JP2003502406A - 5−シアノ−2−アミノピリミジン誘導体 - Google Patents

5−シアノ−2−アミノピリミジン誘導体

Info

Publication number
JP2003502406A
JP2003502406A JP2001504897A JP2001504897A JP2003502406A JP 2003502406 A JP2003502406 A JP 2003502406A JP 2001504897 A JP2001504897 A JP 2001504897A JP 2001504897 A JP2001504897 A JP 2001504897A JP 2003502406 A JP2003502406 A JP 2003502406A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
cyano
amine
pyrimidin
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001504897A
Other languages
English (en)
Inventor
マーク ジェイムズ バッチェラー
デイヴィッド フェスタス チャールズ モファット
ジェルミー マーティン デイヴィス
マーティン クライヴ ハッチングス
Original Assignee
セルテック アール アンド ディ リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by セルテック アール アンド ディ リミテッド filed Critical セルテック アール アンド ディ リミテッド
Publication of JP2003502406A publication Critical patent/JP2003502406A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42One nitrogen atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 式(1)のピリミジン類を開示する。 【化1】 ここで、Arは場合により置換された芳香族またはヘテロ芳香族基であり、R1は水素原子または直鎖または分岐鎖のアルキル基を表し、R2は-X1-R3基であり、ここでX1は直接結合または連結原子または基であり、R3は場合により置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、芳香族またはヘテロ芳香族基であり、また該ピリミジン類の塩類、溶媒和物類、水和物類およびN-オキシド類をも開示する。これら化合物は、選択的なKDRキナーゼおよび/またはFGFrキナーゼ阻害剤であり、また血管形成と関連する諸疾患状態の予防および治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【技術分野】
本発明は、置換5-シアノ-2-ピリミジン類、その製造方法、これらを含む薬理
組成物およびその医学における利用に関するものである。
【0002】
【背景技術】
血管形成、即ち既存の血管からの、毛細血管の成長は、正常な胚の成長、組織
の修復および女性生殖機能の幾つかの局面における本質的な過程である。これは
、また固形癌の成長、転移、乾癬およびリューマチ性関節炎を含む幾つかの病理
的な疾患の発現並びに糖尿病性網膜症および年齢に関連した斑形成と関連してい
る[フォークマン(Folkman), Nature Medicine, 1995, 1:27-310]。 幾つかの成長因子は、血管透過性の変更を介して、血管形成を媒介することが
示されており、その例は血管内皮成長因子[VEGF; G.ブレイヤー(Breier)等, Tre
nds in Cell Biology, 1966, 6:454-6]血小板由来の成長因子(PDGF)および酸性
または塩基性線維芽細胞成長因子(a & b FGF)を含む。
【0003】 ダイマー形状にあるVEGFは、増殖内皮細胞、VEGFR-2としても知られるKDR(マ
ウス内のFlk-1)およびVEGFR-1としても知られるFlt-1上で排他的に発現される、
2種の貫膜チロシンキナーゼ関連レセプタと結合するリガンドである。KDR/Flkお
よびFltに対するVEGFの結合は、レセプタの二量体化、キナーゼの活性化、該レ
セプタの自己ホスホリル化および細胞内基質のホスホリル化に導く。同様な一連
の事象は、より一層広範に発現されたチロシンキナーゼ関連FGFrレセプタの、aF
GFまたはbFGFによるリガンドの占有後に起こる。従って、レセプタチロシンキナ
ーゼ活性は、増殖へと導く細胞シグナル経路の活動を開始する。 抗体によるVEGFの拮抗作用は、無胸腺マウスにおけるヒト横紋筋肉腫A673スペ
ロイド(speroids)および新血管形成を完全に抑制する[ボルグストローム(Borgst
rom等, Cancer Res. 1996, 56:4032-4039)。インターフェロンaおよびbによるbF
GF遺伝子発現の抑制は、マウスにおける毛細血管密度を抑制し、結果として膵臓
アイレット腫瘍の抑制に導く[フォークマン(Folkman)等, Proc. Natl. Acad. Sc
i. 1996, 93: 2002およびシン(Singh) 等, Proc. Natl. Acad. Sci. 1995, 92:
10457]。その他のレセプタ関連キナーゼ、例えばPDGFおよびEGFrも、血管形成の
媒介においてある役割を演じている可能性がある。
【0004】
【発明の開示】
我々は、今や、血管形成に関与するレセプタチロシンキナーゼ、殊にKDRキナ
ーゼおよび/またはFGFrキナーゼの、有力かつ選択的な阻害剤である、一連の置
換5-シアノ-2-アミノピリミジン類を見出した。これらキナーゼの選択的な阻害
は、有益な効果をもつことが期待され、従ってこれら化合物は、以下に記載する
ような、血管形成と関連した疾患状態の予防並びに治療において有用である。 即ち、本発明の一局面によれば、以下の式(1)で示される化合物:
【0005】
【化2】
【0006】 (ここで、Arは、場合により置換された芳香族またはヘテロ芳香族基であり、R1
は水素原子または直鎖または分岐鎖アルキル基であり、R2は-X1-R3基を表し、こ
こでX1は直接結合または連結原子もしくは連結基であり、またR3は場合によって
置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、芳香族またはヘテロ
芳香族基である)、および該化合物の塩、溶媒和物、水和物およびN-オキシドを
提供する。 該式(1)の化合物におけるArが芳香族基である場合、該基は、例えば場合によ
り置換された単環式または二環式縮合環C6-12芳香族基、例えば場合により置換
されたフェニル、1-または2-ナフチル、1-または2-テトラヒドロナフチル、イン
ダニルまたはインデニル基であり得る。 本発明の化合物における基Arが、ヘテロ芳香族基である場合、該基は場合によ
り置換された、C1-13ヘテロ芳香族基、例えば酸素、硫黄または窒素原子から選
択される、1、2、3または4個のヘテロ原子を含む、C1-9ヘテロ芳香族基等であり
得る。
【0007】 一般に、該へテロ芳香族基は、例えば場合により置換された単環式へテロ芳香
族基または2環式または3環式縮合環へテロ芳香族基であり得る。単環式へテロ
芳香族基は、例えば5-または6-員の、酸素、硫黄または窒素原子から選択される
、1、2、3または4個のヘテロ原子を含む、へテロ芳香族基を包含する。2環式へ
テロ芳香族基は、例えば9-〜13-員の、酸素、硫黄または窒素原子から選択され
る、1、2またはそれ以上のヘテロ原子を含む、縮合環へテロ芳香族基を包含する
。3環式へテロ芳香族基は、例えば10-〜14-員の、酸素、硫黄または窒素原子か
ら選択される、1、2またはそれ以上のヘテロ原子を含む、縮合環へテロ芳香族基
を包含する。該へテロ芳香族基は、そのリング炭素原子の何れかを介して、該式
(1)の化合物の残部と結合できる。
【0008】 Arで示されるヘテロ芳香族基の特定の例は、場合により置換されたピロリル、
フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル
、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,
3,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキ
サジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チア
ジアゾール、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,3,5-トリ
アジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジ
ヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリ
ル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベン
ズイミダゾリル、インダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル
、ベンゾキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリ
ニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]
ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5
,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル
、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリル基を包含す
る。
【0009】 Arによって表される該芳香族またはヘテロ芳香族基上に存在し得る、随意の置
換基は、各々1、2、3またはそれ以上の-R4または-Alk(R4)mで表され、ここで
R4はハロゲン原子、またはアミノ基(-NH2)、置換アミノ基、ニトロ、シアノ、ヒ
ドロキシル(-OH)、置換ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル(-CO2H)、エステ
ル化カルボキシル、チオール(-SH)、置換チオール、-COR5(ここで、R5は-Alk(R4 )m、アリールまたはヘテロアリール基である)、-CSR5、-SO3H、-SO2R5、-SO2NH2 、-SO2NHR5、-SO2N[R5]2、-CONH2、-CSNH2、-CONHR5、-CSNHR5、-CON[R5]2、-CS
N[R5]2、-NHSO2H、-NHSO2R5、-N[SO2R5]2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHR5、-NHSO2N[R5 ]2、-NHCOR5、-NHCONH2、-NHCONHR5、-NHCON[R5]2、-NHCSR5、-NHC(O)OR5、また
は場合により置換された、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリー
ル基であり、Alkは直鎖または分岐鎖C1-6アルキレン、C2-6アルケニレンまたはC 2-6 アルキニレン鎖であり、これらは場合によって1、2または3個の-O-または
-S-原子または-S(O)-、-S(O)2-または-N(R6)-[ここで、R6は水素原子または直鎖
または分岐鎖C1-6アルキル基である]基で遮断されていてもよく、またmは0また
は整数1、2または3である。
【0010】 該基-Alk(R4)mにおいて、mが整数1、2または3である場合、該置換基R4 (1また
は複数)は、-Alk内の任意の適当な炭素原子上に存在できるものと理解すべきで
ある。少なくとも2個の置換基R4が存在する場合、これらは同一または異なって
いてもよく、また適当な場合には、-AlkまたはR4内の同一または異なる原子上に
存在できる。従って、例えば該基-Alk(R4)mは、-CH(OH)Ar1基等の-CH(R4)2基を
表すことができる。ここで、Ar1は以下に定義するように、アリールまたはヘテ
ロアリール基である。明らかに、mがゼロの場合には、置換基R4は存在せず、Alk
で表される該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖は、アルキル、ア
ルケニルまたはアルキニルとなる。 R4が置換アミノ基である場合、これは、例えば-NHR5[ここで、R5は上記定義通
りである]または基-N[R5]2[ここで、各R5は同一または異なる]であり得る。 R4がハロゲン原子である場合、これは、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素原子であり得る。 R4が置換ヒドロキシルまたは置換チオール基である場合、これらは、例えば夫
々基-OR5または-SR5であり得る。
【0011】 該基R4で表されるエステル化カルボキシル基は、式:-COOAlk1で表される基を
含み、ここでAlk1は、直鎖または分岐鎖の、場合により置換されたC1-8アルキル
基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-
ブチルまたはt-ブチル基;C6-12アリールC1-8アルキル基、例えば場合により置
換されたベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、1-ナフチルメチルまた
は2-ナフチルメチル基;C6-12アリール基、例えば場合により置換されたフェニ
ル、1-ナフチルまたは2-ナフチル基;C6-12アリールオキシC1-8アルキル基、例
えば場合により置換されたフェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、1-ナ
フチルオキシメチルまたは2-ナフチルオキシメチル基;場合により置換されたC1 -8 アルカノイルオキシC1-8アルキル基、例えばピバロイルオキシメチル、ピバロ
イルオキシエチルまたはピバロイルオキシプロピル基;C6-12アロイルオキシC1- 8 アルキル基、例えば場合により置換されたベンゾイルオキシエチルまたはベン
ゾイルオキシプロピル基である。該Alk1基上に存在する随意の置換基は、上記し
たR4置換基を含む。
【0012】 Alkが置換基中または置換基として存在する場合、これは、例えばメチレン、
エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、s-ブチ
レン、t-ブチレン、エテニレン、2-プロペニレン、2-ブテニレン、3-ブテニレン
、エチニレン、2-プロピニレン、2-ブチニレンまたは3-ブチニレン鎖であり得、
これらは場合によって1、2または3個の-O-または-S-原子または-S(O)-、-S(O
)2-または-N(R6)-[ここで、R6は水素原子または直鎖または分岐鎖C1-6アルキル
基である]基で遮断されていてもよい。 R4が場合により置換された脂環式基として、該式(1)の化合物中に存在する場
合、これは場合により置換されたC3-10脂環式基であり得る。その特別な例は、
場合により置換されたC3-10シクロアルキル基、例えばC3-7シクロアルキル基、
またはC3-7シクロアルケニル基等のC3-10シクロアルケニル基を含む。 R4で表されるヘテロ脂環式基は、R4について上記した脂肪族基または脂環式基
を含むが、その各基は更に、1、2、3または4個の、-O-または-S-原子または-
N(R6)-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-または-S(O2)-基から選択される、ヘテロ原子
またはヘテロ原子含有基を含む。
【0013】 R4脂環式基およびヘテロ脂環式基の特定の例は、場合により置換された、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、2-シクロブテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イ
ル、2,4-シクロペンタジエン-1-イル、3,5-シクロヘキサジエン-1-イル、テトラ
ヒドロフラニル、ピロリン、例えば2-または3-ピロリニル、ピロリジニル、ジオ
キソラニル、例えば1,3-ジオキソラニル、イミダゾリニル、例えば2-イミダゾリ
ニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、例えば2-ピラゾリニル、ピラゾリジニ
ル、ピラニル、例えば2-または4-ピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、
モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1,3,5-トリ
チアニル、オキサジニル、例えば2H-1,3-、6H-1,3-、6H-1,2-、2H-1,2-または4H
-1,4-オキサジニル、1,2,5-オキサチアジニル、イソキサジニル、オキサチアジ
ニル、例えば1,2,5-または1,2,6-オキサチアジニルまたは1,3,5-オキサジアジニ
ル基を包含する。
【0014】 R4脂環式基およびヘテロ脂環式基上に存在する随意の置換基は、1、2、3また
はそれ以上の、ハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、ま
たはヒドロキシル、C1-6アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、チオール
、C1-6アルキルチオ、例えばメチルチオまたはエチルチオ、ヒドロキシC1-6アル
キル、例えばヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル、-CN、-NO2、-NHR5また
は-N(R5)2基から選択される置換基を含む。 R4、R5またはAr1基によって表されるアリールおよびヘテロアリール基は、例
えば場合により置換された単環式または2環式C6-12芳香族基、例えばフェニル基
、またはC1-9ヘテロ芳香族基、例えば該基Arに関連して上記したもの等を包含す
る。これら基の上に存在し得る随意の置換基は、1、2または3個の、以下に記載
するようなR4a原子または基を含む。
【0015】 適当なものとして、R4、-Alk(R4)mまたはR4aによって表される、特に有用な原
子または基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、あるいはC1-6アルキル、
例えばメチルまたはエチル、C1-6アルキルアミノ、例えばメチルアミノまたはエ
チルアミノ、ヒドロキシC1-6アルキル、例えばヒドロキシメチルまたはヒドロキ
シエチル、ヒドロキシC2-6アルコキシ、例えば2-ヒドロキシエトキシまたは3-ヒ
ドロキシエトキシ、C1-6アルキルチオ、例えばメチルチオまたはエチルチオ、C1 -6 アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、C5-7シクロアルコキシ、例えば
シクロペンチルオキシ、ハロC1-6アルキル、例えばトリフルオロメチル、アミノ
(-NH2)、アミノC1-6アルキル、例えばアミノメチルまたはアミノエチル、C1-6
アルキルアミノ、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノ、アミノC1-6アル
コキシ、C1-6アルキルアミノC1-6アルコキシ、ジC1-6アルキルアミノC1-6アルコ
キシ、フタルイミドまたはナフタルイミド等のイミド、例えば1,8-ナフタルイミ
ド、1,1,3-トリオキソベンゾ[d]チアゾリジノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ(-O
H)、ホルミル[HC(O)-]、カルボキシル(-COOH)、-COOAlk1[ここでAlk1は上記定義
通りである]、C1-6アルカノイル、例えばアセチル、チオール(-SH)、チオC1-6
ルキル、例えばチオメチルまたはチオエチル、-SC(NH2+)- NH2、スルホニル(-S
O3H)、C1-6アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル、アミノスルホニル(-
SO2NH2)、C1-6アルキルアミノスルホニル、例えばメチルアミノスルホニルまた
はエチルアミノスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニル、例えばジメチル
アミノスルホニルまたはジエチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル
、カルボキサミド(-CO NH2)、C1-6アルキルアミノカルボニル、例えばメチルア
ミノカルボニルまたはエチルアミノカルボニル、C1-6ジアルキルアミノカルボニ
ル、例えばジメチルアミノカルボニルまたはジエチルアミノカルボニル、スルホ
ニルアミノ(-NHSO2H)、C1-6アルキルスルホニルアミノ、例えばメチルスルホニ
ルアミノまたはエチルスルホニルアミノ、C1-6ジアルキルスルホニルアミノ、例
えばジメチルスルホニルアミノまたはジエチルスルホニルアミノ、
【0016】 2-、3-または4-置換フェニルスルホニルアミノ等の、場合により置換されたフェ
ニルスルホニルアミノ、例えば2-ニトロフェニルスルホニルアミノ、アミノスル
ホニルアミノ(-NH SO2NH2)、C1-6アルキルアミノスルホニルアミノ、例えばメチ
ルアミノスルホニルアミノまたはエチルアミノスルホニルアミノ、C1-6ジアルキ
ルアミノスルホニルアミノ、例えばジメチルアミノスルホニルアミノまたはジエ
チルアミノスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニルアミノ、アミノカルボ
ニルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニルアミノ、例えばメチルアミノカルボ
ニルアミノまたはエチルアミノカルボニルアミノ、C1-6ジアルキルアミノカルボ
ニルアミノ、例えばジメチルアミノカルボニルアミノまたはジエチルアミノカル
ボニルアミノ、フェニルアミノカルボニルアミノ、C1-6アルカノイルアミノ、例
えばアセチルアミノ、場合により置換されたフェニルカルボニルアミノ、C1-6
ルカノイルアミノC1-6アルキル、例えばアセチルアミノメチル、C1-6アルコキシ
カルボニルアミノ、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミ
ノまたはt-ブトキシカルボニルアミノ、場合により置換されたヘテロC3-6シクロ
アルキル、例えばピペリジニル、ピペラジニル、4-(C1-6アルキル)ピペラジニル
、例えば4-メチルピペラジニル、ホモピペラジニルまたはモルホリニル、場合に
より置換されたヘテロC3-6シクロアルキルC1-6アルキル、例えばピペリジニルC1 -6 アルキル、ピペラジニルC1-6アルキル、4-(C1-6アルキル)ピペラジニルC1-6
ルキル、例えば4-メチルピペラジニルメチルまたはモルホリニルC1-6アルキル、
場合により置換されたヘテロC3-6シクロアルキルC1-6アルコキシ、例えばモルホ
リニルC1-6アルコキシ、場合により置換されたヘテロC3-6アルキルC1-6アルキル
アミノ、場合により置換されたヘテロC3-6シクロアルキルアミノ、テトラゾリル
、場合により置換されたイミダゾリル、場合により置換されたトリアゾリル、例
えば1,2,4-、1,2,3-、1,3,4-または1,2,5-トリアゾリル、場合により置換された
イミダゾリルC1-6アルキル、場合により置換されたイミダゾリルC1-6アルコキシ
、場合により置換されたトリアゾリルC1-6アルコキシ、場合により置換されたイ
ミダゾリルアミノC1-6アルコキシ、場合により置換されたフェニルアミノ、場合
により置換されたベンジルアミノ、場合により置換されたベンジルオキシ、また
は場合により置換されたピリジルメチルアミノ基を包含する。
【0017】 所望により2つの置換基R4または-Alk(R4)m置換基を一緒に結合して、環状エー
テル等の環状の基、例えばC2-6アルケンジオキシ基、例えばエチレンジオキシ等
を形成できる。 2またはそれ以上のR4、-Alk(R4)mまたはR4a置換基が存在する場合、これらは
、必ずしも同一の原子および/または基である必要はない。
【0018】 特に有用なR4、-Alk(R4)mまたはR4a置換基は、例えばフッ素、塩素、臭素また
はヨウ素原子、またはメチルアミノ、エチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロ
キシエチル、メチルチオール、エチルチオール、メトキシ、エトキシ、n-プロポ
キシ、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、4-ヒドロキシブトキシ
、2-アミノエトキシ、3-アミノプロポキシ、2-(メチルアミノ)エトキシ、2-(ジ
メチルアミノ)エトキシ、3-(ジメチルアミノ)プロポキシ、シクロペンチルオキ
シ、シクロヘキシル、シクロヘキシルアミノ、2-ヒドロキシシクロヘキシルアミ
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ
、アミノ(-NH2)、アミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、エチル(メチル)アミノ、プロピル(メチル)アミノ、2-ヒドロキシエチルアミ
ノ、3-ヒドロキシプロピルアミノ、4-ヒドロキシブチルアミノ、2-アミノエチル
アミノ、3-アミノプロピルアミノ、4-アミノブチルアミノ、2-(メチルアミノ)エ
チルアミノ、2-(エチルアミノ)エチルアミノ、2-(イソプロピルアミノ)エチルア
ミノ、3-(イソプロピルアミノ)プロピルアミノ、2-(ジメチルアミノ)エチルアミ
ノ、3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ、2-(ジエチルアミノ)エチルアミノ、3-
(ジエチルアミノ)プロピルアミノ、2-(メチルアミノ)エチル(メチル)アミノ、3-
(メチルアミノ)プロピル(メチル)アミノ、2-(ジメチルアミノ)エチル(メチル)ア
ミノ、2-(ジメチルアミノ)エチル(エチル)アミノ、ジメチルアミノエトキシ、ニ
トロ、シアノ、ヒドロキシル(-OH)、ホルミル[HC(O)-]、カルボキシル(-COOH)、
-CH2COOH、-OCH2COOH、-COOCH3、-COO CH2CH3、-CH2COOCH3、-CH2COOCH2CH3、-C
H2COOCH2フェニル、t-ブトキシカルボニルメトキシ、アセチル、フェナセチル、
チオ(-SH)、チオメチル、チオエチル、
【0019】 -SC(NH)NH2、スルホニル(-SO2H)、メチルスルホニル、メチルアミノスルホニル
、エチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホ
ニル、カルボキサミド(-CONH2)、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボ
ニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチルアミノカ
ルボニルメチル、-NHC(S)NH2、スルホニルアミノ(-NHSO2H)、メチルスルホニル
アミノ、エチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホ
ニルアミノ、スルホニルアミノ(-NHSO2NH2)、メチルアミノスルホニルアミノ、
エチルアミノスルホニルアミノ、ジメチルアミノスルホニルアミノ、ジエチルア
ミノスルホニルアミノ、メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニ
ルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、ジエチルアミノカルボニルアミノ
、アセチルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アミノメチルカルボニルアミノ
、アセチルアミノメチル、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミ
ノ、t-ブトキシカルボニルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル
、4-メチルピペラジニル、4-メチルピペラジニルC1-6アルキルフェニルカルボニ
ルアミノ、ホモピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニルC1-6アルキル、ピペ
リジニルC1-6アルキル、ピペラジニルC1-6アルキル、4-(C1-6アルキル)ピペラジ
ニルC1-6アルキル、モルホリニルC1-6アルキル、モルホリノエトキシ、2-ピロリ
ジニルエチルアミノ、2-(1-メチルピロリジニル)エチルアミノ、1-エチルピロリ
ジニルメチルアミノ、ピペリジニルアミノ、1-ベンジルピペリジニルアミノ、イ
ミダゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、
1,2,5-トリアゾリル、C1-6アルキルイミダゾリルC1-6アルキル、イミダゾリルC1 -6 アルコキシ、トリアゾリルC1-6アルキル、トリアゾリルC1-6アルコキシ、イミ
ダゾリルC1-6アルキル、例えばイミダゾリルメチルまたはイミダゾリルエチル、
4-(メトキシ)フェニルアミノ、4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニルアミノ、ベン
ジルアミノ、ベンジルオキシまたはピリジルメチルアミノ基を包含する。
【0020】 式(1)の化合物において、基R1または基R6[-N(R6)-として存在する場合]が、直
鎖または分岐鎖アルキル基である場合、該アルキル基は、例えばC1-6直鎖または
分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピル基で
あり得る。 X1で示される連結原子は、式(1)の化合物中に存在する場合、-O-または-S-原
子を含む。X1が連結基である場合、これは、例えば-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S
(O)2-、-N(R7)-[ここでは水素原子またはC1-6アルキル、例えばメチルまたはエ
チル基である]、-C(R7)2-、-CON(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-CSN(R7)-、-N(R7)CO-、
-N(R7)C(O)O-、-N(R7)CS-、-SON(R7)-、-SO2N(R7)-、-N(R7)SO2-、-N(R7)CON(R7 )-、-N(R7)CSN(R7)-、-N(R7)SON(R7)-または-N(R7)SO2N(R7)-基であり得る。 式(1)の化合物において、R2は-X1R3であり、かつR3は場合により置換された脂
肪族基である場合、R3は場合により置換されたC1-10脂肪族基、例えば場合によ
り置換された直鎖または分岐鎖C1-6アルキル、例えばC1-3アルキル、C2-6アルケ
ニル、例えばC2-4アルケニル、またはC2-6アルキニル、例えばC2-4アルキニル基
であり得る。これら基各々は、場合により置換されたR3ヘテロ脂肪族基を形成す
るために、場合により、1または2個のX2で表されるヘテロ原子またはヘテロ原子
含有基[ここでX2は、X1について上記した原子または基である]により遮断されて
いてもよい。
【0021】 R3で示される脂肪族基の特定の例は、場合により置換された-CH3、-CH2CH3、-
(CH2)2 CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-(CH2)3CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3) 2 、-C(CH3)3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-CHCH2、-CHCHCH3、-CH2CHCH2、-CHCHC
H2CH3、-CH2CH CHCH3、-(CH2)2CHCH2、-CCH、-CCCH3、-CH2CCH、-CCCH2CH3、-CH 2 CCCH3または-(CH2)2CCH基を包含する。適当な場合には、これら基各々は、場合
により置換されたヘテロ脂肪族基を形成するために、1または2個の原子および/
または基X2により遮断されていてもよい。その特別な例は、-CH2X2CH3、-CH2X2C
H2CH3、-(CH2)2X2CH3および-(CH2)2X2 CH2CH3を包含する。 これら脂肪族および/またはヘテロ脂肪族基上に存在する可能性のある、これ
ら随意の置換基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン原子、または
ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、チオール、C1-6 アルキルチオ、例えばメチルチオまたはエチルチオ、-SC(NH)NH2、-CH2C(NH)NH2 、アミノ、置換アミノ、または環状アミノ基から選択される、1、2、3またはそ
れ以上の置換基を含む。
【0022】 置換アミノ基は、例えば式:-NR8R9で示される基[ここでR8は場合により置換
されたC1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニル基であり、これらは
場合により、1または2個のX3で表されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基(こ
こでX3は、X1について上記した原子または基である)により遮断されていてもよ
く、またR9は水素原子またはR8について定義した基である]、-N(R9)COR8、-N(R9 )CSR8、-N(R9)SOR8、-N(R9)SO2R8、-N(R9)CO NH2、-N(R9)CONR8R9、-N(R9)C(O)O
R8、-N(R9)C(NH)NH2、-N(R9)C(NH)NR8NR9、-N(R9)CSNH2、-N(R9)CSNR8R9、-N(R9 )SONH2、-N(R9)SONR8R9、-N(R9)SONH2、-N(R9)SO2NH2、-N(R9)SONR8R9、または-
N(R9)Cyc1[ここでCyc1は場合により置換されたC3-7単環式カルボサイクリック基
であり、これらは場合により1またはそれ以上の-O-または-S-原子または-N(R6)-
、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-または-S(O2)-基を含む] で表される基を包含する。 R3脂肪族またはヘテロ脂肪族基上に存在できる環状アミノ置換基は、式:-Nhe
t1[ここで-Nhet1は場合により置換されたC3-7環式アミノ基であり、これらは場
合により1またはそれ以上のヘテロ原子または、-O-または-S-原子または-N(R6)-
、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-または-S(O2)-基から選択される基を含む他のヘテロ
原子含有基を含む]で示される基を包含する。
【0023】 アミノ、置換アミノおよび環状アミノ基の特別な例は、-NH2、メチルアミノ、
エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、-NHCyc1基(ここでCyc1は、場
合により置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、イミダゾ
リジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルまたは
チオモルホリニル基である)、または-Nhet1基(ここで-Nhet1は場合により置換さ
れたピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホ
リニル、ピペラジニルまたはチオモルホリニル基である)を含む。これら基の上
に存在し得る随意の置換基、および置換された環状アミノ基は、一般に1、2また
は3個のハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、またはC1- 4 アルキル基、例えばメチルまたはエチル、-NH2-、-NHCH3-、-N(CH3)2、ヒドロ
キシル、またはC1-4アルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ基を含む。 R3が、場合により置換された脂環式基として、式(1)の化合物中に存在する場
合、これは場合により置換されたC3-10脂環式基であり得る。その特定の例は、
場合により置換されたC3-10シクロアルキル基、例えばC3-7シクロアルキル基ま
たはC3-10シクロアルケニル基、例えばC3-7シクロアルケニル基を含む。
【0024】 R3によって表されるヘテロ脂肪族基またはヘテロ脂環式基は、R3について上記
した脂肪族または脂環式基を含むが、各基は更に1、2、3または4個の、X2で示
されるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含み、X2は上記の通りである。 R3脂環式基およびヘテロ脂環式基の特定の例は、場合により置換されたシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、
2-シクロブテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル
、2,4-シクロペンタジエン-1-イル、3,5-シクロヘキサジエン-1-イル、テトラヒ
ドロフラニル、ピロリン、例えば2-または3-ピロリニル、ピロリジニル、ジオキ
ソラニル、例えば1,3-ジオキソラニル、イミダゾリニル、例えば2-イミダゾリニ
ル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、例えば2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル
