JP2018509442A - Fgfr4阻害剤としてのホルミル化n−複素環式誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
(式中、
Xは、NまたはCHであり、
AはC(O)であり、BはNR5であるか、または
AおよびBは一緒になって、5または6員芳香族環の一部を形成し(ここで、Aがはであり、BはCまたはNである)、
R1は、水素、ヒドロキシC1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、CO2H、CH2NR2R3、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員芳香族複素環から選択され(ここで、前記5員芳香族複素は、任意にC1〜C3アルキルで1回または2回以上置換されている)、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C(O)C1〜C3アルキルであるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているNと一緒になって、N、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和5もしくは6員環を形成しており(ここで、前記飽和5もしくは6員環は、任意にR4で1回もしくは2回以上置換されている)、
R4は、出現毎に独立して、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、(CH2)0〜1−R6から選択され、
R6は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、
R7は、シアノ、ハロC1〜C3アルキルから選択され、
R8は、水素、NR9R10、C1〜C6アルコキシから選択され、
R9は、水素であり、
R10は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキルから選択される)
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
したがって、化合物(I−1)、(I−2)およびそれらの各異性体(I−1a)、(I−2a)(式中、A、B、X、R7およびR8は、本明細書で定義される通りである)も、本発明の一部を形成する。
(式中、
Xは、NまたはCHであり、
R1は、水素、ヒドロキシC1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、CO2H、CH2NR2R3、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員芳香族複素環から選択され(ここで、5員芳香族複素環は、任意にC1〜C3アルキルで1回または2回以上置換されている)、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C(O)C1〜C3アルキルであるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているNと一緒になって、N、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和5もしくは6員環を形成しており(ここで、飽和5もしくは6員環は、任意にR4で1回もしくは2回以上置換されている)、
R4は、出現毎に独立して、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、(CH2)0〜1−R6から選択され、
R6は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、
R7は、シアノ、ハロC1〜C3アルキルから選択され、
R8は、水素、NR9R10、C1〜C6アルコキシから選択され、
R9は、水素であり、
R10は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキルから選択される)
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
(式中、
R1は、水素、ヒドロキシC1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、CO2H、CH2NR2R3、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員芳香族複素環から選択され(ここで、5員芳香族複素環は、任意にC1〜C3アルキルで置換されている)、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C(O)C1〜C3アルキルであるか、または、
R2およびR3は、それらが結合しているNと一緒になって、N、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和5もしくは6員環を形成しており(ここで、飽和5もしくは6員環は、任意にR4で1回もしくは2回以上置換されている)、
R4は、出現毎に独立して、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、(CH2)0〜1−R6から選択され、
R6は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、
R8は、水素、NR9R10、C1〜C3アルコキシから選択され、
R9は、水素であり、
R10は、C1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
(式中、
nは、0または1であり、
Bは、CまたはNであり、
D、E、F、Gは、それぞれ独立してCHまたはNから選択され、但しnが0であるとき、B、E、FまたはGの少なくとも1つはNであり、
Xは、NまたはCHであり、
R1は、水素、ヒドロキシC1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、CO2H、CH2NR2R3、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員芳香族複素環から選択され(ここで、5員芳香族複素環は、任意にC1〜C3アルキルで1回または2回以上置換されている)、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C(O)C1〜C3アルキルであるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているNと一緒になって、N、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和5もしくは6員環を形成しており(ここで、飽和5もしくは6員環は、任意にR4で1回もしくは2回以上置換されている)、
R4は、出現毎に独立して、C1〜C3アルキル、C1〜C6アルコキシから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R7は、シアノ、ハロC1〜C3アルキルから選択され、
R8は、水素、NR9R10、C1〜C6アルコキシから選択され、
R9は、水素であり、
R10は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキルから選択される)
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
(式中、
R1は、水素、ヒドロキシC1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、CO2H、CH2NR2R3、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員芳香族複素環から選択され(ここで、5員芳香族複素環は、任意にC1〜C3アルキルで置換されている)、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C(O)C1〜C3アルキルであるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているNと一緒になって、N、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和5もしくは6員環を形成しており(ここで、飽和5もしくは6員環は、任意にR4で1回もしくは2回以上置換されている)、
R4は、出現毎に独立して、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R7は、シアノ、ハロC1〜C3アルキルから選択され、
R8は、水素、NR9R10、C1〜C3アルコキシから選択され、
R9は、水素であり、
R10は、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C3アルキルから選択される)
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
(式中、
Bは、CまたはNであり、
E、F、Gは、それぞれ独立してCHまたはNから選択され、但しB、E、FまたはGの少なくとも1つはNであり、
R1は、水素、ヒドロキシC1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、CO2H、CH2NR2R3、N、OもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員芳香族複素環から選択され(ここで、5員芳香族複素環は、任意にC1〜C3アルキルで置換されている)、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C(O)C1〜C3アルキルであるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているNと一緒になって、N、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和5もしくは6員環を形成しており(ここで、飽和5もしくは6員環は、任意にR4で1回もしくは2回以上置換されている)、
R4は、出現毎に独立して、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R7は、シアノ、ハロC1〜C3アルキルから選択され、
R8は、水素、NR9R10、C1〜C3アルコキシから選択され、
R9は、水素であり、
R10は、C1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C4アルキル、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
(式中、
Xは、NまたはCHであり、
AはC(O)であり、BはNR5であるか、または、
AおよびBは一緒になって、5または6員芳香族環の一部を形成し(ここで、AはCであり、BはCまたはNである)、
R1は、水素、ヒドロキシC1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、CO2H、CH2NR2R3、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員芳香族複素環から選択され(ここで、5員芳香族複素環は、任意にC1〜C3アルキルで1回または2回以上置換されている)、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C(O)C1〜C3アルキルであるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているNと一緒になって、N、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和5もしくは6員環を形成しており(ここで、飽和5もしくは6員環は、任意にR4で1回もしくは2回以上置換されている)、
R4は、出現毎に独立して、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、(CH2)0〜1−R6から選択され、
R6は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、
R7は、シアノ、ハロC1〜C3アルキルから選択され、
R8は、水素、NR9R10、C1〜C6アルコキシから選択され、
R9は、水素であり、
R10は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキルから選択される)
の化合物。
の実施形態1に記載の化合物。
(式中、
nは、0または1であり、
Bは、CまたはNであり、
D、E、F、Gは、それぞれ独立してCHまたはNから選択され、但しnが0であるとき、B、E、FまたはGの少なくとも1つはNである)
の実施形態1に記載の化合物。
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態4に記載の化合物。
がイミダゾールまたはピラゾール環を表す、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態4に記載の化合物。
6−((2−(6−ホルミルピリジン−2−イル)フェニル)アミノ)ニコチノニトリル;
3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミルピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミルピリジン−2−イル)−1−(2−メトキシエチル)尿素;
3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミルピリジン−2−イル)−1−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)尿素;
3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−1−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)尿素;
3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−(7−ヒドロキシ−5−オキソ−5,7−ジヒドロフロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(7−ヒドロキシ−5−オキソ−5,7−ジヒドロフロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素;
3−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素;
3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−エチル−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素;
3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
N−((6−(3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチルウレイド)−2−ホルミルピリジン−3−イル)メチル)−N−メチルアセトアミド;
3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(5−(ジフルオロメチル)−6−ホルミルピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−(5−(ジフルオロメチル)−6−ホルミルピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素3−(5−シアノピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−((3−メトキシピロリジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
6−(2−((4−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリンアルデヒド;
6−(5−((4−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリンアルデヒド;
3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素および
1−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−3−(4−ホルミルピリミジン−2−イル)尿素
