CN102762208A - 作为ck2抑制剂的吡唑嘧啶和相关杂环 - Google Patents

作为ck2抑制剂的吡唑嘧啶和相关杂环 Download PDF

Info

Publication number
CN102762208A
CN102762208A CN2010800630542A CN201080063054A CN102762208A CN 102762208 A CN102762208 A CN 102762208A CN 2010800630542 A CN2010800630542 A CN 2010800630542A CN 201080063054 A CN201080063054 A CN 201080063054A CN 102762208 A CN102762208 A CN 102762208A
Authority
CN
China
Prior art keywords
optional substituted
alkyl
chemical compound
described chemical
heterocyclic radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2010800630542A
Other languages
English (en)
Inventor
M·哈达齐
J·A·特兰
F·皮埃尔
C·F·里根
N·B·拉法尔勒
S·拉伍拉
D·M·利克曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cylene Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Cylene Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cylene Pharmaceuticals Inc filed Critical Cylene Pharmaceuticals Inc
Publication of CN102762208A publication Critical patent/CN102762208A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明提供抑制蛋白激酶CK2活性(CK2活性)的化合物和含有这些化合物的组合物。这些化合物和组合物用于治疗诸如癌症的增殖性疾患以及其他激酶相关的病症，包括炎症、疼痛、和某些免疫疾患，并且这些化合物和组合物具有以下通式：

Description

作为CK2抑制剂的吡唑嘧啶和相关杂环
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年12月4日提交的标题为“PYRAZOLOPYRIMIDINES AND RELATED HETEROCYCLES  ASKINASE INHIBITORS”的美国临时申请No.61/266,801以及2010年6月11日提交的标题为“PYRAZOLOPYRIMIDINES AND RELATEDHETEROCYCLES AS CK2INHIBITORS”的美国临时申请No.61/354,165的权益，用于所有目的其全部内容通过引用方式并入。
技术领域
本发明部分涉及具有包括但不限于抑制细胞增殖、以及调节某些蛋白激酶活性的某些生物活性的分子。本发明的分子调节例如蛋白激酶CK2（本文中称为CK2）以及用于治疗与CK2活性直接或间接相关的病症，例如，癌症、炎症病症、感染疾患、疼痛、免疫疾患、神经变性疾患（例如阿尔茨海默氏疾病和帕金森氏疾病）等。本发明还部分涉及使用这些化合物以及含有这些化合物的药物组合物的方法。
背景技术
蛋白激酶CK2（正式名称为酪蛋白激酶II，本文中简称为“CK2”）是普遍存在和高度保守的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。全酶通常在由两种催化性(α和/或α')亚单位和两种调节性(β)亚单位组成的四聚物复合物中发现。CK2具有大量生理靶，并且参与一系列复杂细胞功能，包括维持细胞生存能力。在正常细胞中CK2的水平被严密地调节，并且长期以来认为它对细胞生长和增殖具有作用。用于治疗某些类型的癌症的CK2抑制剂描述在PCT/US2007/077464、PCT/US2008/074820、PCT/US2009/35609中。
CK2的普遍性和重要性以及其序列的进化分析表明从进化规模上而言它是古老的酶，它的长寿可解释为什么它在如此多的生化过程中是重要的，以及为什么来自宿主的CK2通过传染性病原体（例如，病毒、原生动物）甚至补充为这些病原体生存和生命周期生化体系的不可分割的一部分。这些相同特征解释为什么CK2抑制剂被认为在各种如本文所讨论的药物治疗中是有用的。因为对于如通过Guerra&Issinger,Curr.Med Chem.,2008,15:1870-1886所概述的许多生物过程来说CK2是中心，所以包括本文所述的化合物的CK2的抑制剂应当可用于治疗各种疾病和疾患。
癌细胞显示出CK2的升高，并且最近有证据表明CK2表现出通过从半胱天冬酶介导的降解中保护调节性蛋白来对细胞凋亡的强效抑制作用。CK2的抗细胞凋亡功能可有助于其参与转变和肿瘤发生的能力。尤其，已经显示出CK2与急性和慢性骨髓性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤有关。此外，已经在结肠、直肠和乳房的实体瘤；肺的鳞状细胞癌和头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；肺、结肠、直肠、肾、乳房、和前列腺的腺癌中观察到增加的CK2活性。报道通过小分子的CK2抑制诱导胰腺癌细胞、和肝细胞性癌细胞(HegG2、Hep3、HeLa癌症细胞系)的细胞凋亡；以及CK2抑制剂显著敏化RMS（横纹肌肉瘤）肿瘤而朝向由TRAIL诱导细胞凋亡。因此，单独的CK2抑制剂、或者与TRAIL联合、或者TRAIL受体的配体可用于治疗RMS、在儿童中最常见的软组织肉瘤。此外，已经发现升高的CK2与瘤形成的侵占性高度相关，因而使用本发明的CK2抑制剂治疗应当降低良性病变转变为恶性病变、或者恶性病变迁移的趋势。
与其他激酶和信号途径不同，在突变通常与导致调节性控制丧失的结构变化相关处，增加的CK2活性水平似乎通常由活性蛋白的上调或过度表达所致，而不是通过影响活化水平的变化所致。Guerra和Issinger假定这可能是由于聚集的调节所致，因为活性水平并不与mRNA水平充分相关。CK2的过量活性已显示在许多癌症中，包括SCCHN肿瘤、肺癌、乳腺癌及其他。同前所述。
显示出结肠癌中升高的CK2活性与恶化增加相关。已经报道CK2的相关表达和活性促进增加乳腺癌细胞中NF-kappaB的核水平。在原始细胞危象中具有AML和CML的患者中CK2活性显著增加，这表明CK2抑制剂在这些病症中应该特别有效。已经显示多种骨髓瘤细胞存活依赖于CK2的高活性，并且CK2抑制剂对MM细胞为细胞毒性。
文献提供CK2抑制与对抗肿瘤细胞的功效相关的明确证据。例如，CK2抑制剂抑制鼠p190淋巴瘤细胞的生长。已经报道它与Bcr/Abl的相互作用在表达Bcr/Abl细胞的增殖中起着重要作用，这表面CK2抑制剂可用于治疗Bcr/Abl-阳性白血病。已经显示出在小鼠中CK2抑制剂抑制皮肤乳头状瘤、前列腺和乳腺癌乳腺癌异种移植物生长，并且延长表达前列腺素促进剂的转基因鼠的生存。同前所述。
最近考察在各种非癌症疾病过程中CK2的作用。参见Guerra&Issinger,Curr.Med Chem.,2008,15:1870-1886。越来越多的证据表明，CK2参与中枢神经系统的主要疾病，包括例如阿尔茨海默氏疾病、帕金森氏疾病、以及诸如Guam-Parkinson痴呆、18号染色体缺失综合征(chromosome 18deletion syndrome)、进行性核上性麻痹、Kuf氏病、或Pick氏病的稀有神经变性疾患。据表明，tau蛋白的选择性CK2介导的磷酸化可参与阿尔茨海默氏疾病的进行性神经变性。此外，最近研究表明CK2在记忆缺陷和脑缺血中起着作用，后者作用明显通过CK2对PI3K生存途径的调节性作用来介导。
也已经显示出CK2参与炎症疾患的调节，例如，急性或慢性炎症疼痛、肾小球性肾炎、以及自身免疫病，包括例如多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、和幼年型关节炎。它正向调节五羟色胺5-HT3受体通道；激活血红素加氧酶2型；以及增加神经元一氧化氮激酶活性。党在疼痛测试之间向小鼠脊髓组织施用时，报道选择性CK2抑制剂强效降低疼痛应答。它使来自RA患者滑液的分泌类型IIA磷脂酶A2磷酸化，并且调节DEK（核DNA-结合蛋白）的分泌，其是一种在具有幼年型关节炎的患者的滑液中发现的促炎性分子。因此，预期CK2的抑制控制炎症病理的发展，例如在此所描述的那些病理，并且已经显示出本文所公开的抑制剂有效地治疗动物模型。
已经显示蛋白激酶CK2在血管系统的疾患中起作用，例如，动脉粥样硬化、层流剪应力、和缺氧。也已经显示CK2在骨骼肌和骨组织中起作用，例如心肌细胞肥大、受损的胰岛信号和骨组织矿化。在一个研究中，CK2抑制剂有效地降低由培养细胞中生长因子所诱导的血管生成。而且，在视网膜病模型中，与奥曲肽（促生长素抑制素类似物）联合的CK2抑制剂减少新生血管簇；因此，本文所述的CK2抑制剂可有效地联合促生长素抑制素类似物以治疗视网膜病。
也已经显示CK2使GSK、肌钙蛋白和肌球蛋白轻链磷酸化；因此，CK2对骨骼肌和骨组织病理是重要的，以及与影响肌肉纤维的疾病相关。
证据表明CK2也参与原生动物寄生虫的发育和生命周期调节，例如，小泰累尔梨浆虫(Theileria parva)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼虫(Leishmania donovani)、家蝇匐滴虫(Herpetomonas muscarummuscarum)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、布氏锥虫(Trypanosomabrucei)、鼠弓形体(Toxoplasma gondii)和曼森氏裂体吸虫(Schistosomamansoni)。多个研究已经证实CK2对原生动物寄生虫细胞运动的调节，这对宿主细胞的入侵很关键。已经显示CK2的激活或者CK2的过量活性发生在被杜氏利什曼虫、家蝇匐滴虫、恶性疟原虫、布氏锥虫、鼠弓形体和曼森氏裂体吸虫感染的宿主中。事实上，已经显示CK2的抑制阻断克氏锥虫的感染。
除了其他病毒类型（例如人巨细胞病毒、肝炎C和B病毒、波尔纳病病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、冠形病毒组、流行性感冒病毒、和水痘带状疱疹病毒）外，也已经显示CK2与人免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)、人乳头瘤病毒和单纯疱疹病毒相关的病毒蛋白相互作用和/或使其磷酸化。CK2体外和体内磷酸化和激活HIV-1逆转录酶和蛋白酶类，并且促进类人猿免疫缺陷病毒(SHIV)（HIV的模型）的病原性。因此，CK2抑制剂能够减少HIV感染模型的病原作用。CK2也使单纯疱疹病毒和多种其他病毒中多种高蛋白磷酸化，并且一些证据表明病毒采用CK2作为它们主要生命周期蛋白的磷酸化酶。因此，预期CK2的抑制制止病毒感染的传染和进展，这取决于宿主在它们自身生命周期的CK2。
在CK2作用的多种生物过程中，CK2是不同寻常的，并且它也不同于其他方式的大部分激酶：它在结构上是活性的，它能使用ATP或GTP，并且在大部分肿瘤中它升高并且快速在组织中增殖。此外，尽管许多激酶抑制剂影响多种激酶，这增加对脱靶作用的可能或在单个受试者之间变异，但是CK2独特的结构特征使能发现高CK2特异性抑制剂。鉴于所有这些原因，CK2是药物发展中特别引人注目的靶，并且本发明提供高度有效CK2抑制剂，其可用于治疗过量、异常、或非期望水平的CK2活性所介导或相关的各种不同疾病和疾患。
已经发现式I的化合物对CK2以及一种或多种Pim蛋白为活性。也已经发现式(II)和(II’)的化合物通常对CK2活性更高，并且也对Pim激酶活性更低。不受任何理论限制，据认为它们的生理活性由于它们对CK2的活性。
本发明提供式(II)和(II’)、以及式IIa、IIa’、II-Th和II-Th’的新型化合物和含有这些化合物的药物组合物。与式I的化合物相关的式II的新型化合物令人意外地显示对CK2更高的活性和降低的PIM活性，因而有利地用于治疗对CK2抑制敏感的病症，例如本文所述那些病症。因此，式II的化合物用于治疗CK2的过量活性所介导或相关的病症，使由其他激酶的抑制所导致的脱靶作用可能性降低。
发明概述
本发明部分提供具有某些生物活性的化合物，这些生物活性包括但不限于：抑制细胞增殖；抑制血管生成；以及调节蛋白激酶活性。这些分子调节蛋白激酶CK2(CK2)和/或PIM活性，并且比式(II)或(II’)所示缺乏胺基的类似化合物对其他激酶更具CK2活性的选择性。这些化合物影响的生物功能包括但不限于：例如抑制从ATP至蛋白质或肽基质的γ磷酸转移；抑制血管生成；抑制细胞增殖以及诱导细胞凋亡。本发明还部分提供用于制备新型化合物、及其类似物的方法，以及使用这些化合物的方法。还提供包含这些分子联合其他物质（包括其他治疗剂）的组合物以及使用这些组合物的方法。
已显示出通式(I)的化合物抑制Pim和CK2(PCT/US2010/035657)：
Figure BDA00001969223100061
其中包含Z1-Z4的双环体系是芳香环；
Z1和Z2之一是C，Z1和Z2的另一个是N；
Z3和Z4独立地是CR5或N；
其中R5可以为H或R1；
R1是H、卤素、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4烷氧基、或-NR7R8；
其中R7和R8各自独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、以及任选取代的杂芳烷基；
或者R7和R8与-NR7R8的N一起形成任选含有选自N、O、和S作为环成员的另外的杂原子的任选取代的5-8元环；
R2是H；卤素；CN；或选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、和C2-C4炔基的任选取代的基团；
R3和R4独立地选自H和任选取代的C1-C10烷基；
X是NR6、O、或S，其中R6是H或选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、和C2-C4炔基的任选取代的基团；
Y是O或S；
W是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或-NR9R10、-OR9、S(O)nR9、任选取代的碳-连接的杂环基、任选取代的C3-C8环烷基、或CR9R10R11；
其中n是0、1或2；以及
R9和R10各自独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、以及任选取代的杂芳烷基；
或者R9和R10与-NR9R10的N一起形成任选含有选自N、O、和S作为环成员的另外的杂原子的任选取代的5-8元环；以及
R11选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、以及任选取代的杂芳烷基。
式I的化合物抑制Pim和CK2，也通常抑制其他激酶。对于用作药物，选择对其他途径或靶具有最小作用的抑制一种主要靶酶或受体的化合物是有利的，因为未达靶位的生物作用可导致非预期的副作用。现已发现与式I的化合物相关的式(II)和(II’)的化合物保有高水平的CK2活性，并且事实上比类似于式I的其他化合物对CK2更强效，然而它们通常对CK2比对Pim激酶更具选择性。此外，它们对在大量激酶中从其他激酶中对CK2的选择性比式I的化合物相比也通常得到改善。因此，式(II)或(II’)的化合物表示本文所述治疗方法的化合物的特别有用种类，因为它们对CK2具有选择性，并且抑制更少其他激酶，这导致副作用的风险减少。
Figure BDA00001969223100071
其中：
Z3和Z4各自独立地表示N或CR5、或CH；
R5各自独立地选自卤素、CN、R、-OR、-S(O)nR、COOR、CONR2、以及NR2；
其中R各自独立地选自H和任选取代的C1-C4烷基，并且NR2的两个R基团能一起连接以形成5-6元杂环，该5-6元杂环是任选取代的并且可包括选自N、O、和S作为环成员的另外的杂原子；
R2、R3、和R4各自独立地选自H和任选取代的C1-C10烷基；
X表示O、S、或NR2；
Y是O、或S、或NR10；
其中R10选自H、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4烷氧基、以及-NR7R8；
Z是O或S；
L可以是键、-CR7=CR8-、-C≡C-、-NR7-、-O-、-S(O)n-、或(CR7R8)m、-(CR7R8)m-NR7-、-(CR7R8)m-O-、或者-(CR7R8)m-S(O)n-；
W是任选取代的C1-C10烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-NR7R8、-OR7、S(O)nR7、CONR7R8、任选取代的杂环基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、或者CR7R8R9；
其中R7和R8以及R9各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基氨基、任选取代的C1-C6二烷基氨基、任选取代的杂环基、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C4-C10环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、和任选取代的杂芳烷基；
或者R8和R9一起可形成=O(氧代)或=N-OR7、或=N-CN；
或者R7和R8与-NR7R8的N一起可形成任选含有选自N、O、和S作为环成员的另外的杂原子的任选取代的5-10元的杂环或杂芳香环体系；
条件是在-NR7R8中R7和R8不多于一个选自烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、和杂环基；
N各自独立地是0、1或2；
M各自独立地是1、2、3或4；
R1A和R1B各自独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳烷基、或含有至多两个杂原子作为环成员的任选取代的5-6元的芳环；
或者在-NR1AR1B中R1A和R1B可一起形成任选取代的5-8元的单环或者含有选自N、O、和S作为环成员的至多两种另外的杂原子的5-10元的双环杂芳基或者杂环基；
以及这些化合物的药学上可接受的盐。
式II的化合物的优选种类为式(IIa)或(IIa’)的那些化合物：
Figure BDA00001969223100091
其中R2是H、Me或CF3；R4是H、Me或CF3；X是O、S或NH；Y是O或S；R1B如式II所述；L是键、-NR7-、-O-、或-S(O)n-、(CR7R8)m；或者它可以是-(CR7R8)m-NR7-；m是1-4和n是0-2；以及W选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、和-NR7R8，其中R7和R8如式II所定义。
本发明的化合物的具体实施方案包括式(II-Th)和(II-Th’)的含有噻吩的化合物：
Figure BDA00001969223100092
其中RTh选自H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、CN、S(O)0-2R、-SO2NR2、COOR、CONR2、和C(O)R；
其中R各自独立地是H、卤素、CN、或选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C3-C8环烷基、C4-C10环烷基烷基、C5-C8杂环基、C6-C10杂环基烷基、芳基、芳烷基、C5-C6杂烷基、和C6-C10杂烷基烷基的任选取代的成员；
以及在相同原子或相邻原子上两个R可形成任选取代的杂环，该杂环可含有选自N、O、和S的另外的杂原子；
以及如上式IIa所定义的其他结构特征。
本发明包括式II、II’、IIa、IIa’、II-Th、和II-Th’的化合物的药学上可接受的盐以及中性化合物。
本发明还提供含有这些化合物的药物组合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂、以及使用些化合物和组合物用于治疗如本文进一步所述指定的病症的方法。
此外，本发明提供用于制备上述化合物的式(III)的中间体以及使用这些中间体以制备式(II)的化合物的方法：
Figure BDA00001969223100101
其中R1A、R1B、R2、R4、Z3、Z4、L和W如上式(II)所定义，或者在某些实施方案中，这些与上式(IIa)所定义的相应特征相同；
Z1和Z2之一表示N，以及Z1和Z2的另一个表示C；
在两个环中圆形表示两环均为芳香环。
本方法包括使式(III)的化合物与乙内酰脲或类似式(IV)的5-元的杂环化合物反应：
其中R3、X、Y和Z如式(II)或(II’)所定义，在促进两化合物缩合的条件下进行。
通常，反应条件包括合适的溶剂和碱，任选为催化量的碱，但可使用化学计量或更大量的碱。合适的碱是能使式(IV)的化合物去质子化从而促进与式(III)的化合物的缩合的那些化合物、以及能够与式(III)的醛反应从而形成亚胺种类的仲胺。合适的碱包括C1-C4醇盐、金属氢化物、叔胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺、DABCO、DBU等；以及合适的仲胺碱包括哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、吡咯烷等。合适的溶剂包括极性非质子溶剂，例如NMP、DMF、DMSO、DMA、和二噁烷；以及诸如C1-C10醇和二醇的质子溶剂，例如，乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙三醇、甲氧乙醇等。也能使用这些溶剂的混合物、以及可使用具有更低极性有机溶剂的这些溶剂的一种或多种的混合物，从而促进反应物的溶解性。这些反应的合适溶剂和碱的选择是充分在本领域普通技术人员的技术范围内。
在式(III)的化合物的一些实施方案中，-L-W表示式-S(O)1-2R的基团，其中R是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、或类似的基团，以及产物是具有相同-L-W基团的式(II)或(II’)的化合物。因为式–S(O)1-2R的部分是良好的离去基团，并且能容易地被诸如伯胺或仲胺的亲核物质所取代以引入其他L-W基团，所以这些化合物方便地用于制备式(II)或(II’)的其他化合物。因此，合成本发明的化合物的另一方法是使与式(V)的化合物反应，
Figure BDA00001969223100111
其中-L-W表示式-S(O)1-2R的基团，其中R是选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-C10环烷基烷基、C6-C10芳基、C5-C6杂芳基、C7-C12芳烷基、以及C6-C12杂芳烷基的任选取代的基团；
并且其他变量如上式(III)和(IV)所定义；
具有下式的亲核化合物：
W’-L’-H
其中L’选自NR7、O、和S；以及
W’是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、或CR7R8R9；
其中R7、R8、和R9在本文所述合适的条件下如上式II所定义以提供式(V’)的化合物：
Figure BDA00001969223100121
本文也提供包含如本文所述式I或II的化合物以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂、或两种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。包含这些化合物的至少一种的药物组合物能用于治疗例如本文所公开那些的方法中。
如本文所述式I和II的化合物结合和抑制某些激酶蛋白，这被认定为是它们药物活性的基础。在某些实施方案中，蛋白是CK2蛋白，例如包含SEQ ID NO:1、2或3的氨基酸序列或其基本相同变体。例如，
SEQ ID NO:1(NP 001886;酪蛋白激酶IIα1亚单位同种型[智人])
    msgpvpsrar vytdvnthrp reywdyeshv vewgnqddyq lvrklgrgky sevfeainit
    nnekvvvkil kpvkkkkikr eikilenlrg gpniitladi vkdpvsrtpa lvfehvnntd
121 kql yqtltd ydirfymyei lkaldychsm gimhrdvkph nvmidhehrk lrlidwglae
181 fyhpgqeynv rvasryfkgp ellvdyqmyd ysldmwslgc mlasmifrke pffhghdnyd
241 qlvriakvlg tedlydyidk ynieldprfn dilgrhsrkr werfvhsenq hlvspealdf
301 ldkllrydhq srltareame hpyfytvvkd qarmgsssmp ggstpvssan mmsgissvpt
361 psplgplags pviaaanplg mpvpaaagaq q
SEQ ID NO:2(NP 808227;酪蛋白激酶IIα1亚单位同种型[智人])
    msgpvpsrar vytdvnthrp reywdyeshv vewgnqddyq lvrklgrgky sevfeainit
    nnekvvvkil kpvkkkkikr eikilenlrg gpniitladi vkdpvsrtpa lvfehvnntd
121 fkqlyqtltd ydirfymyei lkaldychsm gimhrdvkph nvmidhehrk lrlidwglae
181 fyhpgqeynv rvasryfkgp ellvdyqmyd ysldmwslgc mlasmifrke pffhghdnyd
241 qlvriakvlg tedlydyidk ynieldprfn dilgrhsrkr werfvhsenq hlvspealdf
301 ldkllrydhq srltareame hpyfytvvkd qarmgsssmp ggstpvssan mmsgissvpt
361 psplgplags pviaaanplg mpvpaaagaq q
SEQ ID NO:3(NP 808228;酪蛋白激酶IIα1亚单位同种型b[智人])
    myeiikaldy chsmgimhrd vkphnvmidh ehrklrlidw glaetyhpgq eynvrvasry
    fkgpellvdy qmydysldmw slgcmlasmi frkepffhgh dnydqlvria kvlgtedlyd
121 yidkynield prfndilgrh srkrwerfvh senqhlvspe aldfldkllr ydhqsrltar
181 eamehpyfyt vvkdqarmgs ssmpggstpv ssanmmsgis svptpsplgp lagspviaaa
241 nplgmpvpaa agagq
这些基本相同变体包括与这些蛋白之一具有至少90%序列同源性的蛋白，优选为至少90%序列同一性；以及具有在通常测定条件下指定序列的体内激酶活性的至少50%水平。
本发明包括体外或离体调节CK2蛋白活性的方法。合适的方法包括使包含蛋白的体系接触以有效地调节蛋白活性的量的本文所述的化合物。在某些实施方案中，蛋白活性被抑制，有时蛋白是包含SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2或SEQ ID NO:3、或例如其基本相同变体的CK2蛋白。在某些实施方案中，CK2是细胞或组织，在其他实施方案中，它可以是无细胞体系。
也提供用于抑制细胞增殖的方法，其包括使细胞接触以有效地抑制细胞增殖的量的本文所述化合物。细胞有时是在细胞系中，例如癌症细胞系（例如，乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、造血癌症、结肠直肠癌、皮肤癌、卵巢癌症细胞系）。在一些实施方案中，癌症细胞系是乳腺癌、前列腺癌或胰癌症细胞系。细胞有时是在组织中；可在受试者中；有时在肿瘤中；以及有时是在受试者的肿瘤中。在某些实施方案中，本方法还包括诱导细胞凋亡。细胞有时来自具有黄斑变性的受试者。
也提供用于治疗与异常细胞增殖相关的病症的方法，其包括以有效地治疗细胞增殖病症的量向需要其的受试者施用本文所述化合物。在某些实施方案中，细胞增殖病症是肿瘤相关癌症，例如，实体瘤或循环肿瘤(circulating tumor)。癌症有时是乳房、前列腺、胰腺、肺、结肠直肠、皮肤、或子房的癌症。在一些实施方案中，细胞增殖病症是非肿瘤癌症，例如，包括白血病；例如，多发性骨髓瘤和淋巴瘤。在一些实施方案中，细胞增殖性病症是黄斑变性。
本发明也包括在需要这些治疗的受试者中用于治疗通过一种或多种这些激酶的过量活性所介导的癌症或炎症疾患、或其他本文所述的疾患的方法，该方法包括：向受试者施用用于治疗这些疾患的治疗有效量的治疗剂，例如，以有效地增强治疗剂的期望作用的抑制CK2的化合物。在某些实施方案中，抑制CK2的分子是式I或式II、或式II’、或者(IIa)或(IIa’)的化合物、或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，通过抑制CK2的分子增强的治疗剂的期望作用是对至少一种类型细胞中细胞凋亡的增强。在某些实施方案中，细胞是癌症细胞以及化合物是式(II)或(IIa)的化合物，其是CK2的强效抑制剂（例如，小于约100nM的IC-50）。优选地，化合物具有对Pim小于约30nM的IC-50，并且对CK2的选择性超过Pim激酶。在某些实施方案中，对CK2抑制的IC-50比对Pim的作用低至少10个因子；在优选的实施方案中，化合物对CK2的IC-50比对Pim-1、Pim-2、和Pim-3至少之一低约100-倍或更多。
在一些实施方案中，基本同时施用抑制CK2的治疗剂和分子。有时同时将抑制CK2的治疗剂和分子用于受试者。在某些实施方案中，抑制CK2的治疗剂和分子能联合至一种药物组合物内；在其他实施方案中，将其用作单独组合物来施用。
还提供物质组合物，该物质包含本文所述化合物和分离的蛋白。蛋白有时是CK2蛋白，例如包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的氨基酸序列或其基本相同变体。在一些实施方案中，蛋白是Pim蛋白。某些组合物包含联合细胞的本文所述化合物。细胞可来自诸如癌症细胞系的细胞系。在后者的实施方案中，癌症细胞系有时是乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、造血癌症、结肠直肠癌、皮肤癌、卵巢癌症细胞系。
本发明这些和其他实施方案描述在以下附图中。
附图简述
图1示出如本文所述式I的化合物，以及显示其对CK2(7nM)和PIM1(351nM)的IC50，以及也显示对108种激酶组的抑制图谱以说明这些激酶相对其他激酶的选择性。
图2示出如本文所述式II的化合物，以及显示其对CK2(3nM)更强效、但对PIM1(1310nM)效能更低，并且通常比在图1中化合物的各种激酶更具选择性。
图3显示用于制备本发明包含噻吩环的某些化合物的合成流程。
图4图示本发明某些吡唑并三嗪的合成。
图5图示将各种亲核基团引入吡唑并-三嗪环体系上用于制备本发明化合物的合成方法。
图6图示用于制备本发明某些吡唑并-三嗪化合物的基本合成途径。
图7显示用于制备各种咪唑并-吡嗪环体系和用于制备本发明某些化合物的基本合成方法。
图8示出在本发明范围内的大量吡唑并-三嗪化合物的变化形式。
图9示出制备在本发明的范围内某些咪唑并-哒嗪化合物的方法。
图10图示用于改变本发明的某些取代化合物以引入另外的特征的基本方法。
图11示出用于改变在本发明的化合物上取代基的更多方法。
图12图示用于制备本发明某些化合物的可选择的合成途径。
图13示出从相应羧酸化合物中形成本发明的酰胺化合物。
图14示出用于引入某些基团至本发明的化合物上的还原性氨基化方法。
发明详述
本发明的化合物表现出生物活性，该生物活性包括但不限于：抑制细胞增殖；减少血管生成；预防或减少炎症应答和疼痛；以及调节某些免疫应答。如本文数据所示，这些化合物调节CK2活性。因此，这些化合物可由本领域普通技术人员用于多个应用中。例如，本文所述化合物可用于，例如，(i)调节蛋白激酶活性(例如，CK2活性)；(ii)调节细胞增殖；(iii)调节细胞凋亡；和/或(iv)治疗与疾患相关的细胞增殖（例如，单独施用或与另外的分子共同施用）。尤其，式(II)和(IIa)的化合物能用于体外或体内调节CK2活性；以及用于治疗与过量或非期望水平的CK2活性相关的疾患，包括癌症、某些炎症疾患、心血管疾患、某些骨骼和肌肉疾患、以及诸如原生性寄生虫感染和一些病毒感染的感染。
定义：
术语“一个(a)”和“一种(an)”不是表示对数量的限制，而是表示至少存在一个参照项目。术语“一个(a)”和“一种(an)”与“一个或多个”或者“至少一个”可交换使用。术语“或者”或“和/或”用作功能性词语以说明两个词语或表达一起或单独使用。术语“包含”、“具有”、“包括”、和“含有”解释为开放式术语（即，意思是“包括但不限于”）。包括涉及相同组分或种类的所有范围的端点并可独立联合。
术语“本发明的化合物”、“这些化合物”、“这种化合物”、“所述化合物”、和“本化合物”是指通过本文所公开的结构式涵盖的化合物，例如，式(I)、(II)、(II’)、(IIa)、(IIa’)、(IIb)、(IIb’)、(IIc)、(II-Th)、和(II-Th’)包括在本文所公开的结构式内的任何具体化合物。化合物可通过它们的化学结构和/或化学名称来识别。当化学结构和化学名称冲突时，由化学结构决定化合物的识别。而且，本化合物可调节（即，抑制或增强）CK2蛋白、Pim蛋白或两者的生物活性，因而也可称为“调节剂”或“CK2和/或Pim调节剂”。包括本文所述的任何具体化合物（即，种类）的式(I)、(II)、(II’)、(IIa)、(IIa’)、(IIb)、(IIb’)、(IIc)、(II-Th)、和(II-Th’)的化合物是示例性“调节性”。
本发明所述的化合物可含有一个或多个手性中心和/或双键，因而，可存在为立体异构体，例如双键异构体（即，诸如E和Z的几何异构体）、对映异构体或非对映异构体。本发明包括各种分离的立体异构形式（例如，光学纯异构体、E和Z异构体等）以及不同手性纯程度或者不同E和Z百分比的立体异构体的混合物，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物、以及E和Z异构体混合物。相应地，本文所示出的化学结构涵盖所示出化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式（例如，几何纯、光学纯或非光学纯）以及对映异构和立体异构混合物。使用本领域技术人员熟知的分离技术或手性合成技术，对映异构和立体异构混合物可分解为其组分对映异构体或立体异构体。本发明包括各种分离的立体异构形式以及不同手性纯程度的立体异构体的混合物，包括外消旋混合物。它也涵盖各种非对映异构体。其他结构可出现以示出具体异构体，但是仅仅为了方便，而不是旨在限制本发明为示出的烯烃异构体。当化学名称不是指定化合物的异构形式时，它表示可能异构形式的任意一种或者化合物的那些异构形式的混合物。
化合物也可存在于多种互变异构形式中，并且本文中一种互变异构体的示出仅为了方便，也应当理解，其涵盖所显示形式的其他互变异构体。相应地，本文所示出的化学结构涵盖示出化合物的所有可能的互变异构形式。如本文所使用的术语“互变异构体”是指极易转变为另一异构体的异构体，使得它们能一起均衡地存在。例如，酮和烯醇是一种化合物的两种互变异构形式。在另一例子中，取代的1,2,4-三唑衍生物可存在于至少三种如下所显示的互变异构形式中：
Figure BDA00001969223100171
本发明化合物的描述不受本领域技术人员已知的化学键接法则限制。因此，在可通过大量取代基的一个或多个来取代的基团处，选择这些取代基使得符合化学键接的原则从而符合化学键接的法则以及得到内在稳定和/或在诸如水性、中性、和多种已知生理条件的环境条件下本领域普通技术人员已知可能稳定的化合物。例如，按照本领域技术人员已知化学键接法则通过环杂原子将杂环烷基或杂芳基附接至分子的其他部分，从而避免内在不稳定化合物。
本发明的化合物通常具有可电离基团，因而能够制备为盐。在该情况下，在使用化合物的参照物时，本领域理解为也可使用药学上可接受的盐。这些盐可以是酸式加成盐，这包括无机或有机酸，或者在本发明化合物的酸性形式情况下，这些盐可以从无机或有机碱来制备。通常，将化合物制备为或用作药学上可接受的酸或碱的加成产物制备的药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的酸和碱是本领域众所周知的，例如形成酸式加成盐的盐酸、硫酸、氢溴酸、醋酸、乳酸、或酒石酸以及形成碱式盐的氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、咖啡碱、各种胺类等。制备合适盐的方法在本领域是非常确实的。在一些情况下，化合物可含有酸式和碱式官能团，在这种情况下，其可具有两种离子化基团，并且没有净电荷。制备药学上可接受的盐及其配制物的标准方法是本领域众所周知的，并且公开在各种文献中，包括例如"Remington:The Science and Practice of Pharmacy"AGennaro,ed.,第20版,Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia,PA。
如本文所使用的“溶剂化物”是指通过溶剂化（联合溶剂分子与溶质分子或离子）所形成的化合物、或者由溶质离子或分子组成的集合体，即，具有一种或多种溶剂分子的本发明的化合物。当水是溶剂时，对应的溶质是“水合物”。水合物的例子包括但不限于：半水化合物、一水合物、二水合物、三水合物、六水合物等。本领域普通技术人员应当理解，药学上可接受的盐、和/或本化合物的前药也可存在于溶剂化物形式。通常通过水合来形成溶剂化物，该溶剂化物是本化合物的制备的一部分或者通过本发明的无水化合物天然吸收水分。
术语“酯”是指本化合物的任何酯，其中分子的任何-COOH官能团被-COOR官能团所取代，其中酯的R部分是形成稳定酯部分的含有碳的基团，包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基及其取代的衍生物。本化合物的可水解的酯是其羰基以可水解的酯基的形式存在的化合物。即，这些酯是药学上可接受的，并且能体内水解为对应的羰基酸。这些酯可以为常规的酯，包括诸如特戊酰氧甲酯和1-特戊酰氧乙酯的低级烷酰基氧烷基酯；诸如甲氧基羰基氧甲酯、1-乙氧基羰基氧乙酯、和1-异丙基羰基氧乙酯的低级烷氧基羰基烷基酯；诸如甲氧基甲酯的低级烷氧基甲酯；内酯；苯并呋喃酮酸酯；硫代苯并呋喃酮酸酯；诸如乙酰氨基甲酯的低级烷酰基氨基甲酯。也可使用其他酯，例如苄酯和氰基甲酯。这些酯的其他例子包括：(2,2-二甲基-1-氧基丙基氧基)甲酯；(1RS)-1-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙基氧基)羰基]-2-戊烯酯；1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]-氧基]乙酯；异丙基氧基羰基氧基乙酯；(5-甲基-2-氧-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯；3,3-二甲基-2-氧基丁酯。对本领域技术人员显而易见的是，通过使用常规方法可由所述化合物的游离羧基来形成本发明化合物的可水解的酯。代表性酯包括特戊酰氧基甲酯、异丙基氧基羰基氧基乙酯和(5-甲基-2-氧-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯。
术语“前药”是指药学活性化合物的前体，其中前体自身可以是或可以不是药学活性，但是一旦施用，其将通过代谢或其他方式转化为药学活性化合物或目标药物。例如，前药可以是药学活性化合物的酯、醚、或酰胺形式。已经制备和公开各种药物的各种类型的前药。例如，参见Bundgaard,H.和Moss,J.,J.Pharm.Sci.78:122-126(1989)。因此，本领域普通技术人员指导如何使用有机合成的常规采用技术来制备这些前药。
“保护基”是指当在分子掩饰(molecule mask)中附接至反应官能团时降低或阻止官能团的反应性的原子基团。保护基的例子可在Green et al.,“Protective Groups in Organic Chemistry”,(Wiley,第二版.1991)以及Harrison et al.,“Compendium of Synthetic Organic Methods”,第1-8卷(JohnWiley和Sons,1971-1996)中找到。代表性氨基保护基包括但不限于：甲酰、乙酰、三氟乙酰、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰(“SES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴甲氧羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等。代表性羟基保护基包括但不限于羟基被酰化或烷基化的那些基团，例如苄基、和三苯甲醚以及烷基醚、四氢吡喃醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙醚。
如本文所使用，“药学上可接受的”是指适合用接触人和动物组织、且没有过量的毒性、刺激、过敏应答等；与合理益处/风险比率相称；并且在合理医疗决策范围内它们预期用途有效。
“赋形剂”是指与待施用的化合物一起的稀释剂、佐剂、媒介物、或载体。
“有效量”或“治疗有效量”是其中当向患者施用化合物时达到有益效果的本化合物的量，或者可选择地，具有期望体内或体外活性的化合物的量。在增殖性疾患的情况下，有益临床结果包括降低与疾病或疾患相关的症状的程度或严重程度和/或与未治疗相比延长寿命和/或改善患者的生活质量。例如，对于具有癌症的受试者，“有益临床效果”包括与未进行治疗的受试者相比降低肿瘤重量；降低肿瘤生长的速度；减少转移；减低与癌症相关的症状的严重程度和/或增加受试者的寿命。施用给受试者的精确量的化合物取决于疾病或症状的类型和严重程度以及取决于患者的特征，例如基本健康、年龄、性别、体重和对药物的耐受。它也取决于增殖性疾患的程度、严重性和类型。本领域技术人员根据这些以及其他因素能够确定合适的剂量。
如本文所使用，术语“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直链、支链和环状单价烃基游离基以及这些的联合，当未被取代时其仅含有C和H。例子包括甲基、乙基、异丁基、环己基、环戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基等。在各基团中碳原子的总数目有些描述在本文中，例如，当基团能含有至多10个碳原子时，它可表示为1-10C或C1-C10、或者C1-10。当将杂原子（通常为N、O、和S）取代碳原子为杂烷基时，例如描述基团的数目尽管仍然写作例如C1-C6，它表示基团中碳原子的总数目加上这些杂原子的数目，该杂原子作为在所描述的环或链的主链中碳原子的取代包括在内。当包括环时，应当理解，含有至少三个碳原子作为3-元环的基团是环的最小尺寸。
通常，本发明的烷基、烯基和炔基取代基含有1-10C(烷基)或2-10C(烯基或炔基)、或者当包括环时为3-10C。优选地，它们包含1-8C(烷基)或者2-8C(烯基或炔基)、或者当包括环时为3-8C。有时它们含有1-4C(烷基)或2-4C(烯基或炔基)。单个基团可包括多于一种类型的重键、或多于一个重键；当它们含有至少一个碳-碳双键时，这些基团包括在术语“烯基”所定义的范围内；以及当它们含有至少一个碳-碳三键时，这些基团包括在术语“炔基”的范围内；然而，条件是重键的存在不会导致形成芳香环。
烷基、烯基和炔基通常为任选取代至这种取代化学上可行的程度。
如本文所使用的“任选取代的”是指所描述的一种或多种具体基团可以不具有非-氢取代基；或者一种或多种基团可具有一个或多个非-氢取代基。如果未另有说明，在所描述的基团的未经取代形式上可存在的这些取代基的总数目等于H原子的数目。在通过诸如羰基氧(=O)的双键来附接任选的取代基处，基团占据两个可用的键，因此根据可用键的数目可包括的取代基的总数目减少了。
当用于改变规定的基团或游离基时，“取代的”意思是指定基团或游离基的一个或多个氢原子相互各自独立地被相同或不同取代基所取代。
在指定的基团或游离基中用于取代饱和碳原子的取代基包括但不限于：-Ra、卤素、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、=S、-NRcRc、=NRb、=N-ORb、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb、和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra选自烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、和杂芳烷基；Rb各自独立地是氢或Ra；以及Rc各自独立地是Rb；或者可选择地，两个Rc可与它们所结合的氮原子一起形成4-、5-、6-、或7-元的环杂烷基，其可任选包括选自O、N、和S的1至4个相同或不同另外的杂原子。如具体的例子，-NRcRc是指包括-NH2、-NH-烷基、N-吡咯烷基和N-吗啉基。如另外具体的例子，取代的烷基是指包括–亚烷基-O-烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-环杂烷基、-亚烷基-C(O)ORb、-亚烷基-C(O)NRbRb、以及-CH2-CH2-C(O)-CH3。一个或多个取代基与它们结合的原子一起可形成包括环烷基和环杂烷基的环。
类似地，在指定的基团或游离基中用于取代未饱和的碳原子的取代基包括但不限于：-Ra、卤素、-O-,-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb以及-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc如之前所定义。
在杂烷基和环杂烷基中用于取代氮原子的取代基包括但不限于：-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤代甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb、和-NRbC(NRb)NRcRc,其中Ra、Rb和Rc如之前所定义。
烷基、烯基、和炔基可选择地或另外被C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、或C5-C10杂芳基取代，其各自可被一个或多个R、卤素、=O、=N-CN、=N-OR、=NR、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、C≡CR、COOR、CONR2、OOCR、COR、和NO2取代，其中R各自独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C3-C8杂环基、C4-C10杂环基烷基、C6-C10芳基、或C5-C10杂芳基，并且R各自被一个或多个（通常至多三个）卤素、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NR’C(=NR’)NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、C≡CR’、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’、和NO2任选取代，其中R’各自独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C3-C8杂环基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基。
在任意这些取代基在相同或相邻原子(例如，-NR2、或-NR-C(O)R)上含有两个R或R’基团处，则两个R或R’基团可任选地与它们所附接的取代基中的原子一起形成具有5-8个环成员的环，其可包括另外的杂原子作为环成员(N、O或S)以及可被一个或多个卤素、=O、=N-CN、=N-OR、=NR、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、C≡CR、COOR、CONR2、OOCR、COR、和NO2所取代，其中R各自独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C3-C8杂环基、C4-C10杂环基烷基、C6-C10芳基、或C5-C10杂芳基，以及R各自被卤素、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NR’C(=NR’)NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、C≡CR’、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’、和NO2任选地取代，其中R’各自独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C3-C8杂环基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，以及在R’上各个取代基可被一个或多个（例如，至多三个）卤素、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、CN、C1-C4烷氧基、OH、OAc、NH2、C1-C4烷基胺、二(C1-C4烷基)胺、NHAc、NHCOOMe、NHCOOEt、NHCOOtBu、NHSO2Me、SMe、SO2Me、SO2NH2、SO2NMe2、COOH、CONH2、COOMe、COOEt、CONHMe、或CONMe2所取代。