、ピラニル、例えば2-または4-ピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、モ
ルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1,3,5-トリチ
アニル、オキサジニル、例えば2H-1,3-、6H-1,3-、6H-1,2-、2H-1,2-または4H-1
,4-オキサジニル、1,2,5-オキサチアジニル、イソキサジニル、オキサチアジニ
ル、例えば1,2,5-または1,2,6-オキサチアジニル、または1,3,5-オキサジアジニ
ル基を包含する。
【0025】 R3脂環式およびヘテロ脂環式基上に存在し得る随意の置換基は、C1-6アルキル
基およびR3が脂肪族基である場合のこの基について上記した随意の置換基を包含
する。該へテロ脂環式基は、該式(1)の分子の残部に、任意の適当なリング炭素
原子またはヘテロ原子を介して結合できる。 該式(1)の化合物において、R3が芳香族またはヘテロ芳香族基として存在する
場合、これは、例えば該基Arに関連して上記した如き、場合により置換された芳
香族またはヘテロ芳香族基であり得る。これら芳香族またはヘテロ芳香族基上に
存在できる随意の置換基は、1、2または3個のR4bまたは-Alk(R4b)m置換基を含む
ことができ、ここでR4bはR4に関連して上記したような原子または基であり、ま
たAlkおよびmは上記の通りである。特定の置換基は、場合により置換されたC1-6 アルキル基[ここでその随意の置換基は、1、2または3個の、R3が脂肪族基である
場合のこの基について上記した随意の置換基およびハロゲン原子、例えばフッ素
、塩素、臭素またはヨウ素原子またはヒドロキシル、C1-6アルコキシ基、例えば
メトキシまたはエトキシ、チオール、C1-6アルキルチオ、例えばメチルチオまた
はエチルチオ、-SC(NH)NH2、-CH2C(NH)NH2、アミノ、置換アミノまたは脂肪族R3 基上の随意の置換基に関連して上記したような環状アミノ基] を包含する。
【0026】 上記式(1)の化合物における、幾つかの置換基の存在は、これら化合物の塩の
製造を可能とする。適当な塩は、製薬上許容される塩、例えば無機または有機酸
から誘導される酸付加塩および無機および有機塩基から誘導される塩を含む。 酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩
、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、アリール
スルホン酸塩、例えばp-トルエンスルホン酸塩、ベシレート(besylates)または
ナプシレート(napsylates)、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、マロ
ン酸塩、琥珀酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩および安息香酸塩を包含する
。 無機または有機塩基由来の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカ
リウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩、およ
び有機アミン塩、例えばモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ジメチルアミン
またはジエチルアミン塩を含む。 本発明による化合物の特に有用な塩は、製薬上許容される塩、特に製薬上許容
される酸付加塩を含む。
【0027】 該基Arおよび該置換基R2の特性に依存して、該式(1)の化合物は、互変異性体
および/または幾何異性体として存在できおよび/または1またはそれ以上のキラ
ル中心を持つことができ、結果としてエナンチオマーまたはジアステレオマーが
存在し得ることが、理解されよう。本発明は、該式(1)の化合物の、このような
全ての互変異性体および異性体、並びにラセミ体を含むこれらの混合物をも包含
するものと、理解すべきである。 本発明の化合物において、Arによって表される芳香族基は、好ましくは置換フ
ェニル基である。Arによって表される該へテロ芳香族基は、好ましくは置換され
た5-または6-員の、単環式ヘテロ芳香族基または9-または10-員の融合環へテロ
芳香族基であり、その各々は1または2個の酸素、硫黄および/または窒素原子を
含む。特に有用なこれら型の基は、置換されたピリジル、インドリル、ベンズイ
ミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリルおよび
ベンゾキサゾリル基を含む。 置換されたキノリル、インダゾリルまたはベンゾチアゾリル基は、特に有用で
ある。上記好ましいAr基の何れかに存在する該基は、-R4または-Alk(R4)m原子ま
たは基、特に1、2または3個の-R4および/または-Alk(R4)m原子または基、一般に
あるいは特に上記のおよび以下において実施例で記載するものであり得る。特に
有用な置換基は、以下に記載するように、1またはそれ以上の塩基性中心を含む
ものである。好ましい一態様では、少なくとも一つの-R4または-Alk(R4)m置換基
は、一つの塩基性中心を含むであろう。
【0028】 一般に、本発明の化合物において、R1は、好ましくは水素原子である。 一般的に好ましい一態様では、式(1)の化合物におけるR2は、基:-X1R3であり
、ここでX1は直接結合である。これら化合物において、R3は、好ましくは場合に
より置換された芳香族基または場合により置換された、1または2個のリング酸素
、硫黄および/または窒素原子を含むヘテロ芳香族基であり、特に単環式のヘテ
ロ芳香族基である。このように、特にR3は、場合により置換されたフェニル、チ
エニル、チアゾリル、インドリルまたはピリジル基であり得る。該ピリジル基は
、一般に上記式(1)の化合物の残部に、任意の利用可能なリング炭素原子を介し
て結合でき、この炭素原子との関連で、2-、3-または4-ピリジル基となる。置換
された3-ピリジル基が特に有用である。これらR3芳香族およびヘテロ芳香族基上
に存在し得る置換基は、一般的にかつ具体的に上記した、また以下の実施例にお
いて記載する、1、2または3個の-R4bまたは-Alk(R4b)m置換基を包含する。好ま
しい一態様では、少なくとも一つの-R4bまたは-Alk(R4b)m置換基は、以下に記載
するような1個の塩基性中心を含むであろう。
【0029】 本発明による化合物の特に有用な群は、上記式(1)で示されるものであり、こ
こでArは置換フェニル基、6-員の単環式ヘテロ芳香族基または9-または10-員の
融合環へテロ芳香族基であり、これら基の各々は1または2個の酸素、硫黄および
/または窒素原子を含み、R1は水素原子であり、またR2は場合により置換された
フェニル、チエニル、チアゾリルまたは1または2個の酸素、硫黄および/または
窒素原子を含む単環式または2環式ヘテロ芳香族基である。 この型の化合物において、Arは、特に置換されたフェニル、ピリジル、インド
リル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソ
キノリルまたはベンゾキサゾリル基である。置換フェニル基は、特に有用である
。該基R2は、好ましくは場合により置換されたチエニル、フェニル、インドリル
またはピリジル基である。
【0030】 これら型のArまたはR2基上に存在できる該置換基は、式(1)の化合物に関連し
て一般的かつ具体的に記載した、1、2または3個の、-R4、-Alk(R4)m、-R4bおよ
び/または-Alk(R4b)m置換基、特に1またはそれ以上の塩基性中心を含む置換基を
含有する。塩基性中心を含む特に有用な置換基は、窒素含有基であり、例えばR3 脂肪族基上に存在する随意の置換基に関連して上に述べたようなアミノ、置換ア
ミノおよび環状アミノ基、場合により置換されたおよび窒素含有へテロ芳香族基
、特に5-または6-員の窒素含有単環式へテロ芳香族基、例えば場合により置換さ
れたイミダゾリル基を包含する。 塩基性中心を含む特定の基は、-X1a(Alka)pNR7aR7b(ここでX1aは直接結合また
はX1に関連して上に定義したような連結原子または基であり、AlkaはAlkについ
て上で定義した通りであり、pは0または整数1であり、また同一または異なって
いてもよいR7aおよびR7bは夫々水素原子または直鎖または分岐鎖C1-6アルキル基
である)、-X1a(Alka)p NHet1(ここで-NHet1は上記定義通りである)、および-X1a (Alka)p Ar2(ここでAr2はArに関連して上記したような窒素含有へテロ芳香族基
である)を包含する。これらの基において、NR7aR7bは特に、-NHCH3、-N(CH3)2
-NHCH2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、または-N(CH2CH3)2であり得、-NHet1は特に場合
により置換されたピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニ
ル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピラゾリジニル基であり得、Ar2
特に場合により置換されたイミダゾリル基であり得る。存在する場合の、X1a
、特に酸素原子または-NH-基であり得る。
【0031】 本発明の化合物において、特に有用な-R4bおよび-Alk(R4b)m置換基は、-NH2
-(CH2)2NH2、-C(CH3)2NH2、-C(CH3)2NHCH3、-C(CH3)2N(CH3)2、-CH2N(CH2CH3)2
、-CONH(CH2)2N- (CH2CH3)2、-C(CH3)2-ピロリジニル、ジメチルアミノピロリ
ジニル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチルおよびピペリ
ジニルエチル基を含む。特に有用な-R4および-Alk(R4)m置換基は、フッ素および
塩素原子、およびメチル、エチル、メトキシ、-CF3、-CH2F2、-CH2F、-OH、-OCF 3 、-OCHF3、-OCHF2、-OCH2F、-NO2、-CN、-NH2、-NH CH3、-N(CH3)2、Ar2a(ここ
でAr2aはイミダゾリル、C1-3アルキルイミダゾリル、トリアゾリルまたはC1-3
ルキルトリアゾリルである)、-C1-3アルキルAr2a、-OC1-3アルキルAr2a、-NHet1 a (ここで-NHet1aはピペリジニル、C1-3アルキルピペリジニル、モルホリニル、C 1-3 アルキルモルホリニル、ピロリジニル、C1-3アルキルピロリジニル、ピペラ
ジニル、C1-3アルキルピペラジニル、イミダゾリジニル、C1-3アルキルイミダゾ
リジニル、ピラゾリジニルまたはC1-3アルキルピラゾリジニル)、-C1-3アルキル
NHet1a、-OC1-3アルキルNHet1aおよび-NHCOAr3(ここでAr3は場合によりAr2a、-C 1-3 アルキルAr2a、-OC1-3アルキルAr2a、-NHet1、-C1-3アルキルNHet1および-OC 1-3 アルキルNHet1である)を包含する。 上記の好ましい基において、用語トリアゾリルとは、該基Arに関連して上に述
べたように、あらゆる可能な異性体を意味するものとし、特に1,2,3-および1,2,
4-トリアゾリル基を含むものとする。
【0032】 特に有用な本発明の化合物は、以下に列挙するものを含む: 5-シアノ-4-フェニル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン;5
-シアノ-4-N-[4-(2-イミダゾール-1-イルエチル)フェニル]-4-(4-メトキシカル
ボニルフェニル)ピリミジン-2-アミン;5-シアノ-4-(4-ヒドロキシメチルフェニ
ル)-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン;5-シアノ-4-[(4-N,
N-ジエチルアミノメチル)フェニル]-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ピリミジ
ン-2-アミン;5-シアノ-4-[2-(3(R)-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジ
ン-5-イル]-N-(インダゾル-5-イル)ピリミジン-2-アミン;4-[4-(1-アミノ-1-メ
チルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-(インダゾル-5-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-(3,4,5-トリメトキシフ
ェニル)ピリミジン-2-アミン;5-シアノ-N-[4-(2-N,N-ジエチルアミノエチルア
ミノカルボキシ)フェニル]-4-フェニルピリミジン-2-アミン;5-シアノ-4-フェ
ニル-N-{4-[2-(2-エチルイミダゾール-1-イル)エチル]フェニル}ピリミジン-2-
アミン;4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-4-(1,2,3-トリ
アゾール-1-イル)フェニル]ピリミジン-2-アミン;4-[4-(1-アミノ-1-メチルエ
チル)フェニル]-5-シアノ-N-{4-[2-(2-エチルイミダゾール-1-イル)エチル]フェ
ニル}ピリミジン-2-アミン;N-[3-(5-シアノ-4-チオフェン-2-イルピリミジン-2
-イルアミノ)フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド;4
-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-{4-[2-(2-メチルイミダ
ゾール-1-イル)エチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン;5-シアノ-4-[4-(イミダ
ゾール-1-イル)メチル]フェニル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ピリミジン-2
-アミン;およびこれらの塩、溶媒和物、水和物およびN-オキシド。
【0033】 本発明の特に有用な化合物は、以下に列挙するものを含む: 4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[4-(1,2,4-トリアゾー
ル-1-イル)フェニル]ピリミジン-2-アミン;5-シアノ-N-[4-(1,2,4-トリアゾー
ル-1-イル)フェニル]-4-[4-(1-ジメチルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]ピリ
ミジン-2-アミン;4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-(4-
フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン;4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェ
ニル]-5-シアノ-N-{4-[2-ピペリジン-1-イルエチル]フェニル}ピリミジン-2-ア
ミン;4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[4-(2-イミダゾ
ール-1-イルエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン;4-[4-(1-アミノ-1-メチル
エチル)フェニル]-5-シアノ-N-[4-(2-モルホリノエチル)フェニル]ピリミジン-2
-アミン;4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[3-(2-モルホ
リノエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン;5-シアノ-4-[4-(1-メチル-1-ピロ
リジン-1-イルエチル)フェニル]-N-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン
;5-シアノ-4-{2-([2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ)ピリジン-5-イル}-N-(4-
フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン;4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェ
ニル]-5-シアノ-N-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン;およびこれらの
塩、溶媒和物、水和物およびN-オキシド。
【0034】 本発明の化合物は、KDRおよび/またはFGFrキナーゼの有力かつ選択的な阻害剤
であり、このことは他の蛋白キナーゼ、例えばEGFrキナーゼ、p56lckキナーゼ、
ZAP-70キナーゼ、プロテインキナーゼC、Cskキナーゼおよびp59fynキナーゼの阻
害と比較した場合に、これら酵素の差分阻害によって明らかにされた。これら化
合物がこのように作用する能力は、以下の実施例に記載されているようなテスト
を利用することによって、簡単に決定することができる。 従って、本発明の化合物は、不適当なKDRキナーゼの作用が、例えば血管形成
に関連する疾患状態において重要な役割を演じている、疾患の予防並びに治療に
おいて特に有用である。即ち、本発明の化合物は、例えば癌、乾癬(prosiasis)
、リューマチ性関節炎、カポジー肉腫、虚血性心疾患、粥状硬化症および眼疾患
、例えば網膜血管の増殖を含む、糖尿病性網膜症等の予防並びに治療において有
用であり、また本発明は、このような利用およびこのような諸疾患の予防並びに
治療用の医薬の調製における、式(1)の化合物の使用にも拡張されるものと理解
すべきである。
【0035】 疾患の予防または治療のために、本発明の化合物は、薬理組成物として投与で
き、また本発明の更なる局面によれば、式(1)の化合物を、1種以上の製薬上許容
される担体、賦形剤または希釈剤と共に含有する薬理組成物を提供する。 本発明の薬理組成物は、経口、舌下、非経口、経鼻、局所または経直腸投与に
適した剤形、または吸入または通気法により投与するのに適した剤形をとること
ができる。
【0036】 経口投与のためには、本発明の薬理組成物は、例えば錠剤、トローチ剤または
カプセル剤等の剤形をとることができ、これらは製薬上許容される賦形剤、例え
ば結合剤(例えば、α化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロ
キシプロピルメチルセルロース);フィラー(例えば、ラクトース、マイクロクリ
スタリンセルロースまたはリン酸水素カルシウム);滑剤(例えば、ステアリン酸
マグネシウム、タルクまたはシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモ澱粉またはナ
トリウムグリコレート);または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)等と
共に、公知の手段によって調製される。錠剤は、当分野において周知の方法によ
って被覆することができる。経口投与用の液状処方物は、例えば液剤、シロップ
剤または懸濁液等の剤形を取ることができ、あるいはこれらは、使用前に水また
は適当な他のビヒクルで、再現するための乾燥製品として提供することも可能で
ある。このような液状処方物は、製薬上許容される添加物、例えば懸濁剤、乳化
剤、非水性ビヒクルおよび保存剤等と共に、公知の手段によって調製できる。こ
れら調剤は、また適当な場合には、緩衝用の塩、香料、着色剤および甘味料をも
含むことができる。
【0037】 経口投与用の調剤は、適当に処方して、該活性成分に制御放出性を付与するこ
とも可能である。 舌下投与については、該組成物は、公知の様式で処方された、錠剤またはトロ
ーチ剤等の剤形をとることができる。 上記式(1)の化合物は、丸塊注入、浸剤または粒子媒介注入等を含む注入によ
る非経口投与用に処方することも可能である。注入用の処方物は、単位投与剤形
で、例えばガラスアンプルまたは多投与用容器、例えばガラスバイアルまたは粒
子媒介投与用のヘリウム等の圧縮ガスを含むデバイス等として提供することがで
きる。丸塊注入または浸剤用の組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、
溶液またはエマルション等の剤形をとることができ、また懸濁、安定化、保存お
よび/または分散用薬物等の処方用薬物(formulatory agents)を含むことも可能
である。あるいはまた、該活性成分は、使用前に、例えば滅菌された発熱物質を
含まない水等の適当なビヒクルで再現するための、粉末状態にあってもよい。粒
子媒介投与のためには、この複合体を、微視的な金粒子等の粒子上に被覆するこ
とができる。
【0038】 上記処方物に加えて、上記式(1)の化合物は、またデポ剤として処方すること
もできる。このような長期作用性の処方物は、移植により、または筋肉内注入に
より投与できる。所望の場合には、本発明の化合物は、またポリマー、例えばア
ルブミン等の天然産のポリマーと複合化して、使用の際に該化合物の半減期を延
長することも可能である。このような複合体は、上記のように処方し、また頒布
することができる。 経鼻投与または吸入による投与のためには、本発明で使用する該化合物は、有
利には加圧パックまたはネブライザー用の、エーロゾルスプレー処方物形状で頒
布され、この場合には適当な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリク
ロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適
当なガスまたはガス混合物を使用する。
【0039】 これら組成物は、必要ならば、該活性成分を含む、1種以上の単位投与剤形を含
むことのできる、パックまたは計量デバイスとして提供することもできる。この
パックまたは計量デバイスは、投与のための指示を伴うものであり得る。 特定の状態の予防または治療に必要な、本発明の化合物の量は、選択された化
合物、および処置すべき患者の状態に依存して変動するであろう。しかし、一般
には毎日の投与量は、約100ng/kg体重〜100mg/kg体重なる範囲内にあり、例えば
経口または舌下投与に対しては、約100mg/kg体重〜40mg/kg体重、非経口投与に
対しては、約10ng/kg体重〜50mg/kg体重、および経鼻投与または吸入による投与
または吸入剤投与に対しては、約0.05mg〜約1000mg、例えば約0.5mg〜約1000mg
なる範囲内にある。
【0040】 本発明の化合物は、以下に一般的に記載し、かつ以下の実施例により具体的に
記載するように、多数の方法によって調製できる。以下の方法に関する説明にお
いて、文章または記載された式において使用する場合、記号R1、R2、Alk、Alk1
およびArは、特に述べない限り式(1)に関連して上記した基を表すものと理解す
べきである。以下に説明する反応において、反応性の官能基、例えばヒドロキシ
、アミノ、チオまたはカルボキシ基を保護する必要がある場合があり、この場合
これら官能基は、最終生成物において望ましいものであり、これら反応に不当に
関与するのを回避する必要がある。 公知の保護基を、標準的な方法に従って使用することができる[例えば、Green
, T.W. "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, (1
991)を参照のこと]。幾つかの例においては、脱保護が、式(1)の化合物の合成に
おける最終段階であり得、また以下に記載する本発明の方法は、このような保護
基の除去にも拡張されるものと、理解すべきである。 このように、本発明の更なる局面によれば、式(1)の化合物は、以下の式(2)の
グアニジン:
【0041】
【化3】
【0042】 またはその塩と、以下の式(3)のエナミノン(enaminone)との反応によって合成で
きる: R2COC(CN)CHN(R10)(R11) (3) ここでR10およびR11は同一でも異なっていてもよく、各々C1-6アルキル基を表す
。 この反応は、溶媒、例えばエタノール、メトキシエタノールまたはプロパン-2
-オール等のアルコールを包含する非プロトン系溶媒中で、場合により塩基、例
えば水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下で、高
温、例えば還流温度にて行うことができる。 式(2)の化合物の塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩または硝酸塩などの、無機酸
との酸付加塩等を包含する。 式(2)の中間体としてのグアニジンは、対応するアミン:ArNH2と、シアナミド
との高温度下での反応により調製できる。この反応は、高温度にて、例えば還流
温度までの温度にて、エタノール等の溶媒中で実施できる。式(2)のグアニジン
の塩を得たい場合には、この反応を、塩酸または硝酸等の濃厚な酸の存在下で行
うことができる。
【0043】 該アミン:ArNH2は、公知の化合物であるか、あるいは公知の方法、例えば対
応するニトロ誘導体の水素添加によって得ることができ、この場合例えば以下で
議論する相互転化反応(interconversion reactions)においてより具体的に説明
するように、適当な溶媒の存在下で、金属触媒の存在下で水素を使用する。この
特定の反応のためのニトロベンゼンは、既知化合物であるか、あるいは該既知化
合物の調製のために使用される方法と同様な方法によって調製することができる
。 中間体としての式(3)のエナミノンは、既知化合物であるか、あるいは高温度
下での、アセチル誘導体:R2COCH2CNと、アセタール:(R10)(R11)NCH(OR12)2(こ
こでR12はC1-6アルキル基、例えばメチルまたはエチル基である)との反応によっ
て調製できる。この反応の出発物質は、既知化合物であるか、あるいは該既知化
合物の調製のために使用される方法と同様な方法によって調製することができる
。 該アセチル誘導体:R2COCH2CNを調製するために特に有用な方法の一つは、以
下の式(4)の対応するイソキサゾールを:
【0044】
【化4】
【0045】 アルコール、例えばエタノール等の溶媒中で、周囲温度にて、塩基、例えばナト
リウムエトキシド等のアルコキシドなどで処理する工程を含む。中間体としての
式(4)のイソキサゾールは、対応するアミノプロペノン:R2COCHCHN(R10)(R11)と
、ヒドロキシルアミンとを、アルコール、例えばMeOH等の溶媒中で、周囲温度に
て反応させることによって、得ることができる。この反応の出発物質としてのア
ミノプロペノンは、対応するメチルケトン:R2COCH3と、上記のようなアセター
ル:(R10)(R11)NCH(OR12)2との反応によって得ることができる。 本発明のもう一つの方法では、式(1)の化合物は、以下の式(5)のピリミジン中
の塩素原子を、アミン:ArNH2で置換することにより調製できる:
【0046】
【化5】
【0047】 この反応は、高温、例えば還流温度にて行うことができ、ここでこの反応は、
必要ならば溶媒、例えば2-エトキシエタノールまたはイソプロパノール等のアル
コール、ジオキサン等の環状エーテル、またはジメチルホルムアミド等の置換ア
ミドの存在下で、場合により塩基、例えばピリジン等の有機アミン等の存在下で
実施できる。 中間体としての式(5)のピリミジンは、以下の式(6)の対応するピリミジンと、
オキシ塩化燐とを、場合により溶媒、例えばジメチルホルムアミド等の置換アミ
ド中で、高温、例えば還流温度にて反応させることによって得ることができる:
【0048】
【化6】
【0049】 式(6)の中間体は、水性酸、例えば水性硫酸中で、ほぼ周囲温度にて、以下の
式(7)の対応するアミンと、亜硝酸ナトリウムとから調製することができる:
【0050】
【化7】
【0051】 式(7)のアミン類は、式(1)の化合物の調製に関連して上記したように、式(3)
のエナミノンと、グアニジン塩、例えばグアニジンカーボネートとの反応によっ
て調製できる。 式(1)の化合物は、また式(1)の他の化合物の相互転化によっても調製でき、ま
た本発明はこのような相互転化法にも拡張されるものと理解すべきである。従っ
て、例えばアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル
化、スルホニル化、ホルミル化、またはカップリング反応を利用する標準的な置
換方法を利用して、式(1)の化合物に新たな置換基を付加し、および/または該化
合物における既存の置換基を拡張することができる。あるいはまた、式(1)の化
合物における既存の置換基を、例えば酸化、還元または開裂反応によって変性し
て、式(1)の他の化合物を製造することも可能である。
【0052】 以下に、一般的な用語で、式(1)の化合物における既存の基Arおよび/またはR2 を修飾するのに使用することのできる、幾つかの方法を説明する。これら反応の
各々は、適当な官能基が該式(1)の化合物中に存在する場合にのみ可能であるこ
とを理解すべきであろう。必要な場合には、これら反応を、該式(1)の化合物に
対する中間体について、例えば中間体アミン、ArNH2またはアセチル誘導体R2COC
H2CNの調製において、実施することができ、また以下の説明は、該式(1)の化合
物についてのみ言及しているが、これら中間体にも適用することを意図している
。 従って、例えば該式(1)の化合物のアルキル化、アリール化またはヘテロアリ
ール化は、該化合物と、試薬AlkLまたはAr3L(ここで該式(1)の化合物に関連して
上で定義したように、Alkはアルキル基であり、かつAr3はアリールまたはヘテロ
アリール基であり、またLは脱離原子または基、例えば塩素または臭素原子等の
ハロゲン原子、またはスルホニルオキシ基、例えばp-トルエンスルホニルオキシ
基等のアリールスルホニルオキシ基である)との反応によって達成できる。
【0053】 該アルキル化、アリール化またはヘテロアリール化反応は、塩基、例えば炭酸
カルシウムまたはカリウム等の炭酸塩、カリウムt-ブトキシド等のアルコキシド
または水素化ナトリウム等の水素化物等を包含する無機塩基の存在下で、双極性
非プロトン系溶媒、例えばジメチルホルムアミド等の置換アミド等を包含するア
ミド、またはテトラヒドロフラン等の環状エーテル等を包含するエーテル中で、
約0℃〜約40℃にて行うことができる。 この方法の一変法において、該脱離基Lは、また該式(1)の化合物の一部であり
得、またこの反応は、高温にて適当な求核試薬を用いて行われる。特定の求核試
薬は、環状アミン、例えばピペラジンまたはイミダゾールを含む。適当な場合に
は、この反応は例えばジメチルホルムアミド等の置換アミド等を包含する非プロ
トン系溶媒中で行うことができる。
【0054】 相互転化法のもう一つの一般的な例では、該式(1)の化合物を、アシル化また
はチオアシル化することができる。例えば、この反応は、塩基、例えばトリエチ
ルアミン等の3級アミンの存在下で、溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロ
ホルム等の水素化炭化水素中で、例えば周囲温度にて、アシルハライドまたは無
水物を使用して、あるいはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で、低温、例え
ば約0℃にて、チオエステルとの反応によって実施できる。あるいはまた、この
反応は、縮合剤、例えば1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミ
ド等のジイミドの存在下で、有利には塩基、例えばN-メチルモルホリン等の環状
アミンの存在下で、触媒、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等のN-ヒドロ
キシトリアゾール等を包含するN-ヒドロキシ化合物の存在下で、酸を用いて行う
ことができる。この反応は、一級または二級アミノ基を含む式(1)の化合物につ
いて利用するのに、特に適している。 相互転化法の一般的な更なる例では、例えば式(1)の化合物と、混合無水物HCO
OCOCH3または蟻酸および無水酢酸の混合物とを反応させることによって、該化合
物をホルミル化することができる。
【0055】 該式(1)の化合物は、スルホニル化によるもう一つの一般的な相互転化反応、
例えば該化合物と、試薬AlkS(O)2LまたはAr2S(O)2Lとを、塩基、例えば水素化ナ
トリウム等の無機塩基の存在下で、溶媒、例えばジメチルホルムアミド等の置換
アミド等を包含するアミド中で、例えば周囲温度にて反応させることによって調
製することも可能である。特に、この反応は一級または二級アミノ基をもつ上記
式(1)の化合物を用いて行うことができる。 本発明の相互転化反応の更なる例においては、上記式(1)の化合物は、他の式(
1)で示される化合物中の、既存の官能基の修飾によって、該他の化合物から調製
できる。
【0056】 かくして、1例においては、式(1)の化合物中の、エステル基-CO2Alk1を、酸
または塩基触媒を用いた加水分解により、または該Alk1基の特性に依存した接触
水添により対応する酸[-CO2H]に転化することができる。この酸または塩基触媒
を用いた加水分解は、例えば水性溶媒中でTFA等の有機または無機酸で、あるい
はジオキサン等の溶媒中で塩酸等の鉱酸で、あるいは水性アルコールまたはエー
テル、例えば水性MeOHまたはテトラヒドロフラン中で、水酸化リチウム等のアル
カリ金属水酸化物で処理することにより達成できる。該接触水添は、例えば炭素
等の担体上に担持したパラジウム等の金属触媒の存在下で、溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン等のエーテルまたはMeOH等のアルコール中で、例えば水素を用いて
実施できる。 第二の例において、該式(1)の化合物における基:-OAlk2[ここでAlk2はアルキ
ル基、例えばメチル基である]は、溶媒、例えばジクロロメタン等のハロゲン化
炭化水素中で、低温、例えば約-78℃にて、3臭素化ホウ素と反応させることによ
り、対応するアルコール-OHに開裂することができる。
【0057】 もう一つの例において、式(1)の化合物中のアルコール基-OHは、テトラヒドロ
フラン等の溶媒中で、トリフェニルホスフィン等のホスフィンおよびジエチル-
、ジイソプロピル-またはジメチルアゾジカルボキシレート等の活性化剤の存在
下で、試薬AlkOHまたはArOHとのカップリングによって、対応する-OAlkまたは-O
Arに転化できる。 該式(1)の化合物中のアミノスルホニルアミノ基[-NHSO2NH2]は、もう一つの例
では、ピリジン等の有機塩基の存在下で、還流温度等の高温度の下にて、対応す
るアミン[-NH2]とスルファミドとの反応によって得ることができる。 相互転化法の他の例においては、式(1)の化合物中の二級アミノ基は、エタノ
ール等のアルコールを用いて、および例えば炭素等の担体上に担持したパラジウ
ム等の金属触媒の存在下で、例えば水素を使用した接触水添によって、アルキル
化することができる。
【0058】 更なる例において、該式(1)の化合物中のアミノ基[-NH2]は、溶媒、例えばエ
タノール等のアルコール中で、周囲温度にて、ヒドラジンと反応させることによ
り、対応するイミドから加水分解により得ることができる。別法では、アミノ基
は、また例えば還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム等のホウ水素化物またはセ
リウムトリクロリド等を使用して、対応するニトリルを還元することによって得
ることもできる。あるいはまた、アミノ基は、アセトニトリル等の溶媒中で、例
えばアンモニウム硝酸第二セリウムを使用して、対応するp-アニシルまたはp-ア
ニシルメチルアミン類を、CeIV酸化することによって得ることも可能である。 他の例において、式(1)の化合物中の環状アミノ基は、アミノ基[-NH2]を含む
対応する化合物を、試薬:L1AlkL2[ここでL1およびL2は同一または異なっており
、各々上記のLと同様に、脱離原子または基を表し、各々例えば臭素原子などの
ハロゲン原子であり得る]で環化することにより調製できる。この反応は、有利
には塩基、例えば炭酸カリウム等の無機塩基の存在下で、高温にて実施できる。
【0059】 もう一つの例において、ニトロ基[-NO2]は、例えば上記のような接触水添、あ
るいは塩酸等の酸の存在下で、例えば錫または鉄等の金属を使用した、化学的な
還元によって、アミン[-NH2]まで還元することができる。 式(1)の化合物のN-オキシドは、例えば酢酸等の酸の存在下で、高温、例えば
約70℃〜80℃にて、過酸化水素等の酸化剤を使用して、対応する窒素含有塩基を
酸化することによって、あるいはまたジクロロメタン等の溶媒中で、周囲温度に
て、過酢酸等の過酸との反応によって調製できる。 式(1)の化合物の塩が望ましい場合には、これらは、公知の手段、例えば式(1)
の化合物と適当な酸または塩基とを、適当な溶媒または溶媒混合物、例えばジエ
チルエーテル等のエーテルを包含する有機溶媒またはエタノール等のアルコール
中で、反応させることにより調製できる。
【0060】 以下の実施例は、本発明を例示するものである。これら実施例において、全て
1Hnmrは特に断らない限り、300MHzにて測定した。全ての温度は℃単位で示さ
れている。 以下のような略号を使用する: THF:テトラヒドロフラン;DMF:ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホ
キシド;TFA:トリフルオロ酢酸;DIBAL-H:ジイソブチルアルミニウムハイドラ
イド;MeOH:メタノール。
【0061】中間体1:硝酸4-[2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ]フェニルグアニジニ ウム この表記化合物は、4-[2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ]アニリン(4.