から選択される、実施形態1に記載の化合物。
(R)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミルピリジン−2−イル)−1−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)尿素および
(S)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミルピリジン−2−イル)−1−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)尿素
から選択される、実施形態17に記載の化合物。
したがって、本発明の化合物およびその溶媒和物、例えば、式(I)および(I−3)の化合物およびそれらの各溶媒和物(I−a)および(I−3a)(式中、A、B、X、R7およびR8は、式(I)の化合物に関連して本明細書で定義される通りである)も、本発明の一部を形成する。
a)本明細書で定義される式(IV)の化合物を、適切なイソシアン酸化合物と結合させて、本明細書で定義される式(II)の化合物を得るステップと、
b)ステップa)で得られた本明細書で定義される式(II)の化合物を脱保護して、式(I)の化合物を得るステップと、
c)式(I)の取得可能な化合物を遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で回収するステップと
を含む、方法に関する。
a)本明細書で定義される式(XI)の化合物を、適切なアミノアリール化合物と結合させて、本明細書で定義される式(IX)の化合物を得るステップと、
b)本明細書で定義される式(IX)の化合物を、適切なピリジル化合物と結合させて、本明細書で定義される式(VIII)の化合物を得るステップと、
c)式(VIII)の化合物を、式(I)の化合物に変換するステップと、
d)式(I)の取得可能な化合物を遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で回収するステップと
を含む、方法に関する。
a)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン、
b)滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコール、
c)結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン、
d)崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸、そのナトリウム塩、発泡性の混合物、ならびに
e)吸収剤、着色剤、香料および甘味剤
の1種以上とを含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
NMR:測定は、内部標準としてトリメチルシランを使用してまたは使用せずに、Bruker Ultrashield(商標)400(400MHz)、Bruker Ultrashield(商標)600(600MHz)、400MHz DRX Bruker CryoProbe(400MHz)または500MHz DRX Bruker CryoProbe(500MHz)分光計で行った。化学シフト(d−values)は、トリメチルシランからのダウンフィールドをppmで示し、分裂パターンスペクトルを、シングレット(s)、ダブレット(d)、トリプレット(t)、クアトレット(q)、マルチプレット、非特定またはさらなる重複シグナル(m)、ブロードシグナル(br)として設定した。溶媒を括弧内に示す。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquity UPLC。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.2ml/分。カラム温度:50℃。
濃度勾配:1.4分でB2から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquity UPLC。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.0ml/分。カラム温度:60℃。
濃度勾配:1.4分でB5から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquity UPLC。
カラム:Sunfire C18 3.5μm 2.1×20mm。
流速:0.62ml/分。カラム温度:40℃。
濃度勾配:4分でB5から100%、A=水+0.1%トリフルオロ酢酸、B=アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquityウルトラパフォーマンス。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.0ml/分。カラム温度:60℃。
濃度勾配:1.4分でB5から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquityウルトラパフォーマンス。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.0ml/分。カラム温度:60℃。
濃度勾配:1.4分で5から98%B、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
システム:Waters SQ検出器を有するWaters Acquityウルトラパフォーマンス。
カラム:Acquity HSS T3 1.8μm 2.1×50mm。
流速:1.4ml/分。カラム温度:60℃。
濃度勾配:1.4分でB1から98%、A=水+0.05%ギ酸+3.75mM酢酸アンモニウム、B=アセトニトリル+0.04%ギ酸。
フラッシュクロマトグラフィーシステム:
システム:Teledyne ISCO、CombiFlash Rf。
カラム:予めパックしたRediSep(登録商標)Rfカートリッジ。
試料をIsolute HM−N Sorbent(登録商標)上にもしくはシリカゲル上に吸着させるか、または溶液として塗布した。
システム:Waters 2998フォトダイオードアレイ(PDA)検出器およびWaters 3100質量検出器を有するWaters SFC 100分取システム
カラム寸法:250×30mm。
カラム:
流速:100ml/分 背圧120bar
濃度勾配:超臨界CO2/MeOHを用いる最適化された濃度勾配溶出。
中間体1:6−((2−(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)フェニル)アミノ)ニコチノニトリル。
エチル6−(2−((5−シアノピリジン−2−イル)アミノ)フェニル)ピコリネート(中間体2、110mg、0.319mmol)をTHF(4ml)中に懸濁し、LiBH4(15.3mg、0.703mmol)で処理した。混合物を、室温で5時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、飽和Na2CO3水溶液と室温で1時間撹拌した。次いで有機層を分離し、Na2SO4で脱水し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS1)tR0.94分;ESI−MS 303.1[M+H]+。
エチル6−(2−アミノフェニル)ピコリネート(中間体3、462mg、1.91mmol)、6−ブロモニコチノニトリル(419mg、2.29mmol)、Pd2(dba)3(34.9mg、0.038mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(77mg、0.133mmol)、Cs2CO3(932mg、2.86mmol)およびジオキサン(10ml)を、アルゴン下、バイアルに仕込んだ。バイアルを密封し、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水(2回)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物を、EtOAcで摩砕し、固体を濾取し、EtOAcで洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を薄オレンジ色固体として得た。(UPLC−MS5)tR2.78分;ESI−MS 345.3[M+H]+。
エチル6−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)ピコリネート(中間体4、685mg、2.00mmol)のDCM(10ml)中溶液を、TFA(3ml)で処理した。溶液を室温で2時間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。残留物をDCM中に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液(2回)および水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮して、標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS1)tR1.00分;ESI−MS 243.4[M+H]+。
6−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)ピコリン酸(中間体5、837mg、2.66mmol)、HATU(1215mg、3.20mmol)、N−メチルモルホリン(0.878ml、7.99mmol)およびEtOH(1ml、17.1mmol)をDMF(15ml)に溶解した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ24g、ヘプタン/EtOAc 100:0から65:35)により精製して、標題化合物を無色油状物として得た。(UPLC−MS1)tR1.30分;ESI−MS 343.2[M+H]+。
バイアルに、エチル6−ブロモピコリネート(700mg、3.04mmol)、tert−ブチル2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニルカルバメート(1165mg、3.65mmol)、PdCl2(PPh3)2(214mg、0.304mmol)を仕込み、密栓し、アルゴンでフラッシュし、次いでDME(20ml)およびNa2CO3(水中2M、4.56ml、9.13mmol)を加えた。混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(3回)で抽出した。次いで、合わせた水層をHCl(水中8M)でpH5へ酸性化した。沈殿物を濾取し、標題化合物を灰白色固体として得た。(UPLC−MS1)tR0.99分;ESI−MS 313.1[M−H+]−。
フェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)(メチル)カルバメート(中間体7、49mg、0.163mmol)および6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体8、34.5mg、0.179mmol)をTHF(1ml)中にアルゴン下で溶解させた。溶液を−78℃に冷却し、LHMDS(THF中1M、0.359ml、0.359mmol)でゆっくりと処理した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで0℃までゆっくりと加温し、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、DCM(2回)で抽出した。次いで合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.92分;ESI−MS 399.2[M+H]+。
−10℃の6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン(中間体9、45mg、0.250mmol)および炭酸ジフェニル(107mg、0.499mmol)のTHF(1.5ml)中溶液を、LiHMDS(THF中1M、0.350ml、0.350mmol)で処理し、0.5時間撹拌した。次いで、LiHMDS(THF中1M、0.350ml、0.350mmol)を加え、反応物を室温に加温し、1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。(UPLC−MS5)tR1.92分;ESI−MS 301.1[M+H]+。
6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体10、1.10g、8.02mmol)のDMA(20ml)中溶液を2−メトキシエチルアミン(2.07ml、24.1mmol)およびDIPEA(4.20mL、24.1mmol)で処理し、50℃に加熱し、15時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ24g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、真空乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.15 (t, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.24 (q, 2H).(UPLC−MS3)tR0.62;ESI−MS 193.1[M+H]+。
バイアルに、2−ブロモ−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン(200mg、0.869mmol)、メチルアミン(THF中2M、0.87ml、1.7mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)(34.7mg、0.043mmol)およびK2CO3(1133mg、3.48mmol)を仕込み、アルゴンでフラッシュし、次いでtert−BuOH(4ml)を仕込み、密栓し、110℃に加熱し、混合物を2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から45:55)により精製して、標題化合物を薄茶褐色油状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.36分;ESI−MS 181.1[M+H]+。
DMA(800ml)中の4−フルオロ−5−ヨードピリジン−2−アミン(中間体11、240g、1mol)、シアン化亜鉛(125g、1.05mol)、亜鉛(13g、0.2mol)、Pd2(dba)3(25g、25mmol)およびdppf(55g、0.1mol)を脱気し、窒素下丸底フラスコ中に仕込んだ。混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を5%NaHCO3(2リットル)で希釈し、EtOAc(4×600ml)で抽出した。合わせた有機層を5%NaOH(1リットル)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、700mlに濃縮した。得られた有機相を、EtOAc(1.7リットル)を用いてシリカゲルカラムに通して溶出した。合わせた有機濾液を2M HCl(3×800ml)で洗浄した。水相のpHを飽和NaHCO3で10に調節した。水相をDCM(3×500ml)で抽出した。合わせたDCMをNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(ペンタン:EtOAc 10:1から3:2で溶出)により更に精製し、続いてペンタン/EtOAc 3/1から再結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.34 (d, 1H).
4−フルオロピリジン−2−アミン(336g、2.5mol)およびNIS(745g、2.75mol)のMeCN(9リットル)中懸濁液を、TFA(114g、1mol)で処理した。次いで反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10リットル)で希釈し、飽和Na2S2O3(2×5リットル)、ブライン(4×5リットル)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をEtOAc/ペンタン(1/10)から再結晶化することにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.33 (d, 1H).
フェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)(メチル)カルバメート(中間体7)を、フェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)(2−メトキシエチル)カルバメート(中間体13)で置き換えることにより、中間体6の方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS3)tR0.95分;ESI−MS 443.2[M+H]+。
6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン(中間体9)を、6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)ピリジン−2−アミン(中間体14)で置き換えることにより、中間体7の方法と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS5)tR1.91分;ESI−MS 345.2[M+H]+。
2−ブロモ−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン(210mg、0.913mmol)および2−メトキシエタンアミン(1ml、11.6mmol)の混合物を90℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水とEtOAcとの間で分配した。水層をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から40:60)により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。(UPLC−MS3)tR0.47分;ESI−MS 225.2[M+H]+。
(ラセミ体)フェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)カルバメート(中間体16、43.8mg、0.118mmol)および6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体8、25mg、0.130mmol)をTHF(1ml)中にアルゴン下で溶解させた。溶液を−78℃に冷却し、LiHMDS(THF中1M、0.260ml、0.260mmol)でゆっくり処理した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで−20℃まで2.5時間ゆっくりと加温し、次いで室温まで30分間加温した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液中に注ぎ入れ、DCMで2回抽出した。次いで合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製し、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.92分;ESI−MS 469.2[M+H]+。
−78℃の(ラセミ体)6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)ピリジン−2−アミン(中間体17、160mg、0.639mmol)および炭酸ジフェニル(274mg、1.28mmol)のTHF(4ml)中溶液を、LiHMDS(THF中1M、0.895ml、0.895mmol)で処理し、30分間撹拌した。反応混合物を−78℃で、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。得られた混合物を室温に加温し、DCMと水との間で分配した。水層をDCMで2回洗浄した。合わせた有機層を、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から40:60)により精製して、標題化合物を無色油状物として得た。(UPLC−MS3)tR1.00分;ESI−MS 370.9[M+H]+。
セプタムで密封したバイアルに、2−ブロモ−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン(200mg、0.869mmol)、(ラセミ体)(テトラヒドロフラン−3−イル)メタンアミン(176mg、1.74mmol)、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)−フェニル]パラジウム(II)(34.7mg、0.043mmol)およびK2CO3(1.13g、3.48mmol)を仕込み、アルゴンでフラッシュし、次いでtert−BuOH(4ml)を仕込み、密栓し、110℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ12g、ヘプタン/EtOAc 100:0から26:74)により精製して、標題化合物を薄茶褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (dd, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H).
LiHMDSのTHF中溶液(0.9M、1.21ml、1.09mmol)を、ドライアイス/アセトン浴を用いて−78℃に冷却したTHF(5ml)中のフェニル(5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)カルバメート(中間体19、280mg、0.54mmol)および6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体8、115mg、0.60mmol)に加えた。−78℃で20分間撹拌した後、さらなるTHF(1.8ml)中LiHMDSを加え、撹拌を20分間継続し、反応物を室温に加温し、NH4Cl水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。次いで残留物を、ヘプタンからヘプタン中50%EtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム40gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。(UPLC−MS7)tR1.45分;ESI−MS 613.5[M+H]+。
LiHMDSのTHF中溶液(0.9M、1.02ml、0.835mmol)を、ドライアイス/アセトン浴を用いて−78℃で冷却したTHF(10ml)中の(ラセミ体)5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)ピリジン−2−アミン(中間体20、366mg、0.918mmol)および炭酸ジフェニル(197mg、0.918mmol)に加えた。−78℃で30分間撹拌した後、さらなるカルバミン酸ジフェニル(90mg、0.420mmol)を加え、反応混合物を室温に加温した。次いでNH4Cl水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。次いで残留物を、ヘプタンからヘプタン中50%EtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム40gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。(UPLC−MS6)tR1.49分;ESI−MS 515.4[M+H]+。
ジイソプロピルエチルアミン(0.22ml、1.26mmol)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(164mg、1.09mmol)およびDMAP(5mg、0.042mmol)を、室温で、DCM(5ml)中(ラセミ体)(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−(((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)アミノ)ピリジン−3−イル)メタノール(中間体21、235mg、0.838mmol)に継続的に添加した。18時間撹拌した後、さらなるtert−ブチルジメチルシリルクロリド(50mg、0.332mmol)を加え、撹拌を1時間継続した。次いで反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得た。(UPLC−MS7)tR1.22分;ESI−MS 395.2[M+H]+。
水素化ホウ素ナトリウム(39mg、1.02mmol)を、氷浴で0℃に冷却した(ラセミ体)2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−(((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)アミノ)ニコチンアルデヒド(中間体22、370mg、0.931mmol)のEtOH(10ml)中溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配し、EtOAc(3回)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物を、ヘプタンからヘプタン中50%EtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム24gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を無色油状物として得た。(UPLC−MS6)tR0.40分;ESI−MS 281.2[M+H]+。
MeLiのEt2O中溶液(1.6M、0.90ml、1.44mmol)を、ドライアイス/アセトン浴を用いて−78℃に冷却した(ラセミ体)5−ブロモ−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)ピリジン−2−アミン(中間体23、430mg、1.31mmol)のTHF(15ml)中溶液に加えた。−78℃で5分間撹拌した後、nBuLiのヘキサン中溶液(1.6M、0.90ml、0.90mmol)を滴下添加した。さらに20分後、DMF(1.01ml、13.1mmol)を加え、反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで室温に加温した。NH4Cl水溶液を加え、混合物をDCMで抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を得た。(UPLC−MS6)tR0.66分;ESI−MS 279.2[M+H]+。
3,6−ジブロモ−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン(中間体32、104mg、0.337mmol)(テトラヒドロフラン−3−イル)メタンアミン(51mg、0.505mmol)、CuI(3.2mg、0.017mmol)およびK2CO3(47mg、0.337mmol)の混合物を、セプタムで密封したバイアル中、90℃で1時間加熱し、次いで110℃で1時間加熱した。冷却した反応混合物を、水とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、蒸発させた。次いで残留物を、ヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム4gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得た。(UPLC−MS6)tR0.86分;ESI−MS 329.1および331.1[M+H]+。
ラセミ体1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)−ピリジン−2−イル)−1−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)尿素(中間体15、275mg、0.587mmol)をキラルHPLCにより精製した:VWR LAPREP P110+loop+P314の機器;Chiracel Oz/20μM 5×42cmのカラム;70:30ヘプタン/EtOHの移動相;80ml/分の流速;6mlの注入体積(EtOH/DCM);UV280nmの検出。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、第1の溶出ピークを30.0分の保持時間、第2の溶出ピークを61.5分の保持時間で得た。
LiHMDSのTHF中溶液(0.40ml、0.361mmol)を、ドライアイス/アセトン浴を用いて−78℃に冷却したフェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)(メチル)カルバメート(中間体27、70mg、0.181mmol)および6−アミノ−4−イソプロポキシニコチノニトリル(中間体28、32.0mg、0.181mmol)のTHF(5ml)中混合物に加えた。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、室温に加温し、さらに2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液およびDCMを加え、混合物をDCM(3回)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物を、Isolute HM−N吸着剤(登録商標)上に吸着させ(absorb)、ヘプタンからEtOAc、次いでDCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム12gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。(UPLC−MS7)tR0.76分;ESI−MS 510.4[M+H]+。
LiHMDS(1.34ml、1.21mmol)の溶液を、ドライアイス/アセトン浴を用いて−78℃に冷却した(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(中間体29、185mg、0.60mmol)、炭酸ジフェニル(259mg、1.21mmol)およびTHF(7ml)の混合物に滴下添加した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、室温に加温し、次いで室温で1時間撹拌した後、NH4Cl水溶液を加えた。有機層をDCM(3回)で抽出し、Na2SO3で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサンからEtOAc、次いでDCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム24gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。(UPLC−MS6)tR0.64分;ESI−MS 427.2[M+H]+。
KHMDS(87g、438mmol)の溶液を、室温でプロパン−2−オール(26.3g、438mmol)のTHF(250ml)中溶液に少しずつ加えた。15分後、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体10、30g、219mmol)のTHF(200ml)中溶液を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液とEtOAcとの間で分配し、EtOAc(2回)で抽出し、合わせたEtOAc層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕して、濾過により生成物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.64 (七重線, 1H), 1.31 (d, 6H).(UPLC−MS7)tR0.61;ESI−MS 178.1[M+H]+。
