが、結合又は場合により置換されているC₁〜C₄アルキレンであり、
mが、0、1又は2であり、
nが、1又は2であり、
pが、1、2又は3である、
請求項1に記載の式(I)の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
場合により置換されている低級アルキルが、-CF₃、-CF₂H、-CH₂NH₂、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂OH、-CH₂CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₃から選択される、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
下記化合物1〜323:

から選択される化合物、又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。
請求項1から30のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、及び/又はそのラセミ混合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、若しくは任意の比の混合物、或いは少なくとも1つの薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、並びに少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む、組成物。
治療有効量の請求項1から30のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、Sykキナーゼ媒介性疾患を処置するための医薬組成物。
Sykキナーゼ媒介性疾患を処置するための医薬であって、治療有効量の請求項1から30のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含む、医薬。
それを必要とする対象において、Syk媒介性疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1から30のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
治療有効量の請求項1から30のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含む、Sykキナーゼを阻害するための医薬。
疾患が、炎症性疾患、アレルギー性疾患、細胞増殖性疾患、自己免疫疾患、又は血球減少である、請求項33に記載の医薬。
疾患が、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、全身性ループスエリテマトーデス、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、白血病、骨髄異形成症候群、貧血、白血球減少、好中球減少、血小板減少、果粒球減少、汎血球減少、又は特発性血小板減少性紫斑病である、請求項36に記載の医薬。
医学的処置の方法において使用するための化合物であって、医学的処置の方法が、Sykキナーゼ媒介性疾患を処置するためのものであり、疾患が、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、全身性ループスエリテマトーデス、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、白血病、骨髄異形成症候群、貧血、白血球減少、好中球減少、血小板減少、果粒球減少、汎血球減少、及び特発性血小板減少性紫斑病から選択される、請求項1から30のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。