91g、24.07mM)、シアナミド(1.56g、40.97mM)および濃厚硝酸(1.58mL、26.47mM)
から、実施例1のグアニジンと同様にして調製し、黄白色固体として所定の物質(
4.7g)を得た。m.p. >250℃、δH (d6DMSO):9.33 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.74
(1H, s), 7.17-7.14 (6H, m), 7.00-6.97 (2H, m), 4.79 (2H, t, J=4.95Hz)お
よび4.41 (2H, t, J=4.95Hz)。 4-[2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ]アニリンは、4-[2-(1,2,3-トリ
アゾール-1-イル)エトキシ]ニトロベンゼン(5.98g、25.5mM)および10%パラジウ
ム担持炭素(1.5g)から、実施例12のアニリン中間体と同様にして調製し、m.p. 1
41℃の黄色固体として、所定の物質(4.91g)を得た。δH (CDCl3): 7.69 (1H, d,
J=0.5Hz), 7.62 (1H, d, J=0.5Hz), 6.65 (2H, d, J=5.8Hz), 6.58 (2H, d, J=
5.8Hz), 4.71 (2H, t, J=5.0Hz), 4.24 (2H, t, J=5.0Hz)および3.43 (2H, s)。
【0062】 4-[2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ]ニトロベンゼンは、4-[(2-p-ト
ルエンスルホニルオキシ)エトキシ]ニトロベンゼン(10g, 29.7mM)および1,2,3-
トリアゾールのナトリウム塩(2.46mM)から、実施例24の類似の反応と同様な方法
で調製し、m.p. 123℃の黄色固体として所定の物質(2.25g)を得た。δH (d6DMSO
):8.21 (1H, s), 8.20 (2H, d, J=2.3Hz), 7.74 (1H, d, J=0.5Hz), 7.14 (2H,
d, J=2.4Hz), 4.84 (2H, t, J=4.9Hz)および4.57 (2H, t, J=4.9Hz)。この反応
は、またm.p. 111℃の黄色固体として4-[2-(1,2,3-トリアゾール-2-イル)エトキ
シ]ニトロベンゼン(4.36g)をも生成した。δH (d6DMSO):8.17 (2H, d, J=9.3Hz
), 7.80 (2H, s), 7.11 (2H, d, J=9.3Hz), 4.86 (2H, t, J=4.8Hz)および4.64
(2H, t, J=4.8Hz)。
【0063】中間体2:硝酸4-[2-(1,2,3-トリアゾール-2-イル)エトキシ]フェニルグアニジニ ウム この表記化合物は、4-[2-(1,2,3-トリアゾール-2-イル)エトキシ]アニリン(8.
85g、43.4mM)、シアナミド(2.82g、73.78mM)および濃厚硝酸(1.58mL、26.47mM)
から、実施例1のグアニジンと同様な方法で調製し、m.p. >250℃の黄白色固体
として所定の物質(7.95g)を得た。δH (d6DMSO):9.32 (1H, s), 7.80 (2H, s),
7.15-7.13 (6H, m), 7.00-6.97 (2H, m), 4.79 (2H, t, J=4.95Hz)および4.41
(2H, t, J=4.95Hz)。 4-[2-(1,2,3-トリアゾール-2-イル)エトキシ]アニリンは、4-[2-(1,2,3-トリ
アゾール-2-イル)エトキシ]ニトロベンゼン(10.5g、44.8mM)および10%パラジウ
ム担持炭素(1.5g)から、実施例12のアニリン中間体と同様な方法で調製し、m.p.
159℃の黄色固体として所定の物質(4.91g)を得た。δH (CDCl3):7.62 (2H, s)
, 6.73-6.58 (4H, m), 4.77 (2H, t, J=5.8Hz), 4.40 (2H, t, J=5.8Hz), 3.43
(2H,s)。
【0064】中間体3:硝酸4-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ]フェニルグアニジ
ニウム この表記化合物は、4-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ]アニリン(5.
30g、25.9mM)、シアナミド(1.86g、44.11mM)および濃厚硝酸(1.88mL、28.54mM)
から、実施例1のグアニジンと同様な方法で調製し、m.p. 280-282℃の黄白色固
体として所定の物質(6.62g)を得た。δH (d6DMSO):9.33 (1H, bs), 8.56 (1H,
s), 7.97 (1H, s), 7.17 (4H, bs), 7.16-7.12 (2H, s), 6.98-6.94 (2H, m), 4
.58 (2H, t, J=5.0Hz)および4.34 (2H, t, J=2.0Hz)。 4-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ]アニリンは、4-[2-(1,2,4-トリア
ゾール-1-イル)エトキシ]ニトロベンゼン(6.28g、26.8mM)および10%パラジウム
担持炭素(0.5g)から、実施例12のアニリン中間体と同様な方法で調製し、m.p. 8
5-86℃の黄色固体として所定の物質(5.31g)を得た。δH (CDCl3):8.21 (1H, s)
, 7.94 (1H, s), 6.69-6.58 (4H, m), 4.51 (2H, t, J=5.0Hz), 4.24 (2H, t, J
=5.2Hz)および3.45 (2H, bs)。 4-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ]ニトロベンゼンは、4-[(2-p-トル
エンスルホニルオキシ)エトキシ]ニトロベンゼン(10g、30.7mM)および1,2,4-ト
リアゾール(3.36g、36.8mM)から、実施例24の類似の反応と同様な方法で調製し
、m.p. 118-120℃の黄色固体として所定の物質(6.45g)を得た。δH (CDCl3):8.
21-8.17 (3H, m), 7.97 (1H, s), 6.93-6.90 (2H, m), 4.62 (2H, t, J=5.2Hz)
および4.45 (2H, t, J=5.3Hz)。
【0065】中間体4:2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-ピリジン-3-イルプロペン-1-オン 2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イルアクリロニトリルのナトリウム塩(1.0g、5.9
5mM)を、メタノール(20mL)およびジメチルホルムアミドジエチルアセタール(1.2
mL、7.0mM)に溶解し、次いでジエチルエーテル(5.95mL)中に分散させた1M塩酸を
添加した。この反応系を室温にて1.5時間攪拌し、次いで減圧下にて濃縮した。
得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中の3%メ
タノール)に掛け、黄色固体として所定の生成物(560mg)を得た。δH (CDCl3):8
.98 (1H, dd, J=2.3, 0.8Hz), 8.69 (1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 8.08 (1H, dt, J
=7.9, 2.2Hz), 7.98 (1H, s), 7.37-7.33 (1H, m), 3.50 (3H, s)および(3H, s)
。 2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イルアクリロニトリルは、エチルニコチネート(2
2.67g、0.15M)およびアセトニトリル(15.6M、0.3M)を、トルエン(100mL)およびD
MF(25mL)に溶解した溶液を、ナトリウムエトキシド(9.70g、0.143M)の懸濁液に
添加し、得られた混合物を、激しく攪拌しつつ2時間加熱還流することによって
調製した。冷却後、この反応系をエーテル(400mL)で希釈し、得られた沈殿を集
め、更にエーテルで洗浄して、所定の物質(20.1g)を得たが、これは精製せずに
使用した。
【0066】実施例1:5-シアノ-4-フェニル-N-(3,4,5,-トリメトキシフェニル)ピリミジン- 2-アミン 硝酸3,4,5,-トリメトキシフェニルグアニジニウム(1.44g、5.0mM)、1-フェニ
ル-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オン(1.0g、5.0mM)および水酸化ナト
リウム(0.22g、5.5mM)をエタノール(20mL)に分散した混合物を、18時間加熱還流
した。冷却後、生成した沈殿を濾過により集め、水およびジエチルエーテルで洗
浄し、次いで乾燥して、m.p. 246℃の緑色固体として表記化合物(895mg)を得た
。δH(d6DMSO):10.37 (1H, br s), 8.93 (1H, s), 7.99 (2H, m), 7.60 (3H, m
), 7.25 (2H, m), 3.75 (6H, s)および3.63 (3H, s)。 出発物質として使用した該プロペノンは、ベンゾイルアセトニトリル(4.50g、
31.0mM)を、ジメチルホルムアミドジエチルアセタール(20mL)中で12時間還流す
ることによって調製した。冷却後、得られた固体を集め、ジエチルエーテルで洗
浄し、m.p. 98℃のベージュ色の固体として所定の生成物(4.50g)を得た。 硝酸3,4,5,-トリメトキシフェニルグアニジニウムは、3,4,5,-トリメトキシア
ニリン(5.49g、30.0mM)、シアナミド[アルドリッチ(Aldrich)製、50%水性溶液(w
/v)](3.50mL、34.5mM)および濃厚硝酸(2.1mL、30.0mM)を、エタノール(30mL)中
に溶解した溶液を、加熱することによって調製した。室温まで冷却した際に形成
される固体を濾過により集め、エタノールで洗浄し、乾燥して、m.p. 187℃の灰
色の固体として所定の生成物(4.60g)を得た。
【0067】実施例2:5-シアノ-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]-4-メトキシカルボニ ルフェニルピリミジン-2-アミン 実施例1の化合物と同様な方法で、硝酸4-(2-ヒドロキシエチル)フェニルグア
ニジニウム(1.88g、7.75mM)、1-(4-メトキシカルボニルフェニル)-2-シアノ-3-
ジメチルアミノプロペン-1-オン(2.07g、7.75mM)および水酸化ナトリウム(310mg
、7.75mM)から、m.p. 194-196℃の黄色固体として表記化合物(2.40g)を得た。δ
H(d6DMSO):10.52 (1H, br s), 8.96 (1H, s), 8.15 (2H, d, J=8.2Hz), 8.04 (
2H, d, J=8.2Hz), 7.63 (2H, d, J=7.9Hz), 7.18 (2H, d, J=7.9Hz), 4.61 (1H,
t, J=5.1Hz), 3.90 (3H, s), 3.57 (2H, m)および2.68 (2H, d, J=7.0Hz)。 上記方法において出発物質として使用した該プロペノンは、実施例1の類似化
合物と同様な方法で調製し、m.p. 118℃の黄色固体として得た。 硝酸4-(2-ヒドロキシエチル)フェニルグアニジニウムは、黄白色の固体として
、実施例1のグアニジンと同様な方法で調製した。
【0068】実施例3:5-シアノ-4-(4-メトキシカルボニルフェニル)-N-(3,4,5-トリメトキ
シフェニル)ピリミジン-2-アミン 実施例1の化合物と同様な方法で、硝酸3,4,5-トリメトキシフェニルグアニジ
ニウム(1.12g、3.88mM)、2-シアノ-1-(4-メトキシカルボニルフェニル)-3-ジメ
チルアミノプロペン-1-オン(1.0g、3.9mM)および水酸化ナトリウム(258mg、3.88
mM)から、m.p. 206-208℃の黄色固体として、表記化合物(760mg)を得た。δH(d6 DMSO):10.46 (1H, s), 8.97 (1H, s), 8.15 (4H, m), 7.23 (2H, br s), 3.89
(3H, s), 3.74 (6H, s)および3.62 (3H, s)。
【0069】実施例4:5-シアノ-N-[4-(2-イミダゾール-1-イルエチル)フェニル]-4-(4-メト キシカルボニルフェニル)ピリミジン-2-アミン 実施例2の化合物(750mg、2.0mM)をピリジン(10mL)中に溶解した溶液に、4-ト
ルエンスルホニルクロリド(458mg、2.0mM)を添加し、この混合物を周囲温度にて
2.5時間攪拌した。この反応系を、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、1M塩酸(2×5
0mL)で洗浄し、Na2CO3 (1x25mL)で飽和させ、乾燥(MgSO4)し、次いで減圧下で濃
縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%メタノール-
ジクロロメタン)に掛けて、黄色固体として所定のトシレート(600mg)を得た。こ
の物質を、イミダゾール(272mg、4.0mM)を含む無水DMF(15mL)に溶解し、得られ
た混合物を窒素雰囲気下にて、80℃で6時間攪拌した。この反応系に、飽和塩水(
150mL)および2MのNaOH(10mL)を添加し、これをジクロロメタン(1×100mL)で抽出
した。得られた有機相を、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を
酢酸エチル/プロパン-2-オール(10:1)から再結晶して、m.p. 216-218℃の淡黄
色固体として表記化合物(185mg)を得た。δH(d6DMSO):10.55 (1H, br s), 8.97
(1H, s), 8.15 (2H, d, J=8.0Hz), 8.04 (2H, d, J=8.0Hz), 7.64 (2H, d, J=6
.9Hz), 7.48 (1H, s), 7.13 (3H, br s), 6.83 (1H, s), 4.18 (2H, m), 3.90 (
3H, s)および3.30 (2H, m)。
【0070】実施例5:5-シアノ-4-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-N-(3,4,5-トリメトキシ
フェニル)ピリミジン-2-アミン 実施例3の化合物(210mg、0.5mM)を、0℃にて窒素雰囲気下で、無水THF(20mL)
中に溶解した溶液を、DIBAL-H(THF中1M)に添加し、この反応を4.5時間掛けて、
周囲温度まで昇温させた。この反応系を、1M酒石酸カリウムナトリウム(75mL)で
急冷し、酢酸エチルで抽出した(2×75mL)。得られた有機相を乾燥(MgSO4)し、減
圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3%メタ
ノール-ジクロロメタン)に掛けて、m.p. 188-191℃の黄色固体として表記化合物
(150mg)を得た。δH(d6DMSO):10.46 (1H, br s), 8.92 (1H, s), 7.99 (2H, br
m), 7.54 (2H, d, J=8.0Hz), 7.23 (2H, br s), 5.37 (2H, t, J=4.1Hz), 4.58
(2H, d, J=4.1Hz), 3.73 (6H,s)および3.53 (3H, s)。
【0071】実施例6:5-シアノ-4-[(4-N,N-ジエチルアミノメチル)フェニル]-N-(3,4,5-ト
リメトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン 実施例5の化合物を、クロロホルム(10mL)に添加し、塩化チオニル(37μL)を添
加し、得られた溶液を0.1時間加熱還流した。この反応系を減圧下で濃縮し、得
られた残渣をアセトニトリル(6mL)にとり、これにN,N-ジエチルアミン(150μL)
を添加した。5時間加熱還流した後、該混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%メタノール-ジクロロメタン)に掛
け、m.p. 137℃の黄色固体として表記化合物を得た。δH(d6DMSO):8.68 (1H, s
), 8.05 (2H, d, J=8.0Hz), 7.55-7.51 (3H, m), 7.00 (2H, br s), 3.88 (6H,
s), 3.85 (3H, s), 2.56 (4H, q, J=7.1Hz)および1.07 (6H, t, J=7.1Hz)。
【0072】実施例7:5-シアノ-4-[2-(3-(R)-ジメチルアミノピロリジン-1-イル)ピリジン- 5-イル]-N-(インダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン 4-(2-クロロピリジン-5-イル)-5-シアノ-N-(インダゾール-5-イル)ピリミジン
-2-アミン(522mg、1.5mM)および3-(R)-ジメチルアミノピロリジンを、一緒に封
止したフラスコ内で2時間、140℃にて加熱した。冷却後、この反応混合物を水で
圧潰して褐色固体を得、これを集めてカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1
%トリエチルアミン-10%メタノール-89%ジクロロメタン)に掛けて、m.p. 249-25
0℃の黄色固体として表記化合物(417mg)を得た。δH(d6DMSO):13.00 (1H, br s
), 10.32 (1H, s), 8.81 (2H, d, J=9.2Hz), 8.15-8.12 (2H, m), 8.04 (1H, s)
, 7.59 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=9.8Hz), 6.63 (1H, d, J=9.0Hz), 3.77-3.67
(2H, m), 3.41-3.24 (2H, m), 2.82 (1H, br m), 2.22 (6H, s), 2.21 (1H, m)
および1.84 (1H, m)。 出発物質として使用した該クロロピリジンは、硝酸インダゾール-5-イルグア
ニジニウム(1.51g、6.36mM)、1-(2-クロロピリジン-5-イル)-2-シアノ-3-ジメチ
ルアミノプロペン-1-オン(1.50g、6.36mM)および水酸化ナトリウム(254mg、6.36
mM)から調製し、m.p. >285℃(分解)の白色固体として、所定の生成物(1.49g)を
得た。 該プロペノンは、3-(2-クロロピリジン-5-イル)-3-オキソプロピオンニトリル
(4.2g、23.3mM)およびジメチルホルムアミドジエチルアセタール(13mL)から調製
し、m.p. 130-132℃の黄白色固体として、所定の物質(5.05g)を得た。
【0073】 3-(2-クロロピリジン-5-イル)-3-オキソプロピオンニトリルは、シアノ酢酸(9
.10g、53.5mM)および2,2'-ビピリジル(5mg)を、無水THF(500mL)に溶解した溶液
を、窒素雰囲気下で-70℃まで冷却し、n-ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液85.6
mL、214mM)を滴下することによって処理して、調製した。この反応系を1時間掛
けて0℃まで昇温し、次いで再度-70℃まで冷却し、この時点で6-クロロニコチニ
ルクロリド(9.42g、53.5mM)をTHF(75mL)に溶解した溶液を、得られた赤色のスラ
リーに添加した。この反応系を、該添加が完了した後に、更に1時間、-70℃にて
攪拌し、次いで0℃まで昇温させ、その際に2M塩酸(250mL)を添加した。この反応
系を、クロロホルムで抽出し(2×400mL)、次に併合した有機相を、飽和水性NaHC
O3溶液(1x250mL)および飽和塩水(1x250mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で
濃縮した。得られた固体を、ジエチルエーテル/n-ヘキサン(1:5)で圧潰して、m
.p. 122-123℃の淡黄色粉末として、所定の物質(4.20g)を得た。 硝酸インダゾール-5-イルグアニジニウムを、5-アミノインダゾール(4.0g、mM
)、シアナミド(1.89g、45.1mM)および濃厚硝酸(2.8mL)から調製し、m.p. 252-25
4℃の固体として、所定の物質を得た。
【0074】実施例8:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-(インダゾー ル-5-イル)ピリミジン-2-アミン 硝酸インダゾール-5-イルグアニジウム(524mg、2.2mM)、1-[4-(1-t-ブトキシ
カルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロ
ペン-1-オン(714mg、2.0mM)および粉末化した水酸化ナトリウム(96mg、2.4mM)を
、プロパン-2-オール(30mL)に分散した混合物を、6時間加熱還流した。この反応
系を真空下で濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘ
キサン中の60%酢酸エチル、ジクロロメタン中の粗製物質を投入)で精製して、
黄色固体(850mg)として4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)
フェニル]-5-シアノ-N-(インダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミンを得た。δH
(CDCl3):8.69 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.05 (2H, d, J=8.4Hz)
, 7.93 (1H, bs), 7.57 (2H, d, J=8.4Hz), 7.50 (2H, m), 5.10 (1H. bs), 1.6
6 (6H, s), 1.40 (9H, bs)。MS (ESI): 492 (MNa+, 61%), 470 (MH+, 100%), 41
4 (19%)。この生成物をTFA酸(20mL)およびCH2Cl2(20mL)の混合物に溶解し、室温
にて30分間攪拌した後、この反応系を真空下で濃縮した。この残渣を、CH2Cl2(2
00mL)中の10%MeOH中に溶解し、得られた有機相を飽和Na2CO3(水性溶液、50mL)で
洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して、m.p. 267-271℃(分解)の鮮やかな
黄色固体(541mg)として、表記化合物を得た。δH(d6DMSO):13.03 (1H, bs), 10
.46 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.94 (2H, d, J=8.
4Hz), 7.74 (2H, d, J=8.4Hz), 7.61 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=8.9Hz), 3.44 (
2H, bs), 1.48 (6H, s)。MS (ESI): 392 (MNa+, 11%), 370 (MH+, 23%), 353 (1
00%)。
【0075】 上記方法で使用した1-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フ
ェニル]-2-シアノ-3-ジメチル-アミノプロペン-1-オンは、以下のようにして調
製した。 4-アセチルベンゾニトリル(51.84g、0.357M)およびN,N-ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール(142mL、1.07M)を含む混合物を、1.5時間加熱還流した。こ
の反応系を室温まで冷却し、得られた結晶塊を濾過により集め、ジエチルエーテ
ル(4×100mL)で洗浄し、橙色の固体として1-(4-シアノフェニル)-3-ジメチルア
ミノプロペン-1-オン(44.56g)を得た。この生成物の付随的な収穫物(11.40g)を
、得られた濾液の部分的な濃縮により得ることができた。δH(d6DMSO):8.01 (2
H, d, J=8.2Hz), 7.87 (2H, d, J=8.2Hz), 7.75 (1H, d, J=12.2Hz), 5.83 (1H,
d, J=12.2Hz), 3.15 (3H, bs), 2.92 (3H, bs)。MS (ESI): 201 (MH+, 100%)。 ヒドロキシルアミン塩酸塩(21.40g、308mM)を、1-(4-シアノフェニル)-3-ジメ
チルアミノプロペン-1-オン(55.96g、280mM)のMeOH(450mL)中の懸濁液に添加し
、この反応系を、24時間室温にて攪拌した。この反応系を水(400mL)で希釈し、
得られた沈殿を濾過により集め、水洗(5×150mL)し、かつ真空下で乾燥して、m.
p. 148-149℃の淡黄色固体(42.53g)として、4-(5-イソオキサゾリル)-ベンゾニ
トリルを得た。δH (CDCl3):8.35 (1H, d, J=1.8Hz), 7.91 (2H, d, J=8.3Hz),
7.77 (2H, d, J=8.3Hz), 6.66 (1H, d, J=1.8Hz)。
【0076】 セリウムトリクロリド7水和物(112.6g、302mM)を、大きな磁気攪拌棒を備え
たフラスコ内で、140-150℃(油浴)にて4時間、真空下にて乾燥した。このフラ
スコを窒素で再度満たし、氷浴で0℃まで冷却し、無水THF(500mL)を攪拌しつつ
投入した。この添加の完了後、該氷浴を取り除き、得られた乳白色の懸濁液を室
温にて16時間攪拌した。この反応系を-78℃まで冷却し、メチルリチウム(1.6Mジ
エチルエーテル溶液188mL、300mM)を、攪拌しつつ滴下した。45分後に、4-(5-イ
ソオキサゾリル)-ベンゾニトリル(17.0g、100mM)を無水THF(100mL)に溶解した溶
液を添加し、得られた反応混合物を、3時間掛けて冷却浴中で、-78℃から-10℃
まで昇温させた。この反応系を、33%水酸化アンモニウム(250mL)で急冷し、セ
ライト(登録商標;CeliteTM)のパッドを介して濾過して、生成する固体を除去し
た。このセライトパッドを酢酸エチルで十分に洗浄し(4×100mL)、併合した濾液
を、約200mLとなるまで濃縮した。これら濾液を塩水(200mL)で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出し(2×150mL)、得られた有機抽出相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮し
て、黄色固体(19.53g)として1-[4-(5-イソオキサゾリル)フェニル]-1-メチルエ
チルアミンを得た。δH (CDCl3):8.27 (1H, d, J=1.9Hz), 7.76 (2H, dt, J=8.
7, 2.0Hz), 7.62 (2H, d, dt, J=8.7, 2.0Hz), 6.49 (1H, d, J=1.9Hz), 1.94 (
2H, bs), 1.53 (6H, s)。この化合物は、精製することなく、以下の工程で使用
した。1-[4-(5-イソオキサゾリル)フェニル]-1-メチルエチルアミン(23.87g、11
8.2mM)およびジ-t-ブチルジカーボネート(28.37g、130mM)のトルエン(200mL)中
の混合物を、1時間加熱還流した後、真空下で溶媒を除去した。得られた固体を
、エタノールから再結晶化して、m.p. 145-146℃の鮮やかな黄色結晶(24.90g)と
して、t-ブチルN-{1-[4-(5-イソオキサゾリル)フェニル]-1-メチルエチル}カル
バメートを得た。δH (CDCl3):8.27 (1H, d, J=1.8Hz), 7.75 (2H, dt, J=8.7,
2.1Hz), 7.50 (2H, dt, J=8.7, 2.1Hz), 6.49 (1H, d, J=1.8Hz), 4.97 (1H, b
s), 1.64 (6H, s), 1.37 (9H, bs)。MS (ESI): 325 (MNa+, 42%), 303 (MH+, 56
%), 186 (100%)。
【0077】 新たに調製したナトリウムエトキシド(3.77g、エタノール150mL中ナトリウム1
64mM)を、t-ブチルN-{1-[4-(5-イソオキサゾリル)フェニル]-1-メチルエチル}カ
ルバメート(24.76g、82mM)のエタノール(150mL)懸濁液に添加し、この反応系を1
時間室温にて攪拌した。真空下でエタノールを除き、得られた残渣を、酢酸エチ
ル(150mL)と冷1M塩酸(250mL)との間で分配させた。得られた水性相を酢酸エチル
(2×80mL)で再度抽出し、併合した酢酸エチル抽出液を塩水(100mL)で洗浄し、乾
燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して、m.p. 122-123℃の黄白色固体として、t-ブチ
ルN-{1-[4-(2-シアノアセチル)フェニル]-1-メチルエチル}カルバメートを得た
。この粗生成物をTHF(150mL)に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミドジエチルアセ
タール(14.48g、98.4mM)を添加し、得られた混合物を1時間50℃にて加熱した。
真空下で溶媒を除き、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、CH2 Cl2中2-4%MeOH)によって精製し、m.p. 160-162℃の淡黄色固体として、1-[4-(1
-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-2-シアノ-3-ジメチル
アミノプロペン-1-オンを得た。δH (CDCl3):7.94 (1H, s), 7.77 (2H, dt, J=
8.6, 1.9Hz), 7.45 (2H, dt, J=8.6, 1.9Hz), 5.08 (1H, bs), 3.48 (3H, s), 3
.28 (3H, s), 1.63 (6H, s), 1.32 (9H, bs)。MS (ESI): 380 (MNa+, 63%), 358
(MH+, 32%), 302 (96%), 241 (100%)。
【0078】実施例9:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-(3,4,5-トリ メトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン この表記化合物は、硝酸3,4,5-トリメトキシフェニルグアニジニウム(576mg、
2.0mM)、1-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-2-シ
アノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オン(660mg、1.8mM)および粉末化水酸化ナト
リウム(89mg、2.2mM)から、実施例8の化合物について記載した方法に従って調製
した。この反応は、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中の40%酢酸エ
チル)処理後に、黄色固体(769mg)として、4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ
-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ピリミ
ジン-2-アミン中間体を与えた。この化合物を、実施例8の類似化合物について記
載したように、CH2Cl2中のTFA酸で処理して、m.p. 167-168℃の淡黄色固体(597m
g)として、表記化合物を得た。δH(d6DMSO):10.34 (1H, bs), 8.90 (1H, s), 7
.96 (2H, bd, J=7.8Hz), 7.73 (2H, d, J=8.2Hz), 7.24 (2H, bs), 3.76 (6H, s
), 3.63 (3H, s), 3.18 (2H, bs), 1.42 (6H, s)。MS (ESI): 442 (MNa+, 16%),
420 (MH+, 57%), 403 (100%)。 特に述べない限り、以下に記載する、実施例10-23の化合物およびその各中間
体は、実施例8の化合物およびその中間体と同様にして調製した。
【0079】実施例10:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[(4-イミダ
ゾール-1-イル)フェニル]ピリミジン-2-アミン 硝酸4-(イミダゾール-1-イル)フェニルグアニジニウム(916mg、2.8mM)、1-[4-
(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-2-シアノ-3-ジメチ
ルアミノプロペノン(1.0g、2.8mM)および粉末化水酸化ナトリウム(224mg、3.6mM
)から、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中2%MeOH)処理後に
、黄色固体(675mg)として、4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチ
ル)フェニル]-5-シアノ-N-[(4-イミダゾール-1-イル)フェニル]ピリミジン-2-ア
ミンを得た。この化合物を、実施例8について記載したように、CH2Cl2中のTFA酸
で処理して、m.p. 232-233℃の淡黄色固体(471mg)として、表記化合物を得た。
δH(d6DMSO):10.51 (1H, bs), 8.95 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.93-7.89 (4H,
m), 7.76-7.61 (5H, m), 7.08 (1H, s), 2.20 (2H, bs)および1.41 (6H, s)。
【0080】実施例11:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[4-(1,2,4-
トリアゾール-1-イル)フェニル]ピリミジン-2-アミン 硝酸4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニルグアニジニウム(750mg、2.8mM)
、1-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-2-シアノ-3
-ジメチルアミノプロペノン(1.0g、2.8mM)および粉末化水酸化ナトリウム(150mg
、3.75mM)から、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中2%MeOH)
処理後に、黄色固体(380mg)として、4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メ
チルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]
ピリミジン-2-アミンを得た。この化合物を、実施例8について記載したように、
CH2Cl2中のTFA酸で処理して、m.p. 208-209℃の淡黄色固体(224mg)として、表記
化合物を得た。δH(d6DMSO):10.67 (1H, bs), 9.21 (1H, s), 8.97 (1H, s), 8
.20 (1H, s), 7.97-7.94 (4H, m), 7.82 (2H, d, J=9.1Hz), 7.76 (2H, d, J=8.