HATU(265mg、0.696mmol)およびEt3N(0.297ml、2.14mmol)を、室温でDMF(3ml)中の2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−(メチルアミノ)ニコチン酸ナトリウム塩(中間体30、1.0g、0.535mmol)に加え、その後、1−メチルピペラジン(0.214g、2.14mmol)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで水とEtOAcとの間で分配し、EtOAc(2回)で抽出し、DCM(2回)で抽出し、nBuOH(2回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をDCMで摩砕し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を得た。(UPLC−MS6)tR0.29;ESI−MS 307.2[M+H]+。
nBuLiのヘキサン中溶液(1.6M、3.45ml、5.52mmol)を、ドライアイス/アセトン浴を用いて冷却した5−ブロモ−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン(中間体31、650mg、2.51mmol)のTHF(10ml)中撹拌溶液に加えた。反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、次いでCO2を10秒間、溶液に通して吹き込んだ。撹拌を−78℃で10分間継続した後、反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。水層を酸性化し、次いでDCMで洗浄し、NaHCO3で塩基性化し、DCMで洗浄し、蒸発させて、固体をMeOHで摩砕した。濾過し、MeOHを蒸発させて、標題化合物を得た。(UPLC−MS6)tR0.32;ESI−MS 225.1[M+H]+。
3,6−ジブロモ−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン(中間体32、950mg、3.07mmol)、EtOH中メチルアミン(33%、1.48ml、9.22mmol)およびEtOH(4ml)の混合物を、セプタムで密封したバイアル中、110℃で18時間加熱した。冷却後、さらなるEtOH中メチルアミン(2.96ml、18.4mmol)を加え、加熱を120℃で20時間継続した。冷却した反応混合物を、水とEtOAcとの間で分配し、EtOAc(2回)で抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物をヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム40gの順相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.77分;ESI−MS 259.1および261.1[M+H]+。
3,6−ジブロモピコリンアルデヒド[1215183−85−9](365g、1.378mol)、エチレングリコール(98ml、1.764mol)およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物(26.8g、141mmol)のトルエン(5ml)中混合物を加熱還流し、分離されたH2OをDean−Starkトラップで回収した。4時間後、反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、粗標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.91;ESI−MS 307.9/309.9/311.9[M+H]+。
LiHMDSのTHF中溶液(0.40ml、0.361mmol)を、ドライアイス/アセトン浴を用いて−78℃に冷却したフェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)(メチル)カルバメート(中間体27、70mg、0.164mmol)および6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体8、35mg、0.181mmol)のTHF(5ml)中混合物に加えた。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、室温に加温し、さらに2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液およびDCMを加え、混合物をDCM(3回)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物を、Isolute HM−N吸着剤(登録商標)上に吸着させ、ヘプタンからEtOAc、次いでDCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム12gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。(UPLC−MS7)tR0.59分;ESI−MS 525.3[M+H]+。
LiHMDSのTHF中溶液(0.45ml、0.407mmol)を、ドライアイス/アセトン浴を用いて−78℃に冷却したフェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)(エチル)カルバメート(中間体35、73mg、0.185mmol)および6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体8、39mg、0.204mmol)のTHF(3ml)中混合物に加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、さらなるLiHMDS溶液(0.45ml)を加え、さらに10分後、さらにLiHMDS溶液(0.45ml)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで室温に加温し、飽和NaHCO3水溶液およびDCMを加え、混合物をDCM(3回)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物を、Isolute HM−N吸着剤(登録商標)上に吸着させ、ヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム24gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。(UPLC−MS7)tR0.98分;ESI−MS 493.3[M+H]+。
−78℃の6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(中間体36、320mg、1.17mmol)および炭酸ジフェニル(275mg、1.28mmol)のTHF(10ml)中溶液を、LiHMDS(THF中1M、1.43ml、1.28mmol)で処理し、2時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー(RediSep(登録商標)カラム40g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100の濃度勾配で溶出)により精製して、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR1.06分;ESI−MS 395.2[M+H]+。
5−ブロモ−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−エチルピリジン−2−アミン(中間体37、370mg、1.36mmol)、1−メチルピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(423mg、2.03mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(111mg、0.14mmol)、DME(5ml)および飽和Na2CO3水溶液(1.67ml)の混合物を、セプタムで密封したバイアル中Ar雰囲気下80℃で4時間加熱した。冷却した反応混合物を、水とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、合わせた有機層をIsolute HM−N吸着剤(登録商標)上に蒸発させた。ヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム40gを用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を得た。(UPLC−MS6)tR0.52分;ESI−MS 275.2[M+H]+。
メチルアミンのEtOH中溶液の代わりにエチルアミンのTHF中溶液(2M)を用いた以外は、5−ブロモ−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン(中間体31)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS7)tR0.88分;ESI−MS 273.2[M+H]+。
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体8)の代わりに6−アミノ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチノニトリル(中間体39)を用いた以外は、1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS7)tR1.09分;ESI−MS 477.3[M+H]+。
イソプロピルアミン(1.83ml、21.3mmol)、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体10、972mg、7.09mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.71ml、21.3mmol)のDMA(17ml)中混合物を、セプタムで密封した反応容器中50℃で48時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、蒸発させ、DCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム40gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をDCMと10%クエン酸水溶液との間で分配し、水層をDCM(2回)で抽出し、NaHCO3で塩基性化し、DCM(4回)で抽出し、塩基性抽出からの合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 6.31 (s, br, 2H), 5.71 (d, br, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 1.14 (d, 6H).
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体8)の代わりに6−アミノ−4−イソプロポキシニコチノニトリル(中間体28)を用いた以外は、1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS7)tR1.14分;ESI−MS 478.2[M+H]+。
フェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)(エチル)カルバメート(中間体35)の代わりにフェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)(メチル)カルバメート(中間体42)を用いた以外は、1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS6)tR0.93分;ESI−MS 479.3[M+H]+。
6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(中間体36)の代わりに6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(中間体43)を用いた以外は、フェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)(エチル)カルバメート(中間体35)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS7)tR0.96分;ESI−MS 381.2[M+H]+。
5−ブロモ−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−エチルピリジン−2−アミン(中間体37))の代わりに5−ブロモ−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン(中間体31)を用いた以外は、6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−エチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(中間体36)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS7)tR0.44分;ESI−MS 261.2[M+H]+。
フェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)(エチル)カルバメート(中間体35)および6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体8)の代わりにフェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)(メチル)カルバメート(中間体42)および6−アミノ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチノニトリル(中間体39)を用いた以外は、1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS6)tR1.05分;ESI−MS 463.3[M+H]+。
フェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)(エチル)カルバメート(中間体35)の代わりにフェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−((N−メチルアセトアミド)メチル)ピリジン−2−イル)(メチル)カルバメート(中間体46)を用いた以外は、1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS7)tR0.83分;ESI−MS 484.2[M+H]+。
5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)ピリジン−2−アミン(中間体20)の代わりにN−((2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)メチル)−N−メチルアセトアミド(中間体47)を用いた以外は、フェニル(5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)カルバメート(中間体19)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS7)tR0.91分;ESI−MS 386.2[M+H]+。
無水酢酸(0.126ml、1.31mmol)を、氷浴で冷却した6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−メチル−5−((メチルアミノ)メチル)ピリジン−2−アミン(中間体48、325mg、1.31mmol)、2,6−ルチジン(0.236ml、1.97mmol)およびDCM(2ml)の混合物に加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で18時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液を加え、水層をDCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。ヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム12gを用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を黄色ガムとして得た。(UPLC−MS6)tR0.40分;ESI−MS 266.2[M+H]+。