“乙炔”取代基是含有至少一个碳-碳三键以及被诸如烷基的本文所述的基团任选取代的2-10C炔基；在一些实施方案中，炔基是式-C≡C-Ra的基团，其中Ra是H或C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳烷基、或C6-C12杂芳烷基。
Ra基团各自被选自卤素、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NR’C(=NR’)NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’、和NO2的一个或多个取代基任选地取代，其中R’各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6酰基、C2-C6杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-12芳烷基、或C6-12杂芳烷基，其各自被选自卤素、CN、C1-C4烷基、C2-C4杂烷基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基,二(C1-C4烷基)氨基、羟基、氨基、和=O的一个或多个基团任选地取代；以及其中两个R’能连接以形成任选含有至多三个选自N、O、和S的杂原子的3-7元环。在一些实施方案中，-C≡C-Ra的Ra是H或Me。
“杂烷基”、“杂烯基”、和“杂炔基”等类似于相应烃基(烷基、烯基和炔基)来定义，但术语“杂”是指在骨架残基内含有1-3个O、S或N杂原子或者其组合的基团；因此相应烷基、烯基、或炔基的至少一个碳原子被指定的杂原子的一个取代以分别形成杂烷基、杂烯基、或杂炔基。烷基、烯基和炔基的杂基形式(heteroform)的通常和优选大小通常与对应烃基相同，并且在杂基形式上可出现的取代基与以上所述烃基相同。由于化学稳定性的原因，也应当理解，除非另有说明，这些基团不包括多于两个相邻的杂原子，除非氧基存在于如在硝基或磺酰基中的N或S上。
然而如本文所使用“烷基”包括环烷基和环烷基烷基；术语“环烷基”可在本文中使用以描述通过环碳原子来连接的碳环非芳香基；以及“环烷基烷基”可用于描述通过烷基接头来连接分子的碳环非芳香基。
类似地，“杂环基”可用于描述含有至少一个杂原子（通常选自N、O、和S）作为环成员以及通过环原子来连接分子的非-芳香环基，该环原子可以是C(碳-连接的)或N(氮-连接的)；以及“杂环基烷基”可以用于描述通过接头连接另一分子的这些基团。杂环基可以为完全饱和的或部分饱和的，但是非-芳香基。适于环烷基、环烷基烷基、杂环基、和杂环基烷基的大小和取代基如上烷基所述相同。杂环基通常含有选自N、O、和S作为环成员的1、2或3个杂原子；以及N或S可被通常在杂环体系中发现的基团所取代。如本文所使用，这些术语可包括含有双键的环或者两个环，只要连接的环不是芳香环。取代的环烷基和杂环基还包括环烷基或稠合至芳香环或杂芳香环的杂环，条件是基团附接点是至环烷基或杂环基环，而不是至芳香/杂芳香环。
类似于烷基，本文所述环烷基和杂环基能被取代至其化合价和稳定性考量所允许的程度，这是本领域技术人员充分理解的。环烷基环和杂环或环体系的取代基包括适合于在烷基上取代的那些取代基。
如本文所使用，“酰基”涵盖包括在羰基碳原子的两个可行价键位置之一处附接的烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基游离基的基团；以及杂酰基是指相应的基团，其中至少一个碳而非羰基碳被选自N、O和S的杂原子所取代。因此，杂酰基包括例如-C(=O)OR和-C(=O)NR2以及-C(=O)-杂芳基。
酰基和杂酰基通过羰基碳原子的开放价键结合至任何它们所附接的基团或分子。通常，它们是包括甲酰、乙酰、特戊酰、和苯甲酰的C1-C8酰基以及包括甲氧基乙酰、乙氧基羰基、和4-吡啶酰基(pyridinoyl)的C2-C8杂酰基。这些基团的烃基、芳基、以及包含酰基或杂酰基的杂基形式可被本文所述取代基取代，例如对于酰基或杂酰基的各对应组分通常适合的取代基。
“芳香性”部分或“芳基”部分是指具有芳香性的众所周知特性的单环或稠合的双环部分；来包括苯基和萘基。类似地，“杂芳香性”和“杂芳基”是指含有选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环成员的这样的单环或稠合双环体系。包含杂原子允许在5-元环以及6-元环中芳香性。典型的杂芳香体系包括单环C5-C6芳香基，例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、四嗪基、和咪唑基以及通过稠合这些单环与苯环或任意的杂芳香单环所形成的稠合的双环部分以形成C8-C10双环基团，例如吲哚、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基等。在整个环体系中根据电子分布具有芳香性特征的单环或稠合双环体系包括在该定义中。它也包括至少直接附接至分子的其余部分的环具有芳香性的特征的双环基团。通常，环体系含有5-12环成员原子和选自N、O、和S的至多四个杂原子。通常，单环杂芳基含有5-6环成员以及至多三个这些杂原子，并且双环杂芳基含有8-10环成员以及至多四个这些杂原子。在该环中杂原子的数目和位置是依照芳香性和稳定性所熟知的限制，其中稳定性需要杂环基足够稳定地暴露于水中而不会快速降解。
芳基和杂芳基部分可被包括C1-C8烷基,C2-C8烯基,C2-C8炔基,C5-C12芳基,C1-C8酰基、和这些的杂基形式的各种取代基所取代，其各自自身可进一步被取代；芳基和杂芳基部分的其他取代基包括卤素、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、C≡CR、COOR、CONR2、OOCR、COR、和NO2，其中R各自独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C3-C8杂环基、C4-C10杂环基烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳烷基、或C6-C12杂芳烷基，并且R各自任选被如上烷基取代。在芳基或杂芳基上取代基当然可进一步被如适合于这些取代基的各类型或取代基的各组分的本文所述基团取代。因此，例如，使用如通常用于芳基的本文所述取代基，芳烷基取代基可在芳基部分被取代，以及使用如通常或适于烷基的本文所述取代基，它可进一步在芳基部分被取代。在相同或相邻原子(例如，-NR2、或-NR-C(O)R)取代基含有两个R基团处，该两个R基团可任选与它们所附接的取代基中原子一起形成具有5-8环成员的环，其可被R自身所允许的取代基取代以及可含有另外的杂原子(N、O或S)作为环成员。
类似地，“芳烷基”和“杂芳烷基”是指通过诸如亚烷基的连接基结合至它们附接点的芳香和杂芳香环体系，包括取代或未取代、饱和或未饱和、环状或无环的接头。通常，接头是C1-C8烷基或其杂原子。这些接头还可包括羰基，因而使得它们能够提供诸如酰基或杂酰基部分的取代基。在芳烷基或杂芳烷基中芳基或杂芳基可被芳基上述相同取代基来取代。优选地，芳烷基包括被芳基以上定义的基团、以及未被取代或被一个或两个C1-C4烷基或杂烷基取代的C1-C4亚烷基任选取代的苯环，其中烷基或杂烷基可任选地环化以形成诸如环丙烷、二氧戊环、或氧杂环戊烷。类似地，杂芳烷基优选包括被通常芳基如上所述取代基、以及未被取代或被一个或两个C1-C4烷基或杂烷基所取代的C1-C4亚烷基任选取代的C5-C6单环杂芳基，或者它包括任选取代的苯环或C5-C6单环杂芳基以及未被取代或被一个或两个C1-C4烷基或杂烷基取代的C1-C4杂亚烷基，其中烷基或杂烷基可任选环化以形成诸如环丙烷、二氧戊环、或氧杂环戊烷的环。
在芳烷基或杂芳烷基描述为任选取代的处，取代基可以在基团的烷基或杂烷基部分上或在芳基或杂芳基部分上。任选存在于烷基或杂烷基部分上的取代基是通常与如上烷基所述相同的那些取代基；任选存在于芳基或杂芳基部分上的取代基是通常与如上芳基所述相同的那些取代基。
如果未被取代，如本文所使用的“芳烷基”是烃基，并且通过环和亚烷基或类似的接头中碳原子总数目来描述。因此，苄基是C7-芳烷基；以及苯乙基是C8-芳烷基。
如上所述“杂芳烷基”是指包含通过连接基来附接的芳基的部分，并且与“芳烷基”的区别为芳基部分的至少一个环原子或连接基中一个原子是选自N、O、和S的杂原子。根据在环和合并的接头中原子的总数目来描述本文中杂芳烷基，并且它们包括通过杂烷基接头连接的芳基；通过诸如亚烷基的烃基接头连接的杂芳基；以及通过杂烷基接头连接的杂芳基。因此，例如，C7-杂芳烷基可包括吡啶基甲基、苯氧基、和N-吡咯基甲氧基。
如本文所使用的“亚烷基”是指二价烃基；因为它是二价，它可以一起连接两个其他基团。通常，它是指–(CH2)n-，其中n是1-8以及优选地，n是1-4，然而在规定处，亚烷基也可以被其他基团取代，以及可具有其他长度，并且开放价键需要在链的相反端。因此，–CH(Me)-和–C(Me)2-也可以称为亚烷基，如可以为诸如环丙-1，1-二基的环基。在亚烷基被取代处，取代基包括如本文所述通常存在于烷基上的那些取代基。
通常，任何烷基、烯基、炔基、酰基、或芳基、或芳烷基、或在取代基中含有这些基团的杂基形式可以自身被另外的取代基所取代。如果未另外描述取代基，这些取代基的性质类似于关于主要取代基自身所引用的那些描述。因此，在例如Rx是烷基的实施方案处，该烷基可以被如Rx实施方案所列出的化学上可行的剩余取代基任选地取代，并且这不会减少由烷基自身所提供的大小限制；例如，被烷基或烯基所取代的烷基仅简单地延伸对这些实施方案的碳原子的上限，而不是包括在内。然而，被芳基、氨基、烷氧基、=O等所取代的芳基包括在本发明的范围内，并且这些取代基的原子不计算在用于描述烷基、烯基等所描述基团的数目内。在未规定取代基的数目时，这些烷基、烯基、炔基、酰基、或芳基各自可被根据其可用价键的取代基数目所取代；尤其，例如，在任意或所有其可用价键处任意这些基团可被氟原子所取代。
如本文所使用的“杂基形式”是指诸如烷基、芳基、或酰基的基团衍生物，其中命名的碳环基团的至少一个碳原子已经被选自N、O、和S的杂原子所取代。因此，烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、和芳烷基的杂基形式分别是杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂酰基、杂芳基、和杂芳烷基。应当理解，不多于两个N、O或S原子通常连续连接，除非氧基连接N或S以形成硝基或磺酰基。
如本文所使用的“卤素”包括氟、氯、溴和碘。氟和氯通常为优选的。
如本文所使用的“氨基”是指NH2，但在氨基描述为“取代的”或“任选取代的”处，术语包括NR’R”，其中R’和R”各自独立地是H、或烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、或芳烷基、或这些基团之一的杂基形式，烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、或芳烷基、或这些基团之一的杂基形式各自任选地被适于相应基团的本文所述取代基所取代。术语还包括其中R’和R”与它们所附接的N一起形成3-8元环的形式，该3-8元环可以为饱和、未饱和或芳香环以及其含有独立地选自N、O、和S作为环成员的1-3个杂原子，并且其被适于烷基所描述的取代基任选地取代；或者如果NR’R”是芳基，则它被通常对杂芳基所描述的取代基任选地取代。
如本文所使用，术语“碳环”、“碳环基”、或“碳环的”是指在环中仅有碳原子的环；而术语“杂环”或“杂环的”是指包含杂原子的环。碳环基可以为完全饱和或部分饱和，但是非芳香环。例如，碳环基涵盖环烷基。碳环和杂环结构涵盖具有单环、二环、或多环体系的化合物；并且这些体系可以混合芳香、杂环、和碳环。根据附接描述的化合物的其余部分的环来描述混合环体系；例如，在W表示1,2,3,4-四氢萘-1-基处，基团可以由任选取代的环烷基或碳环基来涵盖，而基团1,2,3,4-四氢萘-6-基包括在任选取代的芳香基范围内。
如本文所使用，术语“杂原子”是指任何非碳或氢的原子，例如氮、氧或硫。当它是链或环的骨架或主干的一部分时，杂原子必须至少为二价，而且通常选自N、O、P、和S。
杂环和杂芳基的示意性例子包括但不限于：四氢呋喃；1,3-二氧戊环；2,3-二氢呋喃；吡喃；四氢吡喃；苯并呋喃；异苯并呋喃；1,3-二氢-异苯并呋喃；异噁唑；4,5-二氢异噁唑；哌啶；吡咯烷；吡咯烷-2-酮；吡咯；吡啶；嘧啶；八氢-吡咯并[3,4b]吡啶；哌嗪；吡嗪；吗啉；硫代吗啉；咪唑；咪唑烷2,4-二酮；1,3-二氢苯并咪唑-2-酮；吲哚；噻唑；苯并噻唑；噻重氮；噻吩；四氢噻吩1,1-二氧化物；二氮杂草；三唑；胍；二氮杂二环[2.2.1]庚烷；2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷；2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-β-咔啉；环氧乙烷；氧杂环丁烷；四氢吡喃,二噁烷；内酯；氮丙啶；吖丁啶；哌啶；内酰胺；也可涵盖杂芳基。其他示意性杂芳基包括但不限于呋喃；吡咯；吡啶；嘧啶；咪唑；苯并咪唑以及三唑。
化合物的实施方案：
在一个实施方案中，本发明的化合物具有通式(I)：
Figure BDA00001969223100291
其中含有Z1至Z4的双环体系是芳香环；
Z1和Z2之一是C，Z1和Z2的另一个是N；
Z3和Z4独立地是CR5或N；
其中R5可以是H或R1；
R1是H、卤素、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4烷氧基、或-NR7R8；
其中R7和R8各自独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、和任选取代的杂芳烷基；
或者R7和R8与-NR7R8的N一起形成任选含有选自N、O、和S作为环成员的另外的杂原子的任选取代的5-8元环；
R2是H；卤素；CN；或选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、和C2-C4炔基的任选取代的基团；
R3和R4各自独立地选自H和任选取代的C1-C10烷基；
X是NR6、O、或S，其中R6是H或选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、和C2-C4炔基的任选取代的基团；
Y是O或S；
W是H、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或-NR9R10、-OR9、S(O)nR9、任选取代的碳-连接的杂环基、任选取代的C3-C8环烷基、或CR9R10R11；
其中n是0、1、或2；
R9和R10各自独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、和任选取代的杂环基；
或者R9和R10与-NR9R10的N一起形成任选含有选自N、O、和S作为环成员的另外的杂原子的任选取代的5-8元环；以及
R11选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、和任选取代的杂芳烷基；
或药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或这些化合物的前药。
本发明的化合物特征在于含有两个或多个氮原子的双环芳香杂环体系。显示一个N原子，并且Z1和Z2之一也是N。在某些目标实施方案中，Z1是N以及Z2是C；在其他实施方案中，Z1是C以及Z2是N。
任选地，Z3和/或Z4也能为N。在某些实施方案中，它们均为C，在其他实施方案中，Z3是N和Z4是C；以及在其他实施方案中，Z4是N和Z3是C；然而在其他实施方案中，Z3和Z4均为N。
此外，本发明的化合物含有连接双环基团的另外的杂环基，并且另外的杂环基含有在环内的酰胺连接以及另外羰基或硫代羰基(C=O或C=S)。通过环外亚甲基（sp2碳）将另外的杂环基连接至双环基团，该环外亚甲基连接至双环基团的五元环。
该另外的杂环基含有X，其可以为NR6、O或S。在某些实施方案中，它是NR6，以及R6通常是H或小烷基，例如Me。优选地，NR6是NH。其他实施方案中，X是O。在某些实施方案中，X是S。
该另外的杂环基被=Y所取代；在一些实施方案中，Y是O以及在一些实施方案中，Y是S。
另外的杂环基也含有NR3，以及在该基团中R3可以是H或者诸如Me的小烷基。在一些实施方案中，它是取代的烷基，例如甲酰、乙酰、丙酰、苯甲酰等。优选地，R3是H。
连接两个杂环基的sp2碳是CR4，其中R4可以是H或小烷基；在优选的实施方案中，它是H。
双环基团的五元环被R2取代。这可以是H、卤素或小烷基，例如Me、Et、CF3、-CH2OMe、乙烯基、或乙炔。在优选的实施方案中,R2是H。
双环基团的六元环被R1所取代。这可以是各种基团，包括H、卤素、或任选取代的烷基、胺、或烷氧基。在一些实施方案中，它使H、卤素、或小烷基，例如Me、Et、CF3、-CH2OMe、乙烯基、或乙炔。在某些实施方案中，R1是H、卤素、Me、NHMe、NMe2、CF3、或CN。在其他实施方案中，R1是-NR7R8。在其他实施方案中，R8是C3-6环烷基。
双环基团的六元环也被基团W所取代。这可表示大量不同特征，同时保持期望的蛋白激酶调节活性。在某些实施方案中，W是任选取代的芳基或杂芳基，通常选自苯基、吡啶基、嘧啶基、和吡嗪基。尤其，它可以为任选取代的苯基。在具体的实施方案中，W是被至多两个取代基取代的苯基；在某些实施方案中，苯基在相对于苯基连接双环基团位置的邻位或间位被至少一个非H的基团取代，例如F、Cl、Me、CF3、CN、OMe、COOH、或COOMe。
可以为W的取代苯基的具体实施方案包括2-氟苯基、3-氟苯基、3-羧基苯基、和3-(COOMe)-苯基。
在其他实施方案中，W可以为式-NR9R10的基团，其中R9和R10如上所述。通常，R9和R10不是均为H。在这些实施方案的某些中，R9是H；Me；或诸如甲酰、乙酰、甲氧基乙酰、苯甲酰、或三氟乙酰的酰基；这些酰化化合物可以作为活性激酶抑制剂，或者它们能用作化合物的前药，其中R9是H。在这些实施方案中，R10可以是任选取代的烷基、或芳基、或杂芳基，例如苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等，其可被任选地取代。合适的任选取代的烷基包括C1-C6烷基，例如，甲基、乙基、丁基、丙基、异丙基、叔丁基、氟乙基、甲氧基乙基、异丁基等。在某些实施方案中，芳基或杂芳基被至少一个非-H取代基取代。R10也可以是通过C1-C4亚烷基链连接NR9的这类芳基或杂芳基；例如，它可以是咪唑基甲基、苯乙基等。在具体的实施方案中，芳基是苯基，并且被至少一个非-H取代基所取代，通常是在苯基连接NR9R10的N的位置的间位或者对位。
在该芳基或杂芳基上的取代基可以是卤素、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基、或者诸如咪唑、苯基、吡啶基、吡唑基、三唑基等的芳基或杂芳基；或者它们可以是诸如吗啉、哌啶、哌嗪等的C5-C8杂环基。在一些实施方案中，由R10表示的芳环(例如，苯基)被式R’2N-(CH2)p-L-的基团取代，其中p是0-3，L是键、O、S、或NR”(R”是H或C1-C4烷基)，并且各R’独立地是H或任选取代的C1-C6烷基，其中两个R’基团可任选环化以形成环，其可包括另外的杂原子(N、O或S)作为环成员。R10的该形式的代表性例子包括二甲基氨基；4-甲基哌嗪基；4-吗啉基；4-吗啉代甲基；4-Me-哌嗪乙基(piperazinoethyl)；二甲基氨基甲基；二乙基氨基甲基；二甲基氨基乙氧基等。
可选择地，R10可以是芳烷基或杂芳烷基，例如任选取代的苄基。在式I的某些实施方案中，R10是任选取代的碳-连接的杂环基。
可选择地，W可以是-NR9R10，其中R9和R10与N一起形成环，在一些实施方案中，其是可任选含有N、O或S作为另外的环成员的任选取代的5-8元环。示例性环包括哌啶、哌嗪、高哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、吡咯烷酮等。在某些实施方案中，在这些环上取代基是C1-4烷基或杂芳基。
在式I的某些实施方案中，W是H。
在式I中，X和Y各自表示杂原子，它们可以相同或它们可以不同。在一些实施方案中，Y是O，而X是S或NH、或NMe、或O；在其他实施方案中，Y是S，而X是S、或NH、或NMe、或O。其中X是NR6，R6可以是H、甲基、乙基、甲氧基乙基等；在优选的实施方案中，R6是H或者它是Me。
本发明的化合物包括含有以下具体描述特征或这些特征的任意组合的式I的化合物。
在式I的某些实施方案中，Z1是N和Z2是C。
在式I的某些实施方案中，Z3是N。
在式I的某些实施方案中，Z4是CR5。
在式I的某些实施方案中，X是NR6或S。
在式I的某些实施方案中，R2是H或Me。
在式I的某些实施方案中，R3和R4两者均为H。
在式I的某些实施方案中，R1是H、Me、卤素、OMe、或CF3。
在式I的某些实施方案中，R1是-NR7R8，其中R8是C3-6环烷基。
在式I的某些实施方案中，Y是O。
在式I的某些实施方案中，Y是S。
在式I的某些实施方案中，W是-NH-A，其中A是任选取代的苯基。
在以上化合物的可选择的实施方案中，W是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在该类型的具体的实施方案中，W可以是任选取代的苯基。在式I的某些实施方案中，W是H。在式I的其他实施方案中，W是-N9R10其中R10是任选取代的杂环基。
在另外的实施方案中，式(I)的化合物具有如下所述的结构式(II)或(II’)（包括IIa、IIa’、IIb、IIb’、II-TH、和II-TH’）。这些化合物通过对CK2更具选择性，并且对CK2具高活性。
Figure BDA00001969223100331
其中：
Z3和Z4各自独立地表示N或CR5、或CH；
R5各自独立地选自卤素、-CN、-R、-OR、-S(O)nR、-COOR、-CONR2、和-NR2；
其中R各自独立地选自H和任选取代的C1-C4烷基，或者可选择地，该两个R基团与它们所附接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自N、O、和S作为环成员的另外的杂原子的任选取代的5或6元杂环；
R2、R3、和R4各自独立地选自H和任选取代的C1-C10烷基；
X表示O、S、或NR2；
Y是O、或S、或NR10；
其中R10选自H、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4烷氧基、以及-NR7R8；
Z是O或S；
L是键、-CR7=CR8-、-C≡C-、-NR7-、-O-、-S(O)n-、-(CR7R8)m-、-(CR7R8)m-NR7-、-(CR7R8)m-O-、或-(CR7R8)m-S(O)n-；
W是任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-NR7R8、-OR7、-S(O)nR7、-CONR7R8、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、或-CR7R8R9；
其中R7和R8以及R9各自独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、以及任选取代的杂芳烷基；
或者R8和R9与它们所附接的碳原子一起形成=O(氧代)或=N-OR7、或=N-CN；
或者在(CR7R8)m的单一碳原子上或在相邻连接的碳原子上无论是单独或作为另一基团一部分的R7和R8一起形成3至8元的碳环或杂环；
或者R7和R8与它们所附接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自N、O、和S作为环成员的另外的杂原子的任选取代的5至10元的杂环或杂芳环；
条件是在-NR7R8中R7和R8不多于一个选自烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、和杂环基；
N各自独立地是0、1或2；
M各自独立地是1、2、3或4；以及
R1A和R1B各自独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳烷基；
或者R1A和R1B与它们所附接的氮原子一起形成含有选自N、O、和S作为环成员的至多两种另外的杂原子的任选取代的5-至8-元单环或者5-至10-元二环杂芳基或杂环；
以及药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或这些化合物的前药。
在式(II)或(II’)的一个实施方案中，任选取代的碳环基是任选取代的C3-C8环烷基；任选取代的碳环基烷基是任选取代的C4-C10环烷基烷基；以及任选取代的杂烷基是任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基氨基、或任选取代的C1-C6二烷基氨基。
在式(II)或(II’)的一个实施方案中，-L-M是-NHR7、-OR7、或–S(O)nR7；n是0、1、或2；以及R7是任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基烷基、或任选取代的杂环基烷基。
在式(II)或(II’)的一个实施方案中，-L-M是-NR7R8；以及R7和R8与它们所附接的氮原子一起形成任选含有一个或多个作为环成员的另外的杂原子的选取代的杂环基。
在式(II)或(II’)的一个实施方案中，-L-M是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、或任选取代的杂环基。
在式(II)或(II’)的一个实施方案中，R1A和R1B独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳烷基、或含有至多两个杂原子作为环成员的任选取代的5-6元的芳环。优选地，在式(II)或(IIa)以及II’或IIa’中化合物中的胺基-NR1AR1B不是-NH2、-NHMe、或-NMe2。
合适地，R1A可以选自H、C1-C4烷基、和C1-C6酰基，其中烷基和酰基任选地取代。在许多实施方案中，R1A是H；在其他实施方案中，它有时是Me、或者任选取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1A是任选取代的C1-C6酰基，特别是在温和条件下能容易地被分裂的酰基，例如甲氧基乙酰、羟基乙酰、或α-氨基酰基，其可用作R1A为H的化合物的前药。
通常，在该胺基-NR1AR1B中R1A是H，以及R1B是选自C2-C8烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、和杂环基烷基的取代的或未取代的基团。通常，该芳基是苯基；杂芳基是指选自N、O、和S作为环成员的含有至多三个杂原子的5-6元环；以及杂环基是指作为环成员的含有至少一个杂原子的3-8元环、以及任选两个杂原子的6-8元环，其中杂原子选自自N、O、和S，以及这些的烷基形式（基烷基、杂芳烷基、和杂环基烷基）通常包含通过诸如(CH2)1-4的亚烷基接头来连接至NR1AR1B的氮原子的指定的环基。在某些实施方案中，R1B包含具有3-8个环成员的至少一个环。
合适的R1B基团的例子包括乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、环丙基甲基、环丁基甲基、苯基等，其各自可未被取代或被至多三个取代基取代。一些优选的实施方案包括环丙基、异丙基、叔丁基、和环丁基。
取代的R1B基团的具体例子包括2,2,2-三氟乙基；2-甲氧基-乙基；2-乙氧基乙基；甲氧基甲基；2-氨基乙基；2-(N-吗啉代)乙基；3-羟丙基；3-二甲基氨基丙基；3-甲氧基丙基；2-羟乙基；2-羟丙基；乙酰；苯甲酰；被–COOH、-COOMe、-COOEt、-CONH2、-CONMe2取代的苯基；以及
Figure BDA00001969223100361
其中Q表示诸如-OH、-OR、-COOH、-COOR、-NH2、-NHR、-NR2、-CONH2、-CONHR、-CONR2、-SR、-S(O)R、-SO2R、-SONR2、-C(O)R、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-OC(O)OR、-OC(O)NR2的官能团；
其中R各自独立地是H或任选取代的C1-C4烷基基团，并且两个R表示相同官能团能一起形成5-8元的任选取代的环，其可包含选自N、O、和S作为环成员的至多两个杂原子。
在一个或多个取代基表示这些R、R1A、或R1B基团时，取代基通常选自卤素、OR”、N(R”)2、S(O)mR”、COOR”、CON(R”)2、CN、苯基、吡啶基、吡咯烷基等，其中R”各自独立地选自H和C1-C4烷基，具有一个或多个选自OH、C1-C4烷氧基、卤素、NH2、C1-C4烷基胺、和二(C1-C4)烷基胺、和哌啶、吡咯烷、吗啉、或呋喃的基团的任选取代的基团；以及m是0-2。通常，R1B包含至少一个环，例如杂环基或环烷基、或芳环。在式(II)和(II’)的胺基-NR1AR1B中R1B的优选的实施方案是环丙基，以及R1A的优选实施方案是H。
在式(II)和(II’)以及(IIa)或(IIa’)的化合物中，L可以是键、-CR7=CR8-、-C≡C-、-NR7-、-O-、-S(O)n-、或(CR7R8)n，或者它可以是-(CR7R8)m-NR7-、-(CR7R8)m-O-、或-(CR7R8)m-S(O)n-。通常，其中L在W的杂原子处附接至W，则L是键或诸如(CR7R8)m的烃接头之一。然而，本发明的实施方案包括–L-W也是式-NR7-NR7R8的基团的化合物。L的合适的基团的一些例子包括-CH=CH-、-C≡C-、-NH-、NMe、-O-、-S-、-S(O)2-、和-CH2NH-。其中L在W的杂原子处附接W，则L通常是CH2或(CH2)2。
图1和2示出在式II的化合物中发现的改善的选择性。图1示出式I的化合物，其是CK2的强效抑制剂。在108种激酶组的抑制测定中，以1微摩尔的浓度的该化合物是各种激酶中一些的强效抑制剂。作为对照，图2显示在二环核心的六元环上具有取代的胺基作为另外的取代基的式II的类似化合物。与图1中类似样子化合物相比，该化合物为更强效的CK2抑制剂；作为PIM1的抑制剂它的效能更低；并且如激酶组测定显示，与图1的化合物相比，它对许多其他激酶效能更低。当与一定量的显示与式I的非-胺化的化合物相类似水平的抑制的激酶抑制剂比较时，通过使用多于80%的式II的胺-取代的化合物来抑制相对较少的激酶。如表1和2中数据和整个申请中另外的数据所证实，观察到对大量胺取代基的该改善的选择性。
本发明化合物的具体实施方案包括式IIa和/或IIa’的化合物：
Figure BDA00001969223100381
其中,
R2是H、CH3或CF3；
Z3和Z4各自独立地表示N或CR5、或CH；
其中R5各自独立地选自卤素、-CN、-R、-OR、-S(O)nR、-COOR、-CONR2、和-NR2；
其中R各自独立地选自H和任选取代的C1-C4烷基、或者两个R基团与它们所附接的氮原子一起形成含有一个或多个选自N、O、和S作为环成员的另外的杂原子的任选取代的5-或6-元杂环；
R4是H、CH3或CF3；
X是O、S或NH;
Y是O或S；
R1B选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳基；
L是键、-NR7-、-O-、-S(O)n-、(CR7R8)m、or-(CR7R8)m-NR7-;
m是1、2、3、或4;
n是0、1、或2;
W选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、和-NR7R8；
其中R7和R8各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基氨基、任选取代的C1-C6二烷基氨基、任选取代的杂环基、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C4-C10环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、和任选取代的杂芳烷基；
以及R7和R8与无论是单独或作为另一基团一部分的(CR7R8)m的单一碳原子上或在相邻连接的碳原子上一起形成包含一个或多个杂原子作为环成员的3-至8-元环；
或者R7和R8与它们所附接的氮原子一起形成任选含有选自N、O、和S作为环成员的另外的杂原子的任选取代的5-至10-元的杂环或杂芳环体系；以及
条件是在-NR7R8中R7和R8不多于一个选自烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、和杂环基。
在式(IIa)或(IIa’)的前述化合物中，R2和R4选自H、CH3、和CF3。在一些实施方案中，R2是H。在一些实施方案中，R4是H。
在式(IIa)或(IIa’)的前述化合物中，Y是O或S。在优选的实施方案中,Y是O。
在式(IIa)或(IIa’)的前述化合物中，X可以为S、O或NH。通常，X是NH或S。在某些实施方案中，X是NH。
在式(IIa)或(IIa’)的前述化合物中，Z3和Z4通常选自N和CH。在一些实施方案中，这些环成员之一是N以及另一是CH。在可选择的实施方案中，Z3和Z4均是N。在又一实施方案中，Z3和Z4均是CH。
在式IIa的某些化合物中，Z3可以为N，而Z4是CH；或者Z3可以为N，而Z4也是N。在式IIa’的某些化合物中，Z3可以为CH，而Z4是N；可选择地，Z3可以为N，而Z4是N或CH。
在式(IIa)或(IIa’)的前述化合物中，当存在时，R3可以为H或任选取代的烷基。通常，R3是H。
Z可以为O或S；在优选的实施方案中，Z是O。当存在时，m通常为1或2。
在式IIa和/或IIa’的这些化合物中，R2和R4通常均为H。
在式IIa和/或IIa’的前述化合物中，R1B可以为任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳烷基、或含有至多两个杂原子作为环成员的任选取代的5-6元的芳环。在一些实施方案中，R1B是C3-C6环烷基或诸如哌啶的3-6元的杂环基、或被这些环之一取代的C1-C3烷基，以及它是任选取代的。R1B的具体实施方案包括的环丙基、环丙基甲基、4-哌啶基、和取代的4-哌啶基，例如被诸如乙酰基在N-1处取代的4-哌啶基。其他实施方案包括任选取代的苯基。
在式(IIa)或(Iia’)的前述化合物中，-L-M是-NHR7、-OR7、或–S(O)nR7；n是0、1、或2；以及R7是任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基烷基、或任选取代的杂环基烷基。
在式(IIa)或(IIa’)的前述化合物中，-L-M 是-NR7R8；以及R7和R8与它们所附接的氮原子一起形成任选含有一个或多个作为环成员的另外的杂原子的任选取代的杂环基。
在式(IIa)或(IIa’)的前述化合物中，-L-M是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、或任选取代的杂环基。
在式IIa和/或IIa’的前述化合物中，L通常是键或NH。当L是NH时，W可以为选自苯基、苯基烷基、杂环基、环烷基、和环烷基烷基的任选取代的基团。
在式IIa和/或IIa’的前述化合物中，W通常是任选取代的苯基、芳烷基、环烷基、杂芳基、环烷基烷基、或杂环基。具体的例子包括任选取代的苯基；任选取代的苯甲基；任选取代的1-苯乙基；环丙基甲基；1-环丙基乙基；哌啶基；和吗啉基。W的苯基一些优选的取代基包括卤素、CN、Me、CF3、OMe、OCF3、和杂芳基，例如吡唑或吡咯、或咪唑。
当L是键时，W通常是任选取代的芳基、杂芳基或杂环基。已经显示在式II、II’、和(IIa)或(IIa’)可表示的基团之间出人意料之外的高度灵活性。芳基和杂芳基适合于W，并且可以为未取代或取代的。合适的芳香基的例子包括苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基(噻吩环)、呋喃基、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噻重氮、三唑等，以及吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡唑、咪唑、吡咯、吡唑等。注意，后述基团(吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡唑、咪唑、吡咯、吡唑)含有5-元的氮杂环，并且结果通过C或N可连接至L。在一些实施方案中，W表示包含5-元环的这些芳香基团之一，并且W通过5-元环的N附接至L，以及L是键，从而W直接有效地附接至含有Z3和Z4的环。对于所有这些芳基或杂芳基的合适的取代基包括适合于这些芳香基的本文所述那些。
当W是芳香基时，L有时是键、NH、或O。具体目标实施方案是式II、II’、(IIa)或(Iia’)的化合物，其中L是键或NH，以及W是任选取代的苯基或任选取代的噻吩环。在L是键的实施方案中，通常需要邻近L连接点的芳环的各环原子位置为未取代的（即，任何相邻碳均为CH），所以当存在时，在这些化合物中在W上任意取代基通常在苯环的3、4、或5位处（假设位置1靠近L）；或者当L连接至位置2时，则至噻吩环的位置4或5；以及当L连接在位置3时，则在噻吩基的位置5处：
Figure BDA00001969223100411
其中各个A表示在未明确有H附接的碳上任选的取代基(或者在环价键允许更多处多于一个)的存在。
其中W是芳香基，可容纳大量取代基并且这些取代基提供高水平的激酶活性。合适的取代基包括通常适合芳香基位置的本文所述那些。对于这些芳香基W合适的取代基包括卤素（特别是F或Cl）；烷基(例如，C1-C4烷基,例如甲基、乙基、异丙基或环丙基)；烷氧基(特别是C1-C4烷氧基)；卤代烷基(例如，CF3、-CH2CF3)；卤代烷氧基(例如-OCF3、-OCF2H、OCH2CF3等)；CN；-OH；炔基(例如，-CCH、CCMe等);杂环基甲基(例如，N-哌啶基甲基、N-吡咯烷基甲基、N-吗啉基甲基等)；羟甲基；氨基甲基；二甲基氨基甲基；甲基氨基甲基；取代的C1-C4烷氧基，例如甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、三氟乙氧基、2-(N-吗啉代)乙氧基、2-(N-吡咯烷基)乙氧基、2-(哌啶基)乙氧基等；式C(O)-X的酰基，其中X表示-OR、-NR2、或R，其中R各自独立地选自H或选自C1-C4烷基、3-8元的环烷基或杂环基、以及5-6元的芳基或含有选自N、O、和S作为环成员的至多三个杂原子的杂芳基的任选取代的成员，以及其中在一个基团上两个R（例如，-NR2的两个R’）可以一起形成含有选自N、O、和S作为环成员的至多两个杂原子的任选取代的5-8元环；杂环基，例如吗啉、四氢呋喃、哌啶、吡咯烷、4-Me-N-哌嗪基、N-哌嗪基、4-乙酰-N-哌嗪基等。
通常，芳香基W具有1-2个取代基，或者它是未经取代的；并且当存在时，取代基通常在如上所述位置，使得L附接相邻的环碳是未取代的(CH)。当L另外是键时，在W上的取代基可以在任何位置，并且通常在W与L附接点的邻位和/或对位。
可选择地，W可以为杂环基，例如哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、哌嗪基、硫醇烷基(thiolanyl)等，其各自可以为未取代的或被至多四个取代基所取代。对于这些基团的合适的取代基包括本文所述适于杂环基的那些取代基。注意，即使当L是NR或NH时，W可以为杂环基，例如1-哌啶基或4-吗啉基，其中L连接杂环基的杂原子(N)以及在杂环基的C处。
在L是NH处，W也可以为芳烷基或环烷基烷基、或杂环基烷基，以及W的烷基部分可以为例如C1-C4。在L包含烷基部分处，它可以为直链（例如，乙烯、丙烯、丁烯）；或者它可以为取代的亚烷基链，这导致潜在手性碳接头的形成。在L是该类型的手性基团时，例如当L是–CH(R)-或-CH2-CH(R)-时，其中R不是H（例如，R是甲基或乙基），L可以为R构型或S构型，其中那些术语以它们常规立体化学意义来使用，或者它可以作为包括外消旋混合物的异构体的混合物存在。在一些实施方案中，在L中存在的这些手性中心将是S构型。在其他实施方案中，它可以为R构型。
可选择地，W可以为式-NR7R8、-OR7、S(O)nR7、CONR7R8、或CR7R8R9的基团，其中R7和R8以及R9独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、和任选取代的杂芳烷基；或者R7和R8与-NR7R8的N一起可形成任选含有选自N、O、和S作为环成员的另外的杂原子的任选取代的5-10元的杂环或杂芳香环体系。
在W是-NR7R8的实施方案中，L通常是键，以及R7和R8与-NR7R8的N一起可形成任选含有选自N、O、和S作为环成员的另外的杂原子的任选取代的5-10元的杂环或杂芳香环体系。合适的这些环包括例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、二氮杂草基、和吗啉基，其各自可被取代至相对水稳定性结构的取代基形式。合适的取代基包括例如氧基(=O)、C1-C4烷基、-OH、-CN、卤素(特别是F或Cl)、COOR、CONR2、SR、-S(O)R、-SO2R、-NR2、羟基烷基、-OR、甲氧基烷基(例如，甲氧基甲基)，其中R各自独立地是H或任选取代的C1-C4烷基，以及其中在一个基团上两个R一起形成含有选自N、O、和S作为环成员的至多两个杂原子的任选取代的5-8元环。
在式(II)和(II’)以及(IIa)或(IIa’)的化合物的一些实施方案中，-L-W是式-NH-Ar的基团，其中Ar表示任选取代的芳香基。对于该基团的合适的芳香环包括苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基(噻吩环)、呋喃基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑,苯并噻唑等。这些芳基或杂芳基的合适的取代基包括合适于这些芳香基的本文所述那些取代基。
在一些实施方案中，W是任选取代的环烷基，通常在单环结构中含有3-8个环原子、或者在二环结构中含有8-10个环原子。例子包括1,2,3,4-四氢萘-1-基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢化萘等。这些基团如本文所述被任选取代；在一些实施方案中，环烷基环将被一个或多个（例如，至多三个）选自卤素、羟基、氧基(=O)、COOR、CONR2、SR、-S(O)R、-SO2R、-NR2、羟基烷基、-OR、甲氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、C1-C4烷基的基团取代，以及其中在一个基团上两个R一起形成含有选自N、O、和S作为环成员的至多两个杂原子的任选取代的5-8元环。
本发明的化合物的具体实施方案包括式(II-Th)和(II-Th’)的含有噻吩的化合物：
Figure BDA00001969223100441
其中RTh选自H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、CN、S(O)0-2R、-SO2NR2、COOR、CONR2、以及C(O)R；
其中R各自独立地是H、卤素、CN、或选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C3-C8环烷基、C4-C10环烷基烷基、C5-C8杂环基、C6-C10杂环基烷基、芳基、芳烷基、C5-C6杂烷基、和C6-C10杂烷基烷基的任选取代的成员；
以及在相同原子或相邻连接的原子上两个R可形成能含有选自N、O、和S作为环成员的另外的杂原子的任选取代的杂环；
并且其他结构特征如上式Iia所定义。
当被RTh取代的位置如位置5所定义以及环中硫是在位置1时，在式II-Th和II-Th’中噻吩环(噻吩)可在噻吩环的位置2或位置3处附接至二环。在一些实施方案中，连接是在噻吩基的位置2处；并且在可选择的实施方案中，连接是在噻吩基的位置3处。
在式II-Th和II-Th’的这些化合物中，R2和R4通常均为H。
在式II-Th和II-Th’的前述化合物中，X优选为NH。
在式II-Th和II-Th’的前述化合物中，Y通常为O。
在式II-Th和II-Th’的前述化合物中，Z3通常为N。
在式II-Th和II-Th’的前述化合物中，Z4可以为CH或N。
在式II-Th和II-Th’的前述化合物中，R1B可以为任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳烷基、或含有至多两个杂原子作为环成员的任选取代的5-6元的芳环。在一些实施方案中，R1B是C3-C6环烷基或诸如哌啶的3-6元的杂环基、或者被这些环之一取代的C1-C3烷基，并且它是任选取代的。R1B的具体实施方案包括环丙基、环丙基甲基、4-哌啶基、和取代的4-哌啶基，例如在N-1处被诸如乙酰的酰基取代的4-哌啶基。其他实施方案包括任选取代的苯基。
在这些化合物中，RTH可以是卤素(F、Cl、Br)、CF3、CN、C1-C6烷基、被杂环基或杂环基氨基取代的C1-C3烷基、COOR、或COONR2。
在本发明的一个实施方案中，式(IIa)或(IIa’)的化合物具有结构式(IIb)或(IIb’):
Figure BDA00001969223100451
其中
R2和R4独立地是H、CH3、或CF3；
Z4是N或CH；
-L-M-NR8AR7、-NHR7、–OR7、或–S(O)nR7；
N是0、1、或2；以及
R7是任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基烷基、或任选取代的杂环基烷基,任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、或任选取代的杂环基；或者
R7和R8A与它们所附接的氮原子一起形成任选含有一个或多个作为环成员的另外的杂原子的任选取代的杂环。
在本发明的一个实施方案中，式(II)的化合物具有结构式(IIc)：
Figure BDA00001969223100461
其中,
X是O、S、或NR2；
R3是–(CH2)-XC；
XC是羟基或具有结构式(a)、(b)、(c)、或(d)的基团：
L1和L2各自独立地是共价键、–O-、或-NR3a-；
R1a和R2a各自独立地是氢、烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、-亚烷基-C(O)-O-R4a、或-亚烷基-O-C(O)-O-R4a；以及
R3a和R4a各自独立地是氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、芳烷基、杂环基烷基、或杂芳烷基；
L3是共价键或亚烷基；
Y是OR5a、NR5aR6a、或C(O)OR7a，条件是当Y是C(O)OR7a时，则L3不是共价键；以及
R5a、R6a、和R7a各自独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、或杂芳基；或者可选择地，R5a和R6a与它们所附接的氮原子一起形成任选含有一个或多个独立地选自N、O、和S的另外的杂原子的杂环。
在(IIc)的一个实施方案中，X是NR2；R3是–(CH2)-XC；以及XC是羟基或具有结构式(b)的基团：
Figure BDA00001969223100471
在(IIc)的一个实施方案中，R2和R4是氢。
在(IIc)的一个实施方案中，R1B是任选取代的C1-C10烷基、环烷基、或环烷基烷基。
在(IIc)的一个实施方案中，-L-W是–OR7或-NR7R8。
在(IIc)的一个实施方案中，R7是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；以及R8是H。
在(IIc)的一个实施方案中，R8是任选取代的苯基。
在(IIc)的一个实施方案中，L3是共价键；以及Y是OR5a或NR5aR6a。
本发明的化合物可包括在本文所述结构中所涉及的原子富有同位素的那些物质。例如，如所述化合物旨在包括一个或多个H原子优选富有更多氢同位素（氘或氚）。尤其，可使用在任何前述化合物含有甲基(Me)、含有以远高于天然丰度氘的丰富的甲基。例如，-CH3可被-CH2D或-CHD2、或-CD3取代，其中D分别表示取代1H的氘，并且表明D以至少约50%的化合物样品分子代替1H。包含-N(R)Me或-NMe2的化合物令人感兴趣，其中Me可表示为CD3。本文所述化合物的该变化形式尤其令人感兴趣，因为CD3代替CH3能对N-甲基代谢速率具有重要作用，因此包含CD3的化合物比非-富含D的化合物具有改善的药物动力学性能。相应地，本文所述烷基旨在包括富含氘的烷基，并且在N上含有甲基的化合物特别地被认为包括在N上富含氘的甲基。