9Hz), 2.09 (2H, bs)および1.41 (6H, s)。 上記方法において出発物質として使用した該グアニジンは、4-(1,2,4-トリア
ゾール-1-イル)アニリン(1.60g、10.0mM)、シアナミド(715mg、17mM)および濃厚
硝酸(725mL、11mM)から、実施例1の対応する出発物質と同様な方法で調製され、
m.p. >310℃(分解)のベージュ色の固体(1.50g)として得た。
【0081】 4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)アニリンは、4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)
ニトロベンゼン(2.25g、11.83mM)を、10%パラジウム担持炭素と共に、4Mの塩酸(
75mL)を含むエタノール(125mL)に懸濁することによって調製した。得られた混合
物を、常圧下かつ室温にて、16時間水素雰囲気中で攪拌した。この反応系をセラ
イト(登録商標)のパッドを介して濾過し、エタノールで十分に洗浄した。得られ
た濾液を、容積50mLまで濃縮し、2MのNaOH溶液をそのpHが>10となるまで添加し
た。この溶液を再度、容積50mLまで濃縮し、0℃まで冷却した。得られた固体を
濾過により集め、水で控えめに洗浄して、m.p. 150-152℃の黄白色固体として所
定の物質(1.65g)を得た。 上記工程で使用した該ニトロベンゼンは、4-フルオロニトロベンゼン(40g、28
.3mM)および1,2,4-トリアゾールのナトリウム塩(28.4g、31.2mM)からなる混合物
のDMF(250mL)分散体を、80℃にて4時間加熱することによって調製した。冷却後
に、この反応系を、冷飽和塩水(600mL)および2MのNaOH溶液(400mL)中に注ぎ込ん
だ。生成する固体を濾過により集め、2MのNaOH溶液(2×150mL)、水(3×100mL)、
次いでエタノール(2×75mL)で洗浄し、かつ高真空下で乾燥した。この生成物を
カラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中3%MeOH)で精製することに
よって、黄色固体(9.05g)として、所定の物質を得た。
【0082】実施例12:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[4-(1,2,3-
トリアゾール-1-イル)フェニル]ピリミジン-2-アミン 硝酸4-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニルグアニジニウム(750mg、2.8mM)
、1-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-2-シアノ-3
-ジメチルアミノプロペノン(1.0g、2.8mM)および粉末化水酸化ナトリウム(150mg
、3.75mM)から、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中2%MeOH)
処理後に、黄色固体(380mg)として、4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メ
チルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]
ピリミジン-2-アミンを得た。この化合物を、実施例8について記載したように、
CH2Cl2中のTFA酸で処理して、m.p. 208-209℃の淡黄色固体(224mg)として、表記
化合物を得た。δH(d6DMSO):10.67 (1H, bs), 9.21 (1H, s), 8.97 (1H, s), 8
.20 (1H, s), 7.97-7.94 (4H, m), 7.82 (2H, d, J=9.1Hz), 7.76 (2H, d, J=8.
9Hz), 2.09 (2H, bs)および1.41 (6H, s)。 硝酸4-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニルグアニジニウムは、4-(1,2,3-ト
リアゾール-1-イル)アニリン(1.42g、8.87mM)、シアナミド(635mg、15.1mM)およ
び濃厚硝酸(645mL、9.67mM)から、実施例1の対応する出発物質と同様な方法で、
m.p. >320℃の白色固体(1.0g)として得た。
【0083】 上記工程で使用したアニリンは、エタノール(75mL)中で、4-(1,2,3-トリアゾ
ール-1-イル)ニトロベンゼン(1.89g、9.78mM)を、10%パラジウム担持炭素(500mg
)上で、大気圧下で室温にて、20時間水添処理することによって調製した。この
触媒を、セライト(登録商標)を介して濾過することによって除去し、得られた濾
液を濃縮することにより、m.p. 139-140℃の黄白色固体(1.43g)として、所定の
生成物を得た。
【0084】実施例13:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-(3,5-ジフル オロフェニル)ピリミジン-2-アミン 3,5-ジフルオロフェニルグアニジニウム(983mg、2mM)、1-[4-(1-t-ブトキシカ
ルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペ
ノン(1.5g、4.2mM)および粉末化水酸化ナトリウム(176mg、4.3mM)から、カラム
クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中2%MeOH)処理後に、黄色固体(510
mg)として、4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5
-シアノ-N-[3,5-ジフルオロフェニル]ピリミジン-2-アミンを得た。この化合物
を、実施例8について記載したように、CH2Cl2中のTFA酸で処理して、m.p. 209℃
の淡黄色固体(332mg)として、表記化合物を得た。δH(d6DMSO):9.06 (1H, s),
8.00 (2H, d, J=8.5Hz), 7.78 (2H, d, J=8.5Hz), 7.62-7.54 (2H, m), 6.93-6.
86 (1H, m)および1.60 (6H, s)。
【0085】実施例14:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-(3-フルオロ -4-メチルフェニル)ピリミジン-2-アミン 硝酸3-フルオロ-4-メチルフェニルグアニジニウム(1.15g、5.0mM)、1-[4-(1-t
-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-2-シアノ-3-ジメチルア
ミノプロペノン(1.78g、4.98mM)および粉末化水酸化ナトリウム(176mg、4.2mM)
から、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中2%MeOH)処理後に、
黄色固体(1.47g)として、4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル
)フェニル]-5-シアノ-N-[3-フルオロ-4-メチルフェニル]ピリミジン-2-アミンを
得た。この化合物を、実施例8について記載したように、CH2Cl2中のTFA酸で処理
して、m.p. 209℃の淡黄色固体(1.16)として、表記化合物を得た。δH(d6DMSO)
:8.96 (1H, s), 7.91 (2H, d, J=8.5Hz), 7.76 (2H, d, J=8.5Hz), 7.70 (1H,
m), 7.46-7.43 (1H, m), 7.27-7.21 (1H, m)および1.60 (6H, s)。
【0086】実施例15:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-(3,4,5-トリ フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン 硝酸3,4,5-トリフルオロフェニルグアニジニウム(1.06g、4.2mM)、1-[4-(1-t-
ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-2-シアノ-3-ジメチルア
ミノプロペノン(1.5g、4.2mM)および粉末化水酸化ナトリウム(176mg、4.2mM)か
ら、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中2%MeOH)処理後に、黄
色固体(597mg)として、4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)
フェニル]-5-シアノ-N-[3,4,5-トリフルオロフェニル]ピリミジン-2-アミンを得
た。この化合物を、実施例8について記載したように、CH2Cl2中のTFA酸で処理し
て、m.p. 220℃の淡黄色固体(401mg)として、表記化合物を得た。δH(d6DMSO):
9.01(1H, s), 7.91 (2H, m), 7.78-7.71 (4H, m)および1.40 (6H, s)。
【0087】実施例16:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-(4-フルオロ -3-トリフルオロメチルフェニル)ピリミジン-2-アミン 硝酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルグアニジニウム(1.19g、4.2mM
)、1-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-2-シアノ-
3-ジメチルアミノプロペノン(1.5g、4.2mM)および粉末化水酸化ナトリウム(176m
g、4.2mM)から、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中2%MeOH)
処理後に、黄色固体(648mg)として、4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メ
チルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル
]ピリミジン-2-アミンを得た。この化合物(211mg)を、実施例8について記載した
ように、CH2Cl2中のTFA酸で処理して、m.p. 181℃の淡黄色固体(157mg)として、
表記化合物を得た。δH(d6DMSO):8.91(1H,s)、8.32(1H,dd, J=6.5, 2.6Hz), 8.
06-8.00 (1H, s), 7.99 (2H, d, J=8.8Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.44 (1H,
m)および1.47 (6H, s)。
【0088】実施例17:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-(2,4-ジフル オロフェニル)ピリミジン-2-アミン 硝酸2,4-ジフルオロフェニルグアニジニウム(0.98g、4.2mM)、1-[4-(1-t-ブト
キシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-2-シアノ-3-ジメチルアミノ
プロペノン(1.5g、4.2mM)および粉末化水酸化ナトリウム(176mg、4.3mM)から、
カラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中2%MeOH)処理後に、黄色固
体(648mg)として、4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェ
ニル]-5-シアノ-N-[2,4-ジフルオロフェニル]ピリミジン-2-アミンを得た。この
化合物を、実施例8について記載したように、CH2Cl2中のTFA酸で処理して、m.p.
203℃の淡黄色固体(460mg)として、表記化合物を得た。δH(d6DMSO):8.65 (1H
, s), 7.82 (2H, d, J=6.6Hz), 7.70 (2H, d, J=8.3Hz), 7.61-7.55 (1H, m), 7
.38-7.32 (1H, m), 7.14-7.09 (1H, m)および1.39 (6H, s)。
【0089】実施例18:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-(3,4-ジフル オロフェニル)ピリミジン-2-アミン 硝酸3,4-ジフルオロフェニルグアニジニウム(0.98g、4.2mM)、1-[4-(1-t-ブト
キシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-2-シアノ-3-ジメチルアミノ
プロペノン(1.5g、4.2mM)および粉末化水酸化ナトリウム(176mg、4.3mM)から、
カラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中2%MeOH)処理後に、黄色固
体(631mg)として、4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェ
ニル]-5-シアノ-N-[3,4-ジフルオロフェニル]ピリミジン-2-アミンを得た。この
化合物を、実施例8について記載したように、CH2Cl2中のTFA酸で処理して、m.p.
192℃の淡黄色固体(412mg)として、表記化合物を得た。δH(d6DMSO):10.66 (1
H, bs), 8.97 (1H, s), 7.99-7.92 (1H, m), 7.90 (2H, d, J=8.5Hz), 7.76 (2H
, d, J=8.5Hz), 7.53-7.38 (2H, m)および1.41 (6H, s)。
【0090】実施例19:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-(3-クロロ-4 -フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン 硝酸3-クロロ-4-フルオロフェニルグアニジニウム(1.05g、4.2mM)、1-[4-(1-t
-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-2-シアノ-3-ジメチルア
ミノプロペノン(1.5g、4.2mM)および粉末化水酸化ナトリウム(176mg、4.3mM)か
ら、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中2%MeOH)処理後に、黄
色固体(895mg)として、4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)
フェニル]-5-シアノ-N-[3-クロロ-4-フルオロフェニル]ピリミジン-2-アミンを
得た。この化合物を、実施例8について記載したように、CH2Cl2中のTFA酸で処理
して、m.p. 237℃の淡黄色固体(501mg)として、表記化合物を得た。δH(d6DMSO)
:10.60 (1H, bs), 8.97 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=6.8, 2.5Hz), 7.91 (2H, da
pp, J=8.5Hz), 7.75 (2H, d, J=8.5Hz), 7.73-7.69 (1H, m), 7.41 (1H, tapp,
J=9.1Hz)および1.41 (6H, s)。
【0091】実施例20:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-(4-フルオロ フェニル)ピリミジン-2-アミン 硝酸4-フルオロフェニルグアニジニウム(0.91g、4.2mM)、1-[4-(1-t-ブトキシ
カルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロ
ペノン(1.5g、4.2mM)および粉末化水酸化ナトリウム(176mg、4.3mM)から、カラ
ムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中2%MeOH)処理後に、黄色固体(1
.28g)として、4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]
-5-シアノ-N-[4-フルオロフェニル]ピリミジン-2-アミンを得た。この化合物を
、実施例8について記載したように、CH2Cl2中のTFA酸で処理して、m.p. 228-229
℃の淡黄色固体(607mg)として、表記化合物を得た。δH(d6DMSO):10.59 (1H, s
), 9.02 (1H, s), 8.00 (2H, d, J=8.4Hz), 7.86-7.83 (4H, m), 7.32-7.27 (2H
, m)および1.51 (6H, s)。
【0092】実施例21:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-(3-トリフル オロメチルフェニル)ピリミジン-2-アミン 硝酸3-トリフルオロメチルフェニルグアニジニウム(1.12g、4.2mM)、1-[4-(1-
t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-2-シアノ-3-ジメチル
アミノプロペノン(1.5g、4.2mM)および粉末化水酸化ナトリウム(176mg、4.3mM)
から、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中2%MeOH)処理後に、
黄色固体(1.32g)として、4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル
)フェニル]-5-シアノ-N-[3-トリフルオロメチル]ピリミジン-2-アミンを得た。
この化合物を、実施例8について記載したように、CH2Cl2中のTFA酸で処理して、
m.p. 192℃の淡黄色固体(607mg)として、表記化合物を得た。δH(d6DMSO):10.7
0 (1H, bs), 8.93 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=8.3Hz), 7.87 (2H, d, J=8.3Hz),
7.68 (2H, d, J=8.3Hz), 7.51 (1H, t, J=8.0Hz), 7.33 (1H, d, J=7.7Hz)およ
び1.34 (6H, s)。
【0093】実施例22:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-(3-フルオロ フェニル)ピリミジン-2-アミン 硝酸3-フルオロフェニルグアニジニウム(0.91g、4.2mM)、1-[4-(1-t-ブトキシ
カルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロ
ペノン(1.5g、4.2mM)および粉末化水酸化ナトリウム(176mg、4.3mM)から、カラ
ムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中2%MeOH)処理後に、黄色固体(3
81mg)として、4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]
-5-シアノ-N-[3-フルオロフェニル]ピリミジン-2-アミンを得た。この化合物を
、実施例8について記載したように、CH2Cl2中のTFA酸で処理して、m.p. 209℃の
淡黄色固体(161mg)として、表記化合物を得た。δH(d6DMSO):10.66 (1H, s), 8
.98 (1H, s), 7.92 (2H, dapp, J=8.5Hz), 7.76 (2H, dapp, J=8.5Hz), 7.74 (1
H, m), 7.56-7.54 (1H, m), 7.40-7.34 (1H, m), 6.91-6.86 (1H, m), 2.48 (2H
, bs)および1.41 (6H, s)。
【0094】実施例23:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-(フェニル)
ピリミジン-2-アミン 硝酸フェニルグアニジニウム(0.45g、2.8mM)、1-[4-(1-t-ブトキシカルボニル
アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペノン(1.0g
、2.8mM)および粉末化水酸化ナトリウム(112mg、2.8mM)から、カラムクロマトグ
ラフィー(シリカ、ジクロロメタン中2%MeOH)処理後に、黄色固体(820mg)として
、4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N
-[フェニル]ピリミジン-2-アミンを得た。この化合物を、実施例8について記載
したように、CH2Cl2中のTFA酸で処理して、m.p. 303-304℃の淡黄色固体(589mg)
として、表記化合物を得た。δH(d6DMSO):8.72 (1H, s), 8.09 (2H, d, J=8.0H
z), 7.69-7.58 (5H, m), 7.43-7.38 (2H, m), 7.15 (1H, t, J=7.7Hz), 2.32 (2
H, bs)および1.68 (6H, s)。
【0095】実施例24:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-{4-[2-ピペ
リジン-1-イルエチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン 4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N
-[4-(2-ピペリジン-1-イルエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン(380mg)を、50
%v/vCH2Cl2-TFA(5mL)中で、室温にて30分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、
得られた残渣をCH2Cl2中に再度溶解し、飽和水性NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥(MgS
O4)し、蒸発させて、m.p. 150℃の黄色固体として、表記化合物(240mg)を得た。
δH(CDCl3):8.70 (1H, s), 8.01 (2H, d, J=8.0Hz), 7.73 (2H, d, J=8.0Hz),
7.55 (2H, d, J=8.0Hz), 7.22 (2H, d, J=8.0Hz), 2.84 (2H, m), 2.63 (2H, m)
, 2.52 (4H, m)および1.51 (6H, s)。 上記方法で使用した該ピリミジンは、4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1
-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[4-(2-p-トルエンスルホニルオキシエチ
ル)フェニル]ピリミジン-2-アミン(500mg、0.8mM)を、ピペリジン(400mL、4mM)
と共に、DMF(5mL)中で、70℃にて4時間攪拌することによって調製した。次いで
、該溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、CH2Cl2に再溶解し、飽和水性NaHC
O3溶液、飽和塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。得られた残渣
を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中7%MeOH)に掛けて、m.
p. 142℃の黄色固体として、所定の物質(392mg)を得た。δH(CDCl3):8.67 (1H,
s), 8.05 (2H, d, J=8.3Hz), 7.58-7.55 (4H, m), 7.22 (2H, d, J=8.5Hz), 5
.00(1H, s), 2.88-2.82 (2H, m), 2.63-2.52 (6H, m), 1.66 (12H, bs)および1.
48-1.39 (9H, m)。
【0096】 上記工程で使用した該トシレートは、4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1
-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]ピリ
ミジン-2-アミン(4.02g、8.5mM)、4-トルエンスルホニルクロリド(2.43g、12.7m
M)および4-ジメチルアミノピリジン(150mg)を、ジクロロメタン(70mL)中で、周
囲温度にて12時間攪拌することによって調製した。この反応系を、ジクロロメタ
ン(70mL)で希釈し、2M塩酸(150mL)で洗浄した。得られた有機相を分離し、2M塩
酸、塩水および水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。得られた残渣
を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、40%酢酸エチル-ヘキサン)に掛けて、m.
p. 134℃の黄色固体として、所定の物質(3.6g)を得た。δH(CDCl3):8.68 (1H,
s), 8.05 (2H, m), 7.72 (2H, d, J=8.4Hz), 7.57 (4H, t, J=8.5Hz), 7.29 (2H
, d, J=8.0Hz), 7.15 (2H, d, J=8.5Hz), 5.00 (1H, s), 4.22 (2H, t, J=7.1Hz
), 2.96 (2H, t, J=7.1Hz), 2.42 (3H, s), 1.67 (6H, bs)および1.56 (9H)。
【0097】 上記工程で使用した該ピリミジンは、硝酸4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル
グアニジニウム(3.73g、15.4mM)、1-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチ
ルエチル)フェニル]-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペノン(5.0g、14.0mM)およ
び粉末化水酸化ナトリウム(672mg、16.8mM)から調製し、m.p. 114℃の淡黄色固
体として、所定の物質(7.7g)を得た。 以下の実施例25-41の化合物およびその各中間体は、特に述べに限り、実施例2
4の方法と類似の方法で調製した。
【0098】実施例25:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[4-(2-イミ
ダゾール-1-イルエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン 4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N
-[4-(2-イミダゾール-1-イルエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン(370mg、0.7
1mM)から、m.p. 184℃の淡黄色固体として、所定の物質(290mg)を得た。δH(d6D
MSO):10.51 (1H, s), 8.90 (1H, s), 8.02 (2H, d, J=8.0Hz), 7.73 (2H, d, J
=8.0Hz), 7.62 (2H, d, J=8.0Hz), 7.41 (1H, s), 7.13 (3H, m), 6.81 (1H, s)
, 4.22 (2H, t, J=7.0Hz), 3.0 (2H, t, J=7.0Hz)および1.6 (6H, s)。
【0099】 4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N
-[4-(2-イミダゾール-1-イルエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミンは、4-[4-(1
-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[4-(2-p-
トルエンスルホニルオキシエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン(500mg、0.8mM
)およびイミダゾール(272mg、4.0mM)から、m.p. 124℃の黄色固体(380mg)として
調製した。δH(CDCl3):8.68 (1H, s), 8.04 (2H, m), 7.66-7.56 (4H, m), 7.3
2 (1H, s), 7.04 (3H, m), 6.85 (1H, t, J=1.3Hz), 5.03 (1H, s), 4.18 (2H,
t, J=7.0Hz), 3.05 (2H, t, J=7.0Hz), 1.66 (6H, bs)および1.39 (9H, bs)。
【0100】実施例26:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[4-(2-モル
ホリノエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン 4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N
-[4-(2-モルホリノエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン(430mg)から、m.p. 15
6℃の淡黄色固体として表記化合物(392mg)を調製した。δH(d6DMSO):10.40 (1H
, s), 8.91 (1H, s), 7.93 (2H, d, J=8.4Hz), 7.74 (2H, d, J=8.4Hz), 7.64 (
2H, d, J=7.8Hz), 7.19 (2H, d, J=8.5Hz), 3.56 (4H, m), 3.36 (8H, bm), 2.7
0 (2H, t, J=7.5Hz), 2.51-2.46 (2H, m)および1.49 (6H, s)。 4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N
-[4-(2-モルホリノエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミンは、4-[4-(1-t-ブトキ
シカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[4-(2-p-トルエン
スルホニルオキシエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン(500mg、0.80mM)とモル
ホリン(350μL、4.0mM)とから、m.p. 200℃の黄色固体(440mg)として調製した。
δH(CDCl3):8.66 (1H, s), 8.05 (2H, d, J=8.3Hz), 7.69 (1H, s), 7.58-7.55
(4H, m), 7.21 (2H, d, J=8.5Hz), 5.04 (1H, s), 3.74 (4H, t, J=4.7Hz), 2.
83-2.78 (2H, m), 2.63-2.57 (2H, m), 2.53 (4H, t, J=4.7Hz), 1.65 (6H, bs)
および1.38 (9H, bs)。
【0101】実施例27:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-{4-[2-(2-エ チルイミダゾール-1-イル)エチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン 4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N
-{4-[2-(2-エチルイミダゾール-1-イル)エチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン
から、m.p. 138℃の黄色固体として表記化合物(310mg)を調製した。δH(d6DMSO)
:10.51 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.00 (2H, d, J=8.0Hz), 7.71 (2H, d, J=8.0
Hz), 7.62 (2H, d, J=8.0Hz), 7.11 (2H, d, J=8.0Hz), 7.03 (1H, s), 6.71 (1
H, s), 4.12 (2H, t, J=7.0Hz), 3.33 (bs), 2.91 (2H, t, J=7.0Hz), 2.40 (2H
, t, J=7.0Hz), 1.62 (6H, s)および1.11 (3H, t, J=7.0Hz)。 4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N
-{4-[2-(2-エチルイミダゾール-1-イル)エチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン
は、4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ
-N-[4-(2-p-トルエンスルホニルオキシエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン(5
00mg、0.80mM)および2-エチルイミダゾール(383mg)から、m.p. 210℃の黄色固
体として、表記化合物(400mg)を得た。δH(CDCl3):8.68 (1H, s), 8.05 (2H, d
, J=8.4Hz), 7.60-7.56 (5H, bm), 7.05 (2H, d, J=8.4Hz), 6.94 (1H, d, J=1.
3Hz), 6.76 (1H, d, J=1.3Hz), 5.00 (1H, s), 4.07 (2H, t, J=7.1Hz), 3.00 (
2H, t, J=7.1Hz), 2.49 (2H, q, J=7.5Hz), 1.67 (6H, bs), 1.39-1.23 (9H, bm
)および0.88 (3H, t, J=7.0Hz)。
【0102】実施例28:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-4-(2-イミダ ゾール-1-イルエトキシ)フェニルピリミジン-2-アミン 4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N
-[4-(2-イミダゾール-1-イルエトキシ)フェニル]ピリミジン-2-アミン(857mg、1
.59mM)から、m.p. 208-209℃の黄色固体として、表記化合物(566mg)を得た。δH
(d6DMSO):10.32 (1H, bs), 8.86 (1H, s), 7.89 (2H, d, J=8.5Hz), 7.73 (2H,
d, J=8.5Hz), 7.67-7.63 (3H, m), 7.23 (1H, s), 6.94-6.88 (3H, m), 4.33 (
2H, t, J=5.0Hz), 4.22 (2H, t, J=5.1Hz), 2.01 (2H, bs)および1.40 (6H, s)
。 4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N
-[4-(2-イミダゾール-1-イルエトキシ)フェニル]ピリミジン-2-アミンは、4-[4-
(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-{4-[(2
-p-トルエンスルホニルオキシ)エトキシ]フェニル}ピリミジン-2-アミン(2.0g、
3.1mM)およびイミダゾール(1.02g、15mM)から、黄色固体(870mg)として得た。δ
H(d6DMSO):10.34 (1H, s), 8.88 (1H, s), 7.90 (2H, d, J=8.5Hz), 7.68-7.64
(3H, m), 7.53 (2H, d, J=8.5Hz), 7.31 (1H, bs), 7.24 (1H, t, J=1.1Hz), 6
.93 (2H, d, J=9.0Hz), 6.89 (1H, t, J=1.0Hz), 4.35 (2H, t, J=5.2Hz), 4.23
(2H, t, J=5.2Hz), 1.54 (6H, s)および1.34 (9H, bs)。 4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N
-{4-[(2-p-トルエンスルホニルオキシ)エトキシ]フェニル}ピリミジン-2-アミン
は、4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ
-N-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリミジン-2-アミン(2.1g、4.29mM)お
よび4-トルエンスルホニルクロリド(1.24g、6.5mM)から、m.p. 145-146℃の黄色
固体(2.10g)として調製した。
【0103】 4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N
-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリミジン-2-アミンは、1-[4-(1-t-ブト
キシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-3-ジメチルアミノ
プロペノン(2.16g、8.0mM)、硝酸4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニルグアニジニ
ウム(2.08g、8.0mM)および水酸化ナトリウム(320mg、8.0mM)から、m.p. 126-127
℃の淡緑色固体(2.28g)として調製した。δH(CDCl3):8.64 (1H, s), 8.06-8.02
(2H, m), 7.58-7.51 (5H, m), 6.97-6.94 (2H, m), 5.03 (1H, bs), 4.14 (2H,
t, J=5.2Hz), 4.00-3.95 (2H, bm), 2.12 (1H, bs), 1.68 (6H, s)および1.38
(9H, bs)。 上記工程で使用した該グアニジンは、エタノール(350mL)中に溶解した、4-(2-
ヒドロキシエトキシ)アニリン(38.0g、0.25mM)、水25mL中のシアナミド(17.67g
、0.421mM)および濃厚硝酸(17.8mL、0.27mM)の溶液を、24時間加熱することによ
って調製した。この反応系を0℃まで冷却し、エーテル(350mL)で希釈した。得ら
れた固体を濾過により集め、乾燥して、紫色の固体(42.45g)として所定の物質を
得た。δH(d6DMSO):9.34 (1H, s), 7.18 (4H, bs), 7.16-7.12 (2H, m), 7.01-
6.96 (2H, m), 4.85 (1H, t, J=5.3Hz), 3.98 (2H, t, J=5.2Hz)および3.70 (2H
, t, J=5.0Hz)。
【0104】実施例29:4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[3-(2-モル
ホリノエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン 4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N
-[3-(2-モルホリノエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン(400mg、0.73mM)から
、m.p. 166-167℃の淡黄色固体として、表記化合物(250mg)を得た。δH(CDCl3)
:8.69 (1H, s), 8.05 (2H, d, J=8.5Hz), 7.68 (2H, d, J=8.7Hz), 7.61 (1H,
bs), 7.53-7.48 (2H, m), 7.30 (1H, t, J=7.8Hz), 7.00 (1H, d, J=7.5Hz), 3.