2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−(メチルアミノ)ニコチンアルデヒド(中間体49、340mg、1.47mmol)、メチルアミン塩酸塩(198mg、2.94mmol)、メチルアミンのEtOH中溶液(8M、0.367ml、2.94mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(369mg、5.88mmol)およびMeOH(8ml)の混合物を、セプタムで密封したバイアル中50℃で3時間加熱した。冷却した反応混合物を、水とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を黄色泡状物として得た。(UPLC−MS6)tR0.31分;ESI−MS 224.2[M+H]+。
ヘキサン中nBuLi溶液(1.6M、3.47ml、5.56mmol)を、ドライアイス/アセトン浴で冷却したTHF(50ml)中5−ブロモ−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン(中間体31、1.2g、4.63mmol)に加えた。−78℃で5分間撹拌した後、さらなるヘキサン中nBuLi(3.47ml、5.56mmol)を加え、反応混合物を−78℃でさらに20分間撹拌し、次いでDMF(3.59ml、46.3mmol)を添加した。撹拌を−78℃でさらに1時間継続し、反応混合物を室温に加温し、NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。ヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム80gを用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を得た。(UPLC−MS7)tR0.55分;ESI−MS 209.3[M+H]+。
フェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)(エチル)カルバメート(中間体35)の代わりにフェニル(5−(ジフルオロメチル)−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)(メチル)カルバメート(中間体51)を用いた以外は、1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS7)tR1.04分;ESI−MS 449.2[M+H]+。
(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(中間体29)の代わりに5−(ジフルオロメチル)−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−メチルピリジン−2−アミン(中間体52)を用いた以外は、フェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)(メチル)カルバメート(中間体27)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS7)tR1.15分;ESI−MS 351.1[M+H]+。
DAST(0.60ml、4.11mmol)を氷浴で冷却した2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−(メチルアミノ)ニコチンアルデヒド(中間体49、340mg、1.47mmol)のDCM(6ml)中溶液に加えた。反応物を室温に加温し、18時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。ヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム12gを用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.75分;ESI−MS 231.1[M+H]+。
フェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)(エチル)カルバメート(中間体35)および6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体8)の代わりにフェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)(メチル)カルバメート(中間体54)および6−アミノ−4−イソプロポキシニコチノニトリル(中間体28)を用いた以外は、1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS6)tR0.80分;ESI−MS 496.4[M+H]+。
(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(中間体29)の代わりに6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−メチル−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−アミン(中間体55)を用いた以外は、フェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)(メチル)カルバメート(中間体27)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS6)tR0.70分;ESI−MS 413.3[M+H]+。
NaBH(OAc)3(458mg、2.16mmol)を、2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−(メチルアミノ)ニコチンアルデヒド(中間体49、300mg、1.44mmol)および1−メチルピペラジン(0.168ml、1.51mmol)の1,2−ジクロロエタン(10ml)中溶液に室温で加えた。反応混合物を18時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を黄色油状物として得た。(UPLC−MS8)tR0.54分;ESI−MS 293.3[M+H]+。
フェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)(エチル)カルバメート(中間体35)および6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体8)の代わりにフェニル(5−(ジフルオロメチル)−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)(メチル)カルバメート(中間体51)および6−アミノ−4−イソプロポキシニコチノニトリル(中間体28)を用いた以外は、1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS7)tR1.19分;ESI−MS 434.2[M+H]+。
1−((2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)メチル)ピロリジン−2−オン(中間体58、42mg、0.091mmol)、フェニル(5−シアノピリジン−2−イル)カルバメート(中間体59、72mg、0.30mmol)、DMAP(16.7mg、0.136mmol)およびAcCN(1ml)の混合物を、密封バイアル中Ar雰囲気下70℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。ヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム12gを用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.87分;ESI−MS 423.3[M+H]+。
2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−(メチルアミノ)ニコチンアルデヒド(中間体49、315mg、1.06mmol)、4−アミノブタン酸メチル塩酸塩(244mg、1.59mmol)、Et3N(0.25ml、1.80mmol)および1,2−ジクロロエタン(5ml)の混合物を室温で2.5時間撹拌した。NaBH(OAc)3(337mg、1.59mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。さらなる4−アミノブタン酸メチル塩酸塩(244mg、1.59mmol)およびEt3N(0.25ml、1.80mmol)を加え、さらに1時間後、NaBH(OAc)3(337mg、1.59mmol)を加えた。反応混合物を48時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、合わせた有機層をIsolute HM−N吸着剤(登録商標)上に蒸発させた。ヘプタンからEtOAc、次いでDCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム24gを用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を得た。(UPLC−MS6)tR0.41分;ESI−MS 278.4[M+H]+。
クロロギ酸フェニル(0.53ml、4.20mmol)を、氷浴で冷却した6−アミノニコチノニトリル(0.50g、4.20mmol)およびピリジン(0.39ml、4.83mmol)のTHF(10ml)中撹拌溶液に滴下添加した。30分後、反応混合物を濾過し、固体をEt2Oで3回洗浄し、濾液を蒸発させて標題化合物を得た。(UPLC−MS6)tR0.92分;ESI−MS 240.1[M+H]+。
4−ニトロクロロギ酸フェニル(107mg、0.53mmol)を、正のAr圧下、氷浴で冷却した6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体8、102mg、0.53mmol)およびピリジン(0.049ml、0.61mmol)のTHF(2ml)中溶液に5分間かけて加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、THF(2ml)中1−((2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)メチル)ピロリジン−2−オン(中間体58、118mg、0.43mmol)およびDMAP(71mg、0.58mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌し、次いで70℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、Isolute HM−N吸着剤(登録商標)上に蒸発させた。(UPLC−MS7)tR0.83分;ESI−MS 496.4[M+H]+。
1−((2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体62、65mg、0.21mmol)、フェニル(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)カルバメート(中間体63、139mg、0.47mmol)、DMAP(29mg、0.23mmol)およびAcCN(1ml)の混合物を、密封バイアル中Ar雰囲気下70℃で1時間加熱した。冷却した反応混合物を、5%クエン酸水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、Isolute HM−N吸着剤(登録商標)上に蒸発させた。ヘプタンからEtOAc、次いでDCMからDCM中10%MeOHの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム12gを用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を得た。(UPLC−MS6)tR0.83分;ESI−MS 510.1[M+H]+。
2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−(メチルアミノ)ニコチンアルデヒド(中間体49、300mg、1.01mmol)、エチル2−((2−アミノエチル)(メチル)アミノ)アセテート二塩酸塩(中間体64、414mg、2.02mmol)、Et3N(1.40ml、10.1mmol)およびMeOH(10ml)の混合物を室温で2.5時間撹拌した。NaBH(OAc)3(641mg、3.03mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。さらなるNaBH(OAc)3(641mg、3.03mmol)を加え、さらに18時間、撹拌を継続し、次いでNaBH3CN(190mg、3.03mmol)を加え、撹拌をさらに4日間継続した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。DCMからDCM中20%MeOHの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム24gを用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (d, 1H), 6.54 - 6.46 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.96 - 3.89 (m, 2H), 3.15 - 3.06 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).
クロロギ酸フェニル(3.89ml、31.0mmol)を、室温で6−アミノ−4−イソプロポキシニコチノニトリル(中間体28、2.5g、14.11mmol)およびピリジン(2.51ml、31.0mmol)のTHF(100ml)中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、さらなるピリジン(2.51ml、31.0mmol)を加えた後、さらに12時間撹拌し、次いでEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕して、濾過により生成物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS7)tR1.09;ESI−MS 298.2[M+H]+。
濃塩酸(10ml)を、室温でエチル2−((2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)アセテート(中間体65、3.05g、11.13mmol)のTHF(20ml)およびEtOH(100ml)中溶液に加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、エタノール(20ml)を加え、蒸発させ、更にエタノール(50ml)を加え、次いで60℃で70分間撹拌した。次いで冷却した反応混合物を蒸発させて、標題化合物を淡黄色ガラス状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, br, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.44 (s, br, 2H), 3.21 (s, br, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
エチルブロモアセテート(1.27ml、11.48mmol)を、0℃でtert−ブチル(2−(メチルアミノ)エチル)カルバメート(2.0g、11.48mmol)、トリエチルアミン(4.81ml)およびTHF(24ml)の混合物に加えた。室温で24時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCMで2回抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて、標題化合物を透明淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.20 (s, br, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.24 (t, 3H).
フェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)(エチル)カルバメート(中間体35)および6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体8)の代わりにフェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)(メチル)カルバメート(中間体42)および6−アミノ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体67)を用いた以外は、1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS7)tR0.89;ESI−MS 493.3[M+H]+。
1−アミノ−2−メチルエタノール(1.0g、11.22mmol)、6−アミノ−4−フルオロニコチノニトリル(中間体10、1.54g、11.22mmol)およびトリエチルアミン(6.26ml、44.9mmol)の混合物を、セプタムで密封した反応容器中アルゴン下60℃で18時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、蒸発させ、NaHCO3水溶液とn−BuOHとの間で分配し、n−BuOH(3回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2O(100ml)およびDCM(5ml)で摩砕して、標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.35;ESI−MS 207.2[M+H]+。
1−((2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体62)の代わりに1−((2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)メチル)ピロリジン−2−オン(中間体58)を用いた以外は、1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体61)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS6)tR1.03;ESI−MS 481.3[M+H]+。
6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体8、188mg、0.98mmol)を、室温でAr雰囲気下、ジ(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)メタノン(169mg、1.03mmol)のDMF(3ml)中撹拌溶液に加えた。2時間後、1−((2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体62、150mg、0.49mmol)のDMF(4ml)中溶液を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、DCM(2回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、Isolute HM−N吸着剤(登録商標)上に蒸発させた。ヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム40gを用いる順相クロマトグラフィーによる精製により、標題化合物を得た。(UPLC−MS6)tR0.64;ESI−MS 525.3[M+H]+。
フェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)(エチル)カルバメート(中間体35)および6−アミノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体8)の代わりにフェニル(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)(メチル)カルバメート(中間体42)および6−アミノ−4−イソプロポキシニコチノニトリル(中間体28)を用いた以外は、1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS7)tR1.11;ESI−MS 464.3[M+H]+。
1−((2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体62)の代わりに(ラセミ体)6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−((3−メトキシピロリジン−1−イル)メチル)−N−メチルピリジン−2−アミン(中間体72)を用いた以外は、1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体61)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS6)tR0.84;ESI−MS 497.3[M+H]+。
1−メチルピペラジンの代わりに3−メトキシピロリジンを用いた以外は、6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−メチル−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−アミン(中間体55)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS6)tR0.42;ESI−MS 294.2[M+H]+。
1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−アミン(中間体74、30mg、0.094mmol)、2−クロロ−N−(2−メトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−アミン(中間体75、26mg、0.103mmol)、Pd2(dba)3(1.7mg、0.002mmol)、キサントホス(2.2mg、0.004mmol)およびCs2CO3(43mg、0.131mmol)のジオキサン(0.4ml)中混合物を、100℃で42時間加熱した。さらなるPd2(dba)3(1.8mg)およびキサントホス(2.4mg)を加え、130℃で6時間加熱した。さらにPd2(dba)3(1.8mg)およびキサントホス(2.4mg)を加え、130℃で加熱を継続した。さらに16時間後、反応混合物を室温に冷却し、H2Oで希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過した。濾液をPL−BnSH樹脂(Agilent Technologies)で処理し、濾過し、濃縮した。粗製材料をRediSep(登録商標)シリカカラム24gに塗布し、95:5:1 DCM/MeOH/濃NH4OHで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕して、濾過により標題化合物をベージュ色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.89;ESI−MS 531.2[M+H]+。
1−(5−ブロモ−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−アミン(中間体76、500mg、1.53mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(389mg、1.83mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(125mg、0.153mmol)およびNa2CO3(421mg、3.97mmol)のDME(6ml)およびH2O(2ml)中混合物を90℃で加熱した。4.5時間後、反応混合物を室温に冷却し、H2Oで希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過した。濾液をPL−BnSH樹脂(Agilent Technologies)で処理し、濾過し、濃縮した。粗製材料をRediSep(登録商標)シリカカラム120gに塗布し、92.5:7.5:1 DCM/MeOH/濃NH4OHで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を茶褐色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.48;ESI−MS 313.1[M+H]+。
2−メトキシエチルアミン(1.0ml、11.57mmol)を、0℃で2,4−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(500mg、2.32mmol)に滴下添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をRediSep(登録商標)シリカカラム120gにDCM溶液として塗布し、DCMからDCM中50%EtOAcの濃度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を主要な位置異性体および4−クロロ−N−(2−メトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミンの前の溶出物(2:1比)として得た。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を黄白色固体として得た。(UPLC−MS6)tR0.96;ESI−MS 255.1[M+H]+。
3,6−ジブロモ−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン(中間体32、2.0g、6.47mmol)、2−アミノイミダゾール硫酸塩(1.30g、6.80mmol)、ヨウ化銅(I)(0.123g、0.65mmol)、炭酸セシウム(5.27g、16.18mmol)および8−ヒドロキシキノリン(0.141g、0.97mmol)のt−ブタノール(9.4ml)中混合物を100℃に加熱した。23時間後、反応混合物を室温に冷却し、H2Oで希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。粗製材料をDMFで摩砕して、濾過により生成物を薄茶褐色固体として得た。(UPLC−MS3)tR0.52;ESI−MS 311.1/313.1[M+H]+。
1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−アミン(中間体74)の代わりに1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(中間体78)を用いた以外は、N2−(1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン(中間体73)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS3)tR1.23;ESI−MS 531.1[M+H]+。
1−(5−ブロモ−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−アミン(中間体76)の代わりに1−(5−ブロモ−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(中間体79)を用いた以外は、1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−アミン(中間体74)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS3)tR0.69;ESI−MS 313.1[M+H]+。
2−アミノイミダゾールの代わりに3−アミノピラゾールを用いた以外は、1−(5−ブロモ−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−アミン(中間体76)と同様の方法で、標題化合物を調製した。標題化合物は、反応物から主要な位置異性体の前に溶出する:1−(5−ブロモ−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン。(UPLC−MS3)tR0.83;ESI−MS 313.0および311.0[M+H]+。
1−((2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)メチル)−4−メチルピペラジン−2−オン(中間体62)の代わりに6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−メチル−5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−アミン(中間体81)を用いた以外は、1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体61)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS7)tR0.84;ESI−MS 467.3[M+H]+。
1−メチルピペラジンの代わりにピロリジンを用いた以外は、6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−N−メチル−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−アミン(中間体55)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS7)tR0.37;ESI−MS 264.2[M+H]+。
4−(ジメトキシメチル)ピリジン−2−アミン(35mg、0.207mmol)、フェニル(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)カルバメート(中間体63、92mg、0.309mmol)、4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(28mg、0.228mmol)およびアセトニトリル(2ml)の混合物を、密封バイアル中70℃で1時間加熱した。冷却した混合物を5%クエン酸水溶液とCH2Cl2との間で分配し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物を、ヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム12gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。(UPLC−2min7)tR1.00分;ESI−MS 373.1[M+H]+。
バイアルにおいて、6−((2−(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)フェニル)アミノ)ニコチノニトリル(中間体1、50mg、0.165mmol)のジオキサン(2ml)中溶液を二酸化マンガン(216mg、2.48mmol)で処理した。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封し、反応混合物を104℃で45分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトプラグを通して濾過した。プラグをEtOAcで溶出した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を順相クロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ4g、ヘプタン/EtOAc 100:0から0:100)により精製して、標題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 3H), 7.96 - 7.84 (m, 3H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.95 (d, 1 H).(UPLC−MS1)tR1.06分;ESI−MS 301.1[M+H]+。
1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体6、49mg、0.123mmol)のTHF(2ml)および水(0.5ml)中溶液を、濃HCl(0.20ml)で処理し、室温で8時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗製材料をEtOAcで摩砕した。ヘプタンを混合物に添加し、次いで懸濁液を遠心分離した。母液を除去し、固体を乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 9.94 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.97 (t, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.41 - 3.35 (m, 2 H), 3.29 (s, 3H).(UPLC−MS3)tR0.88分;ブロードピーク;ESI−MS 355.1[M+H]+。
1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体6)を、1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(2−メトキシエチル)尿素(中間体12)で置き換えることにより、1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(実施例2)と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.97 (t, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 2 H), 3.29 - 3.26 (m, 6 H).(UPLC−MS3)tR0.93分;ブロードピーク;ESI−MS 399.1[M+H]+。
1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体6)を、(ラセミ体)1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)尿素(中間体15)で置き換えることにより、実施例2の方法と同様の方法で、標題化合物を調製し、粗製材料を、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC1、DEAPカラム)により精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 9.94 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.45 (dd, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 1H).(UPLC−MS3)tR0.89分;ESI−MS 425.2[M+H]+。
濃塩酸(0.36ml)を、室温でTHF(2ml)および水(2ml)中の1−(5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)尿素(中間体18、135mg、0.220mmol)に加えた。40分間撹拌した後、さらなる濃塩酸(0.36ml)を加え、これを1.3および2.3時間後にさらに2回繰り返した。次いで反応混合物をさらに30分間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物を45℃でEtOAc(3ml)と超音波処理し、ヘプタン(3ml)を加えた。次いで濾過により標題化合物を白色固体として単離した。アルデヒドおよび分子内ヘミアセタールとの混合物の1H NMR(400MHz、DMSO−d6)、ヘミアセタール形態が優勢の場合のデータ、δ 11.02 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (t, br, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 4H), 3.43 - 3.24 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 1H).(UPLC−MS7)tR0.71分;ESI−MS 455.4[M+H]+。