本发明的化合物通常具有可电离的基团，从而能够制备为盐。在此情况下，无论对化合物进行参照，本领域应当理解，还可使用药学上可接受的盐。这些盐可以为包括无机或有机酸的酸式加成盐，或者在本发明化合物的酸性形式下，该盐可以从无机或有机碱来制备。通常，制备或用作作为药学上可接受的酸或碱的加成产物的药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的酸和碱是本领域众所周知的，例如用于形成酸式加成盐的盐酸、硫酸、氢溴酸、醋酸、乳酸、柠檬酸、或酒石酸；以及用于形成碱式盐的氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、咖啡碱、各种胺等。制备合适盐的方法是本领域非常确实的。在一些情况下，化合物可含有酸式和碱式官能团，在这种情况下，其可具有两种离子化基团，并且没有净电荷。
化合物的利用：
在另外的方面中，本发明提供包含与药学上可接受的赋形剂混合的任何上述化合物的药物组合物。
在另外的方面中，本发明提供治疗癌症、心血管疾患、炎症、感染、疼痛、或免疫疾患的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的任何上述化合物。
本发明化合物用作药物，以及用于制备药物，包括治疗本文所公开的病症的药物，例如癌症、炎症病症、感染、疼痛、和免疫疾患。
如本文所使用术语“治疗”和“使治疗”是改善、缓解、减轻、和去除疾病或病症的症状。本文所述候选分子或化合物可以为治疗有效量的配制物或药物，该治疗有效量为能导致生理作用的量，例如某些细胞（例如，癌症细胞）的凋亡；减少某些细胞的增殖；或例如导致改善、缓解、减轻、或去除疾病或病症的症状。术语还可指减少或中止细胞增殖速率（例如，减慢或停止肿瘤生长）、或减少增殖癌症细胞的数目（例如，去除部分或者全部肿瘤）。
这些术语可应用于减少在被微生物感染的体系（例如，细胞、组织、或受试者）中微生物的滴度，降低微生物繁殖的速率；降低症状数目和与微生物感染相关的症状效果和/或从体系中去除可检测量的微生物。微生物的例子包括但不限于病毒、细菌和真菌。
本发明化合物对调节蛋白激酶具有活性，特别是CK2活性和/或PIM活性。在一些实施方案中，本发明化合物特异地抑制CK2的活性，而不是Pim，例如，在CK2抑制比对Pim抑制之间有多于100、90、80、70、60、50、40、30、20、或10倍的差异。在一些实施方案中，本发明的化合物特异地抑制Pim的活性，而不是CK2，例如，在Pim抑制比对CK2抑制之间有多于100、90、80、70、60、50、40、30、20、或10倍的差异。在一些实施方案中，本发明的化合物抑制CK2以及Pim的活性。
本发明的化合物可用于调节CK2和/或Pim的活性，例如，体内或体外抑制在细胞中CK2和/或Pim的活性。在一些实施方案中，本发明的化合物可用于调节CK2的活性，例如，抑制CK2的活性而基本上不干扰或改变Pim的活性。在一些实施方案中，本发明的化合物可用于调节Pim的活性，例如，抑制Pim的活性而基本上不干扰或改变CK2的活性。在一些实施方案中，本发明的化合物可用于调节CK2和Pim的活性，例如，抑制CK2和Pim的活性。
因此，本发明的化合物用于治疗由包括原生动物和病毒的某些病原体所致的感染。因此，本发明提供用于治疗诸如原生动物寄生虫病的原生动物疾患的方法，包括由原生寄生动物感染所引起的神经疾患，例如精神分裂症、偏执狂、和在免疫妥协的患者中的脑炎以及恰加斯氏病(Chagas’disease)。它也提供治疗各种病毒疾病的方法，包括人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)、人乳头瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒(HSV)、艾普斯登－巴尔病毒(EBV)、人巨细胞病毒、肝炎C和B病毒、流行性感冒病毒、波尔纳病病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、冠形病毒组和水痘带状疱疹病毒。用于治疗这些疾患的方法包括向需要其的受试者施用其有效量的式II或式II’的化合物。
如本文所使用，术语“凋亡”是指内部细胞自身毁灭或自杀过程。应答触发刺激，细胞经过事件的串联，包括细胞收缩、细胞膜的出泡和染色单体缩合和断裂生殖。这些事件使细胞转化为膜-结合的颗粒（凋亡小体）的簇为终点，其随后被巨噬细胞吞没。
本发明部分提供包含如本文所述在本发明范围内至少一种化合物的药物组合物以及使用本文所述的化合物的方法。
此外，本发明部分提供与CK2相互作用的鉴定候选分子的方法，其包括使包含CK2蛋白和本文所述分子接触候选分子以及确定本文所述分子的量是否与所调节的蛋白相互作用，从而使调节与蛋白相互作用的本文所述分子的量的候选分子被鉴定为与蛋白相互作用的候选分子。
本发明还提供用于调节某些蛋白激酶活性的方法。蛋白激酶催化从三磷酸腺甘中γ磷酸转移至在肽或蛋白底物中丝氨酸或苏氨酸氨基酸（丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）、络氨酸氨基酸（络氨酸蛋白激酶）、络氨酸、丝氨酸或苏氨酸（二重特异性蛋白激酶）或组氨酸氨基酸(组氨酸蛋白激酶)。因此，包括以有效调节（例如，抑制）蛋白激酶的活性的量使包含蛋白激酶蛋白的体系与本文所述化合物接触的方法包括在本文中。在一些实施方案中，蛋白激酶的活性是蛋白的催化活性(例如，催化来自三磷酸腺甘的γ磷酸转移至肽或蛋白底物)。在某些实施方案中，提供用于见鉴定与蛋白激酶相互作用的候选分子的方法，该方法包括：在化合物和蛋白激酶相互作用的条件下使包含蛋白激酶和本文所述化合物的组合物与候选分子接触，以及确定与蛋白激酶相互作用的化合物的量是否相对没有候选分子的化合物和蛋白激酶之间对照相互作用调节，从而调节相对于对照相互作用与蛋白激酶相互作用化合物量的候选分子被鉴定为与蛋白激酶相互作用的候选分子。在该实施方案中体系可以为无细胞体系或包含细胞（例如，体外）的体系。蛋白激酶、在一些实施方案中化合物或分子与固相相关。在某些实施方案中，通过可检测标记来检测在化合物和蛋白激酶之间的相互作用，其中在一些实施方案中，蛋白激酶包含可检测标记，以及在某些实施方案中，化合物包含可检测标记。有时在没有可检测标记下检测在化合物和蛋白激酶之间的相互作用。
也提供包含蛋白激酶和本文所述化合物的物质的组合物。在一些实施方案中，在组合物中蛋白激酶是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。在一些实施方案中，在组合物中蛋白激酶是或含有CK2的亚单元（例如，催化亚单元、SH2结构域、SH3结构域）。在某些实施方案中，组合物是无细胞的以及有时蛋白激酶是重组蛋白。
蛋白激酶可以来自任何来源，例如来自诸如猿或人的哺乳动物细胞。可被本文公开的化合物抑制或潜在抑制的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶例子包括但不限于CK2或CK2α2的人类版本。丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶有时是在下列人CK2所列出的那些对应位置处含有一种或多种以下氨基酸的子族的成员：在位置45处亮氨酸、在位置163处蛋氨酸和在位置174处异亮氨酸。对于蛋白激酶和试剂的核苷酸和氨基酸序列是可公开获得的（例如，万维网链接www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/和www.Invitrogen.com，其最近访问为2009年12月2日）。
本发明还部分提供治疗与异常细胞增殖相关的病症。例如，提供治疗在受试者中细胞增殖病症的方法，其包括以有效治疗细胞增殖病症的量向需要其的受试者施用本文所述化合物。受试者可以为任选含有诸如异种移植物肿瘤（例如，人肿瘤）的肿瘤的研究动物（例如，啮齿动物、狗、猫、猴）；或者可以为人。细胞增殖病症有时是肿瘤，例如，固体或循环肿瘤或非-肿瘤癌症，包括但不限于结肠直肠、乳房、肺、肝、胰腺、淋巴结、结肠、前列腺、脑、头颈、皮肤、肝、肾、血液和心脏的癌症（例如，白血病、淋巴瘤、恶性肿瘤）。
如本文进一步所述，本发明的化合物和组合物可单独使用或联合抗癌或通常向待治疗癌症患者施用的诸如姑息剂的其他药剂使用。
还提供用于治疗与炎症或疼痛相关的病症的方法。例如，提供治疗受试者中疼痛的方法，其包括以有效治疗疼痛的量向需要其的受试者施用本文所述化合物。还提供治疗受试者中炎症的方法，其包括以有效治疗炎症的量向需要其的受试者施用本文所述化合物。受试者可以为研究动物（例如，啮齿动物、狗、猫、猴），例如，或可以为人。与炎症和疼痛相关的病症包括但不限于胃酸倒流(acid reflux)、胃灼热(heartburn)、粉刺、过敏和过敏源敏感、阿尔茨海默氏疾病、哮喘、动脉粥样硬化、支气管炎、心脏炎、腹腔疾病、慢性疼痛、克罗恩氏病、肝硬化、结肠炎、痴呆、皮肤炎、糖尿病、干眼病、水肿、气肿、湿疹、纤维性肌炎、胃肠炎、龈炎、心脏病、肝炎、高血压、胰岛素抵抗、间质性膀胱炎、关节疼痛/关节炎/类风湿性关节炎、代谢综合征（综合征X）、肌炎、肾炎、肥胖、骨质稀少、肾小球性肾炎(GN)、青少年囊肾病、以及I型肾结核(NPHP)、骨质疏松、帕金森氏疾病、Guam-Parkinson痴呆、核上性麻痹、Kuf氏病、和Pick氏病、以及记忆缺陷、脑缺血、和精神分裂症、牙周病、多动脉炎、多软骨炎、牛皮癣、硬皮病、鼻窦炎、舍格伦氏综合症(
Figure BDA00001969223100511
syndrome)、痉挛性结肠、全身念珠菌病、腱炎、泌尿道感染、阴道炎、炎性癌（例如，炎性乳腺癌）等。
本文对疼痛或炎症的化合物的影响确定和监测方法是众所周知的。例如，可以研究动物在福尔马林诱导的疼痛行为后化合物行政监察此处所述评估疼痛治疗（例如，Li et al.,Pain115(1-2):182-90(2005)）。此外，炎症分子的调制（例如，IL-8,GRO-α,MCP-1,TNFα和iNOS）可以监视后管理的一种化合物，本文所述，以评估治疗炎症（例如，Parhar et al.,Int JColorectal Dis.22(6):601-9(2006)），例如。因此，还提供了用于确定是否此处的化合物减少炎症或疼痛，其中包括接触形容本金额有效的调节化合物（例如，抑制）的疼痛信号或炎症信号的活动系统的方法。
还提供的是方法，确定一种化合物，减少炎症或疼痛，其中包括：接触式II或式II’复合系统;和检测疼痛信号或炎症的信号，即调节疼痛信号的一种化合物，相对控制分子被确定为一种化合物，可减少疼痛炎症。疼痛信号的非限制的例子是福尔马林诱导的疼痛行为和炎症信号的例子，包括但不限于一个亲炎症分子的水平。部分涉及到的方法本发明从而调节血管生成中的一个主题，并用于治疗与异常血管生成在一个主题相关条件的方法。增生性糖尿病视网膜病。
CK2的也被证明的发病机制中发挥作用，动脉粥样硬化，可预防动脉粥样硬化，保持层流量剪应力流。CK2的在血管中扮演一个角色，并已被证明是缺氧诱导激活介导的组蛋白去乙酰化酶（HDAC的）。CK2的也参与有关的疾病，骨骼肌及骨组织，其中包括，例如，心肌细胞肥大，心力衰竭，受损的胰岛信号和胰岛素抵抗，低磷和不足，骨基质矿化。
因此，在一个方面，本发明提供的方法来治疗这些条件，包括管理需要这样的待遇问题，一个CK2的影响金额抑制剂，例如本文所述式II或式II’化合物。
本发明还部分涉及调节免疫反应的一个主题，主题与异常免疫反应相关的条件，为治疗方法的方法。因此，所提供的用于确定是否此处的复合调节免疫反应，其中包括接触形容本金额有效化合物（例如，抑制）用于调节免疫反应或与免疫反应相关的信号系统的方法。与免疫调节活性的信号包括，例如，刺激的T细胞增殖，抑制或诱导细胞因子，其中包括，例如，白介素,干扰素-α和TNF的免疫调节活性评估方法是本领域熟知的。
还提供了同一个主题，其中包括管理本文所述主题的化合物，在需要的数额及其有效的治疗条件异常的免疫反应相关的条件治疗方法。特点是异常的免疫反应的条件包括但不限于，器官移植排斥反应，哮喘，自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎，多发性硬化，重症肌无力，系统性红斑狼疮，硬皮病，多发性肌炎，混合性结缔组织病（混合性结缔组织疾病），克罗恩病和溃疡性结肠炎。在某些实施方案中性的免疫反应可能是由与分子调节（例如，抑制）的生物活性相关的通路mTOR通路成员或成员（例如，mTOR的，PI3管理中结合的复合此处调制激酶，AKT）。在某些实施方案中的调节mTOR通路成员或成员的相关途径的生物活性的分子，是雷帕霉素。在某些实施方案中，此处提供的是一个成分组成的复合此处所述调节mTOR通路成员或成员相关的途径，例如雷帕生物活性的分子结合，例如。
组合物和施用途径
在另外的方面中，本发明提供药物组合物(即，制剂)。药物组合物可以包含如本文所述式(I),(II),(II’),(IIa),(IIa’),(IIb),(IIb’),(II-Th)和(II-Th’)中的任一化合物，其混合至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。经常，所述组合物包含至少两种药学上可接受的赋形剂或载体。
虽然成分和方法，本发明通常会被用于治疗人类患者，它们也可能在兽药用于治疗相同或相似的疾病。组合物例如用于治疗哺乳动物，包括但不限于，灵长类动物和家养哺乳动物。的成分，例如可用于治疗草食动物。在本发明的组成包括一个或多个药物的几何和光学异构体，其中每种药物的异构体或一个或多个纯化的同分异构体的消旋混合物。
药物组合物适合使用在本发明包括组成其中所含的有效成分是有效量，以达到预期的目的。本领域技术人员测定的有效量，尤其是在此处提供的详细披露。
本发明的化合物可能存在为药学上可接受的盐。本发明包括盐。术语“药学上可接受的盐”是指包括准备相对无毒的酸或碱，根据所述化合物的发现，特别是取代基的活性化合物的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能，可以通过获得了所需的基础上，无论是整齐的，或在一个合适的惰性溶剂接触足够量的这种化合物的中性形式的碱盐。包括碱盐例如钠，钾，钙，铵，有机氨基，或镁盐，或类似的盐。当本发明的化合物含有比较基本的功能，可以通过获得所需的酸，无论是整齐的，或在一个合适的惰性溶剂的接触足够量的这种化合物的中性形式的酸加成盐。可接受的酸加成盐的例子，包括那些来自无机酸，如盐酸，氢溴酸，硝酸，碳酸，碱式碳酸盐，磷酸，monohydrogenphosphoric，dihydrogenphosphoric，硫酸，monohydrogensulfuric，碘酸，或磷酸等，以及所产生的相对无毒的有机盐氨基酸，例如，乙酸，丙酸，异马来酸，丙二酸，苯甲酸，琥珀酸，辛，富马酸，乳酸，扁桃酸，邻苯二甲酸，苯，P-甲苯磺酸，柠檬酸，酒石酸，甲烷，等。还包括盐氨基酸例如精氨酸等，像醛或谷氨酸有机酸盐类等（例如参见，Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal ofPharmaceutical Science,1977,66,1-19）。某些特定的本发明的化合物含有碱性和酸性的功能，使该化合物被转换成任何基地或加酸盐。
适用的盐形式的例子包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，甲烷磺酸盐，硝酸盐，马来酸盐，乙酸酯，柠檬酸，fumarates，酒石酸（如(+)-酒石酸，（-）-酒石酸或其混合物，包括外消旋混合物），succinates，苯甲酸酯和盐类，例如谷氨酸氨基酸。这些盐可由那些在本领域熟知的方法来制备。
中性化合物形式最好联系一个基地或酸盐和隔离母体化合物在传统的方式再生。该化合物的亲本形式不同于各种盐的形式在一定的物理性质，化学性质，例如在极性溶剂中的溶解度。
在本发明药学上可接受的酯是指无毒酯，最好是烷基酯，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基橡胶，异戊酯，其中甲基酯是首选。然而，其他酯例如苯的C1-5烷基，如果需要的话，可以采用。可作为某些化合物酯类衍生物，当吸收进入血液的温血动物，可能以这样的方式，以释放药物的形式，并允许提高疗效的药物负担切割前药。
某些化合物本发明可以在非溶剂化形式以及溶解的形式，包括水合形式存在。在一般情况下，溶剂化形式相当于非溶剂化形式的，涵盖的本发明的范围内。某些化合物本发明中可能存在多个结晶或无定形形式。在一般情况下，所有的物理形式是同等学历，并拟由本发明的用途的本意是，本发明的范围内。
当作为治疗所述的化合物往往是管理与生理上可接受的载体使用。生理上可接受的载体，是一个化合物可以被添加到解散或以其他方式促进其管理的制定。生理上可接受的载体的例子包括但不限于，水，盐水，生理缓冲盐水。
除非另有说明，此处所描述的结构也意味着包括仅在一个或更多的同位素富集原子存在不同的化合物。例如，化合物除氢取代目前的结构氘或氚，或13C-或14C-富集碳碳更换本发明的范围内。化合物本发明也可能含有这种化合物的原子构成的一个或多个原子同位素的比例不自然。例如，该化合物可与放射性同位素，例如例如氚（3H），碘125(125I)或碳-14(14C)放射性。所有化合物的同位素变化本发明，无论是放射性或不涵盖范围内的本发明。
在除了食盐形式，本发明提供的化合物，是一种前体药物的形式。所述化合物的前体药物是那些欣然接受生理条件下提供的本发明化合物的化学变化的化合物。此外，前药可转换的化合物，本发明通过化学或生化方法在体外环境。例如，前药可以慢慢转换的化合物本发明贴剂水库放在一个合适的酶或化学试剂。
复合本发明可以制定为1药物组合物。这样的药物组合物可以口服，注射，吸入喷雾，直肠或局部常规剂量单位的配方含有无毒;药学上可接受的载体，佐剂，所需的车辆。活性成分的量，可与载体材料相结合，以产生一个单一的剂型取决于治疗后，哺乳动物主机和管理特定的模式。也涉及局部给药的透皮给药等，贴剂或离子导入设备的使用。术语肠外如本文工程学系使用包括皮下注射，静脉注射，肌肉注射，胸骨内注射或输液技术。药物配方进行了讨论。例如，Hoover,John E.,REMINGTON'SPHARMACEUTICAL SCIENCES,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.;1975.药物制剂的其他例子可以在Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980中找到。
根据本领域熟知的技术，可配制注射制剂，例如，无菌注射水或油质悬浮，使用适当的分散剂，润湿剂和分散剂。无菌注射制剂，也可以是一个无菌注射溶液或悬浮在一种无毒的肠外可接受的稀释剂或溶剂，例如，1,3-丁二醇的解决方案。在可接受的车辆，可以采用的溶剂是水，林格氏液，等渗的氯化钠溶液。此外，无菌，固定油作为溶剂或悬浮介质是传统的就业。为此目的，任何乏味的固定油，可以采用包括合成单或甘油。此外，脂肪酸，例如油酸使用注射剂的制备。二甲基乙酰胺，包括离子和非离子型洗涤剂的表面活性剂，聚乙二醇可以使用。混合溶剂，润湿剂，例如上面所讨论的，也有用。
栓剂直肠给药的药物可以准备一个合适的刺激性赋形剂例如可可黄油，合成单DI-或甘油三酯，脂肪酸和出售的直肠温度是在普通的温度，但液体的聚乙烯乙二醇混合药物和因此，融化在直肠和释放药物。
服固体剂型包括胶囊剂，片剂，丸剂，粉末和颗粒。在这样的固体剂型，本发明的化合物通常与一个或多个佐剂适当当局表示路线相结合。如果每个OS，一种复合管理本发明可掺用乳糖，蔗糖，淀粉粉，烷酸纤维素酯，纤维素烷基酯，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸镁，氧化镁，氧化钠，磷酸和硫酸钙盐氨基酸，明胶，阿拉伯胶，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，和/或聚乙烯醇，然后药片或封装，方便管理。这种胶囊或片剂可以包含一个控制释放剂型，可以在羟丙基甲基纤维素分散的活性化合物提供。胶囊，片剂，丸剂，剂型也包括缓冲代理例如柠檬酸钠，镁或钙碳酸盐或碳酸氢盐。片剂，丸剂，可以另外准备与肠道涂料。
用于治疗目的的肠外给药的制剂可以在水或非水的等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些解决方案和悬浮液可制取无菌粉末或颗粒，有一个或多个运营商或在口服制剂的使用中提到的稀释剂。本发明的一个化合物可溶于水，聚乙二醇，丙二醇，乙醇，玉米油，棉籽油，花生油，芝麻油，苄醇，氯化钠，和/或不同的缓冲区。其他佐剂和管理模式，并广泛应用于制药领域。
液体剂型，口服可以包括药学上可接受的乳液，解决方案，悬浮液，糖浆，含本领域常用的惰性稀释剂，例如水和长生不老药。这样的组合也可以包括佐剂，例如润湿剂，乳化剂和分散剂，甜味剂，调味，香剂。
给药方案，利用的化合物，本发明的组合与选择抗癌剂是根据多种因素，包括类型，品种，年龄，体重，性别和病人的医疗条件;病情的严重程度对待;给药途径;病人的肾和肝功能;其雇用的特定化合物或盐或酯。考虑到这些因素，决定给予一个人需要即时结合治疗，治疗有效剂量的目的通常熟练的医生职权范围内。
在本发明的某些实施方案中，化合物是式(I)a的化合物；以及在某些实施方案中，它是式(I)b的化合物。
以上所述化合物的任何合适制剂可以通过本领域已知方法来实施制备。基于待施用途径和待施用化合物的物理性质，在未进行过多实验下可对赋形剂或载体进行选择。
可以使用任何合适的路线管理，确定由主治医生，其中包括，但不仅限于，口服，注射，静脉注射，肌肉注射，透皮吸收，外用和皮下路线。根据主体来对待，管理模式和类型的治疗所需例如，预防，治疗，预防;化合物在制定这些参数的方式辅音。每个合适的配方，给药途径的制备，是本领域熟知的。Remington's Pharmaceutical Sciences,latest edition,MackPublishing Co.,Easton,PA中找到制定的方法和技巧总结。经常将包括制定每一种物质或两种物质的组合以及稀释剂，在某些情况下，佐剂，缓冲区，防腐剂等。也可以管理被管理的物质，在脂质体成分或微乳。
注射液，配方可以在传统形式编写液体溶液或悬浮液，溶液或悬浮液注射前或乳液合适的固体形式。合适的辅料包括，例如，水，生理盐水，葡萄糖，甘油等。这种成分可能还包含例如湿润或乳化剂，pH值缓冲剂等，例如，例如，钠乙酸酯，失水山梨醇单月桂酸无毒的辅助物质的数量等。
已经设计各种持续释放体系，并且可应用至本发明的化合物。例如，参见美国专利No.5,624,677，其方法可通过引用方式并入本文中。
全身用药可能还包括相对非侵入性的方法，例如使用栓剂，贴剂，转化粘液质的交付和鼻腔给药。口服也适用于本发明的化合物。合适的形式包括糖浆，胶囊，片剂是本领域熟知的。
对于到动物或人体实验对象的管理，适当的剂量，往往是一个以上复合0.01-15毫克/千克，有时0.1 10毫克/千克。在一些实施方案，中性的成年病人的化合物本发明的适宜用量将介于1和1000毫克剂量，经常在10和300毫克之间，剂量可管理，每天1-4次。剂量水平依赖于自然条件，药物疗效，患者的病情，医生的判断，频率及管理模式等参数的优化是在本领域技术人员的普通水平。
治疗组合：
化合物本发明可用于与其他单独或联合治疗剂。本发明提供的方法管理“治疗有效值量的”治疗剂用于治疗有用说，无序和管理，以同一主题1治疗有效值量调制器等治疗需要的主题，例如癌症，炎症和免疫系统疾病治疗条件对本发明，即，一种化合物本发明。治疗剂和调制器，可能是“共同管理”，即，共同管理，无论是作为单独的药物组合物小号或掺在一个单一的药物组合物。通过“共同管理”，治疗剂和调制器也可能被分开管理，包括在不同时间和不同的频率。调制器可以管理任何已知的路线，例如口服，静注，肌注，鼻，等;和剂，也可以通过任何常规路线管理治疗。在许多实施例中，至少有一个可选的调制器和治疗剂既可以口服。优选地，调制器是一种抑制剂，它可能会抑制CK2和PIM，其中一个或两个他们提供所述的治疗效果。
在某些实施方案中性“调节器”如上所述，可结合使用1治疗剂，可以充当绑定到DNA区域，可以形成一定的四链结构。在这样的体现，治疗剂本有自己的抗癌活性，但其活性增强，当他们在调制器结合使用。这种协同效应使治疗剂在一个较低的剂量管理，同时实现同等或更高的水平至少有一个预期的效果。
调制器可以单独用于治疗癌症的积极。对于联合疗法如上所述，组合使用时，用1治疗剂，调制器的用量将经常是两方面的需要时，调制器单独使用治疗相同的条件下或受到的剂量比低十倍。确定一个调制器的结合使用适量剂很容易被称为本领域的方法确定治疗。
本发明的化合物和组合物可用于抗癌或其他代理人，例如缓和剂，通常被用于治疗癌症病人管理相结合。这种“抗癌剂”包括，例如，经典的化疗治疗剂，以及分子靶向治疗剂，生物治疗剂，放射治疗剂。
当复合或组合本发明是在组合使用抗癌剂到另一个代理，本发明提供，例如，同时，交错，或交替治疗。因此，本发明的化合物，可同时管理作为一种抗癌剂，在相同的药物组合物;化合物本发明可同时管理作为抗癌剂，在不同的药物组合物;本发明的化合物可前抗癌剂管理，可之前的复合管理或抗癌剂本发明，例如，用几秒钟的时间差，分钟、小时、天或周。
在交错的治疗，治疗复合过程的例子本发明可管理，可用于随后的治疗过程中的抗癌剂，或者相反的顺序处理，以及多个系列的治疗每个组件也可使用。在本发明的一个组成部分，例如，本发明的化合物或抗癌剂的某些例子，是管理的一种哺乳动物，而其他的组件，或它的衍生产品，在哺乳动物的血液仍然。例如，目前的化合物可能进行管理，而抗癌剂或及其衍生产品仍然在血液中，或进行管理，而目前的化合物或其衍生物抗癌剂可能仍然在血液中。在其他例子中，第二部分是管理毕竟还是第一部分，或其衍生物，大多数已经离开了的哺乳动物的血液。
在相同的剂型，例如，管理为静脉解决方案都可以管理本发明的化合物和抗癌剂，或者他们可能会在不同的剂型管理，例如，一种化合物，可给予局部和其他口服。在本领域的普通技能的人将能够辨别药物的组合将是有益的药物和癌症有关的具体特点的基础。
抗癌剂小号有用在本发明可能包括本领域熟知的，包括那些已知的任何类中选择药剂，但不局限于，抗微小管剂例如二萜类和长春花生物碱化合物铂协调相结合;物;烷化剂例如氮芥、oxazaphosphorines、烷基磺酸酯、亚硝基脲、三氮烯类抗生素、例如安血定制剂、放线菌素和博来霉素;拓扑异构酶II抑制剂例如epipodophyllotoxins;抗代谢药物例如嘌呤和嘧啶的类似物和抗叶酸化合物;拓扑异构酶I抑制剂例如喜树碱;激素和激素类似物;信号转导通路抑制剂;非受体络氨酸激酶血管生成抑制剂，免疫治疗剂;促凋亡剂;和细胞周期的信号抑制剂，以及下文所述的其他代理。
抗微管或反分裂代理阶段，通常是活跃在M或有丝分裂相细胞周期的肿瘤细胞对微管的具体代理。抗微管药物的例子包括但不限于，二萜类化合物和长春花生物碱。
植物生物碱和萜类派生的代理包括有丝分裂抑制剂例如，长春花生物碱长春碱，长春新碱，长春地辛，长春瑞滨;微管聚合物稳定剂例如紫杉烷类，包括但不限于紫杉醇，多西紫杉醇，larotaxel，ortataxel，tesetaxel。
二萜类化合物，这是从天然来源，是特定阶段反-癌症被认为在细胞周期的G2/M期的经营代理。据认为，二萜类化合物稳定P-微管蛋白的亚单元的微管，与这种蛋白质结合。拆卸的蛋白质出现，然后被拘捕的有丝分裂和细胞死亡后抑制。
二萜类化合物的例子包括但不限于，紫杉类药物例如紫杉醇，多西紫杉醇，larotaxel，ortataxel，tesetaxel。紫杉醇是从太平洋红豆杉树短叶红豆杉中分离出一种天然二萜类产品，是作为一种可注射的解决方案，紫杉
Figure BDA00001969223100591
市售。多西紫杉醇是一种半合成紫杉醇q衍生。五，使用一种天然的先驱，10-脱乙酰巴卡亭三，从针欧洲红豆杉树中提取的准备。多西紫杉醇注射泰索帝
Figure BDA00001969223100592
决方案是市售。
长春花生物碱阶段特定的抗肿瘤从长春花植物的代理商。M期（有丝分裂的细胞周期）特异性结合到微管蛋白，被认为是行事的长春花生物碱。因此，结合微管蛋白分子是无法聚合成微管。有丝分裂细胞死亡后被捕，被认为是在中期。长春花生物碱的例子包括但不限于，长春碱，长春新碱，长春地辛，长春瑞滨。长春新碱，长春花，硫酸，是市售作为
Figure BDA00001969223100601
注射溶液作为。长春新碱，长春花碱22-氧硫酸，是市售作为
Figure BDA00001969223100602
注射溶液作为。长春瑞滨，是市售注射用酒石酸长春瑞滨（诺）解决方案作为，是一种半合成的长春花生物碱衍生物。
铂配合物的非相具体的抗癌药物，这是与DNA的互动。铂配合物被认为进入肿瘤细胞，经过，造成不良的生物效应的DNA肿瘤内和链间交联的水合和形式。铂配合物，包括但不限于顺铂，卡铂，奈达铂，奥沙利铂，赛特铂，（SP-4-3）-（CIS）-amminedichloro-[2-甲基吡啶铂（II）。顺顺铂，顺铂，是市售作为
Figure BDA00001969223100604
注射溶液作为。卡铂，铂金，二胺络物[1,1-环丁烷二羧酸酯（2-）-0,0']，是因为作为一种可注射的解决方案
Figure BDA00001969223100605
市售。
烷化剂一般都是具体的代理和非相通常是强亲电。通常情况下，烷化剂形成共价键，通过烷基化，通过DNA分子的亲核基团例如磷，氨基，巯基，羟基升，羧基，咪唑组的DNA。如烷基化，破坏核酸的功能，导致细胞死亡。烷化剂的例子包括但不限于，烷基磺酸盐例如的马利兰;聚乙烯亚胺和methylmelamine衍生物例如六甲蜜胺和噻替哌，氮芥例如苯丁酸氮芥，环磷酰胺，estramustine，异环磷酰胺，氮芥，马法兰，uramustine的;亚硝基脲s例如卡莫司汀，洛莫司汀，链脲佐菌素;三氮烯类和imidazotetrazines例如达卡巴嗪，肼，temozolamide，temozolomide的。环磷酰胺，2-[二（2-氯乙基）-氨基]四氢-2H-1-1,3,2-oxazaphosphorine 2-氧化物一水合物，是市售注射溶液或环磷酰片。马法兰，4-[二（2-氯乙基）氨基-L-苯基丙氨酸，是市售注射溶液或
Figure BDA00001969223100607
片。苯丁酸氮芥，4-[二（2-氯乙基）氨基]benzenebutanoic酸，市售是作为片剂。马利兰，1,4丁二醇dimethanesulfonate的，是市售马利
Figure BDA00001969223100609
片。卡莫司汀，1,3-二（2-氯乙基）-1-硝基脲，是市售作为单瓶5
Figure BDA000019692231006010
冻干材料-（3,3-二甲基-1-三唑）-咪唑-4-甲酰胺，是市售单瓶DTIC圆材料。此外，烷化剂包括：（一）烷化剂类铂为主的化疗治疗剂小号例如顺铂，卡铂，奈达铂，奥沙利铂，赛特铂，（SP-4-3）-（CIS）amminedichloro-[2-甲基吡啶铂（II）;（二）（三）烷基磺酸盐例如马利兰;聚乙烯亚胺和methylmelamine衍生物例如六甲蜜胺和噻替哌;（四）氮芥例如苯丁酸氮芥，环磷酰胺，estramustine，异环磷酰胺，氮芥，trofosamide，prednimustine，马法兰，uramustine;（五）亚硝基脲例如卡莫司汀，洛莫司汀，fotemustine，nimustine，ranimustine和链脲佐菌素（F）三氮烯类和imidazotetrazines例如达卡巴嗪，肼，temozolamide，temozolomide。
抗肿瘤抗生素非相，这被认为与DNA结合或插特定代理。这可能会导致稳定的DNA复合物或链断裂，破坏核酸的普通功能，导致细胞死亡。抗肿瘤抗生素包括但不限于，蒽环类药物例如柔红霉素（包括脂质体柔红霉素），（包括脂质体阿霉素），阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，valrubicin例子;链霉菌相关的代理商例如博莱霉素，更生霉素，光辉霉素，丝裂霉素，porfiromycin;米托蒽醌。更生霉素，放线菌素D也知道，是市售针剂
Figure BDA00001969223100611
柔红霉素（8S-顺式）-8-乙酰-10-[（3-氨基-2,3,6-trideoxy AL-lyxohexopyranosyl的）氧]-7,8,9,10-四氢-6,8，11-三羟基-1-甲氧-base-5，12-naphthacenedione的盐酸盐，是市售脂质体作为
Figure BDA00001969223100612
DAUNOXOME或注射针剂。阿霉素，（8S，10S）-10-[（3-氨基-2,3,6-trideoxy的α-L-lyxohexopyranosyl）氧]-8-glycoloyl，7,8,9,10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-5,12-naphthacenedione盐酸，是市售
Figure BDA00001969223100613
或阿霉素的注射形式。博莱霉素，抗生素分离株链霉菌生体/我们的细胞毒性糖的混合物，是市售作为
拓扑异构酶抑制剂包括拓扑异构酶I抑制剂例如喜树碱，拓扑替康，伊立替康，鲁吡替康，belotecan和拓扑异构酶II抑制剂例如依托泊苷，替尼泊苷，amsacrine。
拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于，epipodophyllotoxins，这是阶段从Mandrake的植物衍生的特异性抗肿瘤制剂。epipodophyllotoxins通常会影响在S细胞和细胞周期的G2期，通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物，引起DNA链断裂。链断裂积累和细胞死亡如下。的epipodophyllotoxins的例子包括但不限于，依托泊苷，替尼泊苷，amsacrine。依托泊苷，4'-二甲基-9epipodophyllotoxin[4,6-0-（R）-乙基-β-D-葡萄糖苷，是市售注射溶液或胶囊
Figure BDA00001969223100621
俗称副总裁16。替尼泊苷，4'-二甲基-9epipodophyllotoxin[4,6-0-（R）thenylidene-β-D-葡萄糖苷，是市售
Figure BDA00001969223100622
注射溶液，通常被称为VM-26。
拓扑异构酶I抑制剂包括喜树碱和喜树碱的衍生物。例子的拓扑异构酶I抑制剂包括但不限于喜树碱，拓扑替康，伊立替康，鲁吡替康，belotecan和各种光的形式（即（R）（S）或（R，S））7-（4-甲基哌嗪O-亚甲基）-10，11-乙撑喜树碱，在美国专利号6063923，5342947，5559235，5491237和正在申请的美国专利申请号08/977，2171997年11月24日，提交。盐酸伊立替康（4S）-4，11-二乙基-4-羟基-9-[（4-piperidinopiperidino）-羰-base氧]-1的H-yrano[3'，4'，6,7]indolizino[1,2-b]喹啉-3，14（4H，12H）-二酮盐酸盐，是作为解决方案
Figure BDA00001969223100623
注射市售。伊立替康是喜树碱的衍生物结合，连同其活性代谢产物8N-38，拓扑异构酶的I-DNA复合物。盐酸拓扑替康，（S）-10-[（二A基氨基）甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃[3'，4'，6,7]indolizino[1，2-b]喹啉-3，14-（4H，12H）-二酮盐酸盐，是市售注射溶液
Figure BDA00001969223100624
抗代谢物包括：（一）嘌呤类似物，例如氟达拉滨，克拉屈滨，chlorodeoxyadenosine，安妥明，巯基，喷司他丁，硫鸟嘌呤（二）嘧啶类似物例如氟尿嘧啶，吉西他滨，卡培他滨，阿糖胞苷，阿扎胞苷，edatrexate，氟尿苷，troxacitabine;（C）叶酸拮抗剂，例如甲氨蝶呤，培美曲塞，雷替曲塞，trimetrexate。抗代谢物还包括胸苷酸合成酶抑制剂，例如氟尿嘧啶，雷替曲塞，卡培他滨，氟尿苷和培美曲塞和核糖核苷酸还原酶抑制剂例如claribine，安妥明和氟达拉滨。抗代谢肿瘤药阶段特定的抗肿瘤制剂，通常在细胞周期的S期（DNA合成）采取行动，抑制DNA的合成，或通过抑制嘌呤或嘧啶碱合成，从而限制了DNA的合成。因此，S期不进行细胞死亡如下。抗代谢物，包括嘌呤类似物，例如氟达拉滨，克拉屈滨，chlorodeoxyadenosine，安妥明，巯基，喷司他丁，红细胞羟基nonyladenine，氟达拉滨，磷和硫鸟嘌呤嘧啶类似物，例如氟尿嘧啶，吉西他滨，卡培他滨，阿糖胞苷，阿扎胞苷，edatrexate，氟尿苷，troxacitabine;叶酸拮抗剂，：甲氨蝶呤例如，培美曲塞，雷替曲塞，trimetrexate。阿糖胞苷，4-氨基-1-PD-阿拉伯呋喃糖-2（1H）-嘧啶，是市售CYTOSAR-
Figure BDA00001969223100625
和通常被称为阿糖胞苷。巯基嘌呤，1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，是作为
Figure BDA00001969223100631
市售。硫鸟嘌呤，2-氨基-1，7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，是因为
Figure BDA00001969223100632
市售。吉西他滨，2'-脱氧-2'，2'-二氟胞嘧啶单盐酸盐（P-异构体），市售为
Figure BDA00001969223100633
荷尔蒙疗法包括：（一）雄激素例如fluoxymesterone和testolactone;（二）antiandrogens例如比卡鲁胺，环丙孕酮，氟他胺，nilutamide;（C）芳香酶抑制剂氨鲁米特例如，阿那曲唑，依西美坦，福美司坦，来曲唑;（四）糖皮质激素例如地塞米松和强的松;（五）雌激素例如二乙基己烯雌酚;（六）抗雌激素例如fulvestrant组，雷洛昔芬，他莫昔芬，toremifine;（G）（H）LHRH激动剂和拮抗剂例如布舍瑞林，戈舍瑞林，亮丙瑞林，曲普瑞林;孕例如甲孕酮乙酸酯，甲地孕酮乙酸酯和（i）甲状腺激素例如甲状腺素和碘塞罗宁。激素和激素类似物，用于治疗癌症有用的化合物，其中有激素（S）和增长之间的关系和/或缺乏的癌细胞生长。激素和激素类似物在癌症治疗包括但不限于，雄激素例如fluoxymesterone和testolactone有用;antiandrogens例如比卡鲁胺，环丙孕酮，氟他胺，并nilutamide的芳香酶抑制剂，例如氨鲁米特，阿那曲唑，依西美坦，福美司坦，vorazole，来曲唑类固醇例如范例地塞米松，强的松和强的松龙;雌激素例如二乙基己烯雌酚;抗雌激素例如fulvestrant组，雷洛昔芬，他莫昔芬，toremifine，屈洛昔芬，iodoxyfene，以及选择性雌激素受体调节器（SERMs），如那些在美国专利号5681835，5877219，6207716;5α-还原酶例如非那雄胺和度他雄胺，促性腺激素释放激素（GnRH）类似物刺激释放激素（LH）和/或卵泡刺激素（FSH），例如LHRH激动剂和拮抗剂，例如布舍瑞林的leutinizing戈舍瑞林，亮丙瑞林，曲普瑞林;孕例如甲孕酮乙酸酯和甲地孕酮乙酸酯;和甲状腺激素例如甲状腺素和碘塞罗宁。
信号转导通路抑制剂，这些抑制剂，阻止或抑制一种化学过程，唤起细胞内的变化，例如细胞增殖或分化。有用的信号转导抑制剂本发明包括，例如，抑制受体络氨酸激酶，非受体络氨酸激酶，SH2/SH3结构域受体阻滞剂，丝氨酸/苏氨酸激酶，phosphotid磷酰肽基肌醇3激酶，肌肌醇信号，ras癌基因。
分子靶向药物包括（一）受体络氨酸激酶（RTK技术）的抑制剂，例如表皮生长因子受体抑制剂，包括埃罗替尼，吉非替尼，neratinib;包括凡德他尼，semaxinib，cediranib的VEGFR抑制剂和受体抑制剂;进一步包括RTK抑制剂的行为在多个受体网站例如拉帕替尼，抑制EGFR和HER2，以及那些抑制剂行为中c-kit受体和VEGFR，包括但不限于阿西替尼，舒尼替尼，索拉非尼和toceranib也包括抑制剂的Bcr-Abl，C-kit和PDGFR，例如伊马替尼;（二）FKBP结合剂，例如一种免疫大环内酯类抗生素，包括bafilomycin，雷帕霉素（西罗莫司）和依维莫司（三）基因治疗药物，反义治疗药物，基因表达的调制器，例如，维生素A和rexinoids，例如阿达帕林，蓓萨罗丁，反式维甲酸，9顺式维甲酸和N（4羟苯基）retinamide;（D）型导向治疗药物，包括单克隆抗体例如阿仑单抗，贝伐单抗，西妥昔单抗，ibritumomab tiuxetan，利妥昔单抗，trastuzumab的;（五）免疫毒素例如吉妥单抗ozogamicin;（六）放射免疫例如131I-Tositumomab治疗;及（g）癌症疫苗。
几种蛋白络氨酸激酶催化的具体参与调节细胞生长的各种蛋白质的酪氨酸残基磷酸化。这种蛋白络氨酸激酶大致可分类受体或非受体激酶。受体络氨酸激酶跨膜蛋白，胞外配体结合结构域，一个跨膜结构域，和络氨酸激酶结构域。参与调节细胞生长，有时被称为生长因子受体受体络氨酸激酶。
不当或失控的许多激酶活化，过度表达或突变，例如，已被证明是导致失控的细胞生长。因此，这种激酶的异常活动，已被证实与恶性组织的生长。因此，这种激酶的抑制剂，能提供癌症治疗方法。
生长因子受体包括，例如，表皮生长因子受体（EGFR），血小板衍生生长因子受体（PDGFR），ERBB2，ERBB4，血管内皮生长因子受体（VEGFR），络氨酸激酶，免疫球蛋白样和表皮生长因子同源性域（的TIE-2），胰岛素生长因子-I（IGFI）受体，巨噬细胞集落刺激因子（CFMS），科技类股，ckit，CMET，成纤维细胞生长因子（bFGF）受体，Trk受体（受体TrkA，TrkB的和TrkC的），和ephrin（EPH）受体和RET原癌基因。
几个生长受体抑制剂正在开发中，包括配体拮抗剂，抗体，络氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。生长因子受体和药物抑制生长因子受体的功能描述，例如，在凯丝，约翰·C，进出口。OPIN。疗法。专利（2000）10（6）:803-818;Shawver等，药物Discov。今日（1997年），2（2）:50-63;和阁楼，FJ等，“生长因子受体为目标”，为癌症化疗，编辑新的分子靶点。工人，保罗和大卫科尔CRC出版社1994年，伦敦。具体的例子受体络氨酸激酶抑制剂，包括但不限于，舒尼替尼，埃罗替尼，吉非替尼，伊马替尼。
不是生长因子受体激酶的络氨酸激酶被称为非受体络氨酸激酶。在本发明中使用的非受体络氨酸激酶包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK (Focal adhesion kinase)、Brutons络氨酸激酶、和Bcr-Abl，其是抗癌药物的靶或可能的靶。抑制非受体络氨酸激酶功能的这些非受体激酶和药剂描述在Sinh,S.和Corey,S.J.,J.Hematotherapy & Stem Cell Res.(1999)8(5):465-80;and Bolen,J.B.,Brugge,J.S.,Annual Review of Immunology.(1997)15:371-404中。
SH2/SH3结构要求该船撒阻断剂扰乱SH2或SH3结构域的各种酶或适配器蛋白，包括PI3-K p85亚基，Src家族激酶，分子适配器（SHC，CRK，NCK，GRB2）和Ras结合-差距。SH2/SH3结构域作为抗癌药物的目标是在Smithgall，TE，药理学研究讨论。毒理学。方法。（1995年），34（3）：125-32。抑制剂丝氨酸/苏氨酸激酶，包括MAP激酶级联受体阻滞剂，其中包括的Raf激酶阻滞剂（rafk）的，有丝分裂或细胞外调节激酶（MEKs），细胞外调节激酶（激酶）和蛋白激酶C家族成员阻滞剂，包括对受体阻滞剂PKCS（α，β，γ，ε，亩，LAMBDA，丝毫，ζ）。IKB激酶家族（IKKa，IKKb），蛋白激酶家族激酶，Akt激酶家族成员，转化生长因子β受体激酶。这样的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂及其在山本，T.大雅，S.，Kaibuchi研究，研究生物化学。（1999年），126（5）：799-803;Brodt，磷，萨马尼，与Navab R，生化。药理学。（2000）60:1101-1107;Massague，J.，韦斯·加西亚，楼，癌症幸存者。（1996）27:41-64;菲利普·哈里斯，AL，癌症的治疗。水库。（1995）78：3-27;拉基，K.等。BIOORG。MED。CHEM。字母，（2000）10（3）：223-226;美国专利号6268391;和马丁内斯-Lacaci，一，等，诠释。癌症研究（2000），88（1）：44-52。在本发明Phosphotidyl肌醇3激酶家族成员，包括PI3激酶，自动柜员机，DNA-PK的，和Ku阻滞剂抑制剂也有用。这种激酶在亚伯拉罕，RT讨论。当前OPIN。免疫。（1996年），8（3）：412-8;Canman，CE认证，廉，副秘书长，原癌基因（1998）17（25）：3301-8;杰克逊，SP诠释。研究生物化学。细胞生物学。（1997）29（7）:935-8;和忠，H.，癌症等。（2000）60（6）:1541-5。也有用在本发明肌醇信号抑制剂例如磷脂酶C受体阻滞剂和肌醇类似物。这样的信号抑制剂在Powis，G.，Kozikowski的一个描述，（1994）新的分子靶点。癌症化疗，保罗和大卫·科尔的工人，1994年CRC出版社，伦敦。
一组信号转导通路抑制剂抑制Ras癌基因。这种抑制剂包括法尼基，牛儿，牛儿转移酶抑制剂，CAAX蛋白酶类，以及作为反义寡核苷酸，核酶和免疫治疗。这种抑制剂已被证明防扩散剂，从而阻止细胞中含有突变的ras基因野生型Ras激活。ras癌基因抑制中讨论在Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R,Gervasoni,SI,Matar,P.,J.Biomed.Sci.(2000)7(4):292-8;Ashby,M.N.,Curr.Opin.Lipidol.(1998)9(2):99-102;and Oliff，A.,Biochim.Biophys.Acta,(1999)1423(3):C19-30中。
如上所述，抗体拮抗剂受体激酶配体结合，也可作为信号转导抑制剂。这组信号转导通路抑制剂包括人性化抗体的细胞外配体结合结构域受体络氨酸激酶的使用。例如ImClone的C225EGFR特异性抗体(参见Green,M.C.et al.,Cancer Treat.Rev.,(2000)26(4):269-286);
Figure BDA00001969223100661
erbB2抗体(参见Stern,DF,乳腺癌Res.(2000)2(3):176-183);以及2CB VEGFR2特异性抗体(参见Brekken,R.A.et al.,Cancer Res.(2000)60(18):5117-24)。
非受体激酶血管生成抑制剂也可能会发现在使用本发明。抑制剂的血管生成有关的受体和Tie2上述方面进行讨论，以信号转导抑制剂（两种受体是受体络氨酸激酶）。血管生成在一般挂erbB2/EGFR信号以来erbB2和EGFR抑制剂已被证明能抑制血管生成，主要是血管内皮生长因子的表达。因此，一个erbB2/EGFR抑制剂的血管生成抑制剂的组合有意义。因此，非受体络氨酸激酶抑制剂可结合使用的EGFR/erbB2抑制剂本发明。例如，抗VEGF抗体，不承认的配体受体（受体络氨酸激酶），但结合;整合的小分子抑制剂（αVbeta3版），这将抑制血管生成抑素及血管抑素（非-RTK技术）披露的雇员再培训局家庭抑制剂的组合也可能被证明有用。(参见Bruns,CJ et al.,Cancer Res.(2000),60(11):2926-2935;Schreiber AB,Winkler ME,& Derynck R.,Science(1986)232(4755):1250-53;Yen L.et al.,Oncogene(2000)19(31):3460-9)。
免疫治疗方案中使用的代理，也可能是有用的化合物与式（一）结合。也有一些免疫策略对erbB2的或表皮生长因子受体产生免疫反应。这些战略通常是在肿瘤疫苗接种的境界。通过联合使用的小分子抑制剂的erbB2/EGFR信号途径抑制免疫方法的疗效，可大大提高。被发现在免疫，/肿瘤对erbB2/EGFR的疫苗的方法讨论在Reilly RT,et al.,Cancer Res.(2000)60(13):3569-76;and Chen Y，et al.,Cancer Res.(1998)58(9):1965-71。
在促凋亡疗法（例如，BCL-2反义寡核苷酸）使用的代理，也可用于在组合本发明。BCL-2的蛋白质块凋亡的家庭成员。也因此被上调BCL-2与化疗。有研究表明，表皮生长因子（EGF）的刺激抗凋亡的Bcl-2家族成员。因此，下调BCL-2在肿瘤中的表达策略表现出临床获益，现在是在第一阶段的II/III期临床试验，即跟它的G3139的BCL-2反义寡核苷酸。这种促凋亡的战略，利用BCL-2的反义寡核苷酸战略讨论，Waters JS,et al.,J.Clin.Oncol.(2000)18(9):1812-23;and Kitada S,et al.Antisense Res.Dev.(1994)4(2):71-9。
参与控制细胞周期的细胞周期信号抑制剂抑制分子。一个家庭的蛋白激酶叫细胞周期蛋白依赖性激酶（激酶）及其相互作用的蛋白质家族，被称为细胞周期控制，通过真核细胞周期的进展。坐标不同的细胞周期蛋白/蛋白激酶复合物的激活和失活，通过细胞周期的正常进展是必要的。正在开发中的几个细胞周期抑制剂信号。例如，CDK2，CDK4和CDK6抑制剂相同，包括细胞周期蛋白依赖性激酶的例子进行了说明，例如，RosaniaGR & Chang Y-T.,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2):215-30.