76-3.73 (4H, m), 2.87-2.81 (2H, m), 2.67-2.61 (2H, m), 2.55-2.52 (4H, m)
, 1.83 (2H, bs)および1.54 (6H, s)。 4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N
-[3-(2-モルホリノエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミンは、4-[4-(1-t-ブトキ
シカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[3-(2-p-トルエン
スルホニルオキシエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン(500mg、0.84mM)および
モルホリン(293μL、3.36mM)から、黄色固体(413mg)として調製した。δH(CDCl3 ):8.68 (1H, s), 8.06 (2H, d, J=8.2Hz), 7.58-7.51 (5H, m), 7.30 (1H, t,
J=7.8Hz), 7.00 (1H, d, J=7.7Hz), 5.04 (1H, bs), 3.76-3.73 (4H, m), 2.86-
2.81 (2H, m), 2.66-2.61 (2H, m), 2.55-2.52 (4H, m), 1.65 (6H, s)および1.
39 (9H, bs)。
【0105】 4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N
-[3-(2-p-トルエンスルホニルオキシエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミンは、
4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[
3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン(880mg)および4-トルエ
ンスルホニルクロリド(572mg、3.0mM)から、黄色固体(945mg)として調製した。
δH(CDCl3):8.68 (1H, s), 8.06 (2H, d, J=7.9Hz), 8.06 (2H, d, J=7.9Hz),
7.60-7.53 (4H, m), 7.43 (1H, bs), 7.29-7.24 (3H, m), 6.90 (1H, d, J=7.0H
z), 5.04 (1H, bs), 4.26 (2H, t, J=6.8Hz), 2.98 (2H, t, J=7.0Hz), 2.39 (3
H, s), 1.66 (6H, s)および1.39 (9H, bs)。 4-[4-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N
-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミンは、4-[4-(1-t-ブトキ
シカルボニルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[3-(ヒドロキシエ
トキシ)フェニル]ピリミジン-2-アミン(2.0g、5.6mM)、硝酸3-(2-ヒドロキシエ
チル)フェニルグアニジニウム(1.6g、5.6mM)および水酸化ナトリウム(336mg、8.
4mM)から、m.p. 164-164℃の黄色固体(980mg)として調製した。δH(CDCl3):8.6
6 (1H, s), 8.05 (2H, d, J=8.4Hz), 7.71 (1H, bs), 7.59-7.51 (4H, m), 7.32
(1H, t, J=7.9Hz), 7.01 (1H, d, J=7.7Hz), 5.06 (1H, bs), 3.89 (2H, t, J=
6.5Hz), 2.89 (2H, t, J=6.5Hz), 1.65 (6H, s)および1.39 (9H, bs)。
【0106】実施例30:5-シアノ-4-フェニル-N-[4-(2-ピペリジン-1-イルエチル)フェニル]
ピリミジン-2-アミン 5-シアノ-4-フェニル-N-[4-(2-p-トルエンスルホニルオキシエチル)フェニル]
ピリミジン-2-アミン(800mg、1.70mM)およびピペリジン(0.84mL、8.5mM)から、m
.p. 124-125℃の淡黄色固体として、表記化合物(367mg)を得た。δH(CDCl3):8.
69 (1H, s), 8.05 (2H, d, J=6.8Hz), 7.60-7.51 (6H, m), 7.22 (2H, d, J=8.4
Hz), 2.87-2.83 (2H, m), 2.61-2.50 (6H, m), 1.66 (4H, bs)および1.48-1.43
(2H, m)。 5-シアノ-4-フェニル-N-[4-(2-p-トルエンスルホニルオキシエチル)フェニル]
ピリミジン-2-アミンは、5-シアノ-4-フェニル-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェ
ニル]ピリミジン-2-アミン(3.30g、10.43mM)および4-トルエンスルホニルクロリ
ド(2.19g、11.47mM)から、m.p. 134-135℃の淡黄色固体(3.91g)として調製した
。δH(d6DMSO):8.69 (1H, s), 8.05 (2H, dd, J=6.0, 2.0Hz), 7.72 (2H, d, J
=8.3Hz), 7.61-7.51 (6H, m), 7.29 (2H, d, J=8.1Hz), 7.14 (2H, d, J=8.5Hz)
, 4.21 (2H, t, J=7.0Hz), 2.95 (2H, t, J=7.0Hz)および2.41 (3H, s)。
【0107】 5-シアノ-4-フェニル-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]ピリミジン-2-ア
ミンは、1-フェニル-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オン(4.0g、20mM)
、硝酸4-(2-ヒドロキシエチル)フェニルグアニジニウム(4.24g、20mM)および水
酸化ナトリウム(800mg、20.0mM)から、m.p. 142-143℃の黄色固体(3.50g)として
調製した。δH(CDCl3):8.68 (1H, s), 8.03 (2H, dd, J=6.0, 2.0Hz), 7.66 (1
H, bs), 7.59-7.51 (5H, m), 7.23 (2H, m), 3.88 (2H, t, J=6.5Hz), 2.87 (2H
, t, J=6.5Hz)および1.62 (2H, bs)。
【0108】実施例31:5-シアノ-4-フェニル-N-[4-(2-イミダゾール-1-イルエチル)フェニル ]ピリミジン-2-アミン 5-シアノ-4-フェニル-N-[4-(2-p-トルエンスルホニルオキシエチル)フェニル]
ピリミジン-2-アミン(800mg、1.70mM)およびイミダゾール(578mg、8.50mM)から
、m.p. 210-211℃の黄色固体として表記化合物(378mg)を得た。δH(CDCl3/d6DMS
O):10.28 (1H, bs), 8.74 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=6.7Hz), 7
.65 (2H, d, J=8.74Hz), 7.57-7.49 (2H, d, J=6.7Hz), 7.03 (2H, d, J=8.4Hz)
, 6.98 (1H, s), 6.85 (1H, t, J=0.9Hz), 4.16 (2H, t, J=7.1Hz)および2.97 (
2H, t, J=7.1Hz)。
【0109】実施例32:5-シアノ-4-フェニル-N-{4-[2-(2-エチルイミダゾール-1-イル)エチ
ル]フェニル}ピリミジン-2-アミン 5-シアノ-4-フェニル-N-[4-(2-p-トルエンスルホニルオキシエチル)フェニル]
ピリミジン-2-アミン(800mg、1.70mM)および2-エチルイミダゾール(817mg、8.5m
M)から、m.p. 190-192℃の黄色固体として表記化合物(480mg)を得た。δH(CDCl3 ):8.72 (1H, s), 8.07 (2H, dd, J=5.4, 1.4Hz), 7.75 (1H, bs), 7.62-7.54 (
5H, m), 7.06 (2H, d, J=8.5Hz), 6.98 (1H, d, J=1.3Hz), 6.79 (1H, d, J=1.3
Hz), 4.09 (2H, t, J=7.0Hz), 3.02 (2H, t, J=7.0Hz), 2.51 (2H, q, J=7.6Hz)
および1.27 (3H, t, J=7.6Hz)。
【0110】実施例33:5-シアノ-4-フェニル-N-{4-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル] フェニル}ピリミジン-2-アミン 5-シアノ-4-フェニル-N-[4-(2-p-トルエンスルホニルオキシエチル)フェニル]
ピリミジン-2-アミン(500mg、1.12mM)および1,2,4-トリアゾールのナトリウム塩
(122mg、1.35mM)から、m.p. 217-218℃の黄色固体として表記化合物(188mg)を得
た。δH(d6DMSO):10.48 (1H, s), 8.94 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.96 (3H, m)
, 7.68-7.59 (5H, m), 7.11 (2H, d, J=8.5Hz), 4.42 (2H, t, J=7.1Hz)および3
.08 (2H, t, J=7.1Hz)。
【0111】実施例34:5-シアノ-4-フェニル-N-[4-(2-イミダゾール-1-イルエトキシ)フェニ ル]ピリミジン-2-アミン 5-シアノ-4-フェニル-N-[4-(2-p-トルエンスルホニルオキシエトキシ)フェニ
ル]ピリミジン-2-アミン(1.54g、3.17mM)およびイミダゾール(1.08g、15.8mM)か
ら、m.p. 185℃の黄色固体として表記化合物(790mg)を得た。δH(CDCl3):8.67
(1H, s), 8.04 (2H, d, J=8.1Hz), 7.60 (1H, s), 7.58-7.52 (5H, m), 7.45 (1
H, s), 7.07 (1H, s), 7.05 (1H, t, J=1.2Hz), 6.91 (1H, d, J=2.2Hz), 6.88
(1H, d, J=2.2Hz), 4.35 (2H, t, J=5.0Hz)および4.23 (2H, t, J=5.0Hz)。 5-シアノ-4-フェニル-N-[4-(2-p-トルエンスルホニルオキシエトキシ)フェニ
ル]ピリミジン-2-アミンは、5-シアノ-4-フェニル-N-[4-(2-ヒドロキシエトキシ
)フェニル]ピリミジン-2-アミン(1.42g、4.28mM)および4-トルエンスルホニルク
ロリド(1.23g、6.4mM)から、m.p. 147℃の黄色固体として調製した。δH(CDCl3)
:8.67 (1H, s), 8.05-8.03 (2H, m), 7.83 (2H, dd, J=6.5, 1.8Hz), 7.58-7.4
9 (6H, m), 7.35 (2H, dd, J=8.6, 0.9Hz), 6.83 (2H, d, J=0.9Hz), 4.38-4.36
(2H, m), 4.18-4.16 (2H, m)および2.45 (3H, s)。
【0112】 5-シアノ-4-フェニル-N-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリミジン-2-
アミンは、1-フェニル-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オン(1.41g、7.0
mM)、硝酸4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニルグアニジニウム(2.0g、7.7mM)およ
び水酸化ナトリウム(340mg、8.4mM)から、m.p. 151℃の黄色固体(1.54g)として
調製した。δH(CDCl3):8.67 (1H, s), 8.04 (2H, d, J=7.7Hz), 7.58-7.52 (5H
, m), 7.45 (1H, s), 6.95 (2H, dd, J=6.7, 2.3Hz), 4.12-4.09 (2H, m), 4.00
-3.97 (2H, m)および2.05-2.01 (1H, m)。
【0113】実施例35:5-シアノ-N-{4-[2-(2-エチルイミダゾール-1-イル)エトキシ]フェニ
ル}-4-チエン-2-イルピリミジン-2-アミン 5-シアノ-N-[4-(2-p-トルエンスルホニルオキシエトキシ)フェニル]-4-チエン
-2-イルピリミジン-2-アミン(1.5g、3.0mM)および2-エチルイミダゾール(1.46g
、15.2mM)から、m.p. 205℃の淡黄色固体として、表記化合物(0.94g)を得た。δ
H(CDCl3):8.59 (1H, s), 8.41 (1H, d, J=4.0Hz), 7.63 (1H, d, J=5.0Hz), 7.
53 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.22 (1H, m), 6.97 (2H, d, J=6.5Hz), 6.88 (2H,
d, J=9.0Hz), 4.24 (4H, dd, J=6.8, 4.3Hz), 2.78 (2H, q, J=7.8Hz)および1.
39 (3H, t, J=7.5Hz)。 5-シアノ-N-[4-(2-p-トルエンスルホニルオキシエトキシ)フェニル]-4-チエン
-2-イルピリミジン-2-アミンは、5-シアノ-N-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニ
ル]-4-チエン-2-イルピリミジン-2-アミン(8.02g、23.7mM)および4-トルエンス
ルホニルクロリド(9.0g、47.4mM)から、m.p. 160℃の黄色固体(4.97g)として調
製した。δH(d6DMSO):10.32 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=3.9Hz),
7.99 (1H, d, J=5.0Hz), 7.80 (2H, d, J=8.3Hz), 7.64 (2H, m), 7.47 (2H, d
, J=8.3Hz), 7.33 (1H, t, J=4.5Hz), 6.85 (2H, d, J=9.0Hz), 4.33 (2H, t, J
=4.0Hz), 4.15 (2H, m)および2.41 (3H, s)。
【0114】実施例36:5-シアノ-N-[4-{2-(2-メチルイミダゾール-1-イル)エトキシ}フェニ
ル]-4-チエン-2-イルピリミジン-2-アミン 5-シアノ-N-[4-(2-p-トルエンスルホニルオキシエトキシ)フェニル]-4-チエン
-2-イルピリミジン-2-アミン(2.0g、4.07mM)および2-メチルイミダゾール(1.67g
、5mM)から、m.p. 190℃の黄色固体として表記化合物(0.87g)を得た。δH(d6DMS
O):10.30 (1H, bs), 8.83 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=3.8Hz), 7.97 (1H, d, J=
5.0Hz), 7.65 (1H, bs), 7.32 (1H, t, J=4.0Hz), 7.10 (1H, s), 6.93 (2H, d,
J=8.7Hz), 6.72 (1H, s), 4.23 (4H, m)および2.32 (3H, s)。
【0115】実施例37:5-シアノ-N-[4-(2-イミダゾール-1-イルエトキシ)フェニル]-4-チエ
ン-2-イルピリミジン-2-アミン 5-シアノ-N-[4-(2-p-トルエンスルホニルオキシエトキシ)フェニル]-4-チエン-2
-イルピリミジン-2-アミン(2.45g、5.07mM)およびイミダゾール(1.7g、25mM)か
ら、m.p. 199-200℃の黄色固体として表記化合物(1.0g)を得た。δH(d6DMSO):9
.90 (1H, bm), 8.76 (1H, d, J=1.0Hz), 8.26 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J=5.0,
1.1Hz), 7.65 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J=5.0, 3.8Hz), 7.20 (1H, t, J=1.2Hz)
, 6.94 (3H, m), 4.36 (2H, m)および4.30 (2H, m)。
【0116】実施例38:5-シアノ-N-[4-(2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)フェニル] -4-チエン-2-イルピリミジン-2-アミン 5-シアノ-N-[4-(2-p-トルエンスルホニルオキシエトキシ)フェニル]-4-チエン
-2-イルピリミジン-2-アミン(1.29g、3.6mM)および1,2,4-トリアゾールナトリウ
ム塩(990mg、10.9mM)から、m.p. 180-182℃の黄色固体として表記化合物(500mg)
を得た。δH(d6DMSO):8.84 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=4.0Hz),
7.98-7.99 (2H, m), 7.63 (2H, bs), 7.32 (1H, dd, J=4.0Hz), 6.92 (2H, d, J
=8.8Hz), 4.57 (2H, t, J=5.1Hz)および4.34 (2H, t, J=5.1Hz)。
【0117】実施例39:5-シアノ-N-[4-(2-(1,3,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)フェニル] -4-チエン-2-イルピリミジン-2-アミン 実施例38と同様の試薬であって、副生成物として生成されたものから、表記化
合物を、m.p. 228℃の黄色固体(100mg)として得た。δH(d6DMSO):8.84 (1H, s)
, 8.56 (2H, s), 8.25 (1H, d, J=3.9Hz), 7.98 (1H, d, J=4.9Hz), 7.65 (2H,
bs), 7.33 (1H, t, J=4.5Hz), 6.95 (2H, d, J=8.9Hz), 4.44 (2H, t, J=5.0Hz)
および4.26 (2H, t, J=5.0Hz)。
【0118】実施例40:5-シアノ-N-{4-[2-(1H-イミダゾール-2-イルアミノ)エトキシ]フェニ ル}-4-チエン-2-イルピリミジン-2-アミン 5-シアノ-N-[4-(2-p-トルエンスルホニルオキシエトキシ)フェニル]-4-チエン
-2-イルピリミジン-2-アミン(500mg、0.78mM)および2-アミノイミダゾール硫酸
塩(500mg、3.78mM)から、m.p. 140℃の黄色固体として表記化合物(170mg)を得た
。δH:8.84 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=4.0Hz), 7.98 (1H, d, J=5.0Hz), 7.76-
7.60 (2H, m), 7.35-7.32 (1H, m), 6.93 (2H, d, J=8.7Hz), 6.64 (1H, s), 6.
36 (1H, s), 5.34 (1H, m)および4.08 (4H, m)。
【0119】実施例41:5-シアノ-N-[4-(2-イミダゾール-1-イルエチル)フェニル]-4-チエン- 2-イルピリミジン-2-アミン 5-シアノ-[4-チエン-2-イル]-N-[4-(2-p-トルエンスルホニルオキシエチル)フ
ェニル]ピリミジン-2-アミン(550mg、1.15mM)およびイミダゾール(393mg、5.77m
M)から、m.p. 187℃の黄色固体として表記化合物(300mg)を得た。δH(CDCl3):8
.62 (1H, s), 8.43 (1H, dd, J=3.2, 1.0Hz), 7.65 (1H, dd, J=5.9, 1.0Hz), 7
.59 (2H, d, J=8.2Hz), 7.51 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J=4.0, 1
.0Hz), 7.10-7.05 (3H, m), 6.85 (1H, s), 4.19 (2H, t, J=7.0Hz)および3.06
(2H, t, J=7.0Hz)。 5-シアノ-4-チエン-2-イル-N-[4-(2-p-トルエンスルホニルオキシエチル)フェ
ニル]ピリミジン-2-アミンは、5-シアノ-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]-
4-チエン-2-イルピリミジン-2-アミン(1.39g、4.30mM)および4-トルエンスルホ
ニルクロリド(1.23g、6.5mM)から、m.p. 190℃の黄色固体(1.15g)として調製し
た。δH(CDCl3):8.62 (1H, s), 8.43 (1H, dd, J=3.1, 1.0Hz), 7.66-7.61 (3H
, m), 7.45 (1H, s), 7.28-7.22 (3H, m), 3.73 (2H, t, J=7.3Hz)および3.09 (
2H, t, J=7.3Hz)。
【0120】 5-シアノ-N-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]-4-チエン-2-イルピリミジン-
2-アミンは、1-チエン-2-イル-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オン(2.1
7g、10.5mM)、硝酸4-(2-ヒドロキシエチル)フェニルグアニジニウム(2.8g、11.6
mM)および粉末化水酸化ナトリウム(505mg)から、m.p. 178℃の黄色固体として調
製した。δH(d6DMSO):10.36 (1H, s), 8.86 (1H, s), 8.26 (1H, m), 8.00 (1H
, d, J=4.1Hz), 7.64 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J=4.0, 1.0Hz), 7.20 (2H, d, J
=8.4Hz), 4.60 (1H, t, J=5.2Hz), 3.58 (2H, t, J=7.0Hz)および2.69 (2H, t,
J=7.0Hz)。 以下の実施例42-71の化合物は、実施例1の化合物と同等な方法で調製した。
【0121】実施例42:5-シアノ-N-[4-(イミダゾール-1-イル)フェニル]-4-フェニルピリミ
ジン-2-アミン 1-フェニル-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オン(1.5g、7.49mM)、硝
酸4-イミダゾール-1-イルフェニルグアニジニウム(2.45g、7.40mM)および水酸化
ナトリウム(600mg、15mM)から、m.p. 278-280℃の黄色固体として表記化合物(1.
40g)を得た。δH:10.69 (1H, bs), 9.00 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.98-7.91 (
4H, m), 7.70-7.60 (6H, m)および7.10 (1H, s)。
【0122】実施例43:5-シアノ-N-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-4-フェニルピ リミジン-2-アミン 1-フェニル-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オン(250mg、1.25mM)、硝
酸4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニルグアニジニウム(523mg、1.25mM)およ
び水酸化ナトリウム(108mg、2.7mM)から、m.p. 152-153℃の黄色固体として表記
化合物(230mg)を得た。δH(d6DMSO):10.37 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.94 (2H,
m), 7.62 (5H, m), 6.94 (2H, dt, J=9.0, 2.0Hz), 4.02 (2H, t, J=5.8Hz), 2
.61 (2H, t, J=5.8Hz)および2.21 (6H, s)。
【0123】実施例44:5-シアノ-N-[3,5-ジメチル-4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]-4-
フェニルピリミジン-2-アミン 1-フェニル-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オン(250mg、1.25mM)、硝
酸3,5-ジメチル-4-(2-モルホリノエトキシ)フェニルグアニジニウム(523mg、1.2
5mM)および水酸化ナトリウム(108mg、2.7mM)から、m.p. 160-162℃の黄色固体と
して表記化合物(317mg)を得た。δH(d6DMSO):10.32 (1H, s), 8.92 (1H, s), 7
.96 (2H, m), 7.64-7.59 (3H, m), 7.42 (2H, bs), 3.83 (2H, t, J=5.7Hz), 3.
59 (4H, t, J=4.6Hz), 2.68 (2H, t, J=5.7Hz), 2.50 (4H, m)および2.23 (6H,
s)。
【0124】実施例45:5-シアノ-N-[3,5-ジメトキシフェニル]-4-フェニルピリミジン-2-ア
ミン 1-フェニル-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オン(250mg、1.25mM)、硝
酸3,5-ジメトキシフェニルグアニジニウム(321mg、1.4mM)および水酸化ナトリウ
ム(56mg、1.4mM)から、m.p. 206-207℃の黄色固体として表記化合物(280mg)を得
た。δH(d6DMSO):10.47 (1H, s), 8.98 (1H, s), 7.99 (2H, m), 7.63 (3H, m)
, 7.13 (2H, bs), 6.25 (1H, t, J=2.2Hz)および3.78 (3H, s)。
【0125】実施例46:5-シアノ-N-[3,4-ジメトキシフェニル]-4-フェニルピリミジン-2-ア
ミン 1-フェニル-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オン(250mg、1.25mM)、硝
酸3,4-ジメトキシフェニルグアニジニウム(348mg、1.25mM)および水酸化ナトリ
ウム(56mg)から、m.p. 155-157℃の橙色固体として表記化合物(107mg)を得た。
δH(d6DMSO):9.78 (1H, bs), 8.80 (1H, s), 8.00 (2H, m), 7.63-7.51 (3H, m
), 7.25 (1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 6.94 (1H, d, J=8.7Hz), 3.79 (3H, s)およ
び3.78 (3H, s)。
【0126】実施例47:5-シアノ-4-フェニル-N-[フェニル]ピリミジン-2-アミン 1-フェニル-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オン(1.0g、5.0mM)、硝酸
フェニルグアニジニウム(830mg、2.5mM)および水酸化ナトリウム(200mg、5.0mM)
から、m.p. 160-161℃の黄色固体として表記化合物(660mg)を得た。δH(CDCl3)
:8.71 (1H, s), 8.08-8.05 (2H, m), 7.66-7.51 (6H, m), 7.42-7.36 (2H, m)
および7.19-7.13 (1H, m)。
【0127】実施例48:5-シアノ-4-インドール-3-イル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ピ
リミジン-2-アミン 1-インドール-3-イル-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オン(1.0g、4.1
8mM)、硝酸3,4,5-トリメトキシフェニルグアニジニウム(1.20g、4.18mM)および
水酸化ナトリウム(167mg、4.18mM)から、m.p. 200-201℃の黄色固体として表記
化合物(475mg)を得た。δH(d6DMSO):12.04 (1H, bs), 10.04 (1H, s), 8.77 (1
H, s), 8.52 (1H, s), 8.50 (1H, bs), 7.52 (1H, d, J=8.1Hz), 7.24 (2H, t,
J=7.4Hz), 7.12 (2H, bs), 3.70 (6H, s)および3.66 (3H, s)。
【0128】 1-インドール-3-イル-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オンは、3-(シ
アノアセチル)インドール(4.0g、mM)およびジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール(4.1mL、23.9mM)から、m.p. 187-188℃の黄色固体として表記化合物(2.4g
)を得た。δH(d6DMSO):11.73 (1H, bs), 8.26 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J=6.8,
1.3Hz), 7.98 (1H, s), 7.47-7.44 (1H, m), 7.20-7.09 (2H, m), 3.35 (3H, s
)および3.26 (3H, s)。 3-(シアノアセチル)インドールは、アセトニトリル(300mL)中にインドール(11
.71g、0.10mM)およびシアノ酢酸カリウム(24.6g、0.2mM)を懸濁させ、これにメ
タンスルホニルクロリド(7.7mL、0.1mM)を添加することによって調製した。得ら
れた混合物を、周囲温度にて1時間攪拌し、次いで炭酸ナトリウム(水50mL中10g)
を添加した。5分後に、得られた有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃
縮した。得られた残渣を、エタノール(100mL)から再結晶して、m.p. 226-227℃
の橙色の固体(4.31g)として所定の物質を得た。δH(d6DMSO):12.20 (1H, bs),
8.38 (1H, d, J=2.8Hz), 8.14-8.10 (1H, m), 7.53-7.50 (1H, m), 7.25-7.21 (
2H, m)および4.49 (2H, s)。
【0129】実施例49:5-シアノ-4-インドール-3-イル-N-[4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)
フェニル]ピリミジン-2-アミン 1-インドール-3-イル-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オン(289mg、1.
2mM)、硝酸4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニルグアニジニウム(320mg、1.2
mM)および水酸化ナトリウム(48mg、mM)から、m.p. 329-330℃の黄色固体として
表記化合物(270mg)を得た。δH(d6DMSO):12.00 (1H, bs), 10.39 (1H, bs), 9.
26 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.55 (2H, bm), 8.28-8.21 (1H, m), 7.96 (2H, d,
J=8.8Hz), 7.86 (2H, d, J=8.8Hz), 7.56-7.52 (1H, m), 7.28-7.15 (2H, m)お
よび3.30 (1H, bs)。
【0130】実施例50:5-シアノ-4-チアゾール-2-イル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ピ
リミジン-2-アミン 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-チアゾール-2-イルプロペン-1-オン(300mg、13
.8mM)、硝酸3,4,5-トリメトキシフェニルグアニジニウム(436mg、15.2mM)および
水酸化ナトリウム(61mg、15.2mM)から、m.p. 223℃の黄色固体として表記化合物
(324mg)を得た。δH(d6DMSO):10.52 (1H, bs), 9.03 (1H, s), 8.28 (1H, d, J
=3.0Hz), 8.22 (1H, d, J=3.0Hz), 7.23 (2H, s), 3.88 (6H, s)および3.72 (3H
, s)。
【0131】 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-チアゾール-2-イルプロペン-1-オンは、2-シア
ノアセチルチアゾール(400mg、2.94mM)およびジメチルホルムアミドジメチルア
セタール(1.5mL)から、m.p. 126℃の黄色固体として調製した。δH(CDCl3):8.8
9 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=3.3Hz), 7.60 (1H, d, J=3.1Hz), 3.54 (3H, s)お
よび3.35 (3H, s)。 2-シアノアセチルチアゾールは、2-エトキシカルボニルチアゾール(1.08g、6.88
mM)、アセトニトリル(360mL、7.57mM)および水素化ナトリウム[60%オイル分散液
](303mg、7.57mM)の、ベンゼン(20mL)およびDMF(2mL)溶液を、80℃にて90分間加
熱することによって調製した。冷却後に、得られた沈殿を濾過により集め、水(6
0mL)に溶解した。この溶液を、冷2M塩酸(100mL)中に注ぎ、得られた沈殿を濾過
により集め、m.p. 109℃の黄色固体として所定の生成物(200mg)を得た。δH(CDC
l3):8.06 (1H, d, J=2.9Hz), 7.82 (1H, d, J=2.9Hz)および4.32 (2H, s)。
【0132】実施例51:5-シアノ-4-チアゾール-2-イル-N-[4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)
フェニル]ピリミジン-2-アミン 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-チアゾール-2-イルプロペン-1-オン(300mg、1.
38mM)、硝酸4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニルグアニジニウム(425mg、1.
38mM)および水酸化ナトリウム(61mg、1.52mM)から、m.p. 331℃の黄色固体とし
て表記化合物(381mg)を得た。δH(d6DMSO):10.86 (1H, bs), 9.30 (1H, s), 9.
10 (1H, s), 8.31-8.25 (3H, m), 8.01 (2H, dapp, J=8.6Hz)および7.93 (2H, d
app, J=8.6Hz)。
【0133】実施例52:5-シアノ-N-[3,4-ジメトキシフェニル]-4-チアゾール-2-イルピリミ
ジン-2-アミン 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-チアゾール-2-イルプロペン-1-オン(500mg、2.
3mM)、硝酸3,4-ジメトキシフェニルグアニジニウム(585mg、2.3mM)および水酸化
ナトリウム(100mg、2.3mM)から、m.p. 258℃の黄色固体として表記化合物(721mg
)を得た。δH(d6DMSO):9.98 (1H, bs), 8.66 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=3.1Hz)
, 7.87 (1H, d, J=3.1Hz), 7.20 (1H, d, J=1.8Hz), 6.96-6.93 (1H, m), 6.67
(1H, d, J=8.4Hz)および5.79 (2H, s)。
【0134】実施例53:5-シアノ-4-チアゾール-2-イル-N-{4-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イ
ル)エトキシ]フェニル}ピリミジン-2-アミン 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-チアゾール-2-イルプロペン-1-オン(500mg、2.
3mM)、硝酸4-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ]フェニルグアニジニウ
ム(714mg、2.3mM)および水酸化ナトリウム(100mg、2.3mM)から、m.p. 224℃の黄
色固体として表記化合物(812mg)を得た。δH(d6DMSO):10.02 (1H, s), 8.70 (1
H, s), 8.33 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=3.1Hz), 7.91 (1H, d, J=3.1Hz), 7.77
(1H, s), 7.47 (2H, d, J=8.8Hz), 6.79-6.76 (2H, m), 4.41 (2H, t, J=5.2Hz)
および4.23(2H, t, J=5.2Hz)。
【0135】実施例54:5-シアノ-4-チアゾール-2-イル-N-{4-[2-(1,2,3-トリアゾール-1-イ
ル)エトキシ]フェニル}ピリミジン-2-アミン 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-チアゾール-2-イルプロペン-1-オン(700mg、3.