濃塩酸(1.56ml)を、室温でTHF(10ml)および水(10ml)中の第1溶出エナンチオマー1−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)尿素(中間体24、110mg、0.235mmol)に加えた。48時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(3回)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEtOAcおよびヘプタンで摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。同様に、第2溶出エナンチオマー(中間体25)を、同様の方法で脱保護した。
濃塩酸(0.48ml)を、室温でTHF(3ml)および水(1.5ml)中の1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体26、74mg、0.145mmol)に加えた。24時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物を、0.1%CF3CO2H含有AcCN水溶液で溶出するAnaLogix C18 SF40 150g SuperFlashカラムを通して濾過し、生成物含有フラクションを蒸発させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.28 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.39 (d, 6H).(UPLC−MS6)tR0.90分;ESI−MS 384.2[M+H]+。
濃塩酸(0.44ml)を、室温でTHF(3ml)および水(1.5ml)中の1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体33、70mg、0.133mmol)に加えた。18時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物を、0.1%CF3CO2H含有AcCN水溶液で溶出するAnaLogix C18 SF40 150g SuperFlashカラムを通して濾過し、生成物含有フラクションを、蒸発させ、逆相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (s, 1H), 8.44 (s, br, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.04 (s, br, 1H), 6.59 (s, br, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 5H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.29 (s, 3H).(UPLC−MS7)tR0.71分;ESI−MS 399.3[M+H]+。
濃塩酸(0.40ml)を、室温でTHF(3ml)および水(0.4ml)中の1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34、60mg、0.097mmol)に加えた。18時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物を、Isolute HM−N吸着剤(登録商標)上に吸着させ、ヘプタンからEtOAcの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム12gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.44 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.93 (t, br, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 3. 92 (s, 3H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.23 (t, 3H).(UPLC−MS6)tR1.10分;ESI−MS 477.3[M+H]+。
1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34)の代わりに1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体38)を用いた以外は、3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素(実施例10)と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.43 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.64 (d, br, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 9H).(UPLC−MS6)tR0.96/1.00分;MeOH中に溶解させた試料は二重ピークを示す;ESI−MS 433.3[M+H]+。
1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34)の代わりに1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−(イソプロポキシアミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体40)を用いた以外は、3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素(実施例10)と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.71 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.42 - 1.36 (m, 6H), 1.20 (t, br, 3H).(UPLC−MS7)tR1.05/1.07分;MeOH中に溶解させた試料は二重ピークを示す;ESI−MS 434.3[M+H]+。
1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34)の代わりに1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体41)を用いた以外は、3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素(実施例10)と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.57 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.95 (d, br, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.29 (s, 3H).(UPLC−MS6)tR0.66/0.81分;水和物との融合ピーク;ESI−MS 435.1[M+H]+。
1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34)の代わりに1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体44)を用いた以外は、3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素(実施例10)と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.55 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.65 (d, br, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.24 (d, 6H).(UPLC−MS6)tR0.94/1.06分;水和物との融合ピーク;ESI−MS 419.2[M+H]+。
濃塩酸(0.50ml)を、室温でN−((6−(3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチルウレイド)−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−N−メチルアセトアミド(中間体45、100mg、0.194mmol)のTHF(2ml)中溶液に加えた。反応混合物をさらに18時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で中和し、濾過し、固体を水で洗浄した。固体残留物をEt2OおよびDCMと超音波処理し、濾過により標題化合物を白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 回転異性体の混合物: δ 12.47 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.87 (s, br, 1H), 4.95および4.87 (s, 2H), 3.54 - 3.25 (m, 10H), 3.00および2.84 (s, 3H), 2.12および1.97 (s, 3H).(UPLC−MS7)tR0.81分;ESI−MS 440.2[M+H]+。
N−((6−(3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチルウレイド)−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−N−メチルアセトアミド(中間体45)の代わりに3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(5−(ジフルオロメチル)−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体50)を用いた以外は、N−((6−(3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチルウレイド)−2−ホルミルピリジン−3−イル)メチル)−N−メチルアセトアミド(実施例15)と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.20 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.98 (s, br, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 5H), 3.43 - 3.31 (m, 2H), 3.28 (s, 3H).(UPLC−MS7)tR1.03分;ESI−MS 405.2[M+H]+。
1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34)の代わりに1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体53)を用いた以外は、3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素(実施例10)と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.84 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 4.84 (七重線, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.30 (s, br, 3H), 2.58 - 2.07 (m, 8H), 1.39 (d, 6H).(UPLC−MS6)tR0.77分;ESI−MS 452.4[M+H]+。
N−((6−(3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチルウレイド)−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−N−メチルアセトアミド(中間体45)の代わりに3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−(5−(ジフルオロメチル)−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体56)を用いた以外は、N−((6−(3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチルウレイド)−2−ホルミルピリジン−3−イル)メチル)−N−メチルアセトアミド(実施例15)と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.35 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.57 (t, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.39 (d, 6H).(UPLC−MS7)tR0.97/1.18分;水和物との融合ピーク;ESI−MS 390.2[M+H]+。
1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34)の代わりに1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体57)を用いた以外は、3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素(実施例10)と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.74 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H).(UPLC−MS7)tR0.77/0.84分;MeOH中に溶解させた試料は二重ピークを示す;ESI−MS 379.0[M+H]+。
1−(5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)尿素(中間体18)の代わりに1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体60)を用いた以外は、3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−1−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)尿素(実施例5)と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.49 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.99 (t, br, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 5H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H).(UPLC−MS6)tR0.72/0.80分;MeOH中に溶解させた試料は二重ピークを示す;ESI−MS 452.2[M+H]+。
1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34)の代わりに1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体61)を用いた以外は、3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素(実施例10)と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.68 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.84 (七重線, 1H), 3.53 - 3.26 (m, 5H), 3.06 (s, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.24 (s, 6H).(UPLC−MS6)tR0.75/0.80分;MeOH中に溶解させた試料は二重ピークを示す;ESI−MS 466.3[M+H]+。
1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34)の代わりに1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体66)を用いた以外は、3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素(実施例10)と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.30 (t, br, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.40 (d, 1H), 3.16 (d, 2H), 1.17 (d, 6H).(UPLC−MS6)tR0.76/0.78分;MeOH中に溶解させた試料は二重ピークを示す;ESI−MS 449.3[M+H]+。
1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34)の代わりに1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体68)を用いた以外は、3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素(実施例10)と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.67 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.85 (七重線, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.39 (d, 6H).(UPLC−MS6)tR0.92/0.97分;MeOH中に溶解させた試料は二重ピークを示す;ESI−MS 437.2[M+H]+。
濃塩酸(1.31ml)を、室温でTHF(5ml)中1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体69、167mg、0.318mmol)に加えた。18時間撹拌した後、さらなる濃塩酸(1.31ml)を加え、室温でさらに1時間、撹拌を継続した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液とDCMとの間で分配し、DCM(2回)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物を、Isolute HM−N吸着剤(登録商標)上に吸着させ、DCMからDCM中20%MeOHの濃度勾配で溶出するRediSep(登録商標)カラム24gを用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.46 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.96 (t, br, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 5H), 3.05 (s, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.24 (s, 3H).(UPLC−MS6)tR0.60/0.63分;水和物との融合ピーク;ESI−MS 481.3[M+H]+。