其他分子靶向药物包括FKBP结合剂，例如，雷帕霉素的免疫大环内酯类抗生素;基因治疗药物，反义治疗药物，基因表达的调制器，例如，维生素A和rexinoids，例如阿达帕林，蓓萨罗丁，反式维甲酸，9cisretinoic酸和N-（4羟苯基）retinamide;型导向治疗药物，包括：例如阿仑单抗，贝伐单抗，西妥昔单抗，ibritumomab tiuxetan，利妥昔单抗，单抗单克隆抗体免疫毒素例如吉妥单抗ozogamicin，放射免疫例如131-Tositumomab治疗和癌症疫苗。
抗肿瘤抗生素包括：（一）蒽环类药物例如柔红霉素（包括脂质体柔红霉素），（包括脂质体阿霉素），阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，valrubicin;（二）链霉菌相关的代理商例如博莱霉素，更生霉素，光辉霉素，丝裂霉素，porfiromycin;（C）anthracenediones类药物，例如的米托与pixantrone。蒽环类药物的行动有三个机制：DNA/RNA链的碱基对之间的插层;的抑制topoiosomerase二酶和创造铁介导的氧自由基，破坏DNA和细胞膜。蒽环类药物一般拓扑异构酶II抑制剂的特点。
单克隆抗体，包括但不限于，小鼠，嵌合，或部分或完全人性化的单克隆抗体。这种治疗性抗体包括但不限于，无论是在细胞表面或细胞内的肿瘤或癌抗原的抗体。这种治疗性抗体还包括但不限于直接与CK2的直接或间接相关的目标或途径的抗体。治疗性抗体，可进一步包括但不限于向目标或直接相关的本发明化合物的途径与目标或交互的途径抗体。在一个变化，治疗性抗体，包括但不限于抗癌剂小号例如Abagovomab，Adecatumumab，Afutuzumab，Alacizumab pegol，阿仑单抗，Altumomabpentetate，Anatumomab mafenatox的，Apolizumab的，Bavituximab，Belimumab，阿瓦斯汀，Bivatuzumab的mertansine，Blinatumomab，Brentuximab vedotin，Cantuzumab mertansine Catumaxomab，西妥昔单抗，Citatuzumab bogatox，Cixutumumab，Clivatuzumab tetraxetan，Conatumumab，Dacetuzumab，Detumomab，Ecromeximab，Edrecolomab，Elotuzumab，Epratuzumab，Ertumaxomab，Etaracizumab，Farletuzumab，Figitumumab，Fresolimumab，Galiximab，Glembatumumab  vedotin，Ibritumomab tiuxetan，Intetumumab，Inotuzumab ozogamicin ipilimumab，Iratumumab，Labetuzumab，Lexatumumab，Lintuzumab，Lucatumumab，Lumiliximab，Mapatumumab的，Matuzumab的，Milatuzumab，Mitumomab，Nacolomab tafenatox，Naptumomab estafenatox，Necitumumab，nimotuzumab的，Ofatumumab，Olaratumab，Oportuzumab monatox，Oregovomab，如panitumumab，Pemtumomab，帕妥珠单抗，Pintumomab，Pritumumab，Ramucirumab，Rilotumumab，美罗华，Robatumumab，Sibrotuzumab，Tacatuzumab tetraxetan，Taplitumomab paptox，Tenatumomab，Ticilimumab，Tigatuzumab，Tositumomab治疗，赫赛汀，Tremelimumab的，Tucotuzumabcelmoleukin Veltuzumab，Volociximab，Votumumab，Zalutumumab，Zanolimumab。在一些实施方案中，这种治疗性抗体，阿仑单抗，贝伐单抗，西妥昔单抗，赛尼哌，吉妥单抗，ibritumomab tiuxetan，pantitumumab，美罗华，Tositumomab治疗，单抗在其他实施方案中性这样的单克隆抗体，包括阿仑单抗，贝伐单抗，西妥昔单抗，ibritumomab tiuxetan，利妥昔单抗，单抗;交替，这些抗体包括赛尼哌，吉妥单抗，pantitumumab。另一种体现，在治疗感染的治疗性抗体尚未包括但不限于Afelimomab，Efungumab，Exbivirumab，Felvizumab，Foravirumab，Ibalizumab，Libivirumab，Motavizumab，Nebacumab，Pagibaximab，Palivizumab，Panobacumab的，Rafivirumab，Raxibacumab，Regavirumab，Sevirumab，Tebazumab Tuvirumab，并Urtoxazumab的。在进一步体现，治疗性抗体，可以是有用的，在治疗炎症和/或自身免疫性疾病，包括但不限于，阿达木，Atlizumab，Atorolimumab，Aselizumab，Bapineuzumab，舒莱，Benralizumab，Bertilimumab，Besilesomab，Briakinumab，Canakinumab Cedelizumab，pegolCertolizumab，Clenoliximab，赛尼哌，狄诺塞麦，Eculizumab，Edobacomab，Efalizumab，Erlizumab，Fezakinumab，Fontolizumab，Fresolimumab，Gantenerumab，Gavilimomab，戈利木单抗，Gomiliximab，英夫利昔，Inolimomab，Keliximab的，Lebrikizumab Lerdelimumab的，MepolizumabMetelimumab，莫罗单抗-CD3+，那他珠单抗，Ocrelizumab，Odulimomab中，omalizumab，Otelixizumab，Pascolizumab，Priliximab的，Reslizumab的，美罗华，Rontalizumab，Rovelizumab，Ruplizumab，Sifalimumab，Siplizumab，Solanezumab，Stamulumab，Talizumab，Tanezumab，Teplizumab中，Tocilizumab，Toralizumab，Ustekinumab，Vedolizumab，Vepalimomabvisilizumab的，Zanolimumab的，和Zolimomab aritox。在这种治疗性抗体的又一体现，包括但不限于阿达木单抗，巴利昔单抗，certolizumab pegol，eculizumab，efalizumab，英夫利昔单抗，莫罗单抗-CD3，那他珠单抗，omalizumab的。交替的治疗性抗体，可以包括阿昔单抗或兰尼。一般情况下是一种治疗性抗体的非共轭，或放射性核素，细胞因子，毒素，药物激活酶或药物填充的脂质体共轭。
Akt的抑制剂包括1L6羟甲-base-chiro肌醇-2-（R）2-O-甲基-3-O型十八-SN-glycerocarbonate，SH-5（Calbiochem公司猫。第124008号）的SH-6（Calbiochem公司货号的猫。第124009号），Calbiochem公司猫。124011号，Triciribine（国科会154020，Calbiochem公司猫号124012），10-（4'-（N-二乙基氨基）丁基）-2-氯吩恶嗪，铜（II）氯气（3-甲酰色酮缩氨基硫脲），GSK690693SR13668（（2,10-dicarb乙氧基-6-甲氧基-5,7-二氢吲哚[2,3-B]咔唑），GSK2141795Perifosine，GSK21110183，XL418，XL147，PF-04691502，BEZ的-235PX-866（（醋酸酯）），D 106669，华航-101，GDC0941SF1126，SF1188，SF2523，TG100-115[3-[2,4-二氨基-6-（3-羟苯基）-7哌嗪基]苯酚。这些抑制剂，例如，例如，BEZ的235，106669PX-866，丁，GDC0941华航101，SF1126，SF2523还确定了在PI3K/mTOR抑制剂的领域，更多的例子，例如PI-103[3-[4-（4-吗啉-碱基吡啶并[3'，2'：4,5]呋喃并[3,2-D]嘧啶-2-基]苯酚盐酸盐是众所周知的，在本领域技术人员已知的PI3K抑制剂LY294002[2-（4-吗啉-碱基）-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮和wortmannin mTOR的抑制剂在艺术技巧的包括temsirolimus的，deforolimus，西罗莫司，依维莫司，佐他莫司，biolimus A9的。这类抑制剂的一个代表性的子集，包括temsirolimus的，deforolimus，佐他莫司，biolimus A9的。
HDAC抑制剂包括（i）羟肟酸例如曲古抑菌素甲，伏立诺他（suberoylanilide羟肟酸（萨哈）），帕比司他（LBH589）和belinostat（PXD101）（二）环肽，例如trapoxin乙，depsipeptides，例如romidepsin（国科会630176），（三）苯甲酰胺类，例如MS-275（3-吡啶甲基N-{4-[（2-氨基苯基）-氨基甲酰]-苄基}-氨基甲酸酯），CI994（4-乙酰氨基-N-（2-氨基苯基）苯甲酰胺）和MGCD0103（N-（2-氨基苯基）-4-（（4-（吡啶-3-基）嘧啶-2-基氨基）甲基）苯甲酰胺），（四）电酮，（V）的脂肪酸化合物，例如苯和丙戊酸。
Hsp90抑制剂包括苯醌ansamycins例如，17DMAG格尔德霉素（17-二甲基氨基乙基-17-甲氧基格尔德霉素），tanespimycin（17AAG的烯丙胺-17-17甲氧基格尔德），EC5，retaspimycin（工业生产指数-504，18,21脱氢-17-去甲氧基-18,21-dideoxo-18,21-二羟基-17-（2丙烯基氨基）-格尔德霉素），和除莠霉素;吡唑小号例如建018159（4-[4-（2,3-二氢-1,4-苯二恶唑-6-基）-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-6-乙基-1,3-苯二酚）大环内酯类抗生素，例如radicocol以及BIIB021（CNF2024），SNX-5422，STA-9090，AUY922。
混杂试剂包括六甲蜜胺、三氧化二砷、硝酸镓、羟基脲、左旋咪唑、米托坦、奥曲肽、肼、苏拉明、沙利度胺、雷利度、光动力化合物例如甲氧沙林和卟菲尔钠、例如硼替佐米和蛋白酶抑制剂。
生物治疗剂包括：干扰素，例如干扰素-α2a和干扰素-α2b；以及白介素，例如阿地白介素、地尼白介素-毒素连接物、以及奥普瑞白介素。
除了预期对抗癌细胞的这些抗癌剂之外，包括使用保护剂或附加药剂的联合治疗包括：细胞保护剂，例如氨磷汀(armifostine)、右雷佐生(dexrazonxane)、以及美司钠；膦酸盐，例如帕米膦酸盐(parmidronate)以及唑来膦酸；以及刺激因子，例如红细胞生成素、达依泊汀(darbepoetin)、非格司亭、PEG-非格司亭、和沙格司亭也预期范围内。
实施例：
下面例子示出但并未限制本发明。
实施例1.5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺的合成
Figure BDA00001969223100711
向反应烧瓶中，将5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(3g,16mmol)与氢氧化铵溶液(48mL)一起加入。使多相反应在85℃下回流12小时。在冷却至室温后，将混合物过滤，使用水洗涤，然后在真空下干燥过夜。以88%产率收集产物5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺的类白色固体。LCMS(M+1=169)
实施例2.5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223100712
向反应烧瓶中，将5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(2.4g,14.1mmol)与二氯甲烷(35mL)以及二碳酸二叔丁酯(3.7g,17mmol)、三乙胺(2.4mL,17mmol)和DMAP(100mg,0.8mmol)一起加入。将反应在室温下搅拌6小时，然后使用DCM稀释，使用饱和NaHCO3溶液(3x)洗涤，随后使用盐水洗涤。将有机层分离，经无水MgSO4干燥、过滤、和蒸发至干。以98%产率收集产物5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基甲酸叔丁酯的类白色固体。LCMS(M-叔丁基=213)
实施例3.5-氯-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223100721
在0℃下向在DMF(36mL)中5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基甲酸叔丁酯(3.7g,13.8mmol)逐滴加入POCl3(7.7mL,82.9mmol)。在完成加入后使反应加温至室温并且搅拌8小时。然后，通过缓慢加入冰冷6N NaOH来猝灭反应。使用水稀释混合物，然后通过过滤收集固体。使用水将固体洗涤几次，然后在真空下干燥过夜。以27%产率收集产物5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基甲酸叔丁酯的固体。在LCMS上产物未电离直至使用TFA/DCM(1:1)。LCMS(M+1＝197)
实施例4.7-氨基-5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛的合成
Figure BDA00001969223100722
将5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基甲酸叔丁酯(1.1g,3.8mmol)与3-氯苯胺(2.4mL,22.6mmol)和对甲苯磺酸一水合物(73mg,0.4mmol)一起加入1,4-二噁烷(15mL)。将反应在95℃下加热12小时，然后冷却至室温，使用水稀释和过滤。回收固体的LCMS分析显示产物质量(M+1=288)以及具有氯苯胺亚胺(chloro aniline imine)的产物质量(M+1=397)。为了完全将该混合物转化为期望的产物，将固体溶解在6mL的MeOH/浓盐酸溶液(1∶1)以及在60℃下加热1.5小时。通过缓慢加入冰冷6N NaOH来猝灭反应。使用水稀释混合物，然后通过过滤收集固体。使用水将固体洗涤几次，然后在真空下干燥过夜。以38%产率收集产物7-氨基-5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛的橙红色固体。LCMS(M+1=288)
实施例5.5-((7-氨基-5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基) 咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223100731
向反应烧瓶中，将7-氨基-5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(411mg,1.4mmol)与乙内酰脲(143mg,1.4mmol)和哌啶(141μL,1.4mmol)一起加入乙醇(5.2mL)。将反应在80℃下的微波中加热60分钟。然后将反应冷却至室温，以及使用水洗涤。通过过滤来收集固体，使用水和冷乙醇洗涤。在真空下将材料干燥过夜。以54%产率回收产物5-((7-氨基-5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的红色固体。LCMS(M+1=370)
实施例6.N-(5-(3-氯苯基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-甲酰胺的合成
Figure BDA00001969223100732
向反应烧瓶中，将5-((7-氨基-5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(15mg,0.04mmol)与HBTU(30mg,0.08mmol)、DIEA(28μL,0.16mmol)和1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸(18mg,0.08mmol)一起加入DMF(0.2mL)。将反应在室温下搅拌8小时，然后在95℃下加热4小时。然后将反应冷却至室温，以及使用水洗涤。通过过滤来收集固体，使用水、1N HCl溶液、和更多的水洗涤。然后将材料溶解在5%DCM/MeOH，并且通过prep HPLC来纯化。将分离的馏分合并并且蒸发至干。将材料溶解在1mL的TFA/DCM(1:1)中，然后在室温下搅拌1小时。在氮气流下通过蒸发来去除溶剂，然后使用1N NaOH、随后为水来洗涤粗品材料。通过过滤来收集固体，然后在真空下干燥过夜。以2%产率回收产物N-(5-(3-氯苯基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-4-甲酰胺的固体。LCMS(M+1=481).
表1显示如化合物A1和B1所列出的实施例5和6的生物活性。
表1.
Figure BDA00001969223100741
实施例7.5-氯-N-环丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺的合成
Figure BDA00001969223100742
向在ACN中5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg,1.06mmol)中加入Et3N(148μl,1.06mmol)和环丙基胺(75μl,1.06mmol)。在80℃下将反应回流过夜。将混合物在减压下浓缩，溶解在DCM中，并且使用水洗涤。将所得的有机层经Na2SO4干燥以及在减压下浓缩，从而得到156mg的5-氯-N-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(70%产率)。LCMS(M+1=209)
实施例8.5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛的合成
Figure BDA00001969223100751
向在DMF中5-氯-N-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(156mg,0.75mmol)加入POCl3(205μl,2.25mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将冰加入以猝灭过量POCl3，然后使用1M NaOH中和混合物。将DCM加入以及将产物萃取3次。将有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩以得到5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛。一些剩余的DMF不能被去除。LCMS(M+1=237)
实施例9.5-(3-氯苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[15-a]嘧啶-3-甲醛 的合成
Figure BDA00001969223100752
向在1,4-二噁烷中5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(177mg,0.75mmol)加入3-氯苯胺(397μl,3.75mmol)。在120℃下的微波中将混合物加热60分钟。将沉淀滤除，然后将滤液经prep TLC(1%MeOH/DCM)纯化以得到26mg(11%产率)的5-(3-氯苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛。LCMS(M+1=328)
实施例10.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223100761
向在EtOH中5-(3-氯苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(26mg,0.08mmol)加入乙内酰脲(8mg,0.08mmol)和哌啶(8μl,0.08mmol)。在一周内将混合物在70℃下搅拌。将不溶解物滤除，然后将滤液在减压下浓缩。然后将滤液溶解在MeOH中，并且通过prep HPLC来分离以得到5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮。LCMS(M+1=410)
实施例11.7-(环丙基氨基)-5-(3-氟苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲 醛的合成
Figure BDA00001969223100762
将5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g,0.59mmol)悬浮在乙醇(2mL)中。将3-氟苯胺(189mg,1.48mmol)加入，随后为4M HCl/二噁烷(0.3mL,1.18mmol)。将反应在80℃下加热6h，然后在真空中将挥发物去除。使用水(10mL)来稀释残渣，然后通过加入6MNaOH将pH调节至12。将溶液搅拌0.5h，然后通过过滤将沉淀分离和在真空中干燥，该沉淀是环丙基(5-(3-氟苯基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯和相应亚胺的混合物。通过溶解在甲醇(9mL)、1,4-二噁烷(3.6mL)和6M HCl(9mL)中来水解亚胺，并且在60℃下加热5h。将溶液倾倒至冰(50mL)上，然后通过加入6M NaOH将pH调节至12。通过过滤将沉淀分离，然后在真空中干燥以提供环丙基(5-(3-氟苯基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(172mg,93%)。LCMS(M+1＝312)
实施例12.5-((7-(环丙基氨基)-5-(3-氟苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 -3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮的合成
Figure BDA00001969223100771
将乙内酰脲(69mg,0.69mmol)和哌啶(69μL,0.69mmol)加入溶解在乙醇(1.1mL)中的7-(环丙基氨基)-5-(3-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(72mg,0.23mmol)。将反应在80℃下加热。在15h后，将反应冷却至r.t.，使用水(5mL)稀释，然后收集沉淀，并且使用1:1乙醇：水(5mL)来洗涤。将嫩黄色固体在真空中干燥以得到(Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-(3-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(25mg，3步骤内10%)。LCMS(M+1=507)
使用类似于实施例10和实施例11中所列出的那些化学过程来制备下表2A中所述的化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。表2B显示在表2A中所列出的化合物的生物活性。
表2A.
表2B.
Figure BDA00001969223100782
实施例13.7-(环丙基氨基)-5-(3,5-二氟苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 -3-甲醛的合成
将3,5-二氟苯胺(29mg,0.22mmol)、Cs2CO3(67mg,0.21mmol)加入溶解在1,4-二噁烷(1mL)中5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.15mmol)。然后将外消旋BINAP(6mg,0.06mmol)和醋酸钯(II)(4mg,0.04mmol)加入。将混合物密封以及在110℃下的微波中辐照20min。将Et2O(3mL)加入以及将溶液过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗品残渣溶解在二氯甲烷(1.5mL)和三氟乙酸(1.5mL)中。在1h后，在空气流下将溶液浓缩。使用20%2-丙醇/己烷来磨碎残渣。将产物过滤以得到7-(环丙基氨基)-5-(3,5-二氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(39mg,80%)。LCMS(M+1=330)
使用类似于实施例12中所列出那些化学过程来制备下表3中所述的化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。。
表3.
Figure BDA00001969223100791
Figure BDA00001969223100801
实施例14.(Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-(3,5-二氟苯基氨基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223100802
将乙内酰脲(28mg,0.28mmol)和哌啶(42μL,0.42mmol)加入溶解在乙醇(1mL)中7-(环丙基氨基)-5-(3,5-二氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(52mg,0.16mmol)。将反应在80℃下加热。在12h后，将反应冷却至r.t.，使用水(2mL)稀释，然后收集沉淀，并且使用1:1乙醇：水(5mL)洗涤。将固体在真空中干燥以得到(Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-(3,5-二氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(18mg，在3步骤内28%)。LCMS(M+1=440)
使用类似于实施例13中所列出那些化学过程来制备下表中所述的化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。表4B显示在表4A中所列出的化合物的生物活性。
表4A.
Figure BDA00001969223100821
Figure BDA00001969223100831
表4B.
Figure BDA00001969223100832
Figure BDA00001969223100841
使用类似于实施例12和实施例13的化学过程、按照下面通用流程来制备下表5所述的化合物。
Figure BDA00001969223100842
表5.
Figure BDA00001969223100843
Figure BDA00001969223100851
实施例15.5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(环丙基甲基氨基)吡唑并[1，5-a] 嘧啶-3-甲醛的合成
Figure BDA00001969223100852
向在1mL的1,4二噁烷中的5-氯-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.14mmol)加入碳酸铯(65mg,0.2mmol)、Pd(OAc)2(4mg,0.006mmol)、(±)-BINAP(5mg,0.009mmol)、3-氯-4-氟苯胺(31mg,0.21mmol)。将反应混合物在110℃的微波中加热20分钟。然后将混合物冷却至室温，将水加入，然后使用乙醚将产物萃取。然后在减压下将有机层浓缩，并且将粗产物在室温下溶解在二氯甲烷和三氟乙酸的1:1混合物中1小时。使用10mL的二氯甲烷将反应混合物浓缩。向反应混合物中，将乙醚/己烷(1:1)加入，以及将烧瓶超声10分钟，然后过滤以得到黄色沉淀。使用己烷洗涤沉淀以得到5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(环丙基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛。LCMS(M+1=460)
实施例16.5-((5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(环丙基甲基氨基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮的合成
Figure BDA00001969223100861
向在1.0mL的乙醇中的5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(环丙基甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(40mg,0.09mmol)加入乙内酰脲(9mg,0.09mmol)和哌啶(8μl)。将反应在80℃下加热过夜，冷却至室温，过滤，和使用乙醇洗涤以得到20mg(31%产率)(Z)-5-((5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-(环丙基甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的黄色粉末。LCMS(M+1=442)
使用类似于实施例14和实施例15中所理出的那些化学过程来制备下表中所述的化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。表6B显示表6A中所列出的化合物的生物活性。
表6A.
Figure BDA00001969223100862
Figure BDA00001969223100871
Figure BDA00001969223100881
表6B.
Figure BDA00001969223100901
实施例17.5-叠氮基-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲 酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223100902
向在二甲基甲酰胺中5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.5mmol)加入叠氮化钠(150mg,2.3mmol)，然后在室温下将反应混合物搅拌30分钟。然后在乙酸乙酯/水中分层反应混合物。收集有机层，将硫酸钠干燥，然后在高真空下浓缩以得到5-叠氮基-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯。在未经进一步纯化下使粗产物进入下一步。LCMS(M+1=344)
实施例18.5-氨基-7-(环丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛的合成
Figure BDA00001969223100903
使用乙醇中10重量%碳载钯使粗产物5-叠氮基-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯经过氢化。在氢气下将反应搅拌3小时。将混合物通过硅胶过滤，然后使用乙酸乙酯和己烷的1:1混合物来声处理。将黄色固体过滤以及在减压下干燥，然后在室温下溶解在(1:1)DCM/TFA中1小时。使用水性碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，然后使用二氯甲烷萃取。将有机层浓缩以及在高真空下干燥以得到5-氨基-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛的产物310mg(在三步骤中95%产率)。LCMS(M+1＝218)
实施例19.(Z)-5-((5-氨基-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚 甲基)咪唑烷-2，4-二酮的合成
Figure BDA00001969223100911
向在1.0mL乙醇中5-氨基-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(75mg,0.34mmol)加入乙内酰脲(34mg,0.34mmol)和哌啶(33μl)。将反应在80℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后将黄色沉淀过滤，使用乙醇洗涤以得到45mg(44%产率)Z)-5-((5-氨基-7-(环丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮。LCMS(M+1=300)
实施例20.7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基甲酸 甲酯的合成
Figure BDA00001969223100912
向在1.0mL四氢呋喃中5-氨基-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(50mg,0.23mmol)加入氯甲酸甲酯(35μl,0.46mmol)和DIEA(39μl)。将反应混合物在60℃下加热一小时。使反应在乙酸乙酯/水之间分层。收集有机层，经硫酸钠干燥，然后在高真空下浓缩以得到7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基甲酸甲酯。在未经进一步纯化下使粗产物进入下一步。LCMS(M+1=276)
实施例21.(Z)-7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基甲酸甲酯的合成
向在1.0mL乙醇中7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基甲酸甲酯(33mg,0.12mmol)加入乙内酰脲(12mg,0.12mmol)和哌啶(11μl)。将反应在80℃下加热两小时。将反应冷却至室温，过滤黄色沉淀，然后使用乙醇洗涤以得到15mg(40%产率)(Z)-7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基甲酸甲酯。LCMS(M+1=358)
实施例22.N-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)环丙烷 甲酰胺的合成
Figure BDA00001969223100922
向在1.0mL四氢呋喃中5-氨基-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(步骤b)(58mg,0.266mmol)加入环丙基甲酰氯(38μl,0.419mmol)和DIPEA(39.0μl)。将反应混合物在60℃下加热一小时。使反应在乙酸乙酯和水之间分层，将有机层经在高真空下浓缩的硫酸钠干燥以得到N-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)环丙烷甲酰胺。在未经进一步纯化下使粗产物进入下一步。LCMS(M+1=286)
实施例23.(Z)-N-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基) 吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)环丙烷甲酰胺的合成
Figure BDA00001969223100931
向在1.0mL乙醇中N-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)环丙烷甲酰胺(74mg,0.26mmol)加入乙内酰脲(26mg,0.26mmol)和哌啶(24μl)。将反应在80℃下加热两小时。将反应混合物冷却至室温，经浓缩和使用MeOH稀释。通过prep HPLC来纯化产物以得到14mg(20%产率)(Z)-N-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)环丙烷甲酰胺。LCMS(M+1=368)
使用类似于实施例19和实施例15中所列出的那些化学过程来制备下表中所述的化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。表7B显示在表7A中所列出的化合物的生物活性。
表7A.
Figure BDA00001969223100941
表7B.
Figure BDA00001969223100942
实施例24.5-((5-(氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基) 咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223100951
将5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.48mmol)溶解在冰醋酸(5mL)中。将NaOAc(1.21g,14.8mmol)和乙内酰脲(356mg,3.56mmol)加入，然后将反应置于110℃浴池中4d。将溶液冷却至r.t.，然后将水(15mL)加入。将沉淀过滤，然后使用乙醇(5mL)、随后为CH2Cl2(5mL)来研碎以得到(Z)-5-((5-(氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(202mg,43%)。LCMS(ES):>85%纯,m/z319[M+1]+。
实施例25.5-((7-(环丙基氨基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223100952
将(Z)-5-((5-(氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(25mg,0.08mmol)混悬在NMP(0.2mL)中。将4,4-二氟哌啶盐酸盐(60mg,0.38mmol)和二异丙基乙胺(67μL,0.38mmol)加入，然后将反应在140℃的微波中辐照20min。通过制备型HPLC来纯化产物以得到(Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(5.9mg,14%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 404[M+1]+。
实施例26 5-(环戊基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛的 合成
Figure BDA00001969223100961
在小瓶中将5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0eq,105mg,0.312mmol)溶解在DMF(1ml)中。将K2CO3(1.5eq,64mg,0.463mmol)和环戊胺(1.5eq,46μl,0.465mmol)溶解，然后将混合物在50℃下搅拌1小时。将另外量的环戊胺(1.5eq,46μl,0.465mmol)加入以及将混合物在70℃下搅拌2小时。将水加入，然后将所得的沉淀过滤和干燥以得到130mg固体。将该固体在二噁烷(4ml)中HCl 4N搅拌4小时。将甲醇(1ml)和水性6N HCl(2ml)加入，然后在室温下将混合物搅拌过夜。随后在60℃下将反应搅拌过夜以完成亚胺水解。使用6N NaOH将反应中和，然后使用二氯甲烷来萃取化合物。在经Na2SO4干燥、以及挥发物蒸发后，将材料在乙酸乙酯中研磨以形成固体。通过过滤分离5-(环戊基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛的固体(21mg)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 286[M+H]+。
实施例27.5-((5-(环戊基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223100962
将5-(环戊基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(1.0eq,20mg,0.070mmol)与在乙醇(0.3ml)中乙内酰脲(2.8eq,20mg,0.20mmol)混合在小瓶中。将哌啶(2.9eq,20μl,0.202mmol)加入，然后将混合物在90℃下搅拌3小时。将混合物冷却，将沉淀过滤，使用乙醇洗涤以及干燥。分离(Z)-5-((5-(环戊基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的固体(25mg,100%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 368[M+H]+。
列出在下表6中化合物是实施例25、实施例26、和实施例27。
表8.
实施例28.(R,Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-(3-氟吡咯烷-1-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223100972
使用类似于制备(Z)-5-((5-(环戊基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮使用的化学过程来制备(R,Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-(3-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮。分离化合物的固体(84mg,75%产率)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 372[M+H]+。
实施例29.(Z)-5-((5-((1r,4r)-4-氨基环己基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮2,2,2-三氟乙酸的合成
Figure BDA00001969223100981
将5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸酯(1.0eq,113mg,0.335mmol)与在DMF(1ml)中反式-4-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0eq,81mg,0.335mmol)和K2CO3(5.0eq,232mg,1.68mmol)混合在小瓶中。将混合物在70℃下搅拌2.5小时。将水加入，将固体过滤以及干燥。在85-90℃下使用在乙醇(2ml)中乙内酰脲(3.0eq,100mg)、哌啶(3.0eq,100μl)处理化合物4.5小时。将水加入，然后将固体过滤以及干燥。将粗品固体混悬在二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(1ml)中，然后将混合物在室温下搅拌1小时。将挥发物蒸发。将残渣溶解在甲醇和水中，通过制备型HPLC将其进行纯化。在Genevac蒸发(Z)-5-((5-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸之后，分离其黄色固体(96mg,56%产率)。LCMS(ES):>99%纯,m/z 397[M+H]+。检测到两种同分异构体（比率：97.5%和2.5%）。
使用类似于在实施例26、实施例27、实施例28和实施例29中使用的化学过程来制备下面化合物。通过LCMS来表述化合物。表9B显示在表9A中所列出的化合物的生物活性。
表9A.
Figure BDA00001969223100991
Figure BDA00001969223101001
表9B.
Figure BDA00001969223101002
实施例30.N-((1r,4r)-4-(7-(环丙基氨基)-3-((Z)-(2,5-二氧咪唑烷-4-亚 基)甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基)环己基)乙酰胺的流程合成
Figure BDA00001969223101011
将(Z)-5-((5-((1r,4r)-4-氨基环己基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸(1.0eq,10mg,0.0196mmol)和DIEA(1.2eq,4μl,0.0229mmol)溶解在NMP(0.1ml)中。将醋酐(1.0eq,2μl,0.0211mmol)加入，然后在室温下将混合物搅拌过夜。将水加入，然后将所得的沉淀过滤以及干燥以得到N-((1r,4r)-4-(7-(环丙基氨基)-3-((Z)-(2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)环己基)乙酰胺的固体(8mg)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 439[M+H]+。
实施例31.3-((1r，4r)-4-(7-(环丙基氨基)-3-((Z)-(2，5-二氧咪唑烷-4-亚 基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)环己基)-1，1-二甲基脲2,2,2-三氟乙酸 的合成
将(Z)-5-((5-((1r,4r)-4-氨基环己基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸(10mg)和DIEA(1.2eq,4.1μl)混合在干燥的NMP(0.1ml)中。将二甲基氨基甲酰氯(1.0eq,1.8μl)加入，然后将混合物在室温下搅拌过夜。使用NMP(1.5ml)和几滴水来稀释反应。通过制备型HPLC来纯化化合物，并且在Genevac下蒸发之后分离。3-((1r，4r)-4-(7-(环丙基氨基)-3-((Z)-(2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)环己基)-1,1-二甲基脲2,2,2-三氟乙酸。LCMS(ES):>95%纯,m/z 468[M+H]+。Z:E比率:86:13。
使用合适的胺和酸酐或酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯或氯甲酸酯；使用类似于实施例29和实施例30所述的化学过程来制备下列分子。通过制备型HPLC来纯化化合物，经Genevac蒸发分离后，通过LCMS表述特征。表10B显示表10A中所列出的化合物的生物活性。
表10A.
表10B.
Figure BDA00001969223101031
使用类似于实施例26、实施例27、实施例28、和实施例29中化学过程来制备在表10中下面分子。
表10.
Figure BDA00001969223101041
Figure BDA00001969223101051
实施例32.5-(苄硫基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲 酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101061
将二异丙基乙胺(256μL,1.48mmol)加入混悬在乙醇(2.5mL)中5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg,0.74mmol)。将苄硫醇(191μL,1.48mmol)加入，在~2min之后反应是均匀的。在10min后，使用乙醇(3mL)来稀释反应，然后将沉淀过滤，并且使用乙醇(10mL)来洗涤以得到5-(苄硫基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(148mg,47%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 425[M+1]+。
实施例33.5-((5-(苄硫基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚 甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101062
将乙内酰脲(67mg,0.67mmol)和哌啶(66μL,0.67mmol)加入溶解在乙醇(1.1mL)中5-(苄硫基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(95mg,0.22mmol)。将反应在80℃下加热。在15h后，将反应冷却至r.t.，使用水(5mL)来稀释，然后收集沉淀，并且使用1:1乙醇：水(10mL)、随后为乙醇(3mL)来洗涤。将嫩黄色固体在真空中干燥以得到(Z)-5-((5-(苄硫基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(75mg,66%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 507[M+1]+。
将5-((5-(苄硫基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(60mg,0.15mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中。在1h后，在空气流下将溶液浓缩。使用Et2O(3mL)研磨残渣以及收集沉淀以得到(Z)-5-((5-(苄硫基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(59mg,98%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 407[M+1]+。
表11.
Figure BDA00001969223101071
实施例34.5-((5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基) 噻唑烷-2，4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101072
向在EtOH中5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(440mg,1.86mmol)加入噻唑烷-2,4-二酮(458mg,3.91mmol)和哌啶(208μl,2.05mmol)。将反应在80℃下加热过夜。向反应混合物中，将异丙醇(3mL)与218mg噻唑烷-2,4-二酮和94μL的哌啶一起加入。将温度增加至90℃，然后在该温度下搅拌过夜。将沉淀过滤，趁热将其溶解在MeOH中。向反应混合物中，将1M HCl(1mL)加入以及将混合物声处理。将沉淀过滤以及使用MeOH洗涤以得到340mg(54%产率)5-((5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮的黄色粉末。LCMS(M+1=336)
实施例35.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 -3-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101081
向在NMP中5-((5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮(20mg,0.06mmol)加入3-氯苯胺(38μL,0.36mmol)和少量对甲苯磺酸颗粒。将反应在180℃的微波中加热1.5小时。将反应混合物过滤以及通过prep HPLC、然后为TLC(1%MeOH/DCM)来纯化以得到5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮的黄色固体。LCMS (M+1=427)
实施例36.5-((7-(环丙基氨基)-5-(异丁基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101082
向在NMP中5-((5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮(30mg,0.09mmol)加入2-甲基丙-1-胺(20mg,0.268mmol)。将反应在130℃下加热过夜。使用MeOH来稀释反应混合物以及通过prep HPLC来纯化以得到5-((7-(环丙基氨基)-5-(异丁基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮。LCMS(M+1=373)
使用类似于实施例35中所列出的化学过程来制备下表中所述化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。表12B显示在表12A中所列出的化合物的生物活性。
表12A.
Figure BDA00001969223101091
Figure BDA00001969223101101
表12B.
Figure BDA00001969223101111
实施例37.5-氯-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔 丁酯的合成
Figure BDA00001969223101121
向在二氯甲烷(80mL)中5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(4.52g,19.15mmol)加入三乙胺(3.2mL,23mmol)、二甲氨基吡啶(350mg,2.87mmol)、和二碳酸二叔丁酯(12.53g,57.44mmol)。将混合物在室温下搅拌60分钟。将反应混合物转移至分液漏斗，使用H2O洗涤1X，使用盐水洗涤2X，经MgSO4干燥、过滤、以及蒸发至干以提供油性残渣。通过硅胶层析(0%-20%乙酸乙酯/己烷)来纯化粗材料已得到5.68g(88%产率)的5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS(M+1=337)
实施例38.环丙基(3-甲酰基-5-(3-羟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨 基甲酸叔丁酯的合成
向在14mL的1,2-二甲氧基乙烷/EtOH的2:1混合物中5-氯-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(650mg,1.93mmol)加入3-羟苯基硼酸(399mg,2.89mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(112mg,0.096mmol)、以及2M Na2CO3水性溶液(2.9mL,5.79mmol)。将混合物在85℃下搅拌1h。通过旋转蒸发来去除挥发物，然后通过硅胶层析(0%-30%EtOAc/己烷)来纯化残渣以得到400mg的环丙基(3-甲酰基-5-(3-羟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯。(52%)。LCMS(M+1=395)
实施例39.7-(环丙基氨基)-5-(3-羟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛的 合成
Figure BDA00001969223101131
向在二氯甲烷(20mL)中环丙基(3-甲酰基-5-(3-羟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.01mmol)加入TFA(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过旋转蒸发将挥发物去除，然后通过硅胶层析(0%-40%EtOAc/己烷)来纯化残渣以得到103mg的7-(环丙基氨基)-5-(3羟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛。(35%)。LCMS(M+1=295)
实施例40.5-((7-(环丙基氨基)-5-(3-羟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基) 亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮的合成
向在EtOH(2mL)中7-(环丙基氨基)-5-(3羟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛(100mg,0.340mmol)加入哌啶(67μL,0.680mmol)、和乙内酰脲(34mg,0.34mmol)。将反应在50℃下搅拌过夜。通过过滤将形成的固体分离以得到70mg的5-((7-(环丙基氨基)-5-(3-羟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮。(55%)。LCMS(M+1=377)
使用实施例38、实施例39、和实施例40中所列出的那些化学过程来制备下表所述的化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。表13B显示在表13A中所列出的化合物的生物活性。
Figure BDA00001969223101141
Figure BDA00001969223101151
Figure BDA00001969223101161
Figure BDA00001969223101171
表13B.
Figure BDA00001969223101182
Figure BDA00001969223101191
Figure BDA00001969223101201
5-(7-(叔丁氧羰基(环丙基)氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氟苯甲酸 的合成
Figure BDA00001969223101211
如[实施例38]相同的工序。LCMS(M+1=441)
实施例41.5-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-2-氟苯 甲酸的合成
Figure BDA00001969223101212
如[实施例39]相同的工序。LCMS(M+1=341)
实施例42.7-(环丙基氨基)-5-(4-氟-3-(吗啉-4-羰基)苯基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-甲醛的合成
向在DMF(3mL)中5-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氟苯甲酸(75mg,0.22mmol 0加入EDCI(46mg,0.24mmol)、HOBt(33mg,0.24mmol)、和吗啉(21mg,0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。使用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后使用饱和的碳酸氢钠洗涤1X，使用盐水洗涤2X，经MgSO4干燥、过滤和蒸发至干以得到92mg的7-(环丙基氨基)-5-(4-氟-3-(吗啉-4-羰基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛。LCMS(M+1＝410)
实施例43.5-((7-(环丙基氨基)-5-(4-氟-3-(吗啉-4-羰基)苯基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
如[实施例40]相同的工序。LCMS(M+1=492)
使用类似于实施例42和实施例43所列出的那些化学过程来制备下表中所述的化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。表14B显示在表14A中所列出的化合物的生物活性。
表14A.
Figure BDA00001969223101222
表14B.