2mM)、硝酸4-[2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ]フェニルグアニジニウ
ム(1.0g、3.2mM)および水酸化ナトリウム(136mg、3.2mM)から、m.p. 203℃の黄
色固体として表記化合物(0.98g)を得た。δH(d6DMSO):10.21 (1H, bs), 8.90 (
1H, s), 8.21 (1H, d, J=2.9Hz), 8.14 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=2.9Hz), 7.73
(1H, s), 7.68-7.66 (2H, m), 6.99-6.95 (2H, m), 4.81 (2H, t, J=5.1Hz)お
よび4.47(2H, t, J=5.1Hz)。
【0136】実施例55:5-シアノ-4-チアゾール-2-イル-N-{4-[2-(1,2,3-トリアゾール-2-イ
ル)エトキシ]フェニル}ピリミジン-2-アミン 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-チアゾール-2-イルプロペン-1-オン(700mg、3.
2mM)、硝酸4-[2-(1,2,3-トリアゾール-2-イル)エトキシ]フェニルグアニジニウ
ム(1.0g、3.2mM)および水酸化ナトリウム(136mg、3.2mM)から、m.p. 203℃の黄
色固体として表記化合物(1.1g)を得た。δH(d6DMSO):10.19 (1H, s), 8.87 (1H
, s), 8.19 (1H, d, J=3.1Hz), 8.09 (1H, d, J=3.1Hz), 7.76 (2H, s), 7.66-7
.62 (2H, m), 6.95-6.91 (2H, m), 4.80-4.78 (2H, m)および4.52 (2H, t, J=5.
5Hz)。
【0137】実施例56:5-シアノ-N-[4-(2-イミダゾール-1-イルエトキシ)フェニル]-4-チア
ゾール-2-イルピリミジン-2-アミン 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-チアゾール-2-イルプロペン-1-オン(700mg、3.
2mM)、硝酸4-(2-イミダゾール-1-イルエトキシ)フェニルグアニジニウム(1.0g、
3.2mM)および水酸化ナトリウム(160mg、3.8mM)から、m.p. 221℃の黄色固体と
して表記化合物(981mg)を得た。δH(d6DMSO):9.93 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.
16 (1H, d, J=3.12Hz), 8.03 (1H, d, J=3.1Hz), 7.67-7.62 (3H, m), 7.18 (1H
, d, J=1.0Hz), 6.99-6.91 (3H, m)および4.37-4.29 (4H, m)。
【0138】実施例57:5-シアノ-N-[4-フルオロフェニル]-4-チアゾール-2-イルピリミジン- 2-アミン 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-チアゾール-2-イルプロペン-1-オン(700mg、3.
2mM)、硝酸4-フルオロフェニルグアニジニウム(700mg、3.2mM) および水酸化ナ
トリウム(160mg、3.8mM)から、m.p. 263℃の黄色固体として表記化合物(891mg)
を得た。δH(d6DMSO):10.10 (1H, s), 8.88 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=3.1Hz),
8.05 (1H, d, J=3.1Hz), 7.78-7.75 (2H, m), 7.20-7.15 (2H, m)。
【0139】実施例58:5-シアノ-4-フェニル-N-{4-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキ
シ]フェニル}ピリミジン-2-アミン 1-フェニル-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オン(470mg、2.35mM)、硝
酸4-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ]フェニルグアニジニウム(800mg
、2.6mM)および水酸化ナトリウム(113mg、2.8mM)から、m.p. 105℃の黄色固体と
して表記化合物(390mg)を得た。δH(d6DMSO):10.36 (1H, s), 8.89 (1H, s), 7
.97 (1H, s), 7.92 (2H, d, J=7.9Hz), 7.61-7.58 (5H, m), 6.90 (2H, d, J=9.
1Hz), 4.56 (2H, t, J=5.0Hz)および4.32 (2H, t, J=5.0Hz)。
【0140】実施例59:5-シアノ-4-フェニル-N-{4-[2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキ
シ]フェニル}ピリミジン-2-アミン 1-フェニル-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オン(412mg、2.05mM)、硝
酸4-[2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ]フェニルグアニジニウム(700mg
、2.06mM)および水酸化ナトリウム(100mg、2.5mM)から、m.p. 178℃の黄色固体
として表記化合物(300mg)を得た。δH:10.37 (1H, s), 8.90 (1H, s), 7.92 (2
H, d, J=7.9Hz), 7.73 (1H, s), 7.61-7.58 (5H, m), 6.92 (2H, d, J=9.1Hz),
4.77 (2H, t, J=5.1Hz)および4.38 (2H, t, J=5.1Hz)。
【0141】実施例60:5-シアノ-4-フェニル-N-{4-[2-(1,2,3-トリアゾール-2-イル)エトキ
シ]フェニル}ピリミジン-2-アミン 1-フェニル-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オン(470mg、2.55mM)、硝
酸4-[2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ]フェニルグアニジニウム(800mg
、2.56mM)および水酸化ナトリウム(113mg、2.8mM)から、m.p. 156℃の黄色固体
として表記化合物(430mg)を得た。δH(d6DMSO):10.30 (1H, s), 8.89 (1H, s),
7.92 (2H, d, J=7.9Hz), 7.79 (2H, s), 7.61-7.58 (5H, m), 6.89 (2H, d, J=
9.1Hz), 4.78 (2H, t, J=5.1Hz)および4.46 (2H, t, J=5.1Hz)。
【0142】実施例61:5-シアノ-N-[4-ヒドロキシフェニル]-4-フェニルピリミジン-2-アミ
1-フェニル-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オン(1.51g、7.55mM)、硝
酸4-ヒドロキシフェニルグアニジニウム(1.78g、8.3mM)および水酸化ナトリウム
(362mg、9.06mg)から、m.p. 201℃の黄色固体として表記化合物(1.23g)を得た。
δH(d6DMSO):10.23 (1H, s), 9.26 (1H, s), 8.85 (1H, d, J=1.0Hz), 7.92 (2
H, dd, J=7.0, 1.0Hz), 7.59 (3H, m), 7.48 (2H, d, J=8.0Hz)および6.73 (2H,
d, J=8.0Hz)。
【0143】実施例62:5-シアノ-N-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル]-4-ピリジン-3-イ
ルピリミジン-2-アミン 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-ピリジン-3-イルプロペン-1-オン(1.20g、5.95
mM)、硝酸4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニルグアニジニウム(1.54g、5.95mM)お
よび水酸化ナトリウム(262mg、6.34mM)から、m.p. 209-210℃の黄色固体として
表記化合物(1.28g)を得た。δH(d6DMSO):10.43 (1H, bs), 9.07 (1H, d, J=1.9
Hz), 8.93 (1H, s), 8.77 (1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 8.31-8.28 (1H, m), 7.65-
7.60 (3H, m), 6.92 (2H, d, J=9.0Hz), 4.82 (1H, t, J=5.6Hz), 3.96 (2H, t,
J=5.0Hz)および3.69 (2H, q, J=5.1Hz)。
【0144】実施例63:5-シアノ-4-ピリジン-3-イル-N-[4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)フ
ェニル]ピリミジン-2-アミン 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-ピリジン-3-イルプロペン-1-オン(516g、2.56m
M)、硝酸4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニルグアニジニウム(679mg、2.56m
M)および水酸化ナトリウム(113mg、2.82mM)から、m.p. 250-251℃の黄色固体と
して表記化合物(425mg)を得た。δH:10.79 (1H, bs), 9.20 (1H, s), 9.12 (1H
, s), 9.04 (1H, s), 8.81 (1H, bm), 8.35-8.32 (1H, bm), 8.20 (1H, s), 7.9
3 (2H, d, J=8.6Hz), 7.82 (2H, d, J=8.6Hz)および7.65 (1H, bs)。
【0145】実施例64:5-シアノ-N-[4-モルホリノフェニル]-4-ピリジン-3-イルピリミジン- 2-アミン 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-ピリジン-3-イルプロペン-1-オン(516g、2.56m
M)、硝酸4-モルホリノフェニルグアニジニウム(725mg、2.56mM) および水酸化ナ
トリウム(113mg、2.82mM)から、m.p. 199-200℃の橙色の固体として表記化合物(
707mg)を得た。δH(d6DMSO):10.39 (1H, bs), 9.07 (1H, d, J=1.8Hz), 8.91 (
1H, s), 8.78 (1H, dd, J=4.9, 1.6Hz), 8.31-8.28 (1H, m), 7.65-7.56 (3H, m
), 6.93 (2H, d, J=9.1Hz), 3.74-3.70 (4H, m)および3.07-3.04 (4H, m)。
【0146】実施例65:5-シアノ-N-[4-フルオロフェニル]-4-インドール-3-イルピリミジン- 2-アミン 1-インドール-3-イル-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オン(950mg、3.
97mM)、硝酸4-フルオロフェニルグアニジニウム(858mg、3.97mM)および水酸化ナ
トリウム(176mg)から、m.p. 256-257℃の黄白色固体として表記化合物(200mg)を
得た。δH(d6DMSO):11.83 (1H, bs), 9.91 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.51 (1H,
s), 8.50-8.47 (1H, m), 7.78-7.73 (2H, m), 7.53 (1H, dt, J=7.2, 0.8Hz)お
よび7.27-7.13 (4H, m)。
【0147】実施例66:5-シアノ-N-[4-(2-イミダゾール-1-イルエトキシ)フェニル]-4-イン
ドール-3-イルピリミジン-2-アミン 1-インドール-3-イル-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オン(300mg、1.
25mM)、硝酸4-(2-イミダゾール-1-イルエトキシ)フェニルグアニジニウム(465mg
、1.25mM) および水酸化ナトリウム(100mg、2.5mM)から、m.p. 238-239℃の黄色
固体として表記化合物(150mg)を得た。δH(d6DMSO):12.02 (1H, bs), 10.04 (1
H, s), 8.72 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.33 (1H, bm), 7.68 (1H, s), 7.63-7.5
5 (3H, m), 7.28-7.23 (2H, m), 7.22-7.05 (2H, bm), 6.98-6.91 (3H, m), 4.5
2 (2H, t, J=5.0Hz)および4.26 (2H, t, J=5.0Hz)。
【0148】実施例67:5-シアノ-4-ピリジン-3-イル-N-{4-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル) エトキシ]フェニル}ピリミジン-2-アミン 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-ピリジン-3-イルプロペン-1-オン(800mg、3.97
mM)、硝酸4-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ]フェニルグアニジニウム
(1.23g、3.97mM)および水酸化ナトリウム(176mg、4.4mM)から、m.p. 180-181℃
の黄色固体として表記化合物(1.0g)を得た。δH(d6DMSO):10.45 (1H, bs), 9.0
7 (1H, d, J=1.8Hz), 8.93 (1H, s), 8.77 (1H, dd, J=4.8, 1.5Hz), 8.55 (1H,
s), 8.29 (1H, d, J=8.1Hz), 7.97 (1H, s), 7.64-7.60 (3H, m), 6.91 (2H, d
, J=9.0Hz), 4.56 (2H, t, J=5.0Hz)および4.32 (2H, t, J=5.0Hz)。
【0149】実施例68:5-シアノ-4-ピリジン-3-イル-N-{4-[2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル) エトキシ]フェニル}ピリミジン-2-アミン 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-ピリジン-3-イルプロペン-1-オン(516mg、2.56
mM)、硝酸4-[2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ]フェニルグアニジニウム
(800mg、2.56mM)および水酸化ナトリウム(113mg、2.82mM)から、m.p. 177-178℃
の黄色固体として表記化合物(531mg)を得た。δH(d6DMSO):10.45 (1H, bs), 9.
08 (1H, s), 8.93 (1H, s), 8.78 (1H, dd, J=4.8, 1.5Hz), 8.31-8.28 (1H, m)
, 8.17 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.65-7.60 (3H, m), 6.92 (2H, d, J=9.0Hz)お
よび4.77 (2H, t, J=5.0Hz)。
【0150】実施例69:5-シアノ-4-ピリジン-3-イル-N-{4-[2-(1,2,3-トリアゾール-1-2-イ
ル)エトキシ]フェニル}ピリミジン-2-アミン 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-ピリジン-3-イルプロペン-1-オン(800mg、3.97mM
)、硝酸4-[2-(1,2,3-トリアゾール-2-イル)エトキシ]フェニルグアニジニウム(1
.23g、3.97mM)および水酸化ナトリウム(176mg、4.4mM)から、m.p. 179-180℃の
黄色固体として表記化合物(970mg)を得た。δH(d6DMSO):10.45 (1H, bs), 9.08
(1H, d, J=1.6Hz), 8.93 (1H, s), 8.78 (1H, dd, J=5.0, 1.6Hz), 8.32-8.27
(1H, m), 7.79 (2H, s), 7.65-7.59 (3H, m), 6.90 (2H, d, J=9.1Hz), 4.78 (2
H, t, J=5.2Hz)および4.46 (2H, t, J=5.1Hz)。
【0151】実施例70:5-シアノ-N-{4-[2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ]フェニル} -4-チエン-3-イルピリミジン-2-アミン 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-チエン-3-イルプロペン-1-オン(557mg、2.7mM)
、硝酸4-[2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ]フェニルグアニジニウム(92
0mg、3.0mM)および水酸化ナトリウム(130mg、3.2mM)から、m.p. 177℃の黄色固
体として表記化合物(710mg)を得た。δH(d6DMSO):10.28 (1H, s), 8.84 (1H, s
), 8.48 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=0.8Hz), 7.78-7.73 (3H, m), 7.61 (2H, d,
J=7.6Hz), 6.91 (2H, d, J=8.9Hz)および4.77 (2H, t, J=5.0Hz)。 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-チエン-3-イルプロペン-1-オンは、3-シアノア
セチルチオフェン(7.64g、50.56mM)およびジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ール(20mL、152mM)から、m.p. 134℃の黄色固体(6.6g)として調製した。δH(CDC
l3):8.27 (1H, dd, J=3.0, 1.3Hz), 8.00 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J=5.0Hz),
7.27 (1H, dd, J=5.0, 3.0Hz), 3.48 (3H, s)および3.29 (3H, s)。
【0152】 3-シアノアセチルチオフェンは、実施例8の類似の出発物質と同様の方法で、3
-イソキサゾール-5-イルチオフェン(8.15g、53.9mM)および新たに調製した、ナ
トリウムエトキシド溶液(1.24g、エタノール(100mL)中ナトリウム53.9mM)から調
製し、橙色の固体として所定の物質(7.76g)を得た。δH(CDCl3):8.16 (1H, dd,
J=5.0, 1.3Hz), 7.55 (1H, dd, J=5.0, 2.3Hz), 7.40 (1H, dd, J=5.0, 2.3Hz)
および3.96 (2H, m)。 3-イソキサゾール-5-イルチオフェンは、実施例8の類似の出発物質と同様の方
法で、3-ジメチルアミノ-1-チエン-3-イルプロペン-1-オン(10g、55.2mM)および
ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.2g、60.7mM)から調製し、無色の油状物として所定
の生成物(8.15g)を得た。δH(CDCl3):8.18 (1H, d, J=1.9Hz), 7.72 (1H, t, J
=2.1Hz), 7.34 (2H, d, J=2.1Hz)および6.29 (1H, d, J=1.8Hz)。 3-ジメチルアミノ-1-チエン-3-イルプロペン-1-オンは、3-アセチルチオフェ
ン(15.0g)およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール(47.5mL、357mM)から
、m.p. 98℃の黄色固体(14g)として調製した。δH(CDCl3):7.90 (1H, dd, J=3.
0, 1.0Hz), 7.76 (1H, d, J=12.4Hz), 7.53 (1H, dd, J=5.9, 1.0Hz), 7.28-7.2
5 (1H, m), 5.57 (1H, d, J=12.4Hz)および3.03 (6H, bs)。
【0153】実施例71:5-シアノ-N-[4-(2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル)フェニル]-4 -チエン-3-イルピリミジン-2-アミン 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-チエン-3-イルプロペン-1-オン(800mg、3.9mM)
、硝酸4-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]フェニルグアニジニウム(1.26
g、4.3mM)および水酸化ナトリウム(186mg、4.7mM)から、m.p. 209℃の淡橙色固
体として表記化合物(721mg)を得た。δH(d6DMSO):10.37 (1H, s), 8.88 (1H, s
), 8.49 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.80-7.76 (2H, m), 7.63 (2H
, d, J=8.5Hz), 7.10 (2H, d, J=8.5Hz), 4.41 (2H, t, J=7.0Hz)および3.07 (2
H, t, J=7.0Hz)。 硝酸4-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]フェニルグアニジニウムは、4
-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]アニリン(5.75g、30.4mM)、シアナミ
ド(2.17g、水[2mL]中51.7mM)および濃厚硝酸(2.2mL、33.3mM)から、m.p. 183℃
の桃色の固体として調製した。δH(d6DMSO):9.40 (1H, bs), 8.33 (1H, s), 7.
94 (1H, s), 7.27-7.19 (4H, m), 7.14-7.11 (2H, m), 4.42 (2H, t, J=7.2Hz)
および3.11 (2H, t, J=7.2Hz)。
【0154】 4-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]アニリンは、4-[2-(1,2,4-トリア
ゾール-1-イル)エチル]-ニトロベンゼン(7.0g、32.1mM)から、実施例12の同様な
中間体の製造と類似の方法で、m.p. 79℃の黄白色固体(5.8g)として調製した。
δH:7.93 (1H, s), 7.73 (1H, s), 6.79 (2H, d, J=8.5Hz), 6.58 (2H, d, J=8
.5Hz), 4.31 (2H, t, J=7.0Hz), 3.30 (2H, bs)および3.30 (2H, t, J=7.0Hz)。 4-[2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]-ニトロベンゼンは、4-[2-p-トル
エンスルホニルオキシエチル]ニトロベンゼン(2.77g、8.6mM)および1,2,4-トリ
アゾールナトリウム塩(942mg、10.3mM)から、m.p. 97℃の桃色の固体(2.0g)とし
て得た。δH(CDCl3):8.12 (2H, d, J=9.0Hz), 8.00 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7
.20 (2H, m), 4.44 (2H, t, J=7.0Hz)および3.32 (2H, t, J=7.0Hz)。 4-[2-p-トルエンスルホニルオキシエチル]ニトロベンゼンは、4-ニトロフェネ
チルアルコール(20.0g、120mM)および4-トルエンスルホニルクロリド(34.2g、18
0mM)から、m.p. 133℃の黄色固体(3.0g)として調製した。δH(CDCl3):8.10 (2H
, d, J=9.0Hz), 7.66 (2H, d, J=9.0Hz), 7.26 (4H, m), 4.29 (2H, t, J=6.0Hz
), 3.07 (2H, t, J=6.0Hz)および2.43 (3H, s)。
【0155】実施例72:4-(2-アミノピリジン-5-イル)-5-シアノ-N-(4-フルオロフェニル)ピ
リミジン-2-アミン 5-シアノ-N-(4-フルオロフェニル)-4-[2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジ
ン-5-イル]ピリミジン-2-アミン(104mg、0.24mM)を、アセトニトリル(4mL)、MeO
H(2mL)およびジクロロメタン(2mL)に分散した懸濁液に、水(1mL)に硝酸アンモニ
ウム第二セリウム(133mg、0.24mM)を溶解した溶液を滴下した。0.5時間後に、こ
の反応液を、飽和NaHCO3溶液に注ぎ、CHCl2で抽出した。得られた有機相を乾燥(
MgSO4)し、減圧下で濃縮して、m.p. 289℃の淡黄色の固体として表記化合物(42m
g)を得た。δH(d6DMSO):9.93 (1H, s), 8.76 (1H, d, J=2.3Hz), 8.74 (1H, s)
, 8.09 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.77-7.73 (2H, bm), 7.18-7.13 (2H, m), 6.
85 (1H, s)および6.63 (1H, d, J=8.8Hz)。
【0156】 5-シアノ-N-(4-フルオロフェニル)-4-[2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジ
ン-5-イル]ピリミジン-2-アミンは、実施例7の表記化合物の製造と同様な方法
で、4-(2-クロロピリジン-5-イル)-5-シアノ-N-(4-フルオロフェニル)ピリミジ
ン-2-アミン(764m、2.3mM)およびp-メトキシベンジルアミン(644mg、4.6mM)から
、黄色固体(432mg)として得た。δH(d6DMSO):10.35 (1H, s), 8.82 (1H, s), 8
.77 (1H, d, J=2.3Hz), 8.04 (1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.84 (1H, t, J=5.6Hz)
, 7.77-7.74 (1H, m), 7.28 (2H, d, J=8.6Hz), 7.21 (2H, t, J=8.9Hz), 6.90
(2H, d, J=8.6Hz), 6.66 (1H, d, J=8.9Hz), 4.51 (2H, s)および3.73 (3H, s)
。 4-(2-クロロピリジン-5-イル)-5-シアノ-N-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-
2-アミンは、1-(2-クロロピリジン-5-イル)-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペ
ン-1-オン(8.0g、36mM)、硝酸4-フルオロフェニルグアニジニウム(8.23g、37.8m
M)および水酸化ナトリウム(1.49g、37.8mM)から、黄色固体(7.23g)として得た。
δH(d6DMSO):10.66 (1H, bs), 9.00 (1H, s), 8.95 (1H, d, J=2.3Hz), 8.38 (
1H, dd, J=8.4, 2.5Hz), 7.80 (1H, d, J=8.4Hz), 7.77-7.74 (2H, m)および7.2
4-7.20 (2H, m)。
【0157】実施例73:5-シアノ-4-{2-([2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ)ピリジン-5-イ
ル}-N-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン 4-(2-クロロピリジン-5-イル)-5-シアノ-N-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-
2-アミン(600mg、1.8mM)およびN,N-ジエチルエチレンジアミン(430mg)から、実
施例7の化合物と同様な方法で、m.p. 166℃の黄色固体として表記化合物(197mg)
を得た。δH(d6DMSO):9.79 (1H, bs), 8.83 (1H, d, J=2.3Hz), 8.72 (1H, s),
8.08 (1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.76-7.72 (2H, m), 7.17-7.11 (2H, m), 6.73
(1H, bs), 6.65 (1H, d, J=8.9Hz), 3.53-3.48 (2H, m), 2.85 (2H, bs), 2.73
-2.69 (2H, m), 2.61-2.51 (4H, m)および1.78-1.70 (4H, m)。
【0158】実施例74:4-[4-(1-アセタミド-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-4-フル
オロフェニルピリミジン-2-アミン 実施例20の化合物(100mg、0.29mM)をCHCl3(8mL)中に分散した懸濁液に、ピリ
ジン(0.1mL)および無水酢酸(0.1mL)を添加した。この反応液を周囲温度にて6時
間攪拌した。次いで、この反応液を2M HCl溶液および飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥
(MgSO4)し、減圧下で濃縮して、m.p. 212-216℃の黄色固体として表記化合物(10
3mg)を得た。δH:8.69 (1H, s), 8.06 (2H, d, J=8.4Hz), 7.63-7.60 (2H, m),
7.56 (2H, d, J=8.4Hz), 7.12-7.08 (2H, m), 5.82 (1H, s), 2.03 (3H, s)お
よび1.74 (6H, s)。
【0159】実施例75:5-シアノ-4-[4-(1-ジメチルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]-N-(4- フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン 実施例20の化合物(500mg、1.44mM)を、蟻酸(10mL)および37%水性ホルムアル
デヒド(10mL)中で、4日間加熱還流した。この反応系を100mLのジクロロメタンで
希釈し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、再度ジクロロメタン(100mL)に溶
解し、2MのNaOH溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、再度減圧下で濃縮した。得られ
た残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ、10-15%MeOH-ジクロロメタン)に
掛けて、m.p. 179℃の黄色固体として表記化合物(411mg)を得た。δH(CDCl3):8
.61 (1H, s), 7.94 (2H, d, J=8.1Hz), 7.63 (2H, d, J=8.3Hz), 7.51-7.48 (2H
, s), 7.04-7.01 (2H, m), 2.12 (6H, s)および1.32 (6H, s)。
【0160】実施例76:5-シアノ-N-[4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-4-[4-(1-ジ
メチルアミノ-1-メチルエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン 実施例75の化合物と同様な方法で、実施例11の化合物(750mg、1.76mM)から、m
.p. 235-237℃の黄色固体として表記化合物(687mg)を得た。δH(d6DMSO):10.68
(1H, bs), 9.23 (1H, s), 8.99 (1H, J=1.9Hz), 8.21 (1H, s), 7.99-7.96 (4H
, m), 7.85 (2H, dd, J=7.1, 1.9Hz), 7.72 (2H, d, J=8.5Hz), 2.13 (6H, s)お
よび1.35 (6H, s)。
【0161】実施例77:5-シアノ-4-[4-(1-メチル-1-ピロリジン-1-イルエチル)フェニル]-N- (4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン 実施例20の化合物(1.0g、2.88mM)をDMF(20mL)に溶解した溶液に、炭酸カリウ
ム(786mg、5.7mM)および1,4-ジブロモブタン(622mg、2.88mM)を添加し、得られ
た混合物を60℃にて12時間攪拌した。この反応液を、塩水と酢酸エチルとの間で
分配させ、次いで得られた有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィーに掛け、m.p. 124℃の黄色固体として表記化
合物(591mg)を得た。δH(d6DMSO):8.58 (1H, s), 7.94 (2H, dapp, J=8.4Hz),
7.63 (4H, m), 6.96 (2H, tapp, J=8.7Hz), 3.23 (4H, s), 2.61 (4H, s)および
1.47 (6H, s)。
【0162】実施例78:5-シアノ-4-{[4-(イミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}-N-(3,4,5- トリメトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-[(4-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]プ
ロペン-1-オン(260mg、0.89m)、硝酸3,4,5-トリメトキシフェニルグアニジニウ
ム(308mg、1.07mM)および水酸化ナトリウム(46mg、1.16mM)から、実施例1の化合
物と同様な方法で、m.p. 253℃の黄色固体として表記化合物(80mg)を得た。δH(
d6DMSO):10.07 (1H, bs), 8.86 (1H, s), 7.99 (2H, dt, J=8.4, 1.9Hz), 7.72
(1H, s), 7.43 (2H, dt, J=8.4, 1.9Hz), 7.21 (2H, s), 7.17 (1H, t, J=1.2H
z), 6.94 (1H, t, J=2.1Hz), 5.31 (2H, s), 3.77 (6H, s)および3.67 (3H, s)
【0163】 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-[(4-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]プ
ロペン-1-オンは、MeOH-アセチルクロリド(15mL-1mL)の溶液に、3-ヒドロキシ-3
-(4-(イミダゾール-1-イルメチル)フェニル)アクリロニトリルリチウム塩(2.16g
、10.0mM)を添加し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.3mL)を添加す
ることにより調製した。この反応液を、室温にて1時間攪拌し、次いで減圧下で
濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルと飽和Na2CO3との間に分配させた。該有
機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。この残渣のクロマトグラフィー(シリ
カ、5-8%MeOH-CH2Cl2)処理後、所定の物質を、黄色のオイル(260mg)として得た
。δH(300MHz):7.94 (1H, s), 7.75 (2H, dt, J=8.3, 1.8Hz), 7.54 (1H, s),
7.16 (2H, d, J=8.5Hz), 7.08 (1H, t, J=1.0Hz), 6.89 (1H, t, J=1.3Hz), 5.1
4 (2H, s), 3.46 (3H, s)および3.28 (3H, s)。
【0164】 3-ヒドロキシ-3-(4-(イミダゾール-1-イルメチル)フェニル)アクリロニトリル
リチウム塩は、以下のようにして調製した。アセトニトリル(1.04mL、20.0mM)を
、-78℃にて、窒素雰囲気下で、リチウムビストリメチルアミド(20mL、THF中1.0
M、20.0mM)溶液に添加し、得られた混合物を20分間攪拌した。メチル4-(イミダ
ゾール-1-イルメチル)ベンゾエート(2.16g、10mM)のTHF溶液を滴下し、次いで反
応温度を3時間掛けて室温まで加温した。この反応液をジエチルエーテル(30mL)
で希釈し、得られた固体を濾過により集め、更にエーテル(3×30mL)で洗浄した
。この固体を真空下で乾燥して、黄色固体(2.65g)として所定の物質を得た。こ
れは、更に精製することなしに使用した。δH(d6DMSO):7.72 (1H, s), 7.59 (2
H, d, J=8.1Hz), 7.15 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.2Hz), 6.88 (1H, s), 5.13
(2H, s)および3.93 (1H, s)。
【0165】実施例79:5-シアノ-N-[3-フルオロフェニル]-4-[4-(イミダゾール-1-イル)フェ ニル]ピリミジン-2-アミン 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-(4-イミダゾール-1-イルフェニル)プロペン-1-
オン(480mg、1.8mM)、硝酸3-フルオロフェニルグアニジニウム(480mg、1.98mM)
および水酸化ナトリウム(87mg)から、実施例1の化合物と同様な方法で、m.p. 30
0℃の黄色固体として表記化合物(412mg)を得た。δH(d6DMSO):10.73 (1H, s),
9.03 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.12 (2H, d, J=9.0Hz), 7.96-7.90 (3H, m), 7.