1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体69)の代わりに1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体70)を用いた以外は、3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素(実施例24)と同様の方法で、標題化合物を調製した。(UPLC−MS6)tR1.00/1.02分;MeOH中に溶解させた試料は二重ピークを示す;ESI−MS 420.1[M+H]+。
1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル尿素(中間体34)の代わりに1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−((3−メトキシピロリジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体71)を用いた以外は、3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素(実施例10)と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.85 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 4.84 (七重線, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.38 (d, 6H).(UPLC−MS7)tR0.77分;ESI−MS 453.3[M+H]+。
濃塩酸(0.10ml)を、室温でN2−(1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン(中間体73、13mg、0.025mmol)のTHF(0.3ml)中溶液に加えた。3時間後にさらなる濃塩酸(0.3ml)を加えた。5時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物をDCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。残留物をEt2Oで摩砕して、標題化合物を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (br s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 - 8.18 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.80 - 7.91 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.33 (s, 3H).(UPLC−MS3)tR0.73/0.84(ブロードピーク);ESI−MS 487.1[M+H]+。
N2−(1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−N4−(2−メトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン(中間体73)の代わりにN2−(1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−N4−(2−メトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,4−ジアミン(中間体77)を用いた以外は、6−(2−((4−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリンアルデヒド(実施例27)と同様の方法で、標題化合物を合成した。標題化合物を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.29 - 8.30 (m, 2H), 8.21 - 8.23 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.18 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.33 (s, 3H).(UPLC−MS3)tR1.22;ESI−MS 487.1[M+H]+。
1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体69)の代わりに1−(6−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)−3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−メチル尿素(中間体80)を用いた以外は、3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素(実施例24)と同様の方法で、標題化合物を調製し、SFC(SFC1)によりさらに精製した。(UPLC−MS7)tR0.73分;ESI−MS 423.5[M+H]+。
N−((6−(3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチルウレイド)−2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)ピリジン−3−イル)メチル)−N−メチルアセトアミド(中間体45)の代わりに3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−(4−(ジメトキシメチル)ピリミジン−2−イル)尿素(中間体82)を用いた以外は、N−((6−(3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチルウレイド)−2−ホルミルピリジン−3−イル)メチル)−N−メチルアセトアミド(実施例15)と同様の方法で、標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.76 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 4.90 (七重線, 1H), 1.50 (d, 6H).(UPLC−MS7)tR0.74分;ブロードピーク;ESI−MS 345.2[M+H]+。
全てのアッセイは、384ウェルマイクロタイタープレートで実施した。各アッセイプレートに、40の試験化合物についての8点連続希釈物と、参照化合物としてのスタウロスポリンの4つの8点連続希釈物、さらに16の高対照物および16の低対照物を含有させた。
試験化合物を、DMSO(10mM)で溶解し、1.4mLの平底または特有の2D−マトリックスを備えるV字形チューブに移した。すぐに使用しない場合は、原液を+2℃で保存した。試験手順のために、バイアルの霜を取り除き、スキャナで次の操作ステップが指示されたワーキングシートを作成して識別した。
細胞のFGFR4キナーゼ活性についての読取として、FGFR4におけるチロシンリン酸化含有物を測定するアッセイを行った。このために、BaF3−Tel−FGFR4細胞株を作製した。BaF3細胞を、TEL(aa1−337)のアミノ末端部分を、膜近傍ドメインを含むFGFR4の細胞質ドメインに融合させた融合タンパク質をコードするレトロウイルスで安定に形質導入した。TELドメインの存在により、オリゴマー化による融合FGFR4キナーゼの構成的活性化、したがってチロシン部位での自己リン酸化が媒介される。
− 細胞処理:ウェルあたり250000個のBaF3−Tel−FGFR4細胞を、96ウェル組織培養プレート(Corning Cat#3359)に、10%ウシ胎仔血清、10mMのHEPES、1mMのピルビン酸ナトリウム、2mMの安定グルタミンおよび1×ペニシリン−ストレプトマイシン)を補充した40μLの成長培地(RPMI−1640(Amimed Cat#1−41F01−I)中で播種した。液体処理装置(Velocity 11 Bravo、Agilent)を使用して、化合物の連続3倍希釈物をDMSOで調製し、成長培地で前希釈し、その後、10μL/ウェルで細胞プレートに移した。1時間、37℃/5%CO2でインキュベーション後、50μLの溶解バッファー(150mMのNaCl、20mMのTris(pH7.5)、1mMのEDTA、1mMのEGTA、1%Triton X−100、10mMのNaF、プロテアーゼ阻害剤(Complete Mini、Roche Cat# 11836153001)およびホスファターゼ(phosphatase))阻害剤(供給業者の指示にしたがってPhosphatase Inhib I、SIGMA Cat# P2850、Phosphatase Inhib II、SIGMA Cat# P5726)を添加し、振盪させながら300rpmで30分間、氷上でインキュベートした。次いで試料プレートを凍結し、70℃で保存した。氷上で解凍後、試料プレートを1200rpmで6℃において15分間、遠心分離した。
メチレンブルー染色増殖アッセイ(MBS):化合物の細胞増殖に対する効果は、医薬基盤研究所生物資源細胞バンク(Japanese Collection of Research Bioresources Cell Bank、Cat# JCRB0403)から取得し、事業者が推奨する培地(DMEM高グルコース(Amimed Cat# 1−26F01−I)、10%ウシ胎仔血清(Invitrogen Cat# 16140−071)、1mMのピルビン酸ナトリウム(Amimed Cat# 5−60F00−H)、1×ペニシリン/ストレプトマイシン(Amimed Cat# 4−01F00−H))中で、37℃、湿潤5%CO2インキュベータ下で培養したHuH−7肝細胞癌細胞を使用して評価した。詳細には、三重反復で、5000細胞/ウェルを、96ウェル組織培養プレート(TPP Cat# 92696)に、全培地体積100μl/ウェルで播種し、化合物の漸増希釈物またはDMSOを24時間後に添加した。化合物の添加から72時間後、細胞を25μL/ウェルの20%グルタルアルデヒド(Sigma Aldrich Cat# G400−4)を添加して固定し、室温で10分間インキュベートした。細胞を、H2O、200μL/ウェルで3回洗浄し、100μL/ウェルの0.05%メチレンブルー(ABCR GmbH Cat# AB117904)を用いて室温で10分間染色した。細胞を、H2O、200μL/ウェルで3回洗浄し、次いで200μL/ウェルの3%HCl(Fluka Cat# 84422)を添加し、振盪させながら室温で30分間溶解させた。光学濃度は、A650nmで測定した。DMSO処理細胞に対して50%増殖阻害を示す化合物の濃度を、XLFitソフトウェアを使用して測定した(IC50)。
FGFR1(407−822)、FGFR2(406−821)およびFGFR3(411−806)についてのインビトロ生化学アッセイは、キナーゼドメインの示された部分を使用して、上記のFGFR4のためのインビトロ生化学アッセイと同様にして行った。以下の実施例の全てが、生化学FGFR1、FGFR2およびFGFR3アッセイにおいて、IC50値>10000nMを生じた:2、3、4、11、13、16、17、18、20、28、30。
Claims (11)
- 遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、式(I)の化合物:
(式中、
Xは、NまたはCHであり、
AはC(O)であり、BはNR5であるか、または
AおよびBは一緒になって、5または6員芳香族環の一部を形成し(ここで、AはCであり、BはCまたはNである)、
R1は、水素、ヒドロキシC1〜C3アルキル、ハロC1〜C3アルキル、CO2H、CH2NR2R3、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5員芳香族複素環から選択され(ここで、前記5員芳香族複素環は、任意にC1〜C3アルキルで1回または2回以上置換されている)、
R2は、C1〜C3アルキルであり、R3は、C(O)C1〜C3アルキルであるか、または
R2およびR3は、それらが結合しているNと一緒になって、N、OもしくはSから選択される1つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和5もしくは6員環を形成しており(ここで、前記飽和5もしくは6員環は、任意にR4で1回もしくは2回以上置換されている)、
R4は、出現毎に独立して、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシから選択されるか、または同じ炭素原子に結合している2つのR4は、オキソ基を形成しており、
R5は、水素、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシC1〜C3アルキル、(CH2)0〜1−R6から選択され、
R6は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む4、5または6員飽和複素環であり、
R7は、シアノ、ハロC1〜C3アルキルから選択され、
R8は、水素、NR9R10、C1〜C6アルコキシから選択され、
R9は、水素であり、
R10は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C4アルコキシC1〜C6アルキルから選択される)。 - 遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、式(Ia)
の化合物である、請求項1に記載の化合物。 - 遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、式(Ib)
(式中、
nは、0または1であり、
Bは、CまたはNであり、
D、E、F、Gはそれぞれ独立してCHまたはNから選択され、但しnが0である場合、B、E、FまたはGの少なくとも1つはNである)
の化合物である、請求項1に記載の化合物。 - XがCHである、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 6−((2−(6−ホルミルピリジン−2−イル)フェニル)アミノ)ニコチノニトリル;
3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミルピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミルピリジン−2−イル)−1−(2−メトキシエチル)尿素;
3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミルピリジン−2−イル)−1−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)尿素;
3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−1−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)尿素;
3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−(7−ヒドロキシ−5−オキソ−5,7−ジヒドロフロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(7−ヒドロキシ−5−オキソ−5,7−ジヒドロフロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素;
3−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−エチル−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素;
3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−エチル−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)尿素;
3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
N−((6−(3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−メチルウレイド)−2−ホルミルピリジン−3−イル)メチル)−N−メチルアセトアミド;
3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(5−(ジフルオロメチル)−6−ホルミルピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−(5−(ジフルオロメチル)−6−ホルミルピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素3−(5−シアノピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−((4−メチル−2−オキソピペラジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−((3−メトキシピロリジン−1−イル)メチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素;
6−(2−((4−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリンアルデヒド;
6−(5−((4−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリンアルデヒド;
3−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1−(6−ホルミル−5−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)−1−メチル尿素および
1−(5−シアノ−4−イソプロポキシピリジン−2−イル)−3−(4−ホルミルピリミジン−2−イル)尿素から選択される、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項1に記載の化合物。 - 治療有効量の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、1種以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、1種以上の治療的に活性な薬剤との組合せ物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 癌の処置に使用するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 前記癌が、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される、請求項9に記載の使用のための化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 癌の処置のための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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