Figure BDA00001969223101231
实施例44.环丙基(5-(2-氟吡啶-4-基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基) 氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101232
向在29mL的1,2-二甲氧基乙烷/EtOH的2:1混合物中5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(1g,3mmol)加入2-氟吡啶-4-硼酸(500mg,3.55mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(173mg,0.15mmol)、和Na2CO3的2M水性溶液(4.4mL,8.9mmol)。将混合物在85℃下搅拌8小时。通过旋转蒸发将挥发物去除以及通过硅胶层析(35%EtOAc/己烷)来纯化残渣以得到324mg环丙基(5-(2-氟吡啶-4-基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(28%产率)。LCMS(M+1=398)
实施例45.7-(环丙基氨基)-5-(2-氟吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲 醛的合成
Figure BDA00001969223101241
向在二氯甲烷(3mL)中环丙基(5-(2-氟吡啶-4-基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(320mg,0.82mmol)加入TFA(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。通过旋转蒸发将挥发物去除以及将1N NaOH加入残渣以制备碱。通过过滤来收集沉淀，使用水洗涤，以及在真空下干燥以得到180mg的7-(环丙基氨基)-5-(2-氟吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(74%)。LCMS(M+1=298)
实施例46.5-((7-(环丙基氨基)-5-(2-氟吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 -3-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101242
向在EtOH(1mL)中7-(环丙基氨基)-5-(2-氟吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛30mg,0.1mmol)加入哌啶(13μL,0.1mmol)、和噻唑烷-2,4-二酮(12mg,0.1mmol)。将反应在80℃下搅拌2小时。通过过滤来分离形成的固体，使用水、然后为乙醇洗涤。通过使用20%甲醇/二氯甲烷洗涤来进一步纯化回收的固体以得到9mg的5-((7-(环丙基氨基)-5-(2-氟吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮(23%)。LCMS(M+1=397)
使用类似于实施例44、实施例45、和实施例46所列出的那些化学过程来制备下表中所述的化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。表15B显示在表15A中所列出的化合物的生物活性。
表15A.
Figure BDA00001969223101251
表15B.
Figure BDA00001969223101252
实施例47.5-((7-(环丙基氨基)-5-(2-氟吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮的合成
向在EtOH(1mL)中7-(环丙基氨基)-5-(2-氟吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛30mg,0.1mmol)加入哌啶(13μL,0.1mmol)、和绕丹宁(13mg,0.1mmol)。将反应在80℃下搅拌2小时。通过过滤来分离所形成的固体，使用水、然后为乙醇来洗涤。通过使用20%甲醇/二氯甲烷洗涤来进一步纯化回收的固体以得到15mg的5-((7-(环丙基氨基)-5-(2-氟吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-2-硫代噻唑烷-4-酮(35%)。LCMS(M+1=413)
表16.
Figure BDA00001969223101262
实施例48.4-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的 合成
Figure BDA00001969223101263
向反应烧瓶中，将5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(896mg,4.8mmol)与4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(954mg,4.8mmol)、三乙胺(664μL,4.8mmol)、和乙腈(16mL)一起加入。将反应在100℃下加热12小时，然后冷却至室温，使用水稀释、过滤以及使用水洗涤。以定量产率收集产物4-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的固体，然后在真空下干燥过夜。LCMS(M+1＝352)
实施例49.4-(5-氯-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)哌啶-1-羧酸 叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101271
在室温下向在DMF(36mL)中4-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.7g,4.8mmol)将POCl3(7.7mL,82.9mmol)逐滴加入。在加入完成后，将反应搅拌8小时。然后，通过缓慢加入冰冷6N NaOH来猝灭反应。使用水将混合物稀释以及通过过滤来收集固体。使用水将固体洗涤几次，然后在真空下干燥过夜。以48%产率收集产物4-(5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的固体。LCMS(M+1=380)
实施例50.4-(5-(3-氯苯基氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基) 哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101272
将4-(5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(876mg,2.3mmol)与3-氯苯胺(1.5mL,13.9mmol)和对甲苯磺酸一水合物(44mg,0.23mmol)一起加入1,4-二噁烷(6mL)。将反应在95℃下加热12小时，然后冷却至室温，使用水稀释以及过滤。使用1N NaOH、随后为水来洗涤固体，然后在真空下干燥过夜。在通过从乙酸乙酯/己烷(74%产率)中再结晶来进一步纯化后，收集产物4-(5-(3-氯苯基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。LCMS(M+1=471)
实施例51.4-(5-(3-氯苯基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
向反应烧瓶中，将4-(5-(3-氯苯基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(811mg,1.7mmol)与乙内酰脲(172mg,1.7mmol)和哌啶(170μL,1.7mmol)一起加入乙醇(6.3mL)。将反应在80℃下加热12小时，然后冷却至室温，并且使用水稀释。通过过滤来收集固体，使用水和冷乙醇洗涤。在真空下将材料干燥过夜。在通过从乙酸乙酯/己烷中再结晶来进一步纯化后，以67%产率回收产物4-(5-(3-氯苯基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的红色固体。LCMS(M+1=553)
实施例52.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(哌啶-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
将4-(5-(3-氯苯基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(640mg,1.2mmol)溶解在10mL的TFA/DCM(1:1)中，以及在室温下搅拌1小时，然后通过加入至冰冷6NNaOH来将其猝灭。使用水来稀释混合物，然后将水层倾出。使用己烷来稀释有机层以及过滤。以定量产率来收集产物5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(哌啶-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的固体。LCMS(M+1=453)
实施例53.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基氨基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101291
向在THF中5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(哌啶-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(30mg,0.066mmol)加入环丙基碳酰氯(5μL,0.04mmol)。将混合物在室温下搅拌十分钟。然后将反应混合物浓缩，使用MeOH稀释，并且通过prep HPLC来纯化以得到5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮。LCMS (M+1=521)
实施例54.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(1-特戊酰哌啶-4-基氨基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
如[实施例53]相同的工序。LCMS(M+1=537)
实施例55.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(1-(3,3-二甲基丁酰基)哌啶-4-基 氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101302
如[实施例53]相同的工序。LCMS(M+1=551)
实施例56.4-(5-(3-氯苯基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)-N,N-二甲基哌啶-1-甲酰胺的合成
Figure BDA00001969223101311
如[实施例53]相同的工序。LCMS(M+1=524)
实施例57.4-(5-(3-氯苯基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)哌啶-1-羧酸甲酯的合成
Figure BDA00001969223101312
除使用DMF作为溶剂外，如[实施例53]相同的工序。LCMS(M+1=511)
实施例58.2-(4-(5-(3-氯苯基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基) 吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)哌啶-1-基)乙酸甲酯的合成
Figure BDA00001969223101321
除使用DMF作为溶剂外，如[实施例53]相同的工序。LCMS(M+1=525)
实施例59.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(1-(2-羟丙基)哌啶-4-基氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101322
向在DMF中5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(哌啶-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(30mg,0.066mmol)加入1-氯2-丙醇(7L,0.13mmol)和碘化钾(11.0mg,0.066mmol)。将混合物加热至120℃并且搅拌过夜。将反应混合物浓缩，使用MeOH稀释，以及通过prep HPLC来纯化以得到5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(1-(2-羟丙基)哌啶-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮。LCMS(M+1=511)
实施例60.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101331
如[实施例59]相同的工序。LCMS(M+1=497)
实施例61.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基氨基) 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101332
向在DMF中5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(哌啶-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(30mg,0.066mmol)加入2-(溴甲基)吡啶溴化氢(26.0mg,0103mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物浓缩，使用MeOH稀释，以及通过prep HPLC来纯化以得到5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮。LCMS(M+1=544)
实施例62.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(1-异丙基哌啶-4-基氨基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101341
向在THF和AcOH(4.8mg,0.08mmol)中5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(哌啶-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(20mg,0.04mmol)加入丙酮(2.0mL,0.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(85.0mg,0.4mmol)。将混合物在60℃下加热一小时。将饱和的碳酸氢钠溶液加入反应混合物。使用乙酸乙酯来萃取混合物以及经硫酸钠干燥。然后使用MeOH将混合物稀释，并且通过prep HPLC来纯化以得到5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(1-异丙基哌啶-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮。LCMS(M+1=495)
实施例63.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(1-乙基哌啶-4-基氨基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101342
向在THF和AcOH(4.8mg,0.08mmol)中5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(哌啶-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(30mg,0.06mmol)加入乙醛(2.0mL,0.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(85.0mg,0.4mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物浓缩，使用MeOH稀释，以及通过prep HPLC来纯化以得到5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(1-乙基哌啶-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮。LCMS(M+1＝481)
实施例64.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(1-异丁基哌啶-4-基氨基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101351
向在THF和AcOH(4.8mg,0.08mmol)中5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(哌啶-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(30mg,0.06mmol)加入异丁醛(2.2mL,0.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(85.0mg,0.4mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。将混合物浓缩，使用MeOH稀释，以及通过prep HPLC来纯化以得到5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(1-异丁基哌啶-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮。LCMS(M+1=509)
使用类似于在上述例子中所列出的那些化学过程来制备下表中所述化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。表17B显示在表17A中所列出的化合物的生物活性。
表17A.
Figure BDA00001969223101361
Figure BDA00001969223101371
表17B.
Figure BDA00001969223101372
Figure BDA00001969223101381
实施例65.7-(苄硫基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的合成
向反应烧瓶中，将5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(4.1g,22mmol)与苄硫醇(2.8mL,22mmol)、三乙胺(3.1mL,22mmol)、和乙腈(71mL)一起加入。将反应在室温下搅拌3小时，然后使用水稀释、过滤以及使用水洗涤。在真空下干燥过夜后，以96%产率收集产物7-(苄硫基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的固体。LCMS (M+1=276)
实施例66.7-(苄硫基)-N-(3-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-胺的合成
Figure BDA00001969223101383
向反应烧瓶中，将7-(苄硫基)-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(3.45g,12.5mmol)与3-氯苯胺(3.3mL,31.3mmol)、在二噁烷(3.1mL,12.5mmol)中4N HCl、以及乙醇(42mL)一起加入。将反应回流搅拌12小时，然后冷却至室温。在真空下将过量的溶剂去除以及使用水来稀释残渣。使用3N NaOH将混合物制备为碱，过滤和使用水洗涤。在真空下干燥过夜后，以90%产率收集产物7-(苄硫基)-N-(3-氯苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺的固体。LCMS(M+1＝376)
实施例67.7-(苄硫基)-5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛的 合成
Figure BDA00001969223101391
在室温下向在DMF(42mL)中DMF(42mL),POCl3(6.3mL,67.6mmol)将POCl3(6.3mL,67.6mmol)逐滴加入。在完成加入后，在室温下将反应搅拌3小时。然后，通过缓慢加入冰冷6N NaOH来猝灭反应。使用水来稀释混合物以及通过过滤来收集固体。使用水将固体洗涤几次，然后在真空下干燥过夜。以83%产率收集产物7-(苄硫基)-5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛的固体。LCMS(M+1=395)
实施例68.5-((7-(苄硫基)-5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基) 亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101392
向反应烧瓶中，将7-(苄硫基)-5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(3.7g,9.3mmol)与乙内酰脲(933mg,9.3mmol)和哌啶(920μL,9.3mmol)一起加入乙醇(31mL)。将反应在80℃下加热3天，然后冷却至室温，并且使用水稀释。通过过滤来收集固体，使用水、50%乙醇/水、然后为100%乙醇洗涤。在真空下将材料干燥过夜。以92%产率回收产物5-((7-(苄硫基)-5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的黄色固体。LCMS(M+1=477)
实施例69.5-((7-(苄基亚硫酰基)-5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101401
向反应烧瓶中，将5-((7-(苄硫基)-5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(4.1g,8.6mmol)与间氯过氧苯甲酸(5.9g,34.4mmol)一起加入至二氯甲烷(86mL)。使混合物在室温下搅拌12小时。通过过滤来收集固体，使用二氯甲烷洗涤，然后在真空下干燥过夜。以定量产率收集产物5-((7-(苄基亚硫酰基)-5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的嫩黄色固体。LCMS(M+1=493)
使用类似于在上述例子中所列出的那些化学过程来制备下表中所述化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。表18B显示在表18A中所列出的化合物的生物活性。
表18A.
Figure BDA00001969223101411
表18B.
Figure BDA00001969223101412
实施例70.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(2-羟乙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 -3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
向在NMP中5-((7-(苄基亚硫酰基)-5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(15mg,0.0304mmol)加入2-氨基乙醇(14.6μL,0.242mmol)。将混合物在120℃的微波中加热20分钟。将水加入反应混合物以及通过过滤来收集沉淀。使用甲醇洗涤沉淀以产生5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(2-羟乙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮LCMS(M+1＝414)。通过加入水也获得类似的产物（未显示）作为沉淀，同时通过prep HPLC来纯化其他反应以得到相应产物。
实施例71.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(吡啶-3-基甲基氨基)吡唑并[15-a] 嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
如[实施例70]相同的工序。LCMS(M+1＝461)
实施例72.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(吡啶-4-基甲基氨基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101431
如[实施例70]相同的工序。LCMS(M+1=461)
实施例73.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101432
如[实施例70]相同的工序。LCMS(M+1=441)
实施例74.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(异丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101441
如[实施例70]相同的工序。LCMS(M+1=412)
实施例75.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(2-羟丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101442
如[实施例70]相同的工序。LCMS(M+1=428)
实施例76.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(环丁基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101451
如[实施例70]相同的工序。LCMS(M+1=424)
实施例77.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(2-吗啉代乙基氨基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101452
如[实施例70]相同的工序。LCMS(M+1=483)
实施例78.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(吡啶-2-基甲基氨基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
如[实施例70]相同的工序。LCMS(M+1=461)
实施例79.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基 氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101462
如[实施例70]相同的工序。LCMS(M+1=483)
实施例80.2-((5-(3-氯苯基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
如[实施例70]相同的工序。LCMS(M+1=553)
实施例81.4-((5-(3-氯苯基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡 唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101472
如[实施例70]相同的工序。LCMS(M+1=568)
实施例82.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(2,2,2-三氟乙基氨基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101481
如[实施例70]相同的工序。LCMS(M+1=452)
实施例83.5-((7-(1H-吡唑-3-基氨基)-5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101482
如[实施例70]相同的工序。LCMS(M+1=436)
实施例84.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(吡咯烷-3-基氨基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101491
如[实施例70]相同的工序。LCMS(M+1=439)
使用类似于实施例70所列出的那些化学过程来制备下表中所述化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。表19B显示在表19A中所列出的化合物的生物活性。
Figure BDA00001969223101511
Figure BDA00001969223101521
表19B.
Figure BDA00001969223101522
Figure BDA00001969223101541
实施例85.3-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101542
向反应烧瓶中，将5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.6g,8.2mmol)与3-氨基苯甲酸叔丁酯(1.7g,8.7mmol)、三乙胺(1.2mL,8.6mmol)、和叔丁醇(22mL)一起加入。将范海英加热至100℃6小时，然后使用水稀释，过滤以及使用水洗涤。在真空干燥过夜后，以定量产率收集产物3-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯甲酸叔丁酯的固体。LCMS(M+1=345)
实施例86.3-(5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)苯甲酸 叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101551
向反应烧瓶中，将3-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯甲酸叔丁酯(2.9g,8.2mmol)与3-氯苯胺(2.2mL,20.6mmol)、在二噁烷(2.6mL,10.4mmol)中4N HCl、以及叔丁醇(41mL)一起加入。将反应在100℃下搅拌2天，然后冷却至室温。使用水将混合物稀释，使用3N NaOH来制备碱，过滤以及使用水洗涤。在真空下干燥过夜后，以55%产率收集产物3-(5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯甲酸叔丁酯的固体。LCMS(M+1＝436)
实施例87.3-(5-(3-氯苯基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基) 苯甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101552
在室温下向在DMF(8.2mL)中3-(5-(3-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯甲酸叔丁酯(965mg,2.2mmol)将POCl3(1.2mL,13.3mmol)逐滴加入。在加入完成后，将反应在室温下搅拌3天。然后，通过缓慢加入冰冷6N NaOH来猝灭反应。使用水将混合物稀释以及通过过滤来收集固体。使用水将固体洗涤几次，然后在真空下干燥过夜。在使用5%丙酮/二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶柱层析来纯化之后，以12%产率收集产物3-(5-(3-氯苯基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯甲酸叔丁酯的固体。LCMS (M+1=464)
实施例88.3-(5-(3-氯苯基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡 唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)苯甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101561
向反应烧瓶中，将3-(5-(3-氯苯基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯甲酸叔丁酯(122mg,0.3mmol)与乙内酰脲(26mg,0.3mmol)和哌啶(26μL,0.3mmol)一起加入乙醇(1.3mL)。将反应在80℃的微波中加热2小时，然后冷却至室温，并且使用水稀释。通过过滤来收集固体，使用水、50%乙醇/水、然后为100%乙醇洗涤。在真空下将材料干燥过夜。以69%产率回收产物3-(5-(3-氯苯基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯甲酸叔丁酯的固体。
实施例89.3-(5-(3-氯苯基氨基)-3-((2，5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯甲酸的合成
将3-(5-(3-氯苯基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯甲酸叔丁酯(97mg,0.2mmol)溶解在2mL的TFA/DCM(1:1)以及在室温下搅拌1小时。通过在氮气流下蒸发来去除过量溶剂和TFA。使用水来稀释残渣，然后将混合物过滤。以85%产率来收集产物3-(5-(3-氯苯基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯甲酸的固体。LCMS(M+1=490)
实施例90.4-(3-(5-(3-氯苯基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101571
向反应反应烧瓶中，将3-(5-(3-氯苯基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯甲酸(30mg,0.06mmol)与HOBt(9.2mg,0.06mmol)、三乙胺(8.4μL,0.06mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11.2mg,0.06mmol)一起加入DMF(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后将EDC(11.5mg,0.06mmol)加入。将反应搅拌另外一小时，然后使用水稀释和过滤。使用更多的水、随后为乙醇来洗涤回收的固体。以73%产率来收集产物4-(3-(5-(3-氯苯基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的固体。LCMS(M+1=658)
实施例91.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基氨基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101572
将4-(3-(5-(3-氯苯基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(27mg,0.04mmol)溶解在2mL的TFA/DCM(1:1)中，然后在室温下搅拌1小时。通过在氮气流下蒸发来去除过量溶剂和TFA。使用水将残渣稀释，然后将混合物过滤。使用水、随后为50%乙醇洗涤回收的固体。以21%产率回收产物5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(3-(哌嗪-1-羰基)苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的固体。LCMS(M+1=558)
实施例92.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基) 苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101581
如[实施例90]相同的工序。LCMS(M+1=586)
使用类似于在上述例子中所列出的那些化学过程来制备下表中所述化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。表20B显示在表20A中所列出的化合物的生物活性。
表20A.
Figure BDA00001969223101591
表20B.
Figure BDA00001969223101592
实施例93.3-((7-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)甲基)苄腈的合成
Figure BDA00001969223101601
向反应烧瓶中，将5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(452mg,2.4mmol)与溴化(3-氰苄基)锌(II)(6mL,3.75mmol,在DMF中0.625M)、Pd(PPh3)4(110mg,0.1mmol)、和DMF(10mL)一起加入。将反应在60℃下加热4小时，然后冷却至室温。将反应混合物倾倒至饱和水性NH4Cl溶液和冰中，并且使用乙酸乙酯来萃取。使用水、饱和NaCl溶液洗涤合并的萃取物，然后经Na2SO4干燥。将溶剂在真空中去除以及通过使用35%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂的硅胶柱层析来纯化残渣。以64%产率回收产物3-((7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)苄腈。LCMS(M+1=269)
实施例94.3-((7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)苄腈的 合成
Figure BDA00001969223101602
向反应烧瓶中，将3-((7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)苄腈(400mg,1.5mmol)与环丙基胺(115μL,1.6mmol)、三乙胺(230μL,1.6mmol)、和乙腈(3mL)一起加入。将反应在80℃下搅拌8小时，然后冷却至室温，使用水稀释、过滤以及使用水洗涤。在经真空干燥过夜后，以83%产率收集产物3-((7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)苄腈的固体。LCMS(M+1＝290)
实施例95.3-((7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基) 苄腈的合成
Figure BDA00001969223101611
向在DMF(0.6mL)中3-((7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)苄腈(69mg,0.24mmol)，将POCl3(130μL,1.4mmol)在室温下加入。在加入完成后，将反应在室温下搅拌1小时。然后，通过加入冰冷6N NaOH来猝灭反应。使用水来稀释混合物以及通过过滤来收集固体。使用水将固体洗涤几次，然后在真空下干燥过夜。以37%产率来收集产物3-((7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)苄腈的固体。LCMS(M+1=318)
实施例96.3-((7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-5-基)甲基)苄腈的合成
Figure BDA00001969223101612
向反应烧瓶中，将3-((7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)苄腈(28mg,0.09mmol)与乙内酰脲(9mg,0.09mmol)和哌啶(9μL,0.09mmol)一起加入乙醇(0.5mL)中。将反应在80℃的微波中加热30分钟，然后冷却至室温，并且使用水稀释。通过过滤来收集固体，使用水、50%乙醇/水、然后为100%乙醇洗涤。真空下将材料干燥过夜。以34%产率收集产物3-((7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)苄腈的固体。LCMS(M+1=400)
表21.
Figure BDA00001969223101621
实施例97.环丙基(3-甲酰基-5-(3-羟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨 基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101622
向在14mL的1,2-二甲氧基乙烷/EtOH的2:1混合物中5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(650mg,1.93mmol)加入3-羟苯基硼酸(399mg,2.89mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(112mg,0.096mmol)、以及Na2CO3的2M水性溶液(2.9mL,5.79mmol)。将混合物在85℃下搅拌1h。通过旋转蒸发将挥发物去除以及通过硅胶层析(0%-30%EtOAc/己烷)来纯化残渣以得到400mg的环丙基(3-甲酰基-5-(3-羟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯。(52%)。LCMS(M+1=395)
实施例98.7-(环丙基氨基)-5-(3-羟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛的 合成
向在二氯甲烷(20mL)中环丙基(3-甲酰基-5-(3-羟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.01mmol)加入TFA(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。通过旋转蒸发将挥发物去除以及通过硅胶层析(0%-40%EtOAc/己烷)来纯化残渣以得到103mg的7-(环丙基氨基)-5-(3羟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛。(35%)。LCMS(M+1=295)
实施例99.5-((7-(环丙基氨基)-5-(3-羟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基) 亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101632
向在EtOH(2mL)中7-(环丙基氨基)-5-(3羟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(100mg,0.34mmol)加入哌啶(67μL,0.68mmol)、和乙内酰脲(34mg,0.34mmol)。将反应在50℃下搅拌过夜。通过过滤来分离形成的固体以提供70mg的5-((7-(环丙基氨基)-5-(3-羟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(55%)。LCMS(M+1=377)
实施例100.环丙基(3-甲酰基-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101641
如[实施例97]相同的工序。LCMS(M+1=463)
实施例101.7-(环丙基氨基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲醛的合成
Figure BDA00001969223101642
如[实施例98]相同的工序。LCMS(M+1=363)
实施例102.5-((7-(环丙基氨基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101643
如[实施例99]相同的工序。LCMS(M+1=445)
实施例103.环丙基(3-甲酰基-5-(3-(羟甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7- 基)氨基甲酸叔丁酯的合成
如[实施例97]相同的工序。LCMS(M+1=409)
实施例104.7-(环丙基氨基)-5-(3-(羟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲醛的合成
Figure BDA00001969223101652
如[实施例98]相同的工序。LCMS(M+1=309)
实施例105.5-((7-(环丙基氨基)-5-(3-(羟甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮的合成
如[实施例99]相同的工序。LCMS(M+1=391)
实施例106.3-(7-(叔丁氧羰基(环丙基)氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶 -5-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00001969223101661
如[实施例97]相同的工序。LCMS(M+1=437)
实施例107.3-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲酸 甲酯的合成
Figure BDA00001969223101662
如[实施例98]相同的工序。LCMS(M+1=337)
实施例108.3-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA00001969223101663
如[实施例99]相同的工序。LCMS(M+1=419)
实施例109.环丙基(3-甲酰基-5-(3-(甲基磺酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-7-基)氨基甲酸甲基叔丁酯的合成
如[实施例97]相同的工序。LCMS(M+1=457)
实施例110.7-(环丙基氨基)-5-(3-(甲基磺酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲醛的合成
Figure BDA00001969223101672
如[实施例98]相同的工序。LCMS(M+1=357)
实施例111.5-((7-(环丙基氨基)-5-(3-(甲基磺酰基)苯基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101673
如[实施例99]相同的工序。LCMS(M+1=439)
实施例112.环丙基(3-甲酰基-5-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101681
如[实施例97]相同的工序。LCMS(M+1=472)
实施例113.3-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-N-甲苯 磺酰胺的合成
Figure BDA00001969223101682
如[实施例98]相同的工序。LCMS(M+1=372)
实施例114.3-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-5-基)-N-甲苯磺酰胺的合成
Figure BDA00001969223101683
如[实施例99]相同的工序。LCMS(M+1=454)
实施例115.环丙基(3-甲酰基-5-(3-(甲基亚磺酰氨基)苯基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101691
如[实施例97]相同的工序。LCMS(M+1=472)
实施例116.N-(3-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯基) 甲烷磺胺的合成
Figure BDA00001969223101692
如[实施例98]相同的工序。LCMS(M+1=372)
实施例117.N-(3-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡 唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苯基)甲烷磺胺的合成
Figure BDA00001969223101693
如[实施例99]相同的工序。LCMS(M+1=454)
实施例118.环丙基(5-(3-(二甲基氨基)苯基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶 -7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101701
如[实施例97]相同的工序。LCMS(M+1=422)
实施例119.7-(环丙基氨基)-5-(3-(二甲基氨基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲醛的合成
Figure BDA00001969223101702
如[实施例98]相同的工序。LCMS(M+1=322)
实施例120 5-((7-(环丙基氨基)-5-(3-(二甲基氨基)苯基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101703
如[实施例99]相同的工序。LCMS(M+1=404)
实施例121 5-(3-氰基苯基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨 基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101711
如[实施例97]相同的工序。LCMS(M+1=404)
实施例122 3-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)苄腈的 合成
Figure BDA00001969223101712
如[实施例98]相同的工序。LCMS(M+1=304)
实施例123 3-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-5-基)苄腈的合成
Figure BDA00001969223101713
如[实施例99]相同的工序。LCMS(M+1=386)
实施例124 环丙基(5-(3-氟苯基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基 甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101721
如[实施例99]相同的工序。LCMS(M+1=397)
实施例125 7-(环丙基氨基)-5-(3-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛的 合成
Figure BDA00001969223101722
如[实施例98]相同的工序。LCMS(M+1=297)
实施例126 5-((7-(环丙基氨基)-5-(3-氟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基) 亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101723
如[实施例99]相同的工序。LCMS(M+1=379)
实施例127 环丙基(3-甲酰基-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨 基甲酸叔丁酯的合成
如[实施例97]相同的工序。LCMS(M+1=380)
实施例128 7-(环丙基氨基)-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛的 合成
Figure BDA00001969223101732
如[实施例98]相同的工序。LCMS(M+1=280)
实施例129 5-((7-(环丙基氨基)-5-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基) 亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101733
如[实施例99]相同的工序。LCMS(M+1=362)
实施例130 环丙基(3-甲酰基-5-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨 基甲酸叔丁酯的合成
如[实施例97]相同的工序。LCMS(M+1=380)
实施例131 7-(环丙基氨基)-5-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛的 合成
Figure BDA00001969223101742
如[实施例98]相同的工序。LCMS(M+1=280)
实施例132 5-((7-(环丙基氨基)-5-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基) 亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
如[实施例99]相同的工序。LCMS(M+1=362)
实施例133 环丙基(5-(2-氟吡啶-4-基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基) 氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101751
如[实施例97]相同的工序。LCMS(M+1=398)
实施例134 7-(环丙基氨基)-5-(2-氟吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲 醛的合成
Figure BDA00001969223101752
如[实施例98]相同的工序。LCMS(M+1=298)
实施例135 5-((7-(环丙基氨基)-5-(2-氟吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 -3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101753
如[实施例99]相同的工序。LCMS(M+1=380)
实施例136 环丙基(3-甲酰基-5-(4-羟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨 基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101761
如[实施例97]相同的工序。LCMS(M+1=395)
实施例137 7-(环丙基氨基)-5-(4-羟苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛的 合成
Figure BDA00001969223101762
如[实施例98]相同的工序。LCMS(M+1=295)
实施例138 5-((7-(环丙基氨基)-5-(4-羟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基) 亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101763
如[实施例99]相同的工序。LCMS(M+1=377)
实施例139 环丙基(3-甲酰基-5-(3-(吗啉代甲基)苯基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
如[实施例97]相同的工序。LCMS(M+1=478)
实施例140 7-(环丙基氨基)-5-(3-(吗啉代甲基)苯基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-3-甲醛的合成
Figure BDA00001969223101772
如[实施例98]相同的工序。LCMS(M+1=378)
实施例141 5-((7-(环丙基氨基)-5-(3-(吗啉代甲基)苯基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101773
如[实施例99]相同的工序。LCMS(M+1=460)
实施例142 叔丁基环丙基(3-甲酰基-5-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸酯的合成
如[实施例97]相同的工序。LCMS(M+1=491)
实施例143 7-(环丙基氨基)-5-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛的合成
如[实施例98]相同的工序。LCMS(M+1=391)
实施例144 5-((7-(环丙基氨基)-5-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101783
如[实施例99]相同的工序。LCMS(M+1=473)
实施例145 5-(3-(乙酰氨基甲基)苯基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基 (环丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101791
如[实施例97]相同的工序。LCMS(M+1=450)
实施例146 N-(3-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苄基) 乙酰胺的合成
Figure BDA00001969223101792
如[实施例98]相同的工序。LCMS(M+1=350)
实施例147 N-(3-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苄基)乙酰胺的合成
Figure BDA00001969223101793
如[实施例99]相同的工序。LCMS(M+1=432)
实施例148 5-(3-(氨基甲基)苯基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 -3-甲醛的合成
Figure BDA00001969223101801
向5-(3-(乙酰氨基甲基)苯基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.111mmol)中加入在1,4-二噁烷中1mL的4M HCl和1mL的H2O。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，然后使用水稀释。向反应混合物中，将5M NaOH加入以调节pH至>10，然后使用CH2Cl2来萃取混合物。收集有机层，经MgSO4干燥，过滤和蒸发至干以得到24mg的5-(3-(氨基甲基)苯基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(70%)。LCMS(M+1=308)
实施例149 5-((5-(3-(氨基甲基)苯基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1，5- 啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223101802
如[实施例99]相同的工序。LCMS(M+1=390)
使用类似于在实施例98和实施例99中所列出的那些化学过程来制备下表中所述的化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。表22B显示在表22A中所列出的化合物的生物活性。
表22A.
Figure BDA00001969223101811
Figure BDA00001969223101821
Figure BDA00001969223101831
Figure BDA00001969223101841
表22B.
Figure BDA00001969223101851
Figure BDA00001969223101861
Figure BDA00001969223101871
实施例150.5-(7-(叔丁氧羰基(环丙基)氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶 -5-基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成
Figure BDA00001969223101872
如[实施例97]相同的工序。LCMS(M+1=443)
实施例151.5-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2- 羧酸甲酯的合成
如[实施例98]相同的工序。LCMS(M+1=343)
实施例152.5-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸甲酯的合成
Figure BDA00001969223101882
如[实施例99]相同的工序。LCMS(M+1=425)
实施例153.5-(5-氰基噻吩-2-基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙 基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223101883
如[实施例97]相同的工序。LCMS(M+1=410)
实施例154.5-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2- 腈的合成
Figure BDA00001969223101891
如[实施例98]相同的工序。LCMS(M+1=310)
实施例155.5-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-腈的合成
Figure BDA00001969223101892
如[实施例99]相同的工序。LCMS(M+1=392)
实施例156.5-(7-(叔丁氧羰基(环丙基)氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶 -5-基)噻吩-2-羧酸的合成
向在30mL的1,2-二甲氧基乙烷/EtOH的2:1混合物中5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(1g,2.97mmol)加入2-羧基噻吩-5-硼酸(766mg,4.45mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(171mg,0.148mmol)、和Na2CO3的2M水性溶液(4.45mL,8.91mmol)。将混合物在95℃下搅拌3小时，然后冷却至室温，并且在2N NaOH和乙酸乙酯之间分层。将层分离以及使用浓盐酸将水层酸化至pH<3。使用二氯甲烷来萃取水层。使用盐水来洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤和蒸发至干以得到450mg的5-(7-(叔丁氧羰基(环丙基)氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸。通过硅胶层析(0%-20%MeOH/CH2Cl2)来纯化在第一乙酸乙酯层中的一些另外的材料以得到另外550mg的5-(7-(叔丁氧羰基(环丙基)氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸(79%)。LCMS(M+1=429)
实施例157.5-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2- 羧酸的合成
Figure BDA00001969223101901
向5-(7-(叔丁氧羰基(环丙基)氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸(1g,2.33mmol)中加入在二噁烷中8mL的4M HCl和另外5mL的二噁烷。将反应混合物在80℃下搅拌2小时，冷却至室温，然后在CH2Cl2和H2O之间分层。将在两层之间形成的乳剂过滤以及使用H2O漂洗。将回收的固体经真空下干燥以得到627mg的5-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸的红色固体(82%)。LCMS(M+1=329)
实施例158.5-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)-N-(3- 甲氧基丙基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure BDA00001969223101911
在预先搅拌5分钟下向2mL的DMF中5-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸(30mg,0.091mmol)、EDCI(19mg,0.10mmol)、Et3N(14μL,0.10mmol)、和HOBt(14mg,0.10mmol)加入3-甲氧基丙胺(10μL,0.10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。使用乙酸乙酯将反应稀释，使用H2O、盐水来洗涤，经MgSO4干燥、过滤、和蒸发至干以得到30mg的5-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-N-(3-甲氧基丙基)噻吩-2-甲酰胺(83%)。LCMS(M+1=400)
实施例159.5-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-5-基)-N-(3-甲氧基丙基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure BDA00001969223101912
向在EtOH(1mL)中5-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-N-(3-甲氧基丙基)噻吩-2-甲酰胺(30mg,0.075mmol)加入哌啶(20μL,0.150mmol)和乙内酰脲(10mg,0.075mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌3小时。通过过滤来分离所形成的固体以得到5-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-N-(3-甲氧基丙基)噻吩-2-甲酰胺。LCMS(M+1=482)
实施例160 5-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2- 甲酰胺的合成
向在2mL的DMF中5-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸(40mg,0.122mmol)、HATU(70mg,0.183mmol)、HOBt(4mg,0.024mmol)和DIEA(85μL,0.488mmol)加入氯化铵(20mg,0.366mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。使用乙酸乙酯来稀释反应混合物，经饱和NaHCO3溶液、盐水来洗涤，经MgSO4干燥、过滤、和蒸发至干以得到42mg的5-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-甲酰胺(100%)。LCMS(M+1=328).
实施例161 5-(7-(环丙基氨基)-3-((2，5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡 [1，5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure BDA00001969223101922
如[实施例159]相同的工序。LCMS(M+1=410)
使用在实施例158和实施例159中所列出的那些化学过程来制备在下表中所述的化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。表23B显示在表23A中化合物的生物活性。
Figure BDA00001969223101931
Figure BDA00001969223101941
Figure BDA00001969223101951
Figure BDA00001969223101961
Figure BDA00001969223101971
Figure BDA00001969223101981
Figure BDA00001969223102001
Figure BDA00001969223102011
Figure BDA00001969223102021
Figure BDA00001969223102031
表23A.
表23B.
Figure BDA00001969223102032
Figure BDA00001969223102041
Figure BDA00001969223102051
Figure BDA00001969223102061
Figure BDA00001969223102071
Figure BDA00001969223102081
Figure BDA00001969223102091
Figure BDA00001969223102101
Figure BDA00001969223102111
实施例162.4-(7-(叔丁氧羰基(环丙基)氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶 -5-基)噻吩-2-羧酸的合成
Figure BDA00001969223102112
将5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.48mmol)和售(Combi-Blocks)2-羧基噻吩-4-硼酸频哪醇酯(754mg,2.97mmol)溶解在乙腈中。将2M Na2CO3(1mL)加入以及使用N2流脱气10min。将PdCl2dppf·CH2Cl2(60mg,0.07mmol)加入以及将反应在100℃下加热1.5h。使用1.5N NaOH(80mL)来稀释反应以及通过硅胶过滤。通过加入6MHCl将滤液的pH调节至pH=3。将所得的沉淀过滤以及经真空干燥以得到4-(7-(叔丁氧羰基(环丙基)氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸(473mg,74%)的棕褐色固体。LCMS(ES):>90%纯,m/z 429[M+1]+。
实施例163.4-(7-(环丙基)氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)噻吩 -2-羧酸的合成
Figure BDA00001969223102121
将4-(7-(叔丁氧羰基(环丙基)氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸(473mg,1.10mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(3mL)中。在1h后，在空气流下将暗红色溶液浓缩。使用Et2O (5mL)将红色油状物磨碎以及将沉淀过滤以得到4-(7-(环丙基)氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸(321mg,88%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 329[M+1]+。
实施例164.(Z)-4-(7-(环丙基)氨基)-3-((2，5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基) 吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸的合成
Figure BDA00001969223102122
将乙内酰脲(292mg,2.92mmol)和哌啶(285μL,2.89mmol加入溶解在乙醇(5mL)中4-(7-(环丙基)氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸(315mg,0.96mmol)。将反应在80℃下加热。在15h后，将反应冷却至室温，然后使用水(10mL)稀释。通过加入1N HCl来调节pH至pH=3。收集黄色沉淀以及使用1:1乙醇：水(10mL)、然后为乙醇(10mL)来洗涤。将固体在真空中干燥以得到(Z)-4-(7-(环丙基)氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸(362mg,92%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 411[M+1]+。
实施例165.(Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-(5-(2,6-二甲基吗啉-4-羰基)噻吩 -3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
将(Z)-4-(7-(环丙基)氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)噻吩-2-羧酸(1.0eq,34mg,0.0828mmol)与HOBt.H2O(2.0eq,22mg,0.163mmol)、2,6二甲基吗啉(异构体混合物,4.0eq,41μl,0.333mmol)、在NMP(0.5ml)中DIEA(2.0eq,29μl,0.166mmol)混合在小瓶中。将EDCI(2.0eq,32mg,0.166mmol)加入以及将混合物在70℃下搅拌1小时。将水加入以及将所得的沉淀过滤和干燥。在乙酸乙酯和己烷的混合物中研磨材料，过滤和在真空中干燥以得到(Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-(5-(2,6-二甲基吗啉-4-羰基)噻吩-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的黄色固体(26mg,62%产率)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 508[M+1]+。
使用类似于实施例165中所描述的化学过程的条件来制备以下化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。表24B显示在表24A中所列出的化合物的生物活性。
表24A.
Figure BDA00001969223102141
Figure BDA00001969223102151
表24B.
Figure BDA00001969223102152
Figure BDA00001969223102161
实施例166.5-(羟甲基)噻吩-2-硼酸的合成
Figure BDA00001969223102162
根据专利公开WO2007/118137所述工序从市售5-甲酰噻吩-2-硼酸(Combi-Blocks)中制备5-(羟甲基)噻吩-2-硼酸。
实施例167.环丙基(3-甲酰基-5-(5-(羟甲基)噻吩-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯的合成
Figure BDA00001969223102171
注意：在加入之前在单独的烧瓶中使用N2流将DME和2M Na2CO3脱气。将5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,4.45mmol)溶解在DME(40mL)中。将粗品5-(羟甲基)噻吩-3-硼酸(1.4g,8.9mmol)加入，随后为Pd(PPh3)4(510mg,0.45mmol)以及最终为2M Na2CO3(6.7mL,13.3mmol)。将反应在90℃下加热2h。使溶液在EtOAc(100mL)和0.5N HCl(100mL)之间分层。使用EtOAc(2x75mL)来萃取水层。使用盐水(250mL)来洗涤有机物，经MgSO4干燥、过滤和在真空中浓缩。通过快速柱层析(30-45%EtOAc/己烷)将残渣纯化，然后使用己烷(3x10mL)来磨碎以得到环丙基(3-甲酰基-5-(5-(羟甲基)噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(984mg,53%)的米色固体。LCMS(ES):>95%纯,m/z415[M+1]+。
实施例168.5-(5-(溴甲基)噻吩-2-基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-3-甲醛的合成
Figure BDA00001969223102172
将溴化氢(在水中48%，5mL)逐滴加入混悬在二氯甲烷(5mL)中环丙基(3-甲酰基-5-(5-(羟甲基)噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(980mg,2.4mmol)。在加入时溶液立即变成棕色并且均匀。将反应加热至40℃4小时，然后使用二氯甲烷(10mL)稀释。将液体倾出，并且使用二氯甲烷(3x 10mL)来洗涤胶质残渣。使用饱和NaHCO3(20mL)和盐水(20mL)连续洗涤合并的液体，然后经MgSO4干燥、过滤和真空中浓缩。使用己烷将残渣磨碎，然后通过快速柱层析(10-20%EtOAc/己烷)来纯化以得到5-(5-(溴甲基)噻吩-2-基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(300mg,34%)的黄色固体。LCMS(ES):>95%纯,m/z 378[M+1]+.
实施例169.(Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-(5-吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基) 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102181
将碳酸钾(30mg,0.20mmol)加入溶解在DMF(0.7mL)中5-(5-(溴甲基)噻吩-2-基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(25mg,0.07mmol)。将吡咯烷(6μL,0.07mmol)加入以及使反应加热至60℃4h。将水(3mL)加入以及将橙色沉淀过滤和在真空中干燥以得到7-(环丙基氨基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(13mg,54%)，将其在未进一步纯化下使用。LCMS(ES):>85%纯,m/z 368[M+1]+。
将乙内酰脲(3mg,0.03mmol)和哌啶(3μL,0.03mmol)加入溶解在乙醇(0.5mL)的7-(环丙基氨基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(12mg,0.03mmol)。将反应在80℃下加热。在15h后，将反应冷却至室温，然后使用水(3mL)稀释。收集沉淀以及使用1:1乙醇：水(3mL)洗涤，并且在真空中干燥以得到(Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-(5-吡咯烷-1-基甲基)噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(2.8mg,在两步内9%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 450[M+1]+。
使用类似于在实施例168和实施例169中所列出的那些化学过程来制备在下表中所述的化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。表25B显示在表25A中所列出的化合物的生物活性。
表25A.
表25B.
Figure BDA00001969223102201
实施例170.5-(羟甲基)噻吩-3-硼酸的合成
Figure BDA00001969223102202
根据在专利申请WO2007/118137中所述的工序从市售5-甲酰噻吩-3-硼酸(Combi-Blocks)中制备5-(羟甲基)噻吩-3-硼酸。
实施例171.环丙基(3-甲酰基-5-(5-(羟甲基)噻吩-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223102211
注意：在加入前在单独的烧瓶中使用N2流来脱气DME和2M Na2CO3。将5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(750mg,2.22mmol)溶解在DME(22mL)中。将粗品5-(羟甲基)噻吩-3-硼酸(880mg,5.57mmol)加入，随后为Pd(PPh3)4(256mg,0.22mmol)以及最终为2MNa2CO3(3.3mL,6.60mmol)。将反应加热至90℃2h。使溶液在EtOAc(100mL)和0.5N HCl(100mL)之间分层。使用EtOAc(2x 75mL)来萃取水层。使用盐水(250mL)来洗涤有机物，经MgSO4干燥，过滤和在真空中浓缩。通过快速柱层析(30-45%EtOAc/己烷)来纯化残渣，然后使用己烷(3x 10mL)来磨碎以得到环丙基(3-甲酰基-5-(5-(羟甲基)噻吩-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(638mg,69%)的米色固体。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:10.34(s,1H),8.55(s,1H),8.11(d,1H,J=1.6Hz),7.76(d,1H,J=1.6Hz),7.18(s,1H),4.93(bs,2H),3.30(dddd,1H,J=6.8,6.8,3.6,3.6Hz),2.15(bs,1H),1.42(s,9H),0.85-0.92(m,2H),0.63-0.70(m,2H).LCMS(ES):>95%纯,m/z 415[M+1]+。
实施例172.7-(环丙基氨基)-5-(5-(羟甲基)噻吩-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-3-甲醛2,2,2,-三氟乙酸的合成
将环丙基(3-甲酰基-5-(5-(羟甲基)噻吩-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(20mg,0.05mmol)溶解在二氯甲烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)中。在1h后，在空气流下将溶液浓缩。通过制备型HPLC来纯化残渣以得到7-(环丙基氨基)-5-(5-(羟甲基)噻吩-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛2,2,2-三氟乙酸(4.8mg,23%)。
实施例173.5-(5-(溴甲基)噻吩-3-基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[15-a]嘧 啶-3-甲醛的合成
Figure BDA00001969223102222
将溴化氢(在水中48%，2.5mL)逐滴加入混悬在二氯甲烷(3.5mL)中环丙基(3-甲酰基-5-(5-(羟甲基)噻吩-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯(561mg,1.35mmol)。在加入时溶液立即变成棕色并且均匀。将反应加热至40℃3h，然后使用二氯甲烷(10mL)来稀释。将液体倾出一集使用二氯甲烷(3x10mL)来洗涤胶质残渣。使用饱和的NaHCO3(20mL)和盐水(20mL)来连续洗涤合并的液体，然后经MgSO4干燥，过滤和在真空中浓缩。使用己烷来研磨残渣，然后通过快速柱层析(15-40%EtOAc/己烷)来纯化以得到5-(5-(溴甲基)噻吩-3-基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(105mg,20%)的黄色固体。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:10.26(s,1H),8.44(s,1H),8.12(d,1H,J=1.6Hz),7.80(s,1H),6.73(s,1H),6.65(bs,1H),4.80(s,2H),2.81(m,1H),1.03-1.09(m,2H),0.84-0.89(m,2H).LCMS(ES):>95%纯,m/z 378[M+1]+。
实施例174.(Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-(5-吡咯烷-1-基甲基)噻吩-3-基) 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102231
将碳酸钾(30mg,0.20mmol)加入溶解在DMF(0.7mL)中5-(5-(溴甲基)噻吩-3-基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(25mg,0.07mmol)。将吡咯烷(6μL,0.07mmol)加入，以及将反应加热至50℃1.25h。将水(3mL)加入以及将橙色沉淀过滤和在真空中干燥以得到7-(环丙基氨基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(13mg,54%)，将其在未进一步纯化下使用。LCMS(ES):>85%纯,m/z 368[M+1]+。
将乙内酰脲(3mg,0.03mmol)和哌啶(3μL,0.03mmol)加入溶解在乙醇(0.5mL)中7-(环丙基氨基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(12mg,0.03mmol)。将反应在80℃下加热。在15h后，将反应冷却至室温，然后使用水(3mL)稀释。收集沉淀以及使用1:1乙醇：水(3mL)洗涤以及在真空中干燥以得到(Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-(5-吡咯烷-1-基甲基)噻吩-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(2.8mg,在两步内9%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 450[M+1]+。
使用类似于在实施例174中所列出的那些化学过程来制备在下表中所述化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。表26B显示在表26A中所列出的化合物的生物活性。
Figure BDA00001969223102241
表26B.