80 (1H, d, 1Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.35 (1H, q, J=9.0Hz), 7.16 (1H,
d, J=1.0Hz)および6.90 (1H, m)。 2-シアノ-3-ジメチルアミノ-1-(4-イミダゾール-1-イルフェニル)プロペン-1-
オンは、実施例79の類似する出発物質と同様な方法で、m.p. 165℃の黄色固体(9
70mg)として調製した。δH(CDCl3):8.01 (1H, s), 7.96-7.92 (3H, m), 7.48-7
.45 (2H, m), 7.33 (1H, t, J=1.4Hz), 7.23 (1H, d, J=1.0Hz), 3.52 (3H, s)
および3.34 (3H, s)。
【0166】 3-ヒドロキシ-3-(4-イミダゾール-1-イルフェニル)アクリロニトリルナトリウ
ム塩は、実施例8の類似の出発物質と同様な方法で、5-(4-イミダゾール-1-イル
フェニル)イソキサゾール(1.22g、5.78mM)およびエタノール(15mL)中のナトリウ
ム(133mg、5.78mM)から、m.p. 286℃のベージュ色の固体(1.14g)として調製した
。 5-(4-イミダゾール-1-イルフェニル)イソキサゾールは、3-ジメチルアミノ-1-
[(4-イミダゾール-1-イルフェニル)プロペン-1-オン(1.64g、6.8mM)のMeOH溶液
を、ヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(831mg、7.35mM)で、周囲温度にて16時間
処理することによって調製した。更なる量のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(
831mg、7.35mM)を添加し、3時間連続的に攪拌した。次いで、この反応液を、飽
和NaHCO3溶液で処理し、得られた溶液を濾過により回収し、水およびジエチルエ
ーテルで洗浄して、m.p. 168℃の桃色の固体として所定の物質(1.08g)を得た。
δH(d6DMSO):8.67 (1H, d, J=1.8Hz), 3.89 (1H, s), 8.03-7.99 (2H, m), 7.8
6-7.84 (3H, m), 7.14 (1H, s)および7.10 (1H, d, J=1.9Hz)。
【0167】実施例80:N-[3-(5-シアノ-4-チオフェン-2-イルピリミジン-2-イルアミノ)フェ ニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル)ベンズアミド N-3-アミノフェニル-5-シアノ-4-チエン-2-イルピリミジン-2-アミン(300mg、
1.0mM)および4-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル安息香酸のリチウム塩(300m
g、1.0mM)を、DMF(10mL)に溶解した溶液を、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-
エチルカルボジイミド(307mg、1.6mM)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(216mg
、1.6mM)およびN-メチルモルホリン(350mL、3.2μm)で処理し、得られた混合物
を、周囲温度にて48時間攪拌した。次いで、この反応液を減圧下で濃縮し、得
られた残渣を、酢酸エチルと飽和塩水との間で分配させた。得られた有機相を乾
燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル-エーテル-MeOH(4:4
:1)から再結晶して、m.p. 208-209℃の無色固体として表記化合物(312mg)を得
た。δH(d6DMSO):10.48 (1H, bs), 10.23 (1H, s), 8.89 (1H, s), 8.28 (1H,
d, J=3.5Hz), 8.13 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=4.8Hz), 7.90 (2H, d, J=8.2Hz),
7.60 (1H, bs), 7.43 (3H, d, J=8.2Hz), 7.36-7.30 (2H, s), 3.52 (2H, s),
2.37 (8H, bs)および2.15 (3H, s)。
【0168】 N-3-アミノフェニル-5-シアノ-4-チエン-2-イルピリミジン-2-アミンは、5-シ
アノ-N-3-ニトロフェニル-4-チエン-2-イルピリミジン-2-アミン(2.77g、8.57mM
)および塩化錫(II)2水和物(7.73g、34.05mM)のエタノール(160mL)溶液を、18時
間加熱還流することにより調製した。冷却後、この反応液を減圧下で濃縮し、CH 2 Cl2と2MのNaOHとの間で分配させた。得られた有機相を乾燥(MgSO4)し、蒸発さ
せて、m.p. 221-222℃の黄色固体として所定の物質(320mg)を得た。δH(d6DMSO)
:10.16 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=3.9Hz), 7.97 (1H, d, J=5.1
Hz), 7.32 (1H, dd, J=5.0, 4.0Hz), 6.97 (3H, bm), 6.31 (1H, m)および5.04
(2H, bs)。 5-シアノ-N-3-ニトロフェニル-4-チエン-2-イルピリミジン-2-アミンは、2-シ
アノ-3-ジメチルアミノ-1-チエン-2-イルプロペン-1-オン(3.20g、15.51mM)、硝
酸3-ニトロフェニルグアニジニウム(3.74g、15.53mM)および水酸化ナトリウム(6
52mg、7.82mM)から調製し、m.p. 275-277℃の黄白色固体として所定の物質(841m
g)を得た。δH(d6DMSO):10.87 (1H, bs), 8.98 (1H, s), 8.90 (1H, bs), 8.31
-8.29 (1H, m), 8.09-8.05 (2H, m), 7.91 (1H, dd, J=7.7, 2.0Hz), 7.64 (1H,
t, J=8.1Hz)および7.37-7.35 (1H, m)。
【0169】 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル安息香酸のリチウム塩は、4-(4-メチル
ピペラジン-1-イル)メチル安息香酸メチル(845mg、3.41mM)および水酸化リチウ
ム1水和物(300mg、7.15mM)を、THF-H2O(50%v/v)中で、室温にて16時間攪拌する
ことによって調製した。溶媒を減圧下で除去して、m.p. 230℃の白色固体として
所定の物質(799mg)を得た。δH(d6DMSO):7.80 (2H, d, J=8.1Hz), 7.16 (2H, d
, J=8.1Hz), 3.41 (2H, s), 2.30 (8H, bs)および2.12 (3H, s)。 4-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル安息香酸メチルは、(4-ブロモメチル)
安息香酸メチル(2.3g、10.0mM)および1-メチルピペラジン(1.0g、10.0mM)を、DM
F(10mL)中で3時間加熱することにより調製した。この反応液を減圧下で濃縮し、
得られた残渣を高真空下で乾燥して、m.p. 152℃の白色固体として所定の生成物
(1.2g)を得た。δH(d6DMSO):7.90 (2H, d, J=8.2Hz), 7.43 (2H, d, J=8.2Hz),
3.83 (3H, s), 2.67 (4H, bs), 2.47 (4H, bs)および2.40 (3H, s)。
【0170】実施例81-104 実施例81-104の化合物は、クエスト210パーソナルシンセサイザー(Quest 210
Personal Synthesizer: アルゴノートテクノロジーズ(Argonaut Technologies),
サンカルロス(San Carlos), Ca, USA)上で、以下の中間体を使用して実施した
、液相並行合成(solution phase parallel synthesis)によって調製した。2-クロロ-5-シアノ-4-フェニルピリミジン 5-シアノ-4-フェニル-1(H)-ピリミジン-2-オン(0.83g、4.21mM)を、オキシ塩
化燐(20mL)およびDMF(〜1mL)中で、115℃にて4時間加熱した。冷却後に、この反
応液を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、冷却した飽和NaHCO3溶液に注ぎ込ん
だ。これを酢酸エチルで抽出し、併合した有機相を乾燥(MgSO4)し、かつ蒸発さ
せて、m.p. 79-81℃の黄色固体として所定の物質(0.79g)を得た。
【0171】 該ピリミジン-2-オンは、2-アミノ-5-シアノ-4-フェニルピリミジン(2.0g、1
0.2mM)を、50%濃硫酸-水(v/v)に溶解した溶液を、室温にて亜硝酸ナトリウム(2.
82g、40.8mM)の水(30mL)溶液で1時間処理することによって調製した。この反応
液を室温にて一夜攪拌した後、追加の亜硝酸ナトリウム(2.82g、10.2mM)を添加
し、攪拌を3時間継続した。この期間の経過後、水酸化アンモニウム(33%水性溶
液)をpH9まで添加し、得られた沈殿を集め、乾燥して、m.p. 220-222℃の白色固
体として所定の物質(2.2g)を得た。 2-アミノ-5-シアノ-4-フェニルピリミジンは、グアニジンカーボネート(1.57g
、17.5mM)、1-フェニル-2-シアノ-3-ジメチルアミノプロペン-1-オン(3.5g、17.
5mM)および水酸化ナトリウム(720mg、19.3mM)から、実施例1の化合物と同様な方
法で、m.p. 147℃の黄白色固体として得た。
【0172】実施例81:5-シアノ-4-フェニル-N-キノール-6-イルピリミジン-2-アミン クエストの5mLテフロン(登録商標)製反応容器(RV)に、6-アミノキノリン(61
μM)および2-クロロ-5-シアノ-4-フェニルピリミジン(10mg、47mM)の1,4-ジオキ
サン(1.5mL)溶液を添加した。この反応混合物を、10分毎に攪拌しつつ、48時間
加熱(85℃)した。この期間の経過後、PS-イソシアネート樹脂[アルゴノートテク
ノロジーズ(Argonaut Technologies)](100mg、150μM)およびPS-トリスアミン(
アルゴノートテクノロジーズ)(50mg、150mM)を、この反応容器に添加し、この反
応系を55℃にて10分毎に、18時間攪拌した。この反応系をTHF(〜3mL)で希釈し、
濾過して予め秤量したバイアルビンに入れ、該樹脂を更にジクロロメタンで洗浄
した。併合した濾液を、減圧下で一夜蒸発させ、得られた残渣を、DMSO(500μL)
で取り出した。この残渣を、半-分取HPLC(装置:ウォーターズ(Waters) HPLC ポ
ンプモジュール(Pump Module) 600E、半-分取流動セルおよびウォーターズ717
オートサンプラー(Autosampler) (250μL)を備えたウォーターズ486検出器;カ
ラム:150×10mmルナ(Luna) C18(2) 5μm;条件:90%[0.1%TFA-水]-10%[0.1%TF
A-アセトニトリル]〜10%[0.1%TFA-水]-90%[0.1%TFA-アセトニトリル]、5.0mL/分
、周囲温度にて操作時間15分)を使用して精製して、表記化合物を得た。HPLC-MS
滞留時間:4.2分、(MH)+ 324。
【0173】 HPLC-MS条件 HPLC-MSは、ヒューレットパッカードバイナリポンプ(Hewlett Packard Binary
Pump) 1100/MSD ES シングルカドロポール(Single Quadropole)で、ルナC18(2)
、50×4.6mmカラム、操作勾配95%[20mM蟻酸アンモニウム、pH3.5]-5%[アセトニ
トリル-0.1%TFA]〜5%[20mM蟻酸アンモニウム、pH3.5]-95%[アセトニトリル-0.1%
TFA]を、0.8mL/分にて、操作時間5分で利用して、実施した。MSは、70Vにて、イ
オン化の正イオンAPI-エレクトロスプレイモードで、150-750 amuまで走査した
【0174】実施例82:N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-5-シアノ-4-フェニルピリミジン-2- アミン 3-クロロ-4-メチルアニリンは、表記化合物を与えた。HPLC-MS滞留時間:5.13
分、(MH)+ 322。実施例83:N-(3-アセチルフェニル)-5-シアノ-4-フェニルピリミジン-2-アミン 3-アミノアセトフェノンは、表記化合物を与えた。HPLC-MS滞留時間:4.42分
、(MH)+ 315。実施例84:N-(4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-5-シアノ-4-フェニル
ピリミジン-2-アミン 4-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンは、表記化合物を与えた。HPLC-MS滞
留時間:5.19分、(MH)+ 376。
【0175】実施例85:5-シアノ-N-(4-メトキシカルボニルフェニル)-4-フェニルピリミジン -2-アミン メチル4-アミノベンゾエートは、表記化合物を与えた。HPLC-MS滞留時間:4.
58分、(MH)+ 331。実施例86:N-(4-カルボキシメチルフェニル)-5-シアノ-4-フェニルピリミジン-2 -アミン 4-アミノフェニル酢酸は、表記化合物を与えた。HPLC-MS滞留時間:4.0分、(M
H)+ 331。実施例87:5-シアノ-N-[4-(2-N,N-ジエチルアミノエチルアミノカルボキシ)フェ ニル]-4-フェニルピリミジン-2-アミン プロカインアミド塩酸塩は、表記化合物を与えた。HPLC-MS滞留時間:3.33分
、(MH)+ 415.5。実施例88:N-(3-カルボキシフェニル)-5-シアノ-4-フェニルピリミジン-2-アミ
3-アミノ安息香酸は、表記化合物を与えた。HPLC-MS滞留時間:4.03分、(MH)+
317。
【0176】実施例89:5-シアノ-4-フェニル-N-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシフェニ ル)]ピリミジン-2-アミン 1,1,2,2-テトラフルオロエトキシアニリンは、表記化合物を与えた。HPLC-MS
滞留時間:4.77分、(MH)+ 389。実施例90:5-シアノ-N-(3-オキサゾール-5-イルフェニル)-4-フェニルピリミジ
ン-2-アミン 3-オキサゾール-5-イルアニリンは、表記化合物を与えた。HPLC-MS滞留時間:
4.4分、(MH)+ 340。実施例91:5-シアノ-N-[2-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-5-イル]-4-フェニ
ルピリミジン-2-アミン 5-アミノ-2-(4-フルオロフェノキシ)ピリジンは、表記化合物を与えた。HPLC-
MS滞留時間:4.72分、(MH)+ 384。実施例92:5-シアノ-N-(4-メトキシカルボニルチエン-3-イル)-4-フェニルピリ
ミジン-2-アミン メチル3-アミノチオフェン-4-カルボキシレートは、表記化合物を与えた。HPL
C-MS滞留時間:5.09分、(MH)+ 337。
【0177】実施例93:5-シアノ-N-(2-モルホリノピリジン-5-イル)-4-フェニルピリミジン- 2-アミン 2-モルホリノ-5-アミノピリジンは、表記化合物を与えた。HPLC-MS滞留時間:
4.1分、(MH)+ 359。実施例94:5-シアノ-N-[4-(6-メチルベンゾチアゾール-2-イル)フェニル]ピリミ ジン-2-アミン 2-アミノ-6-メチルベンゾチアゾールは、表記化合物を与えた。HPLC-MS滞留時
間:5.7分、(MH)+ 420.5。実施例95:5-シアノ-N-(4-イソプロピル-2-メチルフェニル)-4-フェニルピリミ
ジン-2-アミン 4-イソプロピル-2-メチルアニリンは、表記化合物を与えた。HPLC-MS滞留時間
:5.35分、(MH)+ 329。実施例96:5-シアノ-N-(3-メタンスルホニル)フェニル-4-フェニルピリミジン-2 -アミン 3-(メタンスルホニル)アニリンは、表記化合物を与えた。HPLC-MS滞留時間:4
.12分、(MH)+ 351。実施例97:5-シアノ-N-[2-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]- 4-フェニルピリミジン-2-アミン 3-アミノ-2-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)ピリジンは、表記化合物を与え
た。HPLC-MS滞留時間:5.12分、(MH)+ 368。
【0178】実施例98:5-シアノ-N-(4-エチルフェニル)-4-フェニルピリミジン-2-アミン 4-エチルアニリンは、表記化合物を与えた。HPLC-MS滞留時間:4.99分、(MH)+
301。実施例99:5-シアノ-N-(8-メトキシキノール-6-イル)-4-フェニルピリミジン-2- アミン 6-アミノ-8-メトキシキノリンは、表記化合物を与えた。HPLC-MS滞留時間:3.
96分、(MH)+ 354。実施例100:N-(4-n-ブトキシフェニル)-5-シアノ-4-フェニルピリミジン-2-アミ 4-n-ブトキシアニリンは、表記化合物を与えた。HPLC-MS滞留時間:5.19分、(
MH)+ 345.4。実施例101:5-シアノ-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4-フェニルピリミジン-2 -アミン 2-オキソ-2-フェニルエチルアミンは、表記化合物を与えた。HPLC-MS滞留時間
:4.4分、(MH)+ 315。実施例102:5-シアノ-N-[3-n-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-4-フェニ ルピリミジン-2-アミン 3-N-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピルアミンは、表記化合物を与えた。H
PLC-MS滞留時間:3.1分、(MH)+ 337。
【0179】実施例103:N-(アダマント-1-イル)-5-シアノ-4-フェニルピリミジン-2-ア
ミン 1-アダマンタンアミンは、表記化合物を与えた。HPLC-MS滞留時間:6.0分、(
MH)+ 331。実施例104:5-シアノ-N-(2-モルホリノエチル)-4-フェニルピリミジン-2-アミン 2-モルホリノエチルアミンは、表記化合物を与えた。HPLC-MS滞留時間:3.1分
、(MH)+ 310。実施例105:クエン酸4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[4 -(1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]ピリミジン-2-アミン 実施例11の化合物(100mg、0.25mM)を、アセトン-メタノール(25mL、1:1(v/v)
)に溶解し、これにクエン酸(52.5mg、0.25mM)を添加した。得られた溶液をジエ
チルエーテル(20mL)で希釈し、表記化合物(145mg)を得た。δH(d6DMSO):10.73
(1H, bs), 9.21 (1H, s), 9.01 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.02 (2H, d, J=8.4Hz
), 7.94 (2H, d, J=8.7Hz), 7.80 (2H, d, 7.4Hz), 7.78 (2H, d, J=8.3Hz), 2.
49 (4H, m)および1.65 (6H, s)。
【0180】生物学的活性 以下のアッセイを利用して、本発明の化合物の活性および選択性を明らかにし
た。 KDRキナーゼおよびFGFRキナーゼ[FGFR2キナーゼ]に対する本発明の化合物の
活性は、以下の2つのアッセイに従って測定した。KDRキナーゼおよびFGFr2キナーゼ 組替えKDRキナーゼおよびFGFr2キナーゼの活性は、[33P]ATP由来のγ-ホスフ
ェートをポリグルタミン酸-チロシン(pEY)に転写する能力を測定することによっ
て決定した。 これら両キナーゼについて使用した、アッセイ法は、KDRキナーゼのアッセイに
おいて、全体を通して使用した希釈剤が、2mM MnCl2、2mM MnCl2、5mM DTTおよ
び0.05%ブリージ 35を含む、pH 7.25の20mM HEPESであり、一方FGFr2キナーゼ
アッセイにおいては、2mM MnCl2および2mM MnCl2の代わりに、10mM MnCl2を使用
した点以外は、同一である。 このアッセイは、1-10ngのキナーゼ、5μg/mLのpEY(4:1)(シグマ(Sigma)社、
UK)、1μMのATP(〜50,000cpmの[33P]ATP(アマーシャムインターナショナル(Amer
sham International), UK)および適当な濃度でのテスト阻害剤を含有する、全体
積202μL中で行った。該テスト阻害剤は、DMSOに溶解し、該アッセイ中のDMSOの
最終濃度が、2%(v/v)を超えないように添加した。このアッセイは、キナーゼの
添加により開始し、10分間の室温でのインキュベーション後に、0.125M EDTAお
よび10mM ATPを含むpH 7.25の20mM HEPES50μLを添加することによって停止させ
た。200μLのアリコートを、100μLの30%(w/v)トリクロロ酢酸(TCA)を含む、ミ
リポア(Millipore)社(UK)のMAFCフィルタプレートのウエルに適用した。次に、
このプレートを、適当なマニホルド上に置き、真空引き手段に接続した。該液体
を完全に除去した後、各ウエルを、5容(100μL/洗浄)の10%(w/v)TCAを使用して
、真空条件下で洗浄し、また最終的に2容(100μL/洗浄)のエタノールで洗浄した
。次に、このフィルタプレートの底部を密閉し、100μL/ウエルのアルチマゴー
ルド(Ultima Gold)(ベッカム(Beckham; UK))社製のシンチラント(scintillant)
を、各ウエルに添加した。放射能を、適当なシンチレーションカウンター、例え
ばウォラックトリルックス(Wallac Trilux)またはパッカードトップカウント(Pa
ckard TopCount)を用いて測定した。各阻害剤に対するIC50値を、4-パラメータ
論理方程式に適合させた、対数ドーズ-阻害曲線から得た。
【0181】 このアッセイにおいて、本発明の化合物は、約1μMまたはそれ以下のIC50値を
有し、最も高活性の化合物は、100nM以下のIC50値を持つ。 本発明の化合物の選択性は、以下のアッセイで決定できる。p56lckキナーゼアッセイ p56lckのチロシンキナーゼ活性は、基質としてRR-srcペプチド(RRLIEDNEYTARG
)および[γ-33P]ATPを用いて決定した。p56lckの作用によって形成された、該33 P-ホスホリル化ペプチドの定量は、ガイスラー(Geissler)等(J. Biol. Chem. (1
990) 265 22255-22261) による方法の適合を利用して行った。 全てのアッセイは、10mMのMgCl2、10mMのMnCl2、0.05%のブリージ、1μMのAT
P (0.5μCi[γ-33P]ATP)および0.8mg/mLのRR-srcを含む、pH 7.5の20mMHEPES中
で行った。ジメチルスルホキシド(DMSO)中の阻害剤を、DMSOの最終濃度が、1%を
越えないように添加し、またATPの消費が10%未満となるように、酵素を添加した
。30℃にて15分間インキュベートした後、この反応を、1/3容の停止試薬(dH2O中
の0.25mMEDTAおよび33mMのATP)の添加により停止した。15μLのアリコートを取
り出し、P-30フィルタマット(Wallac, Milton Keynes, UK)上に斑点として適用
し、周期的に1%酢酸および脱イオン水で洗浄して、ATPを除去した。結合した33P
-RR-srcを、ベータプレート(Betaplate)シンチレーションカウンタ(Wallac, Mil
ton Keynes, UK)内で、メルチレックス(Meltilex)シンチラント(Wallac, Milton
Keynes, UK)の添加後、該フィルタマットのシンチレーションカウントを行うこ
とにより定量した。
【0182】 p56lckによって生成された33P-RR-srcの量と、直接的な比例関係にある、かく
して得られたdpmを、各化合物に対するIC50値に決定において使用した。このIC5 0 値は、該33P-RR-srcの生成を50%だけ減じるのに必要な、化合物の濃度として定
義された。 このテストにおいて、本発明の化合物は、10μM以上のIC50値有している。Zap-70キナーゼアッセイ Zap-70のチロシンキナーゼ活性は、p56lckについて上で使用したものに基づい
て、捕獲アッセイを利用して決定した。該RR-srcペプチドは、最終的な濃度17μ
g/mLにて、polyGlu-Tyr(Sigma; Poole, UK)で置換された。該フィルタマットに
該停止された反応液を添加した後、10%(w/v)トリクロロ酢酸を、酢酸の代わりに
洗浄用試薬として使用し、また無水アルコール中での最終的な洗浄をも行った後
、シンチレーションカウント操作を行った。IC50値は、該p56lckアッセイについ
て上記したようにして決定した。
【0183】 このテストにおいて、本発明の化合物は、約10μM以上のIC50値有している。
EGFrキナーゼアッセイ このEGFレセプタ(EGFr)のチロシンキナーゼ活性は、該p56lckキナーゼアッセ
イと同様な方法を利用して決定した。但し、該RR-srcペプチドを、アマーシャム
インターナショナル(Amersham International) plc (Little Chalfont, UK)から
得たEGFrに対するペプチド基質で置き換え、かつ製造業者の推奨する濃度で使用
したことを除く。IC50値は、該p56lckアッセイについて上記したようにして決定
した。
【0184】プロテインキナーゼCアッセイ プロテインキナーゼC(PKC)に対する阻害活性は、シグマケミカル社(Poole, UK
)から入手したPKCおよび市販品として入手できるアッセイ装置(アマーシャムイ
ンターナショナルplc、アマーシャム、UK)を使用して決定した。簡単に説明すれ
ば、PKCは該ATPのγ-ホスフェート(32P)の、PKCに対して特異的なペプチド上の
スレオニン基への転移を触媒する。ホスホリル化ペプチドを、ホスホセルロース
紙に結合し、次いでシンチレーションカウント操作によって定量する。該阻害剤
の能力は、(i) 該酵素活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)、または(ii)
10μMの阻害剤によって達成される%阻害率の何れかとして表される。 このテストにおいて、本発明の化合物は、約10μM以上のIC50値を持つ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 27/02 A61P 27/02 29/00 101 29/00 101 35/00 35/00 43/00 111 43/00 111 C07D 401/04 C07D 401/04 401/14 401/14 403/12 403/12 409/04 409/04 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ,UG ,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD, RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,AT, AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,BZ,C A,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK,DM ,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH, GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,K E,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS ,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,MN, MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,RO,R U,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM ,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VN, YU,ZA,ZW (72)発明者 モファット デイヴィッド フェスタス チャールズ イギリス バークシャー エスエル6 2 ワイエックス メイデンヘッド ホリポー ト ロンズデイル ウェイ 14 (72)発明者 デイヴィス ジェルミー マーティン イギリス バークシャー アールジー40 1アールイー ウォーキンガム ロンドン ロード 372 (72)発明者 ハッチングス マーティン クライヴ イギリス バークシャー アールジー40 4エイチエヌ ウォーキンガム バーカム ロイクロフト レーン 93 Fターム(参考) 4C063 AA01 AA03 BB01 BB09 CC29 CC41 CC42 CC92 DD12 DD22 DD23 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 BC60 BC73 GA04 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA40 ZA45 ZA89 ZB15 ZB26 ZC20

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 以下の式(1)で示される化合物: 【化1】 該一般式(1)において、Arは、場合により置換された芳香族またはヘテロ芳香族
    基であり、R1は水素原子または直鎖または分岐鎖アルキル基であり、R2は-X1-R3 基を表し、ここでX1は直接結合または連結原子もしくは連結基であり、またR3
    場合によって置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、芳香族
    またはヘテロ芳香族基であり、および該化合物の塩、溶媒和物、水和物およびN-
    オキシド。
  2. 【請求項2】 R1が水素原子である、請求項1記載の化合物。
  3. 【請求項3】 R2が-X1R3基であり、ここでX1が直接結合である、請求項1
    または2記載の化合物。
  4. 【請求項4】 R3が場合により置換された芳香族またはヘテロ芳香族基であ
    り、該ヘテロ芳香族基が、1または2つのリング酸素、硫黄および/または窒素
    原子を含む、請求項3記載の化合物。
  5. 【請求項5】 R3がフェニル、チエニル、チアゾリル、インドリルまたはピ
    リジル基であり、これらは場合により1、2または3個の-R4bまたは-Alk(R4b)m 置換基で置換されており、ここでR4bはハロゲン原子、またはアミノ基(-NH2)、
    置換アミノ基、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル(-OH)、置換ヒドロキシル、ホル
    ミル、カルボキシル(-CO2H)、エステル化カルボキシル、チオール(-SH)、置換チ
    オール、-COR5(ここで、R5は-Alk(R4)m、アリールまたはヘテロアリール基であ
    る)、-CSR5、-SO3H、-SO2R5、-SO2NH2、-SO2NHR5、-SO2N[R5]2、-CONH2、-CSNH2 、-CONHR5、-CSNHR5、-CON[R5]2、-CSN[R5]2、-NHSO2H、-NHSO2R5、-N[SO2R5]2
    、-NHSO2NH2、-NHSO2NHR5、-NHSO2N[R5]2、-NHCOR5、-NHCONH2、-NHCONHR5、-NH
    CON[R5]2、-NHCSR5、-NHC(O)OR5、または場合により置換された、脂環式、ヘテ
    ロ脂環式、アリールまたはヘテロアリール基であり、Alkは直鎖または分岐鎖C1- 6 アルキレン、C2-6アルケニレンまたはC2-6アルキニレン鎖であり、これらは場
    合によって1、2または3個の-O-または-S-原子または-S(O)-、-S(O)2-または-
    N(R6)-[ここで、R6は水素原子または直鎖または分岐鎖C1-6アルキル基である]基
    で遮断されていてもよく、またmは0または整数1、2または3である、請求項4記載
    の化合物。
  6. 【請求項6】 Arがフェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、ベン
    ズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリルまたはベンゾキサ
    ゾリル基であり、これら各々は1、2または3個の-R4または-Alk(R4)m置換基で
    置換されており、ここでR4はハロゲン原子、またはアミノ基(-NH2)、置換アミノ
    基、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル(-OH)、置換ヒドロキシル、ホルミル、カル
    ボキシル(-CO2H)、エステル化カルボキシル、チオール(-SH)、置換チオール、-C
    OR5(ここで、R5は-Alk(R4)m、アリールまたはヘテロアリール基である)、-CSR5
    、-SO3H、-SO2R5、-SO2NH2、-SO2NHR5、-SO2N[R5]2、-CONH2、-CSNH2、-CONHR5
    、-CSNHR5、-CON[R5]2、-CSN[R5]2、-NHSO2H、-NHSO2R5、-N[SO2R5]2、-NHSO2NH 2 、-NHSO2NHR5、-NHSO2N[R5]2、-NHCOR5、-NHCONH2、-NHCONHR5、-NHCON[R5]2
    -NHCSR5、-NHC(O)OR5、または場合により置換された、脂環式、ヘテロ脂環式、
    アリールまたはヘテロアリール基であり、Alkは直鎖または分岐鎖C1-6アルキレ
    ン、C2-6アルケニレンまたはC2-6アルキニレン鎖であり、これらは場合によって
    1、2または3個の-O-または-S-原子または-S(O)-、-S(O)2-または-N(R6)-[こ
    こで、R6は水素原子または直鎖または分岐鎖C1-6アルキル基である]基で遮断さ
    れていてもよく、またmは0または整数1、2または3である、請求項1〜5の何れか1
    項に記載の化合物。
  7. 【請求項7】 Arが1、2または3個の-R4または-Alk(R4)m置換基で置換さ
    れたフェニル基である、請求項6記載の化合物。
  8. 【請求項8】 少なくとも一つの-R4、-Alk(R4)m、-R4bまたは-Alk(R4b)m
    -X1a(Alka)pN- R7aR7b(ここで、X1aは直接結合または連結原子または基であり
    、AlkaはAlkについて定義した通りであり、pは0または整数1であり、かつR7a
    よびR7bは同一または異なっていてよく、各々水素原子、または直鎖または分岐
    鎖C1-6アルキル基である)、-X1a(Alka)pN- Het1(ここで、-NHet1は場合により
    置換された、場合により1以上の-O-または-S-原子または-N(R6)[ここで、R6は水
    素原子、または直鎖または分岐鎖C1-6アルキル基である])または-X1a(Alka)pAr2 基(ここで、Ar2はヘテロ芳香族基を含む窒素原子である)である、請求項5〜7の
    何れか1項に記載の化合物。
  9. 【請求項9】 5-シアノ-4-フェニル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ピリ
    ミジン-2-アミン;5-シアノ-4-N-[4-(2-イミダゾール-1-イルエチル)フェニル]-
    4-(4-メトキシカルボニルフェニル)ピリミジン-2-アミン;5-シアノ-4-(4-ヒド
    ロキシメチルフェニル)-N-(3,4,5-トリメトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン
    ;5-シアノ-4-[(4-N,N-ジエチルアミノメチル)フェニル]-N-(3,4,5-トリメトキ
    シフェニル)ピリミジン-2-アミン;5-シアノ-4-[2-(3(R)-ジメチルアミノピロリ
    ジン-1-イル)ピリジン-5-イル]-N-(インダゾル-5-イル)ピリミジン-2-アミン;4
    -[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-(インダゾル-5-イル)ピ
    リミジン-2-アミン;4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-(3
    ,4,5-トリメトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン;5-シアノ-N-[4-(2-N,N-ジエ
    チルアミノエチルアミノカルボキシ)フェニル]-4-フェニルピリミジン-2-アミン
    ;5-シアノ-4-フェニル-N-{4-[2-(2-エチルイミダゾール-1-イル)エチル]フェニ
    ル}ピリミジン-2-アミン;4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ
    -N-4-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]ピリミジン-2-アミン;4-[4-(1-ア
    ミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-{4-[2-(2-エチルイミダゾール-1-
    イル)エチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン;N-[3-(5-シアノ-4-チオフェン-2-
    イルピリミジン-2-イルアミノ)フェニル]-4-(4-メチルピペラジン-1-イルメチル
    )ベンズアミド;4-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-{4-[2-
    (2-メチルイミダゾール-1-イル)エチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン;5-シア
    ノ-4-[4-(イミダゾール-1-イル)メチル]フェニル-N-(3,4,5-トリメトキシフェニ
    ル)ピリミジン-2-アミン;およびこれらの塩、溶媒和物、水和物およびN-オキシ
    ドである、化合物。
  10. 【請求項10】 4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[
    4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]ピリミジン-2-アミン;5-シアノ-N-[4
    -(1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-4-[4-(1-ジメチルアミノ-1-メチルエ
    チル)フェニル]ピリミジン-2-アミン;4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニ
    ル]-5-シアノ-N-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン;4-[4-(1-アミノ-1
    -メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-{4-[2-ピペリジン-1-イルエチル]フェニ
    ル}ピリミジン-2-アミン;4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ
    -N-[4-(2-イミダゾール-1-イルエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン;4-[4-(1
    -アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-[4-(2-モルホリノエチル)フェ
    ニル]ピリミジン-2-アミン;4-[4-(1-アミノ-1-メチルエチル)フェニル]-5-シア
    ノ-N-[3-(2-モルホリノエチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン;5-シアノ-4-[4-
    (1-メチル-1-ピロリジン-1-イルエチル)フェニル]-N-(4-フルオロフェニル)ピリ
    ミジン-2-アミン;5-シアノ-4-{2-([2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ)ピリジ
    ン-5-イル}-N-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン;4-[4-(1-アミノ-1-
    メチルエチル)フェニル]-5-シアノ-N-(3-フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミ
    ン;およびこれらの塩、溶媒和物、水和物およびN-オキシドである、化合物。
  11. 【請求項11】 上記請求項の何れか1項に記載の化合物を、1またはそれ以
    上の製薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤と共に含むことを特徴とする、
    薬理組成物。
JP2001504897A 1999-06-18 2000-06-19 5−シアノ−2−アミノピリミジン誘導体 Pending JP2003502406A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9914258.0A GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-06-18 Chemical compounds
GB9914258.0 1999-06-18
PCT/GB2000/002382 WO2000078731A1 (en) 1999-06-18 2000-06-19 5-cyano-2-aminopyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003502406A true JP2003502406A (ja) 2003-01-21

Family

ID=10855609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001504897A Pending JP2003502406A (ja) 1999-06-18 2000-06-19 5−シアノ−2−アミノピリミジン誘導体

Country Status (24)

Country Link
US (3) US6579983B1 (ja)
EP (1) EP1187816B1 (ja)
JP (1) JP2003502406A (ja)
KR (1) KR20020027347A (ja)
CN (1) CN1168721C (ja)
AT (1) ATE348817T1 (ja)
AU (1) AU778533B2 (ja)
BG (1) BG106116A (ja)
BR (1) BR0011770A (ja)
CA (1) CA2375182A1 (ja)
CZ (1) CZ20014583A3 (ja)
DE (2) DE10084704T1 (ja)
ES (2) ES2277841T3 (ja)
GB (2) GB9914258D0 (ja)
HK (1) HK1048815B (ja)
HU (1) HUP0201535A2 (ja)
IL (1) IL146756A0 (ja)
IS (1) IS6166A (ja)
MX (1) MXPA01012593A (ja)
NO (1) NO20016162L (ja)
PL (1) PL352163A1 (ja)
SK (1) SK18612001A3 (ja)
WO (1) WO2000078731A1 (ja)
ZA (1) ZA200109841B (ja)

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005509592A (ja) * 2001-06-15 2005-04-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとしての5−(2−アミノピリミジン−4−イル)ベンズイソキサゾール
JP2006522125A (ja) * 2003-03-25 2006-09-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール
JP2008526824A (ja) * 2005-01-11 2008-07-24 サイクラセル リミテッド 4−(1h−インドール−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミン誘導体及び治療におけるこれらの使用
JP2009501164A (ja) * 2005-07-15 2009-01-15 4エスツェー アクチェンゲゼルシャフト 2−アリールベンゾチアゾール及びその使用
JP2009542604A (ja) * 2006-07-06 2009-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 4−ヘテロシクロアルキルピリミジン、それらの調製方法及び医薬としての使用
JP2010520892A (ja) * 2007-03-12 2010-06-17 サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド フェニルアミノピリミジン化合物およびその使用
JP2010524952A (ja) * 2007-04-16 2010-07-22 ハッチソン メディファーマ エンタープライジズ リミテッド ピリミジン誘導体
JP2010526148A (ja) * 2007-05-04 2010-07-29 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー c−kitおよびPDGFRキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体および組成物
JP2010538076A (ja) * 2007-09-04 2010-12-09 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されたピリミジニル−アミン
JP2011512380A (ja) * 2008-02-22 2011-04-21 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミロイドβの調節薬
JP2011526910A (ja) * 2008-06-30 2011-10-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 置換ピリミジン誘導体の製造方法
JP2014507417A (ja) * 2011-01-28 2014-03-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換ピリジニル−ピリミジン及び医薬としてのその使用
US8809359B2 (en) 2012-06-29 2014-08-19 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine bicyclic compounds and uses thereof
JP2016513120A (ja) * 2013-02-21 2016-05-12 ドメイネクス リミテッド 新規ピリミジン化合物
US9365548B2 (en) 2006-03-31 2016-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine H4 receptor
JP2018509442A (ja) * 2015-03-25 2018-04-05 ノバルティス アーゲー Fgfr4阻害剤としてのホルミル化n−複素環式誘導体
USRE48285E1 (en) 2014-06-12 2020-10-27 Sierra Oncology, Inc. N-(cyanomethyl)-4-(2-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-yl)benzamide

Families Citing this family (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1107958B1 (en) 1998-08-29 2006-08-16 AstraZeneca AB Pyrimidine compounds
WO2000012485A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU770600B2 (en) 1999-10-07 2004-02-26 Amgen, Inc. Triazine kinase inhibitors
AU3704101A (en) 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0022438D0 (en) 2000-09-13 2000-11-01 Novartis Ag Organic Compounds
CN100355750C (zh) 2000-09-15 2007-12-19 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
ATE326462T1 (de) * 2000-12-21 2006-06-15 Vertex Pharma Pyrazolverbindungen als protein-kinase- inhibitoren
WO2002059110A1 (en) * 2000-12-21 2002-08-01 Glaxo Group Limited Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6900214B2 (en) * 2001-03-29 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA03010961A (es) 2001-05-31 2004-02-27 Vertex Pharma Compuestos de tiazol utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