Figure BDA00001969223102242
在图3中所示出的化学过程可用于制备被甲基取代的类似物7。在Suzuki反应条件下市售硼酸1可与5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯2反应以得到甲基酮3。在诸如在US2007/244094所描述的条件下或在European Journal of Medicinal Chemistry,vol 32,1997,143-150所描述的反应条件的还原氨基化条件下该化合物3可与各种取代的胺4反应以制备化合物5。在Vilsmeier条件下化合物5可转化为醛6。通过与在乙醇中乙内酰脲和哌啶反应化合物6可转化为化合物7。
使用类似的化学过程可制备在下表27中分子。
表27.
实施例175.6-溴-N-环丙基咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-胺的合成
Figure BDA00001969223102252
将二异丙基乙胺(2.4mL,13.62mmol)和环丙基胺(943μL,13.62mmol)加入溶解在2-丙醇(9mL)中市售(Ark Pharm,Inc.)6,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(2.51g,9.08mmol)。将溶液置于80℃油浴中。在4.5h后，将挥发物在真空中去除。使棕色残渣在二氯甲烷(50mL)和水(50mL)之间分层。使用水(50mL)、然后为盐水(50mL)将有机层进一步洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤和在真空中浓缩。通过硅胶短塞过滤(40%EtOAc/己烷)来纯化残渣以及将滤液在真空中浓缩以得到6-溴-N-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(2.19g,95%)的浅棕色固体。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.61(s,1H),7.46(d,1H,J=1.2Hz),7.44(d,1H,J=1.2Hz),6.26(bs,1H),3.02(dddd,1H,J=7.2,7.2,7.2,3.6Hz),0.89-0.95(m,2H),0.64-0.69(m,2H).LCMS(ES):>95%纯,m/z 254[M+1]+。
实施例176.6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基(环丙基)氨基甲酸叔丁基酯 的合成
Figure BDA00001969223102261
将6-溴-N-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(0.5g,1.98mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中。将二碳酸二叔丁酯(733mg,3.35mmol)、DMAP(5mg,0.02mmol)和吡啶(0.4mL)连续加入。在12h后，使用EtOAc(50mL)来稀释溶液，然后使用1N HCl(50mL)、1N NaOH(50mL)、和盐水(50mL)连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤和在真空中浓缩。使用己烷(5mL)来磨碎残渣以得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(337mg,48%)的米色固体。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.18(s,1H),7.78(d,1H,J=0.8Hz),7.67(d,1H,J=0.8Hz),3.25(dddd,1H,J=6.8,6.8,3.6,3.6Hz),1.20(s,9H),0.78-0.86(m,2H),0.71-0.77(m,2H).LCMS(ES):>90%纯,m/z 354[M+1]+。
实施例177.6-溴-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲醛的合成
Figure BDA00001969223102271
在0℃下将氯氧化磷(V)(3.9mL,42.68mmol)逐滴加入无水DMF(16mL)。将6-溴-N-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺(900mg,3.56mmol)溶解在无水DMF(24mL)中，并且加入超过两分钟。将溶液置于85℃油浴5h。将溶液冷却至0℃以及将浓盐酸(30mL)加入。将混合物碱化至pH=10w/3NNaOH(~175mL)。使用二氯甲烷(3x 250mL)来萃取混合物，以及使用盐水(500mL)来洗涤有机物。将有机层经MgSO4干燥、过滤和在真空中浓缩。通过快速柱层析(30%EtOAc/己烷)来纯化残渣以得到6-溴-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲醛(490mg,49%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 282[M+1]+。
实施例178.6-溴-3-甲酰咪唑并[12-a]吡嗪-8-基(环丙基)氨基甲酸叔 丁酯的合成
Figure BDA00001969223102272
将二碳酸二叔丁酯(1.16g,5.30mmol)和DMAP(21mg,0.18mmol)加入在二氯甲烷(15mL)中6-溴-8-(环丙基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲醛(994mg,3.50mmol)的溶液。在2.5h后，使溶液在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分层。使用EtOAc(2x75mL)来进一步萃取水层。使用盐水(250mL)将有机物洗涤，经MgSO4干燥、过滤和在真空中浓缩。通过快速柱层析(30%EtOAc/己烷)来纯化残渣以得到6-溴-3-甲酰咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.17g,87%)的棕色泡沫。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:10.05(s,1H),9.42(s,1H),8.37(s,1H),3.25(dddd,1H,J=6.8,6.8,4.0,4.0Hz),1.22(s,9H),0.85-0.90(m,2H),0.69-0.75(m,2H).LCMS(ES):>95%纯,m/z 382[M+1]+。
实施例179.环丙基(3-甲酰基-6-(3-三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡 嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223102281
将6-溴-3-甲酰咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.34mmol)、3-(三氟甲氧基)苯基硼酸(105mg,0.51mmol)、3M Na2CO3(1.1mL,3.4mmol)和DME(4.5mL)合并。使用N2流将溶液脱气10min。将Pd(PPh3)4加入以及将溶液回流2h。使溶液在二氯甲烷(25mL)和水(25mL)之间分层。使用二氯甲烷(2x 25mL)来进一步萃取水层。使用盐水(50mL)来洗涤有机物，经MgSO4干燥，过滤和在真空中浓缩。通过快速柱层析(30-45%EtOAc/己烷)来纯化残渣以得到环丙基(3-甲酰基-6-(3-三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(96mg,61%)的嫩黄色固体。LCMS(ES):>95%纯,m/z 463[M+1]+。
实施例180 环丙基(6-(3-三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨 基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223102282
以类似于实施例179的方式来合成环丙基(6-(3-三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(77%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 435[M+1]+。
实施例181 环丙基(6-(3-氟苯基)-3-甲酰咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基 甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223102291
以类似于实施例183的方式来合成环丙基(6-(3-氟苯基)-3-甲酰咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(28%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 435[M+1]+。
实施例182 环丙基(3-甲酰基-6-(3-(吗啉代甲基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡 嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223102292
将6-溴-3-甲酰咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.26mmol)、4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基]吗啉(118mg,0.39mmol)、3M Na2CO3(1.3mL,2.60mmol)和DME(3.5mL)合并。使用N2流将溶液脱气10min。将Pd(PPh3)4加入以及使溶液回流2h。使溶液在二氯甲烷(25mL)和水(25mL)之间分层。使用二氯甲烷(2x 25mL)来进一步萃取水层。使用盐水(50mL)来洗涤有机物，经MgSO4干燥，过滤和在真空中浓缩。通过制备型TLC(5%MeOH/二氯甲烷)来纯化残渣以得到环丙基(3-甲酰基-6-(3-(吗啉代甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,48%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 478[M+1]+。
实施例183 环丙基(3-甲酰基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)咪唑并 [1，2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223102301
将三乙胺(912μL,6.56mmol)加入溶解在15mL压力管的无水DMF(2.2mL)中6-溴-3-甲酰咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg,0.66mmol)。使用N2流来脱气溶液10min。将三甲基甲硅烷基乙炔(927μL,6.56mmol)、Pd(PPh3)4(76mg,0.07mmol)、和碘化亚铜(I)(25mg,0.13mmol)加入以及将反应密封盒加热至65℃24h。使用EtOAc(50mL)将反应稀释，然后使用10%盐水(4x 50mL)和盐水(4x 50mL)来洗涤。将有机物经MgSO4干燥、过滤和在真空中浓缩。通过快速柱层析(30%EtOAc/己烷)来纯化残渣以得到环丙基(3-甲酰基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(186mg,71%)的棕色泡沫状固体。MS(ES):>95%纯,m/z 400[M+1]+。
实施例184 环丙基(3-甲酰基-6-((苯基乙炔基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基) 氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223102302
以类似于实施例183中的方式合成环丙基(3-甲酰基-6-((苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(64%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z403[M+1]+。
实施例185 环丙基(6-乙炔基-3-甲酰咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基甲 酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223102311
将碳酸钾(86mg,0.63mmol)加入溶解在甲醇(2.5mL)的环丙基(3-甲酰基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.13mmol)。在2h后，将挥发物在真空中去除。使残渣在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)中分层。使用二氯甲烷(2x10mL)来进一步萃取水层。使用盐水(30mL)来洗涤有机物，经MgSO4干燥、过滤和在真空中浓缩。通过快速柱层析(30%EtOAc/己烷)来纯化残渣以得到环丙基(6-乙炔基-3-甲酰咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(20mg,50%)的黄色泡沫状固体。LCMS(ES):>95%纯,m/z 327[M+1]+。
实施例186 环丙基(3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)-6-(3-三氟甲氧 基)苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将乙内酰脲(33mg,0.33mmol)和哌啶(33μL,0.33mmol)加入混悬在乙醇(0.5mL)中环丙基(3-甲酰基-6-(3-三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.11mmol)。将反应密封以及在微波中在80℃下辐照12h。将沉淀滤出以及使用乙醇(3mL)来洗涤以得到(Z)-环丙基(3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)-6-(3-三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(18mg,30%)的嫩黄色固体。LCMS(ES):>90%纯,m/z 545[M+1]+。
实施例187 5-((8-环丙基氨基)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-a] 吡嗪-3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮的合成
将环丙基(3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)-6-(3-三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(15mg,0.03mmol)溶解在二氯甲烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)。在1h后，在空气流下将溶液浓缩。通过制备型HPLC来纯化残渣以得到(Z)-5-((8-环丙基氨基)-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(0.9mg,8%)。
实施例188 环丙基(3-((25-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)-6-(苯基乙炔基) 咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223102322
将乙内酰脲(24mg,0.24mmol)和哌啶(24μL,0.24mmol)加入溶解在乙醇(1mL)中环丙基(3-甲酰基-6-((苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(24mg,0.06mmol)。将反应在80℃下加热12h，然后冷却至室温。将沉淀滤出和使用乙醇(3mL)来洗涤以得到环丙基(3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)-6-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(12mg,43%)的橙色/黄色固体。LCMS(ES)：>90%纯,m/z 485[M+1]+。
实施例189 (Z)-5-((8-(环丙基氨基)-6-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡嗪 -3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102331
将(Z)-环丙基(3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)-6-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(12mg,0.03mmol)溶解在二氯甲烷(0.3mL)和三氟乙酸(0.3mL)中。在1h后，在空气流下将溶液浓缩。使用Et2O将残渣磨碎以及过滤以得到(Z)-5-((8-(环丙基氨基)-6-(苯基乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(6mg,63%)的嫩黄色固体。
实施例190 (Z)-5-((8-(环丙基氨基)-6-(3-吗啉代甲基)苯基)咪唑并 [1,2-a]吡嗪-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸的合成
Figure BDA00001969223102332
将乙内酰脲(152mg,1.50mmol)和哌啶(150μL,1.50mmol)加入溶解在乙醇(1mL)中环丙基(3-甲酰基-6-(3-(吗啉代甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.13mmol)。将反应在80℃下加热4d，然后使用水(10mL)来稀释。将上清液倾出以及使用二氯甲烷(2x15mL)来萃取。使用盐水(30mL)来洗涤有机物，经MgSO4干燥，过滤盒在真空中浓缩以得到黄色固体。LCMS(ES):>95%纯,m/z 560[M+1]+。
将粗品固体溶解在二氯甲烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)中。在1h后，在空气流下将溶液浓缩。通过制备型HPLC来纯化残渣以得到(Z)-5-((8-(环丙基氨基)-6-(3-吗啉代甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸(5.5mg,在两步骤内8%)。
实施例191 (Z)-5-((8-环丙基氨基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-3- 基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102341
将乙内酰脲(18mg,0.17mmol)和哌啶(17μL,0.17mmol)加入溶解在乙醇(0.3mL)中环丙基(6-(3-氟苯基)-3-甲酰咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(23mg,0.06mmol)。将反应在80℃下加热18h，然后在真空中浓缩黄色固体。将粗品固体溶解在二氯甲烷(0.5mL)和三氟乙酸(1.5mL)中。在1h后，在空气流下将溶液浓缩。使用乙醇来磨碎残渣以及过滤以得到(Z)-5-((8-环丙基氨基)-6-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的橙色/黄色固体(2.4mg，在两步骤内10%)。
实施例192 相关化合物的合成
通过上述方法、通过选择对本领域技术人员显而易见的合适的初始材料来制备在下表中化合物。表28B显示在表28A中所列出的化合物的生物活性。
Figure BDA00001969223102342
Figure BDA00001969223102351
表28B.
Figure BDA00001969223102352
在图7中所述化学过程能用于制备被三氟甲基取代的类似物。市售2-氨基-3,5-二溴吡嗪和市售3-溴-1,1,1-三氟丙酮可以在50℃的诸如二噁英的溶剂中一起反应（在WO2003/82817中之前所述的条件），从而制备化合物3。化合物3可以与胺R1NH2反应以获得4。通过boc组能保护该材料，使4与类似Boc2O的试剂反应以获得5。在POCl3的存在的vilsmeir条件下该材料可进一步转化为6。在Suzuki条件下化合物6可与诸如硼酸或酯W-B(OR3)2的各种试剂反应以形成分子7。
在碱或酸的存在下通过加热6与胺或苯胺R5R6NH、醇或酚R5OH、醇或酚R5OH、硫醇或噻吩R5SH能制备7的其他类似物。在诸如哌啶的碱存在下通过加热7与在乙醇中乙内酰脲能制备化合物8。
通用方法
除非另有说明，以本发明式II/II’化合物的相同方式定义本化合物的各种取代基。
在图4和图5中所描述的化学过程能用于制备式II的各种取代的化合物。
取代的氨基吡唑1可与异硫氰酸盐2反应以形成中间体3。在诸如氢氧化钠的碱存在下化合物3能环化为4。在碱的存在下通过使用R7卤素能烷基化化合物4。使用氧氯化磷可将化合物5转化为化合物6。在类似于NMP或DMF的溶剂中通过加入胺R7R8NH至分子6能制备分子7。在Vilsmeier反应条件下通过使化合物7与DMF和氧氯化磷反应能获得化合物8。通过与格里纳德试剂R4MgX反应、随后为与诸如DCC的氧化剂反应或使用Swern反应条件能以两步将醛8转化为酮8b。
一旦在诸如乙醇的溶剂中加热以及在诸如哌啶的碱存在下化合物8和8a、或8b和8a能反应以形成化合物9。通过诸如间氯过苯甲酸或过硫酸氢钾制剂(oxone)的氧化剂的9的氧化能得到化合物10，其能含有各种数量的硫化物(n=0)、亚砜(n=1)或砜(n=2)。
在图5中所示出的化学过程能用于制备式II化合物的各种取代的类似物。
化合物10可在室温下混合或与胺R7R8NH加热以形成化合物11。化合物10可与肼R7R8N-NH2反应以形成化合物12。在诸如NaH或K2CO3的碱存在下化合物10能与醇或酚R7OH反应以形成化合物13。使用或不使用碱下化合物10能与硫醇或苯硫酚R7SH反应以形成化合物14。
在图6中描述的化学过程能用于制备通过芳基或杂芳基取代的类似物。在三(2-呋喃基)膦、铜(I)噻吩-2-羧酸酯以及Pd2dba3的存在下或者使用在Organic Letters 2002,vol 4(6),pp.979-981中所描述的条件，化合物7能与硼酸酯或酸W-B(OR7)2、或有机锡化合物W-Sn(R7)3反应。使用在图4中所描述的类似的化学过程能将化合物15转化为化合物18。
实施例193.2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1,3,5]三嗪-4(3H)-酮的合成
Figure BDA00001969223102371
根据在美国专利3,846,423中所公开的工序来制备材料。特征在于LCMS(ES):>95%纯,m/z 183[M+H]+。
实施例194.4-氯-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1,3,5]三嗪的合成
Figure BDA00001969223102372
在装备有磁搅拌棒的圆底烧瓶中，将2-(甲硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4(3H)-酮(1.0eq,10.43g,57.24mmol)混悬在乙腈(100ml)中。将氧氯化磷(4.0eq,21ml,229.4mmol)和三乙胺(1.05eq,8.4ml,60.27mmol)加入以及在回流下将混合物搅拌3.5小时，在此时LCMS表明反应完全。将混合物冷却以及缓慢倒入粉碎的冰（约600ml的最终总体积）。将固体过滤、使用水洗涤以及在真空烘箱中干燥以得到4-氯-2-(甲硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪的棕褐色固体(8.15g,71%产率)。LCMS(ES):>97%纯,m/z 201[M+H]+。
实施例195.N-环丙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1,3,5]三嗪-4-胺的合成
Figure BDA00001969223102381
将4-氯-2-(甲硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(1.0eq,6.26g,31.19mmol)混悬在无水NMP(50ml)中。通过注射器逐滴加入环丙基胺(1.5eq,3.2ml,46.26mmol)。内部温度升高至47℃。在没有任何内部冷却下将混合物搅拌1小时。将另外量的环丙胺(1ml)加入以及将混合物再另外搅拌1.5小时。在搅拌下将混合物缓慢倾倒至水(500ml)内。将所得的固体过滤，使用水洗涤以及在真空烘箱中干燥以得到N-环丙基-2-(甲硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺的棕褐色固体(5.44g,79%产率)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 222[M+H]+。
使用类似于实施例195的化学过程来制备下面分子。化合物通过LCMS来表述特征。
表29.
Figure BDA00001969223102382
Figure BDA00001969223102391
实施例196.4-(环丙基氨基)-2-(甲硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲 醛的合成
Figure BDA00001969223102392
在氮气氛下将N-环丙基-2-(甲硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1.0eq,3.10g,14.00mmol)溶解在无水DMF(50ml)中。在5分钟内将氧氯化磷(5.0eq,6.4ml,69.9mmol)逐滴加入。内部温度升高至45℃。将反应在70℃的油浴中搅拌4.5小时。将混合物冷却以及逐滴加入使用冰浴冷却的6NNaOH(150ml)的溶液。调节加入速度以维持水性NaOH的内部温度在16℃以下。在加入结束时，通过缓慢加入6N HCl来中和混合物以达到pH=5-6。将所得的固体过滤，使用水洗涤以及在真空烘箱中干燥过夜。分离4-(环丙基氨基)-2-(甲硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛的棕褐色固体(9.26g,93%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 250[M+H]+。
使用类似于实施例196的化学过程来制备以下分子。化合物特征通过LCMS表述。
表30.
Figure BDA00001969223102401
实施例197 (Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1,3,5]三 嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102411
将4-(环丙基氨基)-2-(甲硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛(1.0eq,3.00g,12.03mmol)混悬在乙醇(40ml)中。将乙内酰脲(1.5eq,1.81g,18.08mmol)和哌啶(1.5eq,1.78ml,18.01mmol)加入。在剧烈磁力搅拌3小时下将混合物在回流下加入。在冷却反应混合物后，将沉淀过滤，使用乙醇、然后为乙醇和水的混合物(1:1)洗涤。在真空中干燥后，分离(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的黄色固体(3.80g,95%)。LCMS(ES):>85%纯,m/z 332[M+H]+。
使用类似于实施例197的化学过程来制备以下分子。化合物通过LCMS来表述特征。
表31.
Figure BDA00001969223102412
Figure BDA00001969223102421
实施例198 (Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1，5-a][1,3,5] 三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮和(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基亚硫酰 基)吡唑并[1，5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102422
将(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(1.0eq,3.00g,9.05mmol)混悬在二氯甲烷(150ml)中。将m-cpba(77%纯度级别,5.0eq,10.1g,45.06mmol)加入以及将混合物在室温下搅拌4小时。通过加入二氯甲烷(500ml)来稀释反应。将固体过滤以及使用二氯甲烷洗涤。在干燥后，分离(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮和(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基亚硫酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的(1:1)混合物的黄色固体(2.67g,81%)。LCMS(ES):>85%纯,m/z364[M+H]+和m/z 398[M+H]+。在没有分离任何分子下将混合物用于下一步中。
使用类似于实施例198的化学过程来制备砜和亚砜的以下混合物。化合物通过LCMS来表述特征。
表32.
实施例199 (Z)-5-((2-(3-氯苯基氨基)-4-(环丙基氨基)吡唑并 [1，5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102432
将(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮和(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基亚硫酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(15mg)的(1:1)混合物与在NMP(0.2ml)中3-氯苯胺(0.1ml)混合，以及将混合物在微波烘箱中在120℃下加热15min。将甲醇加入以及将所得的固体过滤和干燥以得到(Z)-5-((2-(3-氯苯基氨基)-4-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的固体(7mg)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 411[M+H]+。
实施例200 (Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(环丙基甲基氨基)吡唑并 [1，5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102441
将(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮和(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基亚硫酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(36mg)的(1:1)混合物混悬在NMP(0.2ml)中。将环丙基甲胺(88μl)加入以及将混合物在室温下搅拌15分钟。将水和二氯甲烷加入以及将所得的沉淀过滤。在乙酸乙酯和己烷的混合物中磨碎后，分离(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(环丙基甲基氨基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的黄色固体)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 355[M+H]+。
实施例201 (Z)-5-((2-(3-氯苯氧基)-4-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a][1,3,5] 三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮.的合成
Figure BDA00001969223102442
将(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮和(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基亚硫酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(1.0eq,25mg,0.0704mmol)的(1:1)混合物合并在NMP(0.2ml)中具有3-氯酚(5.0eq,45mg,0.35mmol)和K2CO3(5.0eq,48mg,0.347mmol)的小瓶中。将混合物在90℃下搅拌1小时。将水加入以及将所得的固体过滤和干燥。在乙酸乙酯和己烷的混合物中磨碎，随后为过滤以得到(Z)-5-((2-(3-氯苯氧基)-4-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的棕褐色固体(20mg,69%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 412[M+H]+。
实施例202 (1r 4r)-4-(4-(环丙基氨基)-8-((Z)-(25-二氧咪唑烷-4-亚基) 甲基)吡唑并[1，5-a][1，3,5]三嗪-2-基氨基)-N-甲基环己烷甲酰胺的合成
将(1r,4r)-4-(4-(环丙基氨基)-8-((Z)-(2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基氨基)环己烷羧酸(1eq,12mg,0.028mmol)与甲胺盐酸盐(8eq,15mg,0.225mmol)、HOBt.H2O(2eq,8mg,0.056mmol)、DIEA(4eq,14μl,0.113mmol)和EDCI(4eq,22mg,0.113mmol)混合物在NMP(0.4ml)中。将混合物在70℃下搅拌2.5小时。将水加入以及将沉淀过滤以得到(1r,4r)-4-(4-(环丙基氨基)-8-((Z)-(2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基氨基)-N-甲基环己烷甲酰胺。LCMS(ES):>95%纯,m/z 440[M+H]+。
实施例203 (1r,4r)-4-(4-(环丙基氨基)-8-((Z)-(2,5-二氧咪唑烷-4-亚基) 甲基)吡唑并[1，5-a][1,3,5]三嗪-2-基氨基)环己烷甲酰胺的合成
Figure BDA00001969223102461
将(1r,4r)-4-(4-(环丙基氨基)-8-((Z)-(2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基氨基)环己烷羧酸(1 eq,12mg,0.028mmol)与氯化铵(8eq,12mg,0.225mmol)、HOBt.H2O(2eq,8mg,0.056mmol)、DIEA(4eq,14μl,0.113mmol)和EDCI(4eq,22mg,0.113mmol)混合在NMP(0.4ml)中。将混合物在70℃下搅拌2.5小时。将水加入以及将沉淀过滤以得到(1r,4r)-4-(4-(环丙基氨基)-8-((Z)-(2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基氨基)环己烷甲酰胺。LCMS(ES):>95%纯,m/z 426[M+H]+。
实施例204 (Z)-5-((2-((1r,4r)-4-氨基环己基氨基)-4-(环丙基氨基)吡唑 并[1，5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102462
将(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮和(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基亚硫酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(1.0eq,16mg,0.0451mmol)的(1:1)混合物与在NMP(0.4ml)中反式-1,4-二氨基环己烷(20.0eq,103mg,0.902mmol)在室温下反应3小时。将水和甲醇加入以及通过制备型HPLC来纯化材料。Genevac蒸发得到(Z)-5-((2-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-4-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸(15mg)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 398[M+H]+。
实施例205 环丙基(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1，5-a][1,3,5]三嗪 -4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223102471
将二碳酸二叔丁酯(327mg,1.50mmol)和DMAP(6mg,0.05mmol)加入溶解在二氯甲烷(4mL)中N-环丙基2-(甲硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(221mg,1mmol)。在15h后，使用EtOAc(100mL)来稀释溶液以及使用水(3x100mL)和盐水(100mL)连续洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤和在真空中浓缩至橙色油状物。通过快速柱层析(10%EtOAc/己烷)来纯化残渣以得到环丙基(2-(甲硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯(368mg,79%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 322[M+1]+。
实施例206 环丙基(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1，5-a][1,3,5]三嗪 -4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223102472
注意：在单独的烧瓶中使用N2流将THF脱气10min。将环丙基(2-(甲硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.31mmol)、-(三氟甲氧基)苯基硼酸(154mg,0.74mmol)、三-(2-呋喃基)膦(86mg,0.37mmol)、铜(I)噻吩-2-羧酸酯(167mg,0.88mmol)、Pd2dba3(24mg,0.03mmol)合并。将烧瓶排空以及填充满N2。将THF(3.7mL)加入以及将反应加热至50℃5d。使用Et2O(40mL)来稀释溶液以及使用10%NH4OH(3x 30mL)来洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤和在真空中浓缩。使用Et2O将固体残渣磨碎和过滤。将滤液在真空中浓缩以及通过快速柱层析(2.5-5%EtOAc/己烷)纯化以得到环丙基(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯(116mg,85%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 436[M+1]+。
实施例207 4-(环丙基氨基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并 [1，5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛的合成
Figure BDA00001969223102481
将环丙基(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶解在二氯甲烷(0.7mL)和三氟乙酸(0.7mL)中。在1h后，在空气流下将溶液浓缩以得到粗品4-(环丙基氨基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛，将其在未进一步纯化下使用。LCMS(ES):>90%纯,m/z 336[M+1]+。将4-(环丙基氨基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛(87mg,0.26mmol)溶解在DMF(0.8mL)中。将氯氧化磷(V)(318μL,3.47mmol)逐滴加入以及将反应加热至70℃。在6h后，将溶液逐滴加入至冷却至0℃的6M NaOH (~10mL)。通过加入12N HCl将pH调解至7。将沉淀滤出以及在真空中干燥以得到4-(环丙基氨基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛(71mg,75%)的棕褐色固体。LCMS(ES):>95%纯,m/z 364[M+1]+。
实施例208 (Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并 [1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102491
使用类似于在实施例197中所列出的那些化学过程来制备(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮。LCMS(ES):>90%纯,m/z 446[M+1]+。
使用在实施例199、实施例200、实施例201、实施例202、实施例203、实施例204、实施例205、实施例206、实施例207和实施例中所描述的化学过程、用合适的试剂来制备以下化合物。制备这些化合物的通用方法包括在本文中图3-14中。含有两种反应氨基的试剂通常用作单-Boc保护剂。在纯化之前通过在二氯甲烷中与三氟乙酸反应来取出保护基。在加入水和乙醇后，通过过滤来分离化合物。在Genevac蒸发后通过制备型HPLC来纯化一些化合物以及分离为TFA盐。化合物通过LCMS来表述特征。表33B显示在表33A中所列出的化合物的生物活性。
表33A.
Figure BDA00001969223102492
Figure BDA00001969223102501
Figure BDA00001969223102511
Figure BDA00001969223102521
Figure BDA00001969223102531
Figure BDA00001969223102551
Figure BDA00001969223102561
Figure BDA00001969223102571
Figure BDA00001969223102581
Figure BDA00001969223102591
Figure BDA00001969223102601
Figure BDA00001969223102611
Figure BDA00001969223102621
Figure BDA00001969223102631
Figure BDA00001969223102641
表33B.
Figure BDA00001969223102651
Figure BDA00001969223102661
Figure BDA00001969223102671
Figure BDA00001969223102681
Figure BDA00001969223102691
Figure BDA00001969223102701
Figure BDA00001969223102711
Figure BDA00001969223102721
Figure BDA00001969223102731
Figure BDA00001969223102741
流程1
使用在图7中描述的化学过程能制备在下表中描述的化合物。
表34.
Figure BDA00001969223102742
Figure BDA00001969223102751
使用类似于实施例206、实施例207和实施例208的化学过程能制备以下分子。
表35.
Figure BDA00001969223102752
Figure BDA00001969223102761
使用在实施例201中描述的化学过程、使用诸如K2CO3或氢化钠来制备在图8中描述的分子。
其他
在图9中所述的化学过程能用于制备式11的类似物。使用类似于专利申请WO2009/100375中所描述的制备条件，4-溴-6-氯哒嗪-3-胺1能与2反应以形成化合物3。化合物3能与胺R8R7NH反应以形成化合物4。在碱的存在下通过使用胺、苯胺、醇、苯酚或苯硫酚来亲核取代或通过过渡金属催化的转化，例如使用硼酸或WB(OR)2的酯将化合物4能转化为化合物5。通过使用LiAlH4还原将化合物5能转化为化合物6。通过使用DCC氧化或在Swern条件下能将醇6转化为醛7。化合物5能与诸如格里纳德试剂R4MgX的有机金属试剂反应以形成仲醇8。在类似于将6转化为7的条件下能将该化合物转化为烷基酮9。通过在诸如乙醇的溶剂中并且在诸如哌啶的碱存在下与10缩合化合物，7和9都能转化为化合物11。
使用在图9中所述化学过程能制备在下表中所述化合物。
图10-14图示能用于制备本发明化合物的其他合成方法。
表36.
Figure BDA00001969223102762
Figure BDA00001969223102771
实施例209.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 -3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102772
步骤A.向在乙腈中5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg,1.06mmol)加入Et3N(148μl,1.06mmol)和环丙基胺(75μl,1.06mmol)。将反应在80℃下加热过夜。将混合物在减压下浓缩，溶解在二氯甲烷，以及使用水洗涤。将所得的有机层经Na2SO4干燥以及在减压下浓缩以得到156mg的5-氯-N-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(70%产率)。LCMS(M+1=209)
Figure BDA00001969223102781
步骤B.向在DMF中5-氯-N-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(156mg,0.75mmol)加入POCl3(205μl,2.25mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将冰加入以猝灭POCl3，然后使用1M NaOH将混合物中和。将二氯甲烷加入以及将产物萃取三次。将有机层经Na2SO4干燥以及在减压下浓缩以得到5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛。不能去除一些残余的DMF。LCMS (M+1=237)
Figure BDA00001969223102782
步骤C.向在1,4-二噁烷中5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(177mg,0.75mmol)加入3-氯苯胺(397μl,3.75mmol)。将混合物在120℃的微波中加热60分钟。将沉淀滤出，以及通过TLC(1%甲醇/二氯甲烷)来制备滤液以得到26mg(11%产率)的5-(3-氯苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛。LCMS(M+1=328)
Figure BDA00001969223102783
步骤D.向在EtOH中5-(3-氯苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(26mg,0.08mmol)加入乙内酰脲(8mg,0.08mmol)和哌啶(8μl,0.08mmol)。将混合物在70℃下搅拌3天。将不溶物滤出，以及在减压下将滤液浓缩。然后将滤液溶解在甲醇中以及通过HPLC来纯化以得到5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮。LCMS(M+1=410)
实施例210.5-((7-(环丙基氨基)-5-(异丁基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102791
步骤A.向在EtOH中5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(440mg,1.86mmol)加入噻唑烷-2,4-二酮(458mg,3.91mmol)和哌啶(208μl,2.05mmol)。将反应在80℃下加热过夜。将3mL异丙醇与218mg噻唑烷-2,4-二酮、94μL哌啶一起在早晨加入。将温度升高至90℃以及放置过夜。将沉淀滤出，趁热溶解在甲醇中。将1mL的1M HCl加入以及将混合物声处理。将沉淀滤出以及使用甲醇洗涤以得到340mg(54%产率)5-((5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮的黄色粉末。LCMS (M+1=336)
Figure BDA00001969223102801
步骤B.向在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中5-((5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮(30mg,0.09mmol)加入2-甲基丙-1-胺(20mg,0.268mmol)。将反应在130℃加热过夜。使用甲醇来稀释混合物以及通过HPLC来制备以得到5-((7-(环丙基氨基)-5-(异丁基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮。LCMS(M+1＝373)
实施例211.5-((7-(环丙基氨基)-5-(2-羟基丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 -3-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102802
使用类似于在实施例210中所述的方法来制备标题化合物。LCMS(M+1＝375)
实施例212.5-((7-(环丙基氨基)-5-(二乙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3- 基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102811
使用类似于在实施例210中所述的方法来制备标题化合物。LCMS(M+1=373)
实施例213.5-((7-(环丙基氨基)-5-(二甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮的合成
使用类似于在实施例210中所述的方法来制备标题化合物。LCMS(M+1=345)
实施例214.5-((7-(环丙基氨基)-5-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)吡 唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102821
使用类似于在实施例210中所述的方法来制备标题化合物。LCMS(M+1=414)
实施例215.5-((7-(环丙基氨基)-5-(2-氟乙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 -3-基)亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮的合成
使用类似于在实施例210中所述的方法来制备标题化合物。LCMS(M+1＝363)
实施例216.5-((7-(环丙基氨基)-5-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-1-基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102831
使用类似于在实施例210中所述的方法来制备标题化合物。LCMS(M+1=414)
实施例217.5-((7-(环丙基氨基)-5-(2-(二乙基氨基)乙基氨基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102832
使用类似于在实施例210中所述方法来制备标题化合物。LCMS(M+1＝416)
实施例218.5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 -3-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102841
向在NMP中5-((5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮(20mg,0.06mmol)加入3-氯苯胺(38μL,0.36mmol)和少量对甲苯磺酸颗粒。将反应在180℃的微波中加热1.5小时。将混合物过滤以及通过HPLC、然后为制备型TLC(1%甲醇/二氯甲烷)来制备，以得到5-((5-(3-氯苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮的黄色固体。LCMS (M+1=427)
实施例219.5-((7-(环丙基氨基)-2，5-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚 甲基)噻唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102842
步骤A.使用类似于在实施例209，步骤B中所述的那些方法来从N-环丙基-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺中制备7-(环丙基氨基)-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛。LCMS(M+1=231)
Figure BDA00001969223102851
步骤B.向在DMF中7-(环丙基氨基)-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(0.25mmol)加入噻唑烷-2,4-二酮(88mg,0.75mmol)和哌啶(25μl,0.25mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过HPLC来制备混合物以得到5-((7-(环丙基氨基)-2,5-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮。LCMS(M+1＝330)
实施例220.5-((7-(环丙基氨基)吡唑并[15-a]嘧啶-3-基)亚甲基)噻唑 烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102852
步骤A.使用在实施例219，步骤A中所述的方法从N-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺中制备7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛。LCMS(M+1＝203)
Figure BDA00001969223102861
步骤B.除了通过过滤来分离产物，使用甲醇洗涤以及风干外，使用类似于在实施例219，步骤B中所述方法来从7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛中制备标题化合物。LCMS(M+1＝302)
实施例221.5-((7-(环丙基氨基)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102862
步骤A.向在EtOH中5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(400mg,1.70mmol)加入乙内酰脲(186mg,1.86mmol)和吡咯烷(14μL,0.17mmol)。将反应在70℃下搅拌一周。将沉淀过滤以及风干以得到180mg(33%产率)5-((5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮。LCMS(M+1=319)
Figure BDA00001969223102871
步骤B.向在1,4-二噁烷中5-((5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(30mg,0.09mmol)加入1-(吡啶-2-基)哌嗪(58μL,4.10mmol)和Et3N(13μL,0.09mmol)。然后将反应在120℃的微波中加热。在减压下去除溶剂，以及将混合物溶解在甲醇中。通过过滤来分离固体，然后风干以得到11mg(26%产率)5-((7-(环丙基氨基)-5-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮。LCMS(M+1=446)
实施例222.5-((7-(环丙基氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102872
使用类似于在实施例221，步骤B中所述那些方法来制备标题化合物，其具有以下改变。在减压下去除溶剂，以及将混合物溶解在甲醇中。将混合物过滤，以及将滤液在减压下浓缩以得到18mg(48%产率)产物的黄色固体。LCMS(M+1=397)
实施例223.(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(3,4-二甲基苄基氨基)吡唑并 [1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102881
将在NMP(106μl,0.4M,1.5eq,0.042mmol)中(3,4-二甲基苯基)六亚甲基四胺的溶液转移至玻璃反应烧瓶中。将在NMP(
Figure BDA00001969223102882
0.282M,1.0eq,0.0282mmol)中(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮和(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基亚硫酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的(1:1)混合物溶液加入。将混合物在80℃下加热5小时。将NMP加入(0.7ml)以及使溶液经过制备型HPLC纯化。Genevac蒸发得到(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(3,4-二甲基苄基氨基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的固体(5.8mg)。LCMS(ES):>85%纯,m/z 419[M+H]+。
实施例224.(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(1-(吡啶-2-基)乙基氨基)吡唑并 [1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223102883
将(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮和(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基亚硫酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(1.0eq,3.6g,10.08mmol)的(2:1)混合物混悬在2-丙醇(40ml)中。将Rac-1-吡啶基-2-基-乙胺(2.0eq,2.47g,20.22mmol)加入以及将混合物在90℃下搅拌6.5小时。将混合物冷却以及通过过滤将固体分离。在真空烘箱中干燥后，分离(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(1-(吡啶-2-基)乙基氨基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的灰黄色固体(3.60g,88%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 406[M+H]+。
使用在实施例223、实施例224、实施例199和实施例200中所述的工序来制备在下表中化合物。当将胺试剂用作盐时，将化学计量的DIEA加入反应混合物。表37B显示在表37A中所列出的化合物的生物活性。
表37A.
Figure BDA00001969223102891
Figure BDA00001969223102901
Figure BDA00001969223102911
Figure BDA00001969223102921
Figure BDA00001969223102931
Figure BDA00001969223102941
Figure BDA00001969223102951
Figure BDA00001969223102961
Figure BDA00001969223102971
Figure BDA00001969223102981
Figure BDA00001969223102991
Figure BDA00001969223103011
Figure BDA00001969223103021
Figure BDA00001969223103041
Figure BDA00001969223103051
Figure BDA00001969223103061
Figure BDA00001969223103071
Figure BDA00001969223103081
Figure BDA00001969223103091
Figure BDA00001969223103101
Figure BDA00001969223103111
Figure BDA00001969223103121
Figure BDA00001969223103131
Figure BDA00001969223103141
Figure BDA00001969223103151
Figure BDA00001969223103161
Figure BDA00001969223103171
Figure BDA00001969223103181
Figure BDA00001969223103191
Figure BDA00001969223103201
Figure BDA00001969223103211
Figure BDA00001969223103221
Figure BDA00001969223103231
Figure BDA00001969223103241
表37B.
Figure BDA00001969223103242
Figure BDA00001969223103251
Figure BDA00001969223103261
Figure BDA00001969223103271
Figure BDA00001969223103281
Figure BDA00001969223103301
Figure BDA00001969223103331
Figure BDA00001969223103341
Figure BDA00001969223103351
Figure BDA00001969223103361
Figure BDA00001969223103371
Figure BDA00001969223103391
Figure BDA00001969223103411
Figure BDA00001969223103421
Figure BDA00001969223103431
Figure BDA00001969223103441
Figure BDA00001969223103451
Figure BDA00001969223103471
实施例225.(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(1H-咪唑-1-基)吡唑并 [1，5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223103472
将(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基亚硫酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮和(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(10mg,0.028mmol)的混合物与在异丙醇(1mL)中咪唑(6mg,0.084mmol)混合。将混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，以及将所得的固体滤出和使用异丙醇洗涤。将固体经真空干燥以得到(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(1H-咪唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的黄色固体。LCMS(ES):>95%纯,m/z 352[M+H]+。
实施例226.(Z)-1-(4-(环丙基氨基)-8-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基) 吡唑并[1，5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的合成
Figure BDA00001969223103481
将(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基亚硫酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮和(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(10mg,0.028mmol)的混合物与在异丙醇(1mL)中1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(20mg,0.140mmol)混合。将混合物在150℃的微波加热下搅拌20分钟。将溶解去除以得到(Z)-1-(4-(环丙基氨基)-8-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸的粗混合物，将其在未进一步纯化下用于下一步中。LCMS(ES):>95%纯,m/z 446[M+H]+
实施例227.(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-1H-苯 并[d]咪唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合 成
Figure BDA00001969223103482
向在DMF(2mL)中(Z)-1-(4-(环丙基氨基)-8-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸(15mg,0.034mmol)加入EDCI(65mg,0.34mmol)、HOBt(46mg,0.34mmol)、以及1-乙基哌嗪(44μL,0.34mmol)。将混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温，通过PTFE过滤器过滤，以及通过质量导向(mass-directed)的LC/MS来纯化以得到(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的TFA盐。LCMS(ES):>95%纯,m/z 542[M+H]+。
实施例228.(Z)-1-(4-(环丙基氨基)-8-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基) 吡唑并[1,5-a][1，3,5]三嗪-2-基)-1H-咪唑-4-甲醛的合成
将(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基亚硫酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮和(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(20mg,0.056mmol)的混合物与在异丙醇(2mL)中1H-咪唑-4-甲醛(16mg,0.168mmol)混合。将混合物在150℃的微波加热下搅拌20分钟。将反应混合物冷却至室温，然后通过旋转蒸发来去除溶剂以得到(Z)-1-(4-(环丙基氨基)-8-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-1H-咪唑-4-甲醛的粗混合物，将其在未进一步纯化下用于下一步中。LCMS(ES):>95%纯,m/z 380[M+H]+
实施例229(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑 -1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
向在DCE(1mL)中(Z)-1-(4-(环丙基氨基)-8-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-1H-咪唑-4-甲醛(7mg,0.018mmol)加入吡咯烷(10mg,0.144mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(36mg,0.144mmol)。将反应混合物在120℃的微波加热下搅拌10分钟。使用DMSO(1mL)来稀释以及通过PTFE过滤器来过滤。通过质量导向的LC/MS来纯化以得到(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-咪唑-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的TFA盐。CMS(ES):>95%纯,m/z 435[M+H]+
使用在实施例225至229中所描述的化学过程来制备来制备在下表中化合物。表38B显示在表38A中所列出的化合物的生物活性。
表38A.
Figure BDA00001969223103502
Figure BDA00001969223103521
表38B.
Figure BDA00001969223103522
Figure BDA00001969223103531
实施例230.(Z)-5-((2-(3-氯苯氧基)-4-(环丙基氨基)吡唑并[1，5-a][1,3,5] 三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223103532
将(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮和(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基亚硫酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(1.0eq,25mg,0.0704mmol)的(1:1)混合物与在NMP(0.2ml)中3-氯酚(5.0eq,45mg,0.35mmol)和K2CO3(5.0eq,48mg,0.347mmol)合并在小瓶中。将混合物在90℃下搅拌1小时。将水加入以及将所得的固体过滤和干燥。在乙酸乙酯和己烷的混合物中磨碎，随后为过滤以得到(Z)-5-((2-(3-氯苯氧基)-4-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的棕褐色固体(20mg,69%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 412[M+H]+。
使用在实施例230中所述的化学过程来制备下列化合物。表39B显示在表39A中所列出的化合物的生物活性。
表39A.
Figure BDA00001969223103541
Figure BDA00001969223103551
Figure BDA00001969223103561
Figure BDA00001969223103571
Figure BDA00001969223103581
Figure BDA00001969223103591
表39B.
Figure BDA00001969223103601
Figure BDA00001969223103611
Figure BDA00001969223103621
Figure BDA00001969223103631
实施例231.(Z)-5-((2-(苄氧基)-4-(环丙基氨基)吡唑并[1，5-a][1,3,5]三 嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-24-二酮的合成
Figure BDA00001969223103641
将苄醇(14.2μL,0.138mmol)溶解在NMP(0.2ml)中。将氢化钠(60%,5.5mg,0.138mmol)加入以及将反应在室温下搅拌一小时。将(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮和(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-(甲基亚硫酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(10mg,0.027mmol)的(1:1)混合物加入，然后将混合物在室温下搅拌一小时。将水加入以及使用乙酸乙酯来萃取材料。在旋转蒸发器浓缩后，将甲醇加入形成沉淀，将其过滤和干燥。分离(Z)-5-((2-(苄氧基)-4-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的固体(5.6mg)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 392[M+H]+。
使用类似于实施例231的条件来制备以下化合物。表40B显示在表40A中所列出的化合物的生物活性。
表40A.
Figure BDA00001969223103642
表40B.
Figure BDA00001969223103651
实施例232.3-((1r,4r)-4-(7-(环丙基氨基)-3-((Z)-(2,5-二氧咪唑烷-4-亚 基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)环己基)-1，1-二甲基脲2,2,2-三氟乙酸 的合成
将(Z)-5-((5-((1r,4r)-4-氨基环己基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸(10mg)and DIEA(1.2eq,4.1μl)混合在干燥的NMP(0.1ml)中。将二甲基氨基甲酰氯(1.0eq,1.8μl)加入以及将混合物在室温下搅拌过夜。使用NMP(1.5ml)和几滴水来稀释反应。通过制备型HPLC来纯化化合物以及在Genevac蒸发后分离3-((1r,4r)-4-(7-(环丙基氨基)-3-((Z)-(2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基)环己基)-1,1-二甲基脲2,2,2-三氟乙酸。LCMS(ES):>95%纯,m/z 468[M+H]+.Z:E比率:86:13。
实施例233.N-((1r,4r)-4-(7-(环丙基氨基)-3-((Z)-(2,5-二氧咪唑烷-4-亚 基)甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基)环己基)乙酰胺的合成
Figure BDA00001969223103661
将(Z)-5-((5-((1r,4r)-4-氨基环己基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸(1.0eq,10mg,0.0196mmol)和DIEA(1.2eq,4μl,0.0229mmol)溶解在NMP(0.1ml)中。将醋酐(1.0eq,2μl,0.0211mmol)加入以及将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入以及将所得的沉淀过滤和干燥以得到N-((1r,4r)-4-(7-(环丙基氨基)-3-((Z)-(2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)环己基)乙酰胺的固体(8mg)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 439[M+H]+。
实施例234.N-((1r 4r)-4-(7-(环丙基氨基)-3-((Z)-(2，5-二氧咪唑烷-4-亚 基)甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基)环己基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸的合成
Figure BDA00001969223103662
将Z)-5-((5-((1r,4r)-4-氨基环己基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸(1.0eq,10mg,0.0195mmol)混悬在NMP(0.05ml)中。将丙酸的NMP溶液(1.2eq,60uL of0.4M溶液,0.0234mmol)、HOBt(1.5eq,4mg,0.030mmol)、DIEA(2.5eq,8μl,0.048mmol)和EDCI(1.5eq,6mg,0.03mmol)加入以及将混合物在70℃下搅拌1.5小时。将水和NMP加入以及通过制备型HPLC来纯化产物。Genevac蒸发得到N-((1r,4r)-4-(7-(环丙基氨基)-3-((Z)-(2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)环己基)丙酰胺2,2,2-三氟乙酸(2.8mg)。LCMS(ES):>90%纯,m/z 453[M+H]+。
实施例235.(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-((1r 4r)-4-(异丁基氨基)环己基 氨基)吡唑并[1，5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸 的合成
将(Z)-5-((2-((1r,4r)-4-氨基环己基氨基)-4-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸(1.0eq,10mg,0.025mmol)混悬在二氯乙烷中。将异丁醛(4eq,9.2μl,0.101mmol)、DIEA(1.0eq,0.025mmol)和NaBH(OAc)3(4eq,21mg,0.101mmol)加入以及将混合物在室温下搅拌两小时。使用水和NMP来稀释混合物以及经过制备型HPLC纯化。Genevac蒸发得到(Z)-5-((4-(环丙基氨基)-2-((1r,4r)-4-(异丁基氨基)环己基氨基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮2,2,2-三氟乙酸的固体(4.6mg)。LCMS(ES):>90%纯,m/z 454[M+H]+。
使用在实施例232至235以及实施例30和31中所述的工序；使用合适的初始胺和羧酸、酰氯、氨磺酰氯、磺酰氯、异氰酸酯和氯甲酸酯来制备在下表中化合物。表41B显示在表41A中所列出的化合物的生物活性。
表41A.
Figure BDA00001969223103681
Figure BDA00001969223103691
Figure BDA00001969223103701
Figure BDA00001969223103711
Figure BDA00001969223103721
Figure BDA00001969223103731
表41B.
Figure BDA00001969223103741
Figure BDA00001969223103761
Figure BDA00001969223103771
实施例236.(Z)-5-((5-(3-氯苯氧基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 -3-基)亚甲基)咪唑烷-2，4-二酮的合成
将5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0eq,49mg,0.145mmol)与NMP(0.2ml)、3-氯酚(5.0eq,93mg,0.274mmol)和碳酸钾(5.0eq,100mg,0.723mmol)混合在小瓶中。将反应混合物在室温下搅拌一小时。将水加入以及使用二氯甲烷来萃取所得的胶状材料。将有机相经Na2SO4干燥以及在真空中将挥发物去除。将所得的NMP溶液与在二噁烷(5ml)中HCl 4N溶液在室温下反应一小时，在此时LCMS监测表明反应完成。使用水和6N NaOH来处理反应以及在室温下搅拌过夜。将固体过滤和干燥以得到粗品5-(3-氯苯氧基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛的固体(31mg)。在90℃下将材料与乙内酰脲(30mg)、在乙醇(1ml)中哌啶(30μl)在小瓶中加热几小时。将水加入以及将材料过滤，使用乙醇、乙醇/水来洗涤以及干燥。分离(Z)-5-((5-(3-氯苯氧基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮的固体(43mg,在2步骤内38%)。LCMS(ES):>95%纯,m/z 411[M+H]+。
使用在实施例236中所述的化学过程来制备以下化合物。表42B显示在表42A中所列出的化合物的生物活性。
表42A.
Figure BDA00001969223103791
表42B.
Figure BDA00001969223103792
实施例237.4-(2-(2-氯-3-硝基苯氧基)乙基)吗啉的合成
将2-氯-3-硝基苯酚(1g,5.8mmol)溶解在DMF(6mL)中。将K2CO3(1.6g,11.5mmol)加入并且溶液从黄色变为红色。将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.07g,5.8mmol)加入以及将溶液搅拌15h。将反应倾倒至H2O(30mL)内以及使用EtOAc(3x30mL)来萃取。使用1N NaOH(100mL)和盐水(100mL)来洗涤有机物，然后经MgSO4干燥、过滤和在真空中浓缩以得到4-(2-(2-氯-3-硝基苯氧基)乙基)吗啉(1.4g,87%)的金黄色油状物。
使用类似于在实施例237中所列出的那些化学物质来制备在下表中所述的化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。
Figure BDA00001969223103801
实施例238.2-氯-3-(2-吗啉代乙氧基)苯胺的合成
将4-(2-(2-氯-3-硝基苯氧基)乙基)吗啉(873mg,3.1mmol)溶解在甲苯(12mL)中。将甲酸铵(866mg,13.7mmol)溶解以及加入H2O(12mL)中。将铁粉末(<10微米,766mg,13.7mmol)加入以及将反应置于120℃油浴中。在1.25h后，将溶液冷却至23℃以及通过使用10%MeOH/二氯甲烷(250mL)的硅胶垫过滤。将滤液在真空中浓缩以及通过快速柱层析来纯化残渣以得到2-氯-3-(2-吗啉代乙氧基)苯胺(503mg,75%)的金黄色油状物。
使用类似于在实施例238中所列出的那些化学过程来制备在下表中所述的化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。
实施例239.2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺的合成
Figure BDA00001969223103811
将2-氯-4碘苯胺(760mg,3mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(96μL,0.9mmol)、1H-吡唑(430mg,6.3mmol)溶解在DMF(3.8mL)中。将Cs2CO3(1.86g,5.7mmol)和CuI(57mg,0.3mmol)加入以及将反应置于140℃油浴中。在3h后，在真空中去除挥发物。使用二氯甲烷来稀释残渣以及通过快速柱层析(1%MeOH/二氯甲烷)来纯化以得到2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺(540mg,93%)的金褐色油状物，将其在-20℃下结晶。
使用类似于在实施例239中所述的那些化学过程来制备在下表中所述的化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。
Figure BDA00001969223103812
实施例240.1-(3-氯-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪的合成
Figure BDA00001969223103813
将2-氯-4-氟硝基苯(1g,5.7mmol)溶解在DMF(10mL)中。将1-甲基哌嗪(760μL,6.8mmol)、然后为K2CO3(1.57g,11.4mmol)置于100℃油浴中。在1h后，将溶液冷却至23℃，然后加入H2O(75mL)。将沉淀过滤，使用H2O(≈25mL)来洗涤，然后干燥过夜(50℃,25mmHg)以得到1-3-氯-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(1.28g,88%)的玉米色固体。
使用类似于在实施例240中所列出的那些化学过程来制备在下表中化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。
Figure BDA00001969223103821
实施例241 2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺的合成
Figure BDA00001969223103822
将1-3-氯-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(414mg,1.62mmol)溶解在甲苯(6.5mL)中。将甲酸铵(461mg,7.3mmol)溶解以及加入H2O(6.5mL)中。将铁粉末(<10微米,408mg,7.3mmol)加入以及将反应置于120℃油浴中。在1.25h后，将溶液冷却至23℃以及使用10%MeOH/二氯甲烷(250mL)来洗脱的硅胶垫过滤。将滤液在真空中浓缩以及使残渣在H2O(25mL)和EtOAc(25mL)之间分层。使用EtOAc(6x25mL)、然后为二氯甲烷(3x25mL)来进一步萃取水层。将有机物经MgSO4干燥、过滤和在真空中浓缩以得到2-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(157mg,43%)的浅棕色固体。
使用在实施例241中所列出的那些化学过程来制备在下表中所述化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。
实施例242 (Z)-5-氯-3-((2,5二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧 啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00001969223103832
将5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(5.05g,15mmol)溶解在无水THF(100mL)中。然后将2,5-二氧咪唑烷-4-基膦酸二乙酯(5.33g,22.5mmol)和叔丁醇钠(1.87g,19.5mmol)加入。在23℃下搅拌3d后，将另外的2,5-二氧咪唑烷-4-基膦酸二乙酯(3.5g)和叔丁醇钠(1.44g)加入。在另外搅拌24h后，在真空中将挥发物去除。将残渣在i-PrOH(50mL)和水(250mL)中搅拌4h，然后过滤以得到粗品5-氯-3-((2,5二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(5.64g,90%)的Z:E异构体(5.3:1)的混合物。使用i-PrOH(110mL)来稀释粗品固体以及回流加热。将溶液过滤，然后使其冷却以分两次得到(Z)-5-氯-3-((2,5二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.58g,57%)的鲜橙色固体。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:10.37(bs,1H),8.17(s,1H),8.02(bs,1H),6.81(s,1H),6.60(s,1H),3.26(dddd,1H,J=6.8,6.8,3.2,3.2Hz),1.43(s,9H),0.87-0.94(m,2H),0.62-0.68(m,2H).LCMS(ES):>90%纯,m/z 419[M+1]+。
根据Meanwell,et al.J.Org.Chem.1991,56,6897的工序来制备2,5-二氧咪唑烷-4-基膦酸二乙酯。
实施例243 (Z)-5-((5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲 基)咪唑烷-2，4-二酮的合成
Figure BDA00001969223103841
将(Z)-5-氯-3-((2,5二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.20g,7.66mmol)混悬在二氯甲烷(30mL)中。将三氟乙酸(30mL)缓慢加入以及溶液为均匀。在1h后，在真空中去除挥发物。将残渣在Et2O(100mL)中磨碎以及将嫩黄色固体滤出以得到(Z)-5-((5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(2.42g,99%)。LCMS(ES):>90%纯,m/z 319[M+1]+。
实施例244 (Z)-N-(3-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基) 吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基)苯基)乙酰胺的合成
Figure BDA00001969223103851
将(Z)-5-((5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烷-2,4-二酮(75mg,0.23mmol)混悬在1,4-二噁烷(1.6mL)中。然后将N-(3-氨基苯基)乙酰胺(52mg,0.35mmol)、Cs2CO3(105mg,0.32mmol)、(±)-BINAP(9mg,0.06mmol)和醋酸钯(II)(7mg,0.04mmol)加入。将混合物密封以及在120℃的微波中辐照30min。将H2O(8mL)加入以及将沉淀滤出和干燥。通过快速柱层析(2.5-3.5%MeOH/二氯甲烷)来过滤粗品残渣以得到(Z)-N-(3-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)苯基)乙酰胺(12mg,12%)的嫩黄色固体。LCMS(ES):>90%纯,m/z 433[M+1]+。
使用在实施例242至244中所列出的那些化学过程来制备在下表中所述的化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。表43B显示在表43A中所列出的化合物的生物活性。
表43A.
Figure BDA00001969223103852
Figure BDA00001969223103861
Figure BDA00001969223103881
Figure BDA00001969223103891
Figure BDA00001969223103901
Figure BDA00001969223103911
Figure BDA00001969223103921
表43B.
Figure BDA00001969223103951
Figure BDA00001969223103961
实施例245.(Z)-4-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-氟苯甲酰胺2,2,2,-三 氟乙酸的合成
Figure BDA00001969223103971
将(Z)-4-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)-3-氟苯甲酸(25mg,0.06mmol)混悬在DMF(0.2mL)中。将EDCI(13mg,0.7mmol)、HOBt(11mg,0.7mmol)、三乙胺(10μL,0.7mmol)、和N,N-二乙基乙二胺(8μL,0.7mmol)连续加入。将反应加热至65℃。在1h后，使用DMSO(1mL)来稀释溶液以及通过反相HPLC来纯化以得到(Z)-4-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烷-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-氟苯甲酰胺2,2,2-三氟乙酸(29mg,76%)。LCMS(ES):>90%纯,m/z 536[M+1]+。
使用类似于在实施例245中所列出的那些化学过程来制备在下表中所述的化合物。所有化合物通过LCMS表述特征。表44B显示在表44A中所列出的化合物的生物活性。
表44A.
Figure BDA00001969223103972
Figure BDA00001969223103981
表44B.
Figure BDA00001969223103982
Figure BDA00001969223103991
实施例246.4-(7-(环丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基)苄腈盐酸 盐的合成
Figure BDA00001969223103992
将5-氯-N-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(208mg,1mmol)悬浮于EtOH(1mL)中。加入4-氨基苄腈(236mg,2mmol)再加入浓HCl(125μL,1.5mmol)然后将反应置于95℃的油浴中。24小时后，再加入浓HCl(62μL)。再24小时后，将反应冷却至23℃然后将滤饼用EtOH(2mL)洗涤以得到浅棕色的固体4-(7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)苄腈盐酸盐(205mg,63%)。LCMS(ES)：纯度>90%，m/z 291[M+1]+
实施例247.4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基)苄 腈的合成
Figure BDA00001969223103993
将4-(7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)苄腈盐酸盐(205mg,0.62mmol)溶于无水DMF(1mL)中并通过外部冰浴将溶液冷却至0℃。逐滴加入POCl3(115μL,1.25mmol)以保持内部温度<5℃。加完后撤掉冰浴。5小时后，将溶液倒入H2O(20mL)然后通过加入6N NaOH调节pH至11。使溶液搅拌1小时，并过滤沉淀。将粗产物同EtOH(7mL)研磨成粉，过滤，然后在高真空(1mmHg)下干燥以得到橙色的固体4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)苄腈(129mg,64%)。LCMS(ES)：纯度>90％，m/z 319[M+1]+
实施例248.(Z)-4-(7-(环丙基氨基)-3-((2，5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基) 吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基)苄腈的合成
Figure BDA00001969223104001
将4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)苄腈(75mg,0.24mmol)悬浮于EtOH(2.4mL)中。加入乙内酰脲(36mg,0.35mmol)和哌啶(36μL，0.35mmol)然后将反应加热至80℃。15小时后，将溶液趁热过滤然后用温的EtOH(3mL)洗涤滤饼以得到鲜橙色固体(Z)-4-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)苄腈(76mg,80%)。LCMS(ES)：纯度>90%，m/z 401[M+1]+
以下表格所述化合物利用化学性质与实施例246-248的那些例证相似来制备。所有化合物通过LCMS来表述特征。表45B显示在表45A中化合物的生物活性。
表45A.
Figure BDA00001969223104011
表45B.
Figure BDA00001969223104012
Figure BDA00001969223104021
实施例249.5-(2-溴-4-氨基苯腈)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙 基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223104022
将5-氯-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(225mg,0.67mmol)和4-氨基-3-溴苄腈(197mg,1mmol)溶解于无水THF(4.5mL)中。加入一份叔丁醇钠(96mg,1mmol)。1.5小时后，将反应物倒入H2O(25mL)中然后用EtOAc(3x30mL)萃取。将有机物用盐水(1x100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将棕褐色的固体通过快速柱层析(30%EtOAc/己烷)来纯化以得到灰黄色固体5-(2-溴-4-氨基苯腈)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(106mg,32%)。LCMS(ES)：纯度>90%，m/z 497[M+1]+
实施例250.3-溴-4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨 基)苄腈的合成
Figure BDA00001969223104023
将5-(2-溴-4-氰基苯基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(105mg,0.21mmol)溶于二氯甲烷(2mL)并加入三氟乙酸(2mL)。1小时后，反应浓缩至干燥然后将残渣同Et2O研磨成粉。收集黄色固体并干燥以得到3-溴-4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)苄腈2,2,2-三氟乙酸(72mg,67%)。
实施例251.(Z)-3-溴-4-(7-(环丙基氨基)-3-((25-二氧咪唑烯-4-亚基)甲 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)苄腈的合成
Figure BDA00001969223104031
将4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)苄腈2,2,2-三氟醋酸盐(72mg,0.14mmol)悬浮于EtOH(2.4mL)中。加入乙内酰脲(17mg,0.17mmol)和哌啶(33μL,0.34mmol)并将反应加热至80℃。15小时后，将溶液趁热过滤然后用温的EtOH(3mL)洗涤滤饼以得到鲜橙色固体(Z)-3-溴-4-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)苄腈(60mg,89%)。LCMS(ES)：纯度>90%，m/z 479[M+1]+
以下表格所述化合物利用化学性质与实施例249-251的那些例证相似来制备。所有化合物通过LCMS来表述特征。表46B显示在表46A中化合物的生物活性。
表46A.
Figure BDA00001969223104041
表46B.
Figure BDA00001969223104042
Figure BDA00001969223104051
实施例252.(Z)-4-(7-(环丙基氨基)-3-((1-甲基-2,5-二氧咪唑烯-4-亚基) 甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)苄腈的合成
Figure BDA00001969223104052
3-甲基咪唑烯-2,4-二酮依据在Eur.Joc 2002,1763中的文献所陈述步骤来制备。
将4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)苄腈(51mg,0.16mmol)悬浮于EtOH(1.6mL)中。加入3-甲基咪唑烯-2,4-二酮(28mg,0.24mmol)和哌啶(24μL,0.24mmol)并将反应加热至80℃。15小时后，将溶液用H2O(2mL)稀释并过滤。将滤饼用50%H2O/50%EtOH(3mL)洗涤再在真空(~1mmHg)下干燥以得到鲜橙色固体(Z)-4-(7-(环丙基氨基)-3-((1-甲基-2,5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)苄腈(45mg,68%)。LCMS(ES)：纯度>90%，m/z 415[M+1]+
以下表格所述化合物利用化学性质与实施例252的例证相似来制备。所有化合物通过LCMS来表述特征。表47B显示在表47A中化合物的生物活性。
表47A.
Figure BDA00001969223104061
表47B.
Figure BDA00001969223104062
Figure BDA00001969223104071
实施例253.(Z)-3-氯-4-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氧基)苄腈的合成
Figure BDA00001969223104072
将(Z)-5-氯-3-((2,5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(75mg，0.18mmol)溶解于无水DMF(0.6mL)中。加入3-氯-4-羟基苄腈(41mg，0.27mmol)和K2CO3(75mg，0.54mmol)。24小时后，向反应中加入H2O(3.5mL)然后过滤并干燥鲜橙色沉淀。将粗沉淀溶于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中。1小时后，反应浓缩至干燥并将残渣同Et2O(3mL)研磨成粉，过滤以得到鲜橙色固体(Z)-3-氯-4-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氧基)苄腈(45mg，57%两个步骤内)。
实施例254.(Z)-5-((5-(5-氯-2-氟苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-3-(羟甲基)咪唑烯-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223104081
将甲醛(37%aq)(5.0mL)加入到乙腈(15mL)和吡啶(1.5mL)中的(Z)-5-((5-(5-氯-2-氟苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烯-2,4-二酮(500mg,1.17mmol)中。将反应混合物在65℃下搅拌5分钟。冷却至室温并将得到的固体过滤。用水洗涤然后真空下干燥以得到450mg(84%)的黄色固体(Z)-5-((5-(5-氯-2-氟苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-3-(羟甲基)咪唑烯-2,4-二酮。LCMS(ES)：纯度>95%，m/z 458[M+1]+
实施例255.(Z)-5-((4-((5-(5-氯-2-氟苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-2,5-二氧咪唑烯-1-基)甲氧基)-5-戊酮酸的合成
Figure BDA00001969223104082
向吡啶(4.5mL)中的(Z)-5-((5-(5-氯-2-氟苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-3-(羟甲基)咪唑烯-2,4-二酮(100mg,0.218mmol)中加入戊二酐(125mg,1.095mmol)、和DMAP(3mg,0.022mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌整晚之后这个反应还未完成。加入戊二酐(125mg,1.095mmol)和DMAP(3mg,0.022mmol)并在75℃下再搅拌16小时。在冰浴中冷却至0℃然后加入6M HCl直到用pH试纸测得pH小于3。将固体过滤并用0.1M HCl洗涤。真空下干燥以得到40mg(32%)的黄色固体(Z)-5-((4-((5-(5-氯-2-氟苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-2,5-二氧咪唑烯-1-基)甲氧基)-5-戊酮酸。LCMS(ES)：纯度>95％，m/z 572[M+1]+
实施例256.(Z)-(4-((5-(5-氯-2-氟苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-2,5-二氧咪唑烯-1-基)甲基3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙 酸酯的合成
Figure BDA00001969223104091
向DMF(3mL)中的(Z)-5-((5-(5-氯-2-氟苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-3-(羟甲基)咪唑烯-2,4-二酮(100mg,0.218mmol)中加入3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸(75mg,0.436mmol)、二环己基碳二亚胺(90mg,0.436mmol)、和DMAP(4.0mg,0.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌整晚然后用乙酸乙酯稀释并用水洗涤1X、盐水洗涤3X。将有机层用MgSO4干燥，过滤并吸收到硅胶上。将粗材料通过0-10%MeOH/CH2Cl2梯度的洗脱柱层析来纯化。结合纯组分并去除溶剂。该物质通过乙酸乙酯和己烷来结晶以得到35mg(26%)的黄色固体(Z)-(4-((5-(5-氯-2-氟苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-2,5-二氧咪唑烯-1-基)甲基3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸酯。LCMS(ES)：纯度>95％，m/z 612[M+1]+
实施例257.(Z)-(4-((5-(5-氯-2-氟苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-2,5-二氧咪唑烯-1-基)甲基2-氨基乙酸酯的合成
Figure BDA00001969223104101
向在DMF(3mL)中的(Z)-5-((5-(5-氯-2-氟苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-3-(羟甲基)咪唑烯-2,4-二酮(100mg,0.218mmol)中加入Boc-Gly-OH(153mg,0.873mmol)、二环己基碳二亚胺(180mg,0.873mmol)，和DMAP(13mg,0.109mmol)。将反应混合物在室温下搅拌整晚，然后用乙酸乙酯稀释并用1M HCl洗涤1X再用盐水洗涤3X。将有机层用MgSO4干燥，过滤并吸附到硅胶上。将粗材料通过5-15%EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱柱层析来纯化。将纯组分结合并去除溶剂。向残渣中加入4M HCl/二噁烷(4mL)并在室温下搅拌2小时。去除多余的HCl/二噁烷。向残渣中加入二乙醚并使悬浮液经声波处理。将得到的固体过滤并用二乙醚洗涤。在真空下干燥以得到23mg(21%)的一种黄色固体(Z)-(4-((5-(5-氯-2-氟苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)-2,5-二氧咪唑烯-1-基)甲基2-氨基乙酸酯盐酸盐。LCMS(ES)：纯度>95%，m/z 515[M+1]+
使用类似于在以上例子中合成的化学物质来制备以下分子。所有化合物通过LCMS来表述特征。表48B显示在表48A中化合物的生物活性。
表48A.
Figure BDA00001969223104111
表48B.
Figure BDA00001969223104121
实施例258.5-((5-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-基)甲基)咪唑烯-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223104131
将乙酸(6.0mL)和10%Pd/C(20mg)加入到在Parr压力反应釜中的(Z)-5-((5-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烯-2,4-二酮(40mg,0.091mmol)中。在55psi将反应釜放置在Parr搅拌器上3天。通过硅胶过滤然后通过质量导向的LC/MS以得到TFA盐5-((5-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲基)咪唑烯-2,4-二酮。LCMS(ES)：纯度>95％，m/z 444[M+1]+
实施例259.2-氯-4-(7-(环丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基)苯酚 的合成
Figure BDA00001969223104132
向EtOH(10mL)中的5-氯-N-环丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(500mg,2.396mmol)加入4-氨基-2-氯苯酚(516mg,3.59mmol)后再加入浓HCl(0.218mL,2.64mmol)。将反应混合物在回流温度下搅拌4天。在旋转蒸发仪（rotavap）上去除5mL的EtOH然后增加5mL二乙醚。将得到的固体过滤并用二乙醚清洗。在氮气下干燥以得到582mg(77%)的盐酸盐2-氯-4-(7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)苯酚。LCMS(ES)：纯度>95％，m/z 316[M+1]+
实施例260.5-(3-氯-4-羟苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 -3-甲醛的合成
Figure BDA00001969223104141
将磷酰氯(0.514mL,5.52mmol)逐滴加入冷却至0℃的DMF(4.5mL)中的2-氯-4-(7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)苯酚(582mg,1.84mmol)。将反应混合物搅拌至加温到45℃3小时以上。将其冷却至0℃并边搅拌边缓慢加入2M NaOH成冰冷的溶液。完成后，将混合物在室温下搅拌1小时。将得到的固体过滤并用水洗涤以得到412mg(65%)的5-(3-氯-4-羟苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛。LCMS(ES)：纯度>95%，m/z 344[M+1]+
实施例261.5-(3-氯-4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基氨基)-7-(环丙基氨 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛的合成
Figure BDA00001969223104142
将K2CO3(100mg,0.727mmol)加入到DMF(3mL)中的5-(3-氯-4-羟苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(100mg,0.291mmol)中。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。用EtOAc稀释并萃取到2M HCl中。将水层用2M NaOH碱化到pH为14并用EtOAc萃取2X。有机层用盐水洗涤3X并用MgSO4干燥。过滤并通过10%-30%MeOH/EtOAc梯度洗脱柱层析来纯化。合并纯组分以得到45mg(36%)的5-(3-氯-4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛。LCMS(ES):m/z 429[M+1]+
实施例262.(Z)-5-((5-(3-氯-4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基氨基)-7-(环 丙基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烯-2,4-二酮的合成
向在EtOH(3mL)中的5-(3-氯-4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(79mg,0.184mmol)加入哌啶(22uL 0.221mmol)再加入乙内酰脲(21mg,0.202mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌6小时。通过旋转蒸发去除溶剂然后将残渣用3mL水稀释。将悬浮液经声波处理并滤出得到的沉淀然后用水再用EtOH/水的1:1混合物来洗涤。该物质在真空下干燥以得到62mg(Z)-5-((5-(3-氯-4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烯-2,4-二酮。LCMS(ES):m/z 511[M+1]+
表49A中显示的化合物是按照以上所述的步骤来制备。表49B显示在表49A中化合物的生物活性。
表49A.
表49B.
Figure BDA00001969223104162
实施例263.7-(环丙基氨基)-5-(甲硫基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛的合 成
Figure BDA00001969223104171
将甲硫醇钠(3.54g,50.5mmol)加入到二甲基甲酰胺中的5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(4.0g,16.87mmol)中，将反应混合物加热到80℃2小时。将反应混合物冷却，加水，搅拌15分钟并过滤白色沉淀，干燥以得到7-(环丙基氨基)-5-(甲硫基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(3.60g，86%产率)。LCMS(M+1=249)
实施例264.(Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-(甲硫基)吡唑并[15-a]嘧啶-3-基) 亚甲基)咪唑烯-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223104172
将以上产物7-(环丙基氨基)-5-(甲硫基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛溶解于20.0mL乙醇中，加入乙内酰脲(2.82g,28.17mmol)和哌啶(2.70mL)。将反应加热至80℃整晚。将反应混合物冷却并过滤黄色沉淀，用乙醇洗涤，干燥以得到Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-(甲硫基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烯-2,4-二酮4.18g(90%产率)。LCMS(M+1=331)
实施例265.(Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-甲基磺酰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 -3-基)亚甲基)咪唑烯-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223104181
往40.0mL二氯甲烷中的(Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-(甲硫基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烯-2,4-二酮(步骤b)(4.2g,12.68mmol)中加入间氯过氧苯甲酸(8.75g,50.7mmols)，反应混合物在室温下搅拌整晚。再加入10.0mL二氯甲烷，经声波处理10分钟然后过滤黄色沉淀以得到(Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烯-2,4-二酮(3.7g，73%产率)。LCMS(M+1＝363)
实施例266.(S,Z)-5-((5-(1-(3-氯苯基)乙基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烯-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223104191
将(S)-1-(3-氯苯基)乙胺(23.2μl,0.165mmols)加入200μl NMP中的(Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烯-2,4-二酮(步骤c)(10mg,0.0275mmol)，然后将反应混合物在120℃微波中加热20分钟。将混合物浓缩并用甲醇稀释然后通过制备型HPLC来纯化以得到(S,Z)-5-((5-(1-(3-氯苯基)乙基氨基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烯-2,4-二酮。LCMS(M+1=438)
以下显示的苄胺类似物是采用以上例证步骤或先前在实施例27、28和29中描述的方法。表50B显示在表50A中化合物的生物活性。
表50A.
Figure BDA00001969223104192
Figure BDA00001969223104201
Figure BDA00001969223104211
Figure BDA00001969223104221
Figure BDA00001969223104231
Figure BDA00001969223104241
Figure BDA00001969223104251
Figure BDA00001969223104271
Figure BDA00001969223104281
表50B.
Figure BDA00001969223104282
Figure BDA00001969223104291
Figure BDA00001969223104301
Figure BDA00001969223104311
Figure BDA00001969223104321
Figure BDA00001969223104331
实施例267.5,7-二氯-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶的合成
Figure BDA00001969223104341
在氮气氛下，将钠(3.5g,151mmol)加入少量乙醇并在室温下搅拌直到所有钠都溶解。向以上溶液中逐一滴入（dropped）一种在乙醇(20mL)中的3-氨基吡唑(12.5g,150mmol)溶液和甲基丙二酸二乙酯(26mL,153mmol)。将混合物在90℃下回流10小时，冷却至室温，并在真空下过滤。向固体中加入冷的5N HCl然后通过真空下过滤来收集产生的固体。中间体6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇作为一种米色固体被回收，产率72%(17.9g)。将该材料在未进一步纯化下用于下一步。LCMS(M+1=166)
在氮气氛下，向以上预备的中间体(16g,97mmol)逐一加入磷酰氯(160mL,1.72mol)和二甲基苯胺(16mL,132mmol)。混合物110℃下加热4小时然后在真空下去除过量的POCl3。使用3N NaOH溶液(pH=9-10)将残渣制备碱性产物并使用乙酸乙酯(3x)来萃取。将合并有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。残渣通过硅胶层析(100%DCM)来纯化以得到黄色固体产物5,7-二氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶15.8克(81%产率)。LCMS(M+1=203)
实施例268.5-氯-7-(环丙基氨基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛的 合成
Figure BDA00001969223104342
向反应烧瓶中，加入5,7-二氯-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(5g,25mmol)与环丙胺(1.8mL,25mmol)、三乙胺(3.5mL,25mmol)、和乙腈(87mL)。将反应在室温下搅拌3小时然后在85℃下另外加热6小时，将混合物冷却至室温，用水稀释，过滤并用水洗涤。将中间体5-氯-N-环丙基-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺通过硅胶层析(10%乙酸乙酯/己烷)来进一步纯化以得到一种白色固体4.8克(86%产率)。LCMS(M+1=223)
室温下向DMF(59mL)中的以上分离的中间体(3.6g,16mmol)中缓慢加入磷酰氯(9mL,96mmol)。使反应混合物在室温下搅拌10小时然后加入6N NaOH溶液淬灭。将混合物pH用6N HCl调节至pH=7-9。固体通过过滤并用水洗涤来回收。通过从乙酸乙酯/己烷中再结晶来纯化以得到一种白色固体产物5-氯-7-(环丙基氨基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛，产率73%(2.9g)。LCMS(M+1=251)
实施例269.5-氯-3-甲酰-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基 甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223104351
向二氯甲烷(22mL)中的5-氯-7-(环丙基氨基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(2.9g,11.7mmol)加入三乙胺(2mL,14mmol)、二甲基氨基吡啶(100mg,0.8mmol)、和二碳酸二叔丁酯(3.1g,14mmol)。混合物在室温下搅拌10小时。将反应混合物转移到分液漏斗中，用水洗涤1X、盐水洗涤2X，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干以得到一种油性残渣。将粗材料通过硅胶层析(25%乙酸乙酯/己烷)来纯化以产出一种淡橙色固体5-氯-3-甲酰-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.6g,88%产率)。LCMS(M+1＝351)
实施例270.3-氯-4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶 -5-基氨基)苄腈的合成
Figure BDA00001969223104361
向4-氨基-3-氯苄腈(52mg,0.34mmol)中，将Cs2CO3(130mg,0.4mmol)加入到溶于1,4-二噁烷(1.1mL)中的5-氯-3-甲酰-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.29mmol)。随后加入外消旋BINAP(11mg,0.017mmol)和醋酸钯(II)(8mg,0.011mmol)。将混合物密封并在微波110℃下辐射60分钟。加入Et2O(3mL)并将溶液过滤。滤液经真空浓缩。将粗品残渣溶解于二氯甲烷(1.5mL)和三氟乙酸(1.5mL)中。室温下搅拌1小时后，将溶液在空气流下浓缩。粗材料通过硅胶层析(3%丙酮/二氯甲烷)来纯化以产出产物3-氯-4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)苄腈(34mg,33%产率)。LCMS(M+1=367)
实施例271.3-氯-4-(7-(环丙基氨基)-3-((2，5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲 基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氨基)苄腈的合成
Figure BDA00001969223104362
将乙内酰脲(2.7mg,0.027mmol)和3-氯-4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)苄腈(10mg,0.027mmol)与哌啶(3μl,0.03mmol)一起溶于乙醇(0.4mL)中。将反应在80℃下加热。10小时后，将反应冷却至室温，用水稀释，收集沉淀并用水、1:1乙醇：水、然后为乙醇洗涤。将该鲜橙色固体于真空干燥以得到3-氯-4-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)苄腈(7mg,58%产率)。LCMS(M+1=449)
使用类似于在以上例子中合成的化学物质来制备以下分子.所有化合物通过LCMS来表述特征。表51B显示在表51A中化合物的生物活性。
表51A.
Figure BDA00001969223104371
表51B.
Figure BDA00001969223104372
Figure BDA00001969223104381
实施例272.5-氯-7-(环丙基氨基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛的 合成
Figure BDA00001969223104382
向反应烧瓶中，加入5,7-二氯-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶(2g,10mmol)与环丙胺(0.7mL,10mmol)、三乙胺(1.4mL,10mmol)、和乙腈(30mL)。将反应在室温下搅拌8小时然后冷却至室温，用水稀释，过滤并用水洗涤。将中间体5-氯-N-环丙基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺，在真空下干燥以得到一种白色固体1.85克(83%产率)。LCMS(M+1=223)
室温下向DMF(31mL)中以上分离的中间体(1.9g,8.3mmol)中缓慢加入磷酰氯(4.6mL,49.7mmol)。使反应混合物在室温下搅拌10小时然后通过加入6N NaOH溶液来淬灭。混合物的pH用6N HCl调节至pH=7-9。固体通过过滤和用水洗涤来回收。得到一种白色固体产物5-氯-7-(环丙基氨基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛，产率为80%(1.7g)。LCMS(M+1＝251)
实施例273.5-氯-3-甲酰-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基 甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223104391
向二氯甲烷(13mL)中的5-氯-7-(环丙基氨基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(1.7g,6.7mmol)加入三乙胺(1.1mL,8mmol)、二甲基氨基吡啶(100mg,0.8mmol)、和二碳酸二叔丁酯(1.8g,8mmol)。将混合物在室温下搅拌10小时。将反应混合物转移到分液漏斗中，用水洗涤1X、盐水洗涤2X，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干以得到一种静置即固化的油性残渣。产物5-氯-3-甲酰-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯作为一种产率为82%(1.9g)的米色固体被回收。LCMS(M+1=351)
实施例274.5-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基氨基)-7-(环丙基氨基)-2-甲基吡 唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛的合成
Figure BDA00001969223104392
向4-(1H-吡唑-1-基)苯胺(54mg,0.34mmol)中，将Cs2CO3(130mg,0.4mmol)加入溶解在1,4-二噁烷(1.1mL)中的5-氯-3-甲酰-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.29mmol)。随后加入外消旋BINAP(11mg,0.017mmol)和醋酸钯(II)(8mg,0.011mmol)。将混合物密封并在110℃微波中辐射60分钟。加入Et2O(3mL)然后将溶液过滤。将过滤液真空浓缩。将粗品残渣溶解于二氯甲烷(1.5mL)和三氟乙酸(1.5mL)中。室温下搅拌一小时后，将溶液在空气流下浓缩。粗材料通过硅胶层析(15%丙酮/二氯甲烷)来纯化以产出产物5-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基氨基)-7-(环丙基氨基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(24mg,23%产率)。LCMS(M+1＝374)
实施例275.5-((5-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基氨基)-7-(环丙基氨基)-2-甲基 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烯-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223104401
将乙内酰脲(3mg,0.03mmol)和5-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基氨基)-7-(环丙基氨基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(12mg,0.03mmol)与哌啶(3μl,0.03mmol)一起溶解于乙醇(0.4mL)中。反应在微波中于80℃下加热2小时。然后将反应冷却至室温，用水稀释，收集沉淀后用水，1:1乙醇：水，然后为乙醇洗涤。将黄色固体用真空干燥以得到5-((5-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基氨基)-7-(环丙基氨基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烯-2,4-二酮(9.5mg，65%产率)。LCMS(M+1=456)
表52.实施例275的生物活性：
  CK2:IC50(μM)   PIM2:%inh(2.5μM)
  >1   43.426
实施例276.7-氯-5-(甲硫基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-腈的合成
在氮气氛下,将2-氰基-3,3-双甲硫基-2-丙烯酸甲酯(6g,29.5mmol)和3-氨基吡唑(2.6g,31mmol)一道加入乙醇(40mL)中，使混合物回流2.5小时。然后将反应冷却至室温以及在真空下通过过滤收集沉淀。将沉淀用乙醇洗涤然后在真空下干燥以得到产率67%的7-羟基-5-(甲硫基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-腈(4.1g)。将该材料在未进一步纯化下用于下一步。LCMS(M+1=207)
在氮气氛下，往以上预备的中间体,7-羟基-5-(甲硫基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-腈(4.1g,19.7mmol)中逐一加入磷酰氯(9.4mL,101.3mmol)和二甲基苯胺(2.6mL,20.3mmol)。混合物在110℃下加热4小时然后使过剩的POCl3在真空下去除。
使用3N NaOH溶液(pH=9-10)将残渣制备碱性产物以及使用乙酸乙酯(3x)来萃取。合并有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，然后在真空下浓缩。残渣通过从乙酸乙酯己烷中再结晶来纯化以得到产物7-氯-5-(甲硫基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-腈(80%产率)。LCMS(M+1=225)
实施例277,7-(环丙基氨基)-3-甲酰-5-(甲硫基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-腈 的合成
Figure BDA00001969223104412
将7-氯-5-(甲硫基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-腈(3.1g,13.7mmol)和环丙胺(0.96mL,13.7mmol)，三乙胺(1.9mL,13.7mmol),以及乙腈(30mL)一道加入反应烧瓶中。将反应在85℃下搅拌10小时然后将混合物冷却至室温，用水稀释，过滤以及用水洗涤。通过从乙酸乙酯己烷中再结晶来进一步纯化中间体7-(环丙基氨基)-5-(甲硫基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-腈以得到以89%产率的3克产物。LCMS(M+1=246)
在室温下向DMF(45mL)中以上分离的中间体(3g,12.2mmol)中缓慢加入磷酰氯(13.7mL,146mmol)。使反应混合物在70℃下搅拌10小时，；冷却至室温，然后通过加入6N NaOH溶液淬灭。将混合物的pH用6N HCl调节至pH=7-9。通过过滤和用水洗涤回收固体。得到产率为38%(1.28g)的固体产物7-(环丙基氨基)-3-甲酰-5-(甲硫基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-腈。LCMS(M+1＝274)
实施例278.7-(环丙基氨基)-3-((2，5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基)-5-(甲基 亚硫酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-腈和7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烯 -4-亚基)甲基)-5-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-腈的合成
将乙内酰脲(366mg,3.7mmol)和7-(环丙基氨基)-3-甲酰-5-(甲硫基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-腈(1g,3.7mmol)及哌啶(3.7mL,3.7mmol)一道溶解在乙醇(18.5mL)中。反应在80℃下加热。10小时后，将反应冷却至室温，用水稀释，收集沉淀以及用水，1:1乙醇：水，然后为乙醇洗涤。将黄色固体用针孔干燥以得到中间体，7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基)-5-(甲硫基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-腈(1.1g,83%产率)。LCMS(M+1=356)
将中间体(1.1g,3.04mmol)与中间体(1.1g,3.04mmol)在二氯甲烷(12mL)中混合。使混合物在室温下搅拌12小时。通过过滤收集固体，用二氯甲烷洗涤然后在真空下干燥整晚。以定量产率回收产物7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基)-5-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-腈和7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基)-5-(甲基亚硫酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-腈的黄色固体。LCMS(M+1=372)和LCMS(M+1=388)
实施例279.5-(1-(3-氯苯基)乙基氨基)-7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪 唑烯-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-腈的合成
Figure BDA00001969223104431
将7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基)-5-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-腈和7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基)-5-(甲基亚硫酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-腈(20mg)的混合物与(R)-1-(3-氯苯基)乙胺(33mg)混合在异丙醇(0.5mL)中。将反应混合物在90℃的微波中加热1小时。将反应冷却至室温以及在真空下浓缩。将残渣用水稀释，过滤然后用水接着用20%乙醇/水混合物洗涤。将固体在高真空下干燥以得到2mg产物5-(1-(3-氯苯基)乙基氨基)-7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-腈。LCMS(M+1=463)
使用类似于在以上例子中合成的化学物质来制备以下分子.所有化合物通过LCMS来表述特征。表53B显示在表53A中化合物的生物活性。
表53A.
表53B.
Figure BDA00001969223104442
Figure BDA00001969223104451
实施例280.2-(4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪 -1-基)烟腈的合成
在反应烧瓶中，将2-(哌嗪-1-基)烟腈(22mg,0.11mmol)与5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(27mg,0.11mmol)以及碳酸钾(32mg,0.23mmol)一起混合在DMF(0.5mL)中。将反应在95℃下加热12小时，然后在水和乙酸乙酯之间分层。使用水、然后为饱和的NaCl溶液来洗涤有机层。将乙酸乙酯层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤，和蒸发至干。在从乙酸乙酯/己烷中再结晶之后，以35%产率(16mg)回收产物2-(4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)烟腈。LCMS(M+1=389)
实施例280.2-(4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)哌嗪 -1-基)烟腈的合成
Figure BDA00001969223104461
在反应烧瓶中，将2-(哌嗪-1-基)烟腈(22mg,0.11mmol)与5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(27mg,0.11mmol)以及碳酸钾(32mg,0.23mmol)一起混合在DMF(0.5mL)中。将反应在95℃下加热12小时，然后在水和乙酸乙酯之间分层。使用水、然后为饱和的NaCl溶液来洗涤有机层。将乙酸乙酯层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤，和蒸发至干。在从乙酸乙酯/己烷中再结晶之后，以35%产率(16mg)回收产物2-(4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)烟腈。LCMS(M+1=389)
实施例281.2-(4-(7-(环丙基氨基)-3-((25-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基)吡 唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)烟腈的合成
将乙内酰脲(4mg,0.04mmol)和2-(4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)烟腈(16mg,0.04mmol)与哌啶(4μl,0.04mmol)一起溶解在乙醇(0.5mL)中。将反应在80℃下加热12小时。然后将反应冷却至室温，使用水稀释，以及收集沉淀和使用水、1:1乙醇：水、然后为乙醇来洗涤。通过从乙酸乙酯/己烷中再结晶来进一步纯化黄色固体以及在真空中干燥以得到2-(4-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)烟腈(2mg,21%产率)。LCMS(M+1=471)
使用类似于在以上例子中合成的化学过程来制备以下分子。所有化合物通过LCMS来表述特征。表54B显示在表54A中化合物的生物活性。
表54A.