ATE339418T1 (de) * 2001-06-01 2006-10-15 Vertex Pharma Thiazolverbindungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
HUP0402245A3 (en) * 2001-11-01 2010-03-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl-aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3betha inhibitors, their use, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
GB0201508D0 (en) 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Organic compounds
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AR038368A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Novartis Ag Compuestos n-pirimidin-2-il-aminas sustituidas como inhibidores de ige, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
SG159380A1 (en) * 2002-02-06 2010-03-30 Vertex Pharma Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
AU2003209077A1 (en) 2002-02-08 2003-09-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
AU2003217961B2 (en) 2002-03-08 2008-02-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1490354A1 (en) 2002-03-09 2004-12-29 Astrazeneca AB 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with cdk inhibitory activity
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2003218215A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
DE60330466D1 (de) 2002-07-29 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc VERFAHREN ZUR BEHANDLUNG ODER PRuVENTION VON AUTOIMMUNKRANKHEITEN MIT 2,4-PYRIMIDINDIAMIN-VERBINDUNGEN
NZ550883A (en) 2002-08-02 2008-06-30 Vertex Pharma Pyrazole compositions useful as inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)
US7399856B2 (en) 2002-08-09 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-2pyrimidinyl]amino]benzonitrile
AU2003297160A1 (en) 2002-12-18 2004-07-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
WO2004072029A2 (en) * 2003-02-06 2004-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridazines useful as inhibitors of protein kinases
JP5602333B2 (ja) 2003-02-07 2014-10-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Hiv感染の予防のためのピリミジン誘導体
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ545270A (en) 2003-07-30 2010-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-Pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
EP1692506A4 (en) * 2003-11-17 2008-01-09 Janssen Pharmaceutica Nv MODELING A SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE TO INFECTION
CA2548172A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2561895A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Icagen, Inc. Polycyclic pyrimidines as potassium ion channel modulators
ES2540987T3 (es) 2004-05-14 2015-07-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Métodos para preparar inhibidores de la aurora cinasa
PL1905773T3 (pl) 2004-05-14 2012-12-31 Millennium Pharm Inc Związki i sposoby hamowania progresji mitotycznej poprzez hamowanie kinazy aurora
JP2008513401A (ja) * 2004-09-17 2008-05-01 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 植物の線虫病に対処するための2−置換ピリミジンの使用
BRPI0516597A (pt) * 2004-10-13 2008-09-16 Wyeth Corp composto da fórmula
ES2380550T3 (es) * 2004-11-24 2012-05-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de espiro-2,4-pirimidindiamina y sus usos
EP2161275A1 (en) 2005-01-19 2010-03-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ES2308731T3 (es) 2005-02-16 2008-12-01 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
US20060270694A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. JAK kinase inhibitors and their uses
WO2006123113A2 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
US20070203161A1 (en) * 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
KR101312225B1 (ko) 2005-06-08 2013-09-26 리겔 파마슈티칼스, 인크. Jak 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
EP1746096A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
EP1917259B1 (en) * 2005-08-18 2012-01-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine kinase inhibitors
BRPI0616722A2 (pt) 2005-09-30 2012-12-25 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel ou um Éster hidrolisÁvel in vivo do mesmo, processo para preparar o mesmo, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel ou um Éster hidrolisÁvel in vivo do mesmo, e, mÉtodos para produzir um efeito anti-proliferaÇço celular e um efeito inibidor cdk2, para tratar cÂncer, e para tratar doenÇas
AU2006307657B2 (en) 2005-10-28 2010-10-28 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
SG166827A1 (en) * 2005-11-03 2010-12-29 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2007098507A2 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
ES2633318T3 (es) 2006-10-23 2017-09-20 Cephalon, Inc. Derivados bicíclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores de ALK y c-Met
JP2010509231A (ja) * 2006-11-02 2010-03-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼの阻害剤として有用なアミノピリジンおよびアミノピリミジン
ES2559528T3 (es) 2006-12-08 2016-02-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de proteína cinasa
WO2008077086A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008077810A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-piperidine derivatives
CA2679701A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
JP5520057B2 (ja) * 2007-03-09 2014-06-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
JP5393489B2 (ja) * 2007-03-09 2014-01-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 蛋白キナーゼの阻害剤として有用なアミノピリミジン
AU2013201306B2 (en) * 2007-03-12 2015-11-12 Glaxosmithkline Llc Phenyl Amino Pyrimidine Compounds and Uses Thereof
AU2016200866B2 (en) * 2007-03-12 2017-06-22 Glaxosmithkline Llc Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof
WO2008128009A2 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2008137621A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2009011811A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
JP5389785B2 (ja) 2007-05-02 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤として有用なチアゾールおよびピラゾール
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
AU2008257044A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
WO2008151183A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2010001137A (es) * 2007-07-31 2010-03-31 Vertex Pharma Procesopara preparar 5-fluoro-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-amina y derivados del mismo.
US7923450B2 (en) 2008-01-11 2011-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Modulators for amyloid beta
EP2300013B1 (en) 2008-05-21 2017-09-06 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
JP2011526299A (ja) 2008-06-27 2011-10-06 アビラ セラピューティクス, インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびそれらの使用
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
MX2011002312A (es) * 2008-09-03 2011-04-26 Vertex Pharma Co-cristales y formulaciones farmaceuticas que comprenden los mismos.
CA2736924C (en) 2008-10-09 2016-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
KR101293421B1 (ko) 2008-11-10 2013-08-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 감마 분비효소 조절제
SI2389372T1 (sl) 2009-01-23 2016-02-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Sestavki in postopki za inhibicijo poti JAK
CA2760794C (en) 2009-05-05 2017-07-25 Dana Farber Cancer Institute Egfr inhibitors and methods of treating disorders
CN102470135A (zh) * 2009-07-28 2012-05-23 里格尔药品股份有限公司 抑制jak途径的组合物和方法
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
AU2011289604C1 (en) 2010-08-10 2016-04-21 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a BTK inhibitor
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
NZ609957A (en) 2010-11-01 2015-08-28 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012064706A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Avila Therapeutics, Inc. Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Egfr発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
AR088570A1 (es) 2011-10-28 2014-06-18 Celgene Avilomics Res Inc Metodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la tirosina quinasa de bruton
SG11201405692UA (en) 2012-03-15 2014-10-30 Celgene Avilomics Res Inc Salts of an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
BR112014022789B1 (pt) 2012-03-15 2022-04-19 Celgene Car Llc Formas sólidas de um inibidor de quinase de receptor do fator de crescimento epidérmico, composição farmacêutica e usos do mesmo
US20150166591A1 (en) 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
MX2015009952A (es) 2013-02-08 2015-10-05 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de cinasas reguladas por señales extracelulares (erk) y sus usos.
EP3733184B1 (en) 2013-03-14 2023-08-30 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Pyrimidine compounds for use in the treatment of cancer
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US20150243896A1 (en) 2014-02-27 2015-08-27 United State Army Research Laboratory ATTN: RDRL-LOC-I Imidazo derivatives
DK3179858T3 (da) 2014-08-13 2019-07-22 Celgene Car Llc Forme og sammensætninger af en ERK-inhibitor
CN105503827B (zh) * 2014-10-11 2019-09-24 上海翰森生物医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其制备方法和用途
WO2016187767A1 (en) * 2015-05-25 2016-12-01 Hutchison Medipharma Limited Pharmaceutical compositions and use thereof
CN108864067B (zh) * 2018-06-20 2020-05-12 郑州大学 一种2-炔丙巯基-5-氰基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
US11472791B2 (en) 2019-03-05 2022-10-18 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as CDK2 inhibitors
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体1(tnk1)阻害剤およびその使用
CN116348458A (zh) 2019-08-14 2023-06-27 因赛特公司 作为cdk2抑制剂的咪唑基嘧啶基胺化合物
CR20220170A (es) 2019-10-11 2022-10-10 Incyte Corp Aminas bicíclicas como inhibidoras de la cdk2
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CN114957224B (zh) * 2022-05-17 2024-03-19 浙大城市学院 一种肿瘤低氧靶向的egfr抑制剂及其应用

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1285932A (fr) 1960-12-26 1962-03-02 Nord Aviation Charge creuse
US3947467A (en) 1973-08-02 1976-03-30 Eli Lilly And Company 3-(5-Nitro-2-imidazolyl) pyrazoles
FR2257272B1 (ja) 1974-01-15 1978-08-25 Pharmascience Labo
DE2413935A1 (de) 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
US4193926A (en) 1974-03-20 1980-03-18 Schering Aktiengesellschaft 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones
DE2541855A1 (de) 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
SU888821A3 (ru) 1976-12-03 1981-12-07 Шеринг Аг (Инофирма) Способ получени 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов
DE2962383D1 (en) 1978-06-15 1982-05-06 Ici Plc Anti-inflammatory 1-phenyl-2-aminoethanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof for topical use, and processes for their manufacture
EP0112707B1 (en) 1982-12-23 1987-11-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Aminopyrimidinone derivatives as histamine h1-antagonists
IT1161221B (it) 1983-04-21 1987-03-18 Ripharm Srl Composto per il trattamento della psoriasi
US4659363A (en) * 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
ATE60591T1 (de) 1984-06-25 1991-02-15 Ciba Geigy Ag Pyrimidinderivate wirksam als schaedlingsbekaempfungsmittel.
DE3436380A1 (de) 1984-10-04 1986-04-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Selektiv-fungizide mittel auf pyrimidin-derivat-basis
IT1176983B (it) 1984-10-16 1987-08-26 Zambon Spa Dipeptidi ad attivita' farmacologica
JPS61112059A (ja) 1984-11-06 1986-05-30 Morishita Seiyaku Kk 2−アニリノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソ−5−ピリミジンカルボニトリル誘導体
ATE135699T1 (de) 1986-01-13 1996-04-15 American Cyanamid Co 4,5,6-substituierte 2-pyrimidinamine
US4876252A (en) 1986-01-13 1989-10-24 American Cyanamid Company 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
US4788195A (en) 1986-01-13 1988-11-29 American Cyanamid Company 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
WO1987006576A1 (en) 1986-04-29 1987-11-05 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
US5128358A (en) 1988-01-19 1992-07-07 Pfizer Inc. Aryl substituted nitrogen heterocyclic antidepressants
US4792561A (en) 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US4921862A (en) 1986-05-29 1990-05-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors
CN1030415A (zh) 1987-02-20 1989-01-18 山之内制药株式会社 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
US5274002A (en) 1987-04-14 1993-12-28 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
US4971959A (en) 1987-04-14 1990-11-20 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
ES2058332T3 (es) 1987-06-11 1994-11-01 Ciba Geigy Ag Microbicidas.
US4973690A (en) 1988-04-12 1990-11-27 Ciba-Geigy Corporation Novel ureas
US4966622A (en) 1988-04-12 1990-10-30 Ciba-Geigy Corporation N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas
US4897396A (en) 1988-06-03 1990-01-30 Ciba-Geigy Corporation 2-phenylamino pyrimidine derivatives and their uses as microbicides
JPH04504576A (ja) 1989-04-17 1992-08-13 ビイク グルデン ロンベルク―ヒェーミッシェ ファブリーク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規アリールピリダジン、その製造、使用およびこれを含有する医薬品
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH0377923A (ja) 1989-08-18 1991-04-03 Sekisui Chem Co Ltd 有機非線形光学材料
JPH075572B2 (ja) 1989-08-18 1995-01-25 積水化学工業株式会社 2―[2―(2―ヒドロキシフェニル)ビニルピラジンおよびその製造法
DE4003919A1 (de) 1990-02-09 1991-08-14 Basf Ag Heteroarylalkene, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB9007762D0 (en) 1990-04-05 1990-06-06 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1991016892A1 (en) 1990-04-27 1991-11-14 Rorer International (Holdings), Inc. Styryl compounds which inhibit egf receptor protein tyrosine kinase
AU644159B2 (en) * 1990-05-17 1993-12-02 Novartis Ag 2-anilino-4-cyanopyrimidine derivatives
US5393788A (en) 1990-07-10 1995-02-28 Smithkline Beecham Corporation Phenylalkyl oxamides
US5124455A (en) 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
AU644016B2 (en) 1990-09-28 1993-12-02 Smith Kline & French Laboratories Limited Phenylpyridinol derivatives as medicaments
ATE168101T1 (de) 1990-10-16 1998-07-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Arylpyridazinone
CA2095429A1 (en) 1990-11-06 1992-05-07 Paul E. Bender Imidazolidinone compounds
GB9027055D0 (en) 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
US5698711A (en) 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
US5449676A (en) 1991-04-26 1995-09-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyridazines
US5191084A (en) 1991-05-01 1993-03-02 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
EP0540165A1 (en) 1991-10-03 1993-05-05 Zeneca Limited Alkanoic acid derivatives
CA2080554A1 (en) 1991-10-15 1993-04-16 Mitsubishi Chemical Corporation Styrene derivatives
DE4136921A1 (de) 1991-11-11 1993-05-13 Knoll Ag Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure
US5326898A (en) 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
DE69328778T2 (de) 1992-04-02 2000-11-23 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Verbindungen für die behandlung von entzündlichen erkrankungen und zur hemmung der produktion von tumornekrosefaktor
TW225528B (ja) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9212693D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9212673D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
ATE282025T1 (de) 1992-07-28 2004-11-15 Aventis Pharma Ltd Inhibitoren von c-amp phosphodiesterase
GB9222253D0 (en) 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
DE69332762T2 (de) 1992-12-02 2003-08-14 Pfizer Inc., New York Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel
EP0674631B1 (en) 1992-12-17 1999-12-08 Pfizer Inc. Substituted pyrazoles as crf antagonists
US5622977A (en) 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
TW263495B (ja) 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9226830D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
ATE208772T1 (de) 1993-10-01 2001-11-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Pharmacologisch wirksame pyridinderivate und verfahren zu deren herstellung
EP0730588B1 (en) 1993-11-26 1997-07-02 Pfizer Inc. Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents
DE69433594T2 (de) 1993-12-22 2004-08-05 Celltech R&D Ltd., Slough Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
GB9326173D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
GB9326600D0 (en) 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
US5691376A (en) 1994-02-17 1997-11-25 American Home Products Corporation Substituted biphenyl derivatives
US5786354A (en) 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
WO1996020281A1 (en) 1994-12-23 1996-07-04 Celltech Therapeutics Limited Human phosphodiesterase type ivc, and its production and use
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
CA2230896A1 (en) * 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
HUP9802323A3 (en) 1995-10-02 1999-08-30 Hoffmann La Roche Pyrimidine derivatives , process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
GB9526246D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9608435D0 (en) 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6033340A (en) 1996-05-24 2000-03-07 Luk Getriebe-Systeme Gmbh Method of and apparatus for operating a torque transmitting system in the power train of a motor vehicle
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998028281A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1999031073A1 (fr) * 1997-12-15 1999-06-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide
KR100658489B1 (ko) * 1998-11-10 2006-12-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. Hiv 복제를 억제하는 피리미딘

Cited By (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005509592A (ja) * 2001-06-15 2005-04-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼインヒビターとしての5−(2−アミノピリミジン−4−イル)ベンズイソキサゾール
JP2006522125A (ja) * 2003-03-25 2006-09-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール
JP2008526824A (ja) * 2005-01-11 2008-07-24 サイクラセル リミテッド 4−(1h−インドール−3−イル)−ピリミジン−2−イルアミン誘導体及び治療におけるこれらの使用
JP2009501164A (ja) * 2005-07-15 2009-01-15 4エスツェー アクチェンゲゼルシャフト 2−アリールベンゾチアゾール及びその使用
US9365548B2 (en) 2006-03-31 2016-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine H4 receptor
JP2009542604A (ja) * 2006-07-06 2009-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 4−ヘテロシクロアルキルピリミジン、それらの調製方法及び医薬としての使用
JP2014114311A (ja) * 2007-03-12 2014-06-26 Ym Biosciences Australia Pty Ltd フェニルアミノピリミジン化合物およびその使用
JP2010520892A (ja) * 2007-03-12 2010-06-17 サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド フェニルアミノピリミジン化合物およびその使用
JP2016175934A (ja) * 2007-03-12 2016-10-06 ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド フェニルアミノピリミジン化合物およびその使用
US9238628B2 (en) 2007-03-12 2016-01-19 YM Biosicences Australia PTY LTD Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof
US9233934B2 (en) 2007-03-12 2016-01-12 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof
JP2015145386A (ja) * 2007-03-12 2015-08-13 ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド フェニルアミノピリミジン化合物およびその使用
US8901143B2 (en) 2007-04-16 2014-12-02 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
JP2010524952A (ja) * 2007-04-16 2010-07-22 ハッチソン メディファーマ エンタープライジズ リミテッド ピリミジン誘導体
JP2010526148A (ja) * 2007-05-04 2010-07-29 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー c−kitおよびPDGFRキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体および組成物
JP2015007102A (ja) * 2007-09-04 2015-01-15 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されたピリミジニル−アミン
US9018205B2 (en) 2007-09-04 2015-04-28 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
JP2010538076A (ja) * 2007-09-04 2010-12-09 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されたピリミジニル−アミン
JP2011512380A (ja) * 2008-02-22 2011-04-21 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミロイドβの調節薬
JP2011526910A (ja) * 2008-06-30 2011-10-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 置換ピリミジン誘導体の製造方法
US9079882B2 (en) 2008-06-30 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of substituted pyrimidine derivatives
US9079884B2 (en) 2008-06-30 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of substituted pyrimidine derivatives
US9079883B2 (en) 2008-06-30 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of substituted pyrimidine derivatives
US9359327B2 (en) 2008-06-30 2016-06-07 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of substituted pyrimidine derivatives
US9006432B2 (en) 2008-06-30 2015-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of substituted pyrimidine derivatives
JP2014507417A (ja) * 2011-01-28 2014-03-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換ピリジニル−ピリミジン及び医薬としてのその使用
US8809359B2 (en) 2012-06-29 2014-08-19 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Phenyl amino pyrimidine bicyclic compounds and uses thereof
JP2016513120A (ja) * 2013-02-21 2016-05-12 ドメイネクス リミテッド 新規ピリミジン化合物
USRE48285E1 (en) 2014-06-12 2020-10-27 Sierra Oncology, Inc. N-(cyanomethyl)-4-(2-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-yl)benzamide
USRE49445E1 (en) 2014-06-12 2023-03-07 Sierra Oncology, Inc. N-(cyanomethyl)-4-(2-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-yl)benzamide
JP2018509442A (ja) * 2015-03-25 2018-04-05 ノバルティス アーゲー Fgfr4阻害剤としてのホルミル化n−複素環式誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01012593A (es) 2003-07-14
IL146756A0 (en) 2002-07-25
US20020147339A1 (en) 2002-10-10
DE60032482T2 (de) 2007-09-27
AU5548800A (en) 2001-01-09
EP1187816A1 (en) 2002-03-20
CN1370152A (zh) 2002-09-18
DE10084704T1 (de) 2002-05-29
HUP0201535A2 (en) 2002-08-28
NO20016162L (no) 2002-02-18
AU778533B2 (en) 2004-12-09
WO2000078731A1 (en) 2000-12-28
GB9914258D0 (en) 1999-08-18
KR20020027347A (ko) 2002-04-13
GB2369360A (en) 2002-05-29
BR0011770A (pt) 2002-03-05
US20040180914A1 (en) 2004-09-16
CN1168721C (zh) 2004-09-29
ATE348817T1 (de) 2007-01-15
SK18612001A3 (sk) 2002-06-04
ZA200109841B (en) 2003-02-26
ES2277841T3 (es) 2007-08-01
NO20016162D0 (no) 2001-12-17
DE60032482D1 (de) 2007-02-01
IS6166A (is) 2001-11-19
EP1187816B1 (en) 2006-12-20
HK1048815B (zh) 2005-04-29
BG106116A (en) 2002-07-31
CZ20014583A3 (cs) 2002-05-15
HK1048815A1 (en) 2003-04-17
ES2188429A1 (es) 2003-06-16
CA2375182A1 (en) 2000-12-28
PL352163A1 (en) 2003-07-28
GB0130563D0 (en) 2002-02-06
ES2188429B2 (es) 2005-06-16
US6579983B1 (en) 2003-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003502406A (ja) 5−シアノ−2−アミノピリミジン誘導体
ES2253265T3 (es) 2-aminopirimidinas 4,5-disustituidas.
EP0862560B1 (en) Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors
KR100757282B1 (ko) 아미드 유도체
KR100618074B1 (ko) 벤즈아미드 유도체 및 이것의 사이토킨 억제제로서 용도
AU2009279089B2 (en) Cyclohexyl amide derivatives and their use as CRF-1 receptor antagonists
JP2001516356A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤として有用な置換2−アニリノピリミジン
EP2942349A1 (en) Enzyme modulators and treatments
JPWO2005087749A1 (ja) 2−アミノキナゾリン誘導体
CN103153963A (zh) 环丙烷化合物
US20020035092A1 (en) Propanoic acid derivatives
JP2001064262A (ja) ピラゾール類
WO2002087587A2 (en) 4-aminosulfonylquinazolines and -quinolines as tyrosine kinase inhibitors