Figure BDA00001969223104471
表54B.
Figure BDA00001969223104481
实施例282.2-(4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰-6-甲基吡唑并[15-a]嘧啶-5- 基)哌嗪-1-基)烟腈的合成
Figure BDA00001969223104482
将5-氯-3-甲酰-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.17mmol)与2-(哌嗪-1-基)烟腈(64mg,0.34mmol)混合在异丙醇(1mL)中。将反应混合物在90℃的微波中加热1小时。将反应冷却至室温以及在真空下浓缩。将残渣溶解在(1:1)TFA/DCM(4mL)中以及在室温下搅拌1小时。将反应蒸发至干，使用3N NaOH来猝灭，过滤，使用水洗涤，以及在真空下干燥。通过使用5%丙酮/二氯甲烷作为洗脱剂的制备型TLC来进一步纯化产物2-(4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)烟腈(40mg,58%产率)。LCMS(M+1=403)
实施例283.2-(4-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基)-6- 甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)烟腈的合成
Figure BDA00001969223104491
将乙内酰脲(7.5mg,0.08mmol)和2-(4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)烟腈(15mg,0.04mmol)与哌啶(8μl,0.08mmol)一起溶解在乙醇(0.5mL)中。将反应在80℃的微波中加热1小时。然后将反应冷却至室温，使用水稀释，以及收集沉淀和使用水、1:1乙醇：水、然后为乙醇来洗涤。将黄色固体在真空中干燥以得到2-(4-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)烟腈(3mg,17%产率)。LCMS(M+1=485)
实施例284.2-(4-(7-(环丙基氨基)-3-((2，4-二氧噻唑烷-5-亚基)甲基)-6- 甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)烟腈的合成
Figure BDA00001969223104501
在反应烧瓶中，将噻唑烷-2,4-二酮(9mg,0.08mmol)和2-(4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)烟腈(15mg,0.04mmol)与哌啶(8μl,0.08mmol)一起溶解在乙醇(0.5mL)中。将反应在80℃的微波中加热1小时。然后将反应冷却至室温，使用水稀释，以及收集沉淀和使用水、1:1乙醇：水、然后为乙醇来洗涤。将黄色固体真空中干燥以得到2-(4-(7-(环丙基氨基)-3-((2,4-二氧噻唑烷-5-亚基)甲基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)烟腈(10mg,54%产率)。LCMS(M+1=502)
使用类似于在以上例子中合成的化学过程来制备以下分子。所有化合物通过LCMS来表述特征。表55B显示在表55A中所列出的化合物的生物活性。
表55A.
Figure BDA00001969223104502
Figure BDA00001969223104511
表55B.
Figure BDA00001969223104512
实施例285.5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(2-吗啉代丙基)氨基甲酸叔丁 酯的合成
Figure BDA00001969223104513
向反应烧瓶，将5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(3.2g,17mmol)与2-吗啉代丙-1-胺(2.4g,17mmol)、三乙胺(2.3mL,17mmol)、和乙腈(56mL)一起加入。将反应在85℃下搅拌12小时，然后冷却至室温，使用水稀释、过滤和使用水洗涤。将中间体5-氯-N-(2-吗啉代丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺在真空下干燥以得到3.8克的米色固体(77%产率)。LCMS(M+1=296)
向在二氯甲烷(50mL)中5-氯-N-(2-吗啉代丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(3.8g,13mmol)加入三乙胺(2.1mL,15mmol)、二甲基氨基吡啶(200mg,1.6mmol)、和二碳酸二叔丁酯(3.3g,15mmol)。将混合物在室温下搅拌10小时。将反应混合物转移至分液漏斗，使用H2O洗涤1X，使用盐水洗涤2X，经MgSO4干燥、过滤和蒸发至干以提供静置时凝固的油性残渣。以39%产率回收产物5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(2-吗啉代丙基)氨基甲酸叔丁酯的米色固体(5.1mmol)。LCMS(M+1=396)
实施例286.N5-(5-氯-2-氟苯基)-N7-(2-吗啉代丙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶 -5,7-二胺的合成
Figure BDA00001969223104521
向5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基(2-吗啉代丙基)氨基甲酸叔丁酯(396mg,1mmol)、5-氯-2-氟苯胺(145μl,1.2mmol)、和LiHMDS(2.2mL,2.2mmol,在THF中1M)加入X-Phos(11mg,0.024mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18mg,0.02mmol)。将混合物密封以及在65℃的微波中辐照60min。使用1N HCL (2mL)来猝灭反应，然后使用饱和碳酸氢钠溶液来中和。使用乙酸乙酯来萃取混合物以及使用饱和氯化钠溶液来洗涤。收集有机层，将无水硫酸钠干燥、过滤和蒸发至干。将粗品残渣溶解在二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中。在室温下搅拌1小时后，在氮气流下浓缩溶液。使用饱和碳酸氢钠溶液来中和粗材料，然后通过硅胶层析(75%乙酸乙酯/己烷)来纯化以得到产物N5-(5-氯-2-氟苯基)-N7-(2-吗啉代丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺(84mg,21%产率)。LCMS(M+1=405)
实施例287.5-(5-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2-吗啉代丙基氨基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-甲醛的合成
Figure BDA00001969223104531
在反应烧瓶中，将N5-(5-氯-2-氟苯基)-N7-(2-吗啉代丙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5,7-二胺(84mg,0.21mmol)溶解在DMF(0.9mL)中，然后将磷酰氯(58μl,0.62mmol)在室温下缓慢加入。将反应混合物在室温下搅拌2天，然后通过加入6N NaOH溶液来猝灭。使用6N HCl来将混合物的pH调节至pH=7-9。通过过滤来回收固体以及使用水来洗涤。通过制备型TLC(5%丙酮/二氯甲烷)来纯化产物5-(5-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2-吗啉代丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛以得到37mg期望产物(41%产率)。LCMS(M+1=433)
实施例288.5-((5-(5-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2-吗啉代丙基氨基)吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烯-2，4-二酮的合成
将乙内酰脲(7mg,0.07mmol)和5-(5-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2-吗啉代丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(15mg,0.035mmol)与哌啶(7μl,0.07mmol)一起溶解在乙醇(0.5mL)中。将反应在80℃的微波中加热1小时。然后将反应冷却至室温，使用水稀释，以及收集沉淀和使用水、1:1乙醇：水、然后为乙醇来洗涤。将黄色固体在真空中干燥以得到5-((5-(5-氯-2-氟苯基氨基)-7-(2-吗啉代丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烯-2,4-二酮(5mg,28%产率)。LCMS(M+1=515)
使用类似于在以上例子中合成的化学过程来制备以下分子。所有化合物通过LCMS来表述特征。表56B显示在表56A中所列出的化合物的生物活性。
表56A.
Figure BDA00001969223104542
表56B.
Figure BDA00001969223104551
实施例289.4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1- 羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA00001969223104552
向在二甲基甲酰胺中5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(500mg,2.11mmol)加入1-Boc-哌嗪(1.17g,6.33mmol)、碳酸钾(583mg,4.21mmol)和二异丙基乙胺(0.41mL,2.5mmol)。将混合物加热至80℃过夜。将反应混合物冷却，将水加入以及将白色沉淀过滤以得到4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(655mg,80%产率)。LCMS(M+1=387)
实施例290.(Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 基)亚甲基)咪唑烯-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223104561
将以上产物4-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(250mg,0.645mmol)溶解在2.0mL乙醇、加入的乙内酰脲(129mg,1.288mmol)和哌啶(127μl)中。将反应在80℃下加热三小时。将反应混合物冷却以及将黄色沉淀过滤，使用乙醇洗涤、干燥以得到(Z)-4-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(264mg,87%产率)。将以上化合物进一步溶解在DCM:TFA的1:1混合物中以及在室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩以及干燥以得到(Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烯-2,4-二酮的黄色固体。LCMS(M+1=369)
实施例291.(Z)-5-((5-(4-(2-环丙基乙酰基)哌嗪-1-基)-7-(环丙基氨基) 吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烯-2,4-二酮的合成
Figure BDA00001969223104571
向在50.0μl NMP中(Z)-5-((7-(环丙基氨基)-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烯-2,4-二酮(步骤b)(10mg,0.027mmol)加入HOBT(4.4mg,0.032mmol)、环丙基乙酸(60μl in 0.02M NMP溶液)、DIPEA(9.5μl,0.067mmol)和EDC(7.8mg,0.040mmol)。将反应混合物在室温下搅拌一小时。使用甲醇将反应混合物稀释以及通过HPLC来制备以得到(Z)-5-((5-(4-(2-环丙基乙酰基)哌嗪-1-基)-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)亚甲基)咪唑烯-2,4-二酮。LCMS(M+1=451)
根据如上所述工序来制备下表57A中所列出的化合物。表57B显示在表57A中所列出的化合物的生物活性。
表57A.
Figure BDA00001969223104581
表57B.
Figure BDA00001969223104582
Figure BDA00001969223104591
实施例292.5-叠氮基-3-甲酰吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基(环丙基)氨基甲 酸叔丁酯的合成
向在二甲基甲酰胺中5-氯-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(4.0g,16.87mmol)加入叠氮化钠(1.56g,23.9mmol)，然后将反应混合物在80℃下加热8小时。将反应混合物冷却，将水加入和过滤白色沉淀以及干燥以得到5-叠氮基-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(2.95g,75%产率)。LCMS(M+1=244)
实施例293.5-氨基-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛的合成
Figure BDA00001969223104601
使用在乙醇中10重量%碳载钯将以上化合物5-叠氮基-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(1.09g,4.46mmol)经过氢化。将反应在氢气下搅拌6小时。将混合物通过硅胶过滤以及使用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物来声处理。将淡黄色固体过滤和干燥以得到5-氨基-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛的产物750mg(85%产率)。LCMS(M+1=218)
实施例294.(Z)-N-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氟苯甲酰胺的合成
Figure BDA00001969223104602
向在1.0mL四氢呋喃中5-氨基-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(步骤b)(30mg,0.138mmol)在氮气搅拌下加入2-氟苯甲酰氯(33μl,0.275mmol)和DIPEA(28.8μl)。将反应混合物在室温下搅拌一小时。然后使反应在乙酸乙酯和水之间分层，将有机层经在高真空上浓缩的硫酸钠干燥以得到N-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氟苯甲酰胺。将粗产物进一步溶解在1.0mL乙醇、加入的乙内酰脲(41.2mg,0.411mmol)和哌啶(40.0μl)中。将反应加热至80℃三小时。将反应混合物冷却以及将黄色沉淀过滤，使用乙醇洗涤以得到10mg(40%产率，两步骤)(Z)-N-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-2-氟苯甲酰胺。LCMS(M+1=422)
实施例295.(Z)-4-氰基-N-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烯-4-亚基) 甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA00001969223104611
向在1.0mL乙腈中5-氨基-7-(环丙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醛(步骤b)(30mg,0.138mmol)加入HATU(104mg,0.273mmol)、3-氰基苯甲酸(30mg,0.203mmol)和DIPEA(48.0μl)。将反应混合物在80℃下加热五小时。将反应混合物冷却以及将淡黄色沉淀过滤，使用乙腈洗涤以得到4-氰基-N-(7-(环丙基氨基)-3-甲酰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲酰胺。将粗产物另外溶解在1.0mL乙醇、加入的乙内酰脲(10mg,0.01mmol)以及哌啶(9.5μl)中。将反应加热至80℃三小时。将反应混合物冷却以及将沉淀过滤，使用乙醇洗涤以得到7mg(40%产率，两步骤)(Z)-4-氰基-N-(7-(环丙基氨基)-3-((2,5-二氧咪唑烯-4-亚基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲酰胺。LCMS(M+1=429)
使用类似于以上例子中具有相应酸、氯甲酸酯、或异氰酸酯的合成的化学过程来制备下列化合物。所有化合物通过LCMS来表述特征。表58B显示在表58A中所列出的化合物的生物活性。
表58A.
Figure BDA00001969223104621
Figure BDA00001969223104631
Figure BDA00001969223104641
Figure BDA00001969223104651
Figure BDA00001969223104661
Figure BDA00001969223104671
Figure BDA00001969223104681
表58B.
Figure BDA00001969223104701
Figure BDA00001969223104711
使用在本文公开中所述的化学过程来制备以下化合物。表59B显示在表59A中所列出化合物的生物活性。
表59A.
Figure BDA00001969223104712
Figure BDA00001969223104721
Figure BDA00001969223104741
表59B.
Figure BDA00001969223104742
Figure BDA00001969223104761
使用本公开所述的化学过程可制备在表60中以下化合物：
表60.
Figure BDA00001969223104771
使用如下所显示Suzuki偶联反应条件（流程2）通过反应化合物1与硼酸2来制备化合物3。
Figure BDA00001969223104791
流程2
使用在流程2中所述化学过程可制备在表61中以下化合物。
表61.
Figure BDA00001969223104792
Figure BDA00001969223104801
Figure BDA00001969223104811
Figure BDA00001969223104821
使用在专利申请US2004/0019058中所述的化学过程从化合物4来制备化合物5（在以下流程3中所显示）。使用上述中间体和化学过程可将化合物5转化为分子6。使用诸如N,N-二甲基巴比妥酸和钯催化剂的试剂来将6脱保护可导致7。
Figure BDA00001969223104831
流程3
化合物7（如以下流程4所显示）使用本领域技术人员已知化学过程可被转化为分子8、9、10、11和12。
Figure BDA00001969223104841
流程4
使用本公开所述的化学过程可制备在表62中以下化合物：
表62.
Figure BDA00001969223104851
使用Suzuki偶联反应条件通过反应化合物1与硼酸2来制备化合物3（如以下流程5所显示）。
Figure BDA00001969223104861
流程5
使用在流程5中所述的化学过程可制备在表63中以下化合物：
表63.
Figure BDA00001969223104862
Figure BDA00001969223104871
使用还原性胺化条件（如在以下流程6所显示）通过反应化合物1来制备化合物2。
Figure BDA00001969223104872
流程6
使用流程6所描述的化学过程可制备在表64中以下化合物：
表64.
Figure BDA00001969223104881
生物试验方法：
生物实施例A
CK2测定法
通过以下方法在无细胞CK2测定中体内评估本文所述化合物的调节活性。
在50μl的最终反应体积中，将CK2ααββ(4ng,8.5mU)孵育在DMSO(1μl,2体积%)、20mM MOPS pH 7.2、10mM EGTA、0.15M NaCl、10mMDTT、0.002%Brij-35、200μM RRRDDDSDDD、10mM醋酸镁、ATP 15uM和0.33%(按体积计)([γ-33P]ATP:储备1mCi/100μl;3000Ci/mmol(PerkinElmer))中各种浓度的测试化合物中。将反应维持在23℃下40min。使用100μl的0.75%磷酸将反应猝灭，然后转移和过滤通过磷酸纤维素滤板(Millipore,MSPH-N6B-50)。在使用0.75%磷酸洗涤各孔4次之后，将闪烁液(20μl)加入各孔以及使用Wallac发色光计数器(luminescence counter)来测量剩余的放射性。
生物实施例B
PIM-1测定法
下面工序用于测定本发明化合物的PIM-1激酶活性。测定PIM-1和其他PIM激酶的其他方法以及测定在图1和2中提到的激酶板的各种激酶活性的方法是本领域已知的。
在50μl的最终反应体积中，使用12mM MOPS pH 7.0、0.4mM EDTA、甘油1%、brij 35 0.002%、2-巯基乙醇0.02%、BSA 0.2mg/ml、100uMKKRNRTLTK、10mM醋酸镁、15μM ATP，[γ-33P-ATP]（约500cpm/pmol的比活性）、DMSO 4%和在需要浓度下的测试抑制剂化合物来孵育重组PIM-1(1ng)。通过加入镁ATP混合物来抑制反应。在23℃下孵育40min后，通过加入100μl 0.75%磷酸来猝灭反应，并且通过磷酸纤维素滤板来过滤收集标记的肽。使用0.075%磷酸（100μl/孔）来洗涤板4次，然后在加入闪烁液(20μl/孔)之后，通过闪烁计来测定计数。
生物实施例C
PIM-2测定法
将溶解和稀释在DMSO(2μl)中的测试化合物加入反应混合物中，该反应混合物包含10μl的5X反应缓冲液(40mM MOPS pH 7.0,5mM EDTA),10μl的重组人PIM2溶液(溶解在稀释缓冲液中的4ng PIM-2(20mMMOPS pH 7.0;EDTA 1mM;5%甘油;0.01%Brij 35;0.1%;0.1%2-巯基乙醇;1mg/ml BSA))和8μl的水。通过加入10μl的ATP溶液(49%(15mM MgCl2;75uM ATP)1%([γ-33P]ATP:储备1mCi/100μl;3000Ci/mmol(Perkin Elmer))和10μl的基质肽溶液(RSRSSYPAGT,在1mM的浓度下溶解在水中)来开始反应，将反应维持在30℃下10min。使用100μl的0.75%磷酸来猝灭反应，然后来转移并且通过磷酸纤维素滤板(Millipore,MSPH-N6B-50)来过滤。在使用0.75%磷酸洗涤各孔4次之后，将闪烁液(20μl)加入各孔以及使用Wallac发色光计数器来测量剩余的放射性。
生物实施例D
细胞增殖调节活性
以下描述使用Alamar Blue染色（储存在4℃下，使用20μl/孔）的代表性细胞增殖测定方案。
96-孔板设置和化合物处理
a.分裂和胰蛋白酶化细胞。
b.使用血细胞计数器来计数细胞。
c.根据下列板布局将4,000-5,000细胞/孔放置在100μl的培养基以及接种在96-孔板内。经将细胞培养基加入孔B10至B12。孔B1至B9具有细胞，但没有加入化合物。
Figure BDA00001969223104911
d.以上板布局中显示的浓度将100μl的2X药物稀释液加入各孔中。同时，将100μl的培养基加入对照孔（孔B10至B12）。总体积为200μl/孔。
e.在37℃、5%CO2的润湿的培养箱中孵育四天。
f.将20μl Alamar Blue试剂加入各孔中。
g.在37℃、5%CO2的润湿的培养箱中孵育四天。
h.使用全自动定量绘图酶标仪（microplate reader）记录在544nm的激发波长和590nm的发射波长下荧光。
在测定中，使用测试化合物来培养细胞约四天，然后将染料加入细胞，并且在约四小时后测定非还原性染料的荧光。在测定中可利用不同种类的细胞（例如，HCT-116人结肠癌细胞、PC-3人前列腺癌细胞、MDA-MB231人乳腺癌细胞、K-562人慢性粒细胞性白血病(CML)细胞、MiaPaca人胰腺癌细胞、MV-4人急性骨髓性白血病细胞、以及BxPC3人胰腺癌细胞）。-
在体内和细胞测定法中测定的本发明化合物的活性概述在下表1A和2A中。在表1A和2A中列出的化合物是如上所述的例子和种类。
表A1.式II和式II’的一些化合物的生物活性数据
Figure BDA00001969223104921
Figure BDA00001969223104931
表A2.式II和式II’的一些化合物的生物活性数据
Figure BDA00001969223104932
以上专利、专利申请、公开和文件的引用不是承认上述任何文件是所属现有技术，也不是承认其构成关于这些公开或文件的内容或日期。而且，用于所有目的，本文所引用的专利、专利申请、公开和文件的内容通过引用方式全部并入，其与通过具体引用单独和各自并入的引用是相同的。
在未违背本发明基本方面下，可对上述内容进行修改。尽管参照一个或多个具体实施方案已经基本详细描述本发明，本领域普通技术人员意识到，可对本申请具体公开的实施方案进行变更，而且这些修改和改进均在本发明的范围和精神内。在缺乏本文所具体公开的任何元件时也可实施本文所图示的本发明。因此，例如，在本文的各种情况下，术语“包含”、“基本上包含”、以及“由……组成”可以术语之间相互置换。因此，采用的术语和表达用作描述的术语，并且为非限制性，显示和描述的特征或其部分的等同形式并未排除，并且认为在本发明的范围内各种修改也是可能的。

Claims (61)

1.一种式(II)或(II’)的化合物：
Figure FDA00001969223000011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或前药；
其中：
Z3和Z4各自独立地表示N或CR5、或CH；
R5各自独立地选自卤素、-CN、-R、-OR、-S(O)nR、-COOR、-CONR2、和-NR2；
其中R各自独立地选自H和任选取代的C1-C4烷基；或者可选择地，两个R基团与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的5或6元杂环，所述5或6元杂环任选含有一个或多个选自N、O、和S作为环成员的另外的杂原子。
R2、R3、和R4各自独立地选自H和任选取代的C1-C10烷基；
X表示O、S、或NR2；
Y是O、或S、或NR10；
其中R10选自H、CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、任选取代的C1-C4烷氧基、以及-NR7R8；
Z是O或S；
L是键、-CR7=CR8-、-C≡C-、-NR7-、-O-、-S(O)n-、-(CR7R8)m-、-(CR7R8)m-NR7-、-(CR7R8)m-O-、或-(CR7R8)m-S(O)n-；
W是任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-NR7R8、-OR7、-S(O)nR7、-CONR7R8、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、或-CR7R8R9；
其中R7和R8以及R9各自独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、以及任选取代的杂芳烷基；
或者R8和R9与它们所附接的碳原子一起形成=O(氧代)或=N-OR7、或=N-CN；
或者在(CR7R8)m的单一碳原子上或在相邻连接的碳原子上无论是单独或作为另一基团一部分的R7和R8一起形成3至8元的碳环或杂环；
或者R7和R8与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的5至10元的杂环或杂芳环，所述5至10元的杂环或杂芳环任选含有一个或多个选自N、O、和S作为环成员的另外的杂原子；
条件是在-NR7R8中R7和R8不多于一个选自烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、和杂环基；
N各自独立地是0、1或2；
M各自独立地是1、2、3或4；以及
R1A和R1B各自独立地选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、或任选取代的杂芳烷基；
或者R1A和R1B与它们所附接的氮原子一起形成含有选自N、O、和S作为环成员的至多两种另外的杂原子的任选取代的5-至8-元单环或者5-至10-元二环杂芳基或杂环。
2.权利要求1所述的化合物，其是式(II)的化合物。
3.权利要求1所述的化合物，其是式(II’)的化合物。
4.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Z3是N。
5.权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Z4是CH。
6.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Z3是CH。
7.权利要求1至4或6中任一项所述的化合物，其中Z4是N。
8.权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3和R4都是H。
9.权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2是H、-CH3、卤素、OCH3、或CF3。
10.权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中Y是O或S。
11.权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中Z是O。
12.权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中X是NH。
13.权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中X是O或S。
14.权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中
所述任选取代的碳环基是任选取代的C3-C8环烷基；
所述任选取代的碳环基烷基是任选取代的C4-C10环烷基烷基；以及
所述任选取代的杂烷基是任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基氨基、或任选取代的C1-C6二烷基氨基。
15.权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中L是键或NH。
16.权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中W是任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环基。
17.权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中
-L-M是-NHR7、-OR7、或–S(O)nR7；
n是0、1、或2；以及
R7是任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基烷基、或任选取代的杂环基烷基。
18.权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中
-L-M是-NR7R8；以及
R7和R8与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的杂环基，所述杂环基任选含有一个或多个作为环成员的另外的杂原子。
19.权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中
-L-M是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、或任选取代的杂环基。
20.权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R1A是H以及R1B是任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳烷基、或含有至多两个杂原子作为环成员的任选取代的5-6元的芳环。
21.权利要求1所述的化合物，其具有结构式(IIa)或(IIa’)：
Figure FDA00001969223000051
其中
R2是H、CH3或CF3；
Z3和Z4各自独立地表示N或CR5、或CH；
其中R5各自独立地选自卤素、-CN、-R、-OR、-S(O)nR、-COOR、-CONR2、和-NR2；
其中R各自独立地选自H和任选取代的C1-C4烷基，或者两个R基团与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的5-或6-元杂环，所述5或6元杂环任选含有一个或多个选自N、O、和S作为环成员的另外的杂原子；
R4是H、CH3、或CF3；
X是O、S、或NH；
Y是O或S；
R1B选自H、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳基；
L是键、-NR7-、-O-、-S(O)n-、(CR7R8)m、或-(CR7R8)m-NR7-；
m是1、2、3、或4；
n是0、1、或2；
W选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、和-NR7R8；
其中R7和R8各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6烷基氨基、任选取代的C1-C6二烷基氨基、任选取代的杂环基、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C4-C10环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、和任选取代的杂芳烷基；
以及在(CR7R8)m的单一碳原子上或在相邻连接的碳原子上无论是单独或作为另一基团一部分的R7和R8一起形成包含一个或多个杂原子作为环成员的3至8元环；
或者R7和R8与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元的杂环或杂芳环体系，所述5-至10-元的杂环或杂芳环体系任选含有选自N、O、和S作为环成员的另外的杂原子；以及
条件是在-NR7R8中R7和R8不多于一个选自烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、和杂环基。
22.权利要求21所述的化合物，其中R2、R4、和R5各自是H。
23.权利要求21或22所述的化合物，其中X是NH以及Y是O。
24.权利要求21至23中任一项所述的化合物，其中R1B是C3-C8环烷基或C4-C8环烷基烷基。
25.权利要求21至24中任一项所述的化合物，其中Z3是N或CH。
26.权利要求21至25中任一项所述的化合物，其中Z4是N或CH。
27.权利要求21至26中任一项所述的化合物，其中Z3和Z4均是N或者Z3和Z4均是CH。
28.权利要求21至27中任一项所述的化合物，其中L是NH。
29.权利要求21至28中任一项所述的化合物，其中W是任选取代的苯基或任选取代的噻吩基。
30.权利要求21至29中任一项所述的化合物，其中W是任选取代的苯基烷基、任选取代的环烷基烷基、或任选取代的杂环基。
31.权利要求21至27中任一项所述的化合物，其中
-L-M是-NHR7、-OR7、或–S(O)nR7；
N是0、1、或2；以及
R7是任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基烷基、或任选取代的杂环基烷基。
32.权利要求21至27中任一项所述的化合物，其中
-L-M是-NR7R8；以及
R7和R8与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的杂环基，所述杂环基任选含有一个或多个作为环成员的另外的杂原子。
33.权利要求21至27中任一项所述的化合物，其中
-L-M是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、或任选取代的杂环基。
34.权利要求21所述的化合物，其具有结构式(II-Th)或(II-Th’)：
Figure FDA00001969223000071
其中
RTh选自H、卤素、任选取代的C1-C6烷基、CN、S(O)0-2R、-SO2NR2、COOR、CONR2、和C(O)R；
其中R各自独立地是H、卤素、CN、或任选取代的成员，所述任选取代的成员选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C3-C8环烷基、C4-C10环烷基烷基、C5-C8杂环基、C6-C10杂环基烷基、芳基、芳烷基、C5-C6杂烷基、和C6-C10杂烷基烷基；以及
在相同原子或相邻连接的原子上两个R能形成任选取代的杂环，所述杂环能含有选自N、O、和S作为环成员的另外的杂原子；
或其药学上可接受的盐。
35.权利要求34所述的化合物，其中Y是O，以及X是NH或S。
36.权利要求34或35所述的化合物，其中R2和R4各自是H。
37.权利要求34至36中任一项所述的化合物，其中RTH是CONR2。
38.权利要求21至37中任一项所述的化合物，其中R1B是环丙基或环丙基甲基。
39.权利要求1所述的化合物，其具有结构式(IIb)或(IIb’)：
Figure FDA00001969223000081
其中
R2和R4独立地是H、CH3、或CF3；
Z4是N或CH；
-L-M是-NR8AR7、-NHR7、OR7、或-S(O)nR7；
N是0、1、或2；以及
R7是任选取代的C1-C10烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的碳环基烷基、或任选取代的杂环基烷基,任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、或任选取代的杂环基；或者
R7和R8A与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的杂环基，所述杂环基任选含有一个或多个作为环成员的另外的杂原子。
40.权利要求1所述的化合物，其具有结构式(IIc)：
Figure FDA00001969223000091
其中，
X是O、S、或NR2；
R3是-(CH2)-XC；
XC是羟基或具有结构式(a)、(b)、(c)、或(d)的基团：
Figure FDA00001969223000092
L1和L2各自独立地是共价键、-O-、或-NR3a-;
R1a和R2a各自独立地是氢、烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、烯基、炔基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、-亚烷基-C(O)-O-R4a、或-亚烷基-O-C(O)-O-R4a；以及
R3a和R4a各自独立地是氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、芳烷基、杂环基烷基、或杂芳烷基；
L3是共价键或亚烷基；
Y是OR5a、NR5aR6a、或C(O)OR7a，条件是当Y是C(O)OR7a时，则L3不是共价键；以及
R5a、R6a、和R7a各自独立地是氢、烷基、芳烷基、芳基、杂烷基、烷基杂芳基、杂环基、或杂芳基；或者可选择地，R5a和R6a与它们所附接的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选含有一个或多个独立地选自N、O、和S的另外的杂原子。
41.权利要求40所述的化合物，其中
X是NR2；
R3是–(CH2)-XC；
XC是羟基或具有结构式(b)的基团：
Figure FDA00001969223000101
42.权利要求40或41所述的化合物，其中R2和R4是氢。
43.权利要求40至42中任一项所述的化合物，其中R1B是任选取代的C1-C10烷基、环烷基、或环烷基烷基。
44.权利要求40至43中任一项所述的化合物，其中-L-W是-OR7或-NR7R8。
45.权利要求44所述的化合物，其中R7是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；以及R8是H。
46.权利要求45所述的化合物，其中R8是任选取代的苯基。
47.权利要求41至46中任一项所述的化合物，其中L3是共价键；以及Y是OR5a或NR5aR6a。
48.权利要求1所述的化合物，其选自在说明书中公开的种类。
49.一种药物组合物，包含：
权利要求1至48中任一项所述的化合物；以及
至少一种药学上可接受的赋形剂。
50.权利要求49所述的药物组合物，还包含一种或多种另外的治疗剂。
51.权利要求50所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂是抗癌剂。
52.一种在细胞中调节酪蛋白激酶2活性和/或Pim激酶活性的方法，所述方法包括使所述细胞接触权利要求1至48中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或前药。
53.一种在患者中治疗与酪蛋白激酶2活性和/或Pim激酶活性相关的病症或者疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1至48中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或前药。
54.权利要求53所述的方法，其中所述病症或者疾病选自癌症、心血管疾患、炎症、病原感染、免疫疾患、神经变性疾患、及其组合。
55.权利要求54所述的方法，其中所述癌症是结肠直肠、乳房、肺、肝、胰腺、淋巴结、结肠、前列腺、脑、头颈、皮肤、肝、肾、血液和心脏癌。
56.权利要求53所述的方法，所述方法包括联合一种或多种另外的治疗剂向所述患者施用权利要求1至48中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或前药。
57.权利要求56所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是抗癌剂。
58.一种抑制细胞增殖的方法，其包括使细胞接触抑制所述细胞增殖的有效量的权利要求1至48中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或前药。
59.权利要求58所述的方法，其中所述细胞是在受试者的癌症细胞系或肿瘤中。
60.权利要求59所述的方法，其中所述癌症细胞系是乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、造血癌症、结肠直肠癌、皮肤癌、卵巢癌症细胞系。
61.一种在受试者中抑制血管生成的方法，其包括向受试者施用抑制所述血管生成的有效量的所述权利要求1至48中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或前药。
CN2010800630542A 2009-12-04 2010-11-15 作为ck2抑制剂的吡唑嘧啶和相关杂环 Pending CN102762208A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26680109P 2009-12-04 2009-12-04
US61/266,801 2009-12-04
US35416510P 2010-06-11 2010-06-11
US61/354,165 2010-06-11
PCT/US2010/056712 WO2011068667A1 (en) 2009-12-04 2010-11-15 Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102762208A true CN102762208A (zh) 2012-10-31

Family

ID=44115232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800630542A Pending CN102762208A (zh) 2009-12-04 2010-11-15 作为ck2抑制剂的吡唑嘧啶和相关杂环

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8575177B2 (zh)
EP (1) EP2509602B9 (zh)
JP (1) JP5802676B2 (zh)
KR (1) KR101851130B1 (zh)
CN (1) CN102762208A (zh)
AU (1) AU2010326268B2 (zh)
BR (1) BR112012013508A2 (zh)
CA (1) CA2782684C (zh)
ES (1) ES2629170T3 (zh)
IL (1) IL220086B (zh)
PL (1) PL2509602T3 (zh)
RU (1) RU2607453C2 (zh)
SG (1) SG181507A1 (zh)
WO (1) WO2011068667A1 (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103360399A (zh) * 2013-08-02 2013-10-23 北京大学 6-芳基取代-咪唑-[1,2-b]哒嗪类衍生物，其制备方法及用途
CN104844605A (zh) * 2014-02-13 2015-08-19 生华生物科技股份有限公司 吡唑并嘧啶前药及其制备方法和应用
CN105457029A (zh) * 2014-09-29 2016-04-06 中国科学院上海巴斯德研究所 抑制酪蛋白激酶2活性在促进i型干扰素表达的应用
CN105992768A (zh) * 2013-12-10 2016-10-05 百时美施贵宝公司 用作IL-12、IL-23和/或IFNα响应的调节剂的咪唑并哒嗪化合物
CN106103445A (zh) * 2014-02-21 2016-11-09 癌症研究技术有限公司 作为cdk抑制剂的吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5,7‑二胺化合物和它们的治疗用途
CN106170489A (zh) * 2014-05-28 2016-11-30 诺华股份有限公司 新的吡唑并嘧啶衍生物及其作为malt1抑制剂的用途
CN107188901A (zh) * 2017-05-27 2017-09-22 无锡捷化医药科技有限公司 一种(3‑(3‑(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制备方法
CN116075502A (zh) * 2020-03-30 2023-05-05 生华生物科技股份有限公司 用于治疗rna病毒(特别是covid-19)感染的抗病毒化合物及方法

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9199999B2 (en) * 2010-06-01 2015-12-01 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyrazines
NZ789041A (en) 2010-06-03 2023-09-29 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton’s tyrosine kinase (btk)
WO2012170827A2 (en) * 2011-06-08 2012-12-13 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors
WO2012178125A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US10392675B2 (en) * 2012-04-27 2019-08-27 Nippon Steel Corporation Seamless steel pipe and method for producing the same
SG11201408679XA (en) 2012-06-26 2015-01-29 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
TW201414737A (zh) * 2012-07-13 2014-04-16 必治妥美雅史谷比公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并三□甲腈
EP2877598A1 (en) 2012-07-24 2015-06-03 Pharmacyclics, Inc. Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
SI2941432T1 (en) 2012-12-07 2018-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-AMINO-6-FLUORO-N- (5-FLUORO-4- (4- (4- (OXETHAN-3-YL) PIPERAZIN-1-CARBONYL) PIPERIDIN-1-YLIPRIDIN-3-YL) 1,5 ALFA) PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE AS ATR KINAZE INHIBITOR
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
JP6554037B2 (ja) 2013-01-15 2019-07-31 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なチアゾールカルボキサミドおよびピリジンカルボキサミド化合物
EP2970288A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2016512239A (ja) 2013-03-15 2016-04-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
WO2014143240A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
KR20160061911A (ko) 2013-04-08 2016-06-01 데니스 엠. 브라운 최적하 투여된 화학 화합물의 치료 효과
AU2014308703A1 (en) 2013-08-23 2016-03-24 Incyte Corporation Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
CN103570728B (zh) * 2013-11-12 2015-12-30 山东大学 一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
RU2720408C2 (ru) 2013-12-06 2020-04-29 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения ингибиторов atr киназы (варианты)
RU2719583C2 (ru) 2014-06-05 2020-04-21 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Радиоактивно меченные производные 2-амино-6-фтор-n-[5-фтор-пиридин-3-ил]-пиразоло[1, 5-а]пиримидин-3-карбоксамида, используемые в качестве ингибитора atr киназы, препараты на основе этого соединения и его различные твердые формы
CA2950780C (en) 2014-06-17 2023-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
CA2968884A1 (en) * 2014-12-10 2016-06-16 Massachusetts Institute Of Technology Fused 1,3-azole derivatives useful for the treatment of proliferative diseases
CN107406452B (zh) * 2015-01-23 2019-07-23 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及其治疗利什曼病的用途
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
JP7187308B2 (ja) 2015-09-30 2022-12-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｄｎａ損傷剤とａｔｒ阻害剤との組み合わせを使用する、がんを処置するための方法
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
CA3012846A1 (en) 2016-02-16 2017-08-24 Massachusetts Institute Of Technology Max binders as myc modulators and uses thereof
US10227344B2 (en) 2016-06-24 2019-03-12 Polaris Pharmaceuticals, Inc. CK2 inhibitors, compositions and methods thereof
MX2020001103A (es) 2017-07-28 2020-08-17 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de tirosina cinasa 2 (tyk2) y usos de los mismos.
BR112020001278A2 (pt) 2017-07-28 2020-07-21 Yuhan Corporation processo aprimorado para preparar derivados de aminopirimidina
GB201715194D0 (en) 2017-09-20 2017-11-01 Carrick Therapeutics Ltd Compounds and their therapeutic use
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11071727B2 (en) 2018-01-26 2021-07-27 Northwestern University Therapeutic targeting of proteolytic cleavage of the mixed lineage leukemia gene product (MLL1) by taspase1 using kinase inhibitors
US11155560B2 (en) 2018-10-30 2021-10-26 Kronos Bio, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines for modulating CDK9 activity
KR102337404B1 (ko) * 2020-01-03 2021-12-10 연세대학교 산학협력단 조직 재생용 조성물
CN116323569A (zh) * 2020-09-15 2023-06-23 田边三菱制药株式会社 三嗪化合物的盐、其晶型及制造方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5624677A (en) 1995-06-13 1997-04-29 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
TW438587B (en) * 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
EP1456187A4 (en) * 2001-11-15 2005-02-09 Incyte San Diego Inc N-SUBSTITUTED HETEROCYCLES FOR THE TREATMENT OF HYPERCHOLESTERINEMIA, DYSLIPIDEMIA AND OTHER METABOLIC DISORDER, CANCER AND OTHER DISEASES
US7206308B2 (en) * 2001-12-22 2007-04-17 International Business Machines Corporation Method of providing a non-blocking routing network
CA2482991A1 (en) * 2002-04-19 2003-10-30 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines method of making and method of use thereof
JP4782564B2 (ja) * 2002-07-10 2011-09-28 メルク セローノ ソシエテ アノニム アゾリジノン−ビニル縮合−ベンゼン誘導体
CA2489779A1 (en) * 2002-07-10 2004-01-22 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Use of compounds for increasing spermatozoa motility
US7067661B2 (en) * 2002-09-04 2006-06-27 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7205308B2 (en) 2002-09-04 2007-04-17 Schering Corporation Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
AU2003225669A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
WO2004076458A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Teijin Pharma Limited Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives
PE20051128A1 (es) * 2004-02-25 2006-01-16 Schering Corp Pirazolotriazinas como inhibidores de quinasa
CN101052640B (zh) * 2004-09-03 2011-05-11 默克雪兰诺有限公司 吡啶亚甲基唑烷酮类及其作为磷酸肌醇抑制剂的用途
WO2008014219A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Smithkline Beecham Corporation Thiozolidinedione derivatives as p13 kinase inhibitors
FR2907120B1 (fr) * 2006-10-12 2013-01-11 Sanofi Aventis Nouveaux derives imidazolones,leur preparation a titre de medicaments,compositions pharmaceutiques,utilisation comme inhibiteurs de proteines kinases notamment cdc7
CN101981033B (zh) * 2008-02-06 2015-02-04 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的取代的咪唑并哒嗪化合物
BRPI1011066A2 (pt) * 2009-05-20 2017-03-21 Cylene Pharmaceuticals Inc "pirazolopirimidinas e heterociclos relacionados como inibidores de quinase

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103360399A (zh) * 2013-08-02 2013-10-23 北京大学 6-芳基取代-咪唑-[1,2-b]哒嗪类衍生物，其制备方法及用途
CN103360399B (zh) * 2013-08-02 2016-03-02 北京大学 6-芳基取代-咪唑-[1,2-b]哒嗪类衍生物，其制备方法及用途
CN105992768A (zh) * 2013-12-10 2016-10-05 百时美施贵宝公司 用作IL-12、IL-23和/或IFNα响应的调节剂的咪唑并哒嗪化合物
CN104844605A (zh) * 2014-02-13 2015-08-19 生华生物科技股份有限公司 吡唑并嘧啶前药及其制备方法和应用
CN106103445A (zh) * 2014-02-21 2016-11-09 癌症研究技术有限公司 作为cdk抑制剂的吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5,7‑二胺化合物和它们的治疗用途
CN106103445B (zh) * 2014-02-21 2019-08-09 癌症研究技术有限公司 作为cdk抑制剂的吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二胺化合物和它们的治疗用途
CN106170489A (zh) * 2014-05-28 2016-11-30 诺华股份有限公司 新的吡唑并嘧啶衍生物及其作为malt1抑制剂的用途
CN106170489B (zh) * 2014-05-28 2019-05-03 诺华股份有限公司 新的吡唑并嘧啶衍生物及其作为malt1抑制剂的用途
CN105457029A (zh) * 2014-09-29 2016-04-06 中国科学院上海巴斯德研究所 抑制酪蛋白激酶2活性在促进i型干扰素表达的应用
CN107188901A (zh) * 2017-05-27 2017-09-22 无锡捷化医药科技有限公司 一种(3‑(3‑(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制备方法
CN116075502A (zh) * 2020-03-30 2023-05-05 生华生物科技股份有限公司 用于治疗rna病毒(特别是covid-19)感染的抗病毒化合物及方法
CN116075502B (zh) * 2020-03-30 2024-04-12 生华生物科技股份有限公司 用于治疗rna病毒(特别是covid-19)感染的抗病毒化合物及方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2782684A1 (en) 2011-06-09
US8575177B2 (en) 2013-11-05
RU2012127792A (ru) 2014-08-10
EP2509602B9 (en) 2017-11-01
JP5802676B2 (ja) 2015-10-28
SG181507A1 (en) 2012-07-30
BR112012013508A2 (pt) 2019-09-24
EP2509602B1 (en) 2017-01-25
PL2509602T3 (pl) 2017-08-31
AU2010326268B2 (en) 2016-11-03
RU2607453C2 (ru) 2017-01-10
IL220086B (en) 2018-02-28
KR101851130B1 (ko) 2018-04-23
US20110152240A1 (en) 2011-06-23
EP2509602A1 (en) 2012-10-17
EP2509602A4 (en) 2013-10-09
ES2629170T3 (es) 2017-08-07
US20140094448A1 (en) 2014-04-03
WO2011068667A1 (en) 2011-06-09
AU2010326268A1 (en) 2012-07-26
US9303033B2 (en) 2016-04-05
JP2013512903A (ja) 2013-04-18
IL220086A0 (en) 2012-09-24
KR20130067486A (ko) 2013-06-25
CA2782684C (en) 2018-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102762208A (zh) 作为ck2抑制剂的吡唑嘧啶和相关杂环
US20110071115A1 (en) Pharmaceutically useful heterocycle-substituted lactams
CN115315424A (zh) 2-甲基-氮杂-喹唑啉
CN102647904A (zh) 新型三环蛋白激酶调节剂
US20160074409A1 (en) Treatment of Skeletal-Related Disorders
US20110065712A1 (en) Tricyclic compounds and pharmaceutical uses thereof
CN102471341B (zh) 治疗寄生虫疾病如疟疾的稠合咪唑化合物和含有它们的组合物
CN115362003A (zh) 二酰基甘油激酶调节化合物
WO2012170827A2 (en) Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors
CN104334557A (zh) 二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂
JP2018509442A (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤としてのホルミル化ｎ−複素環式誘導体
TW202320792A (zh) 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｋｒａｓ抑制劑之組合療法
JP7344372B2 (ja) Ｍｌｌ１阻害剤及び抗癌剤
TW202332429A (zh) 治療性化合物及其使用方法
TW202340212A (zh) 治療性化合物及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